DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA HUMANA

MATERIA QUMICA BIOLGICA - CICLO LECTIVO 2017

TRABAJO PRCTICO 19

Metabolismo de la fenilalanina
Productos especializados de aminocidos
Objetivos de la clase:
Identificar el origen aminoacdico de ciertas sustancias de importancia biolgica
Reconocer la enzima clave en la conversin de aminocidos en productos
especializados
Identificar los cofactores necesarios en la conversin de los aminocidos en
productos especializados
Reconocer las enfermedades congnitas relacionadas con las vas metablicas
involucradas en la conversin de aminocidos en productos especializados
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Los aminocidos, adems de ser componentes esenciales de las protenas, son
precursores de otros compuestos relevantes tales como porfirinas, fosfolpidos,
catecolaminas, hormonas, cido nicotnico, melanina, creatina, carnitina, poliaminas y
muchos otros. Enunciamos esta larga lista de compuestos para hacer hincapi en la
importancia de los aminocidos en el metabolismo intermedio. A continuacin,
analizaremos algunos de estos compuestos en particular.

1. Sntesis de catecolaminas (adrenalina-noradrenalina y dopamina) a partir

de FENILALANINA y TIROSINA.
En condiciones normales, casi toda la fenilalanina se convierte tirosina por
hidroxilacin en posicin 4. Esta hidroxilacin es catalizada por una oxigenasa de funcin
mixta denominada fenilalanina hidroxilasa que utiliza tetrahidrobiopterina como coenzima.
La tirosina es sustrato de la enzima tirosinasa, enzima con dos actividades ya que
acta como tirosina hidroxilasa y dopa oxidasa.
La actividad de tirosina hidroxilasa es similar a la de la fenilalanina hidroxilasa ya
que tambin requiere tetrahidrobiopterina. Por esta reaccin, la tirosina se hidroxila para
dar L-Dopa.
La L-Dopa puede ser oxidada por la actividad de dopa oxidasa, segunda actividad
de la tirosinasa, para dar dopaquinona. Luego de una serie de reacciones, la dopaquinona
se convierte en varios tipos de pigmentos de melanina, que se encuentra en varios
tejidos, particularmente en los ojos, el pelo y la piel. La melanina es sintetizada en los
melanocitos. Su funcin es proteger a las clulas de los efectos dainos de los rayos
ultravioletas.
La L-Dopa tambin puede ser descarboxilada por una descarboxilasa que requiere
de fosfato de piridoxal como cofactor, para dar dopamina. La dopamina se hidroxila en la
cadena lateral para dar noradrenalina (norepinefrina) por una -hidroxilasa de dopamina.
Finalmente, la noradrenalina se metila para dar adrenalina (epinefrina) por accin de una
metiltransferasa que utiliza SAM como dador de grupos metilos.

Tirosinasa: enzima con dos actividades: tirosina hidroxilasa y dopa oxidasa

tirosina hidroxilasa da dopa
dopa oxidasa da dopaquinona

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La adrenalina y la noradrenalina se metabolizan a cido vainilln-mandlico en un

proceso que involucra la participacin de dos enzimas: la catecol-o-metiltranferasa
(COMT) y la monoaminoxidasa (MAO). Los niveles de urinarios de cido vainilln-
mandlico son un indicio de la produccin de catecolaminas en las clulas cromafines de
mdula adrenal y en el sistema nervioso simptico.

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Patologas asociadas al metabolismo de la fenilalanina

Cuando hay un defecto en la reaccin catalizada por la fenilalanina hidroxilasa, la
fenilalanina se acumula en la sangre y se equilibra con su producto de transaminacin,
fenilpiruvato. Este compuesto en parte se excreta y tambin se convierte en fenilactato y
fenilacetato por reduccin y descarboxilacin oxidativa respectivamente. Estos productos
son excretados en la orina.
El defecto en la reaccin catalizada por la fenilalanina hidroxilasa se denomina
fenilcetonuria. Su nombre deriva de la presencia de niveles aumentados de cido
fenilpirvico (una fenil-cetona) en la orina. Tambin se encuentran aumentados los niveles
de fenilactato.
El fenilpiruvato puede detectarse en la orina a travs de la formacin de un
producto de color verde cuando reacciona con cloruro frrico, aunque otros compuestos
dan color similar. Por lo tanto, para mayor especificidad debe ser detectado en sangre.
En algunos casos, la fenilcetonuria produce sntomas neurolgicos severos que se
atribuyen a efectos txicos de la fenilalanina que competira por el transporte y
metabolismo de otros aminocidos aromticos en el sistema nervioso.

