Tema 1, 1parte (corresponde con tema 2 del libro):

LOS RECEPTORES Y ENZIMAS COMO OBJETIVOS DE LA

ACCIN DE LOS FRMACOS
1. LA ORGANIZACIN DE UN RECEPTOR SIMPLE: LAS TRES PARTES DEL RECEPTOR.

2. TRABAJO SINPTICO EN EQUIPO:

-Canales inicos
-Sistemas de transporte y bombas de transporte activo
-La recaptacin sinptica del neurotransmisor como ejemplo de transporte molecular que utiliza
una bomba de transporte activo
-Sistemas de segundo mensajero
-Regulacin inica
-Regulacin gnica

3. LOS RECEPTORES COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS

4. LOS ENZIMAS COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS

-He cogido grficos y alguna nota de otros libros que considero que pueden explicar bien la materia-

LA ORGANIZACIN DE UN RECEPTOR SIMPLE: LAS TRES PARTES DEL RECEPTOR.

Los receptores:
Estn compuestos mayoritariamente de secuencias largas de aminocidos (nota curiosa:
normalmente centenares), por tanto son un tipo de protenas.
Localizacin en la clula: 3 zonas

o Extracelular: porcin del receptor fuera de la clula
o Transmembranaria:
 Lugar donde suele estar localizado la zona de unin selectiva con molculas.
 Funcin estructural: mantener el receptor en su sitio o permitir ciertos
movimientos del receptor con respecto a la propia membrana.
 Estructura puede ser muy similar a otros receptores de neurotransmisores,
formando grandes familias de receptores (llamados superfamilias, vase tema 1, 2
parte) estructuralmente similares, pero que usan diferentes neurotransmisores.
Ejemplo: Un tipo de estructura compartido por muchos receptores
vinculados a un canal inico es el de 4 regiones transmembranarias. Los
canales inicos suelen estar compuestos por 5 copias de cada una de las
subunidades del receptor de las 4 regiones transmembranarias. En el centro
de estas 5 copias se halla el propio canal inico. Figura 1.1:

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 o Intracelular (o Lazo citoplasmtico): interior de la clula. Puede actuar con otras
protenas transmembranarias o con protenas intracelulares con fin de activar otros
procesos (Transduccin de la seal, vase figura 1.2): sistemas de segundo mensajero,
cambios en la expresin gnica, citoesqueleto (Es un entramado tridimensional
de protenas que provee soporte interno en las clulas, organiza las estructuras internas de la misma
e interviene en los fenmenos de transporte, trfico y divisin celular.)
Estructura: Los aminocidos no se disponen en lnea recta, sino en forma de helicoidal alfa (como
aparece en figura 1.2, una espiral alrededor de un ncleo central).
Activacin con molculas seal (ligandos). Tipos:
o Neurotransmisores: la unin con el neurotransmisor se encuentra, en muchos casos,
dentro del ncleo central de los receptores.
o Hormonas
o Seales exgenas o endgenas.
Aseguran la fidelidad de la comunicacin que se pretende slo al responder a una molcula seal
determinada o a molculas con estructuras qumicas estrechamente relacionadas (como los
frmacos con una estructura adecuada)
Cotransmisores: receptores que tienen sitios de unin para 2 neurotransmisores distintos.
El organismo posee docenas de tipos de diferentes de receptores para mantener las vas de
comunicacin, que deben estar diferenciadas entre s y que se utilizan con finalidades diferentes.
Curiosidad: Una clula humana en concreto puede expresar uno o varios tipos de receptores, en
una cantidad que depende de la edad, el estado de salud u otros factores.

~2~
 Figura 1.2. Resumen de lo anterior: Receptores y sealizacin

TRABAJO SINPTICO EN EQUIPO

La neurotransmisin qumica se puede describir ms completamente como un equipo de jugadores
moleculares:
 Neurotransmisor (pudiendo ser considerado el capitn del equipo)
 Iones especficos que interactan con los canales inicos
 Enzimas: Son muy importantes para el funcionamiento de la clula. Algunas enzimas crean
molculas, otras destruyen molculas. Enzimas destacadas:
o ATPasa: es responsable del uso de la energa.
o Proteinas quinasas: Es una enzima que modifica otras protenas (sustratos),
mediante fosforilacin, y por tanto activndolas o desactivndolas. Ocupan, por tanto, un
lugar central en la cascada de respuesta ante una seal qumica que llegue a la clula:
sirven de puente entre un segundo mensajero (usualmente, AMPc), y las respuestas celulares
al estmulo (activacin o desactivacin de factores de transcripcin, por ejemplo).
o Desfosfatasas: varias pueden revertir las acciones de las proteinquinasas
o ARN polimerasas: regulan la expresin gnica catalizando la transcripcin del ADN en
ARN
 Sistemas de transporte que permiten trasladar al interior de la clula molculas.

