Revista Mdica Vallejiana.

Universidad Csar Vallejo. Facultad de Medicina.

Canales activados por voltaje y canalopatas.

Ftima Solansh Benites Otiniano.
fati-369@hotmail.com

Resumen Los canales inicos son molculas proteicas que contienen poros acuosos que
permiten el flujo de iones a travs de las membranas celulares. Son componentes esenciales
en la actividad de todas las clulas. Se pueden clasificar en funcin del tipo de estmulo para su
apertura o cierre en: canales activados por voltaje, canales activados por ligando y canales
mecanosensibles; sin embargo en este ensayo se muestra atencin por los canales activados
por voltaje. En los mamferos determinan importantes procesos como: la excitacin del nervio y
del msculo, la secrecin de hormonas y neurotransmisores, la transduccin sensorial, el
control del equilibrio hdrico y electroltico, la regulacin de la presin sangunea, la
proliferacin celular y los procesos de aprendizaje y memoria. Los genes que codifican para
estas protenas se han clonado, expresado y caracterizado mediante tcnicas de biologa
molecular y electrofisiologa. El concepto recientemente propuesto de canalopata hace
referencia a las alteraciones en la estructura y funcin de los canales inicos que pueden
producir una variedad de enfermedades en muchos tejidos. Este ensayo adems revisa los
conceptos bsicos de los canales inicos activados por voltaje como protenas funcionales y la
mayora de las canalopatas reportadas hasta la fecha y se enfoca de manera particular sobre
la Parlisis Peridica Hipocalcmica.

Palabras clave: Canal inico. Voltaje. Canalopata. Parlisis Peridica Hipocalcmica.

Abstract The ionic channels are membrane proteins containing aqueous pores that
permit ion flow through cell membranes. They are essential components in the activity of all kind
of cells. They can be classified in function of stimulus necessary to open or shut the channel in:
voltage-gated, ligand-gated and mechanosensitive channels; eventhought this essay shows
atention for voltaje-gated channels. In mammals they play important roles like: nerve and
muscle excitation, hormone and neurotransmitter secretion, sensory transduction, the control of
water and electrolyte balance, regulation of blood pressure, cell proliferation and learning and
memory process. By techniques of molecular biology and electrophysiology the genes that
codify for the ionic channels have been cloned, expressed, and characterized. The recently
proposed concept of channelopathy refers to the alterations in the structure and function of ion
channels that could produce a variety of diseases in many tissues. This work reviews the basic
concepts about voltage-gated ionic channels as functional proteins and the most of the
channelopathies reported at date and focuses in Hypokalemic periodic paralysis.

Key words: Ionic cannel. Voltage. Channelopathy. Hypokalemic periodic paralysis

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I. INTRODUCCIN
Nuestra capacidad de hacer gimnasia, para percibir un mundo colorido y para procesar el
lenguaje se basa en la rpida comunicacin entre las neuronas. Tal sealizacin, la ms rpida
en nuestro cuerpo, implica mensajes elctricos producidos como canales inicos en las
membranas celulares abiertos o cerrados.

Varios canales inicos median la transduccin sensorial, clculos elctricos, propagacin

sobre largas distancias y transmisin sinptica. Aqu, nos centramos en los canales inicos
operados por voltaje, la familia de canales que incluye los canales de Na+, K + y Ca + de
excitabilidad de nervio y msculo y sus correspondientes canalopatas.

En la metafrica computadora del cerebro, los canales inicos operados por voltaje son como
los mediadores de circuitos lgicos, deteccin, amplificacin y remodelacin de mensajes
elctricos. Nuestra comprensin bsica de estas protenas mantiene el marco y el rigor
establecido hace 50 aos por Hodgkin y Huxley (1952), famosos por obtener nueva
informacin molecular y conocimientos de mtodos de patch-clamp.

El objetivo de este ensayo es profundizar en el conocimiento sobre la estructura y funcin

especficas de los canales inicos activados por voltaje, reconocer su importancia y entender
las canalopatas que genera su alteracin conformacional o funcional.

II. CONTENIDO
Las caractersticas estructurales de los canales inicos de Na+, Ca+ y K+ que se muestran en las Fig. 1,
pertenecen a esquemas de sus subunidades. Muchos canales tienen en su secuencia de aminocidos,
regiones capaces de ser reguladas por distintos ligandos, por cambios de presin, temperatura y uno de
los ms conocidos, el voltaje. Algunos canales inicos tienen en su estructura una regin conocida como
regin sensora de voltaje. Esta regin comprende una secuencia de aminocidos cargados, que tienen la
capacidad de sensar un campo elctrico, y as, cambiar el estado de conformacin de la protena.
Aquellos canales que comparten esta caracterstica se los conoce como canales activados por voltaje.