La tirosina se degrada por una va principal, pero tambin sigue otras vas
minoritarias de gran importancia fisiolgica. La va principal ocurre en el hgado donde
comienza con su transaminacin a p-hidroxifenilpiruvato. La aminotransferasa es una
enzima inducible, cuyos niveles aumentan considerablemente en animales tratados con
tirosina o con glucocorticoides. La oxidacin del p-hidroxifenilpiruvato es compleja. Una

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nica enzima agrega los tomos del O2 al carbono de cadena lateral y al carbono del
anillo que lleva unida esta cadena lateral. La enzima contiene Fe2+ que se mantiene en
estado reducido por el cido ascrbico. La oxidacin del grupo carbonilo a carboxilo se
acompaa de la descarboxilacin del grupo cido. Para acomodar el nuevo grupo OH, la
cadena lateral, ahora ms corta, se transfiere a un carbono adyacente. El producto se
denomina homogentisato. Otra oxigenasa que contiene hierro cataliza la ruptura del anillo
aromtico agregando tomos de oxgeno a los C1 y C2. La configuracin cis del doble
enlace del compuesto generado le da su denominacin como maleil-acetoacetato. Este
doble enlace se isomeriza a fumaril-acetoacetato en una reaccin en la que participa una
isomerasa que requiere glutation. La hidrlisis de este compuesto produce fumarato (un
intermediario del Ciclo de Krebs) y acetoacetato (un cuerpo cetnico). Por lo tanto, la
fenilalanina y la tirosina son aminocidos tanto glucognicos como cetognicos.

La alcaptonuria es otra enfermedad congnita que se produce por un dficit de la

enzima que degrada el homogentisato, que en exceso se elimina por orina y se oxida por
el oxgeno del aire, formando un pigmento de color negro llamado alcaptona.

El albinismo es una condicin gentica en la que hay una ausencia congnita de

pigmentacin (melanina) de ojos, piel y pelo en los seres humanos y animales. Hay
diferentes tipos y causas de albinismo. Una de ellas es la deficiencia de la actividad de
dopa hidroxilasa en la enzima tirosinasa que provoca una falta de produccin de
melanina.

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2. Sntesis de xido ntrico (NO) a partir de L-ARGININA

Adems de ser sustrato de la enzima arginasa que cataliza la sntesis de urea, la L-
arginina es precursora del xido ntrico (NO). Esta molcula biatmica de naturaleza
gaseosa es un radical libre, producido por diferentes tipos celulares y con una gran
variedad de funciones. Entre estas funciones, el NO es un agente relajante del endotelio
vascular, una molcula de sealizacin en clulas del sistema nervioso y, en altas
concentraciones, un agente citotxico liberado por macrfagos activados. La enzima xido
ntrico sintasa (NOS) cataliza la reaccin en la que se produce NO y citrulina a partir de L-
arginina. La coenzima que participa en esta reaccin es el NADPH y algunas isoformas de
NOS requieren tambin de Ca2+/calmodulina.

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3. Sntesis de -aminobutirato (GABA) a partir de GLUTAMATO
El cido -aminobutrico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del
sistema nervioso central. La enzima glutamato descarboxilasa cataliza la remocin del
grupo -carboxilo del glutamato y la consecuente sntesis de GABA. Esta reaccin ocurre
principalmente en el cerebro. En su metabolizacin, el GABA se transamina con -
cetoglutarato por la enzima GABA transaminasa y finalmente forma succinato, que puede
ingresar al ciclo de Krebs.

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4. Sntesis de S-adenosilmetionina (SAM) a partir de METIONINA
La S-adenosilmetionina (SAM) es un cofactor en reacciones de transferencia de
metilos (metiltransferasas) y en reacciones de descarboxilacin. Se sintetiza a partir de
metionina, que se activa con ATP en una reaccin catalizada por la metionina
adenosiltransferasa. En esta reaccin los grupos fosfato del ATP se eliminan (uno como
fosfato (Pi) y los otros dos como pirofosfato (PPi)), dejando libre el C-5' de la ribosa que
forma parte del ATP. Este C de la ribosa se une con el tomo de azufre de la metionina.
El producto resultante, la S-adenosilmetionina es una molcula muy reactiva debido a la
carga positiva sobre el azufre. Existen reacciones en las que se transfiere el grupo metilo,
fragmentos de tres o cuatro carbonos del resto de la estructura de la metionina o el grupo
adenosilo a aceptores especficos. En cada caso quedan otros dos sustituyentes en el
tioter.
Las reacciones ms importantes en las que interviene la S-adenosilmetionina son
las catalizadas por metiltransferasas. En cada uno de estos casos, luego de ceder el
grupo metilo, la SAM se transforma en S-adenosilhomocistena, cuya hidrlisis produce
adenosina y homocistena. Los destinos posibles de la homocistena son:
a) ser metilada por el N5-metil-H4 folato para producir metionina (ver figura)
b) reaccionar con serina para producir cistena
c) ser hidrolizada a -cetobutirato, amonaco y cido sulfhdrico

La SAM puede ser descarboxilada por una enzima especfica que da como
producto S-adenosil-metiltiopropilamina. Este compuesto es el dador del fragmento de 3C
utilizado para la sntesis de poliaminas. La sntesis de poliaminas requiere una enzima
llamada ornitina descarboxilasa. Las poliaminas son altamente catinicas y se unen
fuertemente a los cidos nucleicos y a otros polianiones. Entre otras funciones, son
esenciales para la funcin de las topoisomerasas. Esto podra explicar el incremento
temprano de la actividad de ornitina descarboxilasa durante la divisin celular.

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Reacciones en las cuales interviene la SAM
Precursor Producto metilado
noradrenalina adrenalina
guanidinoacetato creatina
nucletidos nucletidos metilados
fosfatidiletanolamina fosfatidilcolina
acetilserotonina melatonina

5. Sntesis de taurina a partir de CISTENA

A partir de cistena se sintetiza taurina, que es utilizada para formar los conjugados
de cidos biliares taurocolato y taurodesoxiclico.
Otro producto obtenido a partir del catabolismo de la cistena es el sulfato. Aunque
la mayor parte del sulfato se excreta, una parte se utiliza como componente de diversos
elementos estructurales como protenas, polisacridos y lpidos. Por otra parte, muchos
compuestos se eliminan como steres de sulfato. Entre estos, los metabolitos de las
hormonas esteroideas se eliminan en la orina. Estos compuestos sulfatados se forman a
partir de la transferencia de sulfato desde un nucletido transportador, el PAPS
(3'Fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) que se sintetiza en dos etapas:
ATP sulfurasa, Mg
2-
Adenosina-5 - fosfosulfato (AMPS) + PPi
SO4 + ATP
AMPS tioquinasa, Mg

AMPS + ATP PAPS + ADP

El PAPS se utiliza en reacciones que involucran la transferencia de sulfato a

diversas molculas, por ejemplo, a los azcares de los glicoesfingolpidos o
galactocerebrsidos.

6. Sntesis de colina a partir de SERINA.

La colina es un precursor de acetilcolina. Proviene principalmente de la dieta,
aunque una parte puede sintetizarse a partir del aminocido serina, mediante dos
reacciones: una descarboxilacin (que da etanolamina) seguida de una metilacin (se
forma trimetil etanolamina o colina)

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La colina reacciona con acetil-CoA y forma acetil-Colina. Esta reaccin es
catalizada por la enzima colina acetil transferasa.

7. Sntesis de carnitina a partir de LISINA y METIONINA

La carnitina es esencial para el ingreso de los cidos grasos a la mitocondria para
su posterior oxidacin, proceso en el que intervienen las enzimas CAT1 y CAT2. La
carnitina se sintetiza en hgado y rin, a partir de los aminocidos lisina y metionina. La
sntesis de carnitina requiere cido ascrbico, niacina, fosfato de piridoxal y hierro. Los
msculos esqueltico y cardaco dependen de la carnitina proveniente de los hepatocitos
o de la dieta. El msculo esqueltico contiene cerca del 97% de la carnitina corporal.

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8. Sntesis de creatina a partir de GLICINA y ARGININA
La sntesis de creatina comienza en el rin y se completa en el hgado. En el
primer paso, la glicina se combina con arginina para formar guanidinoacetato. En esta
reaccin, el grupo guanidino de la arginina (el grupo que tambin forma urea), se
transfiere a la glicina y lo que queda de la molcula de arginina se libera como ornitina. El
guanidino acetato se metila luego en el hgado, utilizando SAM, para formar creatina. La
creatina se transporta a travs del torrente sanguneo particularmente al msculo y
cerebro, donde reacciona con ATP para formar creatina-fosfato. Las clulas pueden usar
creatina-fosfato para regenerar ATP a partir de ADP por lo cual esta molcula desempea
un rol muy importante en el msculo durante el ejercicio. La creatina-fosfato es un
compuesto inestable que se recicla espontneamente formando creatinina, que no puede
ser metabolizada y es excretada por orina y representa un buen indicador de la funcin
renal.