~3~
  Segundos mensajeros: sustancias qumicas intracelulares que se producen cuando algunos
neurotransmisores se unen a los receptores. Tales receptores son capaces de convertir la
informacin de la unin con su neurotransmisor en la sntesis de estos segundos mensajeros (vase
Figura 1.2)
 Bombas (protenas) de transporte activo: En el transporte celular la clula usa una fuente de
energa externa (e independiente del potencial electroqumico) para transportar solutos en contra
de su potencial electroqumico. Se forman complejo bomba-soluto. Si el transporte utiliza energa
qumica, se denomina primario, y si usa un gradiente electroqumico, se denomina secundario.
 Receptores
 Factores de transcripcin
 Genes: muchos genes distintos son importantes para la regulacin neuronal por parte de los
frmacos y las enfermedades. El gen prototpico es una secuencia de ADN con una regin
reguladora que incluye un potenciador y un promotor (regin de ADN que controla
la iniciacin de la transcripcin de dicho gen a ARN), adems de una regin codificadora, que se
transcribe directamente en ARN.
o Genes de respuesta precoz o genes precoces inmediatos: se activan rpidamente
despus de la accin del neurotransmisor en los receptores postsinpticos. Estos genes
funcionan como elementos de respuesta rpida a la entrada del neurotransmisor (como las
primeras tropas que se envan a luchar una vez que se ha declarado la guerra).
o Genes de inicio tardo: Genes que necesitan tiempo para ser activados. Son los
reguladores ltimos de la neurona postsinptica, ya que sus productos gnicos incluyen
todas las protenas importantes que fabrican neuronas diana, incluyendo enzimas,
receptores, factores de transcripcin, factores de crecimiento, protenas estructurales y
mucho ms

 Productos gnicos: son diversas protenas con un amplio abanico de funciones, incluyendo
receptores, canales inicos, neurotransmisores peptdicos, enzimas, factores neurotrficos, factores
de transcripcin, transportadores de recaptacin y muchsimos ms.
La configuracin espacial de estas diferentes molculas es importante, puesto que pueden organizarse
para cooperar en equipos que lleven a cabo diversos aspectos de la neurotransmisin qumica.

Canales inicos
Los canales inicos del SNC pueden ser modulados de tal manera que el canal se halle en algunas
ocasiones abierto o permeable y cerrado o impermeable en otras.

~4~
 Hay dos formas principales de regular la apertura y el cierre de los canales: por medio de electricidad
(acceso controlado por voltaje) o mediante un guardabarrera molecular (acceso controlado por
ligando):

Figura 1.3: CANALES INICOS REGULADOS POR LIGANDOS: Un canal inico puede acomodar
varios frmacos y cada frmaco se une a una subunidad diferente o sitio en la superficie o en el interior del canal
(extracelular, transmembrana, intracelular). La figura representa un canal inico cerrado (izquierda) y un canal
inico abierto (derecha)

Sistemas de transporte y bombas de transporte activo

 Las membranas sirven para conservar constante el medio interno de la clula, actuando como
barrera contra la invasin de molculas del exterior y contra la fuga de molculas del interior.
 Es necesario una permeabilidad selectiva de la membrana para permitir tanto la recaptacin
como la expulsin de molculas especficas a fin de responder a las necesidades del
funcionamiento celular.
 Ejemplo de un inhibidor del sistema de transporte: Antidepresivo Fluoxetina (Prozac)

o Si un inhibidor se une al sitio de unin que le corresponde, impide que las molculas de
neurotransmisor puedan unirse a sus sitios. Cuando este frmaco se une al transportador de

