f:

CONTENIDO

Colaboradores xiii
Prefacio xix
Prlogo a la edicin espaola xxi
U N ID A D 1

PRINCIPIOS G ENERALES DE LA TOXICOLOGA / 1

H IS T O R IA Y A L C A N C E D E L A T O X IC O L O G A 3
M ich a el A. G allo

P R I N C I P IO S D E T O X IC O L O G A 7
D a v id L. E a to n y C u rts D. K laassen

M E C A N IS M O S D E T O X IC ID A D 23
Z o lt n C reg u s y C u rts D. K laassen

E V A L U A C I N D E L R IE S G O 50
E la n e M . F austm an y G ilheri S. O m enn

U N ID A D 2

DISPOSICIN FARM ACOCINTICA DE LOS TXICOS / 63

A B S O R C I N , D IS T R IB U C I N Y E X C R E C I N D E L A S S U S T A N C IA S T X IC A S 65
K a rl K. R o zm a n y C u rts D. K laassen

B IO T R A N S F O R M A C I N D E L O S X E N O B I T IC O S 77
A n d rew Parknson

T O X IC O C I N T I C A 105
M ch ele A. M ed n sky y John L V alentine

U N ID A D 3

TOXICIDAD SIN O RGANOTROPISM O / 115

8 C A R C IN O G N E S IS Q U M IC A 117
H en ry C. P to t / / / e Ivo n ne P. D ragan

9. T O X IC O L O G A G E N T IC A 137
R. Juli n P reston y G eorge R. H offm ann

10. T O X IC O L O G A D E L D E S A R R O L L O 153
Jo h n M. R o g ers y R o h ert J. K avlock
X CON TENIDO

U N ID A D 4

EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA / 169

11 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E L A S A N G R E 171
Jo h n C. iloom y John T. lin m d t

12 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A I N M U N IT A R IO 184
l^ i g h A n n B urn s-N aas, li. Jean M ea d e y A lh e rt E. M unson

13 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L H G A D O 202
M a ry T reinen-M oslen

14 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L R I N 216
R ick (1. S ch n ellm ann

15 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L A P A R A T O R E S P IR A T O R IO 228
H a n sp eter R. W itschi y J e ro td A. L ast

16 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A N E R V IO S O 241
D o u g la s C. A nthony, T hom as J. M ontm e, W illiam M . V alenim e y P o le y G. G ra h a m

17 E F E C T O S D E L O S I' X IC O S S O B R E E L O J O Y L A V IS I N 260
D o n a ld A. Fox y W illiam K. H oyes

18 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A C A R D IO V A S C U L A R 274
K ennelh S. R am os, R u sse ll B. M elchert, E n riq u e C hacn y D a n iel A co sla

19 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E L A P IE L 295
D a vid E. C o h n y R o h ert H. R ice

20 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A R E P R O D U C T O R 309
M ich a el J. T h o m a s y John A. T hom as

21 E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A E N D O C R IN O 324
C h a rles C. C apen

U N ID A D 5

AGENTES TXICOS / 337

22 E F E C T O S T X IC O S D E L O S P E S T IC ID A S 339
D onald J. Ecohichon

23 E F E C T O S T X IC O S D E L O S M E T A L E S 354
Rohert /i. G oyer y Thom as W. Clarkson

24 E F E C T O S T X IC O S D E L O S D IS O L V E N T E S Y L O S VAPORF^S 367
Jam es Vi B ruckner y D. A lan Warren
 CON TKNIDO xi

25 E F E C T O S T X IC O S D E I.A R A D IA C I N Y D E LAS SUS l'A NCIAS R A D IA C TIV A S 380

Naoini H. Ilarley

26 E F E C T O S T X IC O S D E L O S V E N E N O S Y T X IC O S D E L O S A N IM A L E S 391
Findlay E. Russeil

27 E F E C T O S T X IC O S D E LAS PLA N T A S 404

Stata Norton

U N ID A D 6

TOXICOI.OGIA AM BIENTAL / 413

28 C O N T A M IN A C I N A T M O S F R IC A 415
D aniel L Costa

29 E C O T O X IC O L O A 428
Ronaltl J. Kendall, Todd A. Anderson, R o b en J. Baker, Catherine M. iens. Jam es A. Carr,
Louis A. Chiodo, George P. Cohh III, R ichard L Dickerson, Kenneth R. Dixon. Lynn T.
Frame, M ichae! J. Hooper, Clyde F. M artin. Seoll T M cMurry, Reynaldo Patino, F.rnest E.
Sniith y Christopher W Theodorakis

