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Fisiopatologia Crohn
Fisiopatologia Crohn
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Enfermedad
de Crohn
FISIOPATOLOGÍA AVANCES DIAGNÓSTICO pág. 324 TRATAMIENTO pág. 331 ENFERMEDAD PERIANAL pág. 338
N ATALIA BORRUEL
Y F RANCISCO G UARNER
Unidad de Investigación de
Aparato Digestivo. H ospital
Fisiopatología de la enfermedad
General Universitario Vall
d’H ebron. Barcelona. España. de Crohn
E N FE RM E D AD D E C RO H N
F isiopat ología de la en ferm edad de C roh n
N . Borruel y F. G uarn er
que vivan y el aumento en la incidencia de la en- ares de la mucosa intestinal inflamada de pa-
Lectura rápida fermedad en los últimos años sugieren la in- cientes con enfermedad inflamatoria intestinal
fluencia de factores ambientales en el desarrollo proliferan cuando se exponen in vitro a antíge-
de la enfermedad. nos bacterianos de la flora autóloga; sin embar-
go, no lo hacen las células de las áreas de muco-
sa no afectada de los mismos pacientes, de pa-
Flora intestinal cientes en remisión y de controles sanos.
Además, la reducción de la carga bacteriana in-
Diferentes cambios en los elementos ambien- testinal con antibióticos de amplio espectro ha
La teoría etiopatogénica
de la enfermedad de
tales, como la mejora en las condiciones higié- demostrado su eficacia, en el control del proce-
Crohn que actualmente nicas y sanitarias, el aumento en el consumo de so inflamatorio intestinal tanto en modelos ani-
cuenta con más productos estériles y no fermentados o la uni- males como en pacientes con enfermedad de
aceptación argumenta versalización de la vacunación, podrían alterar Crohn34-38.
que la inflamación la flora, el sistema inmune intestinal o ambos. Los resultados de todos estos estudios sugieren
intestinal se produce a
partir de una reactividad
Además, el intestino es el órgano más directa- la existencia de una alteración global en la inter-
anormal de los linfocitos T mente expuesto a la acción de los microorga- acción y reconocimiento huésped-bacteria que
hacia la flora bacteriana nismos (flora intestinal), por lo que buena par- condicionaría una respuesta inmunológica
entérica en individuos te de la investigación sobre la fisiopatología de anormal y el fenómeno inflamatorio crónico.
genéticamente la enfermedad inflamatoria intestinal se ha di-
susceptibles.
rigido a determinar su influencia en la inicia-
ción y perpetuación del proceso inflamatorio. Interacción flora-
Las diferencias étnicas en
Estudios realizados en pacientes con enferme-
dad de Crohn sometidos a una resección ileal y
sistema inmune
la incidencia de la anastomosis ileocolónica demuestran que algún Desde el punto de vista fisiológico, el estableci-
enfermedad, la
agregación familiar y los
elemento en el contenido intestinal determina miento de la microflora intestinal comienza ya
estudios en gemelos la aparición de las lesiones de la mucosa intesti- en el nacimiento y determina el desarrollo del
sugieren que la nal. La falta de contacto de la mucosa con el sistema inmune intestinal. Estudios en anima-
enfermedad de Crohn contenido intestinal en pacientes con ileostomía les neonatos y en animales germ-free han de-
tiene un componente previene la recurrencia, y ésta reaparece cuando mostrado que la interacción entre el epitelio y
genético.
el tránsito intestinal se restablece21,22. La teoría la flora es esencial para el desarrollo natural del
de un patógeno específico como causante de la sistema inmune normal39. Asimismo, esta inter-
enfermedad no ha sido demostrada nunca y se acción mantiene una activación constante y di-
Diferentes mutaciones de ha implicado a distintos microorganismos, co- námica del sistema inmune intestinal a lo largo
un gen (NOD2) localizado mo Mycobacterium paratuberculosis23-25, Escheri- de toda la vida, que responde y se adapta a la
en el cromosoma 16
confieren un aumento de
chia coli26,27 o el virus del sarampión28,29. En un población bacteriana sin inducir enfermedad, lo
la susceptibilidad para la estudio reciente30, utilizando cultivos conven- que se conoce como “inflamación fisiológica”.
enfermedad de Crohn cionales y nuevas técnicas de biología molecu- Probablemente el proceso de incorporación y
sobre todo de afectación lar, se ha investigado la flora asociada a la mu- presentación del antígeno en el epitelio intesti-
ileal, siendo el riesgo cosa en biopsias de 305 pacientes con enferme- nal sea el punto crítico para inducir tolerancia o
mayor para los
homozigotos y los dobles
dad inflamatoria intestinal y en 40 controles. una respuesta inmune específica40. Por tanto, el
heterozigotos. No se pudo encontrar diferencias entre el grupo reconocimiento y la discriminación entre la flo-
control y el grupo de enfermedad inflamatoria ra comensal y los microorganismos potencial-
intestinal en lo que se refiere a las diferentes es- mente patógenos puede ser la clave en la delica-
pecies aisladas, la mayoría de ellas del género da homeostasis de la mucosa intestinal. Esta
La mutación en el gen
NOD2, que aparece sólo
Bacteroides entre las anaerobias o E. coli entre las función se basa, al menos en parte, en la inmu-
en el 10-30% de los aerobias. Por tanto, ha cobrado cada vez más nidad innata cuyo principal fundamento es el
pacientes con enfermedad relevancia la posibilidad de que los que inicien reconocimiento innato de productos bacteria-
de Crohn, podría estar o perpetúen la enfermedad sean los componen- nos. La sensibilidad y la especificidad de esta
relacionada con una tes de la flora intestinal normal y no un micro- importante función se mantienen por la capaci-
alteración en las
respuestas de inmunidad
organismo patógeno. Diferentes estudios, tanto dad de reconocer los patrones específicos mi-
innata frente a las en animales de experimentación como en en- crobianos mediante receptores de membrana
bacterias. fermos, sugieren un mecanismo de falta de to- denominados TLR41. La activación del recep-
lerancia a bacterias que deberían reconocerse tor de membrana inicia una cascada intracelular
como “propias”. Los ratones deficientes selecti- de cinasas que produce una translocación de
vamente en IL-10 o IL-2 (citocinas antiinfla- factores de transcripción desde el citoplasma al
matorias y promotoras de tolerancia), sanos en núcleo. El factor de transcripción más impor-
condiciones germ-free, desarrollan una colitis tante es el NF-κβ, que estimula la producción
espontáneamente cuando son colonizados con de un gran número de mediadores y citocinas
bacterias31,32. En el mismo sentido, D uchmann como el TNF-α, IL-6, IL-1, IL-8 o IL-12. En
et al33 demostraron que las células mononucle- humanos, los T LR mejor conocidos son el
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La teoría de un patógeno
específico como causante
de la enfermedad no ha sido
demostrada nunca aunque
se ha postulado para varios
microorganismos.