~5~
 serotonina, empuja a las molculas del neurotransmisor serotonina fuera de sus asientos en el
sistema de transporte. Esto causa una inhibicin o bloqueo del transporte del neurotransmisor al
interior de la neurona. Muchos antidepresivos intenta que acten en los
neurotransmisores monoaminrgicos, especialmente el transportador de serotonina, el
transportador de norepinefrina y el transportador de dopamina.
 Bomba de recaptacin: Toma parte activa en el proceso de neurontransmisin, que se
inicia con la descarga de la neurona presinptica y la liberacin del neurotransmisor.
1) El neurotransmisor se difunde a travs de la sinpsis, se une selectivamente a sus
receptores
2) Desencadena todos los acontecimientos subsiguientes que traducen ese mensaje qumico
en otro impulso neuronal en la neurona postsinptica, activan los genes postsinpticos y
regulan diversas funciones celulares en la neurona diana.
3) Luego el neurotransmisor se difunde apartndose de su receptor, y puede ser destruido
por enzimas o transportado de nuevo hacia la neurona presinptica. En el sistema de
transporte de vuelta a la neurona presinptica es necesario ATPasa, que es el que
proporciona energa.
4) Dentro de la neurona es reempaquetado y puede volver a reutilizarse.

Figura 1.4:

La recaptacin sinptica del neurotransmisor como ejemplo de transporte molecular que utiliza
una bomba de transporte activo
La tarea consiste en expulsar las molculas de neurotransmisor sinpticas fuera de la sinapsis y
devolverlas al interior de la neurona presinptica.
La bomba de recaptacin contiene un transportador para el neurotransmisor. (Ejemplo: con la
serotonina, la ausencia de sodio (Na+) no permite unirse bien al neurotransmisor, en cambio en presencia de
sodio el transportador s se une a las molculas del neurotransmisor. El sistema enzimtico sodio-potasio
ATPasa es que proporciona energa).

Sistemas de segundo mensajero

Se compone de 5 elementos que van en cascada molecular:
1. El neurotransmisor (llamado primer mensajero)
2. El receptor del neurotransmisor
3. La protena conectora (llamada protena G) que interacta con el receptor del neurotransmisor
4. La enzima que puede sintetizar un segundo mensajero

~6~
5. Una molcula segundo mensajero fabricada por este enzima.
Mecanismo de accin:

Cuando el neurotransmisor ha atracado en su receptor. El primer mensajero realiza su trabajo
transformando al receptor, con el fin de hacerlo capaz de unirse a la protena G.

La siguiente etapa es que el receptor del neurotransmisor, una vez transformado, se una a la
protena G. La unin del complejo binario neurotransmisor-receptor a la protena G produce todava
otro cambio de conformacin, esta vez en la protena G. Esto prepara a la protena G para unirse al
enzima capaz de sintetizar el segundo mensajero.

El paso final es que el complejo ternario neurotransmisor-receptor-protena G se una a la enzima
sintetizador del mensajero. Una vez que el enzima se une a este complejo ternario, se activa y pasa a
ser capaz de sintetizar el segundo mensajero.

Por lo tanto es la cooperacin de los 4 elementos, lo que conduce a la produccin del segundo
mensajero.
Figura 1.5: Explicacin grfica del mecanismo de la protena G

Ejemplos de segundos mensajeros muy importantes en la transduccin de seales en las clulas: Adenosn
monofosfato cclico (AMPc) y el fosfatidilinositol (PI)
Adenosn monofosfato cclico (AMPc, cAMP, AMP cclico o adenosn monofosfato-3',5' cclico) es
un nucletido que funciona como segundo mensajero en varios procesos biolgicos. Es sintetizado a partir
del ATP por la enzima adenilato ciclasa la cual est localizada en la membrana celular. Esa enzima es
activada por los activadores de la subunidad G o G-activadores, perteneciente a la protena G, e inhibida
por los agonistas de los inhibidores adenilato ciclasa G o Gi, ambos receptores acoplados de protenas.
Suele estar relacionado con la activacin de protena kinasas variadas. A veces, a los sistemas que producen
estos segundos mensajeros se les conoce como Sistema de segundo mensajero AMPc
Fosfatidilinositol: Poseen especial relevancia en biologa celular puesto que actan como segundos
mensajeros en la transduccin de seal de las clulas. La fosfolipasa C es una familia
de enzimas intracelulares y de membrana que participa en los procesos de transduccin de seales. Forman

~7~
 parte del metabolismo de los fosfatidilinositol. ). A veces, a los sistemas que producen estos segundos
mensajeros se les conoce como Sistema segundo mensajero PI.

Figura 1.6.
A) Activacin de Proteinquinasa (PKA) con AMPc, B) Formacin del segundo mensajero PI (o IP1)
Figura 1.7.
Explicacin en 3D de la produccin del AMPc

Existen protenas G inhibidoras o que retardan, impiden el acoplamiento del receptor con el enzima
que fabrica el segundo mensajero

Regulacin inica
-Una de las funciones ms importantes desencadenadas por enzimas intracelulares activados por
segundos mensajeros consiste en modificar la permeabilidad de la membrana a iones (abrir/cerrar
canal inico).
-Alterar el flujo de iones en la neurona es uno de los procedimientos clave para modificar la
excitabilidad de la neurona sobre la que el segundo mensajero trata de influir. Esto no ocurre no
mucho despus de que haya tenido lugar la neurotransmisin (es un proceso rpido).

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 Regulacin gnica
Los segundos mensajeros pueden alterar la sntesis de varias molculas de la clula. Para modificar el
funcionamiento de una neurona, esas molculas deben alterar los genes que controlan la sntesis de las
protenas que realizan todas las funciones que puede llevar a cabo la clula postsinptica.

Fases de la regulacin gnica:

1. Los neurotransmisores inician el proceso de activacin de los genes produciendo un segundo
mensajero: AMPc (vase figura 1.5 A)
2. El AMPc interacta con una familia de importantes enzimas reguladoras: proteinquinasas. El
AMPc se une a la versin inactiva o dormida de estas enzimas: se encuentran emparejadas
con otra copia de la enzima y adems 2 unidades reguladoras (vase figura 1.5 A), para la
activacin, dos copias del segundo mensajero interactan con las unidades reguladoras
disocindolas de las copias de proteinquinasas y este se despierta y se convierte en una
proteinquinasa activada.
3. La enzima activa se prepara para la fosforilacin a otras protenas (PO4).
4. Proteinquinasa atraviesa la envoltura nuclear de la clula y se queda dentro del ncleo.
5. Fosforila a un factor de transcripcin inactivo (FT)
el fosfato (PO4) aadido a este factor de
transcripcin lo activa de modo que pueda unirse a la regin reguladora de un gen.
6. El factor de transcripcin activado se une a la regin reguladora de un gen y lo activa. La
activacin de un gen significa que ste se transcribe en ARN y luego este ARN se traduce en
la protena que codifica.

Cmo los genes precoces activan a los genes tardos? Ojo! Qu no es materia de examen:
No es necesario aprender cmo actan los genes de respuesta precoz c-fos y c-jun:

1. Genes precoces inmediatos, (ejemplo de genes cJun y cFos y pertenecen la familia denominada
cremalleras de leucina) Estas fuerzas de despliegue rpido son los primeros en responder a la seal
de neurotransmisin fabricando las protenas que codifican (ejemplo: gen cFos produce el producto
protenico Fos, mientras se est activando simultneamente el gen cJun y est produciendo su producto
protenico Jun)
2. Las protenas Fos y Jun pueden colaborar mutuamente y producir una protena combinada Fos-
Jun que para los genes tardos. El factor de transcripcin Fos-Jun recibe el nombre de
cremallera de leucina
3. La cremallera de leucina actuar como factor de transcripcin, activando muchas clases de genes
de inicio tardo (as Fos y Jun sirven para despertar a un ejrcito, mucho mayor, de genes
inactivos:
a. La cremallera de leucina vuelve al genoma y encuentra a otro gen (dado que este gen est
siendo activado despus que los otros, se le denomina gen tardo). As, los genes precoces
activan a los genes tardos cuando los propios productos de los genes precoces son factores
de transcripcin. El producto del gen tardo puede ser cualquier protena que necesite la
neurona, como un enzima, un transporte o un factor de crecimiento.

As pues, los genes no regulan directamente el funcionamiento celular, sino que ms bien regulan
directamente las protenas que provocan dicho funcionamiento. Por lo tanto, los cambios en las funciones
han de esperar (con las acciones fisiolgicas ms profundas puede ser despus de muchas horas o varios das desde
la activacin de los genes tardos) hasta que ocurran los cambios en la sntesis de protenas y empiecen a
producirse los acontecimientos que stas originan.

