cido flico y funcin endotelial en pacientes

con diagnstico de hipertensin arterial

Folic Acid and Endothelial Function in Patients
with Diagnosis of Hypertension
Raymid Garca Fernndez, Marcos Dopazo Alonso,
Jess Snchez Garca, Flor Heres lvarez, Juan Valiente
Mustelier,
Mireya Amoedo Mon, David Garca Barreto
Instituto de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular de Cuba.
Calle 17 N 702, entre paseo y A. La Habana, Cuba.
Telfono: 5532245844.
Correo electrnico
Recibido 29-ENE-12 ACEPTADO despus de revisin 17-ABRIL-2013.
Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de inters.

RESUMEN
Introduccin: La disfuncin endotelial se relaciona con la fisiopatogenia de la hipertensin arterial
sistmica.
Objetivo: Determinar si 5 mg al da de cido flico mejora la funcin endotelial y reduce las cifras de
presin arterial.
Mtodo: Se realiz un ensayo clnico controlado con placebo, que incluy a 60 pacientes con diagnstico de
hipertensin arterial atendidos en el Instituto de Cardiologa, en el perodo de febrero de 2009 a abril de
2010. Diseo cruzado. Se asignaron a dos grupos de tratamiento: grupo A: placebo, grupo B: cido flico
(5 mg/da). Ambos recibieron atenolol y/o hidroclorotiazida. Se realiz control de las cifras de presin
arterial y estudio de la funcin endotelial al inicio y cada 6 semanas. A las 12 semanas se realiz cruce de
los grupos. Se determinaron los valores de microalbuminuria al inicio, 12 y 24 semanas. Para cada variable
se estim la media y la varianza. Se consider significativa una p 0,05.
Resultados: A las 6 y 12 semanas, la dilatacin mediada por flujo tuvo aumento significativo en el grupo
B, no siendo as en el grupo A (p=0.0016, p= 2.72064E-05 respectivamente). Despus de cruzado los
grupos hubo disminucin de la dilatacin vascular mediada por flujo en el grupo B y se mantuvo en
aumento en el grupo A. Los valores de microalbuminuria disminuyeron significativamente en ambos
grupos.
Conclusiones: Se concluye que 5 mg al da de cido flico mejora de la dilatacin mediada por flujo sin
cambios significativos en las cifras de presin arterial.
Palabras clave: Dilatacin mediada por flujo. Disfuncin endotelial. Hipertensin arterial. Acido flico.

Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(2): 127-134

SUMMARY

Introduction: The altered endothelial function is related with the physiopathogenesis of systemic arterial
hypertension.
Objective: To determine if 5 mg of folic acid daily improves the endothelial function and reduces the artery
pressure values.
Method: A controlled placebo clinical trial was undertaken including 60 patients with high blood pressure
diagnosis. The patients came from the Institute of Cardiology during a period extending from February 2009
to April 2010. Cross-over design. Two treatment groups were assigned: group A: placebo, group B: Folic
acid (5mg daily). Both received atenolol and/or hydrochlorothiazide. The pressure values were controlled
and the endothelial function was studied at the beginning, and at 6, 12, 18, and 24 weeks of treatment. At
12 weeks the groups were interchanged. The microalbuminuria values at the beginning, and 12 and 24
weeks were determined. For each variable mean and variance were estimated. P = 0.05 was considered
significant throughout the work.
Results: At 6 and 12 weeks, there was a significant increase in flow mediated dilation in group B while in
group A there wasn't (p=0.0016, p=2.722064E-05 respectively). After the crossover there was a decrease
of the flow mediated dilation in Group B and it kept increasing in Group A. There was a significant decrease
of the microalbuminuria values without difference between groups.
Conclusions: It is concluded that 5 mg of folic acid daily improves flow mediated dilation without
significant changes in the pressure values.
 Key words: Flow mediated dilation. Endothelial dysfunction.High blood pressure.Folic acid.

INTRODUCCION
La hipertensin arterial sistmica se ha considerado el trastorno de salud ms extendido en el mundo [1]. Es tambin
uno de los factores de riesgo mayor de las enfermedades cardiovasculares por lo que, un diagnstico oportuno y un
tratamiento adecuado, contribuyen a evitar el efecto que provoca sobre los rganos diana.

La aterosclerosis constituye la causa principal de mortalidad en el mundo, pero si es detectada a tiempo, se puede
retardar, detener o hasta regresar [2].

El endotelio vascular no solamente acta como una barrera mecnica entre la sangre y el vaso arterial, sino tambin
como una glndula autocrina, paracrina y endocrina. Este rgano de clulas planas es capaz de regular el tono
arterial, la proliferacin del msculo liso, la agregacin plaquetaria, la adhesin de los monocitos, la hemostasis, la
trombolisis, la inflamacin, algunas respuestas inmunes y la produccin de radicales libres [3].

Las sustancias vasodilatadoras secretadas por el endotelio son: el xido ntrico (ON), la prostaciclina, la bradicinina y
el factor hiperpolarizante, mientras que las sustancias vasoconstrictoras de origen endotelial son: la endotelina 1, el
tromboxano y la angiotensina II activada por la enzima conversora que se expresa en la clula endotelial. La
hormona predominantemente vasodilatadora es el ON que acta liberando guanosin monofosfato cclico en la clula
muscular lisa[4].