En la enfermedad de
Crohn, la sobreexpresión
de los TLR podría inducir
una alteración en el
reconocimiento y
discriminación de la propia
flora y la activación de
cascadas intracelulares de
cinasas que, en último
término, activan factores
de trascripción nuclear
como el NF-κβ.
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los linfocitos de la lámina propia están someti- in NOD2 gene and Crohn’s disease in German and British
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Lectura rápida dos a un proceso estrechamente controlado de 13. Inohara N, Ogura Y, Nuñez G. Nods: a family of cytosolic
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estudios en modelos animales sugieren que en Opin Microbiol 2002;5:76-80.
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la enfermedad inflamatoria intestinal existe Belaic S, et al. NOD2/CARD15 does not influence response
una disminución en las citocinas antiinflama- to infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;123:
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torias como la IL-10. Además, los animales 15. Lesage S, Zouali H , Cezard JP, Colombel JF, Belaiche J, Al-
genéticamente deficientes desarrollan colitis mer S, et al. CARD15/NOD2 mutational analysis and ge-
notype-phenotype correlation in 612 patients with inflamma-
mientras que la administración exógena de este tory bowel disease. Am J H um Genet 2002:845-57.
Diferentes estudios, tanto
en animales de
mediador mejora la lesión47. Por otra parte, en 16. H ampe J, Frenzel H , Mirza H M, Croucher PJ, Cuthbert A,
Masche S, et al. Evidence for a NOD2-independent suscepti-
experimentación como en la enfermedad de Crohn los linfocitos T de la bility locus for inflammatory bowel disease on chromosome
enfermos, sugieren un mucosa intestinal son resistentes a la apoptosis 16. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:321-6.
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mecanismo de falta de por un mecanismo que depende de la IL-6 y bowel disease. Gut 2002;50(Suppl 3):31-6.
tolerancia a bacterias que que perpetúa el proceso inflamatorio48,49. Co- 18. Cuthbert AP, Fisher SA, M irza M M , King K, H ampe J,
deberían reconocerse Croucher PJP, et al. The contribution of NOD2 gene muta-
como “propias”.
mo consecuencia, se produce un estado de acti- tions to the risk and site of disease in inflammatory bowel di-
vación permanente de los linfocitos CD4+ y la sease. Gastroenterology 2002;122:867-74.
19. Ahmad T, Armuzzi A, Bunce M, Mulcahy-H awes K, Mars-
síntesis de grandes cantidades de citocinas (IL- hall SE, Orchard TR, et al. The molecular classification of the
12, IL-1, IL-6, TNF-α) con un perfil polari- clinical manifestations of Crohn’s disease. Gastroenterology
En condiciones normales, zado Th1 que median la respuesta inflamatoria 2002;122:854-66.
la interacción y 20. H ampe J, Grebe J, Nikolaus S, Solberg C, Croucher PJ, Mas-
reconocimiento huésped-
y el daño tisular. cheretti S, et al. Association of NOD2 (CARD15) genotype
with clinical course in Crohn’s disease: a cohort study. Lancet
bacteria mantienen una 2002;359:1661-5.
activación constante del 21. Rutgeerts P, Geboes K, Peeters M, H iele M, Penninckx F,
sistema inmune intestinal
sin inducir enfermedad, lo Bibliografía Aerts R, et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence
of Crohn’s disease in the neo-terminal ileum. Lancet 1991;2:
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que se conoce como
“inflamación fisiológica”.
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2002;50(Suppl 3):31-6.
Revisión muy reciente sobre los
aspectos genéticos de la
enfermedad inflamatoria
intestinal. Revisa las evidencias
que sugieren un componente
genético en la enfermedad, la
metodología del análisis genético
y los hallazgos de los diferentes
locus o genes de susceptibilidad
en la enfermedad inflamatoria
intestinal.
Monteleone I, Vavassori P,
Biancone G, Monteleone
G, Pallone F.
Immunoregulation in the
gut: success and failures in
human disease. G ut
2002;50(Suppl 3):60-4.
Revisión reciente de los aspectos
inmunológicos de la enfermedad
inflamatoria intestinal. Revisa el
concepto de inflamación
fisiológica y las alteraciones en las
células inmunes y en los
mediadores inflamatorios que
conducen al daño tisular en la
mucosa intestinal.
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