TRANSTORNOS COGNITIVOS EN PACIENTES CON

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
(COGNITIVE DISORDERS IN HUNTINGTONíS DISEASE PATIENTS)

M. S. Barquero Jiménez.*, E. Gómez Tortosa**

Servicio de Neurología. Unidad de Memoria.

*Hospital Clínico San Carlos. **Fundación Jimenez Díaz.

Resumen

La Enfermedad de Huntington está bien definida desde 1872 y se caracteriza por la aparición de un transtorno
motor (corea) asociado a un deterioro cognitivo selectivo y no interferido por el envejecimiento.

Desde que el defecto genético causal ha sido bien identificado (expansión de tripletes CAG en el gen IT15 del
cromosoma 4) se han podido estudiar familias desde el estado preclínico (sujetos asintomáticos portadores de
la mutación) hasta el desarrollo completo del síndrome clínico.

Desde el punto de vista de las alteraciones del comportamiento descritas con más frecuencia en estos pacientes
cuadros de depresión, manía, esquizofrenia, paranoia, ansiedad, transtornos obsesivos y obsesivo-
compulsivos, aunque pueden aparecer otros transtornos.

Se han descrito diferentes formas clínicas de expresión del cuadro motor y de la demencia en relación con la
edad de comienzo de los síntomas.

Los síntomas cognitivos más frecuentes son defectos de atención, mnésicos, problemas de planificación y
secuenciación y déficits visuoespaciales, por lo que se encuadran en la descripción de demencia subcortical.

Nuestro objetivo es presentar las diferentes formas clínicas de la enfermedad según la edad de presentación,
implicación en la sintomatología de enfermedad la severidad del defecto genético (número de tripletes CAG)
y descripción de un estudio realizado en portadores asintomáticos con el fin de poder detectar el deterioro
cognitivo incipiente en estos sujetos.

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INTRODUCCIÓN

Desde la descripción realizada en el año 1872 por George Huntington, tras estudiar varias familias
afectas de Long Island, las características de la enfermedad que lleva su nombre quedaron bien
definidas como una enfermedad hereditaria, progresiva e irreversible, que inicia su sintomatología
en edades medias de la vida y se caracteriza por corea, alteraciones del comportamiento y deterioro
cognitivo. Hoy en día se sabe que el defecto molecular causante la enfermedad consiste en una
expansión anómala de tripletas CAG en el gen IT15 del brazo corto del cromosoma 4. En un sujeto
normal el numero de tripletas esta entre 11 y 35; por encima de 38 se habla de mutación, con una
probabilidad cercana al 100% de desarrollar la enfermedad. Esta anomalía genética se transmite de
forma autosómica dominante de penetrancia completa.

La prevalencia de la enfermedad de Huntington (EH) se considera entre 5 y 10 casos por 100.000

habitantes, algo menor en países del Este asiático y en la población de raza negra. La incidencia
anual varia entre 1 y 4 casos por millón de habitantes. Los estudios genealógicos han permitido
situar el origen de la enfermedad en el oeste de Europa (Francia, Alemania y Holanda), siendo la
emigración de estas familias, probablemente en relación con la dispersión de los hugonotes hacia
América, Inglaterra, Sudáfrica y Australia, el origen de la extensión de la enfermedad. Es posible
que en el futuro la posibilidad de realizar consejo genético a los sujetos afectos haga que podamos
llegar a ver su erradicación, al menos en países desarrollados.

El interés que tiene la investigación de esta enfermedad es que el diagnostico de certeza en sujetos
presintomáticos nos permite seguir la progresión del trastorno cognitivo en un grupo de sujetos,
desde un estado de normalidad hasta el desarrollo florido de la sintomatología. Por otra parte, su
carácter degenerativo con unas características anatomopatológicas bien definidas sirve como
modelo para valorar un tipo de trastorno cognitivo selectivo no dependiente del envejecimiento.

La edad de comienzo de la sintomatología es muy variable, entre 10 y 60 años (con casos esporádicos
descritos por debajo de los 10 y por encima de los 90), con la edad media de inicio en la cuarta década
de la vida. La supervivencia mínima desde el inicio de la sintomatología es de 15 a 20 años, por lo
que la edad media de fallecimiento esta en torno a la sexta década de la vida. La EH afecta por igual
a ambos sexos.
NEUROPATOLOGÍA
Los rasgos anatomopatológicos característicos son la presencia de marcada atrofia en núcleos
caudado y putamen bilaterales, con moderada atrofia de lóbulos frontales y temporales. Es la atrofia
del núcleo caudado la que confiere el aspecto peculiar que presentan las astas frontales de los
ventrículos laterales en las pruebas de neuroimagen. A nivel microscópico se ha objetivado perdida
selectiva y precoz de pequeñas interneuronas espinosas gabaérgicas (tipo Golgi II) en núcleos
caudado y putamen, y perdida de neuronas grandes del globo pálido. La corteza cerebral muestra
grados variables de estrechamiento cortical, perdida neuronal, distorsión de la arquitectura y gliosis
reactiva. La principal perdida neuronal tienen lugar entre las laminas III, V y VI.

En las fases iniciales de la enfermedad se afectan las zonas anteromediales del estriado, progresando
posteriormente la lesión hacia zonas posteriores y laterales. En los pacientes que presentan inicio
juvenil los cambios histológicos son más severos y se extienden a tálamo, cerebelo e incluso a los
tractos corticoespinales. La severidad de los cambios histológicos parece relacionarse directamente
con la severidad del defecto molecular.

La consecuencia bioquímica de estas alteraciones neuropatológicas es una disminución del ácido

gamma-aminobutirico (GABA), y de la actividad de la enzima decarboxilasa del acido glutamico
(GAD), responsable inmediata de su sintesis, en caudado y putamen, y en menor medida en pálido,
núcleo subtalamico, cortex y troncoencéfalo. También se han descrito perdida paralela de neuronas
productoras de encefalina (que podia ser el sistema neurotransmisor de afectación mas precoz),
sustancia P, enzima conversora de angiotensina, y alteraciones en el metabolismo de dopamina. Las
neuronas colinérgicas, somatostatinérgicas y productoras de péptido Y están relativamente
conservadas.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad (movimientos anormales, alteraciones del
comportamiento y deterioro cognitivo) pueden explicarse por la lesión del estriado y/o por la
modificación que esta lesión causa en los circuitos corticosubcorticales que conectan los ganglios
basales con el lobulo frontal, concretamente con regiones motora suplementaria, oculomotora,
orbitofrontal, dorsolateral y cortex límbico. Los dos primeros circuitos (Figura amarilla en la
izquierda) están relacionados con el control motor, mientras los tres circuitos de la derecha se asocian
a funciones cognitivas y comportamentales. Mas específicamente, la conexión entre la región frontal
dorsolateral y el caudado parece tener implicacion en las funciones ejecutivas y otros déficits
neuropsicológicos, mientras que lesiones en las conexiones del caudado con regiones orbitofrontales
y límbica originan alteraciones del comportamiento como moria, desinhibición e irritabilidad.

SINDROME CLÍNICO

Trastorno motor

La descripción original ha hecho que se considerara el corea (síndrome hipercinético caracterizado

por movimientos involuntarios amplios, irregulares, generalizados y bruscos, que pueden ser
integrados en el patrón de movimiento voluntario del sujeto; no hay que olvidar que el significado
de la palabra griega "corea" es "danza") como la afectación motora más característica, pero no es el
único tipo de alteración del movimiento. De hecho, los pacientes evolucionados tienen mayor
limitación por la distonía, la rigidez y las alteraciones de la marcha que aparecen en el curso
evolutivo de la enfermedad. También son características las alteraciones de la motilidad ocular,
sobre todo de los movimientos sacádicos. Los sujetos que inician los síntomas en edad infantil y
juvenil suelen desarrollar, mas frecuentemente que corea, una variante rígido-acinética que se
conoce como forma de Westphal.

Resumimos las diferencias entre la forma de comienzo en edad juvenil y tardía

en la tabla I.

Trastorno cognitivo

Las alteraciones cognitivas pueden ser paralelas a los síntomas motores, pero también pueden
precederlos en el tiempo. Estas alteraciones suelen ser leves en fases tempranas de la enfermedad y
solo en fases avanzadas producen discapacidad funcional suficiente como para caracterizar un
síndrome demencial.

La demencia de la enfermedad de Huntington es una demencia subcortical, y por tanto caracterizada

en líneas generales por bradifrenia, defectos de atención, planificación y secuenciación, memoria y
alteraciones de la función visuoespacial. Los defectos de memoria son precoces y afectan sobre todo
a las estrategias de recuperación de la información previamente codificada. Cuando progresa la
enfermedad se afectan mas las funciones manipulativas y aparecen datos francos de perseveración.

No obstante la clínica del paciente puede variar según la edad de comienzo de la enfermedad o el
momento evolutivo del proceso. Clásicamente se ha considerado que las formas infantiles que
inciden sobre un cerebro inmaduro y en formación, presentan mayor severidad de la demencia, con
mayor grado de lesión histológica, y al contrario, en las formas seniles se suelen encontrar deterioros
cognitivos leves. Sin embargo, la mayoría de los estudios clásicos valoran la severidad del deterioro
por la alteración de las actividades de vida diaria y por la percepción subjetiva de los familiares y
ambos factores están muy interferidos por el defecto motor.

La Dra. Gómez Tortosa nos ha permitido revisar los resultados del estudio cognitivo de una extensa
serie de pacientes con enfermedad de Huntington, examinados en la Fundación Jiménez Díaz de
Madrid, para realizar el trabajo conjunto de esta comunicación. Se estudiaron un total de 72
pacientes con la enfermedad, clasificados según la edad de inicio de los síntomas en grupos juvenil,
adulto y senil, 44 sujetos asintomáticos con un progenitor afecto de la enfermedad (50% de riesgo) y
80 controles sanos con un amplio rango de edades. El estudio cognitivo incluyó tests
neuropsicológicos para evaluar el estado mental global, memoria, funciones ejecutivas y
visuoespaciales. Los resultados de la evaluación cognitiva se correlacionaron con los síntomas
motores, la repercusión funcional en las actividades de la vida diaria y el estudio genético. En el caso
de los individuos en riesgo, el estudio se realizo antes de que el paciente o el examinador conocieran
los resultados del test genético y se comparo el grupo de los que resultaron portadores de la
mutación con el grupo de no portadores, con el fin de igualar los factores de ansiedad, stress y/o
carga del cuidador de un paciente afecto de la enfermedad. Todos los individuos en riesgo habían
solicitado estudio genético, y en todo momento se siguieron las recomendaciones de la Word
Federation of Neurology Research Group on Huntington's chorea para proporcionar el apoyo
adecuado y la información necesaria previos a revelar el resultado del mismo.

Todos los pacientes con EH estudiados presentaron un deterioro global de las funciones cognitivas
en comparación con controles de edad similar. En los pacientes de inicio juvenil el rendimiento
cognitivo fue mucho mejor que en los pacientes adultos o en los pacientes en edad senil, tanto para
la valoración de la severidad global del deterioro como para funciones concretas, especialmente en
memoria verbal y tareas visuales, tanto respecto al resto de los pacientes como en la menor diferencia
entre este grupo y los sujetos controles para su rango de edad. Sin embargo, en los test prefrontales
el grupo juvenil mostró un mayor deterioro que los pacientes de inicio senil, teniendo el peor
rendimiento los pacientes que iniciaron la clínica en edad adulta.
El cuadro motor de los pacientes de inicio juvenil era el clásicamente descrito de rigidez y acinesia,
y es interesante hacer notar que algunos test prefrontales (clave de dígitos, "Trail making") estaban
claramente interferidos en su ejecución por esta sintomatología. Otros subtest como la fluencia
verbal o el Stroop no se interfieren por el acto motor, pero si se penalizan por el tiempo. La
bradifrenia asociada al síndrome rígido-hipocinético también interfería en su rendimiento; si se
dejaba a los sujetos continuar la tarea sin controlar el tiempo eran capaces de completarlas con un
rendimiento bastante aceptable. De hecho, se objetivo una correlación significativa entre los
parámetros de acinesia manual y el rendimiento de factores prefrontales.

En el grupo de sujetos con inicio de la clínica en edad senil el rendimiento peor fue en las tareas
visuoespaciales, en las que no se penalizaron los defectos de la copia o recuerdo de figuras que
estuvieran relacionados con el trastorno coreico. En el grupo de inicio en edad adulta se objetivo una
correlación entre la severidad del deterioro cognitivo global y el tiempo de evolución de la
enfermedad y, al igual que en el grupo de inicio juvenil, un peor rendimiento en los test prefrontales
cuando el cuadro motor era de predominio acinético.

El numero de tripletas CAG mostró una correlación significativa con la edad de comienzo de los
síntomas, mas importante al correlacionar aisladamente el grupo de inicio juvenil. Este grupo se
corresponde con los sujetos que clínicamente presentan un síndrome rígido-acinético y son
precisamente estos los que muestran una mejor preservación de su estado cognitivo. Las escalas para
medir la capacidad funcional mostraron una mejor preservación de las actividades de la vida diaria
en los sujetos de inicio en edad senil, pese a su rendimiento cognitivo claramente inferior que los
sujetos de inicio en edad juvenil o adulta. Posiblemente esto es debido a que la repercusión del
trastorno motor es menor y a que la exigencia de las actividades diarias en un sujeto anciano es
claramente menor que en un adolescente o un adulto joven.

En cuanto a los sujetos en riesgo no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de

portadores y de no portadores, ni en rendimiento global ni en test específicos excepto en la tarea de
interferencia del test de Stroop. Estos datos sugieren que la función prefrontal es la mas precozmente
alterada en estos pacientes y que precisamente esta tarea de interferencia es muy sensible para
evaluar su disfunción.

Trastornos comportamentales

Mencionaremos finalmente los trastornos comportamentales que pueden expresarse como una gran
variedad de síndromes psiquiátricos con alteraciones emocionales, síndromes esquizofrenia-like,
alteraciones de personalidad y gran variedad de cambios menores (neurotiformes). Son frecuentes
los diagnósticos psiquiátricos puros en fases tempranas de la enfermedad en muchos pacientes, ya
que los síntomas psicopatológicos pueden preceder a la aparición de las alteraciones intelectivas o
motoras, pudiendo presentarse desde cuadros depresivos e inhibitorios severos hasta alucinaciones
y delirios bizarros.

Los tratamientos psicofarmacológicos pueden atenuar la clínica del paciente pero no existe evidencia
que indique que alteren el curso de la enfermedad. Los signos somáticos de cuadros depresivos
mayores pueden mejorar, pero muchos de los componentes ideacionales permanecen, como por
ejemplo tristeza y pesimismo. Se han descrito altas tasas de suicidio en los pacientes afectos de
enfermedad de Huntington.

En fases tempranas de la enfermedad, el paciente presenta con frecuencia cambios

comportamentales consistentes en retraimiento, apatía y tendencia al mutismo. Sin embargo, en un
entorno convenientemente estructurado que les facilite un estimulo organizado se consigue que
muestren interés en las actividades diarias. Este hecho sugiere un fallo en la capacidad para iniciar
tareas y probablemente déficit de secuenciación y programación. También puede aparecer menor
flexibilidad mental y menor agilidad psicomotora, con inhibición de las respuestas automáticas y
alteración en la formación de conceptos. El paciente puede parecer menos atento, menos espontaneo
y con embotamiento afectivo. Sin embargo, entrevistas estructuradas muestran que su capacidad
emocional permanece intacta por lo que hay que vigilar posibles intentos de autolisis
frecuentemente no exteriorizados.

Finalmente nos parece importante reseñar que en los pacientes con enfermedad de Huntington es
conveniente hacer exploraciones neuropsicológicas diseñadas para evitar la interferencia del cuadro
motor en su evaluación y que en los sujetos presintomáticos valoraciones especificas de las funciones
prefrontales nos pueden ayudar a sospechar una posible evolución desfavorable.

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