LOS RECEPTORES COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS

Un cambio importante inducido por un neurotransmisor es la regulacin del nmero de los propios
receptores del neurotransmisor. Existe una produccin de instrucciones qumicas por parte de los enzimas
intracelular que incluye rdenes para el ADN de la clula:

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 El neurotransmisor permite que el proceso de neurotransmisin vuelva de nuevo del receptor al
gen, y luego otra vez al receptor. Cascada del neurotransmisor:
o Conduce a la formacin de un segundo mensajero
activacin enzima
intracelular
produccin de molculas que tienen rdenes para el ADN
vuelta al
receptor
o Las cascadas moleculares inducidas por el neurotransmisor en el ncleo celular producen
cambios con efectos potenciales sobre muchiiisimos de los procesos intercelulares (proceso
de neurotransmisin qumica, sntesis de protenas, cambios en los receptores del transmisor)
Los frmacos que actan sobre un receptor tambin pueden afectar al nmero de dichos receptores
de neurotransmisores.
Produccin de receptores:
o Regulacin a la baja: sucede cuando la tasa de sntesis del receptor de un
neurotransmisor disminuye. Este proceso requiere varios das. Los cambios en la tasa de
sntesis del receptor pueden modificar fuertemente la neurotransmisin qumica de la
sinapsis. Es decir, una tasa de sntesis del receptor reducida da como resultado que se
fabrique menos receptor y que se transporte menos receptor por el axn hasta el terminal
para su insercin en la membrana:
 Tericamente esto disminuira la sensibilidad de la neurotransmisin.
 Un neurotransmisor o frmaco tambin puede causar una forma ms rpida de
desensibilizacin activando un enzima que fosforile al receptor, haciendo a dicho
receptor inmediatamente insensible a su neurotransmisor.
o Regulacin al alza: sucede cuando la tasa de sntesis del receptor de un neurotransmisor
aumenta. Demasiada sntesis del receptor puede: incrementar la sensibilidad de la
neurotransmisin y producir enfermedad.
 Se sospecha que esto es la causa de la discinesia tarda: es un trastorno que
consiste en movimientos involuntarios, en especial de la parte baja de la cara.
Tarda significa "demorada" y discinesia significa "movimiento anormal".
Aparentemente originada cuando los frmacos que bloquean a los receptores
dopaminrgicos provocan cambios anormales en el nmero o en la sensibilidad a
los receptores.

LOS ENZIMAS COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS

Las enzimas ms importantes en el proceso de la neurotransmisin son aquellos que fabrican y

destruyen a los neurotransmisores.
Cuando la sntesis del neurotransmisor est completa, ste se almacena en vesculas, donde
permanece hasta ser liberado por un impulso nervioso. En la vescula (ver figura 1.4), el
neurotransmisor est tambin protegido de los enzimas capaces de descomponerlo. Sin embargo
una vez liberado el neurotransmisor est libre no solo para difundirse hasta sus receptores y
realizar sus acciones sinpticas, sino tambin para llegar hasta las enzimas capaces de destruir al
neurotransmisor o hasta la bomba de recaptacin.
Actividad enzimtica es la conversin de una molcula en otra: transformacin de un sustrato en
un producto. Los sustratos para cada enzima son muy exclusivos y selectivos, como tambin lo
son los productos.
Figura 1.8
Produccin del producto por parte de una enzima a partir del sustrato

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 Los inhibidores de una enzima son tambin muy selectivos. La unin con los inhibidores puede
ser reversible o irreversible:
o Reversible:: un sustrato enzimtico es capaz de competir con ese inhibidor reversible por la
unin con el enzima y literalmente empujarlo fuera del enzima. Que gane
g o predomine el
sustrato o el inhibidor depender de cul de los dos tenga una mayor afinidad por el
enzima y/o est presente en mayor concentracin.
o Irreversible:: cuando un inhibidor irreversible (o inhibidor
inhibidor suicida)
suicida se une a la enzima,
no puede serr desplazado por el sustrato, y por tanto, ese inhibidor se une
irreversiblemente, inhibindola permanentemente, y con ello matando al enzima al hacer
que no funcione nunca ms. En este caso la actividad enzimtica slo se recupera cuando se
sintetizan nuevas
uevas molculas enzimticas.

Figura 1.9
1. A: Enzima sin inhibidor, B: inhibidor reversible, C: inhibidor irreversible

alizados por Sarai Fajardo Gonzlez

Apuntes realizados Gonz
2010-2011

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