U N ID A D 7

APLICACIONES DE LA TOXICOLOGIA / 439

30 T O X IC O L O G IA D E L O S A L IM E N T O S 441
Frank N. Kotsonis, George A. lUirdock y W. G ary Flatnm

31 T O X IC O L O G A A N A L T IC A Y F O R E N S E 450
A lphonse Pokiis

32 T O X IC O L O G A C L N IC A 457
L ouis R. Cantilena, Jr.

33 T O X IC O L O A L A B O R A L 463
Peter S. Thorne

34 T O X IC O L O G A R E G U L A D O R A 471
Richard A. M errill

Preguntas de autoevaluacin y respuestas 478

nd ice 499
 C A P I T U L O 1

HISTORIA Y ALCANCE
DE LA TOXICOLOGA
M ichael A. Gallo

H ISTO R IA DE LA TOX IC O LO G IA TO X IC O LO G A M ODERNA

E d ad A ntigua D ESPU S DE LA SEGUNDA GUERRA
E d ad M edia M U NDIAL
L a Ilustracin

A S P E C T O S CLAVE
La toxicologa es el estudio de los efectos nocivos de los xenobiticos sobre los
sistemas vivos.
La toxicologa incorpora conocim ientos y tcnicas de la bioqumica, la biologa, la
qumica, la gentica, las matemticas, la m edicina, la farmacologa, la fisiologa y la
fsica.
La toxicologa aplica a la disciplina la valoracin de la seguridad y el riesgo.

HISTORIA DE LA TOXICOLOGA el Libro de Job (alrededor de 1400 a, de C.) se habla de