9. Sntesis de histamina a partir de HISTIDINA

La histamina es un mensajero qumico que media una gran variedad de respuestas
celulares, incluidas reacciones alrgicas e inflamacin. Es un potente vasodilatador,
regula la secrecin de cido clorhdrico en el estmago y controla ciertos procesos
neurolgicos en zonas particulares del cerebro. La histamina se sintetiza a partir de
histidina en una reaccin catalizada por la enzima histidina descarboxilasa que requiere
de fosfato de piridoxal como cofactor.

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10. Sntesis de serotonina a partir de TRIPTOFANO
La serotonina o 5-hidroxitriptamina se sintetiza y almacena en diversos tejidos, pero
la mayor cantidad de serotonina se encuentra en las clulas de la mucosa intestinal. Se
sintetiza a partir del triptofano en una reaccin catalizada por una hidroxilasa similar a la
fenilalanina hidroxilasa, dando como producto 5-hidroxitriptofano, que se descarboxila
para formar 5-hidroxitriptamina o serotonina. La serotonina est involucrada en diversos
procesos tales como la percepcin del dolor, trastornos afectivos y regulacin del sueo,
regulacin de la temperatura corporal y de la presin sangunea.

11. Sntesis de melatonina a partir de SEROTONINA

La melatonina o N-acetil-5-
metoxitriptamina se produce principalmente en
la glndula pineal y regula una gran cantidad
de procesos celulares, neuroendcrinos y
neurofisiolgicos. Sus niveles varan de
manera significativa, con niveles ms altos
durante la fase nocturna que en la diurna. Por
tal motivo, se la considera como una de las
principales hormonas que participa en la
regulacin de los ritmos circadianos.
Su sntesis se inicia a partir de
serotonina por accin de la N-acetil-
transferasa, cuyos niveles se regulan por la
luz ambiental, siendo ms activa durante la
noche. La sntesis finaliza con la accin de la
enzima hidroxi-indol-O-metiltransferasa que
da como producto melatonina.

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12. Sntesis de niacina a partir de TRIPTOFANO
La niacina se sintetiza en el hgado a partir del aminocido triptfano. La sntesis
requiere tiamina, riboflavina y fosfato de piridoxal. La sntesis es sumamente ineficiente ya
que se requieren unos 60 mg de triptofano para sintetizar 1 mg de niacina. La niacina se
activa al combinarse con adenina para formar NAD+ y NADP+, importantes coenzimas en
procesos rdox.

13. Sntesis de glutation a partir de GLUTAMATO, CISTEINA, GLICINA

El -glutamil-cisteinil-glicina o glutation es un tripptido
no proteinognico que se sintetiza en dos etapas, a partir de
la unin amida no peptdica entre el carboxilo del cido
glutmico y la cistena, catalizada por la enzima -glutamil-
cistena sintasa y la unin posterior de la glicina por la
enzima glutatin sintasa. La presencia de cistena le confiere
al glutation un grupo sulfhidrilo de gran importancia para la
participacin del glutatin en procesos rdox. El glutation
participa en numerosas reacciones celulares, entre ellas, es
responsable de mantener los sulfhidrilos proteicos reducidos,
participa en la sntesis de desoxinucletidos, y detoxifica
perxidos, entre otras funciones.

14. Sntesis de porfirinas y grupo HEMO a partir de GLICINA

Las porfirinas son compuestos cclicos con gran afinidad por iones metlicos, en
particular Fe2+ y Fe3+. La metaloporfirina ms abundante es el grupo hemo. El grupo hemo
se sintetiza principalmente en el hgado y en las clulas madre de la mdula sea que
darn origen a los eritrocitos. Todos los tomos de la molcula de porfirina provienen de
dos molculas sencillas: la glicina y el succinil-CoA que se condensan en una reaccin
catalizada por la enzima delta aminolevulnico sintasa, que requiere de fosfato de piridoxal
como cofactor. El grupo hemo est presente en una gran cantidad de protenas, tales
como la hemoglobina, la mioglobina, los citocromos, la catalasa, y la pirrolasa del
triptofano.

15. A partir de glutamina, glicina y asprtico se sintetizan nucletidos

Los aminocidos glutamina, glicina y asprtico son precursores en la sntesis de
novo de los nucletidos de purina, en tanto que la glicina y el asprtico lo son en la
sntesis de nucletidos de pirimidina. Los aminocidos aportan carbonos y nitrgenos
para la formacin de los anillos de purina y pirimidina.

16. Taurina y glicina participan en la sntesis de cidos biliares

Estos aminocidos se combinan con los cidos biliares para aumentar su
solubilidad en la bilis.

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CUADRO RESUMEN DE PRODUCTOS ESPECIALIZADOS DE AMINOACIDOS
PRODUCTO
AMINOCIDO FUNCIN DEL PRODUCTO ESPECIAL
ESPECIAL

CATECOLAMINAS NEUROTRANSMISORES
FENILALANINA
MELANINAS PIGMENTOS
COFACTOR PARA LAS METILACIONES
METIONINA SAM
SNTESIS DE POLIAMINAS
LISINA +
CARNITINA TRANSPORTE DE CIDOS GRASOS
METIONINA

SERINA ACETILCOLINA NEUROTRANSMISOR

METABOLISMO ENERGTICO MUSCULAR

GLICINA + (CPK)
CREATINA
ARGININA SE DEGRADA A CREATININA (INDICADOR
DE LA FUNCIN RENAL)

VA Rc H1: INFLAMACIN Y
HISTIDINA HISTAMINA NEUROTRANSMISIN
VIA Rc H2: SECRECIN DE HCl

GLUTAMATO GABA NEUROTRANSMISOR

SEROTONINA NEUROTRANSMISOR
TRIPTOFANO MELATONINA PINEAL -SUEO/VIGILIA
NAD COFACTOR REDOX

ARGININA NO VASODILATACION
GLUTAMATO +
CISTEINA + GLUTATION ANTIOXIDANTE
GLICINA
GLICINA HEMO HEMOPROTENAS
GLICINA,
ASPARTATO, NUCLETIDOS ARN - ADN
GLUTAMINA
TAURINA Y TAURO Y CONJUGACIN HEPTICA DE CIDOS
GLICINA GLICOCONJUGADOS BILIARES

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CUESTIONARIO DE PRODUCTOS ESPECIALIZADOS DE AMINOCIDOS
1) Qu caractersticas tiene el xido ntrico (NO)? En qu procesos
fisiolgicos o patolgicos participa? Qu funciones tiene? En qu tejidos se produce?
2) Escriba la reaccin enzimtica que genera NO, nombrando sustratos,
productos, enzimas y cofactores involucrados.
3) Escriba la estructura del GABA. De qu clase de molcula se trata? Cul
es su funcin y en qu tejidos se produce?
4) De qu aminocido deriva el GABA, qu tipo de reaccin lo genera y cul
es la enzima involucrada en su sntesis?
5) Qu funcin tiene la S-adenosilmetionina? En qu reacciones participa?
A partir de qu molculas se sintetiza?
6) Qu funcin tiene la taurina y de qu aminocido deriva?
7) Qu grupo funcional se genera del metabolismo de la cistena? En qu
reacciones participa? Qu funcin tiene su agregado a diferentes molculas?
8) Un paciente con un tumor de mdula adrenal presenta palpitaciones,
sudoracin excesiva y dolores de cabeza por hipertensin. Su orina contiene cantidades
elevadas de cido vainillnmandlico. Al aumento de qu metabolito podran atribuirse
estos sntomas?
9) Qu funcin tiene la 5-hidroxitriptamina (serotonina)? A partir de qu
aminocido se sintetiza? En qu tipo de reaccin?
10) Qu es la creatinina? Qu funcin tiene? A partir de qu aminocidos se
sintetiza?
11) Qu neurotransmisores son catecolaminas? A partir de qu aminocido
se forman?
12) Qu papel juega la S-adenosilmetionina en la sntesis de catecolaminas?
13) Un pequeo nmero de nios que padecen fenilcetonuria presentan una
actividad de fenilalanina hidroxilasa normal, pero al consumir dietas normales acumulan
fenilalanina y otros metabolitos, incluyendo fenilpiruvato, fenillactato y fenilacetato.
Tambin tienen altos niveles de tetrahidrobiopterina quinoide (forma oxidada de la
coenzima).
a) Indique cual podra ser la enzima deficiente
b) Escriba brevemente las vas para la formacin de los metabolitos de fenilalanina
en estos pacientes.
14) Por qu los pacientes de fenilcetonuria deben evitar el consumo de
aspartame?
Aspartame: L-aspartil-L-fenilalanina metil ster
15) Cul es el dficit enzimtico en la alcaptonuria? Qu metabolitos se
acumulan? Por qu? Qu consecuencias tiene?
16) Qu es la melanina? Qu funcin tiene? A partir de qu aminocido se
sintetiza?
17) Para los siguientes compuestos indique: a) los aminocidos de los que
derivan, b) su funcin, c) el tipo de reaccin en la que se forman.
i) Histamina
ii) Melatonina
iii) Niacina
18) Qu es el glutation? A partir de qu aminocidos se sintetiza? Qu
funcin tiene?

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