La disfuncin del endotelio constituye la base del desarrollo del proceso de aterosclerosis [3]. El estrs psquico y el
hbito de fumar influyen negativamente sobre la funcin endotelial al menos de manera transitoria [5-7]. La funcin
endotelial alterada se relaciona, en parte, con la fisiopatogenia de la hipertensin arterial esencial y sus
complicaciones[8].

La microalbuminuria, un marcador de riesgo establecido de dao renal temprano, es considerada un predictor

independiente de eventos cardiovasculares adversos en varias poblaciones [9]. Por otra parte, la protena C reactiva
(PCR), un reconocido marcador de inflamacin, tambin ha emergido como un biomarcador de riesgo de enfermedad
cardiovascular aterosclertica. Niveles de PCR <1, 1-3 y >3 mg/L, se han considerado como bajo, mediano y alto
riesgo cardiovascular, respectivamente [10]. Se ha reportado la asociacin entre niveles elevados de PCR o
microalbuminuria e hipertensin arterial. La elevacin de los niveles de PCR (determinados por mtodos de alta
sensibilidad) refleja inflamacin vascular de bajo grado, caracterstica de la aterosclerosis [11]; mientras que la
microalbuminuria parece ser un marcador de dao endotelial generalizado presente en el rbol vascular, incluyendo
los glomrulos [12]. Ambos marcadores reflejan componentes ntimamente relacionados del proceso aterosclertico.

Existen medicamentos hipotensores que por su mecanismo de accin mejoran la funcin endotelial, entre otras
razones por aumentar la sntesis de xido Ntrico, tal es el caso de los inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II [13,15]. Aunque no existe un consenso de que
controlando las cifras de presin arterial se mejora la funcin endotelial, si es cierto que se logra regresar la
hipertrofia ventricular izquierda, entre otras razones por el control hemodinmico [16]. Es conocido que el cido flico
provoca mejora de la funcin endotelial independientemente de cmo se hallen las cifras de homocistena en
sangre [17]. En pacientes diabticos tipo II 10 mg de cido flico administrado durante dos semanas mejor la
funcin endotelial independiente de los niveles de homocistena, sin embargo, no hubo modificacin en los
marcadores de inflamacin como la protena C-reactiva [18]. Existen evidencias de que 5 mg de cido flico mejoran
la funcin endotelial en pacientes con cardiopata isqumica crnica despus de seis semanas de tratamiento [19] as
como la sensibilidad de los baroreceptores en pacientes hipertensos con desregulacin autonmica [20]. Se supone
que la mejora de la funcin endotelial contribuye a disminuir las cifras de presin arterial sistmica.

Con el propsito de evaluar la influencia de 5 mg de cido flico en la funcin endotelial de pacientes con
hipertensin arterial esencial y su repercusin en el control de las cifras de presin arterial es que decidimos realizar
este estudio.

MATERIAL Y MTODOS
Se realiz un estudio aleatorio, cruzado, controlado con placebo y a doble ciegas que incluy a 60 pacientes con
diagnstico de hipertensin arterial sistmica no complicada atendidos en el Instituto de Cardiologa y Ciruga
Cardiovascular (ICCCV) con edades entre 40 y 60 aos, en el perodo comprendido de febrero de 2009 a abril de
2010. El seguimiento fue de 24 semanas a partir de la inclusin. Cada paciente fue su propio control.

El universo lo constituyeron todos los pacientes hipertensos que acudieron a las consultas de cardiologa en el
perodo de estudio.
El clculo del tamao de muestra considerando una diferencia de presin arterial de 5% y tambin una mejora de
5% en la funcin endotelial, con un error tipo 1 de 0,5 y un poder de 80% es de 60 pacientes.

Para controlar los sesgos de diseo se aleatoriz a los pacientes de acuerdo a una tabla de nmeros aleatorios,
controlados con placebo y a doble ciegas.

Criterios de inclusin.
Se incluyeron en el estudio aquellos pacientes que tuvieron cifras mayores o iguales a 140 mmHg la presin sistlica
y 90 mmHg la presin diastlica de reciente diagnstico y no estuvieran medicados y los que a pesar de tomar
medicamentos antihipertensivos continuaran descontrolados. Igualmente fueron incluidos los pacientes controlados
que ingeran atenolol y/o hidroclorotiazida. Los pacientes que estaban tratados con inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina (IECA), antagonistas de receptores de la angiotensina II (ARA II), antagonistas del
calcio, se les propuso suspender estos frmacos para ser incluidos en la investigacin.

Criterios de exclusin.
Se excluyeron del estudio a los pacientes con las siguientes condiciones: asma bronquial, diabetes mellitus, bloqueo
aurculo-ventricular de 2do grado ms, hipertensin arterial complicada con hipertrofia ventricular izquierda
(definido por ecocardiografa mediante ndice de masa del ventrculo izquierdo y grosor parietal relativo), enfermedad
coronaria, hipertensin arterial secundaria, demencia, alcoholismo y/o drogadiccin, epilpticos, pacientes con
tratamiento con inhibidores de la HMG CoA reductasa, vitamina C, complejo vitamnico B y los pacientes con
macroalbuminuria.