La toxicologa imxlema va ms all del estudio de los
cfectos perjudiciales de las sustancias exgenas, pues
adems asimila conocimientos y tcnicas de muchas
ramas de la bioqumica, la biologa, la qumica, la ge
ntica, las matemticas, la medicina, la farmacologa,
la fisiologa y la fsica, y aplica a la disciplina la valo
racin de la seguridad y el riesgo. En todas las ramas de
la toxicologa, los cientficos investigan los mecanis
mos por los que las sustancias qumicas ocasionan
efectos nocivos a los sistemas biolgicos.
Edad Antigua
Es prcticamente seguro que los venenos de animales
y los extractos de las plantas se utilizaban para cazar, y
tambin con fines blicos y homicidas mucho antes de
lo que indican las primeras crnicas de las que se tiene
constancia. Uno de los escritos ms antiguos que se co
nocen, el papiro de Ebers (alrededor de 1500 a. de C.),
contiene informacin sobre numerosos venenos reco
nocidos como tales, como la cicuta, el acnito, el opio
y metales como el plomo, el cobre y el antimonio. En
flechas envenenadas (Job 6:4), e Hipcrates (hacia 400
a. de C.) aadi una serie de venenos y de principios de
toxicologa clsica relativos a la biodisponibilidad en el
tratamiento y la sobredosis. Teofrasto (370-286 a. de
C.), que fue discpulo de Aristteles, incluy en De
Historia Planlarum numerosas referencias a las plantas
venenosas. El primer intento de cla.sificacin de los ve
nenos en las categoras vegetal, animal y mineral co
rresponde a Dioscrides, un mdico griego de la corte
del emperador romano Nern.
Una leyenda cuenta que el romano Mitrdates VI,
rey de Ponto, tema tanto a los venenos que tomaba
regularmente una pocin de 36 ingredientes para evi
tar ser a.sesinado. En el momento de la inminente cap
tura por parte de sus enemigos, sus intentos de suici
dio fracasaron debido a la combinacin de antdotos,
y Mitrdates se vio forzado a usar una espada ayudado
por un sirviente. Hacia el ao 82 a. de C., Sila public
la Lex Cornelia, que parece ser la primera ley cona
el envenenamiento y que posteriormente se convirti
en estatuto regulador dirigido a la dispensacin negli
gente de frmacos.
 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S
Kdad Media
Ven, amargo piloto; lani ahora de gol])e,
para que vaya a estrellarse contra las duras rocas,
tu maltrecho bajel, harto de navegar.
Brindo por mi amada. Oh, sincero boticario,
tus drogas son rpidas.
As muero, con un beso.
Romeo y Julieta, Acto V, Escena III
Entre los escritos de Maimnidcs (Moscs bcn Mai
mn, 1135-1204) existe un trabajo sobre el trata
miento de los envcnenatiiicntos por insectos, serpien
tes y perros rabiosos {Sobre los venenos y antidotas,
1198). Maimnidcs describi et concepto de la bio-
disponibilidad, mencionando que la leche, la mante
quilla y la nata podran retrasar la absorcin en el in
testino. Al principio del Renacim iento, con el
pretexto de alimentar a los enfermos y a los pobres,
Catalina de Medici prob pociones txicas y anot
minuciosamente la rapidez de la respuesta txica (la-
tencia), la eficacia del compuesto (potencia), el grado
de respuesta de diferentes partes del cuerpo (especifi
cidad, lugar de actuacin) y las quejas de la vctima
(sntomas y signos clnicos).
La Ilustracin
Todas las sustancias son un veneno; no hay alguna que no lo
sea. I^ diferencia entre un veneno y un remedio est en la
dosis apropiada.
Paraceho
Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Ho-
henheim-Paracclsus (1493-1541) marc la transicin
desde la filosofa y la magia de la antigedad clsica
hasta la filosofa y la ciencia que nos legaron las figu
ras de los siglos X V I I y xvttt. Paracclso, un mdico al
quimista. formul numerosas ideas revolucionarias
que hoy en da siguen integrando la toxicologa, la
farmacologa y la teraputica. Su atencin se centr
en la sustancia txica primaria como entidad qumica
y sostuvo lo siguiente: 1 ) la experimentacin es esen
cial a la hora de analizar la respuesta a las sustancias
qumicas. 2 ) hay que distinguir entre las propiedades
teraputicas y las propiedades txicas de los produc
tos qumicos, 3) a veces, estos efectos son indistingui
bles salvo por la dosis, y 4) se puede averiguar el
grado de especificidad de las sustancias qumicas y
sus efectos teraputicos o txicos. Estos principios
llevaron a Paracelso a defender la relacin dosis-res
puesta como un baluarte de la toxicologa.
Aunque Ellenborg (hacia el ao 1480) advirti de
la toxicidad del mercurio y el plomo procedentes de
la orfebrera y Agrcola public en 1556 un tratado
breve sobre las enfermedades de la minera, el princi
g i ';n p : r a lsx s d e l a rO X IC O I.O G a
pal trabajo sobre el tema, Sobre la enfermedad de los
mineros y otras enfermedades (1567), corresponde a
Paracclso. En este tratado se aborda la etiologa de la
enfermedad de los mineros, as com o los m tcK io s de
tratamiento y de prevencin. Bemardino Ramazzini
se convirti en el precursor de la toxicologa laboral
al publicar en 1700 De as enfermedades de los traba
jadores. obra en la que se abordaban profesiones que
iban desde los mineros hasta las comadronas, pasando
por impresores, tejedores y alfareros. Percival Pott
(1775) identific la importancia del holln en el cn
cer de escroto entre los deshollinadores y fue el pri
mero en sealar el poder cancen'geno de los hidro
carburos poliaromticos. Estos descubrimientos
mejoraron los mtodos de la medicina, en particular
los relativos a la prevencin.
La toxicologa experimental acompa a la evolu
cin de la qumica orgnica y se desarroll rpida
mente durante el siglo xix. Magendie (1783-1885). Or-
fila (1787-1853) y Bemard (1813-1878) llevaron a
cabo investigaciones bsicas en toxicologa experimen
tal y establecieron los fundamentos de la fantiacologa,
la teraputica experimental y la toxicologa laboral.
Orfila, un mdico espaol de la corte de F-'rancia.
utiliz sistemticamente la informacin obtenida en
las autopsias y los anlisis qumicos para aportar
pruebas legales del envenenamienlo. Su presentacin
de estos anlisis tan detallados sigue siendo la base de
la toxicologa forense. En 1815. Orfila public un im
portante trabajo dedicado expresainente a la toxicidad
de las sustancias naturales. Magendie, mdico y fisi
logo experimental, estudi los mecanismos de accin
de la emetina y de la estricnina. Sus investigaciones
permitieron averiguar la absorcin y la distribucin
de estos compuestos en el cuerpo. L'no de los discpu
los ms afamados de Magendie, Claude Bernard, con
tribuy con el tratado clsico Introduccin al estudio
de la medicina experimental.
Los cientficos alemanes Oswald Schmiedeberg
(1838-1921) y Louis U w in (1850-1929) realizaron
numerosas contribuciones a la ciencia de la toxicolo
ga. El primero form a unos 120 estudiantes que pos
teriormente se establecieron en los laboratorios ms
importantes de farmacologa y toxicologa de todo el
mundo. Lewin public gran pane de los primeros es
tudios sobre la toxicidad de los opiceos, el metanol,
el glicerol, la acrolena y el cloroforino.
TOXICOLOGA MODERNA
La toxicologa evolucion rpidainente durante el si
glo X X . Para probar sus hiptesis, la toxicologa recu
rre a prcticamente todas las ciencias bsicas. Esta cir
cunstancia. junto con las normas sanitarias y laborales
que han ido impulsando las investigaciones toxicol-
 C A P T III,() 1 HISTORIA Y ALCANCK DE LA T O X IC O LO (;A
gicas desde el ao 1900, ha hecho que sla sea una dis
ciplina excepcional en la historia de la ciencia.
K1 vigor y la divereidad de la toxicologa moderna
proceden de su tendencia a adoptar el conocimiento y
desarrollo de otras ciencias. Con la aparicin de los
ane.stsicos y de.sinfectantes a Tmales de la dcada de
1850 comenz lo que se conoce actualmente como to
xicologa. El uso generalizado de las medicinas pa
tentadas dio lugar a diversos accidentes por envene
namiento con tales medicamentos; esta circunstancia,
junto con la reaccin a la escandalosa denuncia de la
industria empaquetadora de carne expuesta por Upton
.Sinclair en The Jungle, culmin en la aprobacin de
la Ley Wiley en 1906, la primera de las numerosas le
yes estadounidenses sobre alimentos y frmacos.
Durante la dcada de 1890 y hasta principios del
siglo XX, el descubrimiento de la radioactividad y de
las vitaminas, o aminas vitales, condujo al primer
bioensayo a gran escala (estudios en numerosos ani
males) para determinar si estas sustancias qumicas
nuevas resultaban beneficiosas o nocivas para los
animales de laboratorio.
Una de las primeras revistas dedicadas expresa
mente a la toxicologa experimental, Archiv fUr Toxi-
kologie, empez a publicarse en Europa en 1930. Ese
mismo ao, en Estados Unidos se fundaron los Natio
nal Institutes of Health (NIH). Como respuesta a las
trgicas consecuencias de la insuficiencia renal aguda
secundaria al consumo de sulfanilamidas en solucio
nes de glicol, fue aprobada la Ley Copeland en 1938.
Este fue el segundo gran proyecto de ley que supuso
la creacin de la Food and Drug Administration
(PDA) de Estados Unidos. El primer decreto estado
unidense sobre pesticidas se convirti en ley en 1947.
L;i importancia de la primera Federal Inseclicide,
Fungicitle and Rodenticide Acl resida en que, por
primera vez en la historia de Estados Unidos, haba
que demostrar la inocuidad y la eficacia de una sus
tancia que no era ni un frmaco ni un alimento.
DESPUS DE LA SE(UNDA
GUERRA MUNDIAL
Cn dos Icccioncs fciles, de diez aos cudu una, t tambin
puedes llegar a ser un toxiclugo
Arnold Lehman (alrededor de 1955)
A mediados de la dcada de 1950 se acrecent el
compromiso de la PDA con la toxicologa. El Con
greso de Estados Unidos aprob y el Presidente firm
las enmiendas adicionales de la Food, Drug and Cos-
melic Act, La clusula Delaney ( 1958) de dichas en
miendas estableca que ninguna sustancia quinica re
conocida com o carcingena en anim ales de
laboratorio y en seres humanos poda ser aadida a
los alimentos. La clusula Delaney se convirti en un
grito de guerra para muchos grupos y el resultado fue
la inclusin de bioestadistas y matemticos en un
nuevo nivel del campo de la toxicologa. Poco tiempo
despus de la clusula Delaney apareci la primera
revista ainericana dedicada a la toxicologa, Toxico-
logy and Applied lharmacology. Algo ins adelante
se fund la Society of Toxicology.
dcada de 1960 coinenz con el trgico suceso
de la talidomida, por el que nacieron varios miles de
nios con malformaciones congnitas graves, y con la
publicacin de Sileni Spring, de Rachel Carson (1962).
Los intentos por comprender los efectos de las sustan
cias qumicas sobre el embrin y el feto y sobre el
ambiente como un todo cobraron mpetu. Se aproba
ron nuevas leyes y se fundaron nuevas revistas. Apa
recieron subespecialidades como la toxicologa celu
lar y molecular, y la evaluacin del riesgo pa.s a ser
uno de los aspectos fundamentales de las investiga
ciones toxicolgicas.
Actualmente se dedican a la toxicologa y a las
disciplinas afines varias docenas de organizaciones
profesionales, administrativas y cientficas con miles
de miembros, y ms de 120 revistas. Adems, el Inter
national Congress of Toxicology, integrado por las so
ciedades de toxicologa de Europa, Sudamrica, Asia,
frica y Australia, rene la representacin m s am
plia de toxiclogos.
La toxicologa tiene una historia interesante y va
riada. Como ciencia que ha crecido y prosperado gra
cias a las aponaciones de numerosas di.sciplinas, qui
zs haya padecido la au.sencia de un objetivo nico,
pero su diversidad le ha permitido entremezclar ideas y
conceptos de la educacin superior, la industria y la
administracin. El resultado ha sido una especialidad
emocionante, innovadora y diversificada que presta
un gran servicio a la ciencia y a la comunidad. Pocas
di.sciplinas pueden simultanear las aplicaciones direc
tas y las ciencias bsicas. En este a.specto, la toxico
loga, el estudio de los efectos nocivos de los xeno-
biticos, es nica.
 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S GKNKRALES DE LA T O X IC O LO G IA
BIBLIOGRAFIA
Bryan CP: The Papvrus Kbers. London: Gcoffrey Bales.
1930.
Carson R: Silent Sprng. Boston: Houghton MifUn, 1962.
Gunlhcr RT: The Greek Herhal o f Dioscorides. New York:
Oxford Univcrsity Press, 1934.
Guthric DA: A Hisiory o f Medicine. Philadeiphia: Lippin-
coii. 1946.
Hays HW: Socieiy ofToxicology Hisiory< I96I-986. Was
hington, DC: Socieiy ofToxicology. 1986.
Munier S (ed): Treatise on Poisons and Their Antidotes. Vol.
II of the Medica! Writings of Mases Maimonides. Phila-
delphia: l.ippincott, 1966.
Pagel W: Paracelsus: An ntrotUiction io Philosophical Me
dicine in the Era of the Renais.utJice. New York: Karger,
1958.
Thompson CJS: Poi.\ons ond Poison^rs: With Historical Ac-
coiints o f Some Famous Mysteriex in Ancient and Modern
Tunes. Ix>ndon: Shaylor. 1931.
 C A P I T U L O 2

PRINCIPIOS DE TOXICOLOG A
D avid L Eaton y Curts D. Klaassen

IN TR O D U CC I N A LA T O X IC O LO G A Hiptesis p a ra d educir la relacin e n tre

Los diferentes cam pos de la toxicologia la dosis y la respuesta

E spectro de la dosis txica Evaluacin de la relacin cuantal dosis-

respuesta
CL A SIFICA C I N DE LAS SUSTANCIAS Comparacin de las respuestas
TX ICA S a las dosis
CA R A CTER STIC A S DE LA EX PO SICI N ndice teraputico
Mrgenes de seguridad y de
Va y lu g ar de la exposicin
exposicin
Duracin y frecuencia de la exposicin Potencia frente a eficacia
E SPE C T R O DE LOS EFECTO S VARIACIONES DE LAS RESPUFiTAS
IND ESEABLES T X IC A S
Reacciones alrgicas Toxicidad selectiva
Reacciones idiosincrsicas Diferencias entre especies
Toxicidad inm ediata y toxicidad re ta rd a d a Diferencias individuales
Efectos txicos reversibles
PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDA D
c irreversibles
EN ANIMALI':S
Toxicidad local y toxicidad sistmica
L etalidad aguda
INTERACCIONF-S DE LAS SUSTANCIAS Irritaciones cutneas y oculares
QU M ICA S
Sensibilizacin
TO LERAN CIA P ruebas subaguda (estudio de dosis
RESPUF^STA A LA DOSIS repetidas)

Relacin cuanta! dosis-efecto (individual. P ruebas subcrnicas

gradual) P ruebas crnicas
Relacin cuantal dosis-respuesta O tras pruebas
F orm a de la curva de dosis-respuesta
Nulrientes esenciales
Hormesis
 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S G EN ER A LES DE LA T O X IC O L(M :f A

A S PE C T O S CLAVE
Un txico es cualquier sustancia capaz de producir una respuesta nociva en un sistema
biolgico.
La toxicologa molecular y celular, o mecanicista, identifica los mecanismos celulares,
bioqumicos y moleculares por los que las sustancias qumicas ejercen sus efectos txicos
sobre los organismos vivos.
La toxicogenmica permite a los especialistas en toxicologa molecular y celular identificar y
proteger a los individuos genticamente vulnerables contra las exposiciones ambientales
nocivas, as como personalizar el tratamiento farmacolgico en funcin de la constitucin
gentica.
La toxicologa descriptiva se ocupa directamente de las pruebas de toxicidad, las cuales
proporcionan informacin para la evaluacin de la seguridad y para las disposiciones
reglamentarias.
El experto en toxicologa reguladora determina, a partir de los datos disponibles, si un
producto qumico tiene un riesgo lo suficientemente bajo como para poder comercializarlo
para la finalidad pretendida. Tambin establece las normas sobre las cantidades permitidas
para las sustancias qumicas presentes en el aire ambiental, en el ambiente industrial y en el
agua potable.
La toxicidad selectiva significa que una sustancia qumica ocasiona daos a un tipo de materia
viva pero no perjudica a otras formas de vida, incluso aunque sendos organismos coexistan en
estrecho contacto.
La relacin dosis-respuesta es individual y gradual, describe la respuesta de un nico
organismo a diferentes dosis de una sustancia qumica.
La relacin cuantal dosis-respuesta representa la distribucin de las respuestas a diferentes
dosis en una poblacin de organismos.
La hormesis, una curva de dosis-respuesta con forma de U, se obtiene con algunos
xenobiticos que ejercen efectos beneficiosos o estimuladores a dosis bajas pero cuyos efectos
a dosis altas son perjudiciales.
Las pruebas descriptivas de toxicidad en animales dan por supuesto que, cuando cumplen los
requisitos, los efectos ocasionados por una sustancia en los animales de laboratorio son
aplicables a los seres humanos, y que exponer a los animales de experimentacin a dosis altas
de las sustancias txicas es un mtodo necesario y vlido para de.scubrir posibles peligros para
el hombre.

INTRODUCCIN de accin celulares, bioqumicos y moleculare.s) y

TOXICOLOGA valorar la probabilidad de que se produ/x;an.

La toxicologa es el estudio de los efectos nocivos que diferentes campos de la toxicologa

ejercen las sustancias qumicas sobre los organismos
vivos. Un toxiclogo est preparado para investigar la La toxicologa celular y molecular, o toxicologa me-
naturaleza de tales efectos (incluidos sus mecanismos canicista, busca identificar los mecanismos celulares,
 CA PITU LO 2 P R IN C IP IO S DE TO X IC O LO G IA

bioqumicos y moleculares por los que las sustancias
qumicas ejercen sus efeclos txicos sobre los orga
nismos vivos (para una descripcin detallada de los
mecanismos de la toxicidad, vase Cap. 3). Ix>s datos
obtenidos ayudan a disetlar y fabricar sustancias qu
micas ms seguras, as como a establecer un trata
miento racional para la intoxicacin por sustancias
qumicas y para las enfermedades. La toxicogenmica
permite a estos toxiclogos identificar y proteger de
las exposiciones ambientales nocivas a los individuos
que son genticamente vulnerables, as como perso
nalizar los tratamientos farmacolgicos en funcin de
la constitucin gentica.
loxicologa descripliva se ocupa directamente
de las pruebas de toxicidad, las cuales proporcionan
informacin til para la evaluacin de la seguridad y
para las disposiciones reglamentarias. Las pruebas de
toxicidad (de.scritas ms adelante en este captulo) en
animales de experimentacin estn concebidas p m
conseguir una informacin ltil a la hora de evaluar el
rie.sgo que supone la exposicin a determinadas sus
tancias qumicas para los seres humanos y para el am
biente.
Un experto en loxicologa reguladora tiene la res
ponsabilidad de decidir, en funcin de los datos pro
porcionados por la toxicologa descriptiva y la toxi-
cologa molecular y celular, si el riesgo de un
fmiaco u otra sustancia qumica es lo suficiente
mente bajo como para poder comercializar el pro
ducto para la finalidad propuesta. Tambin es el res
ponsable de establecer las normas sobre la cantidad
permitida para las sustancias qumicas presentes en
el aire ambiental, en el ambiente industrial y en el
agua potable (vase Cap. 4).
La loxicologa forense es un hbrido entre los
principios de la qumica analtica y los principios
fundamentales de la toxicologa. que se centra prin
cipalmente en los aspectos medicolegales de los
efectos nocivos que las sustancias qumicas ejercen
sobre los seres humanos y sobre los animales (vase
Captulo 31).
La loxicologa clnica se dedica a las enfcrincda-
des causadas por sustancias txicas o a.sociadas de
manera unvoca a un txico (vase Cap. 32).
La loxicologa ambiental se centra en las conse
cuencias que tienen los contaminantes qumicos del
de los efectos nocivos que sufren los organismos en
desarrollo, y que .se manifiestan en cualquier momento
de su vida, como consecuencia de la exposicin a
agentes fsicos o qumicos antes de la concepcin (en
cada progenitor), durante el de.sarrollo prenatal o des
pus del nacimiento y hasta la pubertad. La teratolo
ga es la ciencia que estudia las malformaciones pro
vocadas durante el desarrx)llo que tiene lugar entre la
concepcin y el nacimiento (vase Cap. 10).
La loxicologa de la reproduccin estudia las con
secuencias perjudiciales de la exposicin a agentes f
sicos o qumicos sobre el sistema reproductor mascu
lino o femenino (vase Cap. 20).
Espectro de la dosis txica
Un txico se puede definir como cualquier sustancia
capaz de provocar una respuesta nociva en un biosis-
tema. Prcticamente todas las sustancias qumicas co
nocidas tienen el potencial de ocasionar lesiones o in
cluso la muene si se encuentran en la cantidad
suficiente. En el Cuadro 2-1 se muestran las dosis de
algunas sustancias qumicas que es necesario admi
nistrar para causar la muerte del 50% de los animales
tratados (dosis letal 50, DLv,). Hay que tener en
cuenta que las medidas de la letalidad aguda como la
DLjo pueden no reflejar con exactitud el espectro
completo de la toxicidad, o riesgo, que se asocia a la
exposicin a un producto qumico. As, por ejemplo,
algunas sustancias cuya toxicidad aguda es baja pue
den. a dosis que no provocan signo alguno de toxici
dad aguda, actuar como carcingenos o teratgenos.
Cuadro 2-1
DL^daproximada de algunas sustancias qumicas
representativas
SUSTANCIA Dl-so. niR/kK*
Elano! 10000
Cloruro sdico 4000
Sulfato ferroso 1500
Sulfato de morfina 900
Fenobarbtal sdico 150
Picroloxina 5
Sulfato de estricnina 2

ambiente sobre los seres vivos, y estudia especfica Nicotina 1

mente el impacto de las sustancias qumicas sobre los ^'Tubocurarna 0.5

organismos distintos de los seres humanos, com o los Hemicolina-3 0 .2

peces, las aves y los animales terrestres. La influencia Tetrodotoxina 0 .1 0

que ejercen las su.stancias txicas sobre la dinmica Dioxina (TCDD) 0.tX)l
de la poblacin en un ecosistema es el objeto de estu Toxina botulnica 0 .0 0 0 0 1

dio de la ecoioxicologa. un campo especializado den

tro de la toxicologa ambiental (vase Cap. 29). La DLv, es la dosis (nig/kg de peso) que causa la m uerte en el 50%
La toxicologa del desarrollo consiste en el estudio de los animales expueslos.
10 UNIDAD I P R IN C IPIO S G EN ER A LES DK LA T O X IC O LO G A
CLASIFICACIN
DE LAS SUSTANCIAS TXICAS
Los agentes txicos se ordenan en funcin de los in
tereses y las necesidades de quien los clasifica. Las
categoras se establecen tomando como criterios los
rganos afectados, el uso, el origen y los efectos de
las sustancias. En general, el trmino toxina hace re
ferencia a las sustancias toxicas que son producidas
por sistemas biolgicos tales como las plantas, los ani
males, los hongos y las bacterias. Al hablar de los
agentes txicos que tienen como origen las actividades
antropognicas (humanas), o que son un subproducto
de tales actividades, se utiliza la palabra txico. Todas
estas sustancias tambin se pueden clasificar segn su
estado fsico, su estabilidad o reactividad qumicas, su
estructura qumica general o su potencial txico.
CARACTERSTICAS
DE LA EXPOSICIN
Para que una sustancia qumica provoque efectos txi
cos .sobre un biosistema es necesario que dicha sustan
cia o sus metabolitos (biotransformacin) alcancen, en
el lugar apropiado del cuerpo y durante un tiempo ade
cuado, una concentracin suficiente como para produ
cir una manifestacin txica. El que tenga lugar o no la
respuesta txica depender de las caractersticas qumi forma repetida durante varios meses o aos).
cas y fsicas de la sustancia, del lugar de exposicin, de
la metabolizacin del agente por parte del sistema y de
la sensibilidad del propio biosistema o individuo.
Va y lugar de la exposicin
Las principales vas por las que las sustancias txicas
acceden al cuerpo son el tubo digestivo (ingestin),
los pulmones (inhalacin), la piel (tpica, percutnea
o drmica) y otras vas parenterales. En general, el
efecto mds intenso y la respuesta ms rpida a los t
xicos se produce cuando stos se introducen directa
mente en el torrente sanguneo (va intravenosa). Un
orden de eficacia descendente aproximado para las
dems vas sera el siguiente: inhalacin, intraperito-
neal, subcutnea, intramuscular, intradrmica, oral y
drmica. El vehculo (medio en el que est disuelta
la sustancia) y otros factores de la formulacin pue
den influir de manera considerable en la absorcin.
La va de administracin tambin repercute en la to
xicidad de los agentes.
Duracin y frecuencia
de la exposicin
Los toxiclogos suelen dividir la exposicin de los
animales de experimentacin a las sustancias qumi
cas en cuatro categoras: aguda, subaguda, subcrnica
y crnica, Una exposicin aguda se define como la
exposicin a una sustancia qum ica durante menos de
24 horas. Aunque esta expresin suele hacer referen
cia a una dosis nica, con determinadas sustancias
que son poco txicas o atxicas exi.ste la posibilidad
de repetir las dosis a lo largo de 24 horas. La exposi
cin aguda por inhalacin significa que ha habido una
exposicin continua durante menos de 24 horas, nor
malmente unas 4 horas. La exposicin repetida se di
vide en tres categoras; subaguda, subcrnica y cr
nica. La exposicin subaguda se refiere a la
exposicin repetida a un agente qumico durante un
mes o menos, y la duracin de las exposiciones sub
crnica y crnica es, respectivamente, de 1 a 3 meses
y mayor de 3 meses.
Cuando los seres humanos se ven expuestos a un
txico, la frecuencia y la duracin de la exposicin no
suelen estar tan bien definidas com o en los estudios
controlados llevados a cabo con animales. A pesar de
ello, para describir las situaciones generales de expo
sicin se utilizan muchos trminos comunes. De este
modo, las exposiciones en los lugares de trabajo o
ambientales se describen como agudas (derivadas de
un accidente o episodio nico), subcrnicas (aquellas
que se producen repetidamente durante varias sema
nas o meses) o crnicas (aquellas que se producen de
Para muchas sustancias, los efectos txicos que
aparecen despus de una exposicin nica difieren
bastante de los producidos por la exposicin repetida.
La exposicin aguda a sustancias que se absorben r
pidamente muy probablemente provocar efectos t
xicos inmediatos, pero tambin puede dar lugar a una
toxicidad retardada que se parecer o no a las conse
cuencias txicas de la exposicin crnica. Por el con
trario, la exposicin crnica a un agente txico puede
desencadenar, adems de los efectