GENETICA

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez.
UNIDAD 1. Introduccin a la Gentica Mdica. Conceptos Bsicos.
Competencia intermedia: Analizar el objeto de estudio de la gentica, su

clasificacin, estado actual y relacin con las diferentes especialidades mdicas.
Criterios de desempeo:
1.1- Definir el concepto actual de gentica identificando su objeto de

estudio.
La Gentica Mdica se ha convertido en una parte del campo ms

amplio de la medicina genmica, que persigue la aplicacin a gran
escala del anlisis del genoma humano (es la suma de toda la
informacin gentica correspondiente a nuestra especie),
incluyendo el control de la expresin gentica, la variacin de los
genes humanos y las interacciones entre los genes y el ambiente,
con objetivo de mejorar la asistencia mdica.
La gentica mdica incluye cualquier aplicacin de la gentica en

la prctica mdica. Abarca los estudios de la herencia de las
enfermedades familiares, la localizacin especfica de los genes de
las enfermedades en los cromosomas, el anlisis de los
mecanismos moleculares mediante los cuales los genes causan la
enfermedad y el diagnstico y el tratamiento de las enfermedades
genticas.
1.2- Analizar la evolucin histrica de la gentica y su clasificacin:

humana, animal, vegetal y de microorganismos.
Los antiguos griegos y hebreos, y despus los eruditos medievales,

describieron numerosos fenmenos genticos y propusieron diversas teoras
para explicarlos.
Gregor Mendel hizo avanzar significativamente la gentica al llevar a cabo

un conjunto de experimentos, diseados en organismos vivos (guisantes de
jardn) y con esta informacin formul una serie de leyes fundamentales de
la herencia, que todava hoy constituyen los fundamentos de la gentica.
Charles Darwin formul sus teoras sobre la evolucin y su primo Francis

Galton desarroll una amplia serie de estudios en familias (centrado
especficamente en gemelos).
Las leyes de Mendel fueron redescubiertas en 1900, por tres cientficos que
trabajaban en tres pases distintos. Landstainer descubri tambin el
sistema de los grupos sanguneos ABO. En 1902, Archivald Garrod describi
la alcaptonuria como el primer error congnito del metabolismo y en 1909,
Johannsen acu el trmino gen para determinar la unidad elemental de la
herencia.
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H.J. Muller demostr las consecuencias genticas de la radiacin ionizante
en la mosca de la fruta. Oswald Avery demostr en 1944 que los genes
estaban constituidos por DNA.
1.3- Analizar la clasificacin de la gentica humana: gentica mdica,

citogentica, gentica molecular, gentica bioqumica, gentica de
poblaciones, medicina genmica.
La Gentica Mdica se ha convertido en una parte del campo

ms amplio de la medicina genmica, que persigue la aplicacin a
gran escala del anlisis del genoma humano (es la suma de toda
la informacin gentica correspondiente a nuestra especie),
incluyendo el control de la expresin gentica, la variacin de los
genes humanos y las interacciones entre los genes y el ambiente,
con objetivo de mejorar la asistencia mdica.
La Citogentica es el estudio de los cromosomas, su estructura

y su herencia aplicado a la prctica de la gentica mdica.
La Gentica Molecular se encarga del estudio estructural de los

genes,
La Gentica Bioqumica se enfoca en la funcin gnica,
La Gentica de Poblaciones investiga las caractersticas por

grupos o razas.
La Asesora Gentica establece el riesgo de recurrencia de

alguna enfermedad.
La Medicina Genmica se encarga del estudio del genoma su

organizacin y sus funciones.
1.4- Clasificar las enfermedades hereditarias en: genopatas,

cromosomopatas, enfermedades multifactoriales.
Las GENOPATAS o defectos monognicos estn causadas por

genes mutantes individuales. Como la Fibrosis Qustica, la Anemia
de clulas falciformes y el Sndrome de Marfan.
Las CROMOSOPATAS tienen un exceso o un defecto de los genes

contenidos en cromosomas enteros o fragmentos cromosmicos.
Como el Sndrome de Down, como grupo afectan a 7 de cada

1000 nacidos vivos.
La HERENCIA MULTIFACTORIAL es responsable de la mayor parte

de enfermedades, todas las cuales poseen una distribucin
gentica. Como los las malformaciones congnitas, la enfermedad
de Hirschsprung, el labio y paladar hendidos, las cardiopatas
congnitas y enfermedades como Alzheimer, la diabetes y la
hipertensin.
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5.- Analizar el perfil de los padecimientos que son causa frecuente de
referencia a la consulta gentica destacando la importancia del
asesoramiento gentico y de la deteccin temprana de los desrdenes
hereditarios.
Las enfermedades genticas suelen considerarse tan infrecuentes

que la mayora de los profesionales de la salud rara vez se
toparn con ellas. Adems de su importante contribucin a la
mortalidad infantil, las enfermedades genticas son tambin
responsables de gran parte de los ingresos en los hospitales
peditricos. Otra forma de valorar la importancia de este tipo de
enfermedades es preguntarse qu proporcin de individuos en
una poblacin ser diagnosticada de alteraciones genticas,
parece una pregunta muy trivial pero no lo es ya que hay varios
factores que pueden influir en la respuesta. Teniendo en cuenta
las fuentes de variabilidad, merece la pena destacar que en entre
el 3-7% de la poblacin ser diagnosticada de una enfermedad
gentica identificable.
6.- Analizar la asesora gentica desde el punto de vista de la biotica.
La asesora gentica es un tema muy delicado ya que a la hora de

por ejemplo avisar a unos padres sobre un producto que
seguramente nacer con un mal congnito, la decisin de la
interrupcin del embarazo o de la continuacin de ste no solo es
cuestin de los padres si no tambin de los valores morales,
religiosos y ticos del mdico.
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UNIDAD 2. Aspectos citogenticos de la herencia.
Competencia Intermedia: Analizar los conceptos bsicos de la estructura y

funcin de los cromosomas as como su comportamiento durante el ciclo celular
para fundamentar la seleccin de la tcnica citogentica en base a la historia clnica
del paciente.
Criterios de desempeo:
2.1.- Analizar los mecanismos que producen las aberraciones

cromosmicas: el fenmeno de no disyuncin y anafase retardada y su
importancia en la formacin de alteraciones cromosmicas, as como los
mecanismos de alteraciones cromosmicas estructurales: anillos,
duplicaciones, deleciones, inversiones, translocaciones recprocas y
robertsonianas.
La causa mas frecuente de aneuploida es la ausencia de

disyuncin, es decir, la incapacidad de los cromosomas para
separarse normalmente durante la meiosis. La ausencia de
disyuncin puede producirse durante la meiosis I o durante la
meiosis II. Un error durante la meiosis I conducir a que el
gameto contenga ambos cromosomas homlogos de un par
cromosmico. Por el contrario, la no disyuncin en la meiosis II
originar un gameto con dos copias de uno de los cromosomas
homlogos. El anafase retardado consiste en que uno de los
cromosomas, durante el anafase, se retrasa en ir hacia uno de los
polos celulares, al terminarse la telofase se pierde.
Las aberraciones estructurales pueden ser balanceadas o no

balanceadas, en dependencia de que se conserve o no todo el
material gentico.
Las desbalanceadas son:
o NO DISYUNCIN.- Existe un fallo en la separacin de uno

de los pares de cromosomas homlogos durante la anafase
de la meiosis I materna. Ejemplos: Sndrome Down o
trisoma 21; sndrome de Patau o trisoma 13; sndrome
de Edwards o trisoma 18.
o ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en

cada brazo del cromosoma se produce una rotura que deja
dos extremos cohesivos en la porcin central y que se
une formando un anillo. Los dos fragmentos cromosmicos
distales se pierden en formas que, si el cromosoma
afectado es un autosoma, los efectos son habitualmente
graves. Los cromosomas en anillo son a menudo inestables
en la mitosis, por lo que es habitual encontrar un
cromosoma en anillo en una proporcin de clulas. Las
otras clulas del individuo son habitualmente
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monosmicas, debido a la ausencia del cromosoma en
anillo.
o DUPLICACIONES.- se pueden producir por

entrecruzamiento desigual en la meiosis y tambin entre
los descendientes de portadores de translocaciones
recprocas.
o DELECCIONES.- una deleccin consiste en la prdida de

parte de un cromosoma y se traduce en una monosoma
para ese segmento del cromosoma. Una deleccin muy
grave es habitualmente incompatible con la supervivencia
a trmino, en general, cualquier deleccin que produzca la
prdida de ms del 2% del genoma haploide total tendr
un resultado fatal. Las delecciones ocurren a dos niveles:
la gran deleccin cromosmica (sndrome de Wolf-
Hirschorn, del maullido del gato, que conlleva la prdida de
material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y 5). Y
las microdelecciones (sndrome de Prader-Willi y de
Angelman).
Balanceadas:
o INVERSIONES.- es una reconfiguracin de dos roturas que

afectan a un nico cromosoma, y en la que un segmento
tiene una posicin invertida. Si el segmento invertido
afecta al centrmero, se denomina inversin pericntrica.
Si slo afecta a un brazo del cromosoma, se conoce como
inversin paracntrica. Raramente causan problemas en
los portadores, a menos que uno de los puntos de rotura
haya alterado un gen importante. Existen inversiones que
aunque no causen ningn problema clnico en los
portadores equilibrados, pueden producir un desequilibrio
cromosmico en la descendencia, con consecuencias
clnicas importantes. (HETEROMORFISMO: la inversin
pericntrica afecta al cromosoma nmero 9, se produce
una variante estructural habitual o polimorfismo sin
ninguna importancia funcional).
o TRANSLOCACIONES RECPROCAS.- La transferencia de

material gentico de un cromosoma a otro se denomina
translocacin. Una translocacin recproca se forma cuando
se produce una rotura en cada uno de los dos cromosomas
intercambindose los segmentos para formar dos nuevos
cromosomas derivados. Implica la rotura de al menos dos
cromosomas con intercambio de fragmentos.
Habitualmente el nmero de cromosomas se mantiene en
46. En general, las translocaciones recprocas son nicas
de una familia en particular, aunque, por razones que no
se conocen, es relativamente habitual una translocacin
recproca equilibrada que afecta a los brazos largos de los
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cromosomas 11 y 22. La incidencia global de la
translocacin recproca en la poblacin general es de 1 por
500.
o TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la

rotura de dos cromosomas acrocntricos (nmeros 13, 14,
15, 21 y 22) en o cerca de sus centrmeros con la
posterior fusin de sus brazos largos (se denomina
tambin fusin cntrica). Los brazos cortos de cada
cromosoma se pierden sin importancia clnica. El nmero
total de cromosomas se reduce a 45, al no haber prdida
ni ganancia de material gentico se considera una
reconfiguracin funcionalmente equilibrada. La incidencia
es de 1 por 1000. Los riesgos es sndrome de Down,
abortos espontneos.
2.2.- Definir mosaico cromosmico estableciendo sus mecanismos de

produccin
el mosaicismo puede definirse como la presencia en un individuo o en un

tejido, de dos o ms lneas celulares que difieren en su constitucin gentica
pero no derivan de un nico cigoto, es decir, no tienen el mismo origen
gentico. El mosaicismo cromosmico se produce habitualmente por una no
disyuncin en una divisin mittica embrionaria precoz, con persistencia de
ms de una lnea celular. Si, por ejemplo, las dos cromtidas del cromosoma
nmero 21 no se separasen en la segunda divisin mittica en un cigoto
humano, hara que el cigoto de cuatro clulas tuviera dos clulas con 46
cromosomas, una clula con 47 cromosomas (trisoma 21) y una clula con
45 cromosomas (monosoma 21). La siguiente lnea celular con 45
cromosomas probablemente no sobrevivira, de forma que es de esperar que
el embrin resultante muestre aproximadamente un 33% de mosaicismo
para la trisoma 21. El mosaicismo es responsable del 1 al 2 % de todos los
casos clnicamente reconocidos de sndrome Down. El mosaicismo puede
darse tambin a escala molecular si una nueva mutacin surge a escala en
una divisin celular somtica o de la lnea germinal precoz. La posibilidad de
un mosaicismo de la lnea germinal o gonadal es una preocupacin
importante que surge al aconsejar a los padres de un nio que presente un
trastorno, como una distrofia muscular de Duchenne y se trate de un caso
asilado.
2.3.- Determinar el objeto de estudio de la citogentica.
La citogentica se refiere al estudio de los cromosomas y de la divisin

celular.
2.4.- Analizar las indicaciones e interpretar los resultados de las tcnicas

para el estudio de los cromosomas con nfasis en tcnicas de citogentica
convencional y molecular: Hibridacin in situ y sus variantes. Interpretar
los resultados.
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BANDEO DE LOS CROMOSOMAS.-
o BANDEO G (GIEMSA).- mtodo ms usado, los cromosomas se

tratan con tripsina, que desnaturaliza su contenido proteco, y se
tien despus con un colorante que se fija al DNA, conocido como
Giemsa, que da a cada cromosoma un patrn caracterstico y
reproducible de bandas claras y oscuras.
o BANDEO Q (quinacrina).- proporciona un patrn de bandeo similar

al obtenido con el Giemsa y requiere el examen de los cromosomas
con un microscopio de flourescencia ultravioleta.
o BANDEO R (reverso).- los cromosomas se desnaturalizan por calor

antes de teirlos con Giemsa, y muestran bandas claras y oscuras
que son el inverso de las obtenidas utilizando el bandeo G
convencional.
o BANDEO C (heterocromatina centromrica).- si los cromosomas

son pretratadas con cido seguido por lcali antes de bandeo G, los
centrmeros y otras regiones heterocromticas que contienen
secuencias de DNA altamente repetitivas se tien de forma
preferecial.
o BANDEO POR ALTA RESOLUCIN.- el bandeo de alta resolucin

de los cromosomas en una etapa inicial de la mitosis, como la profase
o la prometafase, aporta una mayor sensibilidad, con hasta 800
bandas por conjunto haploide, pero tcnicamente es mas exigente.
Conlleva en primer lugar la inhibicin de la divisin celular con un
agente como el metotrexato o la timidina. Se aade cido flico o
desoxicitidina al medio de cultivo y se permite a las clulas que
procedan en la mitosis. Se aade entonces la colchicina en un
intervalo especfico de tiempo, cuando la mayor proporcin de clulas
estn en prometafase y los cromosomas no estn completamente
contrados, dando un patrn de bandeo ms detallado.
o ANLISIS DEL CARIOTIPO.- la siguiente etapa en el anlisis del

cromosoma consiste, en primer lugar, en contar el nmero de
cromosomas presentes en un nmero especificado de clulas,
algunas veces denominado extensiones metafsicas, seguido por un
anlisis cuidadoso del patrn de bandeo de cada cromosoma
individual en clulas seleccionadas. Habitualmente el recuento total
de cromosomas se hace en 10 a 15 clulas, pero si se sospecha
mosaicismo hay que emprender el recuento de 30 o ms clulas. El
anlisis detallado del patrn de bandeo de los cromosomas
individuales se realiza en ambos miembros de cada pareja de
homlogos en aproximadamente tres a cinco extensiones metafsicas,
que muestran un bandeo de alta calidad. El patrn de bandeo es
especfico de cada cromosoma y puede mostrarse en forma de
cariotipo estilizado ideal conocido como ideograma. El citogenetista
analiza cada pareja de cromosomas homlogos en un microscopio o
en una fotografa de la extensin metafsica. El cariotipo es
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presentado formalmente o cariograma, muestra cada pareja de
cromosomas en orden descendente, segn su tamao.
o HIBRIDACIN IN SITU FLOURESCENTE.- combina la

citogentica con la tecnologa gentica molecular. Se basa en la
capacidad nica de hibridar una porcin de un DNA monocatenario
(una sonda) con su secuencia diana complementaria en un
cromosoma metafsico, un ncleo en la interfase o una fibra de
cromatina extendida. En la hibridacin in situ por flourescencia
(FISH), la sonda de DNA se marca con un flourocromo que, tras la
hibridacin con la muestra del paciente, permite visualizar la regin
donde ha tenido lugar la hibridacin usando un microscopio de
flourescencia. La FISH se usa ampliamente con fines de diagnstico
clnico y pueden emplearse diferentes tipos de sondas.
o TIPOS DE SONDAS FISH.-
SONDAS CENTROMRICAS.- consiste en secuencias de DNA

repetitivas encontradas en y alrededor del centrmero de un
cromosoma especfico. Fueron las sondas originales usadas
para el diagnstico rpido de los sndromes habituales de
aneuploda (trisoma 13, 18, 21), usando clulas en interfase
que no se estaban dividiendo obtenidas de una muestra de
diagnstico prenatal de las vellosidades corinicas.
SONDAS DE SECUENCIA NICA ESPECFICAS DE UN

CROMOSOMA.- son especficas de un locus en particular. Las
sondas especficas de un locus para el cromosoma 13q14 y la
regin crtica para el sndrome de Down en el cromosoma 21
(21q22.13-21q22.2) pueden usarse conjuntamente con las
sondas centromricas para los cromosomas 18, X e Y para
proporcionar un diagnstico prenatal rpido de algunas de las
anomalas cromosmicas numricas ms habituales. Las
sondas de secuencia nica son particularmente tiles para
identificar las minsculas delecciones y duplicaciones
submicroscpicas. Otra aplicacin es la utilizacin de una
sonda FISH en interfase para identificar la sobreexpresin de
HER2 en los tumores de mama con objeto de detectar a los
pacientes con posibilidades de beneficiarse del tratamiento
con herceptina.
SONDAS TELOMRICAS.- Se ha desarrollado un juego

completo de sondas telomricas para los 24 cromosomas (es
decir, los autosomas 1-22 ms el X y el Y). Para su uso, se ha
diseado un mtodo que permite el anlisis simultneo de la
regin subtelomrica de cada cromosoma empleando una
nica extensin microscpica por paciente. Es particularmente
til para identificar a las diminutas anomalas crpticas
subtelomricas. Como las delecciones y las translocaciones,
en una pequea pero significativa proporcin de nios con
discapacidad intelectual inexplicada.
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SONDAS DE PINTADO DEL CROMOSOMA COMPLETO.-
consiste en un coctel de sondas obtenidas de diversas partes
de un cromosoma particular. Cuando esta mezcla de sondas
se usa conjuntamente en una hibridacin nica, todo el
cromosoma relevante presenta fluorescencia (es decir, esta
pintado). El pintado del cromosoma es extremadamente til
para caracterizar las reconfiguraciones complejas, como las
translocaciones sutiles, y para identificar el origen del material
cromosmico adicional, como los pequeos marcadores o
anillos supernumerarios. La ltima tecnologa, descrita como
multiplex FISH (M-FISH) o cariotipado espectral (SKY), usa
depsitos de sondas de pintado de cromosomas humanos
completos para proporcionar un cariotipo humano multicolor,
en el que cada pareja de cromosomas homlogos puede
identificarse a partir de su color nico cuando se estudian
mediante anlisis de imgenes basados en ordenadores. Estos
mtodos han demostrado ser extremadamente tiles para
detectar las sutiles reconfiguraciones cromosmicas, como las
delecciones y las translocaciones, y para identificar a los
pequeos marcadores supernumerarios y a los cromosomas
en anillo.
SONDAS OBTENIDAS A PARTIR DE CROMOSOMAS

PURIFICADOS CON EL CITMETRO DE FLUJO.- Debido a
su diferente tamao y composicin de DNA, los cromosomas
se unen a cantidades distintas de colorantes fluorescentes,
algunos de los cuales se fijan especficamente a las secuencias
GC (ricas en genes) y otros a secuencias AT (pobres en
genes). Esta propiedad de la unin diferencial permite que
los cromosomas se separen mediante el proceso de citometra
de flujo o separacin de las clulas activadas por fluorescencia
(FACS, fluorescente activated cell sorting). Esta tcnica
consiste en la tincin de los cromosomas en metafase con un
colorante fluorescente que se fije al DNA y la proyeccin de un
chorro fino de gotitas mediante un haz de rayos lser
enfocado, que excita a los cromosomas hasta que emiten
fluorescencia. La intensidad de la fluorescencia se mide con un
fotomultiplicador, y los resultados se analizan con un
ordenador que dibuja un histograma de distribucin del
tamao de los cromosomas. Es lo que se conoce como
cariotipo de flujo.
HIBRIDACIN GENMICA COMPARATIVA.- (CGH,

comparative genomic hybridation) se desarroll originalmente
para solucionar la dificultad de obtener preparaciones
metafsicas de buena calidad a partir de tumores slidos. Esta
tcnica permite la deteccin de regiones con prdida de alelos
y con amplificacin de genes. El DNA tumoral o de test se
marca con un fluorocromo verde y el DNA normal de control,
con un fluorocromo rojo. Las dos muestras se mezclan y se
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hibridan competitivamente con cromosomas metafsicos
normales y se obtiene una imagen. Si la muestra testada
contiene ms DNA de una regin cromosmica particular que
la muestra de control, dicha regin se identifica por un
incremento de la ratio de fluorescencia verde:rojo. De forma
similar, una deleccin en la muestra se identifica por una
reduccin en la ratio de flourescencia vede:rojo. La aplicacin
de la CGH se ha ampliado con le objeto de incluir el anlisis de
clulas nicas para el diagnstico prenatal tras la amplificacin
de todo el genoma y proporcionar as material suficiente para
el anlisis.
CGH EN MICROMATRICES.- conlleva tambin tambin la

hibridacin del DNA del paciente y del de referencia, pero los
cromosomas metafsicos son reemplazados como diana por
grandes cantidades de secuencias de DNA unidas a los portas
de cristal. Las secuencias de DNA diana pueden ser clones
mapeados (cromosoma artificial de levadura (YAC),
cromosoma artificial bacterian (BAC), cromosoma artificial
derivado de P1 (PAC) o un csmido) u oligonucletidos. Se
depositan sobre los portas del microscopio usndo un robot
mecnico para crear una micromatriz, en la que cada DNA
diana tiene una localizacin nica. Despus de la hibridacin
y del lavado para eliminar el DNA no fijado, se miden los
valores relativos de fluorescencia usando un programa
informtico. La aplicacin de la CGH en micromatrices se ha
extendido desde la citogentica del cncer hasta la deteccin
de cualquier tipo de ganancia o prdida, incluyendo la
deteccin de las delecciones subtelomricas en pacientes con
una discapacidad intelectual no explicada.
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UNIDAD 3. Sndromes cromosmicos de los autosomas
Competencia Intermedia: Clasificar y analizar los sndromes cromosmicos

autosmicos ms frecuentes, seleccionando e interpretando el cariotipo para hacer
el diagnstico que determina su abordaje, manejo, pronstico y asesoramiento
gentico.
Criterios de desempeo :
1.- Clasificar la patologa cromosmica en alteraciones numricas y

estructurales.
ANOMALAS NUMRICAS.- consisten en la prdida o la ganancia de uno

o ms cromosomas, referida como aneuploida, o la adicin de uno o ms
complementos haploides, conocida como poliploida. La prdida de un solo
cromosoma produce una monosoma. La ganancia de uno o dos cromosomas
homolgos se denomina trisoma y tetrasoma, respectivamente.
o TRISOMA.- (presencia de un cromosoma extra). La mayora de los

casos del sndrome de Down se deben a la presencia de un
cromosoma 21 adicional (por ello tambin se le conoce al sd. De
Down como trisoma 21). Otras trisomas autosmicas compatibles
con la supervivencia a trmino son el sndrome de Patau (trisoma
13) y el sndrome de Edwards (trisoma 18). La mayora de las dems
trisomas autosmicas producen la interrupcin precoz del embarazo,
y la trisoma 16 es un hallazgo habitual en los abortos espontneos
del primer trimestre. La presencia de un cromosoma sexual adicional
(X o Y) tienen nicamente efectos fenotpicos leves. La trisoma 21
esta causada habitualmente por un fallo en la separacin de uno de
los pares de cromosomas homlogos durante la anafase de la meiosis
I materna. Este fallo de la separacin del bivalente se denomina no
disyuncin. Con menor frecuencia, la trisoma est causada por una
no disyuncin que se produce durante la meiosis II, cuando la pareja
de cromtides hermanas no pueden separarse. De cualquiera de las
formas, el gameto recibe dos cromosomas homlogos (disoma), y si
hay una fertilizacin posterior, se produce un embrin trismico.
o MONOSOMA.- (ausencia de un solo cromosoma), la monosoma

para un autosoma es casi siempre incompatible con la supervivencia
a largo plazo. La falta de contribucin de un cromosoma X o Y
produce un cariotipo 45, X, que causa el trastorno conocido como
sndrome de Turner. Igual que en la trisoma, la monosoma puede
producirse por la no disyuncin en la meiosis. Si un gameto recibe
dos copias de un cromosoma homlogo (disoma), el otro gameto
hijo correspondiente no tendr ninguna copia del mismo cromosoma
(nulosoma). La monosoma puede estar tambin causada por la
prdida de un cromosoma cuando se mueve al polo de la clula
durante la anafase, hecho conocido como retraso de la anafase.
o POLIPLOIDA.- las clulas polipliodes contienen mltiplos del

nmero haploide de cromosomas, como 69 (triploida) o 92
(tetraploida). En los seres humanos la triploida se encuentra
11
relativamente a menudo en el material formado en los abortos
espontneos, y la supervivencia ms all de la mitad del embarazo es
rara.
o La triploida puede estar causada por un fallo en la maduracin de la

divisin meitica en un vulo o en un espermatozoide que conduce,
por ejemplo, a la retencin de un cuerpo polar o a la formacin de un
espermatozoide diploide. Alternativamente, se puede producir por la
fertilizacin de un vulo por dos espermatozoides (dispermia).
Cuando la triploida resulta de la presencia de un juego adicional de
cromosomas paternos, la placenta presente habitualmente un
tamao incrementado, lo que se conoce como cambios
hidatidiformes. En cambio, cuando la triploida se produce por un
juego adicional de cromosomas maternos, la placenta es
habitualmente pequea. La triploida ocasiona tpicamente un aborto
espontneo precoz. Las diferencias entre la triploida debida a un
juego adicional de cromosomas paternos o de cromosomas maternos
proporciona la evidencia de los efectos epigenticos y de origen
del progenitor importantes en relacin con el genoma humano.
ANOMALAS ESTRUCTURALES.- las reconfiguraciones cromosmicas

estructurales se producen por rotura del cromosoma con reunificacin
posterior en una configuracin diferente. Pueden ser equilibradas o
desequilibradas. En las reconfiguraciones equilibradas el complemento
cromosmico est completo, sin prdidas ni ganancias del material gentico.
En consecuencia, las reconfiguraciones equilibradas son por lo general
inocuas, con la excepcin de los casos raros en los que uno de los puntos de
rotura daa a un gen funcional importante. No obstante, los portadores de
reconfiguraciones equilibradas presentan a menudo el riesgo de generar
nios con un complemento cromosmico desequilibrado. Cuando una
reconfiguracin cromosmica est desequilibrada, el complemento
cromosmico contiene una cantidad incorrecta de material cromosmico y
los efectos clnicos son habitualmente graves.
TIPOS DE ANOMALA CROMOSMICA.-
o NUMRICA.-
Aneuploida.-
Monosoma
Trisoma
Tetrasoma
Poliploida.-
Triploida
Tetraploida
o ESTRUCTURAL.-
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Translocaciones.-
Recprocas
Robertsonianas
Delecciones
Inserciones
Inversiones.-
Paracntricas
Pericntricas
Anillos
Isocromosomas
o DIFERENTES LNEAS CELULARES (MIXOPLODA).-
Mosaicismo
Quimera
2.- Clasificar las alteraciones numricas en euploidas y aneuploidas.
EUPLOIDAS.- Euploida es el estado celular en el cual la clula tiene uno o

ms juegos completos de cromosomas (dotaciones monoploides (x)) de su
especie; dependiendo de especies, se excluyen los cromosomas sexuales.
Los individuos con euploida pueden presentar o no un nmero anormal de
cromosomas diferente al habitual. Por ejemplo, un humano, tiene 46
cromosomas, que es un nmero mltiplo de 23, sus nmero de cromosomas
monoploide (x) (que en el caso de los humanos coincide con el nmero de
cromosomas haploide (n); x = n = 23), por lo tanto es euploide (2x = 2n =
46). Un humano hipottico anormal, pero con juegos enteros de
cromosomas, por ejemplo, 69, sera tambin euploide, en tanto que 69 sera
mltiplo entero del nmero monoploide (3x = 69). No se debe confundir con
la aneuploida, que, en contraposicin a la euploida, se refiere a una
alteracin en la cantidad de uno de los tipos de cromosomas homlogos.
Puede Ser de dos tipos: monoploida y poliploida.
ANEUPLOIDAS.- Es la prdida o ganacia de uno o ms cromosomas.
Puede ser de tres tipos: monosoma, trisoma y tetrasoma.
3.- Clasificar las alteraciones estructurales en rearreglos balanceados:

translocaciones recprocas y robertsonianas, inversiones paracntricas y
pericntricas e inserciones; y no balanceados: deleciones, duplicaciones,
isocromosomas, anillos, marcadores y dicntricos.
REARREGLOS BALANCEADOS.-
TRANSLOCACIONES RECPROCAS.- La transferencia de material gentico

de un cromosoma a otro se denomina translocacin. Una translocacin
13
recproca se forma cuando se produce una rotura en cada uno de los dos
cromosomas intercambindose los segmentos para formar dos nuevos
cromosomas derivados. Implica la rotura de al menos dos cromosomas con
intercambio de fragmentos. Habitualmente el nmero de cromosomas se
mantiene en 46. En general, las translocaciones recprocas son nicas de
una familia en particular, aunque, por razones que no se conocen, es
relativamente habitual una translocacin recproca equilibrada que afecta a
los brazos largos de los cromosomas 11 y 22. La incidencia global de la
translocacin recproca en la poblacin general es de 1 por 500.
TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de

dos cromosomas acrocntricos (nmeros 13, 14, 15, 21 y 22) en o cerca de
sus centrmeros con la posterior fusin de sus brazos largos (se denomina
tambin fusin cntrica). Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden
sin importancia clnica. El nmero total de cromosomas se reduce a 45, al no
haber prdida ni ganancia de material gentico se considera una
reconfiguracin funcionalmente equilibrada. La incidencia es de 1 por 1000.
Los riesgos es sndrome de Down, abortos espontneos.
INVERSIONES PARACNTRICAS.- Si slo afecta a un brazo del

cromosoma, se conoce como inversin paracntrica. Raramente causan
problemas en los portadores, a menos que uno de los puntos de rotura haya
alterado un gen importante.
INVERSIONES PERICNTRICAS.- es una reconfiguracin de dos roturas

que afectan a un nico cromosoma, y en la que un segmento tiene una
posicin invertida. Si el segmento invertido afecta al centrmero, se
denomina inversin pericntrica.
INSERCIONES.- la insercin se produce cuando se intercala un segmento

de un cromosoma en otro cromosoma. Si el material insertado se ha
desplazado desde algn otro lugar en otro cromosoma, entonces el cariotipo
est equilibrado. De lo contrario, la insercin ocasiona un complemento
cromosmico desequilibrado.
REARREGLOS NO BALANCEADOS.-
DELECCIONES.- una deleccin consiste en la prdida de parte de un

cromosoma y se traduce en una monosoma para ese segmento del
cromosoma. Una deleccin muy grave es habitualmente incompatible con la
supervivencia a trmino, en general, cualquier deleccin que produzca la
prdida de ms del 2% del genoma haploide total tendr un resultado fatal.
Las delecciones ocurren a dos niveles: la gran deleccin cromosmica
(sndrome de Wolf-Hirschorn, del maullido del gato, que conlleva la prdida
de material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y 5). Y las
microdelecciones (sndrome de Prader-Willi y de Angelman).
DUPLICACIONES.-
ISOCROMOSOMAS.- un isocromosoma muestra la prdida de un brazo con

la duplicacin de otro. La explicacin ms probable para la formacin de un
isocromosoma es que el centrmero se haya dividido transversalmente en
14
lugar de longitudinalmente. El isocromosoma ms habitualmente encontrado
es el formado por dos brazos largos del cromosoma X. Es el responsable de
hasta el 15% de todos los casos del sndrome de Turner.
ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en cada brazo del

cromosoma se produce una rotura que deja dos extremos cohesivos en la
porcin central y que se une formando un anillo. Los dos fragmentos
cromosmicos distales se pierden en formas que, si el cromosoma afectado
es un autosoma, los efectos son habitualmente graves. Los cromosomas en
anillo son a menudo inestables en la mitosis, por lo que es habitual
encontrar un cromosoma en anillo en una proporcin de clulas. Las otras
clulas del individuo son habitualmente monosmicas, debido a la ausencia
del cromosoma en anillo.
MARCADORES.- polimorfismo de un grupo sanguneo , bioqumico o del

DNA que, si se demuestra que est unido al locus de una enfermedad de
inters, puede usar para el diagnstico presintomtico.
DICNTRICOS.- posee dos centrmeros.
4.- Evaluar las caractersticas clnicas, variedades citogenticas, factores

de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de las
cromosomopatas numricas autosmicas ms frecuentes: sndrome de
Down, sndrome de Edwards, sndrome de Patau.
SNDROME DE DOWN (o trisoma 21).-
o Caractersticas clnicas.- en perodo neonatal hipotona grave. En

general los rasgos faciales, con las hendiduras palpebrales inclinadas
hacia arriba, las orejas pequeas y lengua sobresaliente. Lnea
palmar nica en 50% de los casos. Cardiopatas congnitas en 40 a
45% de los casos (defectos del canal del canal auriculoventricular, lo
del septo ventricular y la persistencia del ducto arterioso).
o Base gentica.- en los casos debidos a la trisoma 21, el cromosoma

hereditario es de origen materno (90%), debido a la no disyuncin en
la meiosis materna. La translocacin robertsoniana es responsable
del 4% de los casos.
o Patrn hereditario.- anomalas cromosmicas numricas.
SNDROME DE EDWARDS (o trisoma 18) .-
o Caractersticas clnicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de

supervivencia, cardiopatas congnitas. La incidencia sube a medida
que aumenta la edad materna, siendo el cromosoma adicional de
origen materno. En menos del 10% es causado por mosaicismo o
reordenacin desequilibrada.
15
o Base gentica.- cromosoma adicional es de origen materno.
SNDROME DE PATAU (o trisoma 13).-
o Caractersticas clnicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de

supervivencia, cardiopatas congnitas. La incidencia sube a medida
que aumenta la edad materna. En los raros casos de supervivencia a
largo plazo presentan graves dificultades de aprendizaje.
o Base gentica.- cromosoma adiconal es de origen materno. En 10%

de los casos la causa es mosaicismo, o la reordenacin
desequilibrada.
NOTA.- como se puede apreciar los sndromes de Edwards y Patau comparten

muchas caractersticas, se describieron por primera vez en 1960.
5.- Evaluar las caractersticas clnicas, variedades citogenticas, factores

de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de las
cromosomopatas estructurales autosmicas ms frecuentes: sndrome de
Cri-du-Chat, sndrome de Wolf-Hirschhorn,
SNDROME DE CRI-DU-CHAT (o sndrome del maullido del gato).-
o Caractersticas clnicas.- el nombre de maullido del gato proviene de

lloro caracterstico de los recin nacidos afectados, semejante a un
maullido debido al insuficiente desarrollo de la laringe; graves
dificultades de aprendizaje, asociada a retraso fsico. Incidencia 1 de
50,000.
o Base gentica.- (5p-) delecciones de las porcin terminal del

cromosoma 5
o Patrn hereditario.- anomala cromosmica estructural.
SNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN.-
o Caractersticas clnicas.- dificultades de aprendizaje, unidas a retraso

en desarrollo fsico; incidencia 1 de 50,000.
o Base gentica.- (4p-) deleccin de la porcin terminal del cromosoma

4; poca correlacin entre el fenotipo y la prdida precisa de material
cromosmico.
o Patrn hereditario.- anomala cromosmicas estructural
16
6.- Evaluar las caractersticas clnicas, factores de riesgo y aspectos
epidemiolgicos para llegar al diagnstico de los sndromes de genes
contiguos: sndrome de Beckwith-Wiedemann, sndrome de Prader-Willi,
sndrome de di George.
SNDROME DE BECKITH-WIEDEMANN.-
o Caractersticas clnicas.- En el cuadro clnico se observan nios

afectados con aumento de tamao corporal en el momento de nacer,
con la lengua tambin muy grande (macroglosia) y a menudo una
importante protrusin del ombligo. Algunos pacientes han presentado
fibrosis qustica y baja estatura. La hipoglucemia grave es una
complicacin potencialmente mortal, as como la aparicin de
tumores malignos en riones, glndulas suprarrenales e hgado.
o Base gentica.- sndrome ocasionado por la disoma uniparental en

una porcin del cromosoma 11(11p15), con el consiguiente exceso
de genes aportados por el padre, tambin es posible que sea por una
prdida de los genes aportados por la madre, o a ambas
posibilidades. Tambin se encuentra afectado el Gen del factor de
crecimiento de tipo insulina 2.
o Patrn hereditario.-
SNDROME DE PRADER-WILLI.-
o Caractersticas clnicas.- 1 de 20,000 nacimientos, estatura

corta, obesidad, hipogonadismo y dificultades de
aprendizaje
o Base gentica.- deleccin intersticial en la porcin proximal

de brazo largo del cromosoma 15; tambin puede ser por
una deleccin submicroscpica por hibridacin. Casi
siempre obtenido del padre
7.- Determinar el mtodo de estudio de los sndromes cromosmicos

autosmicos ms frecuentes: historia clnica, exmenes de laboratorio,
gabinete y cariotipo, e interpretar los resultados para establecer
diagnstico, opciones teraputicas y pronstico.
Estudios moleculares para la deteccin de mutaciones: Southern blot, PCR

y secuenciacin.
Southern blot:
Digestin de ADN mediante enzimas de restriccin.
Electroforesis de los fragmentos en gel de agarosa.
Transferencia del ADN a una membrana de nailon o nitrocelulosa.
Hibridacin del ADN con una sonda marcada.
Sirve para detectar inserciones, deleciones y reordenamientos.
17
PCR:
Se necesitan ADN, nucletidos libres, 2 cebadores adyacentes a la
secuencia a analizar y una Taq polimerasa.
Se calienta a 95 para desnaturalizar el ADN.
Se anillan los cebadores a medida que se enfra a 35-65.
Se calienta a 70-75 y se lo expone a los nucletidos y la Taq
polimerasa para extender la cadena desde el cebador.
Secuenciacin:
Similar a la PCR, se introducen 4 ddNTPs (A, C, T y G), uno en
cada tubo diferente que son los que aparecen en los telomeros.
De esta forma se producen cadenas de diferente tamao de
acuerdo con la posicin de cada nucletido.
Se hace 4 corridas electroforeticas diferentes y se comparan las
posiciones, concluyendo con una escalera que se lee de abajo
para arriba de acuerdo con el peso de los fragmentos.
Detecta inserciones, deleciones, mutaciones puntuales y
reordenamientos.
Metodologa indirecta (mtodo de ligamiento): describe dos loci que se

localizan lo bastante prximos en un mismo cromosoma como para que su
frecuencia de recombinacin sea inferior al 50%.
*Cri du Chat: El trabajo teraputico del nio con cri du chat puede empezar desde
los 3 meses, siempre que su estado de salud sea estable (muchos pequeos con
esta condicin son muy delicados en sus primeras semanas de vida), y se realizar
en dos vertientes: terapia fsica para lograr la mayor independencia de
movimientos posible, y de estimulacin temprana para desarrollar sus aptitudes y
potencial intelectual, se debe abordar el retardo mental y se recomienda la asesora
para los padres.
*Sd de Down:La mejora en los tratamientos de las enfermedades asociadas al SD

ha aumentado la esperanza de vida de estas personas, desde los 14 aos hace
unas dcadas, hasta casi la normalidad (60 aos, en pases desarrollados) en la
actualidad. A lo largo de los ltimos 150 aos se han postulado diferentes
tratamientos empricos (hormona tiroidea, hormona del crecimiento, cido
glutmico, dimetilsulfxido, complejos vitamnicos y minerales, 5-hidroxitriptfano
o piracetam) sin que ninguno haya demostrado en estudios longitudinales a doble
ciego que su administracin provoque ningn efecto positivo significativo en el
desarrollo motor, social, intelectual o de expresin verbal de las personas con SD.
No existe hasta la fecha ningn tratamiento farmacolgico eficaz para el SD,
aunque los estudios puestos en marcha con la secuenciacin del genoma humano
permiten augurar una posible va de actuacin (enzimtica o gentica), eso s, en
un futuro todava algo lejano.
*Sd de Edwards: No hay especfico y tratamiento sabido para el sndrome de

Edward. Los sntomas causados por el sndrome de Edward son tambin
manejables hasta un cierto grado
8.- Fundamentar el asesoramiento gentico en anormalidades

cromosmicas especficas de estos sndromes.
18
Las personas a las que puede resultarle til incluyen: Aquellas que
tienen o piensan que podran tener un trastorno hereditario o un
defecto de nacimiento, mujeres que estn embarazadas o tienen
pensado tener un hijo despus de los 35 aos de edad, las
parejas que ya han tenido un hijo con retraso mental, un
trastorno hereditario o un defecto de nacimiento.
Cri du chat: Los padres de un nio con este sndrome deben

buscar asesora gentica y someterse a una prueba de cariotipo
con el fin de determinar si uno de ellos tiene una reordenacin del
cromosoma 5.
19
Unidad No. 4. Anormalidades de los cromosomas sexuales.
Competencia Intermedia: Clasificar y analizar los sndromes ms frecuentes de

los cromosomas sexuales y los trastornos de la diferenciacin sexual, seleccionando
e interpretando el cariotipo y pruebas moleculares para hacer el diagnstico que
determine su manejo, pronstico y asesoramiento gentico.
4.1- Analizar las caractersticas estructurales y funcionales del cromosoma

X.
Cromosoma sexual; los genes transportados en el cromosoma X se denominan

ligados a X. El cromosoma X mide ms de 153 millones de pares de bases lo que
representa un total del 5% de las ADN en clulas de mujer y un 2,5% en las del
hombre. Se cree que el cromosoma X contiene 1336 genes de los cuales 20 quedan
por identificar. El cromosoma X tiene una baja proporcin de genes si lo
comparamos con otros cromosomas. Esta compuesto por muchos segmentos de
ADN repetitivo que no codifica para ninguna protena o su funcin no es conocida.
Solo el 1,7% del cromosoma codifica para protenas funcionales que curiosamente
son de baja longitud, si las comparamos con la media de longitud de un gen
humano. El cromosoma X es ms grande y tiene mayor cantidad de regiones de
eucromatina que su pareja, el cromosoma Y. Se suele aceptar que el cromosoma X
procede de una derivacin de algn cromosoma autosmico.
4.2- Analizar las caractersticas de la inactivacin del cromosoma X y la

hiptesis de Lyon.
La Teora de la Inactivacin seala que en las clulas somticas

de las mujeres normales (pero no de los hombres normales) se
inactiva un cromosoma X, lo que equilibra la expresin de los
genes ligados al X en los dos sexos.
de la mayor parte de los genes ligados a X en el cromosoma X

inactivo.
Seleccin aleatoria de uno de los cromosomas X en las clulas de

la mujer.
X inactivo:
Heterocromtico (corpsculo de Barr)
Duplicacin tarda en la fase S
Expresa el RNA de XIST
Asociado a modificaciones en la histona macroH2A en la

cromatida.
20
La Hiptesis de Lyon menciona que el cromosoma X inactivo se
identifica citolgicamente por la presencia de una masa de
heterocromatina denominada corpsculo de Barr.
4.3- Analizar los genes que se escapan a la inactivacin.
Aunque la inactivacin del cromosoma X es claramente un

fenmeno cromosmico, no todos los genes del X estn sujetos a
inactivacin.
Al menos 15% de los genes escapa a la inactivacin y se expresa

tanto en el cromosoma X activo como en el inactivo.
Adems otro 10% muestra una inactivacin X variable; es decir,

escapa a la inactivacin en algunos individuos de sexo femenino,
pero no en todos.
Muchos genes escapan a la inactivacin en Xp distal, llegando a

ser casi un 50%.
4.4- Analizar las caractersticas estructurales y funcionales del cromosoma

Y.
es ms pequeo que el cromosoma X, cromosoma sexual.
es uno de los cromosomas sexuales (gonosomas o heterocromosomas) de

los animales heterogamticos, slo presente en los individuos machos. es un
elemento acrocntrico pequeo, que en su mayor parte no se recombina
durante la meiosis. Slo se produce recombinacin con el cromosoma X en
dos pequeas regiones pseudoautosmicas denominadas PAR1 y PAR2 [3].
Por otro lado, dado que en l se localizan secuencias polimrficas, stas
sern cedidas de padres a hijos varones en forma obligada. Slo representa
el 2% del complemento cromosmico. Los polimorfismos presentes en este
cromosoma proveen de una herramienta adicional en las metodologas de la
identificacin humana. En particular, los microsatlites hipervariables han
contribudo en gran medida en este campo debido al gran nmero de tales
marcadores disponibles, los que han sido ya validados en el mbito forense
internacional.
4.5- Diferenciar las caractersticas clnicas, variedades citogenticas,

factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos de las cromosomopatas
numricas y estructurales gonosmicas mas frecuentes: sndrome de
Turner, sndrome de Klinefelter, sndrome de Polisoma X y sndrome de
Polisoma Y.
SNDROME DE TURNER (45,X).-
o Caractersticas clnicas.- 1 de 5,000 a 1 de 10,000; hidropesa

(edema generalizado) hasta hinchazn en la nuca (pliegue en la
nuca); implantacin baja de pelo en la nuca, aumento del ngulo del
codo, cuartos metacarpos cortos, pezones muy apartados, coartacin
de la aorta. Inteligencia normal, baja estatura, insuficiencia ovrica.
21
o Base gentica.- el hallazgo ms frecuente es el 45,X que a veces se
denomina 45, XO. En 80% de los casos surge por la prdida de un
cromosoma sexual (X o Y) durante la meiosis paterna. En algunos
casos hay mosaicismo cromosmico.
SNDROME DE KLINEFELTER (47, XXY).-
o Caractersticas clnicas.- 1 de 1,000 varones nacidos vivos. Torpeza,

ligeras dificultades de aprendizaje, comportamiento egocntrico; los
adultos ligeramente ms altos que la media y piernas largas,
moderara ginecomastia, son infrtiles (por azoospermia), testculos
pequeos y blandos. Incidencia alta de lceras de los miembros
inferiores, osteoporosis y carcinoma de mama.
o Base gentica.- cromosoma X adicional, misma probabilidad de que

el cromosoma extra provenga del padre que de la madre. Los casos
que se asocian con la madre es por la edad avanzada de esta. Una
pequea proporcin presentan mosaicismo.
o NOTA.- En raras ocasiones se han encontrado varones con ms de

dos cromosomas X, como 48,XXXY O 49 XXXXY. Esos individuos
suelen tener un grave retraso mental y comparten los rasgos fsicos
de los varones con Klinefelter, pero con caractersticas ms
marcadas.
SNDROME DE POLISOMA X (MUJERES XXX).-
o Caractersticas clnicas.- no suelen presentar anomalas fsicas, pero

s una ligera reduccin de 10 a 20 puntos en la capacidad intelectual
y a veces presentan comportamiento bastante rebelde. Suelen
presentar fertilidad normal y dan a luz hijos con cariotipos normales.
Presentan una alta incidencia de dificultad de aprendizaje, cuya
intensidad se correlaciona de forma directa con el nmero de
cromosomas X presentes.
o Base gentica.- el cromosoma X adicional es de origen materno y

suele originarse por un error de la meiosis I.
SNDROME DE POLISOMA Y.-
o Caractersticas clnicas.- 1 de 1,000. dificultad de aprendizaje,

conducta antisocial delictiva, la mayora de los hombres 47,XYY no
presentan ni dificultades de aprendizaje ni un historial delictivo,
aunque si inmadurez emocional y comportamiento impulsivo. La
fertilidad es normal. Aspecto fsico normal y estatura superior a la
promedio. La inteligencia presenta una afectacin ligera.
22
o Base gentica.- el cromosoma Y adicional se origina de la no
disyuncin durante la meiosis II paterna, o debido a algn episodio
ocurrido tras la formacin del cigoto.
23
Unidad No. 5. Enfermedades genticas de transmisin mendeliana I.

Herencia autosmica dominante.
Competencia Intermedia: Analizar las caractersticas de la herencia autosmica

dominante, para diagnosticar las enfermedades genticas con este patrn de
herencia y determinar su abordaje, manejo, pronstico y asesoramiento gentico.
5.1.- Definir alelo, heterocigoto, doble heterocigoto, homocigoto,

autosmico, dominante, codominante.
El ALELO es una de las variantes alternativas normales de un gen.
El HETEROCIGOTO es un individuo o genotipo con dos alelos diferentes en

un locus determinado de un par de cromosomas homlogos.
El DOBLE HETEROCIGOTO es un individuo heterocigoto con dos locus

diferentes.
El HOMOCIGOTO es un individuo con alelos idnticos en un locus

determinado de un par de cromosomas.
AUTOSMICO es lo relativo a cualquier cromosoma nuclear a excepcin de

los sexuales. Una enfermedad causa por una mutacin en un gen o par de
genes autosmicos muestra una herencia autosmica.
Se dice que un rasgo es DOMINANTE si es expresado fenotpicamente por

los heterocigotos (DOMINANTE PURO, SEMIDOMINANTE E
INCOMPLETAMENTE DOMINANTE )
CODOMINANTE es si ambos alelos de un par se expresan en un estado

heterocigoto, entonces los dos alelos (y los rasgos determinados por ellos)
son codominantes
5.2.- Analizar las caractersticas de la herencia autosmica dominante.
un rasgo autosmico dominante es el que se manifiesta en estado

heterocigtico, es decir, en una persona que posee tanto un alelo
anmalo o mutante como un alelo normal.
5.3.- Diferenciar los factores que modifican la expresin gentica:

mutacin de novo, expresin variable, pleiotropismo, penetrancia,
anticipacin, heterogeneidad allica y heterogeneidad gentica o de locus.
La MUTACIN DE NOVO es cualquier cambio permanente heredable en la

secuencia del DNA genmico.(secuencia de nucletidos o en la disposicin
del DNA)
La EXPRESIN VARIABLE.- las caractersticas clnicas en los trastornos

autosmicos dominantes pueden mostrar una sorprendente variacin de una
persona a otra, incluso en la misma familia.
24
PLEIOTROPISMO.- Un nico gen puede dar lugar a dos o ms efectos
aparentemente no relacionados.
PENETRANCIA.- (saltarse una generacin) es posible que algunos

individuos heterocigticos para las mutaciones gnicas que dan lugar a
ciertos trastornos autosmicos dominantes no presenten caractersticas
clnicas anmalas, representando as la penetrancia reducida. Se cree que la
penetrancia reducida es el resultado de los efectos modificadores de otros
genes, as como la interaccin del gen con los factores ambientales. Un
individuo que muestra caractersticas de un trastorno a pesar de ser
heterocigoto para la mutacin de un gen particular, se dice que presenta no
penetrancia.
ANTICIPACIN.- en algunos rasgos o trastornos autosmicos dominantes,

como la distrofia miotnica, la aparicin de la enfermedad se produce a una
edad ms joven en los descendientes que en los padres, o la enfermedad
aparece con una gravedad creciente en las generaciones sucesivas.
HETEROGENEIDAD ALLICA.- o heterogeneidad mutacional. Hay individuos

que tienen dos mutaciones diferentes en el mismo locus; se conocen como
heterocigotos compuestos y constituyen lo que se denomina heterogeneidad
mutacional o allicas. La mayora de los individuos afectados con un
trastorno autosmico recesivo son probablemente heterocigotos compuestos
ms que homocigotos reales, a menos que sus padres estuvieran
relacionados, en cuyo caso es probable que fueran homocigticos para la
misma mutacin por descendencia, habiendo heredado dicha mutacin de
un antepasado comn
HETEROGENEIDAD GENTICA O DE LOCUS.- un trastorno heredado de la

misma manera puede deberse a mutaciones en ms de un gen, o lo que se
conoce como heterogeneidad de locus.
5.4.- Realizar el clculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando

la segregacin de gametos con las diferentes posibilidades de presentacin
para los genes autosmicos dominantes
a a A a a a A a A A
A Aa Aa A AA Aa A Aa Aa A AA Aa A AA AA
a aa aa a Aa aa A Aa Aa A AA Aa A AA AA
5.5.- Analizar el concepto de codominancia con los ejemplos de grupos

sanguneos.
Es el trmino usado para indicar la expresin de dos rasgos allicas en un

estado heterocigtico. En las personas del grupo sanguneo AB se puede
demostrar antgenos de los grupos sanguneos A y B en los eritrocitos, de
forma que los grupos sanguneos A y B son, por lo tanto, codominantes.
25
5.6.- Evaluar las caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y
aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de las enfermedades
autosmicas dominantes ms representativas: Acondroplasia,
Osteognesis imperfecta, sndrome de Marfn, sndrome de Ehlers Danlos,
Neurofibromatosis, Charcot Marie Tooth, Hipercolesterolemia familiar.
ACONDROPLASIA.-
o Caractersticas clnicas.- 1 de 15,000 a 1 de 40,000 nacidos vivos.

Anomalas en la osificacin de los cartlagos, cabeza normal o ms
grande de los normal, brazos y piernas cortos (especialmente muslos
y parte proximal de los brazos), tronco normal y marcha
bamboleante. Limitacin en la extensin del codo, manos en tridente,
piernas arqueadas (genum varum), gibosidad toracolumbar en la
infancia, protuberancia frontal, hipoplasia de la mitad de la cara.
o Base gentica.- gen FGFR3
o Patrn hereditario.- autosmica dominante
OSTEOGENSIS IMPERFECTA.-
o Caractersticas clnicas.- enfermedad de los huesos frgiles
o Base gentica.- puede explicarse por un mosaicismo somtico y/o de

la lnea germinal en unos de los padres.
SNDROME DE MARFAN.-
o Caractersticas clnicas.- se usa criterios de Gent para diagnstico.

