P.C.R.

Aterognesis
Inflamacin
(1990s) Vulnerabilidad de la Placa

Marcadores Aterosclerosis en sujetos sanos

proteicos

Recurrencia de EVA
(Indicadores no
invasivos)

PCR
 Mantovani et al. Pentraxins in Innate Immunity: From C-Reactive
Protein to the Long Pentraxin PTX3. J Clin Immunol (2008) 28:113.
Rader, DJ. Inflammatory markers of coronary risk. N Engl J Med 2000; 343:1179.
Asociacin significativa con prevalencia de EVA subyacente,
recurrencia de EVA, incidencia de nuevos eventos de EVA

Poca especifidad,
sin embargo

Pearson, TA, Mensah, GA, Alexander, RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease:
application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers
for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499.
 Aterognesis
Inflamacin
(1990s) Vulnerabilidad de la Placa

Marcador inflamatorio
PCR ?
Participante directo en la
progresin de la EVA
Podra promover un estado
proinflamatorio/ proaterosclertico

Heribert Schunkert, M.D., and Nilesh J. Samani, M.D., F.Med.Sci. Elevated C-Reactive Protein in
Atherosclerosis Chicken or Egg?. N Engl J Med 2008; 359:1953-1955 .
Marcador Inflamatorio
y de Riesgo Cardiovascular
Definiciones
Mtodo tradicional Umbral de 3-5 mg/L

Riesgo EVA 0.3-3.0 mg/L (PCR-as)

Bajo: <1 mg/L

Medio: 1-3 mg/L

Alto: >3 mg/L

EVA estable >3 mg/L Mal pronstico

SCA >10 mg/L Mal pronstico

Pearson, TA, Mensah, GA, Alexander, RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease:
application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers
for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499.
Variabilidad

Sujetos sanos Variabilidad anual similar a la del Col-T

Clin Chem. 2001 Mar;47(3):444-50.

EVA estable 40% cambiaron su categora de riesgo

de la 1a a la 2a muestra

Arch Intern Med 2005 Jan 24;165(2):221-6.

Los cambios de la PCR fueron de 1.79 mg/L (95% IC, 1.60-2.00)

y los de IL6 de 2.69 pg/mL (95% IC, 2.29-3.18), indicando
un posible estado inflamatorio dinmico
PCR como predictor de
IM

Ridker, PM, Circulation 2001; 103:1813.

Colesterol, PCR y riesgo
de IM

Ridker, PM, Glynn, RJ, Hennekens, CH, Circulation 1998; 97:2007.

FRCV
Sedentarismo Tabaco

Edad Hipertensin

Lp(a)
IMC PCR
Dislipemia Diabetes tipo 2

Sd. Metablico Homocistena

Es la PCR un indicador de riesgo independiente?

 Es la PCR un indicador de riesgo independiente?

Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate
Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.
Evidencia: A favor
Comparando el tercio superior e inferior de cifras de PCRas, se observa
un RR 2 (IC 95% 1.6-2.5) para padecer eventos coronarios mayores

Danesh, J et al. BMJ 2000; 321:199. Meta-anlisis de 11 estudios poblacionales.

Estudio CC con 2500 casos y 4000 controles con un seguimiento medio de 18a,
OR ajustado fue de 1.45 para ECC. Casos = IM o Muerte por ECC.
Sin embargo, OR menor que el encontrado para CT, Tab, TA.

>2 vs. <0.78 mg/L. Danesh, J et al.N Engl J Med 2004; 350:1387. Islandia.

Comparando el tercio superior e inferior de cifras de PCRas, se observa

un RR 1.58 (95% CI 1.48-1.68) para padecer eventos coronarios mayores

Danesh, J et al.N Engl J Med 2004; 350:1387. Meta-anlisis de 22 estudios prospectivos.

Evidencia: En contra

En 15000 sujetos de la tercera encuesta NHANES, la presencia de PCRas alta (>3

mg/L) fue rara en ausencia de FRCV tradicionales: 4.4% en H y 10.3% en M.

Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2005; 165:2063.

En el estudio ARIC, la PCRas no aadi informacin

significativa a los FRCV tradicionales.

An assessment of incremental coronary risk prediction using C-reactive protein and other novel
risk markers: the atherosclerosis risk in communities study. Arch Intern Med 2006; 166:1368.
 Score de Reynolds

Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate
Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.
 Es la PCR un predictor de aterosclerosis subclnica?

No existe una relacin estadsticamente significativa entre la PCRas

ajustada a FRCV y el score de Agatston. 2726 sujetos.
Khera et al. Relationship between C-reactive protein and subclinical atherosclerosis:
the Dallas Heart Study. Circulation 2006; 113:38.
Reilly et al. C-reactive protein and coronary artery calcification: The Study of Inherited
Risk of Coronary Atherosclerosis (SIRCA). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:1851.

Si la PCRas no est relacionada al tamao de la placa,

entonces su relacin con la mortalidad CV debe reflejar la
morfologa, composicin o vulnerabilidad de la misma.
Grupos especficos

Mujeres RR 1.45 (>3 vs. <1 mg/L)

Danesh et al. N Engl J Med 2004; 350:1387.

> 65a RR 1.45 (>3 vs. <1 mg/L)

Cushman et al. Circulation 2005; 112:25.

I. Renal > Mx CV con niveles > de PCR y SAA

Zimmermann et al. Kidney Int 1999; 55:648.

PCR en EC estable

Riesgo de Eventos CV*

Progresin de lesin aterosclertica

Episodio isqumicos transitorios

Lesiones por Angiografa o CT

Riesgo de ruptura de placa vuln.

PCR en placas
vulnerables

Sindromes coronarios agudos

>SCASEST que en angina estable

>AI+IAM que en IAM sin AI previa

Lesiones AG complejas en SCASEST

 Pronstico en SCASEST

Toma de Tiempo a
muestra: Eventos:
Al ingreso 14 das
n = 437

Morrow et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently

and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: A TIMI 11A
substudy. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1460.
 Pronstico en SCASEST

Toma de muestra: Tiempo a eventos:

Primeras 24h 37 semanas
n = 917

Lindahl et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-

term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin
during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl JMed 2000; 343:1139.
 Pronstico en SCASEST

<2.5 2.6-8.6 >8.7 mg/L

Toma de muestra: Tiempo a eventos:

Al alta 1 ao
n = 53

Biasucci et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with

unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999 Feb 23;99(7):855-60.
Pronstico en IAM

En 12-24h de inicio del IAM:

> Mx 30d, > tamao de infarto, > ICC

En las primeras 6h de inicio:

IAM o Mx en 30d o Mx a 3a

Como marcador de riesgo de IAM

posterior: despus de 6 sem.
(resultados dudosos post ajustes)
 Isquemia recurrente post-
CABG
Angina E/I

CABG
Toma de muestra: Seguimiento
Preoperatoria 3.6 aos
n = 86
< 3 mg/L > 3 mg/L

4% 25%

Milazzo et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass
grafting predict recurrence of ischemic events. Am J Cardiol 1999; 84:459.
Riesgo post-PCI
Angina E/I
Toma de muestra: Seguimiento:
Preprocedimiento 1 ao
n = 121
PTCA

< 3 mg/L > 3 mg/L

0% 22%
Complicaciones
intrahospitalarias

Reestenosis clnica 27% 63%

Buffon et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and
late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999 Nov 1;34(5):1512-21.
Otras asociaciones con la
PCR
ICC, ICC-D, Mx (HR 1.53)

Ater. carot, ACVs, mal pronstico

Vasculopata del TSP y falla del org.

ACxFA, fracaso en CV, recurrencia

HTA
Mecanismos Fisiopatolgicos
Se fija a fosfocolina

en celulas daadas y patgenos.

PCR
 Efectos procoagulantes

Monocitos en
sangre perifrica.

Arterioscler Thromb Vasc Biol

2004 May;24(5):975-81.

La act. procoagulante de la
PCR se bloquea con Ac anti FT

Blood. 1993 Jul 15;82(2):513-20.

 SAP

PCR

Nature. 2008 Dec 18;456(7224):989-92.

 Representacin de la unin de una pentraxina (SAP) con el
receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA
Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al.

SAP

FcGammaR-IIA
 Representacin de la unin de una pentraxina (SAP) con el
receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA
Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al. Difraccin de Rayos X

FcGammaR-IIA

SAP
 Representacin de la unin de una pentraxina (SAP) con el
receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA
Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al. Difraccin de Rayos X

SAP FcGammaR-IIA
Interviniente en la Fisiopatologa
de la Enfermedad
Aterosclertica
A favor
2 mg/kg SC/sem de PCR nativa por 8 sem SF

Ratas ApoE (-/-) de 14 sem

Placa artica 4 veces mayor

Elevacin de ICAM, VCAM y CD154

Native C-reactive protein increases whereas modified C-reactive protein reduces atherosclerosis in
apolipoprotein E-knockout mice. Schwedler et al. Circulation 2005 Aug 16;112(7):1016-23.
Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany.
A favor
PCRh IV iPCRh + PCRh IV

1,6-bis(fosfocolina)-hexano

Modelo murino de IAM

Cardioprotector

PCR increment la zona de necrosis

PCR se fija a clulas daadas y activa el comlemento

Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease.

Pepys MB et al. Nature. 2006 Apr 27;440(7088):1217-21.
University College London, Rowland Hill Street, London, UK.
PCR y tamao de infarto

Kitsis RN; Jialal I. Limiting myocardial damage during acute myocardial

infarction by inhibiting C-reactive protein. Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):513-5.

Pepys et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of

cardiovascular disease. Nature. 2006 Apr 27;440(7088):1217-21.
A favor
PCRh IV PCRh post Deplecin del Complemento
(Factor del Veneno de Cobra C3b)

Modelo murino de IAM

PCRh increment la zona de necrosis en un 40%

PCR se fija a clulas daadas y activa el comlemento

C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute
myocardial infarction. Griselli M et al. J Exp Med 1999 Dec 20;190(12):1733-40.
Department of Histopathology, Hammersmith Hospital, London, United Kingdom.
En contra

PCRh purificada ON en cel. Vasc.

Circulation 2005 Mar 29;111(12):1530-6.

PCR En cultivo de Mo/MDM, no FT, pero s MCP1

En Mo en sangre perif., s FT (efecto indirecto)

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 May;24(5):975-81.

PCR purificada No es capaz de activar al endotelio

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 Jun;25(6):1225-30.

Tratamiento
PCR y frmacos

El AAS no reduce la PCR en s. sanos

A >PCR, >beneficio de AAS

Abciximab previene PCR post PCI

B-Bloqueantes (anlisis post hoc)

 PCR y Glitazonas

n = 125 Seguimiento:
Pcts con ECV sin DM 12 semanas
PCRas 1-10 mg/L

Hanefeld et al. Anti-inflammatory effects of pioglitazone and/or simvastatin in high

cardiovascular risk patients with elevated high sensitivity C-reactive protein:
the PIOSTAT Study. J Am Coll Cardiol. 2007 Jan 23;49(3):290-7
PCR y TRH

n = 365, Mujeres Seguimiento:

post-menopusicas 36 meses

Cushman et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins:

the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation 1999; 100:717.
PCR y Estatinas

Disminuye expresin
de IL-6 y TNFalfa

Disminuye la
transcripcin
del gen CRP
PCR y Estatinas

PCR en SCA y en P. primaria

PCR a partir de la segunda semana

PCR en 13 a 50%

No existe ventajas entre estatinas

 PCR y Estatinas
AFCAPS/TexCAPS 2001 (P. primaria): Lovastatina redujo la PCR en casi 15%
Redujeron los eventos coronarios en ptes con PCR alta y CT/HDL normal.

Fase Z del Estudio A a la Z 2004 (Post-SCA): Simvastatina a dosis altas

(80mg/d), reduce los niveles de PCR y se asocia a < eventos CV
La Mx a los 2a es significativamente mayor en PCR > 3 mg/L

Estudio PROVE IT-TIMI 22 2005: n = 4162, SCA. Atorvastatina 80mg/d vs

Pravastatina 40mg/d. <3% de los cambios en PCR se adjudicaron al
cambio en LDL-C A <PCR, mayor riesgo de IAM o muerte cardiaca

Estudios REVERSAL 2005: 502 pcts con enfermedad coronaria angiogrfica

Midieron la progresin de aterosclerosis con IVUS
La progresin se correlacion con: LDL-C, PCR, ApoB100
 PCR y Estatinas

Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate
Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.
JUPITER n = 17802
Seguimiento:
1.9 aos

Sujetos sanos: LDL-C<130, PCRas>2 Placebo

Rosuvastatina 20 mg/d

LDL-C 50% PCR 37%

EVA: 0.77 por cada 100 EVA: 1.36 por cada 100

Ridker et al. Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin (JUPITER). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with
elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207.
JUPITER

Ridker et al. Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin (JUPITER). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with
elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207.
Conclusiones

Prevencin Primaria:

La PCRas es el marcador inflamatorio ms

til en la prctica clnica: se deben
obtener dos muestras separadas dos
semanas y utilizar el valor menor*.
Recomiendo utilizar el Score de Reynolds,
ya que al incluir a la PCRas, permite definir
con ms precisin a los pacientes de alto
riesgo e iniciar tratamiento.
Recomiendo iniciar tratamiento con
estatinas en pacientes sin ECV con 1)
diabetes, 2) LDL-C >160 mg/dl o 3) PCRas
> 2mg/L
Conclusiones

Prevencin Secundaria:

La PCRas es un marcador independiente de

pronstico en pacientes con ECV, sin embargo,
no existe evidencia que permita recomendar
terapias especficas para el evento agudo o la
prevencin secundaria en base a sus valores.
Conclusiones
Toma de muestras:
Para estratificacin de riesgo a corto plazo en el
paciente agudo: cuanto antes, mejor
Para estratificacin de riesgo a largo plazo: 6
semanas posteriores al evento.

Futuro:
La aplicacin de tratamientos para contrarestar
los efectos fisiopatolgicos de la PCR en los SCA,
resulta un campo fascinante, que podra iniciar
una nueva era en la cardioproteccin.
Secuencia