Es de destacar que esta caracterstica no es lo mismo que la voltaje dependencia, mencionada

anteriormente, en otras palabras, no todos los canales voltaje dependientes son activados por voltaje.
Sin embargo, aquellos canales que son activados por voltaje, son necesariamente voltaje dependientes
(existen voltajes donde su PO es cero, y otros voltajes a los que su PO es distinto de cero). Ejemplos de
estos canales son, los canales de K+, de Na+ y de Ca2+ involucrados en el potencial de accin neuronal y
muscular.

Los canales activados por voltaje se caracterizan por pasar a una conformacin abierta una vez que un
determinado potencial es impuesto a la membrana, cada canal tendr su potencial de activacin. Por
ejemplo, los canales de Na+ activados por voltaje, se abren cuando la membrana es despolarizada
(cuando alcanza aproximadamente -60 a -50 mV). De este modo los canales se abren rpidamente. En la
figura 2. Podemos apreciar un esquema sobre los 3 estados del canal de Sodio en la despolarizacin. Los
canales de K+ involucrados en el potencial de accin tambin se abren a un potencial similar al de los
canales de Na+ activados por voltaje, con la diferencia, de que su cintica de apertura es mucho ms
lenta, y por ello el aumento de la conductancia al K+ se observa cuando el potencial de accin ya ha
avanzado en el tiempo. Estos dan lugar a una repolarizacin de la membrana. Los canales de Ca2+, que
estn involucrados fundamentalmente en el potencial de accin cardaco, se abren entre -40 a -10 mV
(dependiendo del subtipo), produciendo el enlentecimiento de la repolarizacin, y dando lugar a lo que
se conoce como la fase de meseta.
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Caractersticas estructurales.

Canales de Na+ y Ca+.

Estructuralmente ambas familias de canales constan de 4 dominios, conformadas por seis dominios
transmembranales. Los canales de Na+ y Ca2+ involucrados en el potencial de accin, estn
conformados por 4 zonas llamadas dominios. Cada uno de estos dominios se forma de 6 segmentos
transmembranales (S1 a S6, Fig. 1). La regin del poro, es decir aquella que da lugar al paso de los iones,
se encuentra comprendida entre los segmentos S5 y S6. El segmento S4 conforma la regin sensora del
potencial, que le confiere la caracterstica de ser activados por voltaje.

Particularmente para el canal de Na+, la secuencia de aminocidos que se encuentra entre los dominios
III y IV, conforma lo que se conoce como la regin de inactivacin del canal. Esta inactivacin es la
caracterstica que permite dividir al potencial de accin en dos regiones claramente marcadas: el
perodo refractario absoluto y el perodo refractario relativo. Para comprender esto, se debe mencionar
que muchos canales que oscilan entre ms de dos estados conformacionales. Por ejemplo, el canal de
Na+, oscila al menos entre tres estados: abierto, cerrado, e inactivo. (Fig.2)

Canales de K+

Los canales de K+ involucrados en el potencial de accin, estn conformados por 4 monmeros. Cada
uno de estos monmeros est formado a la vez por 6 segmentos transmembranales (S1 a S6, Fig. 1). La
regin del poro se encuentra comprendida entre los segmentos S5 y S6, al igual que los canales de Na+
activados por voltaje. El segmento S4 conforma la regin sensora del potencial, que le confiere la
caracterstica de ser activados por voltaje.

Canalopatas de Calcio en el msculo esqueltico.

-Parlisis Peridica Hipocalcmica.

Una bsqueda sistemtica de todo el genoma en los miembros de tres familias demostr que la
enfermedad est relacionada con el cromosoma 1q31-32 y con el gen que codifica el canal de tipo L de
calcio (DHPR) un 1S subunidad que se encuentra en este regin. La secuenciacin de ADN derivado a
partir de biopsias musculares de pacientes revel tres mutaciones hasta ahora. Dos de estos son
anloga, la prediccin de arginina a histidina sustituciones dentro de las regiones S4 altamente
conservadas de repeticiones II y IV (Arg-528-His y Arg-1239-His, respectivamente); la tercera predice una
arginina raro sustitucin de glicina en IVS4 (Arg-Gly-1239). A pesar de que el primer informe sobre la
corriente de tipo L en miotubos de un solo paciente parlisis peridica hipopotasmica que porta la
mutacin R528H y expresar tanto de tipo salvaje y canales mutantes revel una desviacin a la izquierda
en la inactivacin en estado estacionario, estudios posteriores no pudieron confirman ella. En su lugar,
se encontr una disminucin significativa de la velocidad de activacin y la reduccin leve de la densidad
de corriente usando preparaciones modificados con los miotubos. La expresin del canal de conejo en
una lnea celular fibroblastos mostr una reduccin de la densidad de corriente para ser el nico efecto
detectable del intercambio del aminocido.

Del mismo modo, la expresin funcional de un msculo esqueltico de conejo de la subunidad, que
porta la mutacin humana, en una lnea celular muscular de ratn disgenesia (ODM) mostr normal de
tipo L y las corrientes de calcio transitorios de calcio. La Arg-1239-Su mutacin hasta ahora slo ha sido
estudiado en pacientes miotubos que revelaban la reduccin de tipo L amplitudes de corriente.

Cmo un potencialmente patolgico de tipo L corriente de calcio est relacionado con ataques
hipopotasemia inducida de debilidad muscular? Dado que la actividad elctrica del msculo, evocada
por la estimulacin del nervio, se reduce o incluso ausente durante los ataques, es ms probable que un
fracaso de acoplamiento CE, una falta de excitacin. No obstante, la, gran membrana despolarizacin
hipopotasemia inducida observada en las fibras musculares cortadas tambin podra reducir la
liberacin de calcio mediante la inactivacin del sarcolema y los canales de sodio t-tubular y explicara
por qu la repolarizacin de la membrana por la activacin de los canales de potasio sensibles de ATP
restaura la fuerza. El hecho de que los pacientes parlisis peridica hipopotasmica a menudo muestran
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una desviacin de los controles normales en la prueba de contractura in vitro para maligna
susceptibilidad a hipertermia tambin podra ser debido a la despolarizacin de fibras. Nuevas pistas
sobre los inicios de los patgenos podran ser descubiertas identificando causas adicionales subyacentes
segn lo sugerido por la heterogeneidad gentica de la enfermedad.

Figura 1 Organizacin transmembrana de las subunidades de los canales inicos. Son

ilustradas las estructuras primarias de las subunidades de los canales inicos activados
por voltaje.

Figura 2 Esquema de 3 estados del canal de sodio que se abre rpidamente durante la
despolarizacin y luego se cierra a un rpido estado inactivo del cual se vuelve a abrir
raramente.
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III. CONCLUSIONES
Es fascinante cmo la evolucin ha resuelto el problema de la deteccin de tensin mediante la
localizacin de los aminocidos con carga permanente de la protena en contacto con el medio conductor
penetrar en el ncleo de la protena. Esto permite que el movimiento de una carga muy grande a travs del
campo elctrico, que se requiere para una tensin muy empinada dependencia, sin la necesidad de un gran
cambio conformacional en la estructura del canal. La informacin obtenida de la accesibilidad y la
fluorescencia etiquetado combinada con la informacin detallada que se da por electrofisiologa nos ha
dado un modelo fsico preliminar de los cambios en la conformacin que conducen a canalizar apertura.
Este tipo de modelos son todava bastante peligroso, pero sirven como una hiptesis de trabajo para poner
a prueba nuevos resultados de estructura y funcin. Esperamos que en un futuro prximo, el etiquetado
dirigida al sitio de fluorescencia, los estudios cesibilidad ms acciones y medidas dirigidas al sitio de
distancias utilizando tcnicas de FRET y lRet nos deben proporcionar una imagen ms completa de los
cambios conformacionales que conducen a la activacin. El refinamiento re fi de los pasos activacin
puede venir del estudio de inactivacin, ruido de la corriente como una funcin de la tensin usando
rampas de tensin (87) o mediante el anlisis del ruido de la corriente inactivadora con los protocolos de
impulsos complejos que aslan pasos particulares de la activacin, o despus de la neutralizacin de los
grupos bsicos implicados en la compuerta. Estos estudios pueden extenderse hasta el nivel de un solo
canal utilizando sondas fluorescentes fl como marcadores del sensor de movimiento. Esto permitira que
la correlacin de las imgenes individuales, indicado por la luz, con la apertura del canal. Adems, el
estudio de las etiquetas de fluorescencia de localizacin dirigida en las posiciones S2, S3 y S4 segmentos
con protocolos seleccionados que pueden aislar los diferentes componentes de inactivacin pueden
producir las contribuciones de los residuos individuales de los diferentes pasos de compuerta. Las
tcnicas de etiquetado de fluorescencia y LRET pueden extenderse a sitios internos del canal, lo que
permite la medicin de cambios conformacionales en la cara intracelular de la canal y de este modo
descubrir los detalles del acoplamiento entre el sensor y la puerta. Todas estas tcnicas en combinacin
con la estructura cristalina eventual de un canal de segmento de seis transmembrana deben dar una base
slida para desarrollar una cuenta de nivel atmico de los cambios estructurales durante el
funcionamiento del sensor de tensin que cierra finalmente la brecha entre puramente cintica de
modelos y un modelo fsico detallada del canal.

IV. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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