Individuos altos en relacin con la familia no afectada, articulaciones
elsticas, la razn entre la envergadura y la estatura es superior a
1.05, la razn entre el segmento superior del cuerpo y el inferior est
disminuida, y se presenta deformidad del trax y escoliosis. Ectopia
lenticular (subluxacin del cristalino), dilatacin de la aorta
ascedente.
o Base gentica.- trastorno del tejido conectivo por defecto de la

fibrilina de tipo 1, glicoprotena codificada por el gen FBN1 en 15q21.
SNDROME DE EHLERS DANLOS.-
o Caractersticas clnicas.- hiperlaxitud, cicatrices anormales,

pseudotumores, rotura de rganos, periodontitis. Aposicin del pulgar
al antebrazo, hiperextensin de los dedos y de la mueca de tal
manera que los dedos quedarn paralelos al antebrazo;
hiperextensin del codo de mas de 10 grados; hiperextensin de la
rodilla de mas de 10 grados; excesiva dorsiflexin y eversin del pie.
26
o Base gentica.- heterogeneicidad gentica.
o Patrn hereditario.- autosmica dominante.
NEUROFIBROMATOSIS.-
o Caractersticas clnicas.- uno de los trastornos genticos ms

frecuentes en los seres humanos, existen dos tipos NF1 y NF2 ambas
pueden incluirse en los sndromes de canceres familiares, uno de los
signos mas caractersticos son pequeas lesiones pigmentadas
conocidas como manchas caf con leche y pequeas tumoraciones
carnosas denominadas neurofibromas. Las manchas caf con leche
surgen en la primera infancia y siguen creciendo en nmero y
tamao hasta la pubertad. Se requieren mnimo 6 manchas de al
menos 5 mm de dimetro para respaldar el diagnstico en la
infancia, as como la presencia de pecas axilares e inguinales. Los
neurofibromas son tumores benignos que surgen en la piel. Suelen
presentarse al final de la infancia y durante la vida adulta, y se hacen
ms numerosos con la edad. Macrocefalia relativa y ndulos de Lisch
(pequeas hartotas pigmentados inofensivos situados en el iris);
ligero retraso en el desarrollo que se caracteriza por un trastorno del
aprendizaje no verbal. Un pequeo nmero de pacientes desarrollan
alguna de las complicaciones mayores, como epilepsia, tumores del
sistema nervioso central o escoliosis.
o Base gentica.- la expresin es muy variable, variedad de gravedad

entre los miembros de una misma familia afectada, gen nmero 17
portador.
CHARCOT MARIE TOOTH.-
o Caractersticas clnicas.- tambin llamada atrofia muscular peronea.

Debilidad y atrofia en los msculos distales de la pierna (peroneos,
tibial anterior, gemelos), pie arqueado, pie plano, marcha en
steppage, prdida de sensibilidad, manos tambin afectadas.
o Base gentica.- se han identificado tres genes (en los cromosomas 1,

17 y X). todos afectan la mielina, y el tipo del cromosoma X afectan
al nervio en s.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.-
o Caractersticas clnicas.- las personas con hipercolesterolemia familiar

tienen valores de colesterol elevados con un riesgo significativo de
desarrollar coronariopatas. Pueden presentarse en infancia o
adolescencia xantomas.
o Base gentica.- cromosoma 4
27
7.- Fundamentar el asesoramiento gentico de este tipo de patologas.
Cuando uno o mas hijos han nacido con una enfermedad gentica, a los padres se
les determina el riesgo de recurrencia, que establece la probabilidad de que los
siguientes hijos tambin presenten la enfermedad. Si los padres todava no han
tenido hijos, pero se sabe que tiene riesgo de tener un hijo con una enfermedad
gentica, se les puede determinar el riesgo de incidencia. Cuando un progenitor
esta afectado por una enfermedad autosmica dominante y el otro es normal, los
riesgos de incidencia y de recurrencia para cada hijo son de .
28
Unidad No. 6. Enfermedades genticas de transmisin mendeliana II.

Trastornos autosmicos recesivos.
Competencia Intermedia: Analizar las caractersticas de la herencia autosmica

recesiva, para diagnosticar las enfermedades genticas con este patrn de herencia
y determinar su manejo, pronstico y asesoramiento gentico.
1.- Definir recesivo, portador, doble heterocigoto, heterocigoto compuesto.
RECESIVO.- rasgo expresado en individuos que son homocigticos para un

alelo particular, pero no en los que son heterocigticos.
PORTADOR.- persona heterocigtica para un gen recesivo: hombre o mujer

para los genes autosmicos o una mujer para los genes ligados al
cromosomas X.
DOBLE HETEROCIGOTO.- individuo que es heterocigoto en dos loci

diferentes.
HETEROCIGOTO COMPUESTO.- individuo afectado con un trastorno

autosmico recesivo que tiene dos mutaciones diferentes en genes
homlogos.
HETEROCIGOTO = PORTADOR
2.- Analizar las caractersticas de la herencia autosmica recesiva.
Los rasgos y los trastornos recesivos se manifiestan nicamente cuando el

alelo mutante est presente en dosis doble, es decir, en una homocigosidad.
El rbol genealgico para los rasgos recesivos difiere notablemente del

observado en los rasgos autosmicos dominantes.
Un rasgo o un trastorno recesivo o puede rastrearse a travs de la familia,

ya que todos los individuos afectados en una familia pertenecen
habitualmente en una sola hermandad (es decir, hermanos y hermanas).
Algunas veces a la hermandad se le denomina trasmisin horizontal.
Los individuos heterocigticos para tales alelos mutantes no muestran

caractersticas del trastorno y estn perfectamente sanos; se les describe
como portadores.
3.- Analizar los factores que modifican la expresin gentica:

heterogeneidad allica, heterogeneidad gentica o de locus y genes
modificadores.
HETEROGENEIDAD ALLICA.- o heterogeneidad mutacional, en la

mayora de los trastornos monognicas (p. ej. La beta- talasemia) se ha
29
identificado como responsable a una gran cantidad de mutaciones
diferentes. Hay individuos que tienen dos mutaciones diferentes en el mismo
locus; se conocen como heterocigotos compuestos y constituyen lo que se
denomina heterogeneidad mutacional o allica. La mayora de los individuos
afectados con un trastorno autosmico recesivo son probablemente
heterocigotos compuestos ms que homocigoto reales, a menos que sus
padres estuvieran relacionados, en cuyo caso es probable que fueran
homocigticos para la misma mutacin por descendencia, habiendo
heredado dicha mutacin de un antepasado comn.
HETEROGENEIDAD GENTICA O DE LOCUS.- es un trastorno heredado

de la misma manera puede deberse a mutaciones en ms de un gen. Por
ejemplo, se admite que la alteracin/sordera auditiva neurosensorial
presenta con mayor frecuencia una herencia autosmica recesiva. Las
personas sordas, debido a su escolarizacin y participacin en la comunidad
de sordos, a menudo deciden tener hijos con otra persona sorda. Cabra
esperar que si dos personas sordas fueran homocigticas para el mismo gen
recesivo, todos los hijos estaran afectados de forma similar. Se han descrito
familias en que todos los hijos nacidos de padres sordos debidos a genes
autosmicos recesivos han tenido una audicin normal, y son lo que se
conoce como heterocigotos dobles. La explicacin para este hecho debe ser
que los padres eran homocigticos para alelos mutantes en loci diferente, es
decir, que un nmero de genes diferentes pueden ocasionar una sordera
neurosensorial autosmica recesiva. De hecho, en los ltimos aos se ha
demostrado que hay otros 20 genes y 15 loci implicados. Los trastornos con
el mismo fenotipo debidos a diferentes loci genticos se denominan
genocopias, mientras que cuando el mismo fenotipo es el resultado de
causas ambientales se como fenocopia.
GENES MODIFICADORES.- genes que alteran o influyen en la expresin o

funcin de otro gen, como la supresin o reduccin de la funcin normal del
gen modificado.
4.- Realizar el clculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la

segregacin de gametos con las diferentes posibilidades de presentacin
para los genes autosmicos recesivos.
A a
A AA Aa
a Aa aa
A A
A AA AA
a Aa Aa
30
A A
a Aa Aa
a Aa Aa
5.- Evaluar las caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y

autosmicas recesivas ms representativas: Albinismo culo-cutneo,
fibrosis qustica, ictiosis laminar, sorderas neurosensoriales, epidermolisis
bulosas, Tay Sachs.
ALBINISMO CULO.CUTNEO.-
o caractersticas clnicas.- falta de pigmento en la piel, pelo, iris y fondo

de ojo. La falta de pigmento en el ojo ocasiona una mala agudeza
visual y un movimiento tpico pendular del ojo sin control. La
pigmentacin reducida parece ocasionar el infradesarrollo de parte de
la retina para la visin fina, de la fvea, y la proyeccin nomalande
las rutas visuales en la corteza ptica.
o base gentica.- deficiencia de la enzima tirosinasa necesaria para

formar melanina a partir de tirosina.
o patrn hereditario.- autosmico recesivo
FIBROSIS QUTICA.-
o Caractersticas clnicas.- Los rganos afectados con ms frecuencia es

el pulmn y el pncreas. La enfermedad pulmonar crnica ocasionada
por las infecciones recurrentes termina por producir cambios
fibrticos en los pulmones e insuficiencia cardiaca secundaria,
conocida como cor pulmonale. Cuando aparece esta complicacin, la
nica esperanza de supervivencia a largo plazo radica en un
transplante pulmonar exitoso. La funcin pancretica esta daada en
un 85% de los pacientes con FQ, que poseen una secrecin
enzimtica disminuida debido al bloqueo de los ductos pancreticos
por las espesas secreciones. Esto lleva a malabsorcin, con aumento
del contenido de grasa de las heces. Esta complicacin de la
enfermedad responde bien al tratamiento con suplementos de
enzimas pancreticas. Otros problemas que podemos encontrar son
plipos nasales, prolapso rectal, cirrosis y diabetes mellitas. 10% de
los neonatales presentan leo meconial (obstruccin del intestino
delgado debido al meconio espeso). Casi todos los varones son
estriles por la ausencia congnita bilateral de los conductos
deferentes. Existe un reducido nmero de varones con una forma
leve de FQ donde el nico problema significativo es la ausencia
congnita de los conductos deferentes. Otras presentaciones raras de
la FQ incluyen la pancreatitis crnica, las bronquiectasias difusas y la
aspergilosis alrgica broncopulmonar.
31
o Base gentica.- mltiples loci, una elevada tasa de mutacin, la
deriva meitica y la ventaja heterocigtica. El locus de la FQ est
ubicado en el cromosoma 7q31
o Patrn hereditario.- autosmica recesiva.
ICTIOSIS LAMINAR.-
o Caractersticas clnicas.- en recin nacidos (y permanece hasta la

vejez), la piel tiene apariencia escamosa y la capas de sta se
desprenden o mudan. Las lesiones son generalmente en el tronco
pero tambin se puede manifestar en el tronco. 1 de 200,000
o Base gentica.- enfermedad de bases bioqumicas, por alteracin de

5 cromosomas diferentes (2, 3, 14, 17, 19)
SORDERAS NUEROSENSORIALES.-
o Caractersticas clnicas.- disminucin o prdida de la audicin por

dao al nervio auditivo en el odo interno.
o Base gentica.- 20 genes y 15 loci implicados
EPIDERMOLISIS BULOSAS.-
o Caractersticas clnicas.- aparicin de ampollas y heridas de manera

espontnea, pueden estar en cualquier parte del cuerpo y en mucosa
orgnica. La piel de los afectados es dbil, frgil, sensible,
vulnerable. Los nios afectados son llamados nios con piel de
mariposa.
o Base gentica.- afecta cromosomas de protenas de la epidermis y la

dermis.
TAY SACHS.-
o Caractersticas clnicas.- afecta en particular a los judos azquenasi,

ocurre cuando el cuerpo carece de hexosaminidasa A, una protena
que ayuda a descomponer un qumico que se encuentra en el tejido
nervioso, llamado ganglisidos. Sin esta protena, los ganglisidos,
en particular el ganglisido GM2 se acumula en las clulas,
especialmente las neuronas del cerebro. El deterioro neurolgico
comienza intrauterino y se manifiesta a los 6 meses de nacido,
generalmente mueren a los 4 o 5 aos de edad. Los sntomas ms
comunes es temblor de manos, defectos del habla, debilidad
muscular y prdida del equilibrio, as como sordera, prdida de la
capacidad visual pudiendo llegar hasta la ceguera, crisis epilpticas,
32
retraso del crecimiento, irritabilidad, apata y retraso en las
capacidades sociales y mentales.
o Base gentica.- gen defectuoso del cromosoma 15
o Patrn hereditario.- autosmica recesiva
33
Unidad No. 7. Enfermedades genticas de transmisin mendeliana III.

Trastornos ligados a los cromosomas sexuales.
Competencia intermedia: Analizar las caractersticas de la herencia dominante y

recesiva ligada al cromosoma X para diagnosticar las enfermedades ms frecuentes
con este patrn de herencia y determinar su manejo, pronstico y asesoramiento
gentico.
7.1.- Definir hemocigoto, portadora obligada, portadora probable y

portadora posible.
HEMOCIGOTO.- genotipo de un varn en relacin con un rasgo ligado al

cromosoma X, dado que los hombres slo tienen un conjunto de genes
ligados al cromosoma X.
PORTADORA OBLIGADA.- Madre de un afectado, y con probabilidad de

tener otro hijo afectado.
PORTADORA PROBABLE.- hija de una portadora obligada.
PORTADORA POSIBLE.- madre o hermana de un caso aislado.
7.2.- Analizar las caractersticas de la herencia dominante ligada al X,

recesivo ligada al X y ligada al Y (herencia holndrica).
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X.- aunque no es habitual, hay

trastornos que se manifiestan en la mujer heterocigtica tanto como en el
hombre que tienen el alelo mutante en su nico cromosoma X. Es lo que se
conoce como herencia dominante ligada al cromosoma X. La herencia
dominante ligada al cromosoma X recuerda superficialmente a los del rasgo
dominante autosmico porque tanto las hijas como los hijos de una mujer
afectada tienen una probabilidad de 1 de cada 2 (50%) de verse afectados.
Sin embargo, hay una diferencia importante. El hombre afectado con un
rasgo dominante ligado al cromosoma X transmite dicho rasgo a todas las
sus hijas pero a ninguno de sus hijos. Por tanto, en las familias con un
trastorno dominante ligado al cromosoma X hay un exceso de mujeres
afectadas y no se produce una transmisin directa hombre-hombre. Un
ejemplo de un rasgo dominante ligado al cromosoma X es el raquitismo
resistente a la vitamina D. El raquitismo puede deberse a un dficit de
vitamina D en la dieta, pero en el raquitismo resistente a la vitamina D el
trastorno se produce incluso cuando hay una ingesta diettica adecuada de
la vitamina D. La forma dominante ligada al cromosoma X del raquitismo
resistente a la vitamina D afecta a los hombres como a las mujeres, aunque
en las mujeres los cambios esquelticos suelen ser menos graves que en los
hombres. La forma ligada al cromosoma X de la enfermedad de Charcot-
Marie-Tooth (neuropata hereditaria sensorial y motora) es otro ejemplo. En
las mujeres heterocigticas se pude demostrar un patrn en mosaico de la
afectacin en algunos trastornos dominantes ligados al cromosoma X. un
ejemplo es el patrn en mosaico de la pigmentacin anmala de la piel que
34
sigue las lneas de desarrollo observadas en las mujeres heterocigticas para
el trastorno dominante ligado al cromosoma X denominado incontinencia
pigmentaria. Este es tambin un ejemplo de trastorno habitualmente letal
para los embriones masculinos que heredan el alelo mutado. Otros son los
trastornos neurolgicos del sndrome de Rett y la heterotopia nodular
periventricular.
HERENCIA RECISIVA LIGADA AL X.- un rasgo recesito ligado al

cromosoma X es el determinado por un gen trasportado en el cromosoma X
y que se manifiesta habitualmente en los hombres. Un hombre con un alelo
mutante en su nico cromosoma X se trasmite por las mujeres portadoras
heterocigticas sanas a los hombres afectados, as como los hombres
afectados a sus hijas obligatoriamente portadoras, con el riesgo consiguiente
para los nietos masculinos a travs de esas hijas. A veces se dice que este
tipo de genealoga muestra un patrn de transmisin diagonal o de
movimiento de cabello de ajedrez. El modo de herencia en el que
nicamente los hombres resultaban afectados por una enfermedad que era
transmitida por mujeres normales fue reconocido por los judos hace casi
2,000 aos. Excusaban de la circuncisin a todos los hijos de todas las
hermanas de una madre que tena hijos con la enfermedad sangrante, o
sea, hemofilia. No se excusaba a los hijos de los hermanos del padre.
HERENCIA LIGADA AL Y (HERENCIA HOLNDRICA).- la herencia

holndrica o ligada al cromosoma Y implica que slo los hombres se ven
afectados. Un hombre afectado transmite los rasgos ligados al cromosoma Y
a todos los hijos y a ninguna de las hijas. En el pasado se sugiri que los
trastornos raros como la de piel de puercoespn, las orejas peludas y los
dedos de los pies unidos entre s eran rasgos ligados al cromosoma Y. Con la
posible excepcin de las orejas peludas, las dems pretensiones de herencia
holndrica no se han sostenido en estudios ms cuidadosos. Sin embargo,
las pruebas indican claramente que el antgeno de la histocompatibilidad H-Y
y los genes implicados en la espermatognesis se transporta en el
cromosoma Y, y por tanto manifiesta una herencia holndrica. En el ltimo
caso, si estn suprimidos, se produce la infertilidad por azoospermia
(ausencia de espermatozoides en el semen) en los hombres. La reciente
llegada de las tcnicas de reproduccin asistida, sobre todo la inyeccin de
espermatozoides intracitoplsmica (ICSI), significa que si se produce un
embarazo con un feto masculino tras el uso de esta tcnica, el nio ser
tambin infrtil obligatoriamente.
7.3.- Analizar los factores que modifican la expresin gentica:

influenciados por el sexo, limitados por el sexo, heterogeneidad allica,
heterogeneidad gentica o de locus.
LIGAMIENTO PARCIAL AL SEXO.- el ligamiento parcial al sexo se ha

utilizado en el pasado para explicar ciertos trastornos que parecen exhibir
una herencia autosmica dominante en algunas familias y una herencia
ligada al cromosoma X en otras. Actualmente se cree que esto es probable
que sea as, debido a unos genes transportados en esa porcin del
cromosoma X que comparten homologa con el cromosoma Y y que escapan
a la inactivacin del cromosoma X. Durante la meiosis se produce un
35
apareamiento entre las partes homlogas distales de los brazos cortos de los
cromosomas X e Y, la as denominada regin seudoautosmica. Como
resultado del entrecruzamiento, se puede transferir un gen desde el
cromosoma X al Y o viceversa, lo que permite la posibilidad de una
trasmisin hombre-hombre. Los ltimos casos seran consistentes con una
herencia autosmica dominante. Se ha notificado que una displasia
esqueltica rara, la discondrosteosis de Leri-Weil, en la que los individuos
afectados tienen una estatura corta y una deformidad caracterstica en la
mueca (deformidad de Madelung), presenta tanto una herencia autosmica
dominante como ligada al cromosoma X. Se ha demostrado que le trastorno
se debe a delecciones (o a una mutacinen) el gen homeobox de la estatura
corta (SHOX), que se localiza en la regin seudoautosmica.
INFLUENCIA DEL SEXO.- Algunos rasgos autosmicos se expresan ms

frecuentemente en un sexo que en el otro, lo que se denomina influencia del
sexo. La gota y la calvicie presenil son ejemplos de rasgos dominantes
autosmicos influidos por el sexo, y los hombres son los predominantemente
afectados en ambos casos. La influencia del sexo en esto dos ejemplos se
debe probablemente al efecto de las hormonas masculinas. La gota, por
ejemplo, es muy rara en las mujeres antes de la menopausia, pero la
frecuencia aumenta en el perodo posterior. La calvicie no aparece en los
hombres castrados. En la hemocromatosis, el trastorno autosmico recesivo
ms habitual en la sociedad occidental, las mujeres homocigticas tienen
menos probabilidades que los hombres homocigticos para desarrollar una
sobrecarga de hierro con los sntomas asociados; la explicacin que se da
habitualmente es que las mujeres tienen una forma de prdida sangunea
natural mediante la menstruacin.
LIMITACIN POR EL SEXO.- la limitacin por el sexo se refiere a la

aparicin de ciertas caractersticas nicamente en individuos de un sexo en
particular. Un ejemplo es la virilizacin de los lactantes femeninos afectados
con el trastorno endocrino autosmico recesivo denominado hiperplasia
suprarrenal congnita.
7.4.- Realizar el clculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando

la segregacin de gametos con las diferentes posibilidades de presentacin
para los genes dominantes y recesivos ligados al X.
X2 Y
X1 X1 X2 X1 Y
X0 X0 X2 X0 Y
X2 Y
X1 X1 X2 X1 Y
X0 X0 X2 X0 Y
36
7.5.- Evala las caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y
dominantes y recesivas ligadas al X ms representativas: Hemofilia A y B,
Distrofia muscular de Duchenne y Becker, Incontinentia Pigmenti,
Raquitismo hipofosfatmico familiar.
HEMOFILIA A y B.-
o Caractersticas clnicas.- el cuadro clnico es similar en las dos formas

de hemofilia, y vara de un sangrado ligero despus de un
traumatismo importante o una ciruga, a las hemorragias
espontneas en msculos y articulaciones. La gravedad muestra una
estrecha correlacin con la reduccin de la actividad de los factores
VIII y IX. Los valores inferiores a 1% suelen asociarse a la tendencia
a hemorragias graves desde el nacimiento. Las hemorragias
articulares producen fuerte dolor e hinchazn y, cuando son
recurrentes, causan una artropata progresiva con grave incapacidad.
En general, los miembros afectados de una familia tienen el mismo
estado de gravedad.
o Base gentica.- la hemofilia A o hemofilia clsica est causada por

una deficiencia del factor VIII que desempea un papel fundamental
en la va intrnseca de activacin de las transformacin de
protrombina en trombina. La hemofilia B est causada por el factor
IX, es tambin conocida como enfermedad de Christmas.
o Patrn herencia.- Ligado a X
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE.-
o Caractersticas clnicas.- los varones con este problema suelen

empezar la sintomatologa entre los 3 y los 5 aos, con debilidad
muscular progresiva que da lugar a una marcha torpe, incapacidad
para correr deprisa y dificultad para levantarse del suelo, lo que slo
pueden lograr tirando o subir trepando las piernas, y los muslos
(signo de Gowers). La mayora de los nios afectados tienen que usar
una silla de ruedas a la edad de 11 aos, debido a la grave debilidad
muscular proximal de las piernas. El deterioro posterior lleva a
lordosis lumbar, contracturas articulares e insuficiencia
cardiorrespiratoria que conduce a la muerte a los 18 aos, como
promedio. Al examen, los nios con DMD muestran un incremento
aparente de los msculos de las pantorrillas, que en realidad se debe
a la sustitucin de las fibras musculares por grasa y tejido conectivo.
Es la denominada seudohipertrofia, y por ello en ocasiones la DMD se
denomina distrofia muscular seudohipertrfica. Adems un tercio de
los nios con DMD muestran un dficit intelectual entre ligero y
moderado, con un CI promedio de todos los pacientes de 83.
o Base gentica.- es causada por el gen distrofina en Xp21
37
o Patrn de herencia.- herencia recesiva ligada a X
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER.-
o Caracterscas clnicas.- trastorno similar a la distrofia muscular de

Duchenne pero ms ligero, causado por el mismo gen. El cuadro
clnico es muy parecido, pero presenta un curso mucho menos
agresivo. La edad promedio de inicio es de 11 aos, y muchos
pacientes pueden caminar hasta bien entrada la edad adulta. La
esperanza de vida global slo experimenta una ligera reduccin.
o Base gentica.- gen distrofina en Xp21
o Patrn de herencia.- herencia recesiva ligada a X
INCONTINENTIA PIGMENTI.-
o Caractersticas clnicas.- las pacientes tienen un patrn en mosaico

de pigmentacin cutnea, las reas pigmentadas indican la presencia
de tejido en el que se ha inactivado al cromosoma X norma. (lneas
de Blaschko).
o Base gentica.- mutacin en un gen de los cromosomas X.
o Patrn de herencia.- trastorno dominante ligado a X.
RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO FAMILIAR.-
o Caractersticas clnicas.- deformidad de hueso y cartlago, dolor

seo, hipotona y debilidad muscular proximal, cardiomiopata +
insuficiencia cardiaca + hipocalcemia, retraso en la deambulacin,
retardo de crecimiento, tetania, convulsiones, infeccin respiratoria,
mielofibrosis (pancitopenia anemia macroctica), craneotabes,
ensanchamiento de suturas craneales, prominencia frontal,
aplanamiento posterior del crneo, rosario raqutico, ensanchamiento
del trax, deformidad de trax, Genu varo o valgo, marcha de pato,
erupcin dentaria retardada, hipoplasia del esmalte.
o Base gentica.-
o Patrn de herencia.- dominante ligado al cromosoma X
38
Unidad No. 8. Mecanismos no clsicos de transmisin hereditaria I.
Competencia intermedia: Comparar las caractersticas de la herencia no clsica

con las de la herencia mendeliana, determinando la base gentica de las mismas y
sustentando las diferencias en su expresin y patrn hereditario en patologas
mitocondriales, causadas por expansin de microsatlites, por disoma uniperental,
impronta genmica, mosaicismo (germinal y somtico), determinando su manejo,
pronstico y asesoramiento gentico.
Criterios de desempeo.-
1.- Analizar las caractersticas gnicas y las condiciones hereditarias de la

patologa gentica mitocondrial y por expansin de microsatlites.
PATOLOGA GENTICA MITOCONDRIAL.- el DNA mitocondrial tiene una

tasa mayor de mutaciones espontneas que el DNA nuclear, y se ha
propuesto que la acumulacin de dichas mutaciones en el DNA mitocondrial
es responsable de algunos de los efectos somticos observados en el
envejecimiento. En los seres humanos se ha planteado la herencia
mitocondrial o citoplsmica como una explicacin posible para el patrn de
herencia observado en algunos trastornos raros que afectan tanto a
hombres como a mujeres, pero que trasmiten nicamente a travs de las
mujeres, la as denominada herencia matrilineal o maternal. Se considera
que diversos trastornos raros con combinaciones poco habituales de
caractersticas neurolgicas y miocrdicas, que a veces se presentan en
asociacin con otros trastornos como miocardiopatas y defectos en la
conduccin, diabetes o sordera, se deben a mutaciones en los genes
mitocondriales. Como las mitocondrias tienen un papel importante en el
metabolismo celular mediante la fosforilacin oxidativa, no es sorprendente
que los rganos ms susceptibles a las mutaciones mitocondriales sean el
sistema nervioso central, el msculo esqueltico y el corazn. En la mayora
de las personas el DNA mitocondrial de las diferentes mitocondrias es
idntico, o muestra lo que se denomina homoplasmia. Si se produce una
mutacin en el DNA mitocondrial de un individuo, inicialmente habr dos
poblaciones DNA mitocondrial, lo que se conoce como heteroplasmia. El
porcentaje de mitocondrias con una mutacin en su DNA vara entre clulas
y tejidos, y esto, junto con la heterogeneidad mutacional, es una explicacin
posible para el rango de gravedad fenotpica observado en personas
afectadas con trastornos hereditarios mitocondriales. Al tiempo que a
herencia maternal se aplica a los trastornos que se deben directamente a las
mutaciones en el DNA mitocondrial, es importante ser consciente tambin
de que las protenas mitocondriales estn codificadas principalmente por
genes nucleares. Las mutaciones en estos genes pueden tener un impacto
devastador sobre las funciones de la cadena respiratoria en el interior de la
clula.
EXPANSIN DE MICROSATLITES.- el DNA microsatlite consiste en

secuencias de pares de bases repetitivas en tndem de mono, bi, tri y
tetranucletidos localizados por todo el genoma. Es muy raro que las
repeticiones microsatlite se produzcan dentro de las secuencias
39
codificantes, pero las repeticiones de trinucletidos cerca de los genes o en
su interior se asocian con ciertos trastornos hereditarios. El DNA
microsatlite es altamente polimrfico, es decir, el nmero de repeticiones
de CA vara entre las personas y puede utilizarse en los estudios de
ligamiento para la realizacin del mapa gentico. Se cree que esta variacin
en el nmero de repeticiones surge por el apareamiento incorrecto de las
repeticiones tndem de las dos hebras de DNA, o lo que se conoce como mal
apareamiento por deslizamiento de la hebra. Se cree que las duplicaciones o
las delecciones de secuencias ms largas del DNA repetido en tndem
surgen por el cruce desigual de secuencias de DNA no allicas en las
cromtidas de cromosomas homolgos o cromtidas hermanas.
2.- Analizar la implicacin del fenmeno de anticipacin, la hetero y

homoplasia, como condicionantes de la expresin fenotpica de algunas
patologas con patrn hereditario no clsico.
ANTICIPACIN.- en algunos rasgos o trastornos autosmicos

dominantes, como la distrofia miotnica, la aparicin de la enfermedad
se produce a una edad ms joven en los descendientes que en los
padres, o la enfermedad aparece con ms gravedad en las generaciones
sucesivas. Este fenmeno se denomina anticipacin. Sola creerse que
este efecto era el resultado de un sesgo de la averiguacin, debido a la
forma en que se recogan los casos familiares. Se argumentaba que esto
apareca porque las personas en las que la enfermedad comienza a una
edad ms temprana o es ms grave tienen ms probabilidad de ser
detectadas, y que nicamente los individuos menos gravemente
afectados tienden a tener hijos. Adems, se crea que, dado que el
observador pertenece a la misma generacin que los probandos
presentes afectados, muchos individuos que en el momento presente no
estaban afectados desarrollaran necesariamente la enfermedad en una
etapa posterior de la vida. Sin embargo, los estudios recientes han
demostrado que en ciertos trastornos, entre los que se incluyen la
enfermedad de Huntington y la distrofia miotnica, la anticipacin es, de
hecho, un fenmeno biolgico real que se da como resultado de la
expansin de secuencias por repeticin de tripletes inestable.
HETEROPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por ms

de una poblacin.
HOMOPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por una

sola poblacin.

aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de patologas con este
tipo de patrn hereditario: atrofia hereditaria de Leber, Merff, Melas,
sndrome de X-frgil, enfermedad de Huntington y distrofia miotnica.
ATROFIA HEREDITARIA DE LEBER.-
o Caractersticas clnicas.- comienzo agudo de prdida de visn

bilateral y simtrica. Esto evoluciona a una atrofia ptica muy severa
y una disminucin permanente de agudeza visual. En la fase aguda,
40
que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra una apariencia
edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos peripapilares
inflamados (microangiopata). Estas caractersticas principales se ven
en un examen de fondo de ojo justo antes o despus de comenzar la
prdida de visin. Un examen revela agudeza visual reducida,
prdida de visin del color, escotoma cecocentral en una prueba de
campo visual.
o Base gentica.- cambios o mutaciones en el DNA mitocondrial en los

genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6
o Patrn hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
ATROFIA HEREDITARIA DE MERFF.-
o Caractersticas clnicas.- tambin llamado sndrome de epilepsia

mioclnica con fibras rojo-rasgadas. Se caracteriza por epilepsia,
debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopata
mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros sntomas
comunes son sordera, demencia, neuropata, atrofia ptica, fallo
respiratorio y cardiomiopata. Los sntomas pueden aparecer en
cualquier momento de la vida y son progresivos.
o Base gentica.- el 80 -. 90% de los casos de MERFF estn asociados

a la mutacin adenina guanina en la posicin 8.344 del gen del ARN
de la mitocondria. (mutaciones puntales)
ATROFIA HEREDITARIA DE MELAS.-
o Caractersticas clnicas.- migraa, vmitos, demencia, acidosis

lctica, encefalopata mitocondrial, episodios parecidos a un accidente
vascular enceflico, epilepsia, sordera, demencia, ataxia, retinosis
pigmentaria, cardiomiopata, disfuncin tubular renal proximal. Se
manifiesta a cualquier edad.
o Base gentica.- se asocia con la mutacin adenosina guanina del

ARNt. (mutaciones puntales)
SNDROME DE X-FRGIL.-
o Caractersticas clnicas.- los chicos mayores y adultos suelen tener

rasgos faciales caractersticos, con frente alta, orejas grandes, cara
larga y barbilla prominente. Tras la pubertad, la mayora tiene
testculos grandes (macroorquidia). Tambin hay debilidad del tejido
conjuntivo, con articulaciones hiperextensibles, marcas de
estiramiento de la piel (estras) y prolapso de la vlvula mitral. Las
dificultades de aprendizaje varan de moderadas a graves, y muchos
nios afectados muestran rasgos autistas o un comportamiento
hiperactivo. El discurso suele ser titubeante y repetitivo. Las mujeres
41
portadoras pueden tener algunos de estos rasgos faciales y alrededor
del 50% de las mujeres con la mutacin completa muestran
dificultades de aprendizaje de ligeras a moderadas.
o Base gentica.- la mutacin FRAXA consiste en un incremento del

tamao de una regin en la regin 5no traducida del gen de la
dificultad de apredizaje del X frgil. Muestra un sitio frgil cercano
al telmero del final del brazo largo en Xq27.3
ENFERMEDAD DE HUNTIGTON.-
o Caractersticas clnicas.- de presentacin tarda (4ta o 5ta dcada de

vida) y se caracteriza por movimientos coreicos (movimientos
espasmdicos e involuntarios, amplios y bruscos de las
extremidades, que dificultan incluso la marcha), sntomas
psiquitricos (problemas afectivos y cambio de personalidad,
irritabilidad, agresividad, brotes psicticos, deseo de suicidio) y una
degeneracin neurolgica progresiva que llega a conducir a la
demencia; tambin se caracteriza por parkisonismo, prdida de
expresin facial. En nios menores de 10 aos: crisis convulsivas,
disfuncin oral motora, rigidez, trastornos de marcha,
o Base gentica.- expansin de la secuencia de repeticin de

poliglutamina CAG situada en la regin 5del gen de la EH.
o Patrn hereditario.- mitocondrial
DISTROFIA MIOTNICA.-
o Caractersticas clnicas.- a diferencia de la mayora de las

distrofias musculares, el cuadro clnico de la MD no se limita en
exclusiva al sistema neuromuscular. Los individuos con esta
enfermedad empiezan a tener sntomas de adultos, con debilidad
muscular progresiva y miotona (espasmos musculares tnicos con
una relajacin prolongada, que puede manifestarse como una
tardanza en relajar el apretn de manos al saludar). Otras anomalas
clnicas son cataratas, defectos de la conduccin cardaca,
alteraciones de la peristalsis gastrointestinal (disfagia, constipacin,
diarrea), esfnteres dbiles, aumento del riesgo de diabetes mellitus y
de clculos biliares, somnolencia, calvicie frontal, atrofia testicular.
o Base gentica.- cromosoma 19 con inestabilidad en una secuencia de

repeticin de CTG, que esta presente en la regin 3no traducida dej
gen de una protencinasa denominada PROTEINCINASA DE LA MD
(DMPK).
42
Unidad 9. Mecanismos no clsicos de transmisin hereditaria II.
Competencia intermedia.- comparar las caractersticas de ka herencia no clsica

con las de las herencia mendeliana, determinando la base gentica de las mismas y
sustentando las diferencias en su expresin y patrn hereditario en patologas
mitocondriales, causadas por expansin de microsatlites, por disoma unilateral,
impronta gentica, mosaicismo (germinal y somtico) y herencia oligognica,
determinando su manejo, pronstico y asesoramiento gentico.
1.- Analizar las caractersticas gnicas y las condicionantes hereditarias de

la patologa por disoma uniparental, impronta gnica, mosaicismo
(germinal y somtico) y herencia oligognica.
DISOMA UNIPARENTAL.- situacin en la que un individuo hereda ambos

cromosomas de una pareja de homolgos de un solo progenitor.
IMPRONTA GNICA.- expresin diferente del material gentico

dependiendo del sexo del progenitor que lo transmite.
MOSAICISMO GERMINAL.- presencia en la lnea germinal o en el tejido

gonadal de dos poblaciones de clulas que difieren genticamente.
MOSAICISMO SOMTICO.- aparicin de dos lneas celulares diferentes en

un tejido o tejidos particulares que difieren genticamente.
HERENCIA OLIGOGNICA.- herencia de pocos genes
2.- Analizar la expresin polillica en las patologas oligognicas.
HERENCIA POLIALLICA.- se debe a la accin de gen que presenta ms

de dos alelos. Sucede as con los grupos sanguneos humanos que estn
determinados por un gen con tres alelos.

aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de patologas con este
tipo de patrn hereditario: sndrome de Prader-Willi, sndrome de
Angelman, Sndrome de Bardet-Bledl, Retinosis pigmentaria.
SNDROME DE PRADER-WILLI.-
o Caractersticas clnicas.- estatura corta, obesidad, hipogonadismo y

dificultad de aprendizaje, 1 de 20, 000,
o Base gentica.- deleccin intersticial en la porcin proximal del brazo

largo del cromosoma 15, generalmente obtenido del padre. Hay otro
porcentaje que tiene una disoma uniparental materna
(funcionalmente esto equivale a una deleccin del cromosoma 15 del
padre).
o Patrn hereditario.- autosmico dominante.
SNDROME DE ANGELMAN.-
43
o Caractersticas clnicas.- 1 de 15,000, epilepsia, dificultades graves
para el aprendizaje, marcha atxica o inestable y aspecto feliz.
o Base gentica.- deleccin intersticial de la mismo regin 15q11-q13,

obtenido de la madre, surge por la prdida del gen UBE3A
SNDROME DE BARDET-BLEDL.-
o Caractersticas clnicas.- obesidad, retinitis pigmentaria (ceguera

nocturna y prdida progresiva de la visin perifrica), retardo mental,
hipogonadismo, dao renal, polidactilia (dedos extras en los pies).
o Base gentica.- cromosoma 16 afectado.
o Patrn hereditario.- autosmica recesiva (ambos padres son

portadores)
RETINOSIS PIGMENTARIA.-
o Caractersticas clnicas.- ceguera nocturna (lenta adaptacin a la

oscuridad), prdida progresiva del campo visual hasta formar visin
en tnel. Se produce por degeneracin y apoptosis de los
fotorreceptores (bastones-campo perifrico) aunque en las fases
finales afecta a los conos (visn central), provocando ceguera en un
grupo importante de los casos.
o Base gentica.-
o Patrn hereditario.- forma familiar ligada a X
44
UNIDAD 10.- HERENCIA MILTIFACTORIAL O COMPLEJA.
Competencia intermedia.- evaluar las caractersticas de la herencia

multifactorial o compleja analizando los determinantes de riesgo gentico
y ambiental que predisponen a enfermedades comunes.
1.- Explicar los conceptos de multifactorial, polignico, modelo de

distribucin normal, modelo del umbral, heredabilidad, gen mayor,
coeficiente de relacin entre parientes, susceptibilidad gentica.
MULTIFACTORIAL.- Dada la posibilidad de que muchos factores, tanto

genticos como ambientales, estn implicados en la causa de trastornos,
suele referirse a ellos diciendo que presentan una herencia multifactorial.
POLIGNICO.- tambin llamada cuantitativa, sta conlleva la herencia y la

expresin de un fenotipo que viene determinado por muchos genes en
diferentes loci, y cada gen ejerce un pequeo efecto aditivo (aditivo
implica que los efectos de los genes son acumulativos, ningn gen es
dominante o recesivo sobre otro).
MODELO DE DISTRIBUCIN NORMAL.- diversas caractersticas humanas

(presin arterial, circunferencia ceflica, altura, inteligencia, color de piel)
muestran continua en la poblacin general que se parece mucho a una
distribucin normal y que toma la forma de una curva simtrica con forma
de campana distribuida uniformemente alrededor de la media. La extensin
de la distribucin alrededor de la media viene determinada por la desviacin
estndar. Aproximadamente el 68, el 95 y el 99.7% de las observaciones
caen dentro de la media ms o menos una, dos o tres desviaciones
estndar, respectivamente. Es posible demostrar que un fenotipo con una
distribucin normal en la poblacin general puede ser producido por una
herencia polignica que implicase la accin de muchos genes en diferentes
loci, cada uno de los cuales ejerce un efecto aditivo similar. Esto puede
ilustrarse considerando un rasgo como la altura. Si la altura viniera
determinada por dos alelos con una frecuencia igual, a (alto) y b (bajo), en
un nico loci, se producira un fenotipo discontinuo con tres grupos en una
proporcin de 1 (alto, aa): 2 (medio ab/ba):1 (bajo, bb). Si el mismo rasgo
viniera determinado por dos loci, cada uno con dos alelos que interactuara
de forma simplemente aditiva, se originara una distribucin fenotpica de
cinco grupos en una proporcin de 1 (4 genes altos): 4 (3 altos + 1 bajo): 6
(2 altos + 2 bajos): 4 (1 alto + 3 bajos): 1 (4 bajos). En un sistema con tres
loci cada uno con dos alelos la proporcin fenotpica sera 1:6:15:20:15:6:1.
Puede observarse que a medida que el nmero de loci aumenta, la
distribucin se parece cada vez ms a una curva normal, apoyando por
tanto el concepto de que caractersticas como la altura vienen determinadas
por los efectos aditivos de muchos genes en diferentes loci. Un apoyo
adicional para este concepto proviene del estudio de las correlaciones
familiares en caractersticas como la altura y, en menor medida, la
inteligencia. La correlacin es una medida estadstica del grado de
asociacin de fenmenos variables o, en trminos ms sencillos, una medida
del grado de semejanza o de relacin entre dos parmetros.
45
MODELO DEL UMBRAL.- en modelo de la predisposicin/umbral, todos los
factores que influyen en el desarrollo de un trastorno multifactorial, sean
genticos o ambientales, pueden ser considerados como una entidad nica
conocida como predisposicin. Las predisposiciones de todos los individuos
en una poblacin forman una variable continua que tiene una distribucin
normal tanto en la poblacin general como en los familiares de los individuos
afectados. Sin embargo, las curvas para los familiares estarn desviadas a la
derecha, y el grado de desviacin est directamente relacionado con la
estrechez de su relacin con el caso ndice afectado. La predisposicin
incluye todos los factores que contribuyen a la causa del trastorno. De
forman sencilla, una predisposicin perjudicial, podra contemplarse como
una forma por una combinacin de varios genes malos y factores
ambientales adversos. La predisposicin no puede medirse, pero se puede
determinar a predisposicin media de un grupo por la incidencia de la
enfermedad en ese grupo utilizando estadsticas de la distribucin normal.
Las unidades de medida son las desviaciones estndar, y stas pueden
utilizarse para estimar la correlacin entre los familiares.
HEREDABILIDAD.- puede definirse como la proporcin de la varianza

fenotpica total de un trastorno que est causado por una varianza gentica
aditiva. En trminos estadsticos, la varianza es igual al cuadrado de la
desviacin estndar. Aunque no es posible evaluar la predisposicin
individual para un trastorno particular, s se puede calcular qu proporcin
de la etiologa puede atribuirse a los factores genticos en contraposicin a
los factores ambientales. Los clculos de la heredabilidad de un trastorno o
de un rasgo indican la importancia relativa de los factores genticos en su
causa, de forma que cuanto mayor sea el valor de la heredabilidad, mayor el
papel de los factores genticos.
GEN MAYOR.- es aquel gen que tiene un efecto fenotpico discernible.
COEFICIENTE DE RELACIN ENTRE PARIENTES.- est basado en la

covarianza del fenotipo entre ellos (parientes).
SUSCEPTIBILIDAD GENTICA.- predisposicin hereditaria a una

enfermedad o a un trastorno que no se debe a una causa monognica, sino
que habitualmente es el resultado de interacciones complejas de los efectos
de mltiples genes diferentes, es decir, de una herencia polignica.
2.- Explicar las caractersticas de la herencia multifactorial y riesgo de

recurrencia, estudios de agregacin familiar, estudios en gemelos,
concordancia, discordancia, estudios de adopcin, de asociacin y
ligamiento.
HERENCIA MULTIFACTORIAL.- herencia controlada por muchos genes

con pequeos efectos aditivos (polignicos) ms los efectos del entorno.
RIESGO DE RECURRENCIA.- probabilidad de que una enfermedad

encontrada en un miembro de una progenie aparezca en otros miembros de
la misma ascendencia.
46
ESTUDIOS DE AGREGACIN FAMILIAR.- el hallazgo de una frecuencia
ms elevada de determinada enfermedad en la historia mdica de una
familia que en la poblacin general sugiere una susceptibilidad gentica a
esa enfermedad. La proporcin de familiares afectados segn el grado de
parentesco (primer grado, segundo grado, etc.) puede ofrecer informacin
acerca del riesgo emprico de recurrencia al realizarse el consejo gentico,
as como proporcionar pruebas que apoyen una contribucin gentica. Sin
embargo, la agregacin familiar no prueba una susceptibilidad gentica, ya
que las familias comparten un ambiente comn. La frecuencia de la
enfermedad en cnyuges que viven en el mismo ambiente pero que suelen
tener origen gentico distinto pueden usarse como control, en especial para
posibles factores ambientales que influyen durante la edad adulta.mmm
ESTUDIOS EN GEMELOS.- podra pensarse que si los dos componentes de

una pareja de gemelos idnticos poseen un mismo rasgo, eso prueba que el
rasgo es hereditario. Pero no es necesariamente as. Como los gemelos
tienden a compartir el mismo ambiente, es posible que ambos hayan estado
expuestos a los mismos factores ambientales. Por ejemplo: cuando uno de
los gemelos contrae una enfermedad contagiosa como el imptigo, es
probable que el otro gemelo tambin se vea afectado. Este problema puede
solucionarse en parte al comparar las diferencias en la frecuencia de una
enfermedad o un trastorno de parejas de gemelos no idnticos o dicigticos
y en gemelos idnticos o monocigticos. Una forma de sortear esa
dificultad es estudiar las diferencias entre parejas de gemelos idnticos que,
por circunstancias familiares inusuales, han sido criados de forma separada
desde pequeos. Si una determinada enfermedad es enteramente
determinada por la gentica, cuando un gemelo idntico esta afectado, el
otro tambin lo est, incluso cuando han crecido en diferentes ambientes.
No obstante, es raro que los gemelos idnticos sean separados en la primera
infancia, por lo que hay pocos estudios sobre cualquier enfermedad. En una
investigacin de gemelos idnticos criados por separado, los datos
mostraron con claridad que cada pareja de gemelos difera poco en la talla,
pero s lo hacan de manera considerable en el peso corporal. Esas
diferencias sugieren que la heredabilidad puede desempear un papel mayor
en la determinacin de la estatura que en la del peso corporal.
CONCORDANCIA.- cuando dos miembros de una pareja de gemelos

presentan el mismo rasgo se dice que son concordantes.
DISCORDANCIA.- si slo uno de los gemelos tiene el rasgo se dice que son
discordantes.
ESTUDIOS DE ADOPCIN.- otro mtodo que contribuye a diferenciar los

factores genticos y ambientales es la comparacin de la frecuencia de una
enfermedad entre los individuos que permanecen con sus padres biolgicos
y los que son adoptados fuera de sus familias biolgicas. Los individuos
adoptados se llevan sus genes al nuevo ambiente. Si la frecuencia de una
enfermedad en los adoptados fuera de su familia biolgica es semejante a la
verificada en los que permanecen con sus padres biolgicos, es probable que
los factores genticos tengan una importancia mayor. Por el contrario, si la
frecuencia de la enfermedad en los individuos adoptados es semejante a la
47
de sus padres adoptivos, es probable que los factores ambientales sean ms
importantes.
LIGAMIENTO.- dos loci situados uno al lado del otro en el mismo

cromosoma, cuyos alelos se transmiten habitualmente juntos en la meiosis
para la formacin del gameto.
3.- Explicar las estrategias para el estudio de las enfermedades

multifactoriales y para identificacin de los genes responsables. Definir los
conceptos de clonacin posicional y clonacin funcional.
ANLISIS DE LIGAMENTO.- El anlisis de ligamiento ha demostrado ser

extremadamente valioso para el mapeo de los trastornos monognicas
mediante el estudio de la cosegregacin de los marcadores genticos con la
enfermedad. Sin embargo, este tipo de estrategia tiene muchas ms
dificultades en los trastornos multifactoriales. Puede ser por anlisis de las
parejas de hermanos (sibling-pair) afectados o mapeo por desequilibrio de
ligamiento.
ESTUDIOS DE ASOCIACIN.- se lleva a cabo comparando la incidencia de

una variante particular en los pacientes afectados con la incidencia en un
grupo de control cuidadosamente ajustado. Este mtodo se describe a
menudo como un estudio de casos y controles. Si la incidencia en los
grupos difiere de forma significativa, nos da la prueba de una asociacin
positiva o negativa.
ESTUDIOS DE ASOCIACIN DEL GENOMA COMPLETO.- los

investigadores comparan la totalidad del genoma en un estudio de caso y
controles, en lugar de mirar una sola variante cada vez. De esta forma, se
puede utilizar este potente nuevo mtodo para identificar nuevos genes de
susceptibilidad a la enfermedad.
CLONACIN POSICIONAL.- mapeo de un trastorno a una regin particular

de un cromosoma que lleva a la identificacin del gen responsable.
CLONACIN FUNCIONAL.- Identificacin de un gen por su funcin, por

ejemplo; aislamiento con los cDNA expresados en un tejido particular en le
que hay una enfermedad y un trastorno manifiesto.
4.- Describir los factores genticos en las enfermedades multifactoriales

comunes: equizofrenia, autismo, alcoholismo, artritis, enfermedad de
Parkinson, trombosis venosa, enfermedad coronaria, lcera pptica,
Alzheimer, diabetes, hipertensin y obesidad.
EQUIZOFRENIA.-
48
o Caractersticas clnicas.- grave psicosis que suele iniciarse al final
de la adolescencia o en la juventud. Se caracteriza por graves
alteraciones del pensamiento y el comportamiento, unidas a un
notable deterioro social y ocupacional, y puede acompaarse de
alucinaciones o delirios. Riesgo de 1% de que una persona lo
desarrolle a lo largo de su vida, el .2% de la poblacin mundial se
encuentra afectada en un momento dado. La equizofrenia es ms
frecuente en individuos de clase social mas desfavorecidas y tiene
una edad de inicio y peor pronstico en varones. Esquizoide es el
individuo con rasgos semejantes a la equizofrenia encontrados a
menudo en familiares de esquizofrnicos. El problema surge porque
no hay criterios clnicos para diferenciar la personalidad esquizoide de
la normal. Para simplificar, puede considerarse que el trmino
esquizoide se refiere a una persona con los sntomas fundamentales
de la esquizofrenia, pero ms suaves. Se ha estimado que alrededor
del 4% de la poblacin general tiene esquizofrenia o un trastorno
esquizoide de la personalidad.
o Base gentica.- se constata un exceso de nacimientos de individuos

equizofrnicos en invierno, lo que sugiere que factores ambientales,
como determinadas infecciones vricas o factores nutricionales,
podran contribuir a esa patologa. La verificacin de diferencias en la
concentracin de neurotrasmisores (como la dopamina o la 5-
hidrocitriptamina serotonina-) en varias zonas del cerebro de los
esquizofrnicos en la autopsia, as como la accin farmacolgica de
los medicamentos antipsicticos, sugieren que los genes de las
sustancias nuerotransmisoras del SNC y de sus receptores pueden
ser posibles genes candidatos para los estudios de ligamento. No se
ha encontrado un posible ligamiento, pero algunos estudios han
producido datos a favor de una asociacin con determinadas
variantes allicas, como el receptor de la serotonina tipo 2.
o Patrn hereditario.- multifactorial
AUTISMO.-
o Caractersticas clnicas.- el autismo es un grave trastorno del

nuerodesarrollo que afecta entre 4 y 10 personas de cada 10, 000 y
que se inicia en los primeros 3 aos de vida. La incidencia es de tres
a cuatro veces ms elevada en nios que en nias, y las
caractersticas clnicas son la grave afectacin del desarrollo de la
respuesta social, una comunicacin verbal y no verbal muy pobres, y
un compartimiento y unos intereses estereotipados. Muchos nios
afectados muestran un retraso significativo en el desarrollo, as como
muchos nios con retraso en el desarrollo muestran caractersticas
autistas. Por ejemplo, el comportamiento autista es muy conocido en
nios con esclerosis tuberosa y con varias formas de desequilibrio
cromosmico, al igual que en varones con el sndrome del X frgil. El
autismo forma parte de un espectro que incluye el sndrome de
Asperger, y en conjunto, los trastornos del espectro autista tiene una
prevalencia mucho ms elevada, de hasta 60 de cada 10,000
49
individuos; el riesgo para los hermanos de una persona afectada es
aproximadamente del 5%.
o Base gentica.- mutacin en 2q, 7q, 17q, plimorfismo en el gen

SLC25A12 en el cromosoma 2q31.1; la causa del autismo aislado (no
sindrmico) no est clara, pero cada vez hay ms pruebas de que los
factores genticos desempean un importante papel en ese
trastorno. Esta creencia se basa en los resultados de los estudios de
gemelos, que dan una tasa de concordancia para los trastornos del
espectro autista de hasta el 80% en gemelos monocigticos y el 20%
en dicigticos, dependiendo de los criterios de diagnstico utilizados.
Por tanto, el autismo y los trastornos del espectro autista son
heredables en alto grado.
o Patrn hereditario.- multifactorial
ALCOHOLISMO.-
o Caractersticas clnicas.- Creciente tolerancia a los efectos del

alcohol, prdida de control, lagunas en la memoria, perodos de
amnesia, episodios injustificados de mal humor, nauseas, vmitos,
calambres, prdida de apetito.
o Base gentica.- el cerebro de algunas personas pueden convertir el

alcohol en una sustancia muy adictiva. El cuerpo humano transforma
el alcohol en acetaldehdo sustancia muy txica que, luego de un
proceso qumico se elimina como dixido de carbono y agua. En
personas genticamente predispuestas, en cambio, una pequea
cantidad de acetaldehdo no es eliminada y se va al cerebro donde se
convierte en THIQ. Esta sustancia, la misma que produce el cerebro
con la herona es un sedante de fuerte grado de adiccin, mayor que
el de la morfina por ejemplo. DRD2.
o Patrn hereditario.- multifactorial.
ARTRITIS.-
o Caractersticas clnicas.- enfermedad crnica y degenerativa que

se caracteriza por provocar inflamacin en la membrana sinovial de
las articulaciones. La inflamacin de las sinoviales provoca dolor,
aparecen ndulos en zonas de roce con la piel como los codos, dorso
de los dedos de la mano y de los pies. Fiebre, resequedad de la piel y
mucosas. Vasculitis.
o Base gentica.- cromosoma 6q que influye en el comportamiento

del gen TNFAIP3.
o Patrn hereditario.- multifactorial, herencia mendeliana.
ENFERMEDAD DE PARKINSON.-
50
o Caractersticas clnicas.- temblores, lentitud al escribir, perder la
pista de una palabra o pensamiento, falta de expresin en la cara.
o Base gentica.- mutacin en el gen de la alfa-sinocleuina. Parkina,

DJ-1, PINK1, LRRK2.
o Patrn hereditario.- Autosmico dominante.
TROMBOSIS VENOSAS.-
o Caractersticas clnicas.- inflamacin en pierna, dolor o sensibilidad

en la pierna (unilateral) puede ser al pararse o al caminar. Sensacin
de calor aumentado en el rea que esta inflamada o adolorida. Piel
roja o sin color en el rea de inflamacin o dolor. La trombosis
venosa representa un importante problema de salud en todo el
mundo, y su incidencia aumenta de 1 de 100,000 en la infancia a 1
de 100 en la vejez. El tromboembolismo venoso, que incluye la
trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, es una
enfermedad compleja que se produce por mltiples interacciones
entre factores de riesgo heredados y adquiridos. Las trombofilias
heredadas tambin aumentan el riesgo de prdida fetal, tanto en
forma de mortiitos como de abortos tempranos.
o Base gentica.- la identificacin de dos mutaciones prevalecientes

en la poblacin caucsica europea ha allanado el camino para
numerosos grandes estudios cohortes, que han incrementado el
conocimiento de la trombosis venosa. La mutacin del factor V de
Leiden (R506Q) hace que la protena del factor V se vuelva resistente
a la escisin por la protena C activada, aumentando as la produccin
de trombina. La variante de protrombina 20210G>A se sita en la
regin 3no traducida (UTR) y se asocia con valores de protrombina
aumentados. Esas variantes ocasionan un aumento de 4 a 5 veces
del riesgo de trombosis en los heterocigotos, pero los individuos
homocigotos para una variante o heterocigotos para las dos tienen un
riesgo significativamente elevado (hasta 80 veces).
Causas heredadas y adquiridas de trombosis venosa:
Heredadas.-
o COMUNES.-
Factor de Leiden
Variante de la protrombina G20210A
Mutacin homocigotica C677T en el gen

de la metilenotetrahidrofolato reductasa
(MTHFR)
o RARAS.-
Deficiencia de antitrombina
51
Deficiencia de protena C
Deficiencia de protena S
Adquiridas.-
o Ciruga y traumatismo
o Inmovilizacin prolongada
o Trombosis anterior
o Embarazo
o Anticonceptivos orales y terapia de sustitucin

hormonal
o Edad avanzada
o Patrn hereditario.- Autosmico recesivo.
ENFERMEDAD CORONARIA.-
o Caractersticas clnicas.- se deriva de la ateroesclerosis, un

proceso que tiene lugar a lo largo de muchos aos y que se
caracteriza por el depsito de lpidos en el espacio subendotelial
(ntima) de las arterias, con el consiguiente estrechamiento de su luz.
La primera etapa comprende el depsito de lpidos en la pared
arterial a consecuencia de los factores hemodinmicas. Los monocitos
se adhieren a las regiones de la superficie endotelial de las paredes
arteriales con depsitos lipdicos, penetran en la pared arterial,
proliferan y se diferencian en macrfagos. Estos ltimos recogen los
lpidos, lo que da lugar a las clsicas estras de grasa, y a travs de
de la accin de las citocinas, los factores de crecimiento y las
molculas de adhesin, inducen la proliferacin de msculo liso y la
formacin de una matriz extracelular, produciendo el desarrollo de
las placas ateroesclerticas fibrosas. El estrechamiento de las arterias
coronarias compromete las necesidades metablicas del msculo
cardaco, lo que conduce a la isquemia miocrdica, que si es grave
desemboca en un infarto de miocardio.
o Base gentica.- Mutaciones en el cromosoma 9. El riesgo de

coronapata es inicialmente multifactorial o polignico para la mayora
de las personas, se han identificado varios factores de riesgo
genticos y ambientales diferentes, que predisponen al inicio
temprano del proceso aterosclertico. Entre los factores de riesgo
ambientales bien conocidos se encuentran la falta de ejercicio fsico,
el colesterol de la dieta y el tabaquismo. Resulta evidente el potencial
de prevencin del desarrollo de la coronapatas mediante el control
de estos factores de riesgo.
52
LCERA PPTICA.-
o Caractersticas clnicas.- dolor abdominal; epigstrico, urente,

nocturno, alivio con la comida, peridico. Sndrome ulceroso.
Solucin de continuidad de la mucosa que alcanza hasta la
submucosa.
o Base gentica.- los siguientes caracteres condicionados genticos

se asocian; tendencia familiar a la lcera pptica, tendencia familiar
al vaciamiento gstrico acelerado, respuesta anormal de las clulas
G, hiperpepsinogenemia, ausencia de secrecin de antgenos de
grupos sanguneos en la saliva y en el jugo gstrico.
ALZHEIMER.-
o Caractersticas clnicas.- la demencia se caracteriza por un

deterioro global, irreversible y progresivo del intelecto, la memoria,
las habilidades sociales y el control de las reacciones emocionales, en
presencia de un estado de conciencia normal. Es heterognea desde
el punto de vista etiolgico, y ocurre de forma secundaria a causas
no genticas, como la enfermedad vascular y las infecciones, como el
SIDA, al igual que a causas genticas. La enfermedad de Alzheimer
(EA) es la causa mas frecuente de demencia en personas tanto con
demencia de inicio temprano (menos de 60 aos, o presenil) como
inicio tardo (ms de 60 aos, o senil). El hallazgo nueropatolgico
clsico en personas con EA es la presencia en el examen post
mortem de depsitos amiloides en ovillos neurofibrilares y en placas
neuronales o seniles. Adems, los individuos con el sndrome Down
tienen un riesgo aumentado de desarrollar demencia, que en la
autopsia presenta idnticos hallazgos en el SNC que los encontrados
en personas con EA tpica.
o Base gentica.- la identificacin de la protena precursora del

amiloide beta, A4 (APP) en los depsitos amiloides de las placas
neuronales y su ubicacin en la regin crtica de la parte distal del
cromosoma 21q o prxima a ella, asociado a las caractersticas
fonetpicas del sndrome Down y el incremento del riesgo de EA en
personas con el sndrome Down, condujo a la hiptesis de que la
duplicacin del gen APP podra ser la causa de la EA.
DIABETES.-
o Caractersticas clnicas.- hay dos tipos de diabetes mellitus (DM),

clnicamente distintos. El tipo 1 (DM1) es la forma ms rara: se inicia
en la juventud, es dependiente de la insulina (antes se usaban las
siglas DMID diabetes mellitus insulinodependiente), afecta al .4% de
la poblacin y muestran una elevada incidencia de complicaciones
renales, retinianas y vasculares potencialmente graves. La edad de
53
inicio de la DM1 presenta un pico en la adolescencia y slo puede
controlarse mediante inyecciones regulares de insulina. La diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) es la forma ms frecuente: es de inicio tardo,
no es dependiente de la insulina y afecta hasta al 10% de la
poblacin. Suele presentarse en personas de ms edad y puede
responder a la simple restriccin diettica de la ingesta de hidratos
de carbono, aunque muchos individuos con DM2 necesitan
medicamentos hipoglucemiantes orales y algunos precisan insulina.
Por ltimo, entre el 1 y 2 % de los diabticos tienen formas
monognicas (de un solo gen) de diabetes. Entre 1 y 3% de las
embarazadas desarrollan intolerancia a la glucosa: es la llamada
diabetes gestacional. Esa tolerancia anormal a la glucosa suele
normalizarse despus del embarazo, aunque del 50 al 75% de esas
mujeres desarrollarn diabetes ms tarde a lo largo de su vida. La
diabetes tambin puede ser secundaria a una variedad de otros
sndromes genticos raros y a trastornos no genticos, entre los que
figuran el sndrome de Prader- Willi, el sndrome de Bardet-Biedl, el
sndrome de Wolfram y la ataxia de Fridreich. Por tanto, la DM es
heterognea desde el punto de vista etiolgico.
o Base gentica.- se conocen casi 20 formas monognicas de

diabetes. La diabetes de la madurez de inicio en la juventud (MODY),
se caracteriza por la disfuncin de la clulas beta (HNF1A), las
mutaciones en el gen de la glucocinasa causan una hiperglucemia
leve. Se han encontrado mutaciones en otros 5 genes, que codifican
factores de transcripcin necesarios para el desarrollo de las clulas
beta.
o Patrn hereditario.- multifactorial, MODY es autosmica

dominante.
HIPERTENSIN.-
o Caractersticas clnicas.- la presin arterial puede contribuir hasta

con el 50% del total de los problemas cardiovasculares. Las personas
con hipertensin se encuadran en dos grupos. En uno de ellos, el
inicio de la presin alta suele darse en la juventud y es una
consecuencia de otro trastorno, como una enfermedad renal o
anomalas en determinadas glndulas endocrinas. Es lo que se
denomina hipertensin secundaria. En el otro, ms frecuente, la
hipertensin suele empezar en la madurez y no tiene una causa
identificable, se le denomina hipertensin esencial; se sabe que
factores ambientales (como la elevada ingesta de sodio en la dieta, la
obesidad, la ingesta de alcohol y la falta de ejercicio) se asocian con
un riesgo aumentado de hipertensin. Ese trastorno tambin tiene
una prevalencia ms elevada en personas pertenecientes a grupos
socioeconmicos ms desfavorecidos. Los estudios de personas
adoptadas muestran una correlacin ms baja de la presin arterial
con sus padres biolgicos que con los hermanos que permanecieron
con estos ltimos. Adems, los estudios de migraciones
concernientes a personas que se han desplazado de una poblacin
54
con una baja prevalencia de hipertensin a otra con una prevalencia
elevada han mostrado que el grupo inmigrante adquiere la frecuencia
de su nuevo grupo poblacin a lo largo de una o dos generaciones.
Eso sugiere que los factores ambientales son de gran importancia en
la etiologa de la hipertensin.
o Base gentica.- los estudios de familias y de gemelos han mostrado

que la hipertensin es familiar y que la presin arterial se
correlaciona con el grado de parentesco. Esos hallazgos sugieren la
importancia de los factores genticos en la etiologa de la
hipertensin. Adems, la prevalencia de ese trastorno vara segn la
poblacin: es ms frecuente en las personas de origen afrocaribeo y
menos frecuente en los esquimales, los aborgenes australianos y los
indios de Amrica Central y del Sur. Los loci que contribuyen a la
predisposicin de la hipertensin es 17q (HYT1), otro el cromosoma
16 y el cromosoma 15q (HYT2)
o Patrn hereditario.- multifactorial.
OBESIDAD.-
o Caractersticas clnicas.- Se define como un ndice de grasa

superior a 30. Un 33% de los norteamericanos tienen obesidad y un
35% sobrepeso. La obesidad no es una enfermedad en si pero
contribuye en otras. Existe una fuerte correlacion entre la obesidad
de padres e hijos por efectos ambientales. Genes tambin influyen en
la obesidad como el de la leptina, cuando existe niveles disminuidos
aumenta el apetito. Ya que la leptina se relacin con el MC4R cuando
este se ve mutado se produce una obesidad grave.
o Base gentica.- la falla de un gen que causa resistencia a la insulina

podra ser la causa de alrededor de la mitad de las familias obesas.
o Patrn hereditario.- multifactorial, polignico.
55
Unidad No. 11.- Defectos congnitos
Competencia intermedia.- diagnosticar y clasificar los defectos congnitos

para determinar el manejo, prevencin y asesoramiento gentico as como
su impacto social y econmico.
1.- Definir defecto congnito y clasificarlos de acuerdo a su impacto sobre

la salud del individuo (mayores y menores) y mecanismo de formacin
(malformacin, disrupcin, deformacin, displasia)
DEFECTO CONGNITO.- (anomala congnita o defecto de nacimiento)

anomalas estructurales que pueden ocurrir en un embrin, feto o nio
recin nacido.
IMPACTOS MAYORES SOBRE LA SALUD.- o anomala mayor, se define

como la que tiene consecuencias adversas para la funcin o la aceptacin
social del individuo.
IMPACTOS MENORES SOBRE LA SALUD.- o anomalas menores, no

tienen importancia mdica ni cosmtica.
MALFORMACIN.- es un defecto estructural primario de un rgano (o una

parte de un rgano) que se deriva de una anomala inherente al desarrollo.
Se sola denominar malformacin primaria o intrnseca. La presencia de una
malformacin implica que el desarrollo temprano de un tejido u rgano
determinado se ha detenido o ha seguido una direccin errnea. Ejemplos
comunes de malformaciones son las anomalas cardacas congnitas, como
los defectos del septo ventricular o del atrial, el labio leporino con o sin
paladar hendido, y los defectos del tubo neural, como la anencefalia o la
mielomeningocele lumbosacra. La mayora de las malformaciones que se
limitan a un nico rgano muestran una herencia multifactorial, lo que
implica la interaccin de muchos genes con otros factores. Las
malformaciones mltiples tienen mayor probabilidad de deberse a anomalas
cromosmicas.
DISRUPCIN.- se refiere a una estructura anormal de un rgano o un

tejido como resultado de factores externos que han interrumpido el proceso
de desarrollo normal. Esto sola denominarse malformacin secundaria o
extrnseca. Entre los factores extrnsecos que pueden afectar al desarrollo
normal se incluye la isquemia, las infecciones y el trauma. Un ejemplo de
disrupcin es el efecto ejercido sobre el desarrollo de un miembro cuando
una banda de tejido amnitico se enrolla alrededor de los dedos o del
antebrazo de un beb. Por definicin, una disrupcin no es gentica, aunque
en ocasiones los factores genticos puedan predisponer a hechos de este
tipo. Por ejemplo, una pequea proporcin de las bandas amniticas se debe
a defectos del colgeno genticamente determinados, que debilitan el
amnios y aumentan su propensin a rasgarse o romperse de forma
espontnea.
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DEFORMACIN.- es un defecto originado por una fuerza mecnica anormal
que distorsiona una estructura por lo dems normal. Entre los ejemplos bien
conocidos se encuentra la luxacin de la cadera y el pie zambo postural
ligero clubfoot o talipes. Los dos pueden deberse tanto a la falta de lquido
amnitico (oligohidramnios) como por la reduccin del espacio intrauterino a
causa de un embarazo gemelar o a una estructura uterina anormal. Las
deformaciones suelen ocurrir cuando la gestacin est avanzada e implican
un bien pronstico con el tratamiento adecuado, como por ejemplo el
entablillado en el caso del pie zambo, ya que el rgano tiene una estructura
bsicamente normal.
DISPLASIA.- es una organizacin anormal de las clulas en un tejido. Los

efectos suelen verse en cualquier parte del cuerpo en la que est presente el
tejido en cuestin. Por ejemplo, en una displasia esqueltica como la
tanatofrica, causada por una mutacin en el FGFR3, estn afectadas casi
todas las partes del esqueleto. De forma anloga, en una displasia
ectodrmica se afectan se afectan tejidos muy dispersos de origen
ectodrmico, como el pelo, los dientes, la piel y las uas. La mayora de las
displasias se deben a defectos de un nico gen y se asocian a un elevado
riesgo de recurrencia en los hermanos y los hijos.
2.-Diferenciar entre patrones de malformaciones mltiples: sndrome,

asociacin, secuencia, defecto en campo de desarrollo, espectro.
SNDROME.- en la prctica, la palabra sndrome se usa de forma muy

genrica (p. ejm; el sndrome de la banda amnitica), pero en teora se
debera reservar para los patrones consistentes y reconocibles de anomalas
que, a menudo, tiene una causa subyacente conocida. Estas causas pueden
incluir anomalas cromosmicas, como ocurre en el sndrome de Down, o
defectos monognicas, como en el sndrome de Van der Woude, en el que el
labio leporino, con o sin fisura palatina, se asocia a depresiones en el labio
inferior. Hoy se conocen varios miles de sndromes de malformaciones. Este
campo de estudio se denomina dismorfologa. El diagnstico de sndromes
concretos ha experimentado un gran adelanto gracias al desarrollo de las
bases de datos computarizadas. Es posible obtener una lista de diagnsticos
diferenciales proporcionando al programa de bsqueda de la base de datos
los detalles de las caractersticas anormales claves. Sin embargo, incluso
con la ayuda de esta herramienta diagnstica de gran valor, por desgracia
no es posible encontrar un diagnstico para muchos de los nios
dismrficos, por lo que puede resultar extremadamente difcil proporcionar a
los progenitores una informacin precisa acerca del probable pronstico y
del riesgo de recurrencia.
ASOCIACIN.- el trmino asociacin se ha introducido al reconocerse el

hecho de que ciertas malformaciones tienden a ocurrir juntas con una mayor
frecuencia de la que sera de esperar por mera probabilidad, pese a que no
puedan ser explicadas basndose en una secuencia o sndrome. La
asociacin se diferencia de un sndrome por la falta de consistencia de las
anomalas entre un individuo afectado y otro, y por la ausencia de una
explicacin subyacente satisfactoria. A menudo los nombres de las
asociaciones son acrnimos creados a partir de la primera letra de los
57
rganos o sistemas implicados con ms frecuencia. Por ejemplo, la
asociacin VATER se compone de anomalas Vertebrales, Anales,
TraqueoEsofgicas y Renales. Las asociaciones conllevan un riesgo bajo de
recurrencia y en general se cree que no tienen un origen gentico, pese a
que la causa subyacente suele ser reconocida. Hay que convenir que esta
clasificacin de los defectos de nacimiento no es perfecta. Resulta evidente
que dista mucho de ser completa o mutuamente exclusiva, por ejemplo, la
obstruccin del flujo urinario causada por una malformacin primaria como
la de una vlvula uretral conduce al oligohidramnios o a la secuencia de
Potter, lo que a su vez lleva a malformaciones secundarias, como la luxacin
de la cadera y el talipes. Para complicar todava ms el tema, la ausencia de
ambos riones, que tambin suele denominarse errneamente sndrome de
Potter. A pesar de esta confusin semntica, es importante mantener esta
clasificacin, pues sirve de ayuda para la comprensin de las
malformaciones y para los clculos del riesgo de recurrencia.
SECUENCIA.- describe los hallazgos que se producen a consecuencia de

una cascada de acontecimientos iniciados por un nico factor primario. A
menudo ste puede ser la malformacin de un solo rgano. En la secuencia
de Potter, la prdida crnica de lquido amnitico o la produccin defectuosa
de la orina resulta en oligohidramnios. Esto conduce, a su vez, a la
compresin fetal, que ocasiona la apariencia facial aplastada, la luxacin de
la cadera, el talipes y la hipoplasia pulmonar, que suele causar la muerte
neonatal por fallo respiratorio.
DEFECTO EN CAMPO DE DESARROLLO.- es la alteracin de estructuras

embrionarias complejas que estn sincronizadas y jerarquizadas.
ESPECTRO.- grupo poblacional afectado por algn problema gentico.
3.- Fundamentar la aplicacin del algoritmo de estudio para establecer el

diagnstico del paciente con defectos congnitos, para establecer un plan
de manejo y asesoramiento gentico.
La pregunta mas importante que se formula al evaluar a un nio con una

malformacin congnita es si el defecto es aislado o si forma parte del
conjunto de un sndrome. Es importante diferenciar la secuencia del
sndrome.
4.- Analizar los aspectos epidemiolgicos de los defectos congnitos en

varios estadios de la morfognesis desde el momento de la concepcin
(abortos, prdida gestacional tarda, recin nacidos vivos y muertos)
5.- Justificar las estrategias de la prevencin de los defectos congnitos

preconcepcional, prenatal, y neonatal: evaluacin mdica y gentica,
ingesta de cido flico, control prenatal, control de enfermedades
maternas, evitar consumo de alcohol, drogas y medicamentos no
indicados. Tamiz neonatal, control de nio sano, prevencin secundaria de
las complicaciones y asesora para evitar nuevos casos.
una buena evaluacin mdica de los padres antes de la decisin de tener

hijos dar un buen control sobre el desarrollo del hijo prximo, el acido
58
flico junto con la ingesta de vitaminas ayudara a no tener defectos
congnitos como los del tubo neural. El consumo de drogas, alcohol y otros
nocivos darn como resultado defectos congnitos a cualquier edad
gestacional el control de un nio sano es importantsimo ya que prev
cualquier enfermedad por ambiente y ayudara a detectar a tiempo
enfermedades genticas
59
Unidad no. 12 Errores innatos del metabolismo
Competencia intermedia.-
Establecer el diagnstico de los errores innatos del metabolismo

fundamentando los exmenes de laboratorio utilizados as como las
diferentes opciones teraputicas.
1.- Definir errores innatos del metabolismo.-
Se conocen ms de 200 errores congnitos del metabolismo que pueden agruparse

segn el metabolito, la ruta metablica, la funcin de la enzima o el orgnulo
celular afectado. La mayora de los errores innatos del metabolismo se heredan de
forma autosmica recesiva o ligados al cromosoma X, y slo unos cuantos lo hacen
de forma autosmica dominante. Esto se debe a que la protena defectuosa en la
mayora de los errores congnitos es una enzima que es difusible, y habitualmente
hay suficiente actividad residual en su estado heterocigoto (es decir, mutacin de
prdida de funcin) para que la enzima funcione normalmente en la mayora de las
situaciones. Sin embargo, si la reaccin catalizada por la enzima es limitante de la
produccin (es decir, mutacin por haploinsuficiencia) o el producto del gen forma
parte de un complejo mutilmrico (es decir, mutacin negativa-dominante), el
trastorno puede manifestarse en estado heterocigoto, es decir, heredarse de forma
dominante.
2.- Analizar las vas metablicas que producen los errores innatos del
metabolismo: ciclo de la urea, catabolismo de los aminocidos de cadena
ramificada, trastornos de la beta oxidacin, trastornos de la cadena
respiratoria mitocondrial y gluclisis.
CICLO DE LA UREA.- El ciclo de la urea es una ruta metablica de cinco

pasos que tiene lugar principalmente en los hepatocitos para la eliminacin
de los desechos de nitrgeno de los grupos amino de los aminocidos, que
se produce por el recambio normal de las protenas. Convierte dos molculas
de amonaco y una de bicarbonato en urea. Las deficiencias de las enzimas
del ciclo de la urea producen intolerancia a la protena debida a la
acumulacin de amonaco en el organismo, lo que conduce a una
hiperamonemia. Los valores aumentados de amonaco son txicos para el
sistema nervioso central y pueden producir el coma y, al igual que algunos
de los trastornos del ciclo de la urea, si se dejan sin tratar, la muerte. Los
diversos trastornos del ciclo de la Urea son colectivamente raros e
individualmente muy raros. Todos ellos se heredan como trastornos
autosmicos recesivos, excepto la deficiencia de la ornitina
transcarbamilasa, que est ligada al cromosoma X.
CATABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS DE CADENA RAMIFICADA.- los

aminocidos ramificados esenciales leucina, isoleucina y valina tienen parte
de sus rutas metablicas en comn. La deficiencia de la enzima implicada da
como resultado el enfermedad de la orina de jarabe de arce (los recin
60
nacidos con este trastorno autosmico recesivo presentan en la primera
semana de vida vmitos, seguidos de una hipotona alternante, seguida de
la muerte en unas pocas semanas si no se trata. La orina tiene un olor
caracterstico parecido al del jarabe de arce. El trastorno est causado por la
deficiencia de la descarboxilasa de los cetocidos de cadena ramificada, que
producen un aumento de la excrecin de los aminocidos ramificados valina,
leucina e isoleucina en la orina, cuya presencia sugiere el diagnstico, que
se confirma por la demostracin de los tres aminocidos ramificados
esenciales en la sangre. El tratamiento consiste en una dieta que limite la
ingesta de los tres aminocidos ramificados a las cantidades necesarias para
el crecimiento. Los individuos afectados son particularmente sensibles al
deterioro, junto con enfermedades intercurrentes resultantes de la
degradacin de las protenas).
TRASTORNOS DE LA BETA OXIDACIN.- el ciclo de la carnitina es una

ruta bioqumica necesaria para el transporte de los cidos grasos de cadena
larga a la matriz mitocondrial, y entonces se activan los que tienen menos
de 10 carbonos de longitud, para formar steres acil-CoA. El ciclo de la
carnitina es una parte de la ruta de la Beta-Oxidacin mitocondrial que
desempea un papel principal en la produccin de energa, especialmente
durante los perodos de ayuno. La deficiencia de carnitina es una
caracterstica secundaria de los trastornos de la beta oxidacin, con la
excepcin del defecto en el transporte de la carnitina, en la que es primaria,
y este raro trastorno responde espectacularmente a la sustitucin de la
carnitina. Trastornos en la oxidacin de los cidos grasos ms habituales:
o Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media.-

(MCAD) es la ms habitual de este grupo de trastornos, y que se
presenta con mayor frecuencia como una hipoglucemia hipocetsica
episdica provocada por el ayuno. La aparicin suele producirse en
los primeros 2 aos de vida, y en ocasiones es fatal, simulando el
sndrome de muerte sbita infantil. El tratamiento se basa en
mantener la ingesta calrica adecuada y en evitar el ayuno, que
puede ser un desafo en los nios pequeos con enfermedades
intercurrentes. Heredado como un trastorno autosmico recesivo, el
90% de los alelos se producen por una mutacin puntual nica, lo
que ha llevado a la discusin de que sta podra ser una enfermedad
candidata para la deteccin en la poblacin neonatal.
o Deficiencia de la acil-Coa deshidrogenasa de cadena larga

(LCAD) y de cadena corta (SCAD) y de la 3-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD).- todos estos raros
trastornos muestran una herencia autosmica recesiva y se
presentan precozmente en la vida con una combinacin variable de
miopatas esqueltica y cardaca, disfuncin hepatocelular con
hepatomegalia y encefalopata. El tratamiento gira alrededor del
mantenimiento nutriocional y la evitacin del ayuno, pero no es muy
grato en la SCAD.
o Aciduria glutrica.- las acidurias glutricas tipos I (deficiencia de la

glutamil-CoA deshidrogenasa) y II (deficiencia mltiple de la acil-CoA
61
deshidrogenasa) se incluyen como ejemplos de acidurias orgnicas
que son intermediarias en la oxidacin de los cidos grasos; ambas
muestran una herencia autosmica recesiva. En el tipo I la
macrocefalia est presente en el nacimiento y los lactantes presentan
episodios de encefalopata con espasticida, distona, convulsiones y
retraso en el desarrollo. El tratamiento consiste en la restriccin
diettica de los aminocidos glutarignicos: lisina, triptfano y
hidroxilisina. Habitual entre los amish de Pensilvania, en su zona se
ha introducido a deteccin neonatal. La aciduria tipo II es variable, y
hay dos formas graves que aparecen en el perodo neonatal; una de
ellas incluye anomalas urogenitales. En ambos tipos graves hay
hipotona, hepatomegalia, acidosis metablica e hipoglucemia
hipocetsica. La forma de aparicin tarda puede presentarse al
principio de la infancia, ms que en el perodo neonatal, con deterioro
progresivo, acidosis metablica, hipoglucemia y encefalopata. el
tratamiento de las formas graves es nicamente de apoyo, pero en
las formas ms leves la riboflavina, la carnitina y las dietas bajas en
protenas y en grasas han tenido ms xito.
TRASTORNOS AFECTAN A LA FUNCIN DE LAS MITOCONDRIAS.- en

1962 se identific por primera vez una enfermedad de las mitocondrias en
un paciente cuyas mitocondrias mostraban anomalas estructurales y la
prdida del acoplamiento entre la oxidacin y la fosforilacin, aunque no fue
hasta fines de la dcada de 1970 y principio de la de 1980 que empez a
apreciarse la importancia del DNA mitocondrial mutado (mtDNA) para la
enfermedad humana. El pequeo mtDNA circular de doble cadena contiene
genes que codifican la produccin del RNA ribosmico (rRNA) y diversos RNA
de transferencia (tRNA), necesarios para la biosntesis de las protenas
mitocondriales, as como de algunas de las protenas implicadas en el
transporte de electrones. Hay 5,523 codones y un total de 37 productos
gnicos. Los nucletidos de guanina y de citosina estn asimtricamente
distribuidos entre las dos cadenas de mtDNA: la cadena rica en guanina,
cadena pesada (H, heavy), y la cadena rica en citosina, o cadena ligera (L,
light). La replicacin y la transcripcin estn controladas por una secuencia
de 1,122 pb del mtDNA conocida como bucle de desplazamiento (bucle-D).
La fosforilacin oxidativa (OXPHOS) es el proceso bioqumico responsable de
la generacin de la mayor parte del ATP necesario para la energa celular. El
proceso est mediado por cinco complejos I-V, y el mtDNA codifica 13
subunidades OXPHOS, 22 RNAt y 2 RNAr. Los complejos estn
adecuadamente nombrados. El anlisis del complejo I, por ejemplo, ha
revelado aproximadamente 41 subunidades diferentes, de las cuales siete
son polipptidos codificados por genes del mtDNA conocidos como ND1,
ND2, ND3, ND4, ND5 y ND6, y las restantes 34 subunidades estn
codificadas por genes del DNA nuclear. El complejo V comprende 12 o 13
subunidades, de las cuales dos (las ATPasas 6 y 8) estn codificadas por el
mtDNA. La mxima actividad del complejo V parece requerir una unin
estrecha de la cardiolipina, codificada por el DNA nuclear. Como la mayora
de las protenas mitocondriales, incluyendo las subunidades implicadas en el
transporte de los electrones, estn codificadas por genes nucleares, siguen
con mayor frecuencia una herencia autosmica recesiva. Como en otras
62
enfermedades metablicas recesivas, los trastornos resultantes de las
mutaciones en estos genes tienden a reproducirse realmente. Sin embargo,
los trastornos debidos a las mutaciones en el mtDNA son extremadamente
variables debido al fenmeno de la heteroplasmia. Las caractersticas
clnicas son principalmente una combinacin de signos neurolgicos
(encefalopata, demencia, ataxia, distona, neuropata y convulsiones) y
signos miopticos (hipotona, debilidad y miocardiopata con defectos de
conduccin). Otros sntomas y signos pueden incluir sordera, diabetes
mellitus y pigmentacin retiniana, y la acidosis puede ser caracterstica. Las
manifestaciones clnicas son tan variables que la citopata mitocondrial debe
considerarse como una posibilidad a cualquier edad, cuando la enfermedad
de presentacin tenga un componente neurolgico o mioptico. Se han
definido diversas entidades clnicas distintas, y aunque algunas de ellas se
solapan considerablemente, hay cierta correlacin genotipo-fenotipo.
GLUCLISIS.- el glucgeno es la forma en la que el azcar glucosa se

almacena en el msculo y en el hgado en forma de polmero, para actuar
como una fuente de energa de reserva. En las enfermedades del
almacenamiento del glucgeno (GSD), el glucgeno se acumula en
cantidades excesivas en el msculo esqueltico, el msculo cardaco y/o ell
hgado debido a diversos errores congnitos del metabolismo de las enzimas
implicadas en la sntesis y la degradacin del glucgeno. Adems, debido al
bloqueo metablico, el glucgeno no est disponible como una fuente
normal de glucosa. Esto puede ocasionar hipoglucemia, alteracin de la
funcin heptica y anomalas neurolgicas. En cada uno de los seis tipos
principales de GSD hay un defecto enzimtico especfico que afecta a uno de
los pasos de las rutas metablicas de la sntesis o de la degradacin del
glucgeno. Los diversos tipos pueden agruparse dependiendo de si afectan
principalmente al hgado o al msculo. Los seis tipos se heredan como
trastornos autosmicos recesivos, aunque hay variantes de la fosforilasa
hepticas ligadas al cromosoma X.
o Enfermedades del almacenamiento del glucgeno que afectan

principalmente al hgado.-
Enfermedad de von Gierke (GSD-I).- fue el primer

trastorno descrito del metabolismo del glucgeno y se debe a
la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa, responsable
de la degradacin del glucgeno heptico para liberar glucosa.
Los lactantes afectados presentan un hgado agrandado
(hepatomegalia) y/o sudoracin y taquicardia debida a la
hipoglucemia, que puede aparecer despus de un ayuno de
tan slo 3-4 horas. El tratamiento es sencillo alimentacin
frecuente y evitar el ayuno para mantener la concentracin de
azcar en la sangre.
Enfermedad de Cori (GSD-III).- se debe al dficit de la

enzima amilo-1,6-glucosidasa, que se conoce tambin como la
enzima desramificadora. El dficit de la enzima da como
resultado la acumulacin del glucgeno en el hgado y en
otros tejidos debido a la incapacidad para cortar los puntos de
63
ramificacin del polmero de glucgeno. Los lactantes
afectados pueden presentar hepatomegalia por la acumulacin
del glucgeno y/o debilidad muscular. El tratamiento consiste
en prevenir la hipoglucemia mediante la alimentacin
frecuente y evitar los perodos prolongados de ayuno.
Enfermedad de Anderson (GSD-IV).- se debe a la

deficiencia de la enzima ramificadora del glucgeno, que
ocasiona la formacin de un glucgeno anmalo, consistente
en largas cadenas de pocas ramas que las enzimas
normalmente responsables de la degradacin del glucgeno
no pueden romper. Los lactantes afectados presentan
hipotona y una funcin heptica anmala en el primer ao de
vida, que evoluciona rpidamente a la insuficiencia heptica.
No se dispone de ningn tratamiento eficaz, aparte de la
posibilidad de un trasplante heptico.
Deficiencia de la fosforilasa heptica (GSD-VI).- es un

complejo enzimtico multimrico con subunidades codificadas
tanto por genes autosmicos como ligados a cromosoma X. la
deficiencia de la fosforilasa heptica obstaculiza la
degradacin del glucgeno, lo que se traduce en nios que, en
los primeros 2 aos de vida, presentan hepatomegalia,
hipoglucemia y deterioro progresivo. El tratamiento consiste
en suplementos de hidratos de carbono para mejorar el
crecimiento.
o Enfermedades del almacenamiento del glucgeno que afectan

principalmente al msculo.-
Enfermedad de Pompe (GSD-II).- los lactantes con esta

enfermedad presentan habitualmente en los primeros meses
de vida flojedad (hipotona) y retraso en las etapas
rudimentarias del desarrollo motor debido a la debilidad
muscular. A continuacin desarrollan hipertrofia cardaca y
mueren por insuficiencia cardaca en el primer o segundo ao.
Los msculos cardaco y estriados acumulan glucgeno debido
a la deficiencia de la enzima lisosmica alfa-1,4-glucosidasa,
necesaria para romper el glucgeno. El diagnstico puede
confirmarse por el anlisis enzimtico de los leucocitos o de
los fibroblastos. Las notificaciones iniciales de la terapia de
sustitucin de la enzima parecen prometedoras.
Enfermedad de McArdle (GSD-V).- las personas con esta

enfermedad presentan calambres musculares cuando hacen
ejercicio en el perodo de adolescencia. El trastorno se debe a
la deficiencia de la fosforilasa muscular, necesaria para la
degradacin del glucgeno muscular. No hay una forma eficaz
del tratamiento, aunque en algunos individuos afectados los
calambres musculares tienden a reducirse si se contina el
64
ejercicio, probablemente como resultado de disponer de otras
fuentes de energa por rutas metablicas alternativas.
3.- Clasificar los errores innatos del metabolismo de acuerdo a las

substancias involucradas en el trastorno metablico en: trastornos del
metabolismo de los carbohidratos, trastornos del metabolismo de los
lpidos, trastorno del metabolismo de las protenas y trastornos por
depsitos de molculas complejas.-
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS.- Los

errores congnitos del metabolismo de los hidratos de carbono pueden
reunirse en dos grupos principales: trastornos del metabolismo de los
monosacridos y trastornos del almacenamiento del glucgeno.
o Trastornos del metabolismo de los monosacridos.- la

galactosemia y la intolerancia hereditaria a la fructuosa, son dos
ejemplos de los trastornos del metabolismo de los monosacridos.
Galactosemia.- es un trastorno autosmico recesivo debido a

la deficiencia de la enzima galactosa 1-fosfato uridil
transferasa, necesaria para el metabolismo del azcar
diettico galactosa. Los recin nacidos con galactosemia
presentan vmitos, letargo, deterioro progresivo e ictericia en
la segunda semana de vida. Si no se tratan, desarrollan
complicaciones consistentes en retraso mental, cataratas y
cirrosis heptica. La galactosemia puede detectarse por la
presencia de sustancias reductoras en orina con pruebas
especficas para la galactosa. Las complicaciones de la
galactosemia se pueden evitar con el diagnstico precoz y la
alimentacin de los lactantes afectados con sustitutos de leche
que no contengan galactosa ni lactosa, el azcar que se
encuentra en la leche que se descompone en galactosa. El
diagnstico y el tratamiento precoz son esenciales si se
quieren evitar las complicaciones graves.
Intolerancia hereditaria a la fructuosa.- es un trastorno

autosmico recesivo debido a la deficiencia de la enzima
fructuosa 1-fosfato aldolasa. La fructuosa de la dieta est
presente en la miel, la fruta y en ciertos vegetales y, en
combinacin con la glucosa, en el disacrido sacarosa en la
caa de azcar. Los individuos con intolerancia hereditaria a la
fructuosa la presentan en distintas edades, dependiendo de
cundo se ha introducido la fructuosa en la dieta. Los
sntomas pueden ser mnimos pero tambin tan graves, como
los observados en la galactosemia, que incluyen deterioro
progresivo, vmitos, ictericia y convulsiones. El diagnstico se
confirma por la presencia del fructuosa en la orina y el anlisis
enzimtico de la mucosa intestinal, o por una muestra de
biopsia heptica. La restriccin diettica de fructuosa est
relacionada con un buen pronstico a largo plazo.
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TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LPIDOS.- la
hipercolesterolemia familiar es el trastorno monognico autosmico
dominante ms habitual en la sociedad occidental y se asocia con tasas
elevadas de morbimortalidad por la coronariopata prematura. La persona
con hipercolesterolemia familiar (FH) tienen valores de colesterol elevados
con un riesgo significativo de desarrollar coronariopata. Pueden presentarse
en la infancia o en la adolescencia con depsitos subcutneos de lpidos,
conocidos con xantomas. Comenzando con las familias que haban
presentado una coronariopata precoz, Brown y Goldstein desentraaron la
biologa del receptor de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y la base
patolgica de la FH. Las clulas obtienen normalmente su colesterol por la
sntesis endgena de ste o por la captacin del colesterol diettico por los
receptores de las LDL en la superficie celular. Los valores intracelulares de
colesterol se mantienen por un sistema de retroalimentacin, y el colesterol
libre inhibe la sntesis de los receptores de las LDL a la vez que reduce el
valor de la sntesis del novo del colesterol endgeno. Los valores elevados
de colesterol en personas con FH se deben a una funcin deficiente o
defectuosa de los receptores de las LDL que conduce a la sntesis de valores
aumentados de colesterol endgeno. Se han identificado 4 tipos principales
funcionales o clases de mutaciones en el receptor desde el retculo
endosplsmico hasta el aparato de Golgi; unin anmala de las LDL por el
receptor, e internalizacin anmala de las LDL por el receptor. En las
personas con FH de ciertos grupos tnicos se encuentran ms habitualmente
determinadas mutaciones especficas, como resultado de los efectos de
fundador. La restriccin diettica de la ingesta del colesterol y el tratamiento
farmacolgico de la circulacin enterohemptica, pueden reducir los valores
de colesterol y, en parte, reducir el riesgo de coronariopata.
TRASTORNO POR DEPSITO DE MOLCULAS COMPLEJAS.-
o Trastorno del metabolismo de los esteroides.- consisten en un

nmero de errores innatos autosmicos recesivos de las rutas
biosintticas del cortisol. Pueden dar como resultado la virilizacin de
un feto femenino junto con una prdida de sal tanto en los lactantes
masculinos como en los femeninos, debido a la deficiencia de la
hormona aldosterona. Adems, los defectos del receptor de los
andrgenos ocasiona la falta de virilizacin de los individuos
cromosmicamente masculinos.
Hiperplasia suprarrenal congnita (sndrome

adrenogenital).- el diagnstico de la hiperplasia suprarrenal
congnita (HSC) debe considerarse en cualquier nia recin
nacida que presente virilizacin de los genitales externos, ya
que sta es la causa ms habitual de genitales ambiguos en
recin nacidos de sexo femenino. La deficiencia de la 21-
hidroxilasa es responsable del 90% de los casos. Cerca de la
cuarta parte de los lactantes afectados tienen una forma
perdedora de sal, y en la segunda o tercera semana de vida
presentan colapso circulatorio. La HSC se debe, con menor
frecuencia, a la deficiencia de las enzimas 11beta-hidroxilasa
o 3beta-deshidrogenasa, y aparece muy raramente como
66
resultado de la deficiencia de enzimas 17alfa-hidroxilasa y
17,20-liasa. La deficiencia de la desmolasa es tambin muy
rara, con bloqueo de todas las rutas. El fenotipo esta
invertido, con genitales ambiguos en los hombres, y puede
haber crisis addisonianas graves. Los hombres con la
deficiencia rara de la 5alfa-reductasa estn significativamente
Inframasculinizados pero no presentan otros problemas
metablicos, y es probable que sean criados como mujeres.
Sin embargo, en la pubertad la oleada de produccin de
andrgenos es suficiente para estimular el crecimiento del
falo, lo que hace problemtica la identidad y la asignacin del
sexo. Las mujeres afectadas con HSC virilizante (clsica)
tienen genitales internos normales derivados de los conductos
mllerianos, y la virilizacin de los genitales externos se debe
a la acumulacin de esteroides corticosuprerrenales
proximales al bloqueo enzimtico en la ruta biosinttica
esteroidea, muchos de los cuales tienen una actividad similar
a la testosterona. Por supuesto, no se debe olvidar la
posibilidad de una HSC en los lactantes masculinos con
colapso circulatorio en las primeras semanas de vida. Los
lactantes afectados, adems de requerir urgentemente una
asignacin correcta de su sexo, se tratan con cortisol de
sustitucin, junto con fludrocortisona si tienen la forma pierde
sal. Las mujeres virilizadas pueden requerir ciruga plstica a
su debido tiempo. La sustitucin con esteroides es para toda
la vida y necesita aumentarse durante las enfermedades
intercurrentes o en los momentos de estrs, como la ciruga.
La monarqua en las muchachas con HSC pierde sal es tarda,
en ellas la menstruacin se muestra irregular y son
subfrtiles.
Sndrome de insensibilidad a los andrgenos.- los

individuos con el sndrome de insensibilidad a los andrgenos
(SIA) tienen genitales externos femeninos y experimentan
desarrollo mamario en la pubertad. Se presentan con
amenorrea primaria, debida a la falta de aparicin de los
perodos menstruales, o con una hernia inguinal que contiene
una gnada que resulta ser un testculo. La hernia inguinal es
infrecuente en las muchachas y, si est presente,
especialmente de forma bilateral, se debe considerar la
posibilidad de un SIA. A menudo hay escasez de vello sexual
secundario y la investigacin de los genitales internos revela
la ausencia de tero y de las trompas de Falopio, con una
vagina con fondo ciego. El anlisis cromosmico revela el
cariotipo masculino normal, 46,XY. La produccin de
andrgenos por los testculos es normal en los individuos
afectados, pero los andrgenos no se captan normalmente
porque tiene un receptor anmalo para ellos; hay una
mutacin en el gen receptor de los andrgenos en el
cromosoma X. Esto puede comprobarse funcionalmente en los
67
fibroblastos cutneos. Algunos individuos presentan
insensibilidad incompleta o parcial a los andrgenos y
experimentan una virilizacin variable. Los individuos
afectados tienen generalmente una orientacin sexual
femenina pero, evidentemente, sern estriles. Es necesario
eliminar los testculos, por el aumento del riesgo de
desarrollar una neoplasia testicular, y hay que administrar
estrgenos para estimular el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios y para evitar la osteoporosis a largo
plazo.
o Trastorno de almacenamiento en los lisosomas.- adems de los

errores congnitos del metabolismo, en los que un defecto enzimtico
ocasiona la deficiencia de un metabolito esencial y la acumulacin de
precursores metablicos intermediarios, hay ciertos trastornos en los
que la deficiencia de una enzima lisosmica implicada en la
degradacin de macromolculas complejas origina su acumulacin.
Esta acumulacin se produce porque las macromolculas estn
normalmente en un estado de flujo constante, con un delicado
equilibrio entre sus tasas de sntesis y de eliminacin. Los nios
nacidos con enfermedades por almacenamiento en los lisosomas son
habitualmente normales en el nacimiento, pero con el paso del
tiempo aparece un curso evolutivo en descenso de diferente duracin
debido a la acumulacin de uno o ms tipos diversos de
macromolculas.
o MUCOPOLISAARIDOSIS.- los nios con alguna de las

mucopolisacaridosis (MPS) presentan signos esquelticos, vasculares
o del sistema nervioso central junto con tosquedad de los rasgos
faciales. Estas caractersticas se deben a la acumulacin progresiva
de los policacridos sulfatados (tambin conocidos como
glucosaminoglucanos), causada por una degradacin defectuosa de la
cadena lateral de hidratos de carbono de los mucopolisacridos
cidos. Se conocen seis distintas MPS, basadas en sus diferencias
clnicas y genticas. Cada tipo especfico de MPS tiene un patrn
caracterstico de excrecin de orina de los glucosaminoglucanos
dermatn, heparn, keratn, y coidritn sulfato. La investigacin
bioqumica posterior ha revelado que los diversos tipos de deben a
deficiencias de distintas enzimas individuales. Todos ellos, a
excepcin del sndrome de Hunter, que est ligado al cromosoma X,
se heredan como trastornos autosmicos recesivos.
Sndrome de Hurler (MPS-I).- es la ms grave de las MPS.

Los lactantes afectados presentan en su primer ao la crnea
nublada, una curva caracterstica de la columna lumbar y un
mal crecimiento posterior. En el segundo ao desarrollan
prdida de la audicin, tosquedad de los rasgos faciales,
hepatoesplenomegalia, rigidez articular y cambios vertebrales.
Estas caractersticas siguen evolucionando junto con un
deterioro mental y, finalmente, la muerte en la mitad de la
adolescencia por una combinacin de insuficiencia cardaca e
68
infecciones respiratorias. El diagnstico de sndrome de Hurler
se estableci inicialmente al demostrar la presencia de
grnulos metacromticos en las clulas, es decir, lisosomas
distendidos por el material de almacenamiento, compuesto
principalmente por dermatn sulfato. La excrecin urinaria
aumentada de dermatn y de heparn sulfato se utiliza
habitualmente como prueba de deteccin, pero la
confirmacin del diagnstico implica la demostracin de una
actividad reducida de la hidrolasa lisosmica, alfa-L-
iduronidasa. Las formas allicas menos graves del sndrome
de Hurler, causadas por grados variables de actividad residual
de la alfa-l-iduronidasa, se haban clasificado previamente de
forma separada como enfermedad de Scheine (MPS-I) y
enfermedad de Hurler/Scheine (MPS-I H/S).
Sndrome de Hunter (MPS-II).- los hombres con sndrome

de Hunter presentan habitualmente entre los 2 y los 5 aos de
edad una prdida de audicin, antecedentes de infecciones
recurrentes, diarrea y retraso en el crecimiento. El examen
revela una tosquedad caracterstica de los rasgos faciales,
junto con hepatoesplenomegalia y rigidez articular. La
radiografa de la columna revela anomalas en la forma de las
vrtebras. Hay un deterioro progresivo tanto fsico como
mental, y habitualmente la muerte se produce en la
adolescencia. El diagnstico se confirma por la presencia de
cantidades excesivas de dermatn y heparn sulfato de la
orina y por una actividad deficiente o disminuida de la enzima
iduronato sulfato sulfatasa en el suero o en los leucocitos.
Sndrome de Sanfilippo (MPS-III).- es la MPS ms

habitual. Los individuos afectados presentan en su segundo
ao de vida una tosquedad leve de los rasgos, cambios
esquelticos y un deterioro intelectual progresivo con
problemas conductuales, continundose con convulsiones y
terminando con la muerte al iniciarse el estado adulto. El
diagnstico se confirma por la presencia del aumento de
excrecin urinaria de heparn y condroitin sulfato y la
deficiencia de una de las cuatro enzimas implicadas en la
degradacin del heparn sulfato y la deficiencia de una de las
cuatro enzimas implicadas en la degradacin del heparn
sulfato: sulfaminidasa (MPS-IIIA), N-acetil-alfa-D-
glucosaminidasa (MPS-IIIB), acetil-CoA-alfa-glucosaminidasa-
N-acetiltransferasa (MPSIIIC) o N-acetil-glucosamina-6-sulfato
sulfatasa (MPSIIID). Los individuos con estas diferentes
deficiencias enzimticas no pueden distinguirse clnicamente.
Sndrome de Morquio (MPS-IV).- los nios afectados con

este sndrome presentan en el segundo o tercer ao de vida
anomalas esquelticas que incluyen estatura corta,
deformidad torcica y curvatura de la columna (cifoscoliosis).
La inteligencia es normal y la supervivencia es a largo plazo,
69
aunque hay un riesgo de compresin de la mdula espinal
debido a la evolucin de la afectacin esqueltica. El
diagnstico se confirma por la presencia de keratn sulfato en
la orina y la deficiencia de galactosamina-6-sulfatasa (MPS-IV
A), o de beta-galactosidasa (MPS-IV B).
Sndrome de Maroteaux-Lamy (MPS-VI).- presentan

caractersticas tipo Hurler al principio de su infancia. Consisten
en rasgos faciales toscos, corta estatura con deformidad
torcica, cifosis y restriccin de la movilidad articular.
Adems, desarrollan opacidad corneal y anomalas valvulares
cardacas, aunque conservan una inteligencia normal. Una
forma menos grave aparece posteriormente con supervivencia
hasta bien avanzada la vida de adulto, en contraste con la
forma ms grave en la que la supervivencia llega
generalmente slo hasta la tercera dcada. El diagnstico se
confirma por la presencia de la excrecin urinaria aumentada
de dermatn sulfato y la deficiencia de arilsulfatasa B en los
leucocitos o en los fibroblastos.
Sndrome de Sly (MPS-VII).- puede presentarse con grados

de gravedad muy variables, que van desde caractersticas
esquelticas que incluyen cifoscoliosis leve y displasia de la
cadera, hasta rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia,
opacidad corneal, anomalas cardacas y retraso mental, con
muerte en la infancia o en la adolescencia. La excrecin
aumentada de glucosaminoglucanos urinarios y la deficiencia
de beta-glucoronidasa en el suero, en los leucocitos o en los
fibroblastos confirman el diagnstico.
TRATAMIENTO DE LAS MUCOPOLISACARIDOSIS.- se ha

probado el tratamiento de las MPS mediante la sustitucin
enzimtica, pero diversas dificultades prcticas han impedido
su xito. Sin embargo, se ha intentado, ms recientemente, el
tratamiento con trasplantes de mdula sea, con
notificaciones de xito variable, tanto bioqumica como
clnicamente, en las caractersticas esquelticas y cerebrales.
ESFINGOLIPIDOSIS (ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO

DE LPIDOS.- en las esfingolipidosis hay una incapacidad para
degradar los esfingolpidos, lo que ocasiona un depsito progresivo
de lpidos o de glucolpidos, sobre todo en el encfalo, el hgado y el
bazo. La afectacin del sistema nervioso central da como resultado
un deterioro mental progresivo, a menudo con convulsiones, que
habitualmente conduce a la muerte en la infancia. Hay al menos 10
tipos diferentes, con deficiencias enzimticas especficas; las ms
habituales son las enfermedades de Tay-Sachs, de Gaucher y de
Niemann-Pick.
o Enfermedad de Tay-Sachs.- los lactantes afectados

presentan habitualmente a los 6 meses de edad mala
70
alimentacin, letargo, y flojedad. En la segunda mitad del
primer ao suele hacerse evidente la dificultad para alcanzar
las etapas de desarrollo o la involucin en l. La alimentacin
se vuelve cada vez ms difcil y el lactante se deteriora
progresivamente, con sordera, alteracin visual y
espasticidad, que evoluciona hasta rigidez. La muerte se
produce habitualmente a los 3 aos de edad como resultado
de una infeccin respiratoria. Tambin se han notificado
formas menos graves juveniles, adultas y crnicas. El
diagnstico de enfermedad de Tay-Sachs se consolida
clnicamente por la presencia de una mancha rojo cereza en
el centro de la mcula del fondo de ojo. La confirmacin
bioqumica de la enfermedad de Tay-Sachs se hace por la
demostracin de valores reducidos de hexosaminidasa A en el
suero, en los leucocitos o en los fibroblastos cultivados.
o Enfermedad de Gaucher.- es la esfingolipidosis ms

habitual; al igual que la enfermedad de Tay-Sachs, se
presenta con mayor frecuencia entre personas con
ascendencia juda asquenazi. Hay dos tipos principales,
basados en la edad de aparicin. En el tipo I, o tipo adulto, es
la forma ms habitual de la enfermedad de Gaucher; las
personas afectadas presentan episodios febriles y dolor en los
miembros, las articulaciones o el tronco, con tendencia a
presentar fracturas patolgicas. El examen clnico revela
habitualmente una hepatoesplenomegalia. Las personas
afectadas a menudo muestran una anemia leve y cambios
radiogrficos en los cuerpos vertebrales y en la parte proximal
de los fmures. El sistema nervioso central no est afectado.
En el tipo II, o enfermedad de Gaucher infantil, una
caracterstica principal es la afectacin del sistema nervioso
central. Los lactantes afectados presentan, entre los 3 y 6
meses de edad, un deterioro progresivo y una
hepatoesplenomegalia. A los 6 meses de edad comienzan a
mostrar un retroceso en el desarrollo y un deterioro
neurolgico, con espasticidad y convulsiones, que se
continan con la aparicin de infecciones pulmonares
recurrentes y con la muerte en el segundo ao. El diagnstico
de enfermedad de Gaucher se confirma por la actividad
reducida de la enzima glucosiceramida beta-glucosidasa en los
leucocitos o en los fibroblastos cultivados. El tratamiento
consiste en el alivio sintomtico del dolor. Adems, a menudo
es necesario eliminar el bazo hipertrofiado porque ocasiona
una anemia secundaria debida al secuestro prematuro de los
eritrocitos, trastorno conocido como hiperesplenismo.
o Enfermedad de Niemann-Pick.- los lactantes con esta

enfermedad presentan deterioro progresivo y hepatomegalia,
y en su mcula puede detectarse una mancha rojo cereza. La
involucin en el desarrollo evoluciona rpidamente hacia el
71
final del primer ao, y la muerte sobreviene a los 4 aos. Un
signo caracterstico es la presencia de lo que se denominan
clulas en espuma en la mdula sea debido a la acumulacin
de esfingomielina. La confirmacin del diagnstico se hace por
demostracin de la deficiencia de la enzima esfingomielinasa.
Se ha notificado una forma menos grave sin afectacin
neurolgica.
o Trastorno del metabolismo de la purina/pirimidina.- la

sensibilidad a la palpacin, la inflamacin y el dolor articular son el
resultado de la respuesta inflamatoria del organismo antes los
depsitos de cristal de una sal del cido rico. De hecho, slo a una
minora de las personas que presentan gota se les ha detectado un
error congnito del metabolismo. En la mayora de los casos la causa
se produce por una combinacin de factores genticos y ambientales;
sin embargo, hay que considerar siempre a los trastornos que
pueden producir un aumento del recambio de las purinas (p. ej., una
neoplasia como la leucemia) o una secrecin reducida de los
metabolitos (p. ej., alteracin renal) como posibles causas originarias
subyacentes.
Sndrome de Lesch-Nyhan.- un trastorno particularmente

incapacitante del metabolismo de las purinas es el sndrome
de Lesch-Nyhan. Este trastorno ligado al cromosoma X se
debe a la deficiencia de la enzima hipoxantina guanina
fosforribosilpiroferasa, que ocasiona valores aumentados de
fosforribosilpirofosfato. Este ltimo es normalmente un
compuesto qumico limitador de la produccin de la sntesis de
las purinas. Su presencia en exceso produce una tasa
aumentada de la sntesis de las purinas y da lugar a la
acumulacin de cantidades excesivas de cido rico y de
algunos de sus precursores metablicos. El principal efecto lo
ejerce sobre el sistema nervioso central, y se manifiesta por
movimientos incontrolados, espasticidad, retraso mental y
automutilacin compulsiva. Aunque los frmacos como el
alopurinol, que inhibe la formacin de cido rico, pueden
reducir las concentraciones de este cido, ninguno ofrece un
tratamiento satisfactorio para los efectos debilitantes sobre el
sistema nervioso central.
Enfermedades por inmunodeficiencia causadas por

defectos en el metabolismo de las purinas.- dos
trastornos de inmunodeficiencia heredados son,
sorprendentemente, errores congnitos del metabolismo de
las purinas.
Deficiencia de la adenosina desaminasa.- cerca de

la mitad de todos los nios con la forma autosmica
recesiva de la inmunodeficiencia combinada grave con
funcin alterada de los linfocitos B y T tiene una
deficiencia de la enzima adenosina desaminasa. Los
72
nios afectados presentan en su primer ao de vida
infecciones vricas y bacterianas recurrentes y, si no se
tratan, morirn por una infeccin muy grave en el
primer ao. El diagnstico se confirma por una
actividad deficiente de la adenosina desaminasa de los
eritrocitos. Se ha notificado la correccin de la
inmunodeficiencia por transfusin de eritrocitos
irradiados. Recientemente se ha llevado a cabo el
transplante con xito de mdula sea -incluso de forma
antenatal in tero-.
Deficiencia de la purina nuclesido fosforilasa.-

se ha demostrado que una parte de los nios
susceptibles a las infecciones vricas graves,
recurrentes y potencialmente fatales con una alteracin
aislada de la funcin de los linfocitos T tienen una
deficiencia de la enzima purina nuclesido fosforilasa.
Se ha notificado que el tratamiento con eritrocitos
irradiados produce una mejora temporal de la funcin
inmunitaria.
Aciduria rotica hereditaria.- los nios con aciduria ortica

hereditaria presentan en el primer ao de vida anemia
megaloblstica, deterioro progresivo y retraso en el
desarrollo. Tiene deficiencia de una de estas dos enzimas,
orotato fosforribosiltransferasa u orotidina 5-fosfato
descarboxilasa, ambas necesarias para la sntesis de las
pirimidinas, lo que se traduce en la excrecin de grandes
cantidades de cido ortico en la orina. Se ha notificado que el
tratamiento con la pirimidina uridina reduce la excrecin de
cido urinario, corrige la anemia y restaura el crecimiento.
o Trastorno del metabolismo de las porfirinas.- varios trastornos

del metabolismo de las porfirinas se deben a una deficiencia de las
enzimas en la ruta biosinttica del grupo que contiene el hierro en la
hemoglobina, el heme. Todas ellas se heredan como trastornos
autosmicos dominantes, a excepcin de la porfiria eritropoytica
congnita, que es un trastorno autosmico recesivo. Esto ocurre
porque las enzimas limitadoras de la produccin, de forma que las
haploinsuficiencia da como resultado la enfermedad clnica.
Porfirinas hepticas.-
Porfiria intermitente aguda.- (PIA) se caracteriza

por ataques de dolor abdominal, debilidad, vmitos y
alteraciones mentales en forma de confusin, disgustos
emocionales o alucinaciones. Incluso puede ocurrir un
coma, y las mujeres se ven ms gravemente afectadas
que los hombres, con sntomas que a veces se asocian
con el ciclo menstrual. Los ataques se pueden
desencadenar tambin por la administracin de ciertos
73
frmacos, como los esteroides exgenos, los
anticonvulsivantes y los barbitricos. Se debe a una
deficiencia parcial de la enzima uroporfiringeno I
sintasa, que produce un aumento de la excrecin de
los precursores de las porfirias porbofilingeno y cido
delta-aminolevulnico en la orina.
Coproporfiria hereditaria.- trastorno relacionado

heredado tambin como un rasgo dominante, hay una
deficiencia parcial de la enzima coproporfirimgeno
oxidasa. El trastonro es clnicamente indistinguible de
la porfiria intermitente aguda, aunque
aproximadamente un tercio de las personas afectadas
tienen tambin fotosensibilidad cutnea.
Porfiria variegata.- tiene un prevalencia particular en

los descendientes de los afrikner de Sudfrica, con
signos neurolgicos y viscerales que tambin pueden
desencadenarse por frmacos. Se puede demostrar el
aumento de la excrecin fecal de los precursores de la
porfiria, protoporfiria y coproporfiria, y se ha observado
que el trastorno se debe a la deficiencia de la enzima
protoporfiringeno oxidasa.
Porfirinas eritropoyticas.-
Porfiria eritropoytica congnita.- (PEC) la

principal caracterstica es una fotosensibilidad extrema
con formacin de ampollas en la piel, que dan como
resultado una cicatrizacin amplia, hasta el punto de
que la mayora de las personas afectadas son
incapaces de salir al exterior en un da de sol normal.
Adems, muchas tienen una anemia hemoltica que
requiere transfusiones sanguneas regulares y una
esplenectoma frecuente. Los individuos afectados
tienen una decoloracin rojo-marrn de los dientes,
que muestran fluorescencia roja bajo la luz
ultravioleta. La porfiria eritropoytica congnita se
debe a la deficiencia de la enzima uroporfiringeno III
sintasa.
Protoporfiria eritropoytica.- (PPE) de debe a la

deficiencia de la enzima ferroquelatasa, responsable de
la insercin del ion ferroso en le precursor de la
profirina para formar el heme. Las personas afectadas
tienen fotosensibilidad y pueden desarrollar a veces
una enfermedad heptica crnica. Se ha notificado el
tratamiento con xito de la fotosensibilidad con beta-
caroteno.
74
o Trastorno de los cidos orgnicos.- los nios afectados con uno
de los trastornos de los cidos orgnicos presentan episodios
peridicos de mala alimentacin, vmitos y letargo junto con una
acidosis metablica grave, valores bajos de leucocitos (neutropenia)
y de plaquetas (trombocitopenia), valores bajos de azcar en sangre
(hipoglucemia) y altos de amonaco sanguneo (hiperamoniemia).
Estos episodios a menudo se desencadenan por una enfermedad
intercurrente o por un aumento de la ingesta de protenas y, despus
de un episodio semejante, los nios afectados pueden perder su
capacidad para el desarrollo. El anlisis de sangre de los nios en el
momento de estos episodios revela valores elevados de glicina
(hiperglicinemia). Ms tarde se vio que la acidosis en estos episodios
se deba a los valores elevados de los cidos orgnicos, el cido
propinico o el cido metilmalnico. Los dos trastornos autosmicos
recesivos de los cidos orgnicos, la academia metilmalnica (AMM) y
la academia propinica (APP), se deben a una deficiencia de las
enzimas metilmalonilCoA mutasa y propionil-CoA carboxilasa,
respectivamente. La deficiencia enzimtica causa la acumulacin de
los metabolitos txicos de los cidos orgnicos obtenidos por la
desaminacin de ciertos aminocidos, de cidos grasos especficos de
cadena larga y de cadenas laterales de colesterol. La terapia para los
episodios agudos consistente en el tratamiento de cualquier infeccin,
la sustitucin de lquidos, la correccin de la acidosis metablica y la
supresin de la ingesta proteica. El tratamiento profilctico a largo
plazo implica la restriccin de la ingesta proteica y el reconocimiento
y el tratamiento rpido de cualquier enfermedad intercurrente. Una
parte de los individuos afectados con APP son sensibles a la biotina ,
mientras que algunas personas con AMM lo son a la vitamina B12.
o Trastornos del metabolismo del cobre.-
Enfermedad de Menkes.- es un trastorno ligado al

cromosoma X en el que los hombres afectados presentan a los
pocos meses de vida dificultades alimentarias, vmitos y poca
ganancia de peso. Se contina con la flojedad correspondiente
(hipotona), convulsiones, y deterioro neurolgico progresivo,
y la muerte, debida a infecciones respiratorias recurrentes,
usualmente a los 3 aos. Una caracterstica particular es el
pelo, al que le falta pigmento, es ensortijado y quebradizo y
se rompe fcilmente. Se observ que se pareca a la lana de la
oveja con deficiencia de cobre. Los valores de cobre srico y
de ceruloplasmina son muy bajos. La clonacin del gen de la
enfermedad de Menkes fue facilitada por una mujer afectada
con una translocacin autosmica ligada cromosoma X, y
revel que codificada una protena ATPasa de transporte de
cationes de cobre. Los regmenes de tratamiento diferentes
fuentes de cobre exgeno han tenido un beneficio limitado
hasta la fecha.
Enfermedad de Wilson.- trastorno autosmico recesivo, que

se presenta en la infancia o en los primeros aos de la
75
adolescencia con convulsiones y signos neurolgicos
anmalos, que pueden consistir en deterioro de la
coordinacin, movimientos involuntarios, tono anmalo,
disartria (dificultad para hablar), disfagia (dificultad para
deglutir) y cambios en la conducta o alteraciones psiquitricas
evidentes. El examen clnico revela la presencia del
denominado anillo de Kaiser- Fleischer, un collarete de color
marrn dorado o verdoso en el margen corneal. La
investigacin puede poner de manifiesto la presencia de una
funcin heptica anmala que puede evolucionar hasta una
cirrosis. Los altos valores de cobre en el hgado, las
concentraciones sricas de ceruloplasmina reducidas, la
protena transportadora de cobre y los resultados anmalos de
las pruebas de sobrecarga con cobre son indicativos del
diagnstico. Hay notificaciones llamativas de una mejora
sorprendente de las caractersticas neurolgicas en las
personas con enfermedad de Wilson con el empleo de los
agentes quelantes D-penicilamina y trientina, aunque pueden
causar efectos secundarios.
o Trastornos de los peroxisomas.- los peroxisomas son orgnulos

subcelulares unidos por una nica membrana lipdica de tres capas
presente en todas las clulas; son especialmente abundantes en las
clulas de los parnquimas renal y heptico. La matriz de los
orgnulos contiene ms de 40 enzimas que realizan diversas
reacciones implicadas en la oxidacin de los cidos grasos y en la
biosntesis del colesterol y que interactan con las rutas metablicas
externas a los peroxisomas. Las enzimas de la matriz de los
peroxisomas se sintetizan en los polirribosomas, penetran en el
citosol y se transfieren a los peroxisomas. Hay dos tipos de
trastornos de los peroxisomas: trastornos de la biognesis de los
peroxisomas, como el sndrome de Zellweger, en el que hay
cantidades gravemente reducidas de peroxisomas en todas las
clulas, y deficiencias de enzimas peroxismicas aisladas, como la
adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
Sndrome de Zellweger.- los lactantes con este sndrome

presentan hipotona y debilidad y tienen caractersticas
faciales levemente dismrficas, consistentes en frente
prominente y una gran fontanela anterior (mancha blanda).
Pueden tener tambin cataratas y hepatomegalia.
Habitualmente continan con convulsiones e involucin en el
desarrolloy suelen morir al ao de edad. Las investigaciones
pueden poner de manifiesto quistes renales y calcificaciones
anmalas en los cartlagos de crecimiento de los huesos
largos. El diagnstico puede confirmarse por los valores
elevados en plasma de cidos grasos de cadena larga. El gen
para el sd. De Zellweger codifica una protena implicada en el
ensamblaje de los peroxisomas.
76
Adrenoleucodistrofia.- los hombres con adrenoleucodistria
(ALD), trastorno ligado a X, presentan clsicamente al final de
la infancia un deterioro del rendimiento escolar, aunque los
individuos afectados pueden presentarse a cualquier edad e
incluso, en ocasiones, ser asintomticos. Una parte de los
hombres afectados puede aparecer en la vida adulta con
caractersticas neurolgicas menos graves e insuficiencia
suprarrenal, lo que se denomina adrenomieloneuropata. Se
ha demostrado que la ALD se asocia con una deficiencia de la
enzima de cidos grasos de cadena muy larga CoA sintasa,
pero es secundaria a una deficiencia de la protena de la
membrana peroxismica. El tratamiento de la ALD consiste en
una dieta que como fuente de grasas utiliza un aceite con
valores bajos de los cidos grasos de cadena muy larga. Se ha
denominado popularmente el aceite de Lorenzo. Sin
embargo, la eficacia de esta dieta ha sido decepcionante.
4.- Relacionar las manifestaciones agudas y crnicas de los trastornos

metablicos con la posible alteracin metablica correspondiente:
presentacin aguda neonatal de tipo intoxicacin metablica, dficit
energtico, deterioro neurolgico agudo presentacin peditrica o tarda
con manifestaciones hepticas, cardacas, digestivas, presentacin crnica
y lentamente progresiva o esttica.
Respiratorios: dificultad para respirar (disnea).
Neurolgicos: hipotona (hiperlacticidemia, trastornos de la cadena

respiratoria mitocondrial, trastornos del ciclo de la urea), succin dbil,
rechazo del alimento,. Bradicardia, apnea, hipotermia y coma.
Intoxicacin alimentaria.
Dficit enrgico: hiperglucemia, hipoglucemia, hiperlacticidemia con/sin

acidosis metablica.
Hepatoesplenomegalia.
Ictericia
aguda neonatal: se da generalmente por acumulacin de partculas

pequeas, hay letargia, coma y deterioro sbito.
Tarda: pasa por un periodo asintomtico, hay retraso del desarrollo,

infecciones virales, fiebre y estreimiento.
manifestaciones hepticas: hepatomegalia, hipoglucemia, hiperinsulinemia.
Manifestaciones cardiacas: I.C., cardiomiopata, hipotona, debilidad

muscular.
Digestivas: anorexia, vmito crnico y diarrea -- malabsorcin, deficiencia

de glucosa, deficiencia de lactasa, def. de sacarasa.
Neurolgicas: deterioro progresivo, se asocia a otros datos.
77
5.- Analizar la seleccin de los mtodos diagnsticos para detectar los
errores innatos del metabolismo.-
en la mayora de los errores congnitos del metabolismo en los que pueda

identificarse un producto gnico deficiente o anmalo puede establecerse el
diagnstico prenatal. Puede efectuarse un anlisis bioqumico de los
amniocitos cultivados obtenidos por la amniocentesis en el segundo
trimestre, pero esta prueba ha cedido abiertamente el paso a otras pruebas
ms precoces usando las vellosidades corinicas (VC) directas o cultivada,
que permiten establecer un diagnstico a las 12-14 semanas de gestacin.
Se realizan dos tipos de pruebas: cualitativas (orina) y cuantitativas

(sangre).
Olor a ratn mojado: fenilcetonuria.
Olor a jarabe de Maple (maggi): deshidrogenasa de cetoacidos alfa.
Olor a pies sudorosos: aciduria isovalrica.
PRUEBAS DE CAMBIOS DE COLOR:
Cloruro frrico: fenilalanina, tirosiuna e histidina.
2,4 dinitrofenilhidracina.
Nitroso naftol: tirosina.
Obermeyer: triptfano
Millon: tirosina
Antrona: azcares
Benedict: azcares reductores
p-nitroanilina: cido metilmalnico.
Nitrato de plata: cido homogentisico.
suero Orina
Gases arteriales Glucosa
Anion gap Protenas
Glucosa Cetonas
Amonio cido rico y cido orotico
cido lctico Sustancias reductoras
Piruvato Sulfatos
cido rico nitratos
78
Transaminasas
CK
6.- Fundamentar la aplicacin de los algoritmos diagnsticos en los errores

innatos del metabolismo: hiperamonemia, acidosis metablica e
hiperlactacidemia.-
HIPERAMONEMIA.- concentraciones elevadas de amonio en sangre, las

manifestaciones clnicas son neurolgicas: irritabilidad, desorientacin,
hipotona alternando con hipertona, ataxia, convulsiones, vmitos, coma y
muerte.
ACIDOSIS METABLICA.- es debida al hidrgeno que supera las

posibilidades de excrecin por el organismo que produce una retirada de
bicarbonato de los lquidos. La acidosis metablica se produce por el
aumento marcado en la produccin endgena de de cidos como ocurre en
la cetocidosis o en la acidosis lctica, por la prdida de los depsitos de
bicarbonato como ocurre en la diarreas o por la acumulacin progresiva de
cidosis endgena.
HIPERLACTADEMIA.- es una afeccin potencialmente mortal causada por

el exceso de lactato en la sangre y un Ph sanguneo bajo. El pH bajo
significa que hay demasiado cido en la sangre, lo que es perjudicial para las
clulas. Se produce cuando hay un fallo en la funcin de las mitocondrias.
7.- Evaluar caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y aspectos

epidemiolgicos para llegar al diagnstico y fundamentar las opciones
teraputicas de los errores innatos del metabolismo mas frecuentes:
FENILCETONURIA.-
o Cuadro clnico.- retraso mental, piel clara, eccema, epilepsia,

artritis.
o Base gentica.- deficiencia de fenilalanina hidroxilasa.
ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE.-
o Cuadro clnico.- retraso mental, orina con olor a arce.
o Base gentica.- deficiencia de descarboxilasa de los beta-cetacidos

ramificados.
CATABOLISMO DE LA LEUCINA.-
o Cuadro clnico.-
o Base gentica.-
79
HOMOCISTINURIA.-
o Cuadro clnico.- retraso mental, luxacin del cristalino, trombosis,

anomalas esquelticas.
o Base gentica.- deficiencia de cistationina beta-sintasa.
o Patrn hereditario.- autosmico recesivo.
DEFICIENCIA DE ORNITIN TRANSCARBAMILASA.-
o Cuadro clnico.- hiperemia, muerte al principio de la lactancia.
o Base gentica.- deficiencia de la ornitina transacarbamilasa.
o Patrn hereditario.- dominante ligado al cromosoma X.
GALACTOSEMIA.-
o Cuadro clnico.- cataratas, retraso mental, cirrosis.
o Base gentica.- deficiencia de galactosa 1-fosfato uridil transferasa.
MUCOPOLISACARIDOSIS.-
o Cuadro clnico.- retraso mental, anomalas esquelticas,

hepatoesplenomegalia, opacidad corneal.
o Base gentica.- deficiencia de almacenamiento de lisosomas.
o Patrn hereditario.- autosmico recesivo, ligado a cromosoma X.
GLUCOGENOSIS.-
o Cuadro clnico.- hepatomegalia, hipoglicemia, deterioro progresivo.
o Base gentica.- trastorno por almacenamiento del glucgeno.
o Patrn hereditario.- autosmico recesivo, ligado al cromosoma X.
ENFERMEDAD DE GAUCHER.-
o Cuadro clnico.- tipo I: dolores articulares y en los miembros,

esplenomegalia.
o Cuadro clnico.- tipo II: espasticidad, convulsiones, muerte.
o Base gentica.- tipo I: deficiencia de glucosilceramida.
o Base gentica.- tipo II: deficiencia de beta-glucosidasa.
80
8.- Fundamentar el riesgo de recurrencia en los principales errores innatos
del metabolismo.
La mayora de los errores innatos del metabolismo son enfermedades autosmicas

recesivas exceptuando el sndrome de hunter, deficiencia de OTC y enfermedad de
menkes que estn ligados al cromosoma X con carcter recesivo.
Unidad No. 13 Trastornos de la diferenciacin sexual
Competencia intermedia.- clasificar y analizar los trastorno de la

diferenciacin sexual ms frecuentes, seleccionando e interpretando el
81
cariotipo y pruebas moleculares para hacer el diagnstico que determine
su manejo, pronstico y asesoramiento gentico.
1.- Analizar el proceso de la diferenciacin sexual definiendo los conceptos

de sexo cromosmico, gentico, gonadal, hormonal, fenotpico y de
asignacin.
SEXO CROMOSMICO.- Masculino XY, Mujer XX
SEXO GENTICO.- Consiste en la identificacin de los cromosomas

sexuales (par 23). El par 23 en la forma XX corresponde a una mujer,
mientras que en la forma XY define al hombre. Algunos autores lo
denominan carcter sexual primario.
SEXO GONADAL.- Masculino: Pene, escroto, testculos. Mujer: Labios

mayores, labio menores, vagina, tero, ovarios.
SEXO HORMONAL.- es la diferenciacin que la accin de las hormonas

hacen en el individuo. (depende de la accin del tejido gonadal presente en
el paciente). Cuando el embrin tiene los cromosomas femeninos XX, las
hormonas maternas llamadas estrgenos estimulan el desarrollo de rganos
sexuales femeninos en dicho embrin. Pero si el par de cromosomas
sexuales es XY, a los dos meses de embarazo comenzar la produccin de
testosterona, hormona masculina que dar lugar a la formacin de los
genitales masculinos.
SEXO FENOTPICO.- Es la clasificacin del sexo basada en las

caractersticas fsicas de cada individuo, que incluyen la distribucin de la
vellosidad, la contextura y tamao de la musculatura, la forma de los huesos
de la pelvis y la distribucin de la grasa corporal, entre otros y que en su
conjunto se denominan caracteres sexuales secundarios.
SEXO DE ASIGNACIN.- es la asignacin que se hace despus de estudios

genticos y cromosmicos a un lactante con genitales ambiguos del sexo
con el que se le ha de criar. Es la clasificacin del sexo de la persona segn
el papel que el individuo desempea en el proceso de reproduccin o del
coito. El sexo psicolgico no depende de los gustos o preferencias de la
persona en otras reas del comportamiento social, como el jugar con carros
o muecas, sino que esta confinado nicamente al rea reproductiva o
coital.
2.- Analizar las anormalidades en la diferenciacin sexual, mediante el

estudio clnico, bioqumico, imagenolgico, citogentico y molecular.-
Anlisis de cromosomas
Niveles hormonales (por ejemplo, nivel de testosterona)
Pruebas de estimulacin hormonal
Pruebas de electrolitos
Pruebas moleculares especficas
Examen endoscpico (para verificar la ausencia o presencia de la vagina

o el cuello uterino)
82
Ultrasonido o IRM para evaluar si los rganos sexuales internos estn
presentes (por ejemplo, el tero)
3.- Evaluar las manifestaciones clnicas para llegar al diagnstico de las

siguientes alteraciones:
Pseudohermafroditismo femenino (hiperplasia suprarrenal

congnita por deficiencia de la 21-hidroxilasa).-
o Cuadro clnico.- tambin se le conoce como Sndrome

adrenogenital. Se considera este problema en cualquier nia recin
nacida que presente virilizacin de los genitales externos (Es la causa
ms habitual de genitales ambiguos en recin nacidos femeninos).
Cerca de la cuarta parte de los lactantes afectados tienen la forma
perdedora de sal, y en la segunda o tercera semana de vida
presentan colapso circulatorio, hiponatremia e hiperpotasemia.
o Base gentica.- trastorno del metabolismo de los esteroides, dando

como resultado una deficiencia de la 21-hidroxilasa.
Pseudohermafroditismo masculino (deficiencia de 5 alfa-

reductasa).-
o Cuadro clnico.- inframasculinizacin de los genitales externos.
o Base gentica.- errores innatos del metabolismo de los esteroides

(de las rutas biosintticas del cortisol). Deficiencia de la 5 alfa-
reductasa.
Insensibilidad a los andrgenos.-
o Cuadro clnico.- tienen genitales externos femeninos y

experimentan desarrollo mamario en la pubertad. Presentan
amenorrea primaria, debida a la falta de aparicin de los perodos
menstruales, o con una hernia inguinal que contiene una gnada que
resulta ser testculo. A menudo hay escasez de vello sexual
secundario y la investigacin de los genitales internos revela ausencia
de tero y trompas de Falopio, una vagina con fondo ciego. El
anlisis cromosmico revela el cariotipo masculino normal, 46,XY.
o Base gentica.- la produccin de andrgenos por los testculos es

normal en los individuos afectados, pero los andrgenos no se captan
normalmente porque tienen un receptor anmalo en ellos; hay una
mutacin en el gen receptor de los andrgenos en el cromosoma X.
Hermafroditismo verdadero.-
83
o Cuadro clnico.- el individuo tiene a la vez tejido testicular y tejido
ovrico, lo que se asocia a menudo con genitales ambiguos. Cuando
se realiza una ciruga exploratoria en estos pacientes es posible
encontrar un testculo de un lado y un ovario del otro.
Alternativamente puede haber una mezcla de tejido ovrico y
testicular en la gnada que se denomina ovotestculo.
o Base gentica.- la mayora de los pacientes con hermafroditismo

verdadero tiene un cariotipo 46,XX, y en muchos de ellos el
cromosoma X derivado del padre es portador de secuencias de DNA
especficas del cromosoma Y, resultantes de un entrecruzamiento
errneo entre los cromosomas X e Y durante la meiosis I en la
espermatognesis.
Varn XX.-
o Cuadro clnico.- testculos pequeos, ginecomastia, azoospermia,

caractersticas fenotpicas femeninas. Se le llama tambin sndrome
de la Chapelle.
o Base gentica.- translocacin de brazo corto de Y al brazo corto de

uno de los cromosomas X.
Disgenesias gonadales puras.-
o Cuadro clnico.- son las malformaciones de las gnadas masculinas

o femeninas dando lugar a discrepancia entre los genitales internos y
externos.
o Base gentica.- la persona puede tener tanto tejido ovrico como

testicular (ovotestculo) o puede tener un ovario y un testculo.
46, XY.-
o Cuadro clnico.- La persona tiene los cromosomas de un hombre,

pero los genitales externos son ambiguos o claramente femeninos.
Internamente los testculos pueden ser normales, estar malformados
o ausentes.
o Base gentica.- problemas con los testculos, problemas con la

testosterona, deficiencia de la 5-alfa-reductasa, insensibilidad a los
andrgenos.
46, XX.-
84
o Cuadro clnico.- La persona tiene los cromosomas de una mujer, los
ovarios de una mujer, pero los genitales externos con apariencia de
masculinos. Esto es consecuencia en un feto femenino que ha estado
expuesto a hormonas masculinas en exceso antes del nacimiento.
Los labios mayores se fusionan u el cltoris se agranda para parecer
como un pene. Esta persona tiene un tero y trompas de Falopio
normales.
o Base gentica.- hiperplasia suprarrenal congnita, hormonas

masculinas consumidas por la madre durante el embarazo, tumores
productores de hormonas masculinas en la madre, deficiencia de
aromatasa.
4.- Establecer el manejo multidisciplinario y pronstico de estos

problemas.
Lo ideal es que un equipo de profesionales mdicos con experiencia en

intersexualidad deba trabajar en conjunto para entender y tratar el nio con
intersexualidad, as como comprender, aconsejar y apoyar a toda su familia. En el
pasado, la opinin que prevaleca era que generalmente era mejor asignar un sexo
lo ms rpido posible, a menudo sobre la base de los genitales externos, en vez del
sexo de los cromosomas, e instruir a los padres para no tener ambigedad en sus
mentes en cuanto al sexo del nio. A menudo se recomendaba una ciruga rpida
en la cual se extirpaba el tejido testicular u ovrico del otro sexo. En general, se
consideraba ms fcil reconstruir los genitales femeninos que los genitales
masculinos funcionales, de tal manera que si la eleccin correcta no era clara, al
nio a menudo se le asignaba el sexo femenino. En los ltimos tiempos, la opinin
de muchos expertos ha cambiado. Un mayor respeto por las complejidades del
funcionamiento sexual femenino los ha llevado a concluir que los genitales
femeninos insuficientes pueden no ser intrnsecamente mejores que los genitales
masculinos insuficientes, incluso si la reconstruccin es ms fcil. Adems, otros
factores pueden ser ms importantes en la satisfaccin del sexo que los genitales
externos funcionales. Los factores cromosmicos, neurales, hormonales,
psicolgicos y conductuales pueden todos influir en la identidad sexual.
85
Unidad No. 14. Situaciones comunes de la prctica clnica que requieren
valoracin gentica I.
Competencia intermedia.- establecer las bases para hacer el diagnstico de

los problemas genticos que habitualmente no son detectados en la
prctica clnica diaria: talla baja, talla alta.
1.- Analizar los principales motivos de referencia a la consulta gentica:

talla baja y talla alta.
TALLA BAJA.-
o Condicin que afecta el crecimiento lineal en el proceso de desarrollo

del individuo ocasionado por mltiples factores pero con un fuerte
componente gentico.
o La falla en el crecimiento es un estado patolgico, mientras que la

talla baja, a menudo es una variante normal.
o Causas de talla baja de origen gentico:
Condiciones que alteran la produccin, secrecin y accin de

factores hormonales que afectan el crecimiento lineal.
Condiciones genticas que no alteran la produccin, secrecin

y accin de factores hormonales que s afectan el crecimiento
lineal (sndrome Down, mutaciones en el gen SHOX).
Talla baja familiar.
Retardo constitucional del crecimiento y desarrollo
Talla baja idioptica.
o La talla baja desproporcionada es el resultado de una displasia

esqueltica.
o En el nio con talla baja proporcionada se deben descartar causas

orgnicas, sistmicas y endocrinas.
o La presencia de talla baja y sobrepeso en un paciente, tiene una

causa orgnica hasta que no se demuestre lo contrario.
o La talla baja idioptica se caracteriza por una talla baja significativa

(<-25SDS), una velocidad de crecimiento persistentemente lenta
para su edad y ningn parmetro bioqumico u otra evidencia
especfica de una condicin que haga retardar el crecimiento.
TALLA ALTA.-
86
o Se define la talla alta como una estatura de ms de dos desviaciones
estndar (DE) para la media correspondiente a cada edad cronolgica
y sexo, o bien por la existencia de una velocidad de crecimiento
excesiva (superior al percentil 75).
o El hipercrecimiento de comienzo prenatal debe considerarse siempre

patolgico.
o Cuando el hipercrecimiento es una manifestacin de comienzo

postnatal, deberemos considerar el origen polignico de la talla
definitiva.
o Un hipercrecimiento puede originarse por:
Exceso de secrecin de hormona de crecimiento, como se

produce en el gigantismo hipofisiario, en el sndrome de
McCune-Albright y en el sndrome MEN-1.
Exceso de cierto factores de crecimiento:
Exceso de insulina e IGF-I en la obesidad, exceso de

insulina en el hijo de madre diabtica, en los lactantes
gigantes y en la lipodistrofia
Sobreexposicin de IGF-II en el sndrome de Beckwith-

Wiedemann o modulacin de la IGF-II en el sndrome
de Simpson-Golabi-Behmel, o por mutilacin anormal
de H 19.
Exceso de receptores para factores de crecimiento

(FGFR 3), en el sndrome de Partington.
Exceso de un gen de crecimiento SHOX (de la regin

pseudoautosmica de los cromosomas sexuales
humanos), ya sea en el cromosoma X extra (sndrome
de Klinefelter y trisoma X) o en el cromosoma Y
(varones XYY).
Deficiencia de factores relacionados con la detencin

del crecimiento, como ocurre en la deficiencia de
aromatasa para los estrgenos, en la deficiencia de
receptores estrognicos y en el hipogonadismo.
Deficiencia de los factores relacionados con la

prevencin de la elongacin sea y proporciones
disarmnicas, como as sucede en el sndrome de
Marfan, en el sndrome de Beals y, quizs, en la
homocistinuria.
Alteracin de los genes supresores de tumores, como

ocurre en la neurofibromatosis tipo 1, en el sndrome
de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y en el sndrome de
Cowden.
87
Como todo proceso clnico, el hipercrecimiento requiere una
valoracin ordenada de los datos anamnsicos, de exploracin
fsica, tallas familiares y del resultado de las pruebas
complementarias. Por ello, es de sumo inters el conocer si la
longitud/talla excesiva se manifest ya en el perodo neonatal
o a lo largo del postnatal. En todos los casos ser necesaria la
valoracin de la edad sea, que estar adelantada en los
hipercrecimientos de causa hormonal, salvo en aquellos que
se deben a un dficit o insensibilidad a los esteroides
gonadales. En relacin con la exploracin fsica, en algunos
hipercrecimientos, sus caractersticas clnicas sugieren de
entrada un diagnstico probable. En otros, la confirmacin
diagnstica requiere una reflexin clnica para el empleo de
ciertas pruebas complementarias.
2.- Analizar el componente gentico en la determinacin de la talla.
TALLA BAJA.-
o Mutaciones en el gen SHOX
o Mutaciones en el gen del receptor de la hormona de crecimiento

(sndrome de Laron)
o Mutacin en el gen IGF-1
o Mutaciones en el gen del receptor de IGF-1
o Mutaciones en el gen PROP1
o Mutaciones en el gen Pit1
o Mutaciones en el gen GHRH
o Mutaciones en el gen GH1
o Mutaciones en el gen del receptor de la insulina (Leprechaunismo)
o Mutaciones en el gen DAX- (hipocortisolismo)
o Delecciones en la regin cromosmica 22q11
TALLA ALTA.-
o Niveles altos de GH, IGF-I e IGF-3.
o Polisoma X (en nias) o del Y (en varones).
o Gonosomopata X-frgil.
o Trisoma 8.
o Varones 47 XYY.
88
o Mutacin del gen de la fibrilina (sndrome de Marfan).
o Mutaciones del gen PTEN (Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
o Mutacin del gen NF-1 (neurofibromatosis tipo 1).
o Mutaciones del gen CBS (Homocistinuria).
o Sobreexposicin de IGF-II (Beckwith-Wiedemann).
3.- Distinguir entre las principales causas genticas de talla baja y talla
alta.
Talla alta: neuroendocrinos como acromegalia, sndrome de sotos
Esqueleticos: sndrome de marfan, archard, aracnodactilia
Metabolicos: hijo de made diabetica, homocistinuria
Cormosomico: klinefelter
Talla Baja: dismorfico: genopatias, cromosopatias, embriopatias
Genetico no dismorfico: hipocrecimiento esencial y uterino
Oseos: displasias oseas raquitismo, espondilitis, xifoescoliosis
Hormonales: hipotiroidismo, Cushing, dficit Hormona crecimiento
Otros: desnutricin, metabolopatias, colagenosis, hipoxico por anemia, cardiopatias

o neumopatias o nefropatias
4.- Relacionar las manifestaciones clnicas con los sndromes genticos con
talla alta o talla baja:
Sndrome de Silver Russel.-
o Cuadro clnico.- crecimiento deficiente, peso bajo al nacer, estatura

baja, diferencias de tamao en los dos lados del cuerpo (piernas y
brazos de diferente largo), manchas caf con leche, curvatura del
dedo meique hacia el dedo anular, retraso en la edad sea,
enfermedad de reflujo gastroesofgico, problemas renales, anchura
anormal de cabeza.
o Base gentica.- Disoma uniparental materna para el cromosoma 7
o Patrn hereditario.- Ligado a X
Sndrome de Noonan.-
o Cuadro clnico.- baja estatura, cuello con pterigium, aumento del

ngulo de carga del codo y cardiopata congnita. Puede encontrarse
una deformidad caracterstica del trax, y la cara puede mostrar
hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo e
implantacin baja de los pabellones auriculares. Algunos pacientes
89
tiene una ligera ditesis hemorrgica, y la cuarta parte de los
afectados presentan dificultades de aprendizaje.
o Base gentica.- 12q22. mutaciones en el gen de la protena tirosina

fosfatasa, tipo no receptor, 11 (PTPN11).
Sndrome de Marfn.-
o Cuadro clnico.- los individuos afectados son altos en comparacin

con los familiares no afectados, tienen articulaciones elsticas,
presentan deformidad del trax y escoliosis. Ectopia lenticular
(subluxacin del cristalino); dilatacin de la aorta ascendente.
o Base gentica.- trastorno del tejido conectivo, de la fibrilina de tipo

I, glucoprotena codificada por el gen FBN1 en 15q21.
Sndrome de Sotos.-
o Cuadro clnico.- antes conocido como gigantismo cerebral. Al

nacimiento, el peso suele estar aumentado y se percibe macrocefalia.
Dificultades tempranas de alimentacin e hipotona, retraso motor y
ataxia. La estatura evoluciona alrededor del tope del tope del
percentil mximo de crecimiento o lo supera, aunque la estatura final
adulta no necesariamente se encuentra aumentada. Puede existir un
adelanto de la edad sea, con manos y pies grandes, y los
ventrculos cerebrales pueden mostrarse ligeramente dilatados en la
resonancia magntica o en tomografa. El rostro es caracterstico,
con frente prominente, hipertelorismo con fisuras palpebrales
inclinadas haca abajo, nariz caracterstica en la primera infancia y
barbilla larga y puntiaguda. Algunos casos desarrollan escoliosis
durante la adolescencia.
o Base gentica.- traslocaciones cromosmicas equilibradas, dos

tenan puntos de ruptura en 5q35.
90
Unidad No. 15. Situaciones comunes de la prctica clnica que requieren

valoracin gentica II.
Competencia intermedia.- Establecer las bases para hacer el diagnstico de

los problemas genticos que habitualmente no son detectados en la
prctica clnica diaria: retraso psicomotor.
1.- Analizar los principales motivos de referencia a la consulta gentica:

retraso psicomotor.
Se empieza preguntando acerca de la situacin actual del nio. Inicialmente

debemos hacer un interrogatorio libre, inquiriendo sobre qu aspectos preocupan
ms a los padres. Luego se debe interrogar acerca de todas las reas de la
maduracin sin omitir ninguna: social, del lenguaje, emocional, cognitiva, de la
visin, de la audicin, motora. Preguntar acerca de posibles etiologas, indagando
problemas del perodo prenatal, perinatal y postnatal. Del perodo prenatal
seleccionaremos: antecedentes de posibles infecciones virales, (TORCH), posibles
hipoxemias (intencin de aborto), hipertensin materna, exposicin a agentes
teratognicos como alcohol, drogas, insecticidas, plomo, benceno, radiaciones, etc.
Periodo perinatal. Es el perodo donde existen eventos que contribuyen en forma
importante al desarrollo de retraso: hipoxia, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia,
trauma obsttrico, prematuridad, macro-microcefalia, convulsiones. Perodo
postnatal. Debe indagarse sobre: infecciones del SNC, traumatismos
encfalocraneano severos, trastornos hidroelectrolticos, intoxicaciones.
2.- Analizar el componente gentico de la inteligencia.
Se dice que la inteligencia de un individuo esta asociada a la de los padres por lo

cual generalmente se tiene un IQ parecido al de los padres, aunque existen casos
en que hay padres con IQ alto pero si no se estimula al nio presentar un IQ bajo
y viceversa.
3.- Analizar la epidemiologa del retraso psicomotor.
95% de los trastornos de RM son por defectos x sd. Cromosomico. 50% de nios
con malformaciones tienen retraso mental, 3.5% son defectos por sndromes
mendelianos. Es ms comn el retraso mental en raza negra y en varones. Tiene
una prevalencia de 2.3 a 3%.
Sd. Down 3.7%
Sd. X frgil 4.6%
Alteracin cromosmica 0.6%
PCI, infecciones intrauterinas 2.7%
Trauma postnatal 3.2%
91
4.- Fundamentar el algoritmo diagnstico en casos con sospecha de retraso
psicomotor de origen gentico con ejemplo clnicos.
La asociacin con malformaciones sugieren un problema gentico, en ausencia de

defectos estructurales se debe pensar en errores innatos del metabolismo.
DESARROLLO PSICOMOTOR: SINTOMAS
Sonrisa social 1 mes
Sostn ceflico 1-3 meses
Se sienta 6 meses
Bipedestacin 8 meses
marcha 12 meses
lenguaje 10 meses
Control esfnteres 2 aos
Funcionamiento de adaptacin y de conducta considerable.
Leve: IQ 50-70
Moderado: IQ 35-50
Severo: IQ menor a 20
RM leve 8.4 x 1000
RM severo 3.0 x 1000
ABORDAJE:
- hormonas tiroideas
- estudio citogentico: cariotipo, 1-23% de RM idioptico han sido explicados
por deleciones en regiones subtelomricas, disoma uniparental e impronta
genmica (cromosomas 7, 15, 16, 20)
- estudio para sndrome de x frgil
- TAC.
- Tamiz metablico.
.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.
RETRASO MENTAL (RM)
El retraso mental.- se define como una incapacidad en el desarrollo de las

habilidades cognitivas y en la adquisicin de un nivel de inteligencia que
sera el apropiado para un determinado grupo de edad.
92
El retraso mental puede estar causado por muchos factores, ya sean
ambientales como el nacimiento prematuro o infecciones prenatales, o bien
genticos como anomalas cromosmicas o mutaciones en genes concretos.
Tipo de retraso metal:
o Retraso mental sindrmico (RMLX).- ocurre con penetrancia y

expresividad variable como caractersticas fenotpicas de numerosos
sndromes hereditarios.
o Retraso mental no sindrmico o inespecfico (RMX).- el retraso

metal se presenta de forma aislada sin ninguna otra caracterstica
distintiva.
El RM se presenta con ms frecuencia en los varones, como consecuencia de

mutaciones en genes localizados en el cromosoma X, cuyos efectos
evidentes en los varones homocigotos, lo cuales no pueden compensar el
efecto de dosis causado por la mutacin.
Del nacimiento a los 5 aos.- retraso psicomotor.
De los 5 a los 18 aos.- retraso mental.
De los 18 aos en adelante.- demencia.
Se considera RM cuando en pruebas de coeficiente intelectual obtienen 70 o

menos puntos.
Entre 1 y 3 % de la poblacin mundial presenta RM.
Existen tres tipos de retraso mental:
o LEVE
o MODERADO
o SEVERO O GRAVE
La causa ms comn de RM hereditario es: X-Frgil
La causa ms frecuente de RM gentico es: sndrome de Down.
Abordaje de un paciente con RM:
o Historia clnica.
o Exploracin fsica.
o Revisin neurolgica.
o Exmenes de laboratorio.
o Consejo gentico.
93
Unidad No. 16 Patologa Gentica prenatal y preconcepcional.
Competencia intermedia.- Evaluar la indicacin, limitacin y

contraindicacin de un estudio diagnstico prenatal, sustentando la
seleccin del ms indicado en base a las caractersticas del paciente y de
los estudios existentes.
1.- Clasificar los mtodos de diagnstico prenatal:
No invasivos.-
o Ultrasonido.- o ecografa, til para el diagnstico prenatal. Puede

usarse por indicacin obsttrica (para detectar la ubicacin de la
placenta y diagnosticar embarazos mltiples), y tambin para
diagnstico prenatal de alteraciones estructurales no relacionadas
con defectos cromosmicos, bioqumicos o moleculares conocidos.
Por ejemplo, se puede buscar polidactilia como manifestacin
diagnostica de un sndrome de anomalas mltiples, como es el caso
de uno de los sndromes de polidactilia con extremidad corta de
transmisin autosmica recesiva que acompaa a la hipoplasia
pulmonar grave, que es invariablemente letal. Asimismo, puede
revelar que el feto tiene una mandbula pequea, lo que se relaciona
con un paladar hendido posterior y otras alteraciones ms
importantes en los sndromes que afectan a un solo gen.
o Rayos X.- (radiologa), el esqueleto fetal puede visualizarse

mediante radiografas a partir de las 10 semanas en adelante, esta
tcnica se usa para diagnosticar displasia esqueltica hereditaria. No
se usa mucho, en virtud del riesgo que representa para el feto.
o Marcadores bioqumicos maternos.-
Alfa fetoprotena (AFP)
Estriol no conjugado
Gonadotropina corinica humana (hCG)
Inhibina-A
o Clulas fetales en sangre materna.- es posible que en un futuro

pueda contarse con una media completamente no invasivo de
diagnstico prenatal para las alteraciones cromosmicas y de DNA.
Utilizando anticuerpos contra antgenos especficos para el trofoblasto
fetal se ha descubierto ahora que durante el primer trimestre se
encuentran clulas de origen fetal en la circulacin materna. La
validez de estas observaciones se basa en el empleo de la PCR para
detectar la presencia de marcadores de DNA derivados de los padres
de los padres en la sangre obtenida de mujeres durante las primeras
94
etapas del embarazo. Si bien las tcnicas inmunolgicas que utilizan
anticuerpos contra antgenos de trofoblasto fetal pueden utilizarse
para enriquecer las clulas fetales en la circulacin materna, pueden
encontrarse problemas para descartar la posibilidad de contaminacin
importante de las clulas maternas en la muestra que se est
analizando. Esta tcnica se ha utilizado en una seria limitada de
trastornos, por ejemplo, para predecir el estado Rhesus del feto
cuando la madre es Rh negativa y el padre es heterocigoto para
tratar de determinar en qu embarazos debe realizarse seguimiento
de isoinmunizacin Rhesus. En tiempos ms recientes se ha
aprovechado el hecho de que los eritrocitos fetales con nucleados
para enriquecer a las clulas de origen fetal.
Invasivos.-
o Amniocentesis.- implica la aspiracin de 10 a 20 mL de lquido

amnitico a travs de la pared abdominal bajo control ecogrfico. Se
realiza alrededor de la dcimo sexta semana de gestacin. La
muestra se centrifuga para obtener un sedimento de clulas y lquido
sobrenadante. El lquido puede usarse para el diagnstico prenatal de
defectos del tubo neural mediante el anlisis de la alfa-protena. Las
clulas sedimentadas se usan para cultivo y hacer anlisis
cromosmico, DNA y bioqumicos. El riesgo de esta tcnica es de
aborto espontneo del 0.5 al 1%, y que si el resultado es anormal
cabe la posibilidad de que tengan que considerar la interrupcin del
embarazo en el segundo trimestre, lo cual implica induccin del
parto.
o Cordocentesis.- se obtiene un pequea muestra de sangre fetal de

uno de los vasos del cordn umbilical. El muestreo de la sangre fetal
se utiliza sistemticamente en el tratamiento de la isoinmunizacin
Rhesus y se puede emplear para el anlisis cromosmico a fin de
resolver los problemas relacionados con un posible mosaicismo
cromosmico en las muestras de Vellosidades Corinicas o de
amniocentesis.
o Biopsia de vellosidades coriales.- el muestreo de las vellosidades

corinicas (VC), permite establecer el diagnstico prenatal durante el
primer trimestre del embarazo, puede efectuarse a las 11 o 12
semanas de gestacin bajo control ecogrfico y consiste en la
aspiracin transcervical o (ms frecuentemente) transabdominal de
tejido de las VC (tejido de origen fetal que se deriva de la capa
celular externa del blastocisto). El anlisis cromosmico puede
realizarse en el tejido de las VC en forma directa, analizando frotis de
metafase de clulas en divisin activa, o despus de un cultivo. El
procedimiento que se lleva a cabo en etapas ms avanzadas del
embarazo se denomina biopsia placentaria. La ventaja es el
diagnstico prenatal en el primer trimestre; el inconveniente es el
riesgo de 1 a 2% de aborto espontneo., tambin hay indicios de que
esta tcnica puede causar alteraciones en las extremidades del
embrin si se lleva a cabo antes de las 9 a 10 semanas de gestacin.
95
o Biopsia la piel fetal.- por medio de la fetoscopia se obtienen
muestras de tejido del feto que pueden analizarse como un medio
para establecer el diagnstico prenatal de diversos trastornos
infrecuentes. Algunos de stos han sido los trastornos cutneos
hereditarios (como la epidermosis bullosa) y, antes que se contara
con anlisis de DNA, trastornos metablicos en los que la enzima se
expresa nicamente en determinados tejidos u rganos como el
hgado (por ejemplo, la deficiencia de las ornitina transcarbamilasa).
o Fetoscopia.- Implica la visualizacin del feto por medio de un

endoscopio; se realiza durante el segundo trimestre para tratar de
detectar estructuras sutiles que sealaran un diagnstico subyacente
importante. Lamentablemente la fetoscopia conlleva un riesgo de
aborto espontneo de 3 al 5 %.
2.- Analizar las caractersticas e interpretar el resultado de los diferentes

mtodos de tamizaje materno.-
Do marcador.- edad materna (ms de 35 aos) y anlisis cromosmico.
o Durante el embarazo es posible realizar un cribado de alteraciones

cromosmicas y sobre todo del sndrome de Down, teniendo en
cuenta factores como la edad materna.
Triple marcador.- Alfa fetoprotena (AFP), estriol y gonadotropina corinica

humana (hCG).
o Durante el embarazo es posible realizar un cribado de alteraciones

cromosmicas y sobre todo del sndrome de Down, teniendo en
cuenta factores como la edad materna y las concentraciones de tres
biomarcadores en el suero materno. Este ltimo enfoque se basa en
el descubrimiento de que, a las 16 semanas de gestacin, las
concentraciones de AFP y del estriol no conjugado en el suero
materno tienden a ser menores en los embarazos de sndrome Down
que en los embarazos normales, en tanto que las concentraciones de
gonadotropina corinica humana (hCG) en el suero materno suelen
estar elevadas.
Cudruple marcador.- AFP, estriol, hCG, inhibina-A.
o Recientemente se ha demostrado que otro marcador bioqumico , la

Inhibina-A, tambin est aumentada en el suero materno en los
embarazos con sndrome Down.
Del ultrasonograma prenatal de segundo nivel.-
Marcadores ultrasonogrficos de primer trimestre.- a las 12 semanas

de gestacin hay una importante relacin entre las alteraciones
cromosmicas y la acumulacin anormal de lquido en la nuca del feto: un
aumento en la translucidez nucal (TN). Esto es aplicable al sndrome Down,
a los otros sndromes de trisoma autosmica (trisoma 13 y trisoma 18), al
sndrome de Turner y a la triploida, as como a una amplia gama de otras
96
alteraciones fetales y sndromes infrecuentes. El riesgo de sndrome de
Down se correlaciona con valores absolutos de TN lo mismo con la edad
materna. Algunos lactantes con sndrome Down tienen atresia duodenal, que
se manifiesta como un signo de burbuja doble en la ecografa del abdomen
fetal.
Marcadores ultrasonogrficos de segundo trimestre.- a las 18

semanas de gestacin, aunque no es posible diagnosticar directamente las
anomalas cromosmicas, se sospechar por la deteccin de una anomala
como en onfalocele o el pie en mecedora. Se encuentra una alteracin
cromosmica en el 50% de los fetos con onfalocele identificado a las 18
semanas, y el pie de mecedora es un dato muy caracterstico en los
lactantes con trisoma 18, que tambin invariablemente muestran retraso en
el crecimiento.
3.- Analizar las caractersticas e interpretar el resultado de cada uno de los

mtodos de diagnsticos prenatal existentes.-
Diagnstico preimplantacin.- en el procedimiento, se administran

hormonas a la mujer para inducir una hiperovulacin y luego se obtienen los
ovocito mediante por va transcervical, bajo sedacin, con control
ecografico. Se aaden los espermatozoides mviles de una muestra de
semen a los ovocitos en cultivo (fecundacin in Vitro) y se incuban para
permitir la fecundacin. Si se lleva va a llevar a cabo el anlisis gentico en
DNA de una sola clula (blastmero) del embrin inicial (blastocisto) en la
etapa de ocho clulas en el tercer da, se logra la fecundacin utilizando la
inyeccin intracitoplasmtica de espermatozoides (ICSI) de un solo
espermatozoide para evitar la presencia de otros espermatozoides
contaminados. En la etapa de 8 clulas se obtiene una biopsia del embrin
inicial y se retira para anlisis de una o a veces dos clulas. Cualquiera que
sea el anlisis gentico que se realice, es indispensable que sta sea una
posibilidad prctica en el material genmico de una sola clula. De los
embriones sometidos a la prueba, se reintroducen en el tero de la madre
dos que estn sanos y no afectados por el trastorno para el cual se tiene
riesgo. Una variacin de la tcnica es la extraccin del primero y a menudo
el segundo corpsculo polar del ovocito no fecundado, que se encuentra
bajo la zona pelcida. Dado que el primero corpsculo polar se degenera con
bastante rapidez, es necesario proceder al anlisis en las primeras 6 horas
tras la obtencin. El anlisis de los corpsculos polares es un mtodo
indirecto para identificar el genotipo en virtud de que el ovocito y el primer
corpsculo polar se dividen entre s durante la meiosis I y, por tanto,
contienen diferentes miembros de cada par de cromosomas homolgos.
Biopsia de vellosidades corinicas.- el muestreo de las vellosidades

corinicas (VC), permite establecer el diagnstico prenatal durante el primer
trimestre del embarazo, puede efectuarse a las 11 o 12 semanas de
gestacin bajo control ecogrfico y consiste en la aspiracin transcervical o
(ms frecuentemente) transabdominal de tejido de las VC (tejido de origen
fetal que se deriva de la capa celular externa del blastocisto). El anlisis
cromosmico puede realizarse en el tejido de las VC en forma directa,
analizando frotis de metafase de clulas en divisin activa, o despus de un
97
cultivo. El procedimiento que se lleva a cabo en etapas ms avanzadas del
embarazo se denomina biopsia placentaria. La ventaja es el diagnstico
prenatal en el primer trimestre; el inconveniente es el riesgo de 1 a 2% de
aborto espontneo., tambin hay indicios de que esta tcnica puede causar
alteraciones en las extremidades del embrin si se lleva a cabo antes de las
9 a 10 semanas de gestacin
Amniocentesis.- implica la aspiracin de 10 a 20 mL de lquido amnitico a

travs de la pared abdominal bajo control ecogrfico. Se realiza alrededor de
la dcimo sexta semana de gestacin. La muestra se centrifuga para
obtener un sedimento de clulas y lquido sobrenadante. El lquido puede
usarse para el diagnstico prenatal de defectos del tubo neural mediante el
anlisis de la alfa-protena. Las clulas sedimentadas se usan para cultivo y
hacer anlisis cromosmico, DNA y bioqumicos. El riesgo de esta tcnica es
de aborto espontneo del 0.5 al 1%, y que si el resultado es anormal cabe la
posibilidad de que tengan que considerar la interrupcin del embarazo en el
segundo trimestre, lo cual implica induccin del parto.
Cordocentesis.- se obtiene un pequea muestra de sangre fetal de uno de

los vasos del cordn umbilical. El muestreo de la sangre fetal se utiliza
sistemticamente en el tratamiento de la isoinmunizacin Rhesus y se puede
emplear para el anlisis cromosmico a fin de resolver los problemas
relacionados con un posible mosaicismo cromosmico en las muestras de
Vellosidades Corinicas o de amniocentesis.
Biopsia de piel fetal.- por medio de la fetoscopia se obtienen muestras de

tejido del feto ue pueden analizarse como un medio para establecer el
diagnstico prenatal de diversos trastornos infrecuentes. Algunos de stos
han sido los trastornos cutneos hereditarios (como la epidermosis bullosa)
y, antes que se contara con anlisis de DNA, trastornos metablicos en los
que la enzima se expresa nicamente en determinados tejidos u rganos
como el hgado (por ejemplo, la deficiencia de las ornitina
transcarbamilasa).
4.- Fundamentar las patologas genticas que son susceptibles de ser

diagnosticadas de forma prenatal.-
Defectos del tubo neural
Sndrome de Down
Alteraciones estructurales (SNC, corazn, riones y extremidades)
Alteraciones cromosmicas
Trastornos metablicos (deficiencia de ornitina transcarbamilasa)
Defectos moleculares
Trastornos hematolgicos
Infeccin congnita
Trastornos hereditarios de la piel (epidermlisis ampollosa)
98
5.- Justificar las estrategias diagnsticas de los cromosopatas ms
comunes (sndrome de Turner, trisoma 18, trisoma 13) y otras
alteraciones con manifestaciones prenatales como las displasias seas y
malformaciones congnitas asiladas y mltiples.-
Trisomia 21 Aumenta la incidencia por las altas cantidades de estradiol no

conjugado y gonadotropina corinica humana.
Aneuploidias Detectadas por FISH por medio del DX preimplantacional asi

como por la amniocentesis.
Trisomia 21, 18 y 13 FISH.. aislamiento de celulas fetales en sangre

materna
Monosoma PCR en clulas fetales aisladas de sangre materna fetal
6.- Fundamentar el algoritmo de estudio prenatal para un sujeto con riesgo

reproductivo de patologa gentica.-
Existen mltiples indicaciones para ofrecer el diagnstico prenatal. en

condiciones ideales se identifica y se evala a las parejas con un alto riesgo
previo de tener una alteracin antes de que la mujer quede embarazada, de
manera que, sin prisas, se les pueda asesorar y puedan tomar una decisin
sobre las opciones que desea elegir. Una alternativa es que se identifique a
estas parejas en las primeras etapas del embarazo, de manera que todava
tengan la oportunidad de considerar todas las opciones de diagnstico
prenatal disponibles lo ms pronto posible durante la gestacin.
La edad materna avanzada es la indicacin ms comn para ofrecer el

diagnstico prenatal. Hay una relacin bien reconocida de la edad materna
avanzada con un mayor riesgo de tener un nio con sndrome Down y los
otros sndromes de trisoma autosmica. No hay edad estndar para indicar
el estudio pero se sugiere a partir de los 35 aos.
Nio previo con una alteracin cromosmica, si bien se dispone de varias

series con cifras de riesgo de recidiva levemente diferentes, para las parejas
que han tenido un nio con sndrome de Down a consecuencia de una falta
de no disyuncin, o de una translocacin robertsoniana desequilibrada de
novo, el riesgo en un embarazo subsiguiente suele referirse como el riesgo
relacionado con la edad materna ms aproximadamente el 0.5%. si se ha
observado que uno de los padres es potador de una reordenacin
cromosmica equilibrada (por ejemplo, translocacin cromosmica o
inversin paracntrica) que ha ocasionado que el nio previo nazca con
problemas importantes a consecuencia de una alteracin cromosmica
desequilibrada, es probable que el riesgo de recidiva flucte entre 1-2 y el
15-20%. El riesgo definitivo depender de las caractersticas del
reordenamiento presente en los padres y de los segmentos especficos de
los cromosomas individuales implicados.
Antecedente familiar de una alteracin cromosmica; a las parejas se las

suele remitir para el diagnstico prenatal cuando hay un antecedente
familiar de alteracin cromosmica, ms comnmente sndrome de Down.
99
La mayora de las parejas no tendrn un incremento en el riesgo en
comparacin con lo observado en la poblacin general, ya que casi todos los
casos de trisoma 21 y otros trastornos cromosmicos habrn surgido como
resultado de una no disyuncin ms que como consecuencia de una
translocacin cromosmica familiar u otro reordenamiento.
Antecedente familiar de un trastorno monognico; si los padres prospectivos

y han tenido un nio afectado, o si uno de los padres est afectado y tiene
un antecedente familiar positivo de un trastorno monognico que comporta
un riesgo significativo para la descendencia, entonces se comenta con ellos
la opcin del diagnstico prenatal.
Antecedente familiar de un defecto del tubo neural; es necesario evaluar

cuidadosamente el rbol genealgico para determinar el riesgo aplicable a
cada embarazo. Los riesgos pueden determinarse basndose en datos
emprricos.
Antecedentes familiares de otras alteraciones estructurales congnitas; la

evaluacin del rbol genealgico familiar habr de comprender la provisin
de un riesgo derivado de los resultados de estudios empricos. Si el riesgo
para un embarazo est aumentado, se puede ofrecer un examen ecogrfico
detallado para analizar la alteracin estructural especfica alrededor de de
las 16 a 18 semanas de gestacin. La ecografa en el segundo trimestre
detecta las malformaciones ms graves craneales, cardacas, renales y de
las extremidades.
Alteraciones identificadas durante el embarazo; la introduccin general de

los procedimientos de deteccin diagnstica prenatal (como las pruebas
triples y la ecografa de anomalas fetales) ha implicado que
inesperadamente muchas parejas presenten incertidumbre diagnstica
durante el embarazo, que slo puede aclararse mediante un procedimiento
invasivo como la amniocentesis o la biopsia de VC. Otros factores (como el
crecimiento fetal deficiente) tambin pueden ser una indicacin para el
anlisis cromosmico prenatal, ya que la confirmacin de una alteracin
cromosmica grave y no viable como la trisoma 18 y la triploida puede
influir en el tratamiento subsiguiente del embarazo y en el mtodo del parto.
Otros factores de riesgo elevado; incluyen la consaguinidad de los padres,

un antecedente obsttrico desfavorable y determinadas enfermedades
maternas. Un antecedente de tres o ms abortos espontneos inexplicables
ha de investigarse mediante estudios cromosmicos en los padres para
descartar una reordenacin cromosmica como una translocacin o una
inversin.
100
Unidad No. 17 Gentica del Cncer.
Competencia intermedia.- Analiza el componente gentico del cncer para

fundamentar la asesora gentica.
1.- Analizar la biologa del cncer y la teora clonal, as como los

principales carcingenos ambientales.-
Todos los cnceres son una enfermedad gentica de las clulas somticas debida a
una divisin celular aberrante o a la prdida de la muerte celular programada
normal, pero una pequea parte de ellos est muy condicionada por mutaciones
heredadas en la lnea germinal que se comportan como rasgos mendelianos. No
obstante, esto no contradice nuestro conocimiento tradicional de que, en muchos
cnceres, los factores ambientales tienen una importancia etiolgica primaria,
mientras que la herencia parece desempear un escaso o nulo papel. Esto ltimo es
absolutamente cierto para los cnceres industriales, que se producen por
exposicin prolongada a los compuestos qumicos carcingenos. Entre los ejemplos
estn.-
Cncer de piel en los trabajadores del alquitrn.
Cncer de vejiga en los que trabajan con colorante anilina.
El angiosarcoma de hgado en los trabajadores que procesan el cloruro de

polivinilo (PVC).
Cncer de pulmn en los trabajadores del amianto.
Los cnceres surgen como resultado final de la acumulacin de mutaciones, tanto

heredadas como somticas, en los protooncogenes y en los genes supresores
tumorales. Tambin es importante una tercera clase de genes (los genes de
reparadores de errores del emparejamiento de DNA), porque se cree que su
inactivacin contribuye a la gnesis de mutaciones en otros genes que afectan
directamente a la supervivencia y a la proliferacin de las clulas.
Teora Clonal: En un tumor todas las clulas que lo constituyen provienen

de una clula comn. Monoclonales. El cncer es un conjunto de trastornos
con caractersticas de un crecimiento celular incontrolado.
2.- Distinguir entre cncer espordico, familiar y hereditario y analizar su

epidemiologa.-
CNCER ESPORDICO.- es aquel en el que no hay una historia familiar

previa.
CNCER FAMILIAR.- Cncer que se manifiesta en familias con mayor

frecuencia de la prevista por casualidad. Estos tipos de cncer se
manifiestan a una edad temprana y pueden indicar la presencia de la
mutacin de un gen que aumenta el riesgo de padecer de cncer. Tambin
pueden constituir un signo de factores medioambientales o de estilo de vida
101
compartidos.
o Sndrome del cncer hereditario.- trmino utilizado para describir

la agrupacin de ciertas familias de tipos particulares de cnceres, en
los que se ha propuesto que los distintos tipos de neoplasia maligna
pueden deberse a un nico gen dominante, especficamente Lynch
tipo II.
CNCER HEREDITARIO.- La mayora de los sndromes que predisponen al

cncer familiar hereditario raros actualmente reconocidos se heredan de
forma dominante, y la descendencia de los individuos afectados tiene un
50% de posibilidad de heredar el gen y, por tanto, un riesgo aumentado de
desarrollar el cncer. Hay tambin diversos sndromes, heredados
habitualmente como trastornos autosmicos recesivos, con un riesgo
aumentado de desarrollar cncer asociado con un mayor nmero de
anomalas en los cromosomas cuando son cultivados, lo que se conoce como
los sndromes de roturas cromosmicas. Las personas con un sndrome de
predisposicin al cncer familiar heredado tienen el riesgo de desarrollar un
segundo tumor (multifocal o bilateral en el cncer de mama), un mayor
riesgo de desarrollar un cncer a una edad relativamente ms temprana que
las personas con una forma espradica, y pueden presentar tumores en
diferentes sitios del organismo, aunque habitualmente hay predominio de un
tipo de cncer.
3.- Clasificar los genes responsables del cncer: oncogenes, genes de

reparacin, genes supresores tumorales y analizar sus mecanismos de
inactivacin.-
ONCOGENES.- Los oncogenes son las formas alteradas de los genes

normales (protooncogenes) que tienen papeles claves en el crecimiento
celular y en las rutas de diferenciacin. En las clulas normales de los
mamferos hay secuencias de DNA que son homlogas a los oncogenes
vricos, y son stas las que se denominan protooncogenes u oncogenes
celulares. Aunque los trminos protoncogn y oncogn se usan a menudo de
forma indistinta, estrictamente hablando protooncogn est reservado para
el gen normal, mientras que oncogn celular, o c-onc, se refiere a un
protooncogn mutado que tiene propiedades oncognicas, como los
oncogenes vricos, o v-onc. Se han identificado unos 30 oncogenes.
o Los oncogenes celulares estn altamente conservados en la

evolucin, lo que sugiere que desempean papeles importantes como
reguladores del crecimiento celular, manteniendo la progresin
ordenada a travs del ciclo celular, la divisin y la diferenciacin
celular.
o Identificacin de oncogenes en los puntos de rotura de la

translocacin cromosmica.- las aberraciones cromosmicas son
habituales en las clulas malignas, que a menudo muestran una
notable variacin en el nmero y en la estructura de los cromosomas.
Se ha visto que las translocaciones cromosmicas pueden dar lugar a
102
genes quimricos nuevos con una funcin bioqumica o un nivel de
actividad protooncognica alterados.
o Amplificacin del oncogn.- los protooncogenes pueden tambin

activarse por la produccin de copias mltiples del gen, lo que se
denomina amplificacin gnica, mecanismo conocido por ser de gran
valor para la supervivencia cuando las clulas se encuentran ante un
estrs ambiental.
o Funcin de los oncogenes.- la transcripcin de la seal es una ruta

compleja de mltiples pasos desde la membrana celular, a travs del
citoplasma, hasta llegar al ncleo, que afecta a diversos tipos de
productos del protooncogn implicados en bucles de
retroalimentacin positiva y negativa necesarios para una
proliferacin y diferenciacin celular precisa.
o Los protooncogenes actan de tres formas principales en el proceso

de la transduccin de la seal:
La primera es a travs de la fosforilacin de los residuos de

las protenas serina, treonina y tirosina, mediante la
transferencia de grupos fosfato procedentes del ATP. Esto
lleva a la alteracin de la configuracin que estimula la
actividad cinasa de las protenas diana, dando lugar a la
transduccin de la seal.
La familia de protooncogenes RAS es un ejemplo del segundo

tipo, que son GTPasas y que funcionan como interruptores
moleculares a travs del ciclo de la guanosina difosfata-
guanosina trifosfato (GDP-GTP) como intermediarios,
transmitiendo la seal de transduccin desde la tirosina cinasa
asociadas a la membrana a las serina treonina cinasas.
El tercer tipo implica a protenas localizadas en el ncleo que

controlan el progreso durante el ciclo celular, la replicacin del
DNA y la expresin de los genes.
o Tipos de oncogenes.-
Factores de crecimiento.- el oncogn mejor conocido que

acta como factor de crecimiento es el oncogn v-SIS, que
codifica parte de la subunidad B del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGF) biolgicamente activo. Los
productos de oncogenes que muestran homologa con los
factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) son HST e
INT-2, que estn amplificados en los cnceres de estmago y
en los melanomas malignos, respectivamente.
Receptores del factor de crecimiento.- muchos oncogenes

codifican protenas que forman receptores para el factor de
crecimiento, con dominios tirosina cinasa que poseen
actividad tirosina cinasa, lo que permite a las clulas eludir los
103
mecanismos normales de control. Se han identificado ms de
40 tirosina cinasa diferentes que pueden dividirse en dos tipos
principales: las que abarcan la membrana celular (receptores
tirosina cinasas para el factor de crecimiento) y las que se
localizan en el citoplasma (tirosina cinasa no receptores).
Factores intracelulares de la transduccin de la seal.- se han

identificado dos tipos de factores intracelulares para la
transduccin de la seal.-
Protenas con actividad GTPasa.- las mutaciones en los

genes RAS dan como resultado una actividad GTPasa
aumentada o sostenida, lo que ocasiona un crecimiento
sin restriccin.
Serina treonina cinasas citoplasmticas.- las

mutaciones en el gen pueden dar como resultado una
transmisin aumentada o mantenida de una seal
impulsora del crecimiento hacia el ncleo.
Protenas nucleares que ligan el DNA.- los oncogenes FOS,

JUN y ERB-A codifican protenas que son factores de
transcripcin especficos que regulan la expresin del gen
activado o suprimiendo las secuencias de DNA cercanas. Las
oncoprotenas MYC y MYB estimulan a las clulas para que
evolucionen desde G1 hasta la fase S del ciclo celular. Su
sobreproduccin impide que las clulas entren en una fase de
descanso prolongada, dando lugar a una proliferacin celular
persistente.
Factores del ciclo celular.- las clulas cancerosas pueden

aumentar su nmero por un mayor crecimiento y divisin, o
acumularse por una disminucin de la muerte celular. Las
anomalas en la regulacin del ciclo celular por factores de
crecimiento, receptores de los factores inhibidores, llevan a la
activacin de las cinasas dependientes de la ciclina, como la
ciclina D1, ocasionando una transformacin celular con una
divisin celular descontrolada. Por otra parte, la prdida de los
factores que ocasionan una muerte celular programada
normal proceso conocido como apoptosis- puede ocasionar la
acumulacin de clulas, mediante una prolongacin de la
supervivencia celular, como mecanismo de desarrollo de
algunos tumores. La activacin del oncogn bcl-2 mediante
reconfiguraciones cromosmicas se asocia con una inhibicin
de la apoptosis, ocasionando ciertos tipos de linfoma.
Transduccin de la seal y facomatosis.- facomatosis deriva

del griego phakos, que significa lenteja (en este contexto,
objeto con forma de lenteja), y originalmente se refera a
tres enfermedades que incluan lesiones benignas dispersas:
neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, y enfermedad de von
Hippel-Lindau. Actualmente se han aadido a esta lista el
104
sndrome del carcinoma nevoide de clulas basales (Gorlin), la
enfermedad de Cowden, la poliposis adematosa familiar, el
sndrome de Peutz-Jengher y la poliposis juvenil. En el
momento presente conocemos los genes de todos estos
trastornos y estn normalmente activos en la transduccin de
la seal intracelular, y sus productos protena son supresores
de tumores.
GENES DE REPARACIN.- son los responsables de coordinar la correccin

de nucletidos mal incorporados.
GENES SUPRESORES TUMORALES.- En contraste con los oncogenes, los

genes supresores de los tumores son una clase de genes celulares cuya
funcin normal es suprimir la proliferacin celular inadecuada, es decir, el
desarrollo de una neoplasia maligna se debe a una mutacin de prdida de
funcin.
4.- Analizar los aspectos citogenticos del cncer y su papel en el

diagnstico, pronstico, tratamiento y seguimiento de las neoplasias
hematolgicas: leucemia granuloctica crnica y cromosoma Filadelfia.-
LEUCEMIA GRANULOCTICA CRNICA.- llamada tambin leucemia

mieloide crnica es un padecimiento en el cual aumenta la produccin de
glbulos blancos en la mdula sea. En las primeras fases suele no
presentar sntomas, cuando aparecen suelen mostrar cansancio intenso,
fiebre elevada, falta de apetito, sudoracin nocturna, esplenomegalia. Tiene
cuatro fases:
o Fase crnica.- en esta fase, que puede durar meses o aos, se

encuentran pocos blastos tanto en la sangre como en la mdula sea.
o Fase acelerada.- aparecen blastos en la sangre y en la mdula con

desaparicin de clulas normales.
o Fase blastica.- por lo menos 1/3 de las clulas de la sangre y

mdula son blastos, pueden aparecer acmulos de estos de estas
clulas en forma de tumores a nivel de huesos o ganglio. Tambin
puede haber un cuadro de infiltracin menngeo, con infiltracin de
blastos en el lquido cefalorraqudeo.
o Fase refractaria.- cuando los blastos no disminuyen a pesar del

tratamiento.
CROMOSOMA FILADELFIA.- En 1960, unos investigadores en Filadelfia

fueron los primeros en descubrir un cromosoma anmalo en los leucocitos
de pacientes con leucemia mieloide crnica. El cromosoma anmalo,
denominado cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, es una anomala
adquirida que se encuentra en la sangre o en las clulas de la mdula sea
pero no en otros tejidos de estos pacientes. El Ph1 es cromosoma pequeo
(cromosoma 22) en el que el material de los brazos largos se ha traslocado
recprocamente hacia y desde el brazo largo del cromosoma 9, es decir,
t(9;22)(q34;q11). Se ha observado que dicha translocacin transfiere el
105
oncogn celular ABL (Abelson) desde el cromosoma 9 a una regin del
cromosoma 22 conocida como la regin del grupo del punto de rotura (BCR,
breakpoint cluster region), dando como resultado un transcrito quimrico
obtenido de ambos genes, el c-ABL y el BCR. Esto ocasiona un gen
quimrico que expresa una protena de fusin consistente en la protena BCR
en el extremo amino y en la protena ABL en el extremo carboxilo, asociada
con una actividad transformadora.
5.- Analizar las caractersticas clnicas de alto riesgo para formas

hereditarias de cncer: Li Fraumeni, Retinoblastoma, cncer colorrectal,
cncer de mama-ovario, tumor de Wilms, neoplasia endcrina mltiple.-
LI FRAUMENI.-
o Cuadro clnico.- los miembros de familias afectadas, tienen una alta

susceptibilidad para desarrollar diversas neoplasias malignas a una
edad relativamente temprana (sarcomas, carcinomas suprarrenales y
cncer de mama)
o Base gentica.- mutaciones en el TP53 (codones 254-258)
RETINOBLASTOMA.-
o Cuadro clnico.- cncer de las clulas de la retina ocular en

desarrollo, altamente maligno, que aparece en la infancia,
habitualmente antes de los 5 aos. Puede ocurrir espordicamente
(la denominada forma no hereditaria) o familiar (la forma
hereditaria). Las causas no hereditarias afectan habitualmente a un
solo ojo, mientras que los casos hereditarios pueden ser unilaterales,
pero por lo general son bilaterales u ocurren en ms de un sitio en un
ojo (multifocales). La forma familiar tiende tambin a presentarse a
una edad ms temprana que la forma no hereditaria o espordica.
o Base gentica.- 13q14
CNCER COLORRECTAL.-
o Cuadro clnico.- se cree que la mayora de los cnceres

colorrectales se desarrollan a partir de adenomas benignos.
Histolgicamente, los plipos adematosos menores de 1 cm de
dimetro contienen raramente reas de cambios carcinomatosos,
mientras que el riesgo de cambio carcinamotoso aumenta de un 5 a
un 10% cuando el adenoma alcanza los 2 cms de dimetro. La
transicin de un pequeo plipo adematoso a un cncer invasivo se
cree que tiene lugar entre los 5 y los 10 aos. Los plipos
adematosos de menos de 1 cm de dimetro tiene mutaciones en el
gen RAS en menos del 10% de los casos. A medida que el tamao
106
del plipo aumenta entre 1 y 2 cm, la prevalencia de las mutaciones
en el gen RAS est alrededor del 40%, y se incrementa a
aproximadamente el 50% en los cnceres colorrectales completos.
o Base gentica.- prdida del alelo en el cromosoma 18q.
CNCER DE MAMA-OVARIO.-
o Cuadro clnico.-
Cncer de mama.- aproximadamente 1 de cada 12 mujeres

en las sociedades occidentales presentar un cncer de
mama, y ste es el cncer ms habitual en la mujer entre los
40 y los 55 aos de edad; aproximadamente 1 de cada 3
mujeres afectadas desarrolla una enfermedad metastsica.
Entre el 15 y el 20 % de las mujeres con cncer de mama
tienen antecedentes familiares del trastorno. Los estudios
familiares han demostrado que el riesgo de que una mujer
desarrolle cncer de mama es mayor cuando en los
antecedentes familiares figura uno o ms de los siguientes
factores:
Un grupo de casos entre los familiares femeninos ms

cercanos.
Edad temprana de presentacin (<50 aos).
Presentacin de la enfermedad bilateralmente.
Aparicin adicional de cncer de ovario.
Cncer de ovario.- aproximadamente 1 de cada 70 mujeres

desarrolla un cncer de ovario, y la frecuencia aumenta con la
edad. La mayora se produce como resultado de alteraciones
genticas en el epitelio de la superficie ovrica y se denomina,
por tanto, cncer de ovario epitelial. En las familias que
cuentan con mltiples mujeres afectadas de cncer de ovario,
la edad de presentacin es 10 -15 aos antes que el cncer de
ovario no hereditario en la poblacin general.
o Base gentica.- BRCA1;17q11.2
TUMOR DE WILMS.-
o Cuadro clnico.- raro neoplasma embrionario renal, que cursa

tambin con aniridia, anomalas genitourinarias y retraso del
crecimiento y desarrollo, combinacin conocida con sndrome de
WARG.
o Base gentica.- WT1; 11p13.
107
NEOPLASIA ENDCRINA MLTIPLE.-
o Cuadro clnico.- es una neoplasia en la que una o mas glndulas

endocrinas son hiperactivas o forman un tumor. Los sntomas varan
de una persona a otra y dependen de la glndula involucrada pueden
abarcar dolor abdominal, ansiedad, heces negras y pegajosas,
sensacin de distensin despus de las comidas, ardor, dolor o
sensacin de hambre en la parte superior del abdomen o en la parte
baja del trax que se alivia con anticidos o comida. Disminucin en
el inters sexual, fatiga, dolor de cabeza, ausencia de menstruacin,
infertilidad, inapetencia, prdida de vello corporal (en hombres),
dolor muscular, nuseas, vmitos, sensibilidad al fro, prdida
involuntaria de peso, problemas de visin, debilidad.
o Base gentica.- RET; 10q11.2; es un defecto en el gen que porta el

cdigo para una protena que se llama menina
108
Unidad No. 18 Proyecto del genoma Humano. Medicina genmica.
Competencia intermedia.- analizar los alcances de la medicina genmica y

su aplicacin en la prctica clnica.
1.- Analizar los alcances del proyecto del genoma humano.- El concepto de
un mapa del genoma humano fue propuesto en 1969 por Vctor McKusick, uno de
los padres fundadores de la gentica mdica. Desde 1973 se realizaron
regularmente seminarios sobre el mapa gentico humano para recopilar los datos
de los mapas. La idea de un proyecto sobre genoma humano especfico surgi en
una reunin organizada por US Departamento f Energy (DOE) en Santa Fe (Nuevo
Mxico) en 1986. En Estados Unidos el Proyecto Genoma Humano comenz en
1991 con un presupuesto estimado en 200 millones de dlares por ao. Otras
naciones, sobre todo Francia, Reino Unido y Japn, comenzaron inmediatamente
con sus propios programas nacionales de genoma humano, y fueron posteriormente
seguidos por otros pases. Estos proyectos nacionales individuales fueron
coordinados por la organizacin del genoma humano (HUGO), que tiene tres
centros, uno para Amrica, basado en Bethesda (Maryland), otro para Europa,
localizado en Londres, y otro para el Pacfico, situado en Tokio. Uno de los objetivos
del Proyecto Genoma Humano era la secuencia del genoma humano. La
secuenciacin, finaliz en 2003 y ha facilitado enormemente la identificacin de los
genes de las enfermedades humanas.
2.- Definir genoma y genmica e identificar su campo de estudio.-
GENOMA.- es la totalidad de la informacin gentica que posee un

organismo particular.
GENMICA.- conjunto de ciencias y tcnicas dedicadas al estudio integral

del funcionamiento, el contenido, la evolucin y el origen de los genomas.
3.- Definir y clasificar polimorfismo y analizar la importancia de los

polimorfismos en la variabilidad gnica.
POLIMORFISMO.- Aparicin en una poblacin de dos o ms formas

determinadas genticamente con una frecuencia tal que la ms rara de ellas
no pueda justificarse nicamente por una mutacin.
POLIMORFISMO DE CONFORMACIN MONOCATENARO (SSCP).-

Sistema de deteccin de mutaciones en el que las diferencias en la
estructura tridimensional de un DNA monocatenario dan como resultado
una movilidad electrofortica en gel diferente en condiciones especiales.
POLIMORFISMO EQUILIBRADO.- Dos variantes genticas distintas

presentes de forma estable en una poblacin; las ventajas y las desventajas
selectivas se cancelan entre s.
POLIMORFISMO TRANSITORIO.- Dos variantes allicas diferentes

presentes en una poblacin cuyas frecuencias relativas varan debido a una
ventaja selectiva o a una desventaja de una o de otra.
109
POLIMORFISMO DE DNA.- variacin heredada en la secuencia de
nucletidos no codificadores, del DNA.
POLIMORFISMO DE LONGITUD DE LOS FRAGMENTOS DE

RESTRICCIN (RFLP).- polimorfismos debidos a la presencia oza<z a
la ausencia de un lugar de restriccin particular.
POLIMORFISMO DE LONGITUD DEL DNA HIPERVARIABLES.- nmero

de tipos diferentes de variaciones en la secuencia del DNA que son
altamente polimrficos, por ejemplo; nmero variable de repeticiones en
tndem, mini y microsatlites.
POLIMORFISMOS DE NUCLETIDO NICO (SNP).- Variacin en la

secuencia del DNA de un solo nucletido que es polimrfica; se presenta
cada 1/500 A 1/2000 pares de bases.
4.- Definir protemica y metabolmica y analizar su relacin con a

medicina molecular.
PROTEMICA.- es el estudio a gran escala de las protenas, en particular

de su estructura y funcin.
METABOLMICA.- es el conjunto de ciencias y tcnicas dedicadas al

estudio completo del sistema constituido por el conjunto de molculas que
formas los intermediarios metablicos.
5.- Analizar en forma general el flujo de la informacin genmica,

transcriptmica, protemica y metabolmica dentro de la clula.
6.- Analizar el impacto del (los) componente(s) gentico(s) en la

susceptibilidad y resistencia a enfermedades y severidad de los sntomas.-
una ampliacin de la ecogentica que tendr una importancia particular es la
identificacin de los individuos con riesgo elevado de desarrollar enfermedades
consecutivas a exposiciones ambientales, por ejemplo, cnceres despus de la
exposicin a mutgenos o a carcingenos. Hay informes de un riesgo aumentado de
cncer vesical en personas que con acetiladores lentos y que han tenido una
exposicin ocupacional a las aminas aromticas, que se utilizan como colorantes
industriales. Tambin existe la posibilidad de un riesgo aumentado de cncer
vesical para los acetiladores lentos en la poblacin general sin que se haya
identificado una exposicin peligrosa especfica. En sentido contrario, trabajos
recientes sugieren la posibilidad de un riesgo aumentado para el cncer colorrectal
en los acetiladores rpidos. Los estudios recientes sugieren que el estado de mal
metabolizador de la debrisoquina es menos habitual de lo que cabra esperar en
personas con cncer de pulmn. Esto contrasta con otro polimorfismo para la
enzima glutatin S-transferasa (GSTM1), que muestra un aumento en la incidencia
del fenotipo nulo (es decir, sin actividad) en personas con adenocarcinoma del
pulmn cuando se compara con la poblacin en general. Esta enzima est implicada
en la conjugacin del glutatin con los compuestos electroflicos, incluyendo a
carcingenos como el benzopireno, y podra tener un papel protector contra el
desarrollo del cncer. Esta susceptibilidad a la enfermedad no se limita nicamente
al cncer. Muchas de las enfermedades comunes en los seres humanos podran
deberse a diferencia genticamente determinadas en la respuesta a los agentes
110
ambientales u susceptibilidades. Hay notificaciones de un posible aumento del
riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson debido a diferencias en la
desintoxicacin de las neurotoxinas potenciales junto con un fenotipo de mal
metabolizador en el gen CYP2D6 del citocromo heptico P450. La capacidad de
detectar sistemticamente los SPN en grandes cantidades de personas debera
permitir la identificacin de los genes implicados en determinar la contribucin
hereditaria de muchas enfermedades comunes. Adems de identificar a los
individuos con un riesgo elevado de desarrollar una enfermedad comn, esto
permitira un mejor conocimiento de las rutas implicadas en la enfermedad,
sustentando las promesas de unirlas directamente a posibles intervenciones
teraputicas para estos individuos. No es extrao que las principales compaas
internacionales/multinacionales farmacuticas y biotecnolgicas estn invirtiendo
fuertemente en estos proyectos. Aunque existe la perspectiva de reducir la
probabilidad de que los individuos desarrollen varias de las enfermedades comunes,
se plantean muchos problemas sociales y ticos cuando el conocimiento de la
variabilidad y de la susceptibilidad gentica se traslada al orden pblico con
intereses comerciales creados. El perfil gentico es un paso hacia la medicina
personalizada. Es una informacin que puede utilizarse para seleccionar el
tratamiento adecuado a la dosis correcta y para evitar reacciones adversas a los
frmacos.
7.- Definir farmacogenmica y su aplicacin en la respuesta a

medicamentos.
FARMACOGENMICA.- Describe la interaccin entre los frmacos y el

genoma (es decir, la interaccin entre la configuracin gentica de un
individuo y su respuesta a un frmaco). Es importante porque las reacciones
farmacolgicas adversas son una causa principal de morbimortalidad. Es
probable que tenga tambin una importancia creciente en el futuro, sobre
todo como resultado del desarrollo de nuevos frmacos por la informacin
disponible a partir del Proyecto Genoma Humano. Adems, estos desarrollos
ampliarn nuestro conocimiento sobre las diferencias heredadas que
ocasionan la susceptibilidad para las enfermedades comunes, que son
consecuencia de la interaccin con las exposiciones ambientales u
ocupacionales, que se denomina ecogentica.
FARMACOGENTICA.- Estudio de las variaciones genticamente

determinadas que se ponen de manifiesto nicamente por los efectos de los
frmacos. Se utiliza actualmente para describir la influencia de los genes en
la eficacia y en los efectos secundarios de los frmacos.
8.- Definir expresin gnica.
Es el proceso por medio del cual todos los organismos procariotas y

eucariotas transforman la informacin codificada en los cidos nucleicos en
las protenas necesarias para su desarrollo y funcionamiento.
9.- Distinguir las pruebas genmicas y sus aplicaciones: secuenciacin

genmica, clonacin, PCR, microarreglos, en la deteccin de mutaciones,
anlisis de ligamento, diagnstico clnico.
111
SECUENCIACIN GENMICA.- El genoma humano contiene grandes
secciones de DNA repetitivo que a menudo son tcnicamente difciles de
clonar y de secuenciar. Una pequea parte est formada por secuencias o
genes expresados.
CLONACIN.- mitosis repetidas de una clula y que comparten una misma

informacin gentica.
PCR.- (transcriptasa inversa, RT-PCR), uso de un cebador especial que

contiene un promotor y un iniciador de la traduccin del mRNA (para la PCR)
para fabricar un cDNA.
MICROARREGLOS.- Una nueva manera de estudiar cmo interactan entre

s un gran nmero de genes y como las redes regulatorias de la clula
controlan enormes bateras de genes simultneamente. Esta tcnica crea las
micromatrices utilizando un computador para aplicar con alta precisin,
gotas minsculas que contienen ADN de genes sobre un portaobjetos. Luego
las placas se hibridizan con ADN complementario marcado en forma
fluorescente o radiactiva y un computador mide la intensidad de cada punto
fluorescente o radioactivo. Con esto se puede saber que tanto de un
fragmento de ADN se encuentra presente y en ciertos tipos de
micromatrices tambin es un indicador de la actividad de un gen especifico.
10.- Fundamentar la importancia de las bases de datos genmicas y las

herramientas de la bioinformtica.-
La bioinformtica ha sido esencial para el xito global del Proyecto Genoma

Humano. Consiste en establecer dispositivos para la recogida, el
almacenamiento, la organizacin, la interpretacin, el anlisis y la
comunicacin de los datos del proyecto que puedan ser ampliamente
compartidos por la comunidad cientfica en su totalidad. Para cualquier
implicado en algn aspecto del proyecto del genoma humano es esencial
tener un acceso rpido y sencillo a los datos/informacin que contiene. Esta
diseminacin de la informacin se logr con el establecimiento de un gran
nmero de bases de datos electrnicas disponibles en Internet (apndice).
Entre ellas estn las bases de datos de secuencias de DNA y de protenas
(por ejemplo: GenBank y EMBL), las bases de datos de los mapas genticos
de los seres humanos (GBD, Genethon, CEPH, CHLC y Whitehead Insitute) y
de otras especies (Mouse Genoma Database y base de datos C. elegans), los
programas de anlisis de ligamiento (por ejemplo; la pgina de Internet de
la Rockefeller University), los datos comentados del genoma (Ensembl and
UCSC Genome Bioinformatics) y el catlogo de las enfermedades
hereditarias en los seres humanos (Online Mendelian Inheritance in Man, u
OMIM). Estos avances en la bioinformtica permiten actualmente la
posibilidad de identificar secuencias codificadoras y de determinar sus
posibles funciones por homologa con los genes conocidos, llevando a la
112
perspectiva de identificar un nuevo gen sin la necesidad de ningn trabajo
experimental de laboratorio, lo que se ha denominado clonacin in silico.
11.- Analizar las bases genmicas de enfermedades comunes: asma,

obesidad, hipertensin, diabetes, enfermedad cerebro-vascular.
ASMA.- El asma es una enfermedad compleja que est asociada con

hiperreactividad bronquial y atopa,
cuyo fenotipo ha sido difcil de definir clnicamente. A pesar de los grandes

avances en el tratamiento, el asma tiene una alta prevalencia, la cual ha ido
incrementndose en los ltimos aos en Mxico. Una de las razones
principales del aumento en la prevalencia y morbilidad es la falta de
entendimiento de los mecanismos fundamentales que predisponen a un
individuo a desarrollar asma. La agregacin de la patologa en grupos
familiares ha hecho suponer la existencia de factores genticos involucrados.
Sin embargo, identificar factores genticos involucrados en la predisposicin
del asma es una tarea sumamente difcil en una enfermedad compleja, ya
que el diagnstico clnico es difcil, la expresin clnica es modulada por
factores ambientales y adems no sigue un patrn de herencia mendeliano.
Actualmente, criterios basados en la historia clnica y estudios de laboratorio
permiten hacer un diagnstico confiable de asma y disear estudios
genticos ms precisos. Los diversos estudios realizados en gemelos y en
familias con la patologa han sugerido un patrn de herencia multifactorial,
cuya expresin puede ser modificada por mltiples factores ambientales e
individuales. Los estudios de "pares de hermanos" y los anlisis de
ligamiento en familias asmticas han permitido identificar varias regiones
cromosmicas ligadas con el fenotipo clnico, incluyendo a los cromosomas
5, 6, 7, 11 y 14. La bsqueda de genes mayores en estas regiones se ha
enfocado en los loci que estn involucrados con la respuesta alrgica. Entre
estos genes destacan los que estn ubicados en el cromosoma 5 y que
codifican para la IL-9 y la IL-13. El conocimiento de la interaccin entre el
medio ambiente y los genes implicados en el desarrollo del asma permitir
la identificacin de individuos en riesgo de desarrollar asma y la
implementacin de medidas de prevencin hacia el asma.
OBESIDAD.- La obesidad es una enfermedad crnica multifactorial de gran

trascendencia socio-sanitaria y econmica, la cual constituye un serio
problema de salud pblica a nivel mundial. En Mxico, el aumento en la
prevalencia de la obesidad en los ltimos siete aos ha sido alarmante, ya
que ms del 70% de la poblacin adulta padece sobrepeso u obesidad. En la
mayora de los casos, la obesidad es el resultado de la interaccin tanto de
factores genticos como ambientales. Existen evidencias que sugieren que la
acumulacin de grasa corporal tiene una base gentica, no slo para las
formas monognicas de obesidad, sino tambin para la obesidad polignica
comn. En esta revisin se describen los principales genes asociados a la
obesidad humana, con mayor nfasis en aquellos genes recientemente
identificados a travs del escrutinio completo del genoma, y cuya
participacin en la obesidad est an en discusin. De igual manera, se
muestran hallazgos recientes sobre la gentica de la obesidad en la
poblacin mexicana. El conocimiento de las bases genticas y moleculares
que predisponen al desarrollo de esta patologa, podran contribuir al
113
impulso de acciones preventivas y teraputicas aplicables en los programas
de salud pblica para disminuir la prevalencia de la obesidad.
HIPERTENSIN.- La hipertensin arterial es polignica y multifactorial ya

que resulta de la interaccin del medio ambiente con un conjunto de genes
que confieren riesgo y/o proteccin. A pesar de lo expuesto, hoy se sabe
que en la hipertensin arterial un 1 a 2% de los casos se explican por
formas de transmisin mendeliana simple, como el aldosteronismo
remediable por glucocorticoides, el sndrome de exceso aparente de
mineralocorticoides y el sndrome de Liddle, en los cuales el mecanismo
comn es un aumento de la reabsorcin de sodio renal. Por lo tanto se
podra especular que en la vasta mayora de los casos, variantes muy
prevalentes pero poco penetrantes de ciertos genes podran conferir
susceptibilidad o proteccin para la afeccin y que en este grupo de genes
se encontraran los genes "candidatos" que codifican para sustancias muy
relacionadas a la funcin cardiovascular y el balance electroltico. Entre ellos
podemos ubicar aquellos que codifican a los componentes del sistema
renina-angiotensina. Actualmente se conocen varios polimorfismos muy
prevalentes de estos genes. En el caso del gen de la ACE, el polimorfismo
ms estudiado corresponde a la insercin/delecin (I/D) de un fragmento de
287 bp en el intrn 16. Aunque no est asociado a hipertensin, el alelo D
conferira riesgo para sufrir insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular
izquierda. En el gen del angiotensingeno, se conocen muchas variantes
pero fundamentalmente dos han sido asociadas a hipertensin arterial,
aquellas que presentan metionina o treonina (M/T) en los codones 174 o
235. Las variantes 235T y 174M seran ms prevalentes en hipertensos que
en normotensos y, como demostramos en poblacin argentina
correlacionaran positivamente con los niveles de presin arterial tanto
sistlica como diastlica de adultos y adolescentes, ya sea tomadas en
consultorio o mediante monitoreo ambulatorio de 24 hs. Por lo tanto, los
individuos que portan estos alelos poseen un riesgo relativo mayor de sufrir
hipertensin que aquellos que no los portan. La posible asociacin de la
hipertensin con las variantes moleculares del receptor de la angiotensina II
del tipo I que media casi todas los efectos del polipptido an est por
definirse. En conclusin, el anlisis de los defectos genticos que conllevan a
ciertas enfermedades cardiovasculares hoy es posible aunque muy complejo,
ya que los genes y el nmero de variantes de cada gen asociado a cada una
de estas afecciones crece diariamente. De hecho pueden contabilizarse ms
de 150 genes candidatos con 5 a 10 variantes muy frecuentes
(polimorfismos de nucletido nico o SNPs) cada uno. Sin embargo, se
espera que el desarrollo de tcnicas automticas de secuenciacin, la
bsqueda de mutaciones mediante matrices de ADN y nuevas formas de
anlisis nos den parte de la solucin a este problema. La caracterizacin de
la base gentica que produce o predispone a estas enfermedades podra
tener claros beneficios en trminos de definir medidas preventivas en
individuos en riesgo y/o una teraputica ms racional una vez que la
enfermedad est establecida.
DIABETES.-Diabetes tipo 1
En la mayor parte de casos de diabetes tipo 1, el paciente debe heredar
factores de riesgo de ambos padres. Se cree que estos factores de riesgo
deben ser ms comunes en la raza blanca, ya que los caucsicos tienen la
tasa ms elevada de diabetes tipo 1. Puesto que la mayora de personas que
estn en riesgo de padecer diabetes, no la padece, los investigadores
estudian qu factores del medio ambiente la desencadenan en unas
personas y en otras no.
Uno de los desencadenantes parece estar relacionado con el tiempo fro. La
diabetes tipo 1 aparece ms frecuentemente en invierno que en verano y es
114
ms frecuente en lugares con climas fros. Otro desencadenante parece ser
los virus. Quiz un virus que tiene solo efectos leves en la mayora de
personas, desencadena una diabetes tipo 1 en otras.
La dieta en los primeros meses de vida tambin parece desempear un
papel. La diabetes tipo 1 es menos frecuente en personas que han sido
amamantadas con lecha materna y en los que los alimentos slidos han sido
introducidos a una edad mayor.
En muchas personas, el desarrollo de diabetes tipo 1 parece tardar varios
aos. Estudios que han seguido a familiares de personas con diabetes tipo 1
han mostrado que la mayora de estos, que posteriormente padecieron
diabetes, tenan ciertos autoanticuerpos en su sangre varios aos antes. Los
autoanticuerpos son protenas del sistema inmunitario de defensa que en
lugar de destruir bacterias y virus, atacan por error a tejidos del propio
organismo.
Diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2 tiene una base gentica ms potente que la diabetes tipo
1, pero tambin depende ms de los factores ambientales. La historia
familiar de diabetes tipo 2 es uno de los principales factores de riesgo para
desarrollar la enfermedad, pero solo entre los que viven en los pases
occidentales desarrollados.
Los norteamericanos y los europeos comen mucha grasa y pocos hidratos de
carbono y fibra, y hacen poco ejercicio. La diabetes tipo 2 es ms frecuente
en personas con estos hbitos. Hay grupos tnicos con mayor riesgo de:
africano-americanos, mexicano-americanos e indios Pima. Por el contrario,
las personas que viven en reas no accidentalizadas no suelen tener
diabetes tipo 2, independientemente de su riesgo gentico.
La obesidad es un potente factor de riesgo para la diabetes tipo2. la
obesidad es de mayor riesgo para la gente ms joven y para los que son
obesos desde hace aos.
La diabetes gestacional es como un rompecabezas. Las mujeres que han
desarrollado diabetes durante su embarazo tienen ms probabilidades de
tener una historia familiar de diabetes, especialmente en su rama materna.
Pero, como en otras formas de diabetes, los factores no genticos
desempaan un papel. Las madres de ms edad y las obesas tienen mayor
probabilidad de padecer diabetes gestacional.
ENFERMEDAD CEREBRO-VASCULAR.- La patologa de base de las ECV es
la aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria que se caracteriza por la
acumulacin de lpidos, clulas inflamatorias y tejido fibroso en las arterias.
Su etiologa es multifactorial y compleja, interviniendo tanto factores
ambientales como genticos. Estos factores de riesgo suelen presentarse
asociados entre s, potenciando el riesgo cardiovascular. Los factores de
riesgo ambientales suelen ser modificables, lo cual permite prevenir el
desarrollo de la ECV. Entre ellos, los tres ms importantes son el colesterol
elevado, la hipertensin arterial y el tabaquismo. No obstante, debemos
tambin considerar factores como la obesidad, el sedentarismo y la diabetes
mellitus. Asimismo, existen otros factores de riesgo que no son
modificables, como la edad, el sexo y la base gentica.
115
Unidad No. 19 Recursos teraputicos en gentica I.
Competencia intermedia.- evaluar las opciones y analizar las perspectivas

de tratamiento de las enfermedades genticas a fin de identificar los
recursos teraputicos que permitan el menor deterioro de los pacientes
con padecimientos genticos.
1.- Definir terapia gnica. Justificar las alternativas de tratamiento para

enfermedades multifactoriales y monognicas.-
TERAPIA GNICA.- Mtodo que se usa para introducir DNA exgeno dentro
de una clula con la finalidad de producir un cambio transitorio o estable
dentro de ellas y de esa manera modificar su funcin.
TRANSFECCIN.- Se refiere a la transferencia de material gentico in

Vitro.
La terapia gnica slo se hace en clulas somticas.
OBJETIVOS DE LA TERAPIA GNICA.-
o Incrementar la produccin de un producto.
o Estudiar el efecto de un producto particular sobre la funcin y

metabolismo celular.
o Regular la produccin de la clula.
o Curacin definitva de las enfermedades asociadas con la carencia

de
2.- Analizar los factores de xito y fracaso en la terapia de enfermedades

genticas: genes no identificados, diagnstico prenatal, severidad del
fenotipo, necesidad de evaluacin a largo plazo, heterogeneidad gentica.-
La insercin por terapia gnica no cura las enfermedades

Mendelianas monognicas dominantes, pues para producir el
fenotipo enfermo basta la existencia de un alelo enfermo que
el paciente ya tiene. No hay terapia gnica concebible para las
enfermedades genticas polignicas, multifactoriales o de
interacciones complejas. Las enfermedades dominantes slo
podran curarse eficientemente si se cambiara el gen
dominante que produce la patologa y que habitualmente se
da en un genotipo heterocigoto (con el alelo normal). La
insercin gnica puede tener complicaciones como reacciones
alrgicas o autoinmunes, induccin de cncer e interferencia
con otras funciones gnicas.
116
La heterogeneidad gentica en donde las mutaciones en genes
localizados en diferentes cromosomas producen expresin
similar es una barrera para el uso de la terapia gnica, ya que
el objetivo esperado de esta es la sustitucin de un gen, el
cual al no tener una localizacin exacta en todos los fenotipos
causa el fracaso de la terapia
3.- Analizar las estrategias teraputicas de acuerdo a los niveles de

intervencin: mutacin gentica, mutacin de RNAm, protena mutante.
Disfuncin metablica, fenotipo clnico, familia.-
Mutacin gentica.- Modificacin del fenotipo somtico (transplantes,

transferencia gnica).
Mutacin de RNAm.- Modulacin farmacolgica de la expresin gnica.
Protena mutante.- Control de la actividad enzimtica (incremento o

sustitucin proteca).
Disfuncin metablica.- Reemplazo del producto final. Limitacin de

sustratos txicos.
Fenotipo clnico.- Manejo mdico-quirrgico.
Familia.-
4.- Fundamentar los recursos teraputicos de los trastornos metablicos:

restriccin diettica, terapia substitutiva, diversificacin o uso de vas
alternas, inhibicin, deplecin, aumento de la funcin de la protena
mutante, substitucin proteca.
Estrategias generales.-
o Entrega de genes ex vivo.
o Entrega de genes in vivo.
Fsicos.-
o Electroporacin.
o Disparo de partculas.
o Microinyecciones.
Qumicos.-
o Coprecipitacin con fosfato de calcio.
o Precipitacin con dietil-amino-etil-dextran.
o Liposomas.
Biolgicos.-
117
o Retrovirus.
o Adenovirus.
o Herpes virus.
o Adenovirus relacionados.
o Receptores.
o Nucletidos antisentido.
o Cromosomas artificiales.
Riesgos de las estrategias.-
o Mutagnesis.
o Infeccin por virus recombinante.
o Choque txico por viremia.
o Transferencia de material gnico exgeno no viral.
o Contaminacin con otros virus u otros organismos deletreos.
o Contaminacin del genoma humano.
o Alteraciones ecolgicas.
5.- Fundamentar la terapia de reemplazo enzimtico en las enfermedades

por almacenamiento lisosomal: enfermedad de Gaucher y
mucopolisacaridosis.-
TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMTICO.-
o Su fundamento proviene de la observacin que muchas enzimas

lisosomales pueden ser secretadas y despus reabsorbidas por
lisosomas en tejidos a distancia y pueden transferirse a clulas
vecinas por contacto celular directo.
o La absorcin se realiza fundamentalmente a travs del receptor

manosa 6 fosfato.
o Con slo un 1-5% de la actividad intracelular normal pueden

corregirse los defectos metablicos en las clulas con deficiencia
enzimtica.
Enfermedad de Gaucher.-
o Defecto.- deficiencia de glucocerebrosidasa.
o Tratamiento con preparados de enzimas y protenas de beta-

glucosidasa.
118
Mucopolisacaridosis.-
o Defecto.- en la mucolpolisacaridosis VII deficiencia de beta-

glucoronidasa. En general en las mucopolisacaridosis el defecto es el
acumulo de proteoglicanos.
o Tratamiento.- transplante de mdula sea.
119
Unidad No. 20 Recursos teraputicos en gentica II
Competencia intermedia.- Evaluar las opciones y analizar las perspectivas

de tratamiento de las enfermedades genticas a fin de identificar los
recursos teraputicos que permitan el menor deterioro de los pacientes
con padecimientos genticos.
1.- Comparar modulacin de la expresin gnica, modificacin del genoma

somtico y terapia gnica.-
MODULACIN DE LA EXPRESIN GNICA.- incrementar la expresin de

un gen normal que compense el efecto de la mutacin en otro locus
MODIFICACIN DEL GENOMA SOMTICO.- se usa en trasplantes donde

la celula transplantada tiene el fenotipo del donante.
TERAPIA GNICA.- Es la introduccin deliberada de material gentico en

clulas somticas humanas con fines teraputicos, profilcticos o
diagnsticos. Incluye tcnicas para administrar cidos nucleicos sintticos o
recombinantes en seres humanos; vectores biolgicos genticamente
modificados (como los virus o plsmidos), clulas madre (stem cells)
genticamente modificadas, virus oncolticos, cidos nuclicos asociados a
vehculos, cidos nucleicos desnudos, tcnicas antisentido (por ejemplo;
vacunas gnicas), tcnicas de DNA o de RNA como la interferencia en el
RNA, y xenotrasplante de clulas animales (pero no de rganos slidos).
2.- Fundamentar la aplicacin y desuso de los mtodos de transferencia de

genes en: cncer, inmunodeficiencia severa combinada y deficiencia de
adenosin desaminasa.-
Cncer.-
o Aporte de genes supresores de tumor.- se ha propuesto que la

introduccin dirigida de genes supresores de tumor reconocidos,
como Tp53, en las clulas cancerosas podra ocasionar el control de
su crecimiento. Se precisan conocimientos ms detallados de la
biologa del cncer para poder llevar a cabo este enfoque de manera
fiable y segura.
o Introduccin de genes que lesionan selectivamente a las

clulas cancerosas.- se ha propuesto como mtodo de terapia
gnica en el cncer la introduccin del gen del factor necrosis
tumoral en los linfocitos que infiltran el tumor, que despus pueden
restituirse al paciente. Ms recientemente se ha propuesto la
introduccin de lo que sea denominado genes condicionales txicos o
suicidas en las clulas cancerosas. Un ejemplo es el gen de la
timidincinasa del virus del herpes simple, que permite el metabolismo
120
del frmaco ganciclovir por las cinasas celulares para producir la
forma trifosfatada que inhibe a la polimerasa de DNA, lo cual da
como resultado la muerte de las clulas cancerosas y de las clulas
circundantes por un efecto inespecfico (bystander). Tambin se ha
propuesto que los genes antiangigenos podran utilizarse para
alterar el riesgo sanguneo de los tumores. Un ejemplo es la
inhibicin del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF
angigeno).
Inmunodeficiencia severa combinada.- es un sndrome raro de diversas

causas genticas en las que existe ausencia combinada de linfocitos T y B.
en algunos casos existe tambin la ausencia de las funciones del linfocito
asesino natural (NK, natural Killer). Se han identificado 5 tipos:
o Deficiencia de la cadena gamma comn de los linfocitos T receptores

para factores de crecimiento.
o Deficiencia de cinasa Janus 3.
o Deficiencia de la cadena alfa del receptor IL-7.
o Deficiencia de adenosin desaminasa.
o Deficiencia de genes activadores de recombinasa.
Deficiencia de adenosin desaminasa.- una de las primeras

enfermedades en las que se ha intentado la terapia gnica en el ser humano
es el trastorno de inmudeficiencia hereditaria causado por una deficiencia de
adenosina desaminasa (ADA). El tratamiento convencional ms satisfactorio
de la deficiencia de ADA es el trasplante de mdula sea, pero cuando o se
dispone de un donante compatible, a los pacientes se les puede tratar con
ADA conjugada con polietilenglicol. En 1990 el primer ensayo sobre terapia
gnica incorpor a diez pacientes con SCID por deficiencia de ADA. Si bien
no se comunicaron efectos adversos, ninguno de los pacientes se alivio,
probablemente por la escasa eficiencia de la transferencia del gen por le
vector retrovrico. Si bien se ha demostrado que los linfocitos T transducidos
persisten ms de 10 aos y todava expresan ADA transgnica, el efecto
teraputico de la terapia gnica sigue siendo difcil de valorar en virtud del
tratamiento concomitante con ADA bovina conjugada con ADA-PEG conlleva
una importante ventaja selectiva para los linfocitos T de gen corregido que
se acompaaba de la restauracin de las funciones de los linfocitos T y las
respuestas en la produccin de anticuerpos a antgenos, pero de una
correccin incompleta del defecto metablico. Ms recientemente, mejoras
en el protocolo de transferencia de genes en clulas CD34+ de la mdula
sea en combinacin con la quimioterapia a dosis baja dio por resultado el
implante estable del injerto, le restablecimiento de las funciones
inmunitarias, la correccin del defecto metablico de ADA y una utilidad
clnica demostrada, sin la administracin de ADA-PEG.
3.- Definir clonacin y diferenciar entre clonacin de genes y clonacin

celular y entre clonacin teraputica y clonacin reproductiva.
121
Clonacin.- Proceso por el que se consiguen copias idnticas de un
organismo, clula o molcula ya desarrollado de forma asexual.
Clonacin de genes.- Es una tcnica mediante la cual se selecciona un

gen que nos interesa por alguna razn, generalmente porque codifica alguna
protena de inters para el hombre, se introduce en una clula sencilla,
generalmente bacteriana, o de algn protista sencillo como las levaduras, y
se hace que esa clula se divida muchas veces y que fabrique la protena
que nos interesa; luego se purifica la protena y se puede distribuir para su
uso.
Clonacin celular.- Clonacin celular

Clonar una clula consiste en formar un grupo de ellas a partir de una sola.
En el caso de organismos unicelulares como bacterias y levaduras, este
proceso es muy sencillo, y slo requiere la inoculacin de los productos
adecuados. Sin embargo, en el caso de cultivos de clulas en organismos
multicelulares, la clonacin de las clulas es una tarea difcil, ya que estas
clulas necesitan unas condiciones del medio muy especficas.
Una tcnica til de cultivo de tejido utilizada para clonar distintos linajes de
clulas es el uso de aros de clonacin (cilindros).
De acuerdo con esta tcnica, una agrupacin de clulas unicelulares que han
sido expuestas a un agente mutagnico o a un medicamento utilizado para
propiciar la seleccin se ponen en una alta dilucin para crear colonias
aisladas; cada una proviniendo de una sola clula potencialmente y
clnicamentediferenciada. En una primera etapa de crecimiento, cuando las
colonias tienen slo unas pocas clulas; se sumergen aros estriles de
poliestireno en grasa, y se ponen sobre una colonia individual junto con una
pequea cantidad de tripsina.
Las clulas que se clonan, se recolectan dentro del aro y se llevan a un
nuevo contenedor para que contine su crecimiento.
Clonacin reproductiva.- Tiene como objetivo obtener individuos adultos.

Se presenta como una moderna tcnica de reproduccin asexuada asistida.
4.- Analizar los principios bsicos de la terapia de reemplazo celular: clula

totipotencial, pluripotencial, multipotencial, unipotencial, plasticidad,
transdiferenciacin y fisin celular.-
Clulas madre.- clulas precursoras capaces de renovarse a s mismas.
Clulas totipoteciales.- clulas capaces de diferenciarse en todas las

clulas posibles, incluso en membranas extraembrionarias.
Clulas pluripotenciales.- masa celular interna. No trofoblasto.
Clulas multipotenciales.- forman capas germinativas, no embrin.
Clulas unipotenciales.- o progenitoras. Clulas con la habilidad de

desarrollar una sola lnea de tipo de clulas.
Plasticidad.- es la capacidad de diferenciacin que tienen las clulas

madre. Primero se pensaba que una clula poda diferenciarse en otra y no
volver a su estado original, sin embargo las evidencias experimentales
122
demuestran que si son capaces de hacerlo. Esto se debe a que la
diferenciacin no es un proceso irreversible mediado por ejemplo con
elecciones o reordenaciones gnicas, sino que es reversible y se produce
gracias silenciamientos epigenticos o activacin de genes silenciados.
Transdiferenciacin.- tiene lugar cuando una clula que no es clula

madre se transforma en otro tipo diferente de clula, o cuando una clula
madre ya diferenciada crea clulas fuera de su ruta de diferenciacin ya
establecida. Es un tipo de metaplasia que incluye todos los cambios en el
destino de una clula incluyendo la interconversin de clulas madre.
Fisin celular.- es una de las tres formas de divisin celular, relativamente

simple; se denomina tambin fisin binaria, los organismos como las
bacterias tienen un solo cromosoma. Al inicio del proceso de la fisin binaria,
la molcula de ADN del cromosoma de la clula se replica, produciendo dos
copias del cromosoma. Un aspecto clave de la reproduccin celular de las
bacterias es asegurarse de que cada clula hija recibe una copia del
cromosoma. Citocinesis es la separacin fsica de las dos clulas hijas
nuevas.
5.- Comparar las fuentes de clulas madre: mdula sea, cordn umbilical
y otros tejidos y las indicaciones de su uso en las diferentes enfermedades
genticas: neurodegenerativas, inmunodeficiencias y hepticas.-
Clulas madre.- clulas que tienen la capacidad de autorrenovarse

mediante divisiones mitticas o bien de continuar la va de diferenciacin
para la que est programada y, por lo tanto, producir clulas de uno o ms
tejidos maduros, funcionales y plenamente diferenciados en funcin de su
grado de multipotencialidad.
Clulas madres embrionarias.- son aquellas que forman parte de la masa

celular de un embrin de 4-5 das de edad y tienen la capacidad de formar
todos los tipos celulares de un organismo adulto.
Clulas madres adulto.- son clulas no diferenciadas que se encuentran

en tejidos y rganos adulto y que poseen la capacidad de diferenciarse para
dar lugar a clulas adultas del tejido en el que se encuentran, por lo tanto se
consideran clulas multipotenciales. En el individuo adulto se conocen hasta
ahora alrededor de 20 tipos distintos de clulas madre, que son las
encargadas de regenerar tejidos en continuo desgaste (como la piel y la
sangre) o daados (como el hgado). Su capacidad es mas limitada para
generara clulas especializadas.
Clula madre de mdula sea.- las clulas madre hematopoyticas de la

medula sea (encargadas de la formacin de la sangre) son las ms
conocidas y empleadas en la clnica desde hace tiempo.
Clulas madres de cordn umbilical.- al ser inmunolgicamente

inmaduras son ms proliferas, no tienen el mismo proceso de
envejecimiento, ni exposicin a agentes infecciosos externos. Son 100%
compatibles con el dueo de ellas y altamente compatibles con los padres y
hermanos del dueo.
123
Clulas madre en otros tejidos.- clulas madre fetales, aparecen en los
rganos y tejidos fetales como hgado, sangre y pulmn y poseen
caractersticas similares a sus homlogas en tejidos adultos, aunque parecen
mostrar mayor capacidad de expansin y diferenciacin. Su procedencia no
sta del todo clara. En el tejido adiposo se han encontrado tambin clulas
madre denominadas mesenquimal que pueden diferenciarse en numerosos
tipos de clulas de los tres derivados embrionarios (musculares, vasculares,
nerviosas, etc)
Tratamientos con las clulas madre.-
o La mayora se encuentran en estado experimental.
o El uso de las clulas madre adulto, implica menos riesgos de rechazo

y tambin menos problemas ticos y legales.
124
Unidad No. 21 Gentica de poblaciones.
Competencia intermedia.- fundamentar la utilidad de programas de

tamizaje poblacional basados en la epidemiologa de los padecimientos
genticos.
1.- Analizar el origen de la variabilidad gentica.-
Se refiere a la variacin en el material gentico de una poblacin o especie,

e incluye los genomas nucleares, mitocondrial y ribosomal, adems de los
genomas de otros orgnelos. La variabilidad gentica nueva puede estar
causada por mutaciones, recombinaciones y alteraciones en el cariotipo (el
nmero, forma, tamao, y ordenacin interna de los cromosomas). Los
procesos que afectan la variabilidad gentica son la seleccin natural y la
deriva gentica.
2.- Analizar la epidemiologa de las enfermedades genticas en Mxico y en

diferentes poblaciones: judos Ashkenazi, africanos y caucsicos.-
La epidemiologia de los judos Ashkenazi indica de acuerdo a su ADN

mitocondrial que provienen de solo cuatro mujeres en Europa, por lo tanto y
por la consanguineidad los hace mas propensos a sufir de ciertas
enfermedades como lo son Sndrome de Bloom, Enfermedad de Canavan,
Fibrosis qustica, Disautonoma familiar o sndrome de Riley-Day, Anemia de
Fanconi, Enfermedad de Gaucher, Distona de torsin idioptica (DTI)
Distona generalizada, Mucolipidosis IV, Enfermedad de Niemann-Pick y
Enfermedad de Tay-Sachs, las enfermedades genticas en africanos mas
comunes son la talasemia, la drepanocitoscis o anemia falciforme, en
caucsicos la fibrosis qustica
3.- Analizar las causas de mutacin.-
Mutacin somtica y mutacin de la lnea germial.- la mutacin

somtica es la que afecta a las clulas somticas del individuo. Como
consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos lneas celulares
diferentes con distinto genotipo. Una vez que una clula ha sufrido una
mutacin, todas las clulas que deriven de ella, heredarn la mutacin
(herencia celular). Las mutaciones de la lnea germinal son las que afectan a
las clulas productoras de gametos apareciendo de este modo, gametos con
mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generacin y
tiene mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.
Tipos de mutacin segn su consecuencias.-
125
o Mutaciones morfolgicas.- afectan a la morfologa del individuo, a
su distribucin corporal. Suele producir malformaciones.
o Mutaciones letales y deletreas.- son las que afectan la

supervivencia de los individuos, ocasionndoles la muerte antes de la
madurez sexual. Cuando la mutacin no produce la muerte, sino una
disminucin en la capacidad del individuo para sobrevivir y/o
reproducirse, se dice que la mutacin es deletrea. Este tipo de
mutaciones suelen producirse en cambios inesperados en genes que
son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo.
En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, solo se
manifiestan en homocigosis o bien en hemicigosis para aquellos
genes ligados al cromosoma X en humanos.
o Mutaciones condicionales.- son aquellas que se presentan en el

fenotipo mutante en determinadas condiciones ambientales
(condiciones restrictivas), mostrando la caracterstica silvestre en las
dems condiciones del medio ambiente (condiciones permisivas).
o Mutaciones bioqumicas o nutritivas.- son los cambios que

generan una prdida o un cambio de alguna funcin bioqumica
como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima.
o Mutaciones de prdida de funcin.- suelen determinar que la

funcin de un gen no lleven a cabo bien su funcin, por lo que
desaparece la funcin del organismo que la presenta. Suelen ser
recesivas.
o Mutaciones de ganancia de funcin.- cuando ocurre un cambio de

ADN, lo ms normal es que corrompa algn proceso normal del ser
vivo. Sin embargo, existen raras excepciones donde una mutacin
puede producir una nueva funcin del gen, generando un fenotipo
nuevo. Si ese gen mantiene la funcin original, o si se trata de un
gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolucin.
Tipos de mutacin segn el mecanismo causal.-
o Segn el mecanismo que haya provocado el cambio en el material

gentico, se suele hablar de tres tipos de mutaciones, mutaciones
cariotpicas o genmicas, mutaciones cromosmicas y
mutaciones gnicas o moleculares.
o Mutaciones cariotpicas o genmicas.- son las mutaciones que

afectan al nmero de cromosomas o todo el complemento
cromosmico (todo el genoma).
Poliploida.- aumento del nmero normal de juegos de

cromosomas. Los seres pueden ser autopoliploides si todos los
juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides si
proceden de la hibridacin, es decir, del cruce de dos
especies.
126
Haploida.- provocan la disminucin en el nmero de juegos
de cromosomas.
Aneuploida.- mutaciones que afectan solo a un nmero de

ejemplares de un cromosoma o ms, pero sin llegar a afectar
al juego completo. Pueden ser monosomas, trisomas,
tetrasomas, etc. Cuando en lugar de dos ejemplares de cada
tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o slo uno, o dos
o cuatro, etc.
o Mutaciones cromosmicas.- son modificaciones en el nmero total

de cromosomas, la duplicacin o supresin de genes o de segmentos
de un cromosoma y la reordenacin del material gentico dentro o
entre cromosomas. Las alteraciones de la dotacin diploide de
cromosomas se denominan aberraciones cromosmicas o mutaciones
cromosmicas. Hay tres tipo de mutaciones cromosmicas:
Reordenamientos cromosmicos.- implican cambios en la

estructura de los cromosomas (duplicacin, deleccin,
inversin y traslocacin)
Aneuploidas.- supone un aumento o disminucin en el

nmero de cromosomas.
Poliploida.- presencia de conjuntos adicionales de

cromosomas.
o Mutaciones gnicas o moleculares.- alteran la secuencia de

nucletidos del ADN. Pueden llevar a la sustitucin de aminocidos en
las protenas resultantes (mutaciones no sinnimas). Un cambio en
un solo aminocido puede no ser importante si es conservatorio y
ocurre fuera del sitio activo de la protena. As, existen las
denominadas mutaciones sinnimas o mutaciones silenciosas en las
que la mutacin altera la base situada en la tercera posicin del
codn pero no causa sustitucin aminoacdica debido a la
redundancia del cdigo gentico. El aminocido insertado ser el
mismo que antes de la mutacin. En el caso de las mutaciones
neutras, el aminocido insertado es distinto pero con unas
propiedades fisicoqumicas similares. Tambin pueden considerarse
neutras aquellas mutaciones que afectan una zona del genoma sin
funcin aparente, como las repeticiones en tndem o dispersas, las
zonas intergnicas y los intrones. La mutacin gnica o puntual,
puede tener consecuencias fatales.
o Bases moleculares de las mutaciones gnicas.-
Mutacin por sustitucin de bases.- se produce al

cambiar de posicin un par de bases por otro:
Mutaciones transicionales.- o simplemente

transiciones, cuando un par de bases es sustituido por
una alternativa del mismo tipo.
127
Mutaciones transversionales.- o transversiones,
cuando un par de bases es sustituida por otra del otro
tipo.
Mutaciones de corrimiento estructural.- cuando se

aaden o se quitan pares de nucletidos alterndose la
longitud de la cadena. Si se aaden o quitan pares en un
nmero que no sea mltiplo de tres (es decir, si no se trata de
un nmero exacto de codones), las consecuencias son
especialmente graves, porque a partir de ese punto y no slo
en l, toda la informacin queda alterada. Hay dos casos:
Mutacin de prdida o deleccin de nucletidos,

en la secuencia de nucletidos se pierde uno y la
cadena se acorta en una unidad.
Mutacin por insercin de nucletidos, dentro de

la secuencia del ADN se introducen nucletidos
adicionales, interpuestos entre los que ya haba
alargndose la cadena.
Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing).-

las mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin
pueden surgir por mutaciones que interfieren con el Splicing
del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrn en un
gen estn definidos por secuencias conservadoras de ADN. Si
un nucletido muta en una de las posiciones altamente
conservada, el sitio no funcionara ms, con las consecuencias
predecibles para el ARNm maduro y la protena codificada.
4.- Definir probabilidad y heredabilidad.-
Probabilidad.- Proporcin de veces en que aparece un resultado en una

serie amplia de sucesos.
Heredabilidad.- Proporcin de la variacin total de un carcter atribuible a

la gentica en vez de a los factores ambientales.
5.- Calcular la tasa de mutacin en diferentes condiciones genticas y

relacionarlo con probabilidad y heredabilidad.-
6.- Analizar los supuestos para la ley de Hardy-Weinberg, evolucin,

mutacin, deriva gentica, efecto fundador.-
Ley de Hardy-Weinberg.- La relacin entre las frecuencias allias y las

genotpicas fue establecida de forma independientemente por Godfrey Hardy
y Wilheim Weinberg y se denomina la ley de Hardy-Weinberg. Podemos
emplear esta ley para calcular las frecuencias allicas y genotpicas cuando
no es posible distinguir los homocigotos dominantes de los heterocigotos.
ste suele ser el caso de las enfermedades recesivas como la fibrosis
qustica. La ley de Hardy-Weinberg establece que la frecuencia de aa debera
ser q2. Para la fibrosis qustica en la poblacin de raza blanca q2=1/2500 (la
prevaleca de la enfermedad entre los recin nacidos). Para calcular q,
128
hallamos la raiz cuadrada a ambos lados de la ecuacin q=1/2500 =
1/50= 0.02. Dado que p + q= 1 , p= 0.98 , podemos calcular la frecuencia
de los genotipos de AA y Aa. Este ltimo genotipo, que representa a los
heterocigotos portadores del alelo de la enfermedad, tiene especial inters.
Dado que p est prximo a 1, podemos simplificar el clculo redondeando p
hasta 1; sin una prdida significativa de precisin. Encontramos entonces
que 2pq = 2q = 2/50 = 1/25 . Esto quiere decir que mientras la incidencia
de homocigotos afectados slo es de 1/2500 , los portadores heterocigotos
de los genes de la enfermedad son mucho mas frecuentes, 1 de cada 25
individuos.
Equilibrio de Hardy-Weinberg.- mantenimiento de las secuencias de

alelos en una poblacin con apareamiento aleatorio y ausencia de seleccin.
Frmula de Hardy-Weinberg.- ecuacin binomial simple de la poblacin

gentica que puede utilizarse para determinar la frecuencia de los distintos
genotipos de uno de los fenotipos.
Principio de Hardy-Weinberg.- las proporciones relativas de los distintos

genotipos permanecen constantes de una generacin a la otra.
Evolucin.- proceso de cambio continuo y progresivo de un rgano u

organismo por el cual se hace cada vez ms complejo por diferenciacin de
sus partes.
Mutacin.- cambio en el material gentico ya sea de un gen nico o en el

nmero o estructura de los cromosomas. La mutacin que ocurre en los
gametos es hereditaria; la mutacin en las clulas somticas no es
hereditaria.
Deriva gentica.- es una fuerza evolutiva que acta junto con la seleccin
natural cambiando las caractersticas de las especies en el tiempo.
Efecto fundador.- ciertos trastornos genticos pueden ser relativamente

habituales en poblaciones particulares a travs de todos los individuos que
descienden de un nmero relativamente pequeo de antepasados,o
algunos de los cuales tena un trastorno particular.
7.- Fundamentar el uso de la ley de Hardy-Weinberg para calcular la

frecuencia de los genes en la poblacin, teniendo como ejemplo el sistema
ABO.-
8.- Evaluar los principios y utilidad del tamizaje poblacional.-
El tamizaje poblacional se define como el uso de una prueba sencilla en una

poblacin saludable, para identificar a aquellos individuos que tienen alguna
patologa, pero que todava no presentan sntomas. Garantiza acceso a toda la
poblacin y el seguimiento al paciente. Ayuda a la deteccin e intervencin
temprana de las enfermedades, detecta personas en riesgo y se puede confirmar la
enfermedad antes de que aparezcan los sntomas para comenzar el tratamiento.
Los principios son: Las muestras se pasan por una mquina que las pica y extrae
una ruedita de 3,2 milmetros de dimetro para enviarla al laboratorio, despus
129
analizan todas las muestras de sangre, un espectrmetro de masas analiza las
muestras. Sirve para diagnosticar muchas enfermedades
Checar el siguiente link:
o http://www.uacj.mx/ICB/RedCIB/MaterialesDidacticos/Monografas/Pr
uebas%20de%20Tamiz.pdf
130
PREGUNTAS TIPO TEST
Captulo 2.- Bases celular y molecular de la herencia.
1.- Sustituciones de bases.-
a. Pueden dar lugar a mutaciones terminadoras.
Verdadera. Cuando un codn de terminacin sustituye a un aminocido.
b. Pueden afectar al proceso de corte y empalme (splicing)
Verdadera. Por ejemplo, por mutacin de los sitios de corte y empalme

(splicing) conservados del donante y del aceptante.
c. Son siempre patognicas.
Falsa. Las mutaciones o sustitucin silentes en las regiones no codificadoras

pueden que no sean patognicas.
d. Pueden afectar a la expresin del gen.
Verdadera. Por ejemplo las mutaciones en el promotor pueden afectar a la

unin de los factores de trasncripcin.
e. Ocasionan mutaciones del marco de lectura.
Falsa. Los cambios en los marcos de lectura estn causados por la insercin o la
deleccin de nucletidos.
2.- Transcripcin.-
a. Describe la produccin de polipptidos a partir de la plantilla de

mRNA.
Falsa. Durante la transcripcin, el mRNA se produce a partir de la platilla de

DNA.
b. Se produce en el ncleo.
Verdadera. El producto de mRNA se transloca despus al citoplasma.
c. Produce un mRNA monocatenario utilizando la hebra de DNA

antisentido como plantilla.
Verdadera. El mRNA es complementario a la hebra antisentido.
d. Est regulada por los factores de transcripcin que se unen en la UTR

en 3.
Falsa. Los factores de transcripcin se unen a las secuencias reguladoras en el

promotor.
e. Precede al encaperuzamiento en 5y a la poliadenilacin.
131
Verdadera. La adicin de la caperuza en 5y la cola poli (A) en 3facilitan el
trasnporte al citoplasma.
3.- Estn directamente implicados en la reparacin del DNA.-
a. Glucosilasas.
Verdadera. La MYH DNA glucosilasa st implicada en la reparacin por escisin

base.
b. DNA polimerasas.
Verdadera. Incorporan las bases correctas.
c. Ligasas.
Verdadera. Sellan las brechas despus de la escisin de la base anmala y

corrigen la insercin de la base.
d. Corte y empalme.
Falsa. El proceso de corte y empalme (splicing) elimina los intrones durante la

produccin de la base.
e. Ribosomas.
Falsa. Los ribosomas estn implicados en la traduccin.
4.- Durante la replicacin del DNA.-
a. La helicasa del DNA separa al DNA bicantenario.
Verdadera. Desenrrolla la hlice del DNA.
b. El DNA se sintetiza en una direccin.
Falsa. La replicacin se produce en ambas direcciones.
c. Se sintetizan los fragmentos de Okazaki.
Verdadera. Estos fragmentos estn unidos por la DNA ligasa para formar la
hebra retardada.
d. El DNA se sintetiza de forma conservadora.
Falsa. La replicacin del DNA es semiconservadora ya que slo una de las

hebras se sintetiza de nuevo.
e. El uracilo se inserta para emparejarse con la adenina.
Falsa. El uracilo se incorpora en el mRNA, la timina en el DNA.
Captulo 3: cromosomas y divisin celular.-
1.- La meiosis se diferencia de la mitosis de las siguientes formas.-
a. Las clulas hijas son haploides, no diploides.
132
Verdadera. Durante la meiosis humana el nmero de cromosomas se reduce de
46 a 23.
b. La meiosis est restringida a los gametos y la mitosis se produce

nicamente en las clulas somticas.
Falsa. Las divisiones celulares iniciales en la gametognesis son mitticas; la

meiosis se produce nicamente en la divisin final.
c. En la mitosis hay una nica divisin.
Verdadera. En la meiosis las dos divisiones se conocen como se conocen como

meiosis I y II.
d. La meiosis genera la diversidad gentica.
Verdadera. Los ambivalentes se separan de forma independiente durante la

meiosis I y se producen entrecruzamientos (quiasmas) entre los cromosomas
homlogos.
e. La profase de la mitosis consta de una sola etapa; en la meiosis I

hay cuatro etapas.
Falsa. Las cinco etapas de la profase en la meiosis I son: leptoteno, zigoteno,

paquiteno, diploteno, diacinesis.
2.- Las anomalas cromosmicas detectadas con fiabilidad por el

microscopio ptico son:
a. Trisoma.
Verdadera. Un cromosoma extra (por ejemplo, el cromosoma 21 en el

sndrome de Down) se observa fcilmente.
b. Monosima.
Verdadera. Un cromosoma que falta (por ejemplo, el sndrome de Turner

en las mujeres con un nico cromosoma X) se observa fcilmente.
c. Translocacin recproca.
Falsa. Puede que no sea visible una translocacin sutil.
d. Deleccin intersticial.
Falsa. Una pequea deleccin puede no ser visible.
e. Translocacin robertsoniana.
Verdadera. La fusin en el centro de los brazos largos de dos

cromosomas acrocntricos se detecta fcilmente.
3.- La hibridacin in situ por flourescencia utilizando todo el cromosoma

(pintura) o sondas en locus especficos permite la deteccin rutinaria de:
a. Amplificacin del gen.
133
Falsa. Los cambios en la dosis gnica pueden identificarse por hibridacin
genmica comparativa (CGH).
b. Deleccin subtelomrica.
Verdadera. Las sondas subtelomricas son tiles para la investigacin de las

dificultades del aprendizaje inespecficas.
c. Trisoma.
Verdadera. Las trisomas pueden detectarse en las clulas en interfase.
d. Cromosomas marcadores supernumerarios.
Verdadera. El origen de los cromosomas marcadores puede determinarse por la

pintura cromosmica.
e. Translocacin recproca.
Verdadera. Las reconfiguraciones sutiles pueden detectarse por la pintura

cromosmica.
4.- Los compuestos qumicos utilizados en la preparacin de los

cromosomas en la metafase para su anlisis por microscopia ptica
incluyen:
a. Colchicina.
Verdadera. La colchicina inhibe la formacin del huso, deteniendo por tanto a

las clulas en la metafase.
b. Fitohemaglutinina.
Verdadera. Las fitohematoglutinina estimula la divisin celular de los linfocitos

T.
c. Giemsa.
Verdadera. El Giemsa s usa para teir cromosomas con color rosa/prpura.
d. Quinacrina.
Falsa. La quinacrina es un colorante fluorescente no visible con el microscopio

ptico.
e. Salino hipotnico.
Verdadera. El suero salino hipotnico inflama las clulas, causando la lisis

celular y la diseminacin de los cromosomas.
Captulo 4.- Tecnologa y aplicaciones del DNA.
1.- Las siguientes afirmaciones corresponden a las enzimas de restriccin.-
a. Pueden generar fragmentos de DNA con extremos cohesivos.
134
Verdadera. El DNA bicantenario se puede someter a digestin para producir
unos extremos sobresalientes (COHESIVOS) o extremos romos.
b. Son vricos en origen.
Falsa. Se han asilado ms de 300 enzimas de restriccin de diversas bacterias.
c. Se utilizan para detectar las mutaciones puntuales.
Verdadera. Si la mutacin crea o destruye un sitio de reconocimiento.
d. Se utilizan en la transferencia Southern.
Verdadera. La digestin del DNA por una enzima de restriccin es el primer paso
para la transferencia Southern.
e. Se denomina tambin exonucleasa de restriccin.
Falsa. Son endonucleasas porque digieren fragmentos de DNA internamente, en

oposicin a la digestin por exonucleasas desde los extremos 5o 3de los
fragmentos de DNA.
2.- Describen la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).-
a. Tipo de clonacin sin clulas.
Verdadera. Se pueden producir millones de copias de DNA a partir de una

plantilla sin utilizar vectores de clonacin.
b. Proceso que utiliza una DNA polimerasa termolbil.
Falsa. La PCR utiliza a la polimerasa Taq termoestable, ya que se requiere una

elevada temperatura desnaturalizante (alrededor de 95C) para separar los
productos bicentenarios en el comienzo de cada ciclo.
c. Un mtodo muy sensible para amplificar el DNA que tiene tendencia

a la contaminacin.
Verdadera. La PCR puede utilizarse para amplificar el DNA de clulas nicas (por
ejemplo, en el diagnstico gentico preimplantacin), por lo que las medidas de
control apropiadas son importantes para evitar la contaminacin.
d. Tcnica que puede amplificar rutinariamente hasta 100kb de DNA.
Falsa. La PCR amplifica rutinariamente objetivos de hasta 1 kb y la PCR de largo

alcance est limitada a alrededor de 40 kb.
e. Mtodo para amplificar los genes que no requiere un conocimiento

previo de la secuencia.
Falsa. El conocimiento de la secuencia es necesario para designar a los

cebadores que flanquean la regin de inters.
3.- Los tipos de hibridacin del cido nucleico incluyen.-
a. Transferencia Southern.
135
Verdadera. La transferencia Southern describe la hibridacin de una sonda
marcada radiactivamente con fragmentos de DNA separados por electroforesis.
b. Micromatrices (microarrays).
Verdadera. La hibridacin entre el objetivo y la sonda de DNA tiene lugar en un

portaobjetos de vidrio.
c. Transferencia Western.
Falsa. La transferencia Western se utiliza para analizar la expresin de la

protena utilizando mtodos de deteccin de anticuerpos.
d. Transferencia de Northern.
Verdadera. La transferencia Northern se utiliza para examinar la expresin del

RNA.
e. Huella gnica o del DNA (fingerprinting).
Verdadera. La huella gnica del DNA (fingerprinting) utiliza una sonda de DNA
ministelite para hibridarse a fragmentos de DNA hipervariables.
4.- Tcnicas que se pueden utilizar para detectar a los genes con
mutaciones desconocidas.-
a. Secuenciacin.
Verdadera. Se puede utilizar la secuenciacin para detectar mutaciones

conocidas o desconocidas y caracterizar a una mutacin desconocida.
b. Polimorfismo de conformacin monocatenario (SSCP).
Verdadera. El SSCP es un mtodo barato para deteccin selectiva de las

mutaciones aunque su sensibilidad es limitada.
c. Cromatografa lquida desnaturalizante de alto rendimiento

(DHPLC).
Verdadera. La DHPLC es un mtodo eficaz para detectar las mutaciones

heterocigticas.
d. Anlisis de ligamento del oligonucletido.
Falsa. La OLA se utiliza para detectar mutaciones conocidas ya que el diseo de

la sonda es especfico de la mutacin.
e. PCR en tiempo real.
Falsa. La PCR en tiempo real se utiliza tambin para detectar mutaciones

conocidas ya que el diseo de la sonda es especfico de la mutacin.
136
Capitulo 5: Mapeo e identificacin de genes en los trastornos monognicos.
1.- La clonacin posicional utiliza:
a. Bases de datos genticas.
Verdadera. Ahora que la secuencia del genoma humano est completa, es

posible identificar un gen asociado a una enfermedad in silico.
b. Conocimiento de los genes ortlogos.
Verdadera. Una vez que un gen se ha mapeado en una regin puede ser til
comprobar las regiones sintticas en modelos animales.
c. Pacientes con anomalas cromosmicas.
Verdadera. Se han identificado muchos genes mediante el mapeo de la

translocacin o la deleccin de los puntos de rotura.
d. Genes candidatos seleccionados por conocimiento biolgico.
Falsa. La clonacin posicional describe la bsqueda de genes basndose en

su localizacin.
e. Marcadores microsatlites.
Verdadera. Una exploracin de todo el genoma utiliza marcadores

microsatlites localizados por todo el genoma para el mapeo de ligamiento.
2.- Es probable que un gen candidato est asociado a una enfermedad s:
a. Una mutacin de prdida de funcin causa el fenotipo.
Verdadera. Esto implica causalidad.
b. Un modelo animal con una mutacin en el gen ortlogo tiene el

mismo fenotipo.
Verdadera. Esto es una evidencia fuerte.
c. Mltiples mutaciones diferentes causan el fenotipo.
Verdadera. Esto excluye la posibilidad de que una nica variante sea un

arcador en un desequilibrio de ligamiento ms que una mutacin patognica.
d. El patrn de la expresin del gen es consecuente con el fenotipo.
Verdadera. Por ejemplo, cabra esperar que un gen asociado con la ceguera
se expresase en el ojo.
e. Es un seudogn.
Falsa. Un seudogn no codifica a una protena funcional y por tanto no es

probable que las mutaciones sean patognicas.
3.- Los logros del Proyecto Genoma Humano son:
137
a. Borrador de la secuencia publicado en 2000.
Falsa. El borrador se complet en el 2000, pero su fecha de publicacin fue

febrero de 2001.
b. Secuenciacin completada en 2003.
Verdadera. La secuencia se termin 2 aos antes de la fecha prevista

original.
c. Desarrollo de herramientas bioinformticas.
Verdadera. Se desarrollaron herramientas de anotaciones como Ensembl

para ayudar a los usuarios.
d. Identificacin de todos los genes causantes de enfermedad.
Falsa. Casi 1500 se han identificado hasta la fecha.
e. Estudios de problemas ticos, legales y sociales.
Verdadera. Cerca del 5% del presupuesto de Estados Unidos para el

Proyecto Genoma Humano se dedic a estudiar estos problemas.
Captulo 6: Gentica del desarrollo:
1.- En el desarrollo, los genes HOX:
a. Funcionan como factores de transcripcin.
Verdadera. Son importantes para la determinacin espacial y el modelado.
b. Una vez mutados se ha demostrado que estn relacionados con

muchos sndromes malformativos.
Falsa. Actualmente, slo unos cuantos sndromes malformativos pueden ser

directamente atribuidos a mutaciones en el gen HOX, probablemente por una
compensacin parloga.
c. Muestran estructuras muy divergentes segn las distintas especies.
Falsa. Contienen una importante homebox conservando de 180 mb.
d. Son funcionalmente redundantes en la vida posnatal.
Verdadera. Probablemente slo tienen importancia al inicio del desarrollo.
e. Pueden ser importantes individualmente para el desarrollo normal

de sistemas corporales muy diferentes.
Verdadera. En los sitios en que se han identificado mutaciones causantes de

malformaciones, puede que haya diferentes sistemas orgnicos implicados, por
ejemplo, el sndrome de mano-pie-genital (HOXA13).
138
2.-
a. Las gastrulacin es el proceso que conduce a la formacin de un

embrin inicial de 16 clulas a los 3 das de la fertilizacin.
Falsa. Ocurre ms tarde y es el proceso de dejar el eje primario del cuerpo en la

segunda y tercer semanas.
b. La organognesis tiene lugar entre las 8 y las 12 semanas de

gestacin.
Falsa. La organognesis tiene lugar principalmente entre las 4 y las 18 semanas

de gestacin.
c. Las rutas sealizadoras notch y Sonic hedgehog son importantes

para garantizar el desarrollo normal en los diversos rganos y
tejidos.
Verdadera. Lo genes en estas rutas se expresan ampliamente por todo el

cuerpo.
d. Los somitas se forman en direccin cuadorrostral desde el

mesodermo presomtico.
Falsa. Los somitas se forman en direccin rostro-caudal.
e. Los genes TBX parecen ser cruciales para el desarrollo normal del
miembro.
Verdadera. Cuando mutan, estos genes producen el sndrome ulna-mamario y

el sndrome de Holt-Oram.
3.-
a. En el desarrollo de los mamferos la mandbula se forma del segundo

arco farngeo.
Falsa. Se forma del primer arco farngeo (branquial).
b. Las arterias del arco farngeo se convierten finalmente en los

grandes vasos alrededor del corazn.
Verdadera. Se produce un remodelado de forma que estos vasos se convierten

en grandes arterias.
c. TBX1 es un gen clave en los defectos relacionados con el sndrome

de Di George.
Verdadera. Esto se ha establecido en los animales y se est demostrando que

tanga una alta similitud en los seres humanos.
d. La acodroplasia puede estar causada por una amplia variedad de

mutaciones en el gen FGFR3.
139
Falsa. La acondroplasia se asocia con mutaciones FGFR3 muy especficas que
afectan a la parte de unin a la membrana de la protena.
e. Las mutaciones de prdida de funcin y de ganancia de funcin

causan habitualmente defectos similares.
Falsa. Estos tipos diferentes de mutaciones habitualmente causan fenotipos muy

distintos, por ejemplo, el gen RET.
4.-
a. En la mayora de los varones con el cariotipo 46, XX el gen SRY

est presente y se encuentra en uno de los cromosomas X.
Verdadera. A veces el gen SRY est implicado en la recombinacin con las

regiones pseudoautosmicas de X e Y.
b. En la Iyonizacin, o inactivacin del cromosoma X, todos los

genes de uno de los cromosomas X estn inactivados.
Falsa. No todas las regiones del cromosoma X se inactivan, de lo contrario

no habra presumiblemente efectos fenotpicos en el sndrome de Turner.
c. Como resultado de la Iyonizacin, todas las mujeres son

mosaicos del cromosoma X.
Verdadera. Sin embargo, esto slo tiene consecuencias cuando hay un gen
mutado en un cromosoma X.
d. El desarrollo fetal masculino depende nicamente de que el gen

SRY tenga un funcionamiento normal.
Falsa. El SRY tiene una importante funcin de iniciacin, pero hay otros
genes muy importantes.
e. La inactivacin del cromosoma X puede estar ligada de alguna

forma al proceso gemelar monocigtico.
Verdadera. Algunos fenmenos inusuales que se producen en gemelos llevan

a la conclusin de que estos procesos estn relacionados.
5.- Factores de transcripcin:
a. Son secuencias del RNA que interfieren con la traduccin en los

ribosomas.
Falsa. Habitualmente son protenas que se unen a secuencias de DNA

reguladoras especficas.
b. Su nica funcin es inactivar a los genes durante el desarrollo.
Falsa. Tambin activan genes.
c. Cuando se mutan en los segmentos corporales de Drosophila pueden

estar completamente reorganizados.
140
Verdadera. Por ejemplo, se puede desarrollar una pierna en vez de una antena.
d. No estn implicados en los defectos de la lateralidad.
Falsa. Los factores de transcripcin son cruciales para la lateralidad normal.
e. Incluyen genes que tienen un motivo de dedo de cinc (zinc finger).
Verdadera. El motivo dedo de cinc (zinc finger) codifica una proyeccin de

aminocidos tipo dedo que forma un complejo con ion cinc.
Captulo 6, preguntas basadas en casos:
Caso 1.- un nio de 2 aos se remite a un genetista por presentar una

circunferencia ceflica superior al percentil 97, aunque su desarrollo es
paralelo a las lneas del centil. A los padres les gustara tener otro hijo y
preguntan por el riesgo de recidiva. Los ventrculos cerebrales estn
dilatados y han tenido muchas discusiones con neurocirujanos sobre la
posible derivacin ventriculo-peritoneal. Al hacer la historia de la familia
completa, se descubre que la abuela paterna est en revisin con el
dermatlogo por lesiones cutneas, algunas de las cuales se han extirpado,
y un to paterno ha tenido varios quistes dentales eliminados por un
dentista hospitalario.
1.- Hay un diagnstico que abarque las diversas caractersticas de los

distintos miembros de la familia?
La combinacin de macrocefalia, queratoquistes odontgenos y carcinomas

de clulas basales aparece en el sndrome de Gorlin (carcinoma nevoide de
las clulas basales). Este trastorno debe incluirse en el diagnstico
diferencial de un nio con macrocefalia, e investigar adecuadamente los
antecedentes familiares. Es comprensible que la hidrocefalia sea la principal
preocupacin, pero la hidrocefalia verdadera no es habitual en el sndrome
de Gorlin.
2.- Qu pruebas seran adecuadas para el padre del nio y cul es la

respuesta a la pregunta de la pareja sobre el riesgo de recidiva?
El padre del nio es un portador obligado de la mutacin del gen PTCH que
causa el sndrome de Gorlin en la familia. Debe someterse a exploraciones
regulares (al menos anualmente) mediante una radiografa para los
queratoquistes odontgenos y estar vigilando regularmente por un
dermatlogo para los carcinomas de las clulas basales. El anlisis de la
mutacin del gen PTCH es posible en cualquier miembro afectado de la
familia.
Caso 2.- Llevan a una nia de 4 aos a la consulta de un pediatra por

dificultades de conducta, incluyendo problemas con el control de
esfnteres. El pediatra decide haber pruebas de los cromosomas de la nia
porque ha visto previamente un caso de un sndrome de 47,XXX (triple X)
en que la nia presentaba dificultades de conducta. Para su sorpresa, el
resultado cromosmico es 47, XY, es decir, la nia es genticamente
masculina.
141
1.- Cules son las causas ms importantes de inversin sexual en un nio
de 4 aos que es fenotpicamente femenino y por lo dems se encuentra en
buena salud fsica?
Las dos causas ms probables de inversin del sexo en una nia joven son
el sndrome de insensibilidad a los andrgenos, que es un trastorno ligado
al cromosoma X y que se debe a mutaciones en el gen del receptor de los
andrgenos, y las mutaciones en el gen SRY en el cromosoma Y.
2.- Qu debera decir el pediatra a los padres y qu pruebas deberan

realizarse?
Se puede realizar un anlisis de la mutacin en los genes, tanto del receptor

de los andrgenos como el SRY, par determinar la base gentica de la
inversin sexual. Es muy importante investigar y localizar, si estn
presentes, los restos de tejido gonadal, porque tendrn que ser eliminados
para evitar el riesgo de un cambio maligno. Po resta causa, hay que dar a
los padres una explicacin completa, pero el sexo fenotpico del nio debe
ser reafirmado como femenino.
Captulo 7: Patrones de Herencia.
1.- Relativos a la herencia autosmica recesiva.
a. Las mujeres tienen ms probabilidad de estar afectadas que los

hombres.
Falsa. La ratio sexual es la misma.
b. Si ambos padres son portadores, el riesgo en la concepcin de que

cualquier hijo sea portador es de .
Falsa. El riesgo en el momento de la concepcin es de .
c. Las enfermedades que siguen este patrn hereditario son ms

comunes en las sociedades donde el matrimonio entre primos es
normal.
Verdadera. Todas las personas portan genes mutados; es ms probable que los
primos compartan un gen mutado heredado de un abuelo comn.
d. Habitualmente es una sola generacin la que tiene individuos

afectados.
Verdadera. Los individuos afectados tienen que emparejarse con un portador o

con otra persona afectada para que su descendencia resulte tambin afectada.
e. El sndrome de Angelman sigue este patrn.
Falsa. Los mecanismos que ocasionan el sndrome de Angelman son variados,

pero la herencia autosmica recesiva no es uno de ellos.
2.- Relativos a la herencia ligada al cromosoma X.
a. El trastorno no puede transmitirse desde el padre afectado al hijo.
142
Verdadera. Un padre transmite su cromosoma Y a su hijo.
b. Cuando es recesivo, un hombre afectado no ver el trastorno en su

hijo pero puede aparecer en su nieto.
Verdadera. Pueden tener nietos afectados a travs de sus hijas que son
partadoras.
c. Cuando es dominante, las mujeres estn habitualmente tan

gravemente afectadas como los hombres.
Falsa. Aunque el trastorno afecta a las mujeres, los hombres estn ms

gravemente afectados porque la mujer tiene una copia del gen en su otro
cromosoma X, y la inactivacin del cromosoma X significa que la copia normal
se expresa en cerca de la mitad de sus tejidos.
d. Cuando es dominante, hay habitualmente ms mujeres afectadas

que hombres afectados en una familia.
Verdadera. Todas las hijas de un hombre afectado estarn afectadas, pero

ninguno de los hijos.
e. El riesgo de mosaicismo de la lnea germinal no necesita ser tenido

en cuenta.
Falsa. Siempre hay que considerar un mosaicismo de la lnea germinal cuando

aparezca un caso asilado de un trastorno ligado al cromosoma X.
3.-
a. La heteroplasmia se refiere a la presencia de ms de una mutacin

en las mitocondrias.
Falsa. Esto se refiere a dos poblaciones de DNA mitocondrial, una normal y otra
mutada.
b. Los genes mitocondriales mudan con menor frecuencia que los

genes nucleares.
Falsa. Lo opuesto, probablemente porque se replican con mayor frecuencia.
c. Los trastornos mitocondriales afectan nicamente al msculo y al

tejido nervioso.
Falsa. Cualquier tejido con mitocondrias puede estar afectado.
d. El riesgo de transmitir un trastorno mitocondrial a la siguiente

generacin puede ser tan alto como el 100%.
Verdadera. Si los ovocitos de la mujer afectada contienen nicamente

mitocondrias afectadas.
e. Las enfermedades mitocondriales no tiene relacin con los genes

nucleares.
143
Falsa. Muchas protenas mitocondriales estn codificadas por genes nucleares.
4.-
a. La heterogeneidad de locus significa que la misma enfermedad

puede estar causada por genes en cromosomas diferentes.
Falsa. La misma enfermedad causada por distintos genes- pero no

necesariamente en diferentes cromosomas.
b. Las seudodominancia se refiere al riesgo para la descendencia

cuando ambos padres tienen el mismo trastorno heredado de forma
dominante.
Falsa. El patrn bsico de herencia en la seudodominancia es autosmico

recesivo.
c. Si un trastorno muestra una penetrancia reducida puede saltar

generaciones.
Verdadera. Una parte de los individuos con el gen mutado no muestran signos
ni sntomas.
d. La expresin variable caracteriza a las enfermedades que muestran

anticipacin.
Verdadera. Las enfermedades que presentan anticipacin muestran una

gravedad aumentada, y una edad de aparicin cada vez ms temprana, en las
generaciones sucesivas.
e. El pleiotropismo es simplemente una forma ms llamativa de

expresin variable.
Falsa. No una variacin en la gravedad (expresin variable) sino dos o ms

efectos aparentemente no relacionados del mismo gen.
5.-
a. Un trastorno autosmico recesivo puede en ocasiones surgir de una

disoma uniparental.
Verdadera. Ambas copias de un gen mutado pueden transmitirse de esta forma

a un hijo.
b. Los genes con impronta pueden ponerse de manifiesto por una

disoma uniparental.
Verdadera. Esto explica una parte de los casos de sndromes de Prader-Willi y

de Angelman.
c. La herencia dignica es simplemente otra forma de referirse a la

disoma uniparental.
Falsa. La herencia dignica se refiere a la heterocigosidad para dos genes

distintos que causan un fenotipo.
144
d. Los factores hormonales pueden ser responsables de los trastornos
que muestran una influencia del sexo.
Verdadera. Esto explica la calvicie presenil y la gota.
e. La mayora del genoma humano est sujeto a la impronta genmica.
Falsa. Slo una pequea proporcin.
Captulo 7: Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Un hombre de 34 aos ha desarrollado cierta espasticidad en las

piernas durante los ltimos aos, y su familia ha notado algunos
problemas de memoria y de alteracin en la conducta. Tiene reflejos
perifricos muy aumentados. Es atendido con su madre en la clnica
gentica y se detecta que ella tiene reflejos perifricos significativamente
aumentados en el examen pero sin problemas de salud. Recuerda que su
propio padre tuvo probablemente problemas similares a los de su hijo
cuando tena 30 aos, pero muri en la guerra.
1.- Cules son los patrones de herencia que hay que considerar en este
caso?
Es posible que los problemas descritos en los miembros de la familia no

estn relacionados, pero no es probable. Si el trastorno se ha transmitido
desde el abuelo, la herencia mitocondrial es poco pausible. El trastorno
puede ser autosmico dominante con variabilidad, o ligado al cromosoma X.
2.- Qu posibilidades diagnsticas hay que considerar?
Las ataxias espinocerebelosas son un grupo genticamente heterogneo de

trastornos que, por lo general, siguen una herencia autosmica dominante y
pueden presentarse de esta forma. Es posible que haya una forma de
paraparesia espstica hereditaria, tambin genticamente heterognea y
que sigue habitualmente un herencia autosmica dominante, aunque se han
descrito las formas recesiva y ligada al cromosoma X. Aparte de stas, hay
que considerar la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, sobre todo
porque el hombre tiene signos de problemas cognitivos y conductuales. Esto
es muy importante, no slo porque puede presentarse precozmente en la
vida, sino tambin por la posibilidad de una insuficiencia suprarrenal.
Caso 2.- Una pareja tiene un hijo que ha presentado algunas fracturas
seas al pirncipio de su infancia consecutivas a un traumatismo menor y se
le dice que probablemente sea una forma leve de osteognesis imperfecta.
Los padres no tuvieron fracturas durante la infancia, y cuando tiene otro
hijo que tambin presenta fracturas se les dice que la herencia es
autosmica recesiva. Se les explica tambin que el trastorno no tiene
porqu aparcer en la descendencia de los niso afectados en el futuro.
1.- Es correcta la informacin dada a los padres?
La informacin puede ser correcta, pero probablemente no lo sea y hay que

explicarles otras posibilidades.
145
2.- Si no lo es, cul es el patrn de herencia y la explicacin ms probable
para la recidiva de las fracturas en el hermano?
La mayora de las formas de osteognesis imperfecta (enfermedad de los

huesos frgiles) sigue una herencia autosmica dominante. La recidiva en
los hermanos, cuando ninguno de los padres tiene signos o sntomas, puede
explicarse por un mosaicismo somtico y/o de la lnea germinal en uno de
los padres. El riesgo para la descendencia de estar afectado sera por lo
tanto del 50% (es decir, alto). En este caso se debe considerar la posibilidad
de un diagnstico no gentico, principalmente una fractura sea no
accidental. Por tanto, es importante tratar de confirmar el diagnstico.
Captulo 8: Matemticas y gentica de poblaciones.
1.- Al aplicar el equilibrio de Hardy-Wienberg se hacen las siguientes

asunciones:
a. La poblacin es pequea.
Falsa. La poblacin debe ser amplia para aumentar la probabilidad del

apareamiento no aleatorio.
b. No hay consaguinidad.
Verdadera. La consaguinidad es una forma de apareamiento no aleatorio.
c. No hay nuevas mutaciones.
Verdadera. La introduccin de nuevos alelos crea nuevas variables.
d. No hay nios nacidos por inseminacin de donante.
Verdadera. En teora, si la poblacin es pequea y los donantes se utilizan

muchas veces, esto introducira una forma de apareamiento no aleatorio.
e. No hay un movimiento significativo de la poblacin.
Verdadera. La migracin introduce nuevos alelos.
2.- Si la incidencia en la poblacin de una enfermedad recesiva es de 1 por