Los pacientes se asignaron aleatoriamente a dos grupos de tratamiento de acuerdo a una tabla de nmeros
aleatorios: un grupo recibi placebo ms atenolol y/o hidroclorotiazida (grupo A) y otro grupo recibi 5 mg de cido
flico al da ms atenolol y/o hidroclorotiazida (grupo B). La dosis inicial de atenolol fue de 50 mg al da y cuando no
hubo control se aument a 100 mg, mientras que la dosis inicial de hidroclorotiazida fue de 12.5 mg al da con
posibilidad de aumentarla a 25 mg si era necesario. En el caso que no existiera control de la presin arterial a las 6
semanas de tratamiento con el esquema anterior se adicion un tercer frmaco que de ser un IECA, ARA II o un
antagonista del calcio, se excluy al paciente de la investigacin, el cual continu en la consulta con el intento de
tratar. Una vez terminada la investigacin, los pacientes continuaron su atencin en una consulta del ICCCV.

A las 12 semanas de tratamiento se realiz un cruce de los pacientes de la siguiente manera: aquellos pacientes que
estaban asignados al tratamiento con cido flico recibieron placebo, mientras que, los pacientes que estaban
asignados al grupo del placebo recibieron cido flico.

Se realiz un control de las cifras de presin arterial y estudio de la funcin endotelial al inicio y a las 6, 12, 18 y 24
semanas de tratamiento.

A un observador independiente, ajeno a la etapa de ejecucin, se le entregaron los resultados a medida que se
fueron obteniendo. En caso de que 6 semanas despus del cruce de pacientes no hubiera resultados o estos fueran
evidentes, el observador poda dar por terminado el estudio. Es de destacar que no hubo necesidad de excluir a
algn paciente por estas causas.

Las principales variables a utilizar fueron: funcin endotelial y presin arterial sistmica.

La funcin endotelial fue evaluada mediante la dilatacin mediada por flujo de la arteria braquial. Para la
determinacin de esta variable se sigui el procedimiento de Celermajer, empleado por nuestro grupo en estudios
anteriores [2,5-7].

Se consider normal un valor de dilatacin dependiente del endotelio mayor o igual a 5%. Los pacientes debieron
estar en ayunas y sin fumar al menos 8 horas.

Las medidas de presin arterial se tomaron en el brazo derecho con el paciente sentado y se hicieron 2 tomas con un
intervalo de 2 minutos entre ellas. Se consider presin arterial elevada cuando las cifras fueron mayor o igual a
140/90 mmHg.

La determinacin de microalbuminuria se realiz en muestras de orina (obtenidas en la consulta inicial, a las 12 y a

las 24 semanas), utilizando un mtodo de aglutinacin con partculas de ltex. La microalbuminuria fue definida
como concentraciones de albmina en orina entre 0.02 y 0.2 g/L.

Las concentraciones de PCR fueron determinadas en muestras de suero, (obtenidas en la consulta inicial) mediante
un mtodo inmunoturbidimtrico de alta sensibilidad: CRPHS (Tina-quant Cardiac C-reactive Protein (Latex) High
Sensitive), de la firma comercial Roche Diagnostics. Las concentraciones de PCR fueron expresadas en mg/ L.

Anlisis Estadstico
Se hizo una comparacin de las variables sexo, edad e ndice de masa corporal (IMC: peso en kg/talla al cuadrado)
por grupos para determinar la homogeneidad entre ellos. Aqu se utiliz la prueba de Mann-Whitney.

Para cada variable se estim la media y la varianza. Estos valores se presentan en tablas y figuras.

Los resultados del diseo cruzado se analizaron mediante el anlisis de varianza correspondiente. Para cada tiempo
de medicin se hizo la comparacin entre los dos grupos estudiados. Para ello se utiliz la prueba de Mann-Whitney.
Se realiz una t de Student para las variables dependientes del estudio ultrasnico. Se consider significativa una p
0.05.

A: Placebo ms atenolol y/o hidroclorotiazida.

B: cido flico ms atenolol y/o hidroclorotiazida.

Procedimientos ticos
Los pacientes participantes en el estudio debieron realizar un consentimiento informado del acuerdo a ser incluido.
El estudio fue aprobado por el Comit de tica de la Institucin.

RESULTADOS
El promedio de edad de ambos grupos fue similar, no existiendo diferencias significativas entre ellos. El sexo
femenino represent 57,6% de la muestra de estudio. No existiendo diferencias en cuanto al sexo ni al ndice de
masa corporal. Por lo tanto, los grupos fueron homogneos en cuanto a la edad, el sexo y el ndice de masa
corporal (Tabla 1).

Tabla 1. Variables generales en ambos grupos segn edad, sexo e ndice de masa
corporal

Variables Grupo A Grupo B Significacin

P <0,05
Edad (aos) 47.7 5.4 47.65.6 n/s
Sexo M: 13 F:18 M:12 F: 16 n/s
IMC (kg/m2) 26.7 3.23 27.3 4.65 n/s
IMC: ndice de masa corporal.

En la consulta inicial, el promedio de la presin arterial sistlica (PAS), la presin arterial diastlica (PAD) y
la presin arterial media (PAM) era similar en ambos grupos, presentando cifras leves de hipertensin arterial (grupo
A: PAS 141.1 5.4 mmHg, PAD 91.9 6.4 mmHg, PAM 108 4.5 mmHg; grupo B: PAS 140.4 7.8 mmHg, PAD
92.8 5.5 mmHg, PAM 108,4 4.8 mmHg) (Figura 1)

Figura 1. Comportamiento de la presin arterial sistlica, diastlica y media en ambos

grupos de hipertensos. Grupo A: Inicio con placebo ms atenolol e hidrolorotiazida.
Grupo B: inici con cido flico ms atenolol e hidroclorotiazida.
 T1: consulta inicial, T2: 6 semanas, T3: consulta a las 12 momento en que se produce
el cruce de los grupos, T4: semana 18 y T5: semana 24). No hubo diferencias
significativas entre los grupos.

En la misma figura se aprecia como hubo un descenso de las cifras de presin arterial a valores normales del 10.3%
de la PAS, del 8.1% de la PAD y del 9.9% de la PAM en el grupo A, as como del 11.3% de la PAS, del 12.4% de la
PAD y del 11.9% de la PAM en el grupo B. Este descenso se mantuvo de manera sostenida hasta el final del estudio,
incluso sin tomar el cido flico. En ningn caso hubo diferencias significativas entre ambos grupos (p 0.29, 0.19 y
0.25 para la PAS, PAD y PAM respectivamente).

No existieron diferencias significativas entre el dimetro basal de la arteria braquial entre los grupos A y B (p = 0.13)
(Figura 2). Hubo disminucin, aunque no significativa, del dimetro basal de la arteria braquial cuando se midi al
inicio y al final del estudio en ambos grupos (grupo A: 3.57 mm 0.7 mm; 3.54 mm 0.7 mm p=0.054; grupo B:
3.44 mm 0.6 mm; 3.39 mm 0.6 mm p= 0.083).

Figura 2. Dimetro basal de la arteria braquial en ambos grupos en las diferentes

semanas de seguimiento.
LBB: lumen braquial basal. A: grupo que inici con placebo, B: grupo que inici con
cido flico.
T1: consulta inicial, T2: 6 semanas, T3: 12 semanas, T4: semana 18 y T5: 24
semanas). No hubo diferencias significativas entre los grupos (p = 0,13). Dimetro
basal de la arteria braquial cuando se midi al inicio y al final del estudio en ambos
grupos (grupo A: 3,57 mm 0,7 mm; 3,54 mm 0,7 mm p=0,054; grupo B: 3,44
mm 0,6 mm; 3,39 mm 0,6 mm p= 0,083).
A las 6 semanas de tratamiento el grupo B que comenz con cido flico tuvo una media de dilatacin braquial de
6.84% mientras que el grupo A tuvo una media de 4.52% de dilatacin dependiente de flujo (p=0.0016). Ambos
grupos tuvieron un aumento de la media de dilatacin braquial respecto al basal tomado en la semana 1, no siendo
significativo en el grupo A (p=0.22) y significativo en el grupo B (p=0.00036) (Figura 3).

Figura 3. Porciento de dilatacin de la arteria braquial dependiente de flujo en ambos

grupos durante todo el estudio. Grupo A: dilatacin vascular a las 6 semanas (T2):
4,52% p=0,22. Grupo B: dilatacin vascular a las 6 semanas (T2):
6,84% p=0,00036. T3 12 semanas: (grupo A: 5,11% vs grupo B: 7,92% p=
2,72064E-05). T4: semana 18 y T5: semana 24: No hubo diferencias significativas
entre ambos grupos con tendencia a aumentar en el grupo A.
A las 12 semanas de seguimiento, antes de realizar el cruce entre los grupos, an se mantena la diferencia. El grupo
que tom cido flico tuvo un porciento de dilatacin mayor que el grupo que no lo hizo inicialmente (7.92% vs
5.11% p= 2.72064E-05) Figura 3.

A las 18 semanas, despus de cruzado los grupos, el grupo B comenz el tratamiento con placebo ms terapia
antihipertensiva y el grupo A inici el tratamiento con cido flico ms terapia antihipertensiva. Aunque en el grupo B
se mantuvo el efecto vasodilatador dependiente de flujo despus de la hiperemia, este disminuy en un 16,6%
respecto al porciento basal de la consulta inicial. En el grupo A hubo un aumento del porciento de la dilatacin
mediada por flujo de 26.6% respecto a la semana 12. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en la
semana 18 (p=0.75).

A partir de esta fecha y hasta la semana 24 de tratamiento hubo un incremento, aunque no significativo, del
porciento de dilatacin mediada por flujo en el grupo A y una tendencia a disminuir en el grupo B (grupo A: 6.88%,
grupo B: 6.66% p=0.59).

No hubo diferencias significativas entre ambos grupos cuando se compararon las cifras de microalbuminuria en la
consulta inicial, a las 12 y a las 24 semanas (p=0.35, p=0.11 y p=0.07 respectivamente). Sin embargo, al comparar
las cifras promedio de microalbuminuria al inicio (grupo A: 0.077 0.10; grupo B: 0.054 0.08) y al final del
estudio (grupo A: 0.029 0.025; grupo B: 0.022 0.007), hubo disminucin estadsticamente significativa en los
resultados del grupo A (p=0.01) y en el grupo B (p=0.04) (Figura 4). La mediana de las concentraciones de PCR, en
las muestras obtenidas al inicio del estudio, fue de 2. 033 (1.101-3.32) mg/L.

Figura 4. Comportamiento de las cifras de microalbuminuria al inicio, a las 12 y 24

semanas. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos (p=0,35, p=0,11 y
p=0,07 respectivamente). Hubo disminucin estadsticamente significativa al comparar
las cifras promedio de microalbuminuria al inicio y final del estudio: grupo A:
0,0770,10 vs 0,0290,025 p=0,01 y grupo B: 0,0540,08 vs 0220,007 p=0,04.

En el estudio se encontr una correlacin significativa entre los valores de la presin arterial media y los valores de
microalbuminuria y la media del porciento de dilatacin mediada por flujo de la arteria braquial (r=0.52 y r=0.36
respectivamente). Existi correlacin significativa entre los valores de PCR y de microalbuminuria obtenidos en la
consulta inicial (r=0.48 p<0.05).

DISCUSIN
La disfuncin endotelial se ha descrito como un marcador temprano en el desarrollo de hipertensin arterial y se ha
convertido en blanco para la prevencin y tratamiento del dao vascular y la aterosclerosis asociada a la hipertensin
y otros estados patolgicos [8].
Los resultados del estudio mostraron un aumento significativo del porciento de dilatacin de la arteria braquial
dependiente de flujo cuando se administraron 5 mg de cido flico a un grupo de pacientes hipertensos comparados
con los tratados con placebo. Este efecto dilatador disminuy cuando se suspendi el frmaco a las 12 semanas, pero
se mantuvo por encima del porciento basal al inicio del estudio. En el grupo que inicialmente tom placebo se
produjo un aument no significativo, respecto al basal, sugiriendo que el tratamiento con betabloqueadores y
diurticos tienen poco efecto sobre la dilatacin vascular dependiente de endotelio. Resultado similar muestra Taddei
y colaboradores, quienes refieren que estos frmacos provocan muy poca o ninguna mejora de la funcin
endotelial [21].

En los pacientes de nuestro estudio hubo reduccin significativa de las cifras de presin arterial por debajo de 140/90
mmHg a las 6 semanas de tratamiento, sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los pacientes que
tomaron cido flico o placebo. Es probable, que al tratarse de pacientes con cifras leves de presin arterial
elevadas, sin evidencias de lesin de rgano diana, el efecto del cido flico sobre la presin arterial no sea el
esperado o que la dosis de cido flico no era suficiente.

A pesar de no haber descenso significativo de la presin arterial entre los pacientes con tratamiento antihipertensivo
mas cido flico y el grupo de placebo, el hecho de mejorar la funcin endotelial de manera significativa debe
contribuir a disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares futuros, si tenemos en cuenta que la disfuncin endotelial
es la base del desarrollo del proceso de aterosclerosis. Witte y colaboradores refieren que un aumento significativo
del porciento de dilatacin vascular dependiente de flujo se corresponde con una disminucin del 5% del riesgo de
enfermedad coronaria[22]. Este resultado contrasta con los de un meta-anlisis de 12 estudios que reuni a 16.958
participantes que mostr que el suplemento de cido flico no reduca el riesgo cardiovascular, sin embargo, en mas
de la mitad de los participantes, la dosis del frmaco era menor de 5 mg al da [23].

El efecto sobre la funcin endotelial parece estar vinculado a la dosis del frmaco, ya que varios estudios sealan que
dosis bajas (400-800 mcg al da) no mejoran la dilatacin vascular mediada por flujo [24,25].

En un meta-anlisis se mostr que los suplementos de cido flico, de 5 10 mg al da por 6 semanas, provocaba
un aumento de la dilatacin mediada por flujo de la arteria braquial y disminuciones modestas de la presin arterial
sistlica. De los 8 estudios incluidos en el metaanlisis, 5 de ellos mostraron tendencia a disminuir las cifras de
presin arterial sistlica, pero solo 1 tuvo diferencias significativas comparadas con el grupo control [26]. En cuanto a
la presin diastlica, en 3 estudios hubo una tendencia a la disminucin en el grupo de cido flico pero sin
diferencias significativas respecto al grupo control.

Varios estudios han demostrado que el suplemento de cido flico mejora la funcin endotelial en diversas
afecciones, incluyendo hipercolesterolemia [27,28], hipertensin arterial [29], diabetes mellitus [30], enfermedad
coronaria [31], estados en los que existe hiperhomocisteinemia [32], e incluso independiente de la homocistena [19],
sugiriendo el efecto protector vascular de las ingestas de altas dosis de este frmaco.

En un estudio, donde se administr a bailarinas con disfuncin endotelial (promedio de dilatacin mediada por flujo
de la arteria braquial de 2.9% 1.5%) 10 mg al da de cido flico por 4 semanas, se encontr un aumento
significativo de la dilatacin mediada por flujo [33].

Evidencias epidemiolgicas sugieren que una deficiencia de cido flico puede causar hipertensin y se ha reportado
asociacin negativa con las cifras de PA [34]. Observaciones epidemiolgicas sealan la relacin inversa entre los
niveles de folatos en el organismo, las cifras de presin arterial sistlica y el porciento de dilatacin vascular mediada
por flujo, lo que justifica el suplemento de cido flico [35].

El mecanismo primariamente propuesto para explicar el efecto del cido flico en la funcin endotelial fue mediante
la reduccin de las concentraciones plasmticas de homocistena, a travs de su remetilacin y conversin a
meteonina[36]. La homocistena aumenta el estrs oxidativo por incremento en la produccin de anin superxido,
que resulta en disminucin de los niveles de ON, condicin que est asociada a la HTA [37]. Sin embargo, existen
otros mecanismos que no dependen de la accin del cido flico sobre la homocisteina. Se plantean por ejemplo,
propiedades antioxidantes que de forma directa pueden disminuir las concentraciones de aniones superxidos
capaces de destruir la enzima endotelial xido ntrico sintetasa (ONS), su cofactor tetrahidrobiopterin (BH4) y su
producto el ON [38], por otro lado determina un incremento de las concentraciones de BH4, lo cual incrementa la
produccin de ON [39,40], y finalmente, el cido flico puede mejorar directamente la produccin de ON por
incremento de la actividad enzimtica de la ONS ya que contiene un anillo pteridine, el cual es similar a la secuencia
estructural hallada en el cofactor BH4. Esta secuencia le permite al cido flico unirse a la ONS, por tanto, mimificar
al cofactor BH4, resultando en un incremento en la sntesis de ON [41].

El presente estudio mostr una disminucin significativa de las cifras de microalbuminuria en cada grupo, cuando se
compararon las cifras inciales con las de la 12 y 24 semanas, sugiriendo que al controlar las cifras de presin
arterial, se logra disminuir el dao renal. Sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos, hubieran tomado o no
cido flico. La microalbuminuria constituye un marcador subclnico de dao orgnico en la diabetes mellitus y en la
hipertensin arterial[42].

Tanto la microalbminuria como la dilatacin mediada por flujo alterada son expresin de dao endotelial [42]. En
nuestro estudio no hubo correlacin entre estas dos variables, similar a los resultados de otros autores [43,44]. Los
datos sugieren que no existe conexin entre ellos o la disfuncin endotelial precede al dao glomerular. Es necesario
sealar que las cifras promedio de microalbuminuria al inicio, en ambos grupos, estaban ligeramente elevadas, lo
que pudo influir en la no correlacin.

Las concentraciones basales de PCR encontradas son una evidencia de la inflamacin de bajo grado presente en los
pacientes con HTA, y se corresponden con valores de mediano riesgo cardiovascular, caractersticos de pacientes con
pocos factores de riesgo como los incluidos en el presente estudio [10]. Otros autores han reportado concentraciones
elevadas de PCR en pacientes con hipertensin arterial y se ha considerado el papel de la inflamacin en el desarrollo
de hipertensin [45].

Los resultados del presente estudio coinciden con los de otros autores que reportan que niveles elevados de PCR se
asocian con microalbuminuria, independientemente de diabetes, hipertensin y otros potenciales confusores [46].
Estos hallazgos sugieren que la inflamacin vascular, evaluada por los niveles de PCR, puede contribuir a la
enfermedad renal y cardiaca temprana y refuerzan la hiptesis de que la inflamacin vascular puede ser un
determinante de microalbuminuria [46,47]. Tambin es posible que el dao endotelial inducido por la hipertensin,
pudiera estar relacionado con la elevacin de estos dos marcadores, pero, dado el diseo de la investigacin, no es
posible hacer inferencias de causalidad.

Los factores de riesgo tradicionales como los que se definen en el estudio Framinghan, han mostrado resultados
inconsistente al predecir eventos cardiovasculares cuando se aplica a diferentes poblaciones y predicen el desarrollo
de enfermedad coronaria en un 25 a 50% de los casos [48]. Kitta y colaboradores en un estudio reciente, mostraron
que la persistencia del deterioro de la funcin endotelial en pacientes con enfermedad coronaria, constituyen un
fuerte predictor de eventos cardiovasculares [49].

Sera importante conocer si tratando a pacientes con disfuncin endotelial con 5 mg al da de cido flico, se pudiera
disminuir el riesgo cardiovascular, sobre todo cuando se trata de pacientes hipertensos con cifras leves de presin
arterial. Los procesos inflamatorios y el estrs oxidativo inducen disfuncin endotelial, constituyendo una premisa
importante para el desarrollo de ateroesclerosis y de hipertensin arterial. Por esta razn no debe abordarse el
tratamiento de esta enfermedad solamente con reducir las cifras de presin arterial. El manejo de la disfuncin
endotelial puede ser clave en el tratamiento de la hipertensin arterial.

CONCLUSIONES
En pacientes con diagnstico de hipertensin arterial leve, 5 mg al da de cido flico no provoca disminucin
significativa de las cifras de presin arterial cuando se compara con placebo. Sin embargo, el grupo de pacientes al
que se le administr el cido flico, tuvo una dilatacin mediada por flujo de la arteria braquial en respuesta a
hiperemia, significativamente mayor que el grupo que no lo ingiri. Existi correlacin significativa entre las cifras de
presin arterial media, las cifras de microalbuminuria y el porcentaje de dilatacin vascular mediada por flujo. La
protena C reactiva se correlacion efectivamente con la microalbuminuria.

Para establecer la prediccin de riesgo cardiovascular de este proceder no invasivo requiere extender el estudio a
pacientes hipertensos con mayores cifras de presin arterial.

BIBLIOGRAFA

1. Mancia G, De Backer G, Dominizack A, et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the
management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society Cardiology. J
Hypertens2007; 25: 1105-1187.
2. Garca Barreto D, Garca Fernndez R, Garca Perez-Velazco EJ, et al. Diagnstico pre-clnico de ateroesclerosis: Funcin
endotelial. Rev Cubana Med 2003; 42 (1): 58-63.
3. Vogel RA. Coronary risk factors, endothelial function and atherosclerosis. A review. Clin Cardiol 1997; 20: 426-432.
4. Ceballos Reyes G, Ramirez Snchez I, Calzada Mendoza C, et al. Disfuncin endotelial y estrs oxidativo. Rev Endocrinol
Nutr2006; 14 (4): 233-236.
5. Garca Fernndez R, Garca Prez-Velasco EJ, Milin AC, et al. Disfuncin Endotelial tras 24 horas de guardia en
Cardilogos. Rev Esp Cardiol 2002; 55 (11): 1202-1204.
6. Toda N, Nakanishi-Toda M. How mental stress affects endothelial function. Pflgers Archiv Eur J Physiol 2011; 462: 779-
794.
7. Garca Fernndez R, Garca Prez Velasco EJ, Milin AC, et al. Estrogen does not prevent endothelial dysfunction caused
by cigarette smoking. Clin Cardiol 2004; 27: 71-73.
8. Veedrabhadrappa P, Diaz KM, Feairheller DL,. Endothelial dependent flow-mediated dilation in African American with
masked-hypertesion. Am J Hypertens. 2011; 24 (10): 1102-1107.
9. de Zeeuw D, Parving HH, Henning RH. Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease. J Am Soc
Nephrol2006; 17: 2100-2105.
10. Stefanadi E, Tousoulis D, Androulakis ES, et al. Review inflammatory markers in essential hypertension potential clinical
implications. Curr Vasc Pharmacol 2010; 8 (4): 509-5116.
11. Ridker P M. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk moving an
inflammatory hypothesis toward consensus J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2129-2138.
12. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkum RP, et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction: emerging targets for
primary prevention of end-organ damage. J Cardiovasc Pharmacol2006; 47 Suppl 2: S151S162; S172S176.
13. Unzo A, Rossi R, Grazia M. Endothelial dysfunction in postmenopausal women and hypertension. Circulation 2007; 3: 515-
518.
14. Bots ML, Remme WJ, Luscher TF, et al. ACE inhibition and endothelial function: Main findings of PERFECT, a sub-study of
the EUROPA Trial. Cardiovasc Drugs Ther 2007; 4: 269-279.
15. Higashi Y, Chayama K, Yoshizumi M. Angiotensin II type I receptor blocker and endothelial function in humans: role of nitric
oxide and oxidative stress. J Hypertens 2006; 24 (1): 95-102.
16. Milin AC, Garca Fernndez R, Garca Prez-Velasco EJ, et al. Regresin electrocardiogrfica de los signos de Hipertrofia
Ventricular Izquierda. Rev Cubana Med 2003; 42 (6).
17. Rodrigo R, Passalacqua W, Araya J, et al. Homocysteine and essential hypertension. J Clin Pharmacol 2003; 43: 1299-
1306.
18. Title LM, Ur E, Giddens K, et al. Folic acid improves endothelial dysfunction in type II diabetes an effect independent of
homocystein-lowering. Vasc Med 2006; 11 (2): 101-109.
19. Doshi SN, McDowell IF, Moat SJ, et al. Folic Acid improves endothelial functions in coronary artery diseases via
mechanisms largely independent of homocystein lowering. Circulation 2002; 105: 22-26.
20. Bechir M, Enseleit F, Chenevard R, et al. Folic acid improves baroreceptor sensitivity in hypertension. J Cardiosvasc
Pharmacol 2005; 45: 44-48.
21. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, et al. Effects of antihypertensive drugs on endotelial dysfunction: clinical implications.
Drugs2002; 62: 265-284.
22. Witte Dr, Westering J, de Koning EJ, et al. Is the association between flow-mediated dilatation and cardiovascular risk limited
to low risk population? J Am Coll Cardiol 2005; 45 (12): 1987-1993.
23. Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis
of randomized controlled trials. JAMA 2006; 296 (22): 2720-2726.
24. Pullin CH, Ashfield-Wat PA, Burr ML. Optimization of dietary folate or low-dose folic acid supplements lower homocysteine
but do not enhance endothelial function healthy adults irrespective of the methylenetetrahydrofolate reductase genotype. J
Am Coll Cardiol 2001; 38 (7): 1799-805.
25. Olthof MR, Bots ML, Katan MB, et al. Effect of folic acid and betaine supplementation on flow mediated-dilatation: a
randomized controlled study in healthy volunteers. PLoS Clin Trials 2006; 1 (2): e10.
26. Marc PM. High dose folic acid supplementation effects on endothelial function and blood pressure in hypertensive patients: a
meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Chiropract Med 2009; 8: 15-24.
27. Verhaar MC, Wever RM, Kastelein JJ, et al. Effects of oral folic acid supplementation on endothelial function in familial
hypercholesterolemia. A randomized placebo-controlled trial. Circulation 1999;100 (4): 335-338.
28. Stroes ES, van Faassen EE, Yo M, Martasek P, et al. Folic acid reverts dysfunction of endothelial nitric oxide synthase. Circ
Res 2000; 86 (11): 1129-1134.
29. Van Dijk RA, Rauwerda MS, Twisk JW, et al. Long-term homocysteine-lowering treatment with acid folic plus pyridoxine is
associated with decreased blood pressure but not with improved brachial artery endothelium-dependent vasodilatation or
carotid artery stiffness: 2-year, randomized, placebo-controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 2072-2079.
30. Van Etten RW, Koning EJ, Verhaar MC, et al. Impaired NO-dependent vasodilatation in patients with Type II 8non-insulin-
dependt) diabetes mellitus is restored by acute administration of folate. Diabetologia 2002; 45: 1004-1010.
31. Moens L, Clayes MJ, Wuyts FL, et al. Effect of Folic Acid on endothelial function following acute myocardial infarction. Am J
Cardiol 2007; 99 (4): 476-81.
32. Woo KS, Chook P, Lolin YI, et al. Folic acid improves endothelial function in adults with hyperhomocystinemia. J Am
Coll1999; 34: 2002-2006.
33. Hoch AZ, Papanek P, Szabo A, et al. Folic acid supplementation improves vascular function in professional dancers with
endothelial dysfunction. PMYR. 2011; 3 (11): 1005-12.
34. Forman JP, Rimm EB, Stampfer MJ, Curhan GC. Folate intake and the risk of incident hypertension among US women.
JAMA2005; 293 (3): 320-329.
35. Stehouwer CD, van Guldener C. Does homocysteine cause hypertension?. Clin Chem Lab Med 2003; 41 (11): 1408-1411.
36. Usui M, Matsuoka H, Miyazaki H, et al Endothelial dysfunction by acute hyperhomocysteinaemia: restoration by folic acid.
Clin Csi 1999; 96 (3): 235-239.
37. Mc Dowell IF, lango D. Homocysteine and endothelial dysfunction: a link with cardiovascular disease. J Nutr 2000; 130: 369-
372.
38. Doshi SN, McDowell IF, Moat SJ, et al. Folate improves endothelial function in coronary artery disease: an effect mediated
by reduction of intracellular superoxide? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21 (7): 1196-1202.
39. Verhaar MC, Stroes E, Rabelink TJ. Folates and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vas Biol 2002; 22 (1): 6-13.
 40. Moens AL, Vrints CJ, Claeys MJ, et al. Mechanism and potential therapeutic targets for folic acid in cardiovascular disease.
Am J Physiol Heart Cir Physiol 2008; 294 (5): 1971-1977.
41. Moat SJ, Clarke ZL, Madhavan AK, et al. Folic acid reverses endothelial dysfunction induces by inhibition of
tetrahydrobiopterin biosynthesis. Eur J Pharmacol 2006; 530 (3): 250-258.
42. Versari D, Daghini E, Virdis A, et al. Endothelial dysfunction as a target for prevention for cardiovascular disease. Diabetes
Care 2009; 32 (Suppl.2): 314-321.
43. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkurn RP, et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction: emerging targets for
primary prevention of end-organ damage. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47 (Suppl. 2): 5151-5162.
44. Savoia C, Schiffrin EL. Reduction of C-reactive protein and the use of anti-hypertensives. Vasc Health Risk Manag 2007; 3
(6): 975-983.
45. Tsioufis C, Dimitriadis K, Andrikou E, et al. ADMA, C-reactive protein, and albuminuria in untreated essential hypertension: A
cross-sectional study. Am J Kidney Dis 2010; 55: 1050-1059.
46. Sabanayagam C, Lee J, Shankar A, et al. C-reactive protein and microalbuminuria in a multi-ethnic Asian population.
Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 1167-1172.
47. Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Association of C-Reactive Protein and Microalbuminuria (from the National
Health and Nutrition Examination Surveys, 1999 to 2004). Am J Cardiol 2008; 101: 401406.
48. Reriani MK, Lerman LO, Lerman A. Endothelial function as a functional expression of cardiovascular risk factors. Biomark
Med2010; 4 (3): 351-360.
49. Kitta Y, Obata JE, Nakamura T. Persistent impairment of endothelial vasomotor function has a negative impact on outcome
in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53 (4): 323-30.

Publicacin: Junio 2013

Actualizacin: 28-Jun-2013