10,000, la frecuencia de portador en la poblacin es:
a. 1 por cada 100
Falsa.
b. 1 por cada 200
Falsa.
c. 1 por cada 25
Falsa.
d. 1 por cada 50
146
Verdadera. La frecuencia de portador es el doble de la raz cuadrada de la
incidencia.
e. 1 por cada 500
Falsa.
3.- Ventaja del heterocigoto:
a. Puede producir un aumento en la incidencia de los trastornos

autosmicos dominantes.
Falsa. Se refiere a los trastornos que siguen una herencia autosmica recesiva.
b. No significa que la eficacia biolgica est aumentada en el estado

homocigtico.
Verdadera. El homocigoto puede mostrar una eficacia biolgica marcadamente

reducida, por ejemplo, la fibrosis qustica.
c. Puede explicar la distribucin mundial de la enfermedad de las

clulas falciformes y del paludismo.
Verdadera. Las personas con rasgo de clulas falciformes son ms capaces de

eliminar a las clulas parasitadas de la circulacin.
d. Puede llevar una distorsin del equilibrio de Hardy-Weinberg.
Verdadera. Puede haber un efecto de un proceso de ventaja selectiva.
e. Es muy poco probable que pueda ser restreada hasta un efecto

fundador.
Falsa. La presencia del alelo en una poblacin puede ser de hecho un efecto
fundador.
4.- Loci polimrficos:
a. Se definen como los loci en los que hay al menos dos alelos, cada
uno con frecuencia superior al 10%
Falsa. Los alelos necesitan tener frecuencia de 1% solamente.
b. Han sido cruciales para los descubrimientos gnicos.
Verdadera. Son cruciales para el mapeo gnico en virtud de su cosegregacin

con la enfermedad.
c. Pueden ser tiles para determinar el estatus gentico de cada uno

en una familia.
Verdadera. El anlisis de ligamiento utilizando locus polimrficos puede ser la

nica forma de determinar el estatus gentico en el diagnstico presintomtico
y en las pruebas prenatales.
d. No tienen nada que ver con el clculo de las puntuaciones LOD.
147
Falsa. La asociacin de locus polimrficos con la segregacin de la enfermedad
es clave para calcular una puntacin LOD.
e. Por ellos mismos, no tienen consecuencias para la enfermedad

genticamente determinada.
Falsa. Pueden ser importantes, por ejemplo, los grupos sanguneos.
5.- En la gentica de poblaciones:
a. Para calcular la tasa de mutacin de un trastorno es necesario

conocer nicamente la eficacia biolgica del trastorno.
Falsa. Hay que conocer tambin la incidencia de la enfermedad.
b. Si el tratamiento mdico puede mejorar la eficacia biolgica, la

secuencia de un trastorno autosmico dominante aumentar ms
rpidamente que la de un trastorno autosmico recesivo.
Verdadera. En la enfermedad autosmica recesiva la mayora de los genes en la

poblacin estn presentes en la heterocigotos no afectados.
c. Incluso cuando se estudia un nmero grande de familias, la ratio de

segregacin calculada para un trastorno puede no arrojar las cifras
esperadas para un patrn hereditario dado.
Verdadera. En los trastornos recesivos no se detectar a los hermanos

afectados.
d. Para los trastornos ligados al cromosoma X la frecuencia de los

hombres afectados iguala a la frecuencia del alelo mutado.
Verdadera. Bsicamente, slo los hombres resultan afectados y siempre

manifiestan el trastorno.
e. El mapeo de la autocigosidad es una estrategia til para buscar el

gen en un trastorno autosmico recesivo.
Falsa. Es til slo cuando hay un antepasado comn en ambos lados de la

familia, es decir, una endogamia.
Caso 1.- La incidencia de cierto trastorno autosmico recesivo en la

poblacin. A est bien establecido en aproximadamente 1 de cada 10,000,
mientras que, en la poblacin B, la incidencia del mismo trastorno es
mucho ms elevada, aproximadamente 1 de cada 900. Un hombre del
primer grupo de poblacin y una mujer del segundo estn planeando
casarse y formar una familia. Conscientes de la relativamente alta
incidencia del trastorno en la poblacin B, buscan consejo gentico.
1.- Cul es la pregunta esencial que cabe esperar de cada individuo?
Est claro que es esencial saber si se ha dado algn caso del trastorno en cuestin
en las familias de alguno de los dos consultantes. Si ha sido as, modificara
148
potencialmente el riesgo de portador para uno de los consultantes
independientemente de la frecuencia de la enfermedad en la poblacin.
2.- Cul es el riesgo de que el trastorno ocurra en el primer embarazo,

basndose en la aplicacin del equilibrio de Hardy-Weinberg?
Asumiendo que el trastorno en cuestin no ha ocurrido previamente en la familia, la

frecuencia de portador de la poblacin A es de 1 de cada 50 y de 1 de cada 15 en la
poblacin B. El riesgo en el primer embarazo es por tanto 1/50 X 1/15 X 1/14 =
1/3000*
Caso 2.- La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno mendeliano

relativamente habitual. En una encuesta poblacional de 50,000 personas
en una cuidad, se identifican doce casos de los cuales ocho pertenecen
todos a una gran familia afectada.
1.- Basndose en estas cifras, cul es la tasa de mutacin en el gen de la

neurofibromina?
A partir de las cifras dadas, cuatro casos en la cuidad parecen ser nuevas
mutaciones, es decir, 4 nuevas mutaciones por 100,000 genes heredados. La tas de
mutacin es por tanto de 1 por 25,000 gametos.
2.- Citar algunas limitaciones para la validez de los clculos de la tasa de

mutacin a partir de una encuesta como sta.
La muestra de la poblacin es pequea y puede, por tanto, no ser representativa de

toda la poblacin. Por ejemplo, si existe un sesgo hacia una poblacin jubilada de
mayor edad, la subpoblacin reproductora puede ser ms pequea y las cifras estar
distorsionadas por la emigracin de las personas jvenes fuera de la cuidad.
Adems, los cuatro casos de nuevas mutaciones debe verificarse mediante el
examen adecuado de los padres.
Captulo 9: Herencia polignica y multifactorial.
1.- En relacin con el autismo.
a. Est mejor clasificado como un error congnito del metabolismo.
Falsa. Es un trastorno del desarrollo nervioso y no se encuentran anomalas

metablicas.
b. La tasa de de concordancia en los gemelos dicigticos es

Falsa. Esto implicara una herencia autosmica dominante. La tasa es cercana al

20%.
c. El sndrome del cromosoma X frgil es una causa principal.
Falsa. Aunque el autismo se produce en el sndrome del cromosoma X frgil, la

gran mayora de los individuos afectados no tienen este trastorno.
149
d. El riesgo para los hermanos de una persona afectada es
Verdadera. La cifra est cercana al 3% para el autismo completamente

desarrollado y otro 3% para caractersticas ms leves-trastorno en el espectro
autista.
e. Las nias se ven afectadas con mayor frecuencia que los nios.
Falsa. La ratio hombre:mujer es de aproximadamente 4:1
2.- En el anlisis de ligamientos es ms difcil en los trastornos

multifactoriales que en los trastornos monognicas porque:
a. Es probable que las variantes en ms de un gen contribuyan al

trastorno.
Verdadera. La deteccin de los poligenes con pequeos efectos es muy difcil.
b. Es probable que el nmero de personas afectadas en una familia sea

menor que en un trastorno monognico.
Verdadera. Es un trastorno monognico con penetrancia total es ms fcil

encontrar familias con meiosis suficientemente informativas.
c. La forma de herencia es habitualmente incierta.
Verdadera. El anlisis de ligamiento paramtrico requiere que se conozca el

modo de herencia.
d. Es probable que algunos trastornos multifactoriales tengan ms de

una etiologa.
Verdadera. Pueden estar implicados diferetes factores genticos y ambientales.
e. Muchos trastornos multifactoriales tienen una edad tarda de

aparicin.
Verdadera. La edad tarda de aparicin significa que el estatus de la afeccin

puede ser incierto.
3.- Estudios de asociacin:
a. Pueden dar resultados falsos positivos debidos a la estratificacin de

la poblacin.
Verdadera. La enfermedad y la variante probadas pueden ser habituales en un

subconjunto de la poblacin pero no hay una relacin causal.
b. Incluyen la prueba de la transmisin/desequilibrio (TDT).
Verdadera. Las pruebas TDT utilizan controles familiares y de esta forma se

evitan los efectos de estratificacin de la poblacin.
c. Los estudios de asociacin positivos deben reproducirse.
150
Verdadera. La repeticin de estudios con resultados positivos en distintas
poblaciones aumentar la evidencia de una asociacin.
d. Se utilizan para mapear genes en los trastornos multifactoriales.
Falsa. Los estudios de asociacin se utilizan para comprobar variantes

identificadas por tcnicas de mapeo gnico, incluyendo el anlisis de las parejas
de hermanos afectados.
e. Requieren grupos de pacientes y controles que se ajusten

estrechamente.
Verdadera. Se pueden perder las variantes con pequeos efectos si los

pacientes y los controles no se ajustan perfectamente.
4.- Las variantes en los genes que confieren susceptibilidad a la diabetes

tipo 2 (T2DM) se han encontrado:
a. Por anlisis de ligamiento utilizando parejas de hermanos afectados.
Verdadera. El gen calpain-10 se identific por clonacin posicional en parejas de

hermanos mexicano-americanos.
b. Utilizando modelos animales.
Falsa. No se ha identificado ningn gen de susceptibilidad T2DM confirmado con

este mtodo.
c. Por estudios del gen candidato a partir de subtipos monognicas de

diabetes.
Verdadera. Los ejemplos incluyen dos subtipos de diabetes juvenil de aparicin

en la madurez.
d. Por el estudio de los candidatos biolgicos.
Verdadera. Los genes que codifican las subunidades del canal de potasio en las
clulas beta pancreticas eran candidatos biolgicos.
e. En poblaciones aisladas.
Verdadera. Por ejemplo, la variante G319S del HNF-1 se ha notificado

nicamente en la poblacin Oji Cree.
5.- Variantes en el gen NOD2/CARD15:
a. Estn asociadas con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Falsa. La evidencia hasta la fecha apoya su papel en la enfermedad de Crohn

pero no en la colitis ulcerosa.
b. Pueden dar lugar a un aumento de 40 veces en el riesgo de la

enfermedad.
151
Verdadera. El aumento del riesgo se calcula en 40 veces para los homocigotos y
2.5 veces para los heterocigotos.
c. Se identificaron despus de que el gen se mapease en el cromosoma

16p12 por clonacin posicional.
Verdadera. Una exploracin de todo el genoma para la enfermedad inflamatoria

intestinal identific inicialmente la regin 16p12.
d. Ha llevado a nuevas terapias.
Falsa. El gen NOD2/CARD15 activa a NF-kappaB, pero este complejo es ya el

objetivo de los frmacos ms eficaces utilizados para tratar la enfermedad de
Crohn.
e. Son muy raras en la poblacin general.
Falsa. Las tres variantes notificadas se encuentran con una frecuencia del 5%
en la poblacin general, en comparacin con el 15% en los pacientes con
enfermedad de Crohn.
Captulo 9: preguntas basadas en casos:
Caso1.- una chica de 16 aos pide anticonceptivos orales a su mdico de

familia. Al interrogar acerca de los antecedentes familiares, se descubre qe
su madre sufri una trombosis venosa profunda a la edad de 40 aos y
muri tras una embolia pulmonar a los 55 aos. No hay otros
antecedentes familiares importantes.
1.- Cul es la prueba gentica adecuada?
La prueba del factor V de Leyden y de la variante de la protrombina G20210A es

adecuada. Un resultado positivo proporcionar de forma ms exacta su riesgo de
desarrollar un tromboembolismo y aportar informacin para su eleccin de
anticonceptivos. La heterocigosidad para el factor V de Leyden o para la variante de
la protrombina G20210A aumentara su riesgo en cuatro o en cinco veces. La
homocigosidad o la heterocigosidad compuesta aumentaran su riesgo hasta en 80
veces.
2.- Cules son las limitaciones de las pruebas en esta situacin?
Los resultados negativos para el factor v de Leyden y la variante de la protrombina

G20210A en la consultante debe interpretarse con cautela, ya que hasta el 50% de
los casos de trombosis venosa no estn asociados con estos factores de riesgo
gentico.
Caso 2.- Una mujer de 35 aos es diagnosticada de diabetes y comienza

con un tratamiento de insulina. Ella y su hermano de 29 aos fueron
adoptados y no tuvieron contacto con sus padres biolgicos. Su hermano
no tiene sntomas de hiperglucemia. Ambos tienen una audicin normal,
sin otros signos significativos.
1.- Qu posible subtipos de diabetes puede tener y cules son las formas
de herencia de estos subtipos?
152
El probando puede tener una diabetes tipo 1 (DM1), una diabetes tipo 2 (DM2) o
una diabetes juvenil de aparicin en el adulto (MODY). Ya que ambos tienen una
audicin normal, no es probable el diagnstico de diabetes y sordera heredados por
va materna (MIDD). Las DM1 y DM2 muestran una herencia multifactorial, y hay
factores ambientales que desempean un papel adems de los factores de
susceptibilidad gentica predisponentes. La MODY presenta una herencia
autosmica dominante.
2.- Para cada uno de estos subtipos, cul es riesgo de que su hermano
desarrolle una diabetes?
El riesgo del hermano de desarrollar diabetes es de 6, del 35 o del 50%,

respectivamente. Si se descubre que su hermana tiene una mutacin es uno de los
genes que ocasionan una MODY, entonces se le podran hacer pruebas genticas
predictivas. Una prueba positiva permitira un control regular para hacer un
diagnstico precoz de la diabetes y evitar las complicaciones diabticas debidas a la
diabetes no diagnsticada de larga duracin.
Captulo 10: Hemoglobina y hemoglobinopatas.
1.-
a. La cadena de hemoglobina fetal, gamma, recuerda a la cadena beta

del adulto.
Verdadera. La poblacin debe ser amplia para aumentar la probabilidad del

apareamiento no aleatorio.
b. Las cadenas de hemoglobina alfa, beta y gamma se expresan todas

durante la vida fetal.
Falsa. Esto es cierto para la cadenas alfa y gamma nicamente; la cadena beta
aparece hacia el final de la vida fetal.
c. En una talasemia alfa hay demasiadas cadenas alfa.
Falsa. Hay demasiadas pocas cadenas alfa, que son sustituidas por cadenas
beta.
d. La hemoglobina de Barts es una forma de talasemia beta.
Falsa. Es una forma de talasemia alfa.
e. Los portadores de la talasemia beta padecen frecuentemente anemia

sintomtica.
Falsa. Tienen una anemia leve y los sntomas clnicos con raros.
2.- En relacin con la enfermedad de clulas falciformes:
a. El efecto de falciformidad de los eritrocitos es el resultado de una

fijacin anormal de la hemoglobina con la membrana del eritrocito.
Falsa. El efecto se debe a una solubilidad reducida y a la polimeracin.
153
b. Puede producirse una trombosis con amenaza para la vida.
Verdadera. La obstruccin de las arterias puede ser el resultado de la crisis de

falciformidad.
c. La hemoglobina S difiere de la hemoglobina A normal por la

sustitucin de un nico aminocido.
Verdadera. Un residuo valina est sustituido por un residuo cido glutmico.
d. Puede haber un infarto esplnico, peto tiene pocas consecuencias

clnicas.
Falsa. Del infarto esplnico puede resultar una sepsis con amenaza para la vida.
e. Las mutaciones puntuales (de cambio de aminocido) son la causa

habitual de una hemoglobina anmala en los trastornos falciformes.
Verdadera. Estas mutaciones dan lugar a una sustitucin de aminocidos.
3.-
a. Muchas variantes de la hemoglobina son inocuas.
Verdadera. Esto se aplica a la mayora de los que se conocen.
b. Los tipos de mutacin que se producen en las homoglobinopatas

son muy limitados.
Falsa. Se conocen todos los tipos de mutacin.
c. En las talasemias hay una hipoplasia de la mdula sea.
Falsa. Aparece una hiperplasia de la mdula sea, que lleva a cambios fsicos
como el engrosamiento de la bveda craneal.
d. En las talasemias la hemoglobina muestra una afinidad anmala por

el oxgeno.
Verdadera. El oxgeno no se libera tan fcilmente en los tejidos.
e. En algunas talasemias se produce un aumento de la hemlisis de los

eritrocitos.
Verdadera. La hemoglobina H, por ejemplo, es inestable.
4.-
a. La persistencia de la hemoglobina fetal en la vida de adulto es un

trastorno adquirido.
Falsa. Es un trastorno hereditario.
b. Durante la vida fetal es el hgado el que produce la mayor parte de la

hemoglobina corporal.
154
Falsa. Esto es cierto nicamente entre los 2 y los 7 meses de gestacin.
c. La mdula sea no est implicada en la produccin de hemoglobina

antes del nacimiento.
Falsa. La mdula sea comienza a producir hemoglobina desde los 6-7 meses
de vida fetal.
d. El hgado contina produciendo hemoglobina hasta el segundo ao

de vida posnatal.
Falsa. La produccin cesa desde los 2 a los 3 meses de vida posnatal.
e. La persistencia de la hemoglobina fetal en la vida del adulto es un

trastorno benigno.
Verdadera. No da lugar a sntomas: las cadenas de hemoglobina producidas son

normales.
Caso1.- Una pareja china residente en Reino Unido ha tenido dos

embarazos y en ambos bebs nacieron muertos y edematosos (hidropesa
fetal). Estos embarazos ocurrieron cuando vivan en Asia y no tiene hijos
vivos. Buscan un consejo gentico sobre las posibilidades de que esto
suceda de nuevo, pero no disponen de registros mdicos de los embarazos.
1.- Qu posibilidad diagnstica hay que considerar?
El origen tnico de la pareja y la poca informacin deben sugerir la posibilidad de

un trastorno hematolgico. La talasemia alfa es la causa probable de nacimiento del
nio muerto y la hidropesa es secundaria a la insuficiencia cardaca, que a su vez
es secundaria a la anemia. La isoinmunizacin con Rhesus y la deficiencia de la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa son otras posibilidades. Las formas graves de
cadiopata congnita se asocian frecuentemente con la hidropesa, pero las
posibilidades de una recurrencia en el hermano (como ocurri en este caso) son
bajas. Sin embargo, hay muchas otras causas de hidropesa que necesitaran ser
consideradas. Entre las que son genticas con posibilidad de recidiva estn las
formas letales de las raras displasias esquelticas y unamplio rango de
enfermedades metablicas.
2.- Cules son las pruebas adecuadas para esta situacin?
Se debe hacer a la pareja un hemograma completo, grupos sanguneos

electroferesis de la hemoglobina y valoracin de los anticuerpos maternos y de la
deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El anlisis de DNA puede
detectar la mutacin habitual observada en el sudeste de Asia, lo que posibilitara
proponer un diagnstico gentico prenatal mediante muestras de las vellosidades
corinicas. Si no se identifica ningn trastorno con estas pruebas, no es probable
que se haga ningn progreso diagnstico posterior, a menos que la pareja tenga
otro embarazo afectado que pueda ser completamente investigado mediante el
examen del feto.
155
Caso 2.- Un adolescente cuyos padres son originarios de la India occidental
es ingresado desde el servicio de urgencias tras presentar dolor abdominal
grave y febrcula. Se sospecha un abdomen agudo y el paciente se somete
a laparotoma por una posible apendicitis. Sin embargo, no se identifica
ninguna patologa quirrgica. Posteriormente la orina aparece oscura.
1.- Qu otras pruebas pueden ser adecuadas en esta etapa?
Esta presentacin concuerda con la porfiria intermitente aguda y con el sndrome

hemoltico urmico. Sin embargo, el origen tnico debe sugerir la posibilidad de la
enfermedad de las clulas falciformes. El contenido de la orina oscura y las pruebas
especficas para la porfiria ayudarn a diferenciarlas, y hay que realizar las pruebas
para las clulas falciformes.
2.- Qu seguimiento es el adecuado?
Si el diagnstico es enfermedad de las clulas falciformes, se puede intentar utilizar

diversos agentes para reducir la frecuencia de las crisis de falciformidad, en
particular la hidroxiurea. La penicilina profilctica es importante para reducir el
riesgo de las infecciones neumoccicas graves y hay que proponer a la familia el
consejo gentico y la deteccin selectiva en cascada de los familiares.
Captulo 11: Gentica Bioqumica.
1.- En la hiperplasia suprarrenal congnita:
a. Las mujeres puede presentar virilizacin y genitales ambiguos.
Verdadera. El defecto enzimtico ms habitual es la deficiencia de la 21-

hidroxilasa.
b. Los hombres pueden mostrar inframasculinizacin y genitales

ambiguos.
Verdadera. Esto ocurre en las formas raras: deficiencias de 3beta-

deshidrogenasa, 5 alfa-reductasa y desmolasa.
c. El dficit de mineralcorticoides puede ser una amenaza para la vida.
Verdadera. La hiponatremia y la hiperpotasemia pueden ser graves y producir

un colapso circulatorio.
d. Se requiere tratamiento durante la infancia pero habitualmente no

en la vida de adulto.
Falsa. El cortisol y la fludrocortisona se requieren durante toda la vida en la

hiperplasia suprarrenal congnita con prdida salina.
e. En las mujeres afectadas la fertilidad est bsicamente conservada.
Falsa. La fertilidad est reducida en la forma pierde sal.
2.- Fenilcetonuria:
156
a. Es la nica causa de un valor de fenilalanina elevado en el perodo
neonatal.
Falsa hay una forma benigna as como anomalas en la sntesis del cofactor.
b. Requiere tratamiento durante toda la vida.
Falsa. La restriccin diettica de la fenilalanina es necesaria nicamente durante

la infancia y el embarazo.
c. Es una causa de epilepsia y de eccema.
Verdadera. stas son caractersticas que aparecen si no se trata.
d. Da como resultado valores reducidos de melanina.
Verdadera. Los individuos afectados tienen un pigmento reducido y son rubios.
e. Forma parte de la misma ruta que la produccin de colesterol.
Falsa. Una ruta diferente.
3.- La hepatomegalia es una caracterstica importante de:
a. Sndrome de Hurler.
Verdadera. La hepatomegalia es caracterstica de la mayora de las

mucopolisacaridosis.
b. Trastornos del almacenamiento de glicgeno.
Verdadera. La hepatomegalia es caracterstica de la mayora de los trastornos

por almacenamiento del glucgeno, aunque no de todos.
c. Anomalas del metabolismo de la porfirina.
Falsa. No es caracterstica, incluso en las denominadas porfirias hepticas.
d. Enfermedad de Niemann-Pick.
Verdadera. sta es una de las esfingolipidosis, o enfermedades por

almacenamiento de lpidos.
e. Galactosemia.
Falsa. La cirrosis puede presentarse en los no tratados.
4.- En relacin con los trastornos mitocondriales:
a. Todos siguen una herencia matrilineal.
Falsa. Tambin se aplican los principales patrones de herencia cuando las

protenas mitocondriales estn codificadas por los genes nucleares.
b. La pigmentacin retiniana y la diabetes pueden ser caractersticas.
Verdadera. Especialmente en NARP y MIDD, respectivamente.
157
c. Hay menos de 50 productos gnicos del genoma mitocondrial.
Verdadera. Son 37 productos gnicos.
d. En la enfermedad de Leigh se est siempre causada por la misma

mutacin puntual.
Falsa. La enfermedad de Leigh es genticamente heterognea.
e. El gen del sndrome de Barth se conoce pero la ruta metablica es

incierta.
Verdadera. El gen G4.5 aparece mutado, el cido 3-metilglutacnico urinario

est elevado, pero la relacin sigue estando por dilucidar.
5.-
a. Los ciclos de la carnitina y de los cidos grasos de cadena larga

estn relacionados.
Verdadera. El ciclo de la carnitina es importante para el transporte de los cidos

grasos de cadena larga en las mitocondrias.
b. Una mutacin puntual nica explica la mayora de los casos de

deficiencia de MCAD (acil CoA deshidrogenasa de cdena media).
Verdadera. El 90% de los alelos se deben a la misma mutacin, habindose

sugerido la deteccin selectiva en la poblacin neonatal.
c. Los trastornos de los peroxisomas incluyen a la enfermedad de

Menkes y a la enfermedad de Wilson.
Falsa. stos son errores congnitos del metabolismo del transporte del cobre.
d. Los errores congnitos del metabolismo pueden presentarse con

hipotona y acidosis nicamente.
Verdadera. Estas caractersticas deben iniciar a la investigacin de las acidurias

orgnicas y de los trastornos mitocondriales, entre otros.
e. Los rayos X no tiene utilidad para el diagnstico de los errores

congnitos del metabolismo.
Falsa. Las caractersticas radiolgicas importantes pueden observarse en los

trastornos de los peroxisomas y del almacenamiento.
Capitulo 11: Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Un nio de 2 aos, que tiene una hermana de 4 meses, es

ingresado al hospital con vmitos y somnolencia. Aunque los vmitos
mejoran bastante rpidamente con el aporte de lquidos intravenosos, su
glicemia se mantiene baja y los lquidos intravenosos son necesarios
durante ms tiempo del que cabra esperar normalmente. Los padres dicen
que le haba pasado ya algo semejante, aunque l se recupero sin llegar a
ver al mdico.
158
1.- Qu sugiere esta historia?
La hipoglucemia pude ser parte de una enfermedad grave en los nios pequeos,
pero en este caso el problema intercurrente parece ser relativamente menor, lo que
sugiere que la capacidad metablica del nio para afrontar el estrs sta
comprometida. Este caso debe incitar la investigacin de un posible error
congnito del metabolismo y, si se establece el diagnstico, hacer pruebas al
hermano ms pequeo.
2.- Cules son las pruebas adecuadas?
La hipoglucemia es una consecuencia habitual de varios errores congnitos del

metabolismo de los aminocidos y de los cidos orgnicos. La investigacin debe
comenzar con el anlisis de los cidos orgnicos en la orina y de los cidos
plasmticos, el amonaco y las pruebas de funcin heptica.
Caso 2.- Una mujer de 28 aos se da cuenta, al cabo de varios aos, de que
no tiene la misma energa de cuando tena 20 aos. Se cansa con relativa
facilidad al hacer ejercicio y los miembros de la familia han observado que
tiene los prpados ligeramente cados, al tiempo que se preguntan si su
audicin se est deteriorando, lo que ella niega rotundamente.
1.- Cmo ayudaran unos antecedentes familiares detallados en el

diagnstico de este caso?
Si hay antecedentes familiares de sntomas similares podran demostrar una

herencia matrilineal, y todos los descendientes de los varones afectados seran
normales. Si esta persona es el nico individuo afectado, los antecedentes
familiares no aportarn ninguna informacin con respecto al diagnstico.
2.- Qu pruebas deben realizarse?
Hay que considerar todas las causas de miopata, pero la combinacin de

caractersticas es sugerente de una citopata mitocondrial. Esto explicara los
sntomas musculares, la ptosis y la alteracin auditiva, y podra haber tambin
pruebas de una miocardiopata con alteraciones neurolgicas, retinitis pigmentaria
y diabetes mellitus. Es posible que el anlisis del DNA mitoondrial de los linfocitos
perifricos identificarse una mutacin, aunque un resultado negativo no descartara
el diagnstico. Probablemente una biopsia del msculo mostrara las fibras rojas
rasgadas y el anlisis del DNA de este tejido aportara ms informacin que los
linfocitos.
Captulo 12: Farmacogentica.
1.- Frmacos con tiopurina para tratar la leucemia:
a. Incluyen a la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina y la azatioprina.
Verdadera.
b. Se utilizan tambin para suprimir el sistema inmunitario.
Verdadera. Se utilizan para tratar trastornos autoinmunitarios y para evitar el

rechazo de los trasplantes de rganos.
159
c. Pueden ser txicos en el 1 al 2% de los pacientes.
Falsa. Pueden ser txicos en el 10 a 15% de los pacientes.
d. Pueden tener efectos secundarios graves.
Verdadera. Entre ellos estn leucocitopenia y el dao heptico grave.
e. Son metabolizados por la tiopurina metiltransferasa (TPMT).
Verdadera. Las variantes en el gen TPMT se asocian con la toxicidad de la

tiopurina.
2.- Las enzimas hepticas que muestran variacin gentica en su expresin

y por tanto influyen en la respuesta a los frmacos incluyen:
a. UDP-glucoronosiltransferasa.
Verdadera. La deficiencia completa de esta enzima ocasiona la enfermedad de

Crigler-Najjar tipo 1.
b. O-acetiltransferasa.
Falsa. La variacin en la N-acetiltransferasa (NAT2) influye en el metabolismo

de la isoniazida.
c. Alcohol deshidrogenasa.
Falsa. La ausencia de ALDH2 (acetaldehdo deshidrogenasa) est relacionada

con una rubefaccin aguda en respuesta al alcohol.
d. CYP2D6.
Verdadera. Aproximadamente el 5 a 10% de la poblacin europea son malos

metabolizadores de la debrisoquina debido a una variante homocigtica en el
gen CYP2D6.
e. CYP2C9
Verdadera. Las variantes en CYP2C9 se asocian con un metabolismo reducido de

la warfarina.
3.- Tienen riesgo aumentado de complicaciones debido a la anestesia:
a. Familiares de primer grado de pacientes afectados con hipertermia

maligna.
Verdadera. La hipertermia maligna se hereda de forma dominante.
b. Pacientes con mutaciones en RYR1.
Verdadera. Las mutaciones en RYR1 se asocian con la hipertermia maligna.
c. Pacientes con deficiencias de la G6DP.
160
Falsa. La deficiencia en G6DP da lugar a la sensibilidad a ciertos frmacos y a
las habas.
d. Pacientes con mutaciones en CHE1.
Verdadera. Las mutaciones homocigticas en CHE1 ocasionan sensibilidad al

suxametonio.
e. Pacientes con valores elevados de la seudocolinesterasa.
Falsa. La seudocolinesterasa metaboliza al suxametonio, de aqu que los valores

reducidos se relacionen con sensibilidad al suxametonio.
4.- Los ejemplos de enfermedades en las que el tratamiento puede estar

influido por la farmacogentica son:
a. Diabetes juvenil de aparicin en la madurez (MODY) subtipo

glucocinasa.
Falsa. Los pacientes con mutaciones en la glucocinasa se tratan habitualmente

slo con dieta.
b. Diabetes juvenil de aparicin en la madurez (MODY), subtipo HNF-

1alfa.
Verdadera. Los pacientes con mutaciones en HNF1A son sensibles a la

sulfonilureas.
c. Infeccin por VIH.
Verdadera. El abacavir es un frmaco eficaz, pero aproximadamente el 5% de

los pacientes muestran una hipersensibilidad potencialmente fatal.
d. Epilepsia.
Verdadera. Algunos pacientes muestran reacciones adversas al frmaco

felbamato.
e. Tuberculosis.
Verdadera. Los inactivadotes lentos de la isoniazida tienen mayor tendencia a

presentar efectos secundarios.
Captulo 13. Inmunogentica.
1.-
a. La cascada del complemento puede activarse nicamente por la

unin del anticuerpo y el antgeno.
Falsa. La cascada puede activarse tambin por la ruta alternativa.
b. La deficiencia del inhibidor de C1 puede dar lugar a la activacin del

complemento a travs de la ruta clsica.
161
Verdadera. Los valores de C4 estn reducidos y la produccin de C2b fuera de
control.
c. Los valores de C3 estn reducidos en el edema angioneurtico

hereditario.
Falsa. Los valores de C3 son normales y los valores de C4 estn reducidos.
d. El complemento colabora directamente en el ataque a los

microorganismos.
Verdadera. La C3b se adhiere a la superficie de los microorganismos.
e. El complemento se encuentra principalmente en la matriz

intracelular.
Falsa. El complemento es una serie de al menos 20 protenas plasmticas

interactivas.
2.-
a. La molcula de inmunoglobulina est compuesta por seis cadenas de

polipptidos.
Falsa. Est compuesta por cuatro cadenas de polipptidos: dos ligeras y dos
pesadas.
b. Los genes de las diversas cadenas ligeras y pesadas de las inmuno

globulinas se encuentran juntos en el genoma humano.
Falsa. Se distribuyen alrededor de los distintos cromosomas.
c. Los familiares prximos son los mejores donantes de rganos

porque es probable que compartan los mismos haplotipos del
complemento.
Falsa. Los donantes tienen tendencia a compartir los haplotipos HLA, que son
cruciales para la compatibilidad tisular.
d. El DNA que codifica la cadena ligera Kappa contiene cuatro regiones

distintas.
Verdadera. Son las regiones variable, de diversidad, de unin y constante.
e. La diversidad del receptor del antgeno de superficie en el linfocito T

puede compararse con el proceso de la diversidad de las
inmunoglobulinas.
Verdadera. Los receptores de los antgenos contienen dos dominios tipo

inmunoglobulina.
3.-
a. La movilidad transplacentaria materna de los anticuerpos

proporciona a los lactantes proteccin durante unos 12 meses.
162
Falsa. Estn protegidos nicamente durante 3-6 meses.
b. La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X

(SCID) es responsable de cerca del 5 al 10% del total de SCID.
Falsa. La SCID ligada al cromosoma X representa del 50 al 60% del total.
c. La SCID, a pesar de su nombre, no siempre es un trastorno grave.
Verdadera. La SCID positiva para los linfocitos B debida a una deficiencia en

JAK3 puede ser subclnica.
d. Siempre hay una anomala de los linfocitos T en las distintas formas

de SCID.
Verdadera. Un defecto en la funcin de los linfocitos T o en el desarrollo.
e. La enfermedad granulomatosa crnica (EGC) es un trastorno de la

inmunidad humoral.
Falsa. La EGC es un trastorno ligado al cromosoma X de la inmunidad mediada

por clulas.
4.-
a. El sndrome de Di George/Sedlckov es un trastorno primario de la

funcin inmunitaria.
Falsa. Se clasifica como inmunodeficiencia secundaria o asociada.
b. Las infecciones bacterianas oportunistas graves son infrecuentes en

el sndrome de DiGeorge.
Verdadera. La inmunodeficiencia es habitualmente leve y el sistema inmunitario

mejora con la edad a medida que el timo crece; hay una tendencia a las
infecciones vricas en la infancia.
c. El diagnstico gentico prenatal es posible en la inmunodeficiencia

variable comn.
Falsa. Las causas de la CVID no se conocen y es a menudo un trastorno de la

vida de adulto.
d. Los trastornos autoinmunitarios siguen una herencia autosmica

dominante.
Falsa. El riesgo para los familiares de primer grado est aumentado pero el
patrn genealgico es ms sugerente de trastornos multifactoriales.
e. La investigacin de la funcin inmunitaria debe considerarse en

cualquier nio con deterioro progresivo.
Verdadera. La FTT puede ser la nica pista de un trastorno por

inmunodeficiencia.
163
Captulo 13. Preguntas basados en casos.
Caso 1.- Un hombre de 32 aos ha tenido lumbago y rigidez durante 2

aos y recientemente presenta cierta irritacin ocular. Se realiza una
radiografa y se establece el diagnstico de espondilitis anquilosante.
Recuerda que su abuelo materno tuvo problemas similares de espalda
as como artritis en otras articulaciones. Tiene tres nios pequeos.
1.- Es probable que su abuelo tuviera tambin espondilitis

anquilosante?
La naturaleza de los sntomas de su abuelo son bastante inespecficos; tanto el

dolor de espalda como la artritis son muy habituales en la poblacin general.
Sin embargo, es ciertamente posible que l tambin tuviera espondilitis
anquilosante, una forma de entesitis (inflamacin en el sitio de insercin de un
ligamento o tendn en el hueso) con afectacin de las articulaciones sinoviales,
ya que la heredabilidad es mayor del 90%.
2.- Cul es el riesgo de transmitir el trastorno a sus tres hijos?
Cerca del 95% de los pacientes con espondilitis anquilosante dan positivo al
antgeno HLA-B27; sin embargo, en la poblacin general esta prueba tiene
nicamente un bajo valor predictivo positivo. Sus hijos tienen un 50% de
posibilidades de ser HLA-B27 positivos; si son positivos, el riesgo de desarrollar
una espondilitis anquilosante clnica es de alrededor del 9%; si son negativos, el
riesgo es inferior al 1%.
Caso 2.- Una nia de 4 aos presenta frecuentes infecciones de las vas
respiratorias altas con afeccin torcica, y cada episodio se prolonga
ms tiempo que el de sus compaeros de preescolar. Los mdicos han
asumido siempre que esto se debe, de alguna manera manera sus
primeros meses de vida tormentosos, cuando se someti a una
importante ciruga cardaca por la tetraloga de Fallot. Presenta tambin
habla nasal y en su ficha neonatal hay una observacin de un radiolgo
sobre el pequeo tamao de la glndula timo.
1.- Hay otro diagnstico que pueda explicar sus frecuentes y

prolongadas infecciones de las vas respiratorias altas?
Esta historia apunta frecuentemente hacia un diagnstico de sndrome de

deleccin de 22q11 (DiGeorge/Sedlckov), que puede confirmarse muy
fcilmente por pruebas de FISH especficas. La inmunidad est alterada pero
habitualmente slo de forma leve, y se produce una mejora gradual durante la
infancia y la adolescencia.
2.- Qu otro tratamiento de la familia est indicado?
El sndrome de la deleccin de 22q11 puede ser familiar y no siempre da lugar a

cardiopata congnita. Si se confirma en la nia, se deben proponer las pruebas
con FISH a ambos padres y a otros miembros de la familia segn sea necesario.
El consejo gentico para la nia ser importante cuando sea mayor.
164
Captulo 14: Gentica del cncer.
1.-
a. Las translocaciones cromosmicas pueden generar un cncer por

modificaciones en la actividad del oncogn.
Verdadera. El ejemplo mejor conocido es la leucemia mieloide crnica y el

cromosoma Filadelfia.
b. Los oncogenes son las formas ms habituales de los genes que

predisponen a los sndromes del cncer hereditario.
Falsa. Los genes supresores de los tumores son ms comunes que los
oncogenes.
c. La apoptosis defectuosa puede ocasionar tumorognesis.
Verdadera. La apoptosis es la muerte celular programada normal.
d. La prdida de la heterocigosidad (LOH) es otro trmino para definir

el episodio mutacional en un oncogn.
Falsa. La PH se refiere a la presencia de dos alelos defectuosos en un gen

supresor de tumores.
e. Una mutacin en el gen APC es suficiente para ocasionar un cncer

colorrectal.
Falsa. Aunque son importantes, las mutaciones en APC forman parte de una
secuencia de cambios genticos que llevan al cncer de colon.
2,
a. La hiptesis de las dos mutaciones predice que se desarrollar un

tumor cuando ambas copias de un gen crtico se hayan mutado.
Verdadera. El paradigma era el retinoblastoma, y posteriormente se demostr

que la hiptesis era correcta.
b. Las mutaciones en TP53 se encuentran nicamente en el sndrome

de Li-Fraumeni.
Falsa. Las mutaciones TP53 se encuentran en muchos cnceres, pero el

sndrome de Li-Fraumeni estn en la lnea germinal.
c. El protooncogn RET est implicado en todas las formas de neoplasia

endocrina mltiple (MEN).
Falsa. Est implicada en MEN-2 pero no en MEN-1.
d. Los individuos con poliposis adematosa familiar (PAF) deben

someterse a una deteccin selectiva en el tracto gastrointestinal
superior.
165
Verdadera. Hay un riesgo significativo de plipos en el intestino delgado y de
cncer duodenal.
e. El cncer endometrial es caracterstico del cncer colorrectal sin

plipos hereditario (CCSPH).
Verdadera. Las mujeres con este trastorno tienen un riesgo durante toda su
vida de hasta del 50%.
3.-
a. Existe riesgo de cncer de tiroides en el sndrome de Bannayan-

Riley-Ruvalcaba.
Verdadera. Este sndrome es allico en la enfermedad de Cowden, en el que

puede aparecer un carcinoma tiroideo papilar.
b. Los varones con una mutacin en la lnea germinal en BRCA2 tienen

un riesgo aumentado de cncer de prstata.
Verdadera. El riesgo durante toda su vida puede estar rondando el 16%.
c. La base gentica de todos los cnceres de mama familiares est muy

bien establecida.
Falsa. Los genes BRCA1 y BRCA2 no son responsables de todos los cnceres de
mama familiares.
d. El cncer de mama familiar tiene habitualmente una penetrancia

completa.
Falsa. El riesgo durante toda la vida de cncer de mama para las portadoras
femeninas de BRCA1 y BRCA2 es del 60-85%.
e. En los hombres con cncer de prstata, el 3% de los familiares

masculinos de primer grado estn afectados de forma similar.
Falsa. La cifra es aproximadamente el 15%.
4.-
a. El meduloblastoma es un tumor comn en la enfermedad de von-

Hippel-Lindau (VHL).
Falsa. El hemangioblastoma cerebeloso es un tumor habitual en la enfermedad

de VHL.
b. El feocromocitoma se observa frecuentemente en el sndrome de

Gorlin.
Falsa. Este tumor se observa en MEN-2 y en la enfermedad de VHL
166
c. Existe riesgo de cncer ovrico en el sndrome de Peutz-Jehgers y en
el CCSPH.
Verdadera. Hay tambin un riesgo aumentado en el cncer de mama familiar.
d. Las manifestaciones cutneas aparecen en el sndrome de Puetz-

Jehgers, sndrome de Gorlin y el CCSPH.
Verdadera. Manchas de melanina en el sndrome de Puetz-Jehger, carcinomas

de clulas basales en el sndrome de Gorlin y tumores cutneos en la forma
Muir-Torre del CCSPH.
e. En dos tercios de los casos de CCSPH se desconoce el gen

predisponente.
Falsa. La cifra es aproximadamente un tercio.
5.-
a. Se recomienda la deteccin selectiva del cncer renal en el VHL.
Verdadera. El carcinoma renal de clulas claras es un riesgo significativo en la

enfermedad de VHL.
b. La mamografa detecta el cncer de mama ms fcilmente en las

mujeres premenopusicas que en las posmenopusicas.
Falsa. Es ms difcil detectar un cncer de mama mediante una mamografa en

las mujeres posmenopusicas.
c. La deteccin selectiva del retinoblastoma debe comenzar en el

segundo ao de vida.
Falsa. Debera comenzar en el nacimiento.
d. El cncer colorrectal en dos familiares prximos es suficiente para

indicar la necesidad de una deteccin selectiva por colonoscopia en
otros miembros de la familia.
Falsa. No cumple los criterios de Amsterdam para el CCSPH.
e. La ciruga preventiva est fuertemente indicada en la PAF y las

mujeres que den positivo para las mutaciones en BRCA1.
Falsa. Est fuertemente indicado en la PAF pero no en las mujeres con

mutaciones BRCA1 positivas.
Captulo 14. Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Una mujer de 38 aos, que se ha sometido recientemente a

una mastectoma por cncer de mama, pide la remisin a un servicio de
gentica. A su padre le extirparon algunos plipos intestinales cuando
tena 50 aos, y un primo del mismo lado de la familia sufri un tipo de
cncer de tiroides a los 40. El mdico de familia consulta un conjunto de
guas que sugieren que no es probable una forma familiar de cncer de
167
mama, ya que ella es la nica afectada, aunque sea bastante joven. Se
muestra reacio a remitirla.
1.- Sugieren los antecedentes otro trastorno familiar y, si es as, cul?
En primer lugar hay que confirmar los antecedentes familiares con el

consentimiento de los individuos afectados. Si el cncer de tiroides del primo
era de tipo papilar y los plipos en su padre hamartomatosos, el patrn sera
muy sospechoso de la enfermedad de Cowden. Esto tambin se conoce como
sndrome de los hamartomas mltiples, que es autosmico dominante y se debe
a menudo a mutaciones de PTEN; el riesgo de cncer de mama es
aproximadamente del 50% en las mujeres.
2.- Qu otras caractersticas clnicas daran una clave para el

diagnstico?
La macrocefalia, el aspecto adoquinado de la mucosa oral y los lipomas

generalizados son otras caractersticas que hay que buscar en los pacientes con
esta historia poco habitual.
Caso 2.- Una mujer de 30 aos se remite a consejo gentico porque

est preocupada sobre el riesgo de desarrollar cncer de mama. La
madre de la consultante ha sido diagnosticada recientemente de cncer
mamario a la edad de 55 aos. La hija de su hermano (prima de la
consultante) tuvo cncer de mama bilateral diagnosticada a la edad de
38 aos y muri hace 5 por metstasis. La prima haba participado en
un estudio de investigacin que identific una mutacin en el gen
BRCA2. El genetista clnico sugiere que hay que hacer pruebas a la
madre de la consultante antes de proponer unas pruebas predictivas a
la hija. Se sorprenden cuando el laboratorio emite un resultado
negativo.
1.-Cules son las posibles explicaciones de este resultado?
Si no se ha confirmado la mutacin en BRCA2 en otro miembro de la familia o

probando otra muestra de la prima fallecida (por ejemplo, una seccin tisular
incrustada en parafina), no se puede excluir la posibilidad de una mezcla de
muestras en el laboratorio de investigacin. Sin embargo, si las muestras del to
son positivas para la mutacin, la madre de la consultante es una fenocopia. Por
otra parte, se puede haber heredado la mutacin de la madre de la prima.
2.- Cul es el riego del to de la consultante de desarrollar cncer

mamario?
Si el resultado de las pruebas del to es positivo para la mutacin den BRCA2,

entonces el riesgo de desarrollar cncer de mama durante toda su vida es de
aproximadamente el 6%, ms de 100 veces superior al de la poblacin general.
Captulo 15: factores genticos en las enfermedades comunes.
1.-
168
a. Se cree que hay un factor gentico presente en el 10% de las
epilepsias.
Falsa. La cifra es aproximadamente el 40%
b. Las mutaciones en los genes del canal de potasio predisponen a

la epilepsia.
Verdadera. Una forma de epilepsia son las convulsiones neonatales

familiares, benignas, autosmicas dominantes.
c. La epilepsia mioclnica juvenil sigue una herencia autosmica

dominante.
Falsa. La epilepsia no es mendeliana.
d. La epilepsia es habitual en el sndrome de la deleccin de 1p36.
Verdadera. Una gran proporcin de pacientes tienen epilepsia de diferentes

clases, incluyendo los espasmos infantiles.
e. La enfermedad de Unverricht-Lundborg es una forma benigna de

epilepsia medeliana.
Falsa. Es mendeliana (autosmica recesiva) pero es progresiva con una

neurodegeneracin.
2.-
a. Hay un riesgo elevado de enfermedad depresiva bipolar en el

sndrome de DiGeorge.
Falsa. El riesgo es para la equizofrenia.
b. La tasa de concordancia para la equizofrenia en los gemelos

monocigticos es aproximadamente del 80%
Falsa. El riesgo est entre el 40 y el 50%.
c. Hasta ahora no se ha encontrado ninguna mutacin en ningn

gen que sea causa de la equizofrenia.
Verdadera. sta es la situacin a pesar de que hay muchos estudios que

sugieren una relacin significativa.
d. Los estudios en gemelos sugieren una heredabilidad similar para

la enfermedad uni y bipolar.
Verdadera. Las tasas de concordancia en los gemelos monocigticos y

dicigticos son del 67 y del 20 %, respectivamente.
e. Se recomienda el anlisis de APOEepislon4 como procedimiento

de deteccin selectiva para la enfermedad de Alzheimer.
169
Falsa. Aunque est presente en cerca del 40% de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer, no tiene suficiente valor discriminativo para un
cribado.
3.-
a. La susceptibilidad para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob la

confiere la homocigosidad para un polimorfismo de la protena
prin (PRNP).
Verdadera. Es ms probable la conversin de la protena prin a la isoforma

anmala PrPsc.
b. Hasta ahora, se conocen tres genes que causan la enfermedad de

Alzheimer autosmica dominante.
Verdadera. Los genes son APP, Presenilina-1 y Presenilina-2.
c. La presenilina-1 es un gen de baja penetrancia para el

enfermedad de Alzheimer de aparicin precoz.
Falsa. La penetrancia es muy alta para todas las enfermedades de Alzheimer

mendelianas notificadas hasta la fecha.
d. Los estudios que ligamiento son ms importantes que los

estudios en gemelos para comprender la contribucin gentica a
la enfermedad bipolar.
Falsa. Los estudios epidemiolgicos en gemelos han demostrado ser ms

importantes hasta la fecha a la hora de responder a esta pregunta.
e. Las personas con sndrome de Down tienen un riesgo

significativo de enfermedad de Alzheimer.
Verdadera. Sin embargo, las razones no estn completamente claras, a

pesar de que el gen APP se localiza en el cromosoma 21.
4.- Hemocromatosis:
a. Es genticamente heterognea.
Verdadera. Las mutaciones en al menos cinco genes pueden ocasionar una

hematocromatosis.
b. Afecta ms a las mujeres que a los hombres.
Falsa. Los varones tienen cinco veces ms probabilidad de resultar

afectados.
c. Puede tratarse por flebotoma.
Verdadera. La flebotoma regular es un tratamiento eficaz.
d. Tiene una prenetrancia completa.
170
Falsa. La penetrancia puede ser tan baja como del 1%.
e. Habitualmente est causada por una mutacin homocigtica en

H63D en el gen HFE.
Falsa. La causa ms habitual es la homocigosidad para la mutacin en

C282Y del gen HFE.
5.- Las siguientes afirmaciones sobre la trombosis venosa son

verdaderas:
a. El factor V de Leiden y la variante G20210A de la protrombina son

causas habituales de la trombosis venosa.
Verdadera. Son responsables de ms del 50% de los casos.
b. Las pruebas del factor V de Leiden y de la variante de la

protrombina cambiarn el tratamiento de un paciente con
trombosis venosa.
Falsa. Poco probable, pero se pueden ofrecer pruebas y tratamientos

profilcticos si es necesario a sus familiares en primer grado.
c. La mutacin en el factor V de Leiden produce una expresin

reducida del gen del factor V.
Falsa. La mutacin en el factor V de Leiden convierte a la protena del factor

V resistente a la disociacin por la protena C activada.
d. La variante de la protrombina ocasiona un aumento de la

expresin del gen de la protrombina.
Verdadera. Los valores elevados de protrombina srica se producen por la

variante G20210A.
e. Los heterocigotos compuestos para el factor V de Leiden y para la

variante de la protrombina tienen un aumento de 20 veces mayor
riesgo de trombosis venosa.
Verdadera. Los riesgos se multiplican.
Caso 1.- Una nia de 2 aos presenta convulsiones parciales. El episodio es

breve y no se acompaa de fiebre. Como la nia est bien y no tiene
deficiencias neurolgicas, se toma la decisin de no tratarla con frmacos
anticonvulsionantes. Un ao despus presenta una convulsin
generalizada, de nuevo sin fiebre. En esta ocasin su madre de 30 aos
pregunta si ellos tiene relacin con sus propias convulsiones, que
comenzaron a la edad de 15 aos, aunque ella slo ha tenido dos episodios
desde entonces. Se someti a una tomografa computarizada del encfalo y
los mdicos mencionaron un trastorno cuyo nombre no puede recordar. La
resonancia magntica del encfalo de la nia muestra ndulos no
calcificados en las paredes laterales ventriculares.
171
1.- La madre pregunta si la epilepsia es gentica y si podra suceder de
nuevo en caso de que tuviera otro hijo. Qu se le puede responder?
Generalmente, el riesgo de epilepsia para los familiares de primer grado es de

alrededor del 4%. Sin embargo, aqu la madre y la hija estn afectadas, lo que
sugiere la posibilidad de una forma mendeliana de epilepsia. Adems, parece que
ambas tienen un signo anmalo en la imagen enceflica, lo que obliga a localizar y
revisar las tomografas computarizadas de la madre. En esta etapa se debe dar una
explicacin sobre la herencia autosmica dominante y la ligada al cromosoma X, as
como la posibilidad de que los dos casos de epilepsia sean coincidentes.
2.-Cules son los diagnsticos que deben considerarse?Se le pueden

proponer pruebas genticas?
El trastorno que los mdicos de la madre mencionaron sera, casi con certeza, una
esclerosis tuberosa, que sigue una herencia autosmica dominante. Est indicada
tanto para la madre como de la hija en busca de las caractersticas clnicas de la
esclerosis tuberosa, y disponemos adems de las pruebas genticas. Sin embargo,
los ndulos en las paredes del ventrculo lateral pueden ser patognomnicos de una
heteropatia nodular periventricular bilateral (BPVNH), y las imgenes han de ser
revisadas por alguien que pueda reconocerla. La BPVNH es una anomala de la
migracin de las neuronas y se hereda como un trastorno dominante ligado al
cromosoma X, ocasionado por mutaciones en el gen filam-1 (FLNA). Se dispone de
las pruebas. En general, las formas mendelianas de la epilepsia son raras.
Caso 2.- Un nio de 5 aos ingresa en el hospital con fiebre inexplicada y

se le detecta hiperglucemia. Se recupera bien, pero 2 semanas ms tarde
su valor de glucemia ha ascendido hasta 7mmol/L. Hay fuertes
antecedentes familiares de diabetes por el lado materno, y su madre, to
materno y abuelo materno estn afectados. Su padre no tiene sntomas de
diabetes, pero su hermana tuvo diabetes gestacional durante su ltimo
embarazo. Las pruebas genticas moleculares identifican una mutacin del
gen de la glucosinasa heterocigtica en el nio.
1.-Los padres creen que su hijo ha heredado la hiperglucemia del lado

materno de la familia. Es correcto?.
No necesariamente. Muchas personas con mutaciones en el gen de la glucocinasa

son asintomticas y su hiperglucemia leve se descubre nicamente con la deteccin
selectiva (exmenes mdicos rutinarios, durante el embarazo o en enfermedades
interecurrentes). La diabetes gestacional en la hermana del padre sugiere que la
mutacin podra haberse heredado de esta rama de la familia.
2.-Cules son las consecuencias de encontrar una mutacin en el gen de

la glucocinasa para esta familia?
La identificacin de un gen de la glucocinasa es una buena noticia, ya que es

probablemente que la hiperglucemia leve se mantenga estable durante toda la vida,
tratada nicamente con dieta (excepto durante el embarazo), y que no ocasione
complicaciones diabticas. Las pruebas en cascada pueden proporcionarse a los
dems familiares. Si la mutacin se ha heredado del padre, se deben hacer pruebas
172
a su hermana y su hijo. La hermana podra haberse evitado la ansiedad de tener un
hijo pequeo diagnosticado de hiperglucemia inexplicada.
Captulo 16: Anomalas congnitas y sndromes dismrficos.
1.-
a. Cerca del 5% de todas las muertes de los lactantes se deben a

anomalas congnitas.
Falsa. La cifra es aproximadamente el 25%
b. Al menos la mitad de todos los abortos espontneos tienen una base

gentica.
Verdadera. sta es la cifra de los estudios cromosmicos. Podra ser mucho ms

elevada si se incluyeran todas las anomalas monognicas letales.
c. Una anomala congnita mayor afecta aproximadamente a un

lactante nacido por cada 100.
Falsa. La cifra es de -3%
d. La deformidad congnita del pie posicional es un ejemplo de una

disrupcin del desarrollo intrauterino normal.
Falsa. ste es un ejemplo de deformacin.
e. Las anomalas mltiples son a veces el resultado de una secuencia.
Verdadera. La secuencia implica una cascada de sucesos rastreados hasta una

anomala nica.
2.-
a. El sndrome de Down debera ser denominado de forma ms precisa

asociacin de Down.
Falsa. El nombre de sndrome es correcto debido a la naturaleza altamente

reconocible del trastorno.
b. El sndrome de Sotos, como el sndrome de Down, se debe a una

anomala cromosmica.
Falsa. Se han encontrado que se debe a mutaciones en un nico gen.
c. La espina bfida afecta a aproximadamente 2 de cada 1,000

nacimientos.
Verdadera. La cifra vara entre poblaciones y se reduce con la administracin de

cido flico alrededor de la concepcin.
d. La enfermedad del rin poliqustico infantil es un ejemplo de un

trastorno con diferentes patrones de herencia.
Falsa. Esta entidad bien definida es un trastorno autosmico recesivo.
173
e. La holoprosencefalia es un de un trastorno con diferentes patrones
de herencia
Verdadera. Puede ser cromosmica, autosmica dominante y autosmica

recesiva.
3.-
a. La embriopata por talidomida fue un ejemplo de una disrupcin del

desarrollo intrauterino normal.
Verdadera. Un teratgeno representa una disrupcin qumica o txica.
b. La deformacin congnita del pie puede ser una consecuencia de la

agenesia renal.
Verdadera. La agenesia renal ocasiona un oligohidramnios, que produce una

deformacin congnita del pie.
c. Los defectos en las extremidades no estn causados por exposicin

fetal al valproato sdico.
Falsa. Puede producirse una variedad de defectos en las extremidades.
d. Los defectos simtricos tienden a presentarse en una displasia.
Verdadera. Hay un efecto generalizado en un tejido particular, como el hueso o

la piel.
e. Los defectos en el nacimiento son inexplicables en 20% de los

casos.
Falsa. La cifra es ms elevada, alrededor del 50%
4.-
a. Una infeccin congnita puede ocasionar que alguien sea ciego y

sordo.
Verdadera. La sordera y los defectos visuales diversos son caractersticos.
b. El trimestre medio es el momento ms peligroso para que un feto se

exponga a una infeccin materna.
Falsa. El primer trimestre es mucho ms peligroso.
c. Los defectos del cuerpo vertebral pueden ser consecuencia de una

diabetes mellitus mal tratada en el primer trimestre.
Verdadera. Es posible que haya defectos vertebrales a cualquier nivel,

incluyendo la agenesia sacra.
d. Un polimorfismo en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa

(MTHFR) est siempre asociado con un riesgo mayor de defectos en
el tubo neural.
174
Falsa. Esto es cierto en algunas poblaciones, no en todas.
e. La estenosis pulmonar es una caracterstica del sndrome de Noonan

y de la rubola congnita.
Verdadera. La estenosis perifrica de la arteria pulmonar en el caso de la

rubola congnita.
5.-
a. El labio leporino/paladar hendido aparece con una frecuencia

superior a 1 de cada 1,000 nacimientos.
Verdadera. La incidencia est entre 1 de cada 500 y 1 de cada 1,000
b. Las asociaciones tienen generalmente un alto riesgo de recurrencia.
Falsa. El riesgo de recidiva es bajo porque no se cree que sean genticas.
c. El riesgo de recurrencia de un trastorno multifactorial puede

habitualmente determinarse mirando la genealoga familiar del
paciente.
Falsa. Se necesitan grandes estudios de muchas familias.
d. Una de las causas de la holoprosencefalia es un defecto metablico.
Verdadera. El sndrome de Smith-Lemli-Opitz es un defecto del metabolismo del

colesterol que afecta a la ruta del Sonic hedgehog.
e. La cardiopata congnita afecta a 1 de cada 1,000 nacidos.
Falsa. La cifra es mucho ms prxima a 1 de cada 100.
Caso 1.- Una pareja joven acaba de perder su primer embarazo por una
anomala fetal. En la ecografa se diagnstico un polihidramnios as como
un rin fetal pequeo en un lado. Se realiz amniocentesis y el cariotipo
mostr un patrn 46,XY normal. La pareja no estaba segura de qu hacer,
pero finalmente decidieron la terminacin del embarazo a las 21 semanas.
Estaban muy molestos y no quisieron realizar ninguna prueba
complementaria, incluyendo la autopsia. Accedieron a que se hiciera una
radiografa completa del cuerpo del feto y se encontr que algunas de las
vrtebras torcicas superiores estaban malformadas.
1.- La pareja pregunta si dicho problema podra reaparecer: no creen que

puedan pasar por esta situacin de nuevo. Qu se les puede decir?
ste no es un escenario infrecuente. El cariotipo en la amniocentesis era normal y

el polihidramnios sugiere la posibilidad de obstruccin gastrointestinal, como una
atresia esofgica. Es ms probable que las anomalas representen una asociacin
ms que sndrome o un trastorno mendeliano. El riesgo de recidiva emprica es
bajo, y todo lo que puede proponerse es una ecografa en los embarazos
posteriores.
175
2.- Qu pruebas complementarias podran haber ayudado a informar
sobre el riesgo gentico?
La autopsia fetal es latamente deseable en esta situacin para conocer la extensin

total de las anomalas de los rganos internos. Un cariotipo repetido de la piel fetal
podra haber mostrado algo que no se detectase en la amniocentesis, y ha de
conservarse el DNA para un posible uso futuro. Hay que excluir la diabetes
materna. Como ltimo recurso se deben hacer pruebas cromosmicas de los
padres, incluyendo las detecciones selectivas de los telmeros buscando la
posibilidad de una translocacin crptica.
Caso 2.- En el examen neonatal de rutina del segundo da, se encuentra

que un lactante tiene un paladar hendido. El embarazo no tuvo
complicaciones ni hubo exposicin a teratgenos potenciales y los
antecedentes familiares son negativos. El residente de pediatra se
pregunta tambin si los miembros no son ligeramente cortos. El peso del
lactante en el nacimiento est en el percentil 25, y la altura en el segundo
percentil.
1.- Cules son los diagnsticos que se debe considerar?
El paladar hendido no sindrmico aislado es estadsticamente el diagnstico m

probable, pero la estatura ligeramente baja puede ser significativa. Las
posibilidades sindrmicas incluyen a la displasia congnita espondiloepisifisaria
(SEDC), aunque hay muchos sndromes raros con una estatura baja ms acusada y
con otras caractersticas.
2.- Cules con los problemas de tratamiento en un caso como ste?
La baja estatura parece leve; por tanto, es importante intentar determinar si

pudiera ser familiar: hay que evaluar a los padres. Est indicado el seguimiento del
lactante, incluyendo una investigacin radiolgica del esqueleto para ver si hay una
displasia esqueltica identificable. La SEDC puede acompaarse de miopa y de la
alteracin auditiva neurosensorial, por lo que es importante valorar la audicin y la
visin. Sin embargo, el lactante tiene un paladar hendido y ha resultas de ello tiene
riesgo de presentar problemas de audicin conductiva. Hay que implicar al equipo
de paladar hendido desde el comienzo.
Captulo 17: Consejo gentico.
1.-
a. El individuo que busca consejo gentico es el probando.
Falsa. ste es el consultante; el probando es el individuo afectado.
b. La retinitis pigmentaria no es genticamente heterognea.
Falsa. La retinitis pigmentaria puede seguir todos los patrones principales de

herencia.
c. El consejo gentico trata de los riesgos de recurrencia.
176
Falsa. Es mucho ms de una transferencia de informacin relevante,
presentacin de opciones y facilitacin de la toma de decisiones frente a
elecciones difciles.
d. La opinin propia del asesor sobre la eleccin difcil es simpre de

utilidad.
Falsa. El consejo sin gua es el objetivo porque los pacientes/clientes deben

tomar sus propias decisiones.
e. El buen asesoramiento no debe medirse por la capacidad del

paciente/cliente para recordar los riesgos genticos.
Verdadera. Los pacientes no recuerdan la informacin del riesgo con exactitud y

existen otras medidas importantes para valorar la satisfaccin del paciente.
2.-
a. Hay 10 veces ms probabilidad de tener nios con anomalas

congnitas en la relaciones entre primos hermanos que en la
poblacin en general.
Falsa. El riesgo es aproximadamente el doble del riesgo general.
b. Como media, un abuelo y un nieto comparten de sus genes.
Verdadera. sta es una relacin de segundo grado.
c. Las relaciones incestuosas producen prcticamente dificultades de

aprendizaje graves en la descendencia.
Falsa. El riesgo es aproximadamente del 25%.
d. La consaguinidad debe ser contemplada como extremadamente

anmala.
Falsa. Es perfectamente normal en muchas sociedades.
e. La consaguinidad se refiere exclusivamente a los

matrimonios/relaciones entre primos.
Falsa. Se refiere a cualquier grado desde, por ejemplo, relaciones entre to-
sobrina (segundo grado) a relaciones entre primos terceros (sptimo grado).
3.-
a. Los trastornos genticos son accidentes de la naturaleza, por lo que

los sentimientos de culpabilidad son raros.
Falsa. Los sentimientos de culpabilidad de los padres de los abuelos son

habituales cuando se diagnstica por primera vez una enfermedad gentica en
un nio.
b. El consejo gentico claro modifica las decisiones reproductivas de

los pacientes en prcticamente todos los casos.
177
Falsa. Muchos pacientes toman la decisin que habra tomado antes del consejo
gentico, pero despus del consejo deberan estar mucho mejor informados.
c. La posibilidad de que el primer hijo de unos primos hermanos

resulte afectado con un trastorno autosmico recesivo debido a
ungen deletreo heredado de un abuelo es de 1 de casa 32.
Verdadera. El riesgo de cada abuelo es de 1 de cada 64.
d. Se hacen muchas ms pruebas genticas en los nios para la

adopcin que en los nios criados por sus padres biolgicos.
Falsa. Semejante prctica est fuertemente desaconsejada y las indicaciones

para las pruebas genticas deberan ser las mismas.
e. Los grupos de apoyo al paciente tiene poco valor dado que la

gentica mdica moderna tiene mucha complejidad.
Falsa. Los grupos buenos de apoyo al paciente tienen un inmenso papel, y los
mismos pacientes/familias se convierten en expertos en su trastorno.
Captulo 17: Preguntas basadas en casos.-
Caso 1.- Una pareja tiene un hijo con caractersticas dismrficas, estatura
corta y retraso en el desarrollo moderadamente grave. En la segunda
ocasin en que se analiza su cariotipo, se encuentra que tiene una
translocacin cromosmica sutil que fue pasada por alto la primera vez. S
descubre que el padre es portador de una translocacin equilibrada. Su
familia siempre ha culpado a la madre del trastorno del nio debido a su
pasado de consumo de drogas, dando lugar a que la pareja haya dejado de
hablar al resto de la familia. Sin embargo, a travs de amigos, l ha sabido
que su hermana est tratando de formar una familia.
1.- Cules son los problemas genticos importantes?
La pareja esta en riesgo de tener otros nios afectados y se les puede proponer el
diagnstico prenatal. El padre puede haber heredado la translocacin equilibrada de
uno de sus progenitores y su hermana puede ser tambin una portadora. Se deben
proponer las pruebas de portador a la familia, sobre todo a su hermana que est
tratando de quedarse embarazada.
2.- Qu otros problemas plantea este caso?
Toda la familia del padre necesita conocer el diagnstico del hijo, aunque tienen sus
propios juicios preconcebidos y puede ser muy difcil aceptar que los problemas del
nio tengan su origen en este lado de la familia. Hay un problema de comunicacin
grave, pero hay que encontrar una manera de informar a toda la familia del padre
del riesgo gentico. Podra ser necesario implicar a sus mdicos de familia.
Caso 2.- Una pareja tiene un nio que es diagnosticado de fibrosis qustica
(FQ) a los 18 meses de edad. El nio es homocigtico para la mutacin
alfaF508 habitual. Solicitan un diagnstico prenatal en el siguiente
embarazo, pero el anlisis del DNA muestra que el padre no es portador de
alfaF508. Debe asumirse que l no es el padre biolgico con FQ, y esto
178
confirma cuando un anlisis posterior muestra que el nio no tiene un
haplotipo en comn con l.
1.- Qu problema mdico plantea esta situacin?
Actualmente no hay necesidad de que la mujer se someta a una prueba prenatal

invasiva en embarazos posteriores; sera desperdiciar los recursos y poner el
embarazo en un riesgo pequeo, pero innecesario, de aborto.
2.- Qu problemas de asesoramiento plantean los resultados?
Es difcil comunicar el hecho de que la prueba prenatal no es necesaria, pero la

revelacin de la no paternidad puede tener consecuencias de largo alcance en el
matrimonio. Los consejeros no saben si el padre sospecha la no paternidad, y la
madre puede creer que l es el padre biolgico del nio.
Captulo 18: Trastornos cromosmicos.
1.-
a. El nmero de cromosomas de los seres humanos se identific

despus de la estructura del DNA.
Verdadera. El nmero de cromosomas se identific en 1956, la estructura del

DNA en 1953.
b. El cariotipo del sndrome de Turner es la anomala cromosmica ms

habitual en los abortos espontneos.
Verdadera. En los abortos espontneos se produce una gran variedad de

cariotipos anmalos, pero el ms habitual es el 45,X
c. La tasa de abortos en el sndrome de Down es similar a la de los

fetos cariotpicamente normales.
Falsa. Se calcula que el 80% de todos los fetos con sndrome de Down se
pierden espontnemente.
d. La mayora de los nios con sndrome de Down nacen de madres con

edades superiores a los 30 aos.
Verdadera. Aunque el riesgo del sndrome de Down aumenta con la edad

materna, la gran proporcin de nios nacidos de madres jvenes indica que la
mayora de los nios con sndrome de Down nace en este grupo de edad.
e. Todos los nios con sndrome Down han de ir a escuelas especiales.
Falsa. Una pequea proporcin tiene un CI en el extremo inferior del intervalo

normal.
2.-
a. La esperanza de vida de los nios con trisoma del 18 (sndrome de

Edwards) es de alrededor de 2 aos.
179
Falsa. Tales nios mueren habitualmente a los pocos das o semanas de
nacimiento.
b. Los varones 47,XYY son frtiles.
Verdadera. Los hombres con el sndrome de Klinefelter (47,XXY) no son

habitualmente frtiles.
c. El origen del sndrome de Turner (45,X) puede estar en al meiosis

paterna.
Verdadera. sta es responsable de una proporcin sustancial de casos.
d. Todas las personas con sndrome de Angelman tienen una deleccin

citogenticamente visible en el cromosoma 15q.
Falsa. Esto no se observa ni en la disoma uniparental ni en los casos de defecto

en el centro de la impronta.
e. El sndrome de Di George se produce por una recombinacin

homloga mal alineada entre los grupos de genes repetidos
flaquenates.
Verdadera. La deleccin en 22q11.2 s una regin de 3 Mb flanqueada por

secuencias de DNA muy similares.
3.-
a. En los adultos con sndrome de Williams aparecen problemas

vasculares prematuros.
Verdadera. Probablemente debida a una haploinsuficiencia para la elastina.
b. La cardiopata congnita es una caracterstica de los sndromes de

Prader-Willi y de Smith-Magenis.
Falsa. La cardiopata congnita no es una caracterstica reconocida del sndrome

de Prader-Willi.
c. El locus del tumor de Wilms est en el cromosoma 13.
Falsa. Est en el cromosoma 11p13 y puede ser una caracterstica de los

sndromes de WARG y de Beckwith-Wiedemann.
d. La aniridia puede estar causada por una mutacin genica o por una
microdeleccin cromosmica.
Verdadera. Una mutacin en PAX6 o una deleccin que afecta a este locus
11p15.
e. La conducta de un nio puede ayudar a diagnosticar un sndrome

malformativo.
Verdadera. Los fenotipos de la conducta pueden ser muy informativos, por

ejemplo, el sndrome de Smith-Magenis.
180
4.-
a. El sndrome de Klinefelter afecta aproximadamente a 1 de cada

10,000 hombres nacidos vivos.
Falsa. La cifra es aproximadamente de 1 de cada 1,000.
b. Las dificultades de aprendizaje son habituales en el sndrome de

Klinefelter.
Falsa. El CI est reducido en 10 a 20 puntos, pero las dificultades de

aprendizaje no son caractersticas.
c. El mosaicismo cromosmico se observa habitualmente en el

sndrome de Turner.
Verdadera. La otra lnea celular puede ser normal, pero podra tambin contener
material del cromosoma Y.
d. Las mujeres con cariotipo 47,XXX no son frtiles.
Falsa. Tienen una fertilidad normal.
e. Los sndromes de rotura cromosmica pueden ocasionar cncer.
Verdadera. Esto se produce por una inestabilidad del DNA.
5.-
a. En el sndrome del cromosoma X frgil la repeticin de tripletes no

cambia significativamente su tamao cuando se traspasa del padre a
la hija.
Verdadera. Un hombre transmisor normal traspasa la mutacin a sus hijas

esencialmente sin cambios.
b. El sndrome del cromosoma X frgil es un trastorno nico y bien

definido.
Falsa. Adems de FRAXA, hay tambin FRAXE y FRAXF.
c. Se deben realizar pruebas cromosmicas a las nias con hernia

inguinal bilateral.
Verdadera. El sndrome de insensibilidad a los andrgenos puede presentarse de

esta forma.
d. El cariotipo normal es un buen medio para diagnosticar el sndrome

del cromosoma X frgil en las nias.
Falsa. Esto no es fiable. El anlisis del DNA es necesario.
e. El anlisis por FISH utilizando sondas multitelomricas diagnostica

cerca del 25% de las dificultades de aprendizaje inespecficas.
Falsa. La cifra es de alrededor del 5%
181
Captulo 18: Preguntas basadas en casos.-
Caso 1.- Una nia recin nacida parece poco dismrfica, se le

diagnostica una cardiopata congnita con defecto de tabique
auriculoventricular (AVSD) y los pediatras consideran que puede
tratarse de un sndrome de Down. Se discute con los padres y se realiza
un cariotipo. El resultado es normal: 46, XX. La nia es muy buena
durante la lactancia y llora muy poco, y no se le realizan ms pruebas
complementarias. Posteriormente la nia muestra un retraso en el
desarrollo global, golpea su cabeza, se despierta cada noche durante
unas 3 horas y tiene una braquidactilia leve. Los pediatras la remiten a
un genetista para que d su opinin.
1.- Sugiere la historia un diagnstico?
Los golpes en la cabeza no son raros al inicio de la infancia, sobre todo en los
nios con retraso en el desarrollo y, no es necesariamente una caracterstica til
para hacer un diagnstico. Sin embargo, cuando se combinan con el patrn del
sueo persistentemente alterado, se debe considerar el diagnstico del
sndrome de Smith- Magenis. Estos nios pueden ser tranquilos lactantes y
tener cardiopatas congnitas.
2.- Qu pruebas deben solicitarse?
El sndrome de Smith-Magenis se debe habitualmente a una microdeleccin en

17p11.2, para lo cual disponemos de una prueba con una sonda FISH. Pueden
tambin presentar una conducta de auto-abrazos y desarrollar escoliosis. La
melatonina ha demostrado ser un tratamiento muy eficaz para los trastornos del
sueo.
Caso 2.- Los padres de una nia de 10 aos piden una cita de
seguimiento en la clnica de gentica. A la edad de 4 aos tuvo algunos
problemas de conducta y se hizo un anlisis de sus cromosomas a partir
de una muestra sangunea. El resultado fue 47,XXX y se les explic que
estas nias a veces tienen problemas de conducta, son generalmente
altas, la fertilidad es normal y que no habra ningn problema. Sin
embargo, a los 10 aos es la nia ms pequea de la clase, y an tiene
el ligero cuello con alas que presentaba en el nacimiento.
1.- Qu diagnstico debe considerarse y qu pruebas deben

proponerse actualmente?
El consejo anterior dado de forma natural asuma que la chica era 47,XXX pura.
Sin embargo, la evolucin posterior plantea la posibilidad de que tuviera un
mosacismo cromosmico y, sobre todo, de que fuera un mosaico para el
sndrome de Turner (45,X). Se debe proponer la realizacin de un frotis bucal
y/o una biopsia cutnea para ver los cromosomas en un tejido distinto de la
sangre. Si fueran normales, habra que considerar otras causas de estatura
baja.
2.- En qu forma se modifica el consejo gentico y el tratamiento

posterior con el nuevo diagnstico?
182
Si de hecho se encontrase que la chica es un mosaico 45,X/47,XXX, se
necesitara ser investigada por las complicaciones del sndrome de Turner:
cardiopata congnita y rin en herradura. Adems, se cuestiona su fertilidad,
por lo que habra que remitirla a un endocrinlogo peditrico, quien le
asesorara tambin sobre un posible tratamiento con hormona de crecimiento.
Captulo 19: Trastornos monognicos.
1.-
a. En la enfermedad de Huntington es ms probable una edad de

aparicin ms temprana en la descendencia si el gen se transmite
por una madre afectada en vez de por un padre afectado.
Falsa. La inestabilidad de la meiosis es mayor en la espermatognesis que

en la ovognesis.
b. En la enfermedad de Huntington, los que son homocigticos para

la mutacin no estn ms gravemente afectados que los que son
heterocigticos.
Verdadera. Esto se ha demostrado en estudios en Venezuela.
c. Desde la aparicin de la enfermedad de Huntington, la duracin

media de la enfermedad hasta el episodio terminal es de 25-30
aos.
Falsa. La duracin es de aproximadamente de 10-15 aos.
d. En la enfermedad de Huntington, la no penetrancia de la

enfermedad puede estar relacionada con los alelos anmalos con
baja repeticin.
Verdadera. Esto es as por los alelos de penetrancia reducida de las

repeticiones de 36 a 39.
e. La anticipacin es una caracterstica de la herencia de la distrofia

miotnica.
Veradera. El trastorno se debe a una expansin muy amplia de repeticiones

de tripletes, como en el sndrome del cromosoma X frgil.
2-
a. El insomnio es una caracterstica de la distrofia miotnica.
Falsa. La somnolencia es habitual.
b. La distrofia miotnica es una causa de hipertona neonatal.
Falsa. Hipotona neonatal.
c. Los efectos clnicos de la distrofia miotnica estn mediados por

el RNA.
183
Verdadera. A travs de una protena de unin al RNA, CUG, que interfiere
con diversos genes.
d. Los defectos de conduccin cardaca son una caracterstica de la

distrofia miotnica y de las canalopatas inicas.
Verdadera. Una caracterstica importante de la distrofia miotnica y de la

animala que define a muchas canalopatas.
e. El diagnstico de fibrosis qustica (FQ) puede conocerse

nicamente en la clnica de infertilidad.
Verdadera. Los hombres con FQ leve o subclnica tienen una ausencia

congnita bilateral del conducto deferente.
3-
a. En la FQ, la mutacin en F117H es la ms habitual en el norte de

Europa.
Falsa. La mutacin deltaF508 es la ms habitual.
b. En el gen CFTR un polimorfismo intragnico modificador afecta al

fenotipo.
Verdadera. El tracto politimidina-5T, 7T y 9T- se puede correlacionar

rigurosamente con distintos fenotipos de la FQ.
c. Las miocardiopatas hipertrficas se deben principalmente a

mutaciones en los genes de las canalopatas inicas.
Falsa. Esto es cierto para la mayora de las arritmias cardacas heredadas;

las miocardiopatas se deben a menudo a defectos en las protenas del
msculo cardaco.
d. Muchas distrofias musculares hereditarias diferentes pueden

estar ligadas al complejo que incluye a la distrofina (mutada en
las distrofias musculares de Duchenne y de Becker).
Verdadera. Este complejo de glicoprotenas en la membrana muscular

contiene diversas unidades; los defectos en ellas ocasionan distrofias de
cintura.
e. Las dificultades de aprendizaje forman parte de la atrofia

muscular espinal.
Falsa. Estos pacientes tiene una inteligencia normal.
4.-
a. Es poco probable que la fibrosis qustica y la hemofilia sean

candidatas para la terapia gnica.
Falsa. Son buenas candidatas segn el pensamiento actual.
184
b. Una relacin envergadura: altura anmala es una caracterstica
principal del sndrome de Marfan.
Falsa. Es nicamente un componente de los criterios del sistema

esqueltico.
c. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) a veces salta generaciones
Falsa. Se cree que es un trastorno con penetrancia total.
d. La escoliosis puede ser una caracterstica de la NF1 y del

sndrome de Marfan.
Verdadera. No es habitualmente grave pero es una caracterstica reconocida.
e. Las cataratas pueden ser una caracterstica de la NF1 pero no de

la NF2.
Falsa. La situacin es opuesta.
5.-
a. Los tipos I y II de la neuropata hereditaria sensoriomotora se

refieren a una clasificacin gentica.
Falsa. sta es una clasificacin neurofisiolgica.
b. La neuropata hereditaria sensoriomotora puede seguir todos los

patrones principales de herencia.
Verdadera. Autosmica dominante, autosmica recesiva y ligada al

cromosoma X.
c. La vaina del nervio, ms que el mismo nervio, es la que est

alterada en la forma ms habitual de neuropata hereditaria
sensoriomotora.
Verdadera. Las mutaciones en la protena de la mielina perifrica afectan a

las clulas de Schwann
d. La estimacin del valor de la creatina cinasa y del factor VIII es

vlida para identificar a los portadores de la dstrofia de
Duchenne y de la hemofilia respectivamente.
Falsa. No son buenas pruebas discriminatorias y se prefiere el anlisis del

DNA.
e. El sndrome de Brugada es una de las variedades de la atrofia

muscular espinal.
Falsa. Es una arritmia cardaca hereditaria.
185
Caso 1.- una mujer de 31 aos querra formar una familia, pero est
preocupada porque su hermano de 39 se le diagnstico una distrofia
muscular de Becker hace 30 aos y ella recuerda que se le dijo que el
trastorno afecta a los varones pero lo transmiten las mujeres. Su hermano
vive an, pero bastante incapacitado por su trastorno. No hay ms
antecedentes familiares de distrofia muscular.
1.- Es fiable el diagnstico original?
Los antecedentes en el hermano son consistentes con que tenga una distrofia
muscular de Becker (DMB), pero tambin con otras posibilidades diagnsticas, por
ejemplo, una distrofia muscular de cinturas (DMC). A veces es difcil diferenciar
entre estos dos trastornos y la herencia es distinta, con implicaciones bastante
diferentes para la mujer que desea formar familia.
2.- Cules son los siguientes pasos para tratar esta situacin?
Hay que revisar y volver a valorar los registros mdicos del hermano afectado.
Hace 30 aos la pruebas para la DMB eran muy bsicas, pero ahora disponemos del
anlisis de la mutacin del gen de la distrofina. Una biopsia muscular sujeta a una
tincin especfica para la distrofina puede ser diagnstica, pero si es negativa se
dispone de tcnicas de tincin para las diferentes formas de la DMC. Si pertenecen
al grupo de la DMC, se puede tranquilizar a la mujer porque siguen una herencia
autosmica recesiva. Si se trata de una DMB, las pruebas de portador para la
consultante seran inmediatas con que slo se encontrase una mutacin especfica
en el hermano.
Caso 2.- Una pareja de mediana edad est destrozada porque su hija de 21
aos padece un colapso en un baile y no la pueden resucitar. En el examen
postmortem todas las pruebas toxicolgicas son negativas y no se
encuentra ninguna causa de muerte. La madre recuerda que su padre
muri de repente a los 50 creyndose, en aquel momento, que era de
causa cardaca y su hermana ha tenido episodios cortos de mareo pero no
ha considerado necesario consultar con un mdico. La pareja tiene otros
tres hijos jvenes y amantes del deporte y se preguntan si esto puede
volver a ocurrir.
1.- Cules son las pruebas adecuadas?
La muerte sbita e inesperada de los adultos jvenes, sobre todo cuando no se

puede identificar un causa, es extremadamente impactante para una familia. La
atencin se centra en las arritmias y en las miocardiopatas hereditarias; a veces
estas ltimas no muestran caractersticas evidentes en el examen postmortem.
Todos los miembros prximos de la familia son candidatos para una valoracin
cardaca mediante una ecografa y un ECG con pruebas de esfuerzo, buscando
evidencias de los sndromes de QT largo y de Brugada. Se dispone de pruebas
genticas, pero no est garantizado que identifiquen una mutacin patgena.
Algunas formas de arritmias/miocardiopatas hereditarias son susceptibles de
tratamiento profilctico; para las dems, poco se puede hacer actualmente.
2.- Qu consejo se debe dar a la familia?
186
El tratamiento depender del resultado de los exmenes y de las pruebas
genticas. Sin embargo, si no se encuentran signos especficos, es muy difcil saber
cmo aconsejar a familias como stas. Probablemente se deberan evitar los
deportes y la natacin de alta intensidad, en caso de que tales actividades sean un
factor precipitante de una arritmia con amenaza para la vida.
Captulo 20: Cribado de las enfermedades genticas.
1.-
a. Los estudios de inactivacin del cromosoma X proporcionan un

medio til para identificar a las mujeres portadoras de algunos
trastornos ligados al cromosoma X.
Verdadera. Buscando las pruebas de dos poblaciones de clulas.
b. Faltan signos clnicos fiables para detectar a la mayora de los

portadores de los trastornos ligados al cromosoma X.
Verdadera. Los signos clnicos slidos son la excepcin ms que la regla.
c. Las variantes en la secuencia de DNA son tiles para el cribado

mientras no sean polimrficas.
Falsa. Las variantes en la secuencia de DNA deben ser polimrficas para que
sean tiles.
d. Los marcadores de DNA son tiles para el cribado en la retinitis

pigmentaria.
Falsa. Hay demasiada heterogeneidad en el locus en este trastorno.
e. Con el fin de realizar un cribado de los miembros de la familia, se

deben buscar las oportunidades para crear bancos de DNA de los
probandos con trastornos letales.
Verdadera. Como la regla general esto puede ser vital, pero debe ser
emprendido con un consentimiento informado.
2.-
a. Los pacientes con esclerosis tuberosa presintomtica tiene siempre

un exantema facial caracterstico.
Falsa. El exantema facial del angioqueratoma (adenoma sebceo) no est a

menudo presente.
b. Siempre es posible diagnosticar una neurofibromatosis tipo 1 a la

edad de 2 aos porque es un trastorno de penetrancia completa.
Falsa. Puede que no haya un nmero significativo de manchas de caf con leche
hasta los 5-6 aos.
c. Las pruebas bioqumicas no deben considerarse pruebas genticas

diagnsticas.
187
Falsa. Pueden ser completamente informativas del estatus gentico de un
individuo.
d. La resonancia magntica de la columna lumbar puede ser til para

diagnosticar un sndrome de Marfan.
Verdadera. La ectasia dural de la columna lumbar es uno de los principales

criterios.
e. Las pruebas genticas predictivas debe realizarse siempre por

anlisis directo del gen.
Falsa. Los marcadores de DNA ligados, y a veces las pruebas bioqumicas,

pueden ser la mejor modalidad disponible.
3.-
a. Los programas de deteccin selectiva de la poblacin deberan estar

respaldados legalmente.
Falsa. La participacin debe ser, en principio, voluntaria.
b. Los programas de deteccin selectiva de la poblacin deberan

ofrecerse si se dispusiera de alguna forma de tratamiento o de
prevencin.
Verdadera. El resultado de los programas de deteccin selectiva de la poblacin

debe ser una mejora en beneficio de la salud.
c. La sensibilidad de una prueba se refiere a la amplitud con que la

prueba detecta nicamente a los individuos afectados.
Falsa. Eso es la especificidad de la prueba.
d. El valor predictivo positivo de una prueba de deteccin selectiva se

refiere a la proporcin de pruebas positivas que son positivos reales.
Verdadera. Es diferente de la sensibilidad, que se refiere a la proporcin de

casos afectados que se detectan (es decir, puede haber algunos falsos
negativos).
e. Si no hay un tratamiento eficaz para un trastorno de aparicin

tarda, las pruebas genticas predictivas deben realizarse con mucho
cuidado.
Verdadera. Un consejo experto adecuado debe formar parte del programa de

pruebas predictivas.
4.-
a. Una proporcin elevada de personas sometidas a pruebas de

portador no pueden recordar sus resultados adecuadamente.
Verdadera. El propio recuerdo de los resultados, o su interpretacin, es

frecuentemente inexacto.
188
b. La deteccin selectiva de los portadores de la fibrosis qustica es el
programa ms til entre los chipriotas griegos.
Falsa. La incidencia ms elevada de una enfermedad grave es la de la talasemia

beta: 1 de cada 8 son portadores.
c. La posibilidad de que una prueba de deteccin selectiva lleve a una

discriminacin en el empleo no es una preocupacin importante.
Falsa. Esto ha sucedido antes y debe ser una preocupacin principal.
d. La deteccin selectiva neonatal de la distrofia muscular de Duchenne

mejora la esperanza de vida.
Falsa. El beneficio radica en informar ala familia para la toma de decisiones

reproductivas posteriores.
e. La deteccin selectiva neonatal de la fibrosis qustica es una prueba

basada en el DNA.
Falsa. El primer anlisis es bioqumico, una medida de la tripsina inmurreactiva.
5.-
a. El cribado en los recin nacidos de la hemocromatosis, el gen ms

habitualmente mutado en las poblaciones europeas, es un programa
que se realiza a escala nacional en el Reino Unido.
Falsa. Aunque la frecuencia de portador es cerca de 1 de cada 10, no se ha

emprendido ninguna deteccin selectiva de la poblacin en Reino Unido.
b. El cribado presintomtico en los nios de enfermedades genticas de

aparicin en el adulto es una decisin que toman los padres.
Falsa. En general, a menos que se pueda ofrecer una intervencin mdica

beneficiosa, tales pruebas deben ser diferidas hasta que el nio sea lo
suficientemente mayor para tomar una decisin.
c. El cribado neonatal de la fenicetonuria y el del hipotiroidismo

congnito son los programas de deteccin selectiva ms antiguos.
Verdadera. Han estado operativos durante cerca de 30 aos.
d. El cribado de la deficiencia de MCAD (acil-CoA deshidrogenasa de

cadena media) est integrado en el cribado de la poblacin neonatal.
Falsa. Se encuentra nicamente en la fase de investigacin.
e. Los registros genticos se hacen principalmente para la

investigacin.
Falsa. Su funcin principal es un departamento de servicios es para el

tratamiento clnico de los pacientes y de las familias.
189
Caso 1.- un hombre de 32 aos es alto y delgado y hace 20 aos su padre
muri de repente a la edad de 50. El mdico de familia se pregunta si su
paciente tiene un sndrome de Marfan y le refiere a una clnica de gentica.
Presenta algunas caractersticas de sndrome de Marfan pero,
estrictamente hablando, slo cumplira los criterios aceptados si los
antecedentes familiares fueran definitivamente positivos para el trastorno.
Tiene un hermano con una altura media y tres nios pequeos que gozan
de buena salud.
1.- En trminos de pruebas genticas, cules son las limitaciones para la

deteccin selectiva si el diagnstico es sndrome de Marfan?
Es posible realizar un anlisis de la mutacin en el gen fibrillin-1 para el

consultante, pero no est garantizado identificar una mutacin incluso si el
diagnstico clnico es seguro. Sera factible un anlisis de ligamiento en el locus de
fibrillin1en el cromosoma 15 utilizando DNA de la madre del consultante e infiriendo
el haplotipo del padre, cuyo estatus de afectado tendra que ser asumido. Sin
embargo, en una pequea familia el ligamiento puede ser consistente con la
segregacin del trastorno debida al azar. Adems, en casos poco habituales el
sndrome de Marfan se debe a un gen mutado en el locus separado del cromosoma
13. hay graves dificultades para realizar las pruebas genticas en esta situacin.
2.- Cules son los problemas de la deteccin selectiva para la familia?
La complicacin importante con amenaza para la vida del sndrome de Marfan es la

dilatacin progresiva de la raz artica que conlleva un riesgo de diseccin. Hay
quehacer seguimiento a los que tienen un diagnstico firme hasta que tengan al
menos 30 aos. Si existen dudas sobre el diagnstico, la realizacin de pruebas
cardacas de forma peridica es probablemente una precaucin sensata para todos
los que estn en riesgo hasta la mitad de la segunda veintena.
Caso 2.- Se est evaluando una prueba de cribado para la fibrosis qustica
(FQ) en una poblacin de 100,000 habitantes lactantes recin nacidos. La
prueba fue positiva en 805 lactantes, de los cuales se ve que finalmente 45
tienen FQ por una combinacin de anlisis del DNA y pruebas del sudor. De
los lactantes cuya prueba de deteccin fue negativa, cinco desarrollaron
posteriormente sntomas y se les diagnstico FQ.
1.- Cul es la sensibilidad y la especificidad de esta prueba de cribado?
La sensibilidad es la proporcin de verdaderos positivos detectados por la prueba,

es decir, 45/45 + 5 = 90%. La especificidad es la proporcin de verdaderos
negativos detectados por la prueba, es decir, 99.190 (los casos no afectados con
resultado negativo)/99.190 + 760(los casos no afectados con resultado
positivo)=99.2%.
2.- Cul es el valor predictivo positivo de la prueba de cribado?
El valor predictivo positivo es la proporcin de casos con resultado positivo que

tienen realmente la enfermedad, es decir, 45/805=5.6%.
190
Captulo 21: Pruebas prenatales y gentica de la reproduccin.
1.-
a. La amniocentesis se practica rutinariamente cada vez ms temprano

en el embarazo.
Falsa. An se realiza principalmente alrededor de las 16 semanas de gestacin.
b. Las clulas que crecen procedentes de una amniocentesis tiene su

origen nicamente en la piel fetal.
Falsa. Se obtienen tambin del amnios y del epitelio del tracto urinario fetal.
c. El riesgo de aborto es mayor en la biopsia corinica que en la

amniocentesis.
Verdadera. El riesgo es del 1 al 2 %, comparado con el 0.5 al 1%.
d. La biopsia corinica es un procedimiento seguro a las 9 semanas de

gestacin.
Falsa. Hay un pequeo riego de causar anomalas en los miembros; la CVS no

debe realizarse antes de las 11 semanas de gestacin.
e. Los trastornos de la piel fetal pueden diagnosticarse por ecografa.
Falsa. Es necesaria la fetoscopia si no se dispone de una prueba de DNA.
2.-
a. En los embarazos de un sndrome de Down los valores de

gonadotropina corinica humana (hCG) en el suero materno estn
habitualmente altos.
Verdadera. Forma parte de la prueba triple.
b. En los embarazos de un sndrome de Down la concentracin de alfa-

fetoprotena (Alfa-fetorpotena) en el suero materno est
habitualmente reducida.
Verdadera. Forma parte de la prueba triple.
c. En los embarazos de una trisoma del 18 los marcadores del suero

materno se comportan de la misma forma que en los embarazos de
un sndrome de Down.
Falsa. La trisoma del 18 todos los marcadores del suero materno estn bajos.
d. Cerca del 95% de los embarazos de un sndrome de Down se

identifican determinando la edad materna, la alfa-fetoprotena y los
valores de hCG en el suero y el grosor de la translucencia o pliegue
nucal.
Falsa. La mejor cifra conseguida es de alrededor del 86%
191
e. El embarazo gemelar es una causa de valores de alfa-fetoprotena
materna elevados en el suero.
Verdadera. Hay dos fetos en lugar de uno.
3.-
a. El mosaicismo cromosmico se detecta en cerca del 5% de las

muestras de biopsia corinica.
Falsa. la cifra es de alrededor del 1%.
b. Los trastornos cromosmicos son la causa principal de la

translucencia nucal anmala.
Verdadera. Especialmente aneuploidas.
c. El intestino fetal ecognico en la ecografa es un factor de riesgo

para la fibrosis qustica.
Verdadera. Probablemente debido a la presencia de meconio espesado.
d. En una pareja que ha tenido un hijo con el sndrome de Down, el

riesgo en el siguiente embarazo no est habitualmente muy
incrementado.
Verdadera. La mayora de los casaos del sndrome de Down se deben a una no

disyuncin en la meiosis.
e. Los cromosomas marcadores familiares son habitualmente no

significativos clnicamente.
Verdadera. No es probable que tengan efectos clnicos diferentes en los diversos

miembros de la misma familia.
4.-
a. La inseminacin de un donante es un procedimiento que no requiere

una licencia de la HFEA.
Falsa. Se requiere una licencia de la HFEA.
b. El alquiler del vientre para la gestacin es ilegal en el Reino Unido.
Falsa. No es ilegal pero requiere una licencia de la HFEA.
c. Para el diagnstico gentico preimplantacin (DGP), la fertilizacin

del huevo se consigue mediante la inyeccin de un espermatozoide
intracitoplasmtico (ICSI).
Verdadera. Esto se hace para evitar la presencia de esperma forneo.
d. La tasa de xito de la FIV, en trminos de llevarse un nio a casa, es

slo de 50%.
Falsa. La cifra es alrededor del 25%.
192
e. El mayor grupo de enfermedades que se comprueban en el DGP son
los trastornos monognicas.
Falsa. Los trastornos cromosmicos son el grupo mayor.
5.-
a. Hay un mayor riesgo de trastornos genticos en los nios

concebidos por ICSI.
Verdadera. Las anomalas cromosmicas estn presentes en 10 al 12 % de los

varones con azoospermia o con una oligospermia grave, algunas de ellos son
heredables.
b. El esperma de un donante puede utilizarse slo cinco veces.
Falsa. Actualmente, la regla es que no puede haber ms de 10 embarazos de un

donante.
c. Los nios concebidos por inseminacin de donante tienen derecho a

tanta informacin como los nios adoptados sobre sus padres
biolgicos.
Falsa. Actualmente no tienen derecho a conocer la identidad de sus padres

biolgicos.
d. Si se pudiera conseguir un diagnstico prenatal analizando las

clulas fetales en la circulacin materna, la pareja an tendra que
considerar la interrupcin del embarazo.
Verdadera. El anlisis de las clulas fetales en la circulacin materna slo

elimina el riesgo de aborto.
e. La infertilidad afecta a cerca de 1 de cada 20 parejas.
Falsa. La cifra es aproximadamente de 1 de cada 7
Caso 1.- Una mujer de 36 aos embarazada decide someterse a pruebas

prenatales mediante una biopsia de las vellosidades corinicas tras el
hallazgo de la deteccin de un incremento en el grosor de la translucencia
nucal en la ecografa. El resultado inicial, usando las sondas FISH, es
bueno (no hay evidencia de trisoma 21) y la mujer se siente enormemente
aliviada. Sin embargo, despus de 2 semanas, en las clulas cultivadas
aparece mosaicismo para la trisoma del 20. Se somete a una
amniocentesis una semana ms tarde y a las tres semanas el resultado
muestra tambin algunas clulas con trisoma del 20.
1.- Porqu se realiz una amniocentesis adems de la biopsia de las

vellosidades corinicas?
El hallazgo de un mosaicismo para la trisoma del 20 en el tejido de las vellosidades

corinicas podra haber sido un caso de mosaicismo confinado a la placenta. Esto
193
ltimo no es un suceso raro en una gran variedad de aberraciones cromosmicas,
pero al estar confinado, no hay consecuencias graves para el embarazo. El
problema que existe sen seguir con la realizacin de la amniocentesis est en la
interpretacin del resultado. Si no se encuentran clulas anmalas, no se descarta
completamente un mosaicismo cromosmico en el feto. Si se encuentran clulas
anmalas, las implicaciones clnicas son muy difciles, si no imposibles, de predecir.
2.- Qu otra cosa puede hacerse despus del resultado de la

amniocentesis?
Este caso ilustra las fluctuaciones emocionales y experiencias que algunas mujeres
y parejas tiene que afrontar, como resultado de las diferentes formas de pruebas
prenatales y de su interpretacin. De hecho, no es probable que el mosaicismo de
la trisoma del 20 tenga una gran importancia clnica, aunque es muy difcil estar
seguro. Se han notificado anomalas renales, y se puede proponer una exploracin
detallada de las anomalas fetales durante el resto del embarazo. Sin embargo, lo
que podra haber sido un embarazo feliz ser, probablemente, uno lleno de
ansiedad.
Caso 2.- Una pareja tiene dos hijos autistas y les gustara mucho tener otro
hijo, estn preparados para hacer cualquier cosa con tal de garantizar que
el problema no se presente de nuevo. Han recopilado mucha informacin
en Internet y saben que los chicos estn afectados con mayor frecuencia
(la relacin masculino:femenino es de aproximadamente 4:1). Segn su
punto de vista, la solucin ms simple para su problema es la seleccin del
sexo mediante diagnstico gentico preimplantacin (DGP).
1.- Qu pruebas deben realizarse a los hijos autistas?
En la gran mayora de los casos de autismo no se alcanza ningn diagnstico

especfico. Se debe realizar un anlisis cromosmico, incluyendo una revisin
multitelomrica, el sndrome del cromosoma X frgil, una evaluacin metablica y
un examen de los trastornos neurocutneos.
2.- Si las pruebas a los hijos no permiten hacer un diagnstico, puede el

genetista atender la peticin de la pareja en relacin con la seleccin del
sexo por DGP?
sta es una situacin muy difcil. Sin embargo, en este caso no hay pruebas de que
el autismo est ligado al cromosoma X, y, por tanto, no hay garantas de que
ninguna de las hijas no resulte afectada. En consecuencia, sera muy difcil apoyar
esta peticin en el Reino Unido, donde el DGP est regulado por la Human
Fertilization and Embryolofy Authority y la seleccin del sexo no est permitida para
otras situaciones distintas de los trastornos claramente ligados al cromosoma X. En
otros pases, donde estas tcnicas no estn reguladas, la pareja podra encontrar
clnicos que accedieran a su peticin.
Captulo 22: Clculo de riesgo.
1.-
a. Una probabilidad de 0.5% es lo mismo que un riesgo del 50%.
194
Verdadera. stas son las dos formas de expresar la misma probabilidad.
b. La probabilidad de un suceso nunca excede la unidad.
Verdadera. Una probabilidad de 1 significa que el suceso ocurrir el 100% de las

veces.
c. En un embarazo de gemelos dicigticos la probabilidad de que los

nios tengan el mismo sexo es 0.5
Verdadera. La probabilidad de que ambos sean nios es x = para las

nias igual; por lo tanto la probabilidad de ser del mismo sexo es de + =
(0.5)
d. El teorema de Bayes tiene en cuenta tanto la probabilidad previa

como la informacin condicional.
Verdadera. Estos dos enfoques del clculo de la probabilidad son esenciales.
e. Es un trastorno autosmico dominante, una penetrancia de 0.7

significa que el 30% de los heterocigotos no manifestar el
trastorno.
Verdadera. El 70% de los heterocigotos manifestarn el trastorno.
2.- Es un trastorno autosmico recesivo la probabilidad de que el sobrino

de un individuo afectado sea un portador es:
a. 1 de cada 8
Falsa.
b. 1 de cada 2
Falsa.
c. 1 de cada 4
Verdadera. Los padres del individuo afectado son portadores obligados, los tos
y las tas tiene un riesgo de 1 de cada 2, los primos un riesgo de 1 de cada 4.
d. 1 de cada 10
Falsa.
e. 1 de cada 6
Falsa.
3.- En la herencia recesiva ligada al cromosoma X:
a. Los hijos de una mujer portadora tienen una probabilidad de 1 de

cada 4 de estar afectados.
Falsa. El riesgo es 1 de cada 2 si se sabe que el sexo del feto es masculino.
195
b. La madre de un varn afectado es una portadora obligada.
Falsa. El varn puede estar afectado porque se haya producido una nueva
mutacin.
c. El riesgo de mosaicismo gonadal en la distrofia muscular de

Duchenne puede ser tan alto como el 10%
Verdadera. Esto es significativo y ha de ser tenido en cuenta en el clculo del

riesgo y en el consejo.
d. En una mujer con un hijo afectado, la posibilidad de ser una

portadora se reduce si tiene tres hijos ms no afectados.
Verdadera. sta es una informacin condicional que puede incluirse en un

clculo de Bayes.
e. Se denomina consultante ficticio a un individuo en una genealoga

que se ignora a la hora de calcular el riesgo.
Falsa. ste es un individuo clave cuyo riesgo debe calcularse antes que el riesgo
del consultante.
4.- En una herencia autosmica recesiva el riesgo de que el sobrino de un

individuo afectado, nacido del hermano sano del individuo afectado, sea un
portador es:
a. 1 de cada 2.
Falsa.
b. 1 de cada 4.
Falsa.
c. 2 de cada 3.
Falsa.
d. 1 de cada 3.
Verdadera. El hermano sano del individuo afectado tiene una probabilidad de 2

de cada 3 de ser un portador; el hijo de esta persona tiene la mitad de riesgo.
e. 1 de cada 6.
Falsa.
5.-
a. Al calcular el riesgo, la informacin condicional puede incluir datos

de DNA negativos.
Verdadera. Por ejemplo, los hallazgos de mutaciones negativas cuando se

realizan pruebas para la fibrosis qustica.
196
b. En la aparicin retrasada de un trastorno heredado de forma
dominante, el clculo del riesgo de un heterocigoto requiere los
datos de expresin clnica.
Verdadera. Los datos de la edad de aparicin (expresin clnica) deben

obtenerse de grandes estudios familiares.
c. El clculo de cociente de posibilidades no necesita informacin sobre

las probabilidades previas.
Falsa. Sin est informacin se cometern enormes errores.
d. Los riesgos empricos obtenidos de los estudios epidemiolgicos

tienen aplicaciones limitadas en una situacin particular.
Verdadera. Un riesgo emprico es realmente una cifra de compromiso.
e. Al utilizar los datos de un marcador de DNA para predecir el riesgo,

la fraccin de recombinacin no importa realmente.
Falsa. Puede importar mucho porque es una medida de la probabilidad que se

produzca un suceso de recombinacin meitica entre el marcador y la mutacin
del gen que ocasiona la enfermedad.
Caso 1.- Dos primos se han casado y quieren formar una familia. Sin
embargo, su to muri hace muchos aos de un sndrome de Hurler, una
mucopolisacaridosis, un error del metabolismo que sigue una herencia
autosmica recesiva. No se dispone de muestras tisulares para los estudios
genticos.
1.- Cul es el riesgo de que el primer hijo de la pareja resulte afectado por
el sndrome de Hurler?
Cada uno de los hermanos de la ta afectada tiene la posibilidad de ser un portador;

por tanto, cada uno de los primos tiene la posibilidad de ser un portador. La
posibilidad de que el primer hijo de la pareja resulte afectado es 1/3 X 1/3 X =
1/36.
2.- Se le puede proponer a la pareja algo ms que la cifra de riesgo?
Incluso si no se pueden realizar estudios genticos, se pueden proponer pruebas

bioqumicas prenatales para sus embarazos, aunque las pruebas bioqumicas o
determinarn con fiabilidad si son portadores. Si se decidieran por la pruebas
prenatales sera tambin bueno realizar las pruebas para el sndrome de Hunter,
que puede confundirse fcilmente con el sndrome de Hurler clnicamente y est
ligado al cromosoma X.
Caso 2.- Una mujer tiene un hermano y un to materno afectados de

hemofilia A. Ella misma tiene dos hijos no afectados y le gustara tener
ms hijos. La remiten a una clnica de gentica para analizar el riesgo y las
opciones.
197
1.- Basndose exclusivamente en la informacin dada, cul es el riego de
que la mujer sea portadora de la hemofilia A?
Se puede realizar un simple clculo de Bayes, teniendo en cuenta que ella ha tenido
dos hijos normales (tabla 1). Por tanto, ella tiene una posibilidad de 1/5 o del 20%
de ser portadora.
Tabla 1.
PROBABILIDAD ES PORTADORA NO ES PORTADORA
PREVIA 1/2 1/2
CONDICIONAL x 1
(2 HIJOS NORMALES)
CONJUNTA 1/8 1/2
POSTERIOR 1/8 / 1/8 + = 1/5
2.- Se puede hacer algo para modificar su riesgo?
Hay una buena posibilidad de identificar la mutacin en el gen del factor VIII en su
hermano o en su to si alguno de los dos est an vivo. De ser as, entonces podra
ser posible determinar definitivamente su estatus de portadora. De lo contrario, las
pruebas del valor del factor VIII y del antgeno relacionado con el factor VIII
pueden dar un resultado que puede modificar su riesgo, pero esto no es
necesariamente discriminatorio. El anlisis de ligamiento del DNA sera mucho ms
fiable, siempre y cuando se disponga de muestras de DNA.
Captulo 23: Tratamiento de las enfermedades genticas.
1.- Los mtodos actualmente utilizados para tratar la enfermedad gentica

incluyen:
a. Terapia gnica de la clula germinal.
Falsa. La terapia gnica de las clulas germinales se considera inaceptable

debido al riesgo de transmitir cambios genticos a las generaciones futuras.
b. Trasplante de clulas progenitoras.
Verdadera. Por ejemplo, el transplante de mdula sea se utiliza para tratar

diversas inmunodeficiencias heredadas.
c. Sustitucin de enzimas/protenas.
Verdadera. Los ejemplos incluyen la sustitucin del factor VIII o IX en pacientes

con hemofilia.
d. Restriccin diettica.
198
Verdadera. Por ejemplo, la fenilalanina restringida en pacientes con
fenilcetonuria.
e. Reparaciones in situ de las mutaciones por los mecanismos de

reparacin del DNA celular.
Falsa. Este tratamiento potencial ha sido probado en modelos animales.
2.- La terapia gnica puede administrarse por:
a. Liposomas.
Verdadera. Los liposomas se utilizan mucho porque son seguros y pueden

facilitar la transferencia de genes grandes.
b. Virus adenoasociados.
Verdadera. Los ensayos con la terapia del gen CFTR han utilizado vectores
vricos adeno-asociados.
c. Oligonucletidos antisentido.
Falsa. Es necesario suministrar oligonucletidos antisentido a las clulas diana.
d. Lentivirus.
Verdadera. Los lentivirus pueden ser tiles para el suministro de genes a las
clulas que no estn en divisin.
e. Inyeccin de un DNA plsmido.
Un ejemplo es la inyeccin del factor IX ligado a un plsmido en los fibroblastos

de pacientes con hemofilia B.
3.- La terapia gnica se ha utilizado con xito para tratar a pacietes con las
siguientes enfermedades:
a. Fibrosis qustica.
Falsa. Los ensayos han mostrado un aporte seguro del gen CFTR en los
conductos nasales, pero el tratamiento eficaz de la fibrosis qustica no es posible
en el momento actual.
b. Inmunodeficiencia combinada grave (XL-SCID).
Verdadera. Se ha tratado a un nmero de pacientes con xito, aunque apareci

un problema cuando dos nios desarrollaron leucemia.
c. Enfermedad de las clulas falciformes.
Falsa. Ser difcil porque el nmero de cadenas de globina alfa y beta debe ser
el mismo o se puede producir un fenotipo de talasemia.
d. Hemofilia.
199
Verdadera. Algunos pacientes han sido capaces de reducir sus factores de
coagulacin exgenos.
e. Deficiencia de la adenosina desaminasa.
Verdadera. Aunque los intentos iniciales no tuvieron xito, actualmente se ha

tratado a dos pacientes con xito por transferencia gnica ex vivo.
4.- los mtodos potenciales de terapia gnica para el cncer incluyen:
a. Inhibicin de las protenas de fusin.
Verdadera. Un ejemplo es el inhibidor de la proteincinasa utilizada para tratar la

leucemia mieloide crnica.
b. Estimulacin del sistema inmunitario.
Verdadera. Quiz mediante la sobreexpresin de las interleucinas.
c. Expresin aumentada de los factores angiognicos.
Falsa. Los factores anti-angiognicos pueden utilizarse para reducir el aporte

sanguneo a los tumores.
d. Interferencia del RNA.
Verdadera. La interferencia del RNA es una nueva tcnica prometedora que

puede utilizarse para identificar a genes sobreexpresados asociados con
cnceres.
e. Oligonucletidos antisentido.
Verdadera. Hay un nmero de ensayos en marcha para determinar la utilidad de

esta tcnica.
200

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Autor: Jos Regino Ros Gutirrez.

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1.3- Analizar la clasificacin de la gentica humana: gentica mdica,

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o BANDEO C (heterocromatina centromrica).- si los cromosomas

o BANDEO POR ALTA RESOLUCIN.- el bandeo de alta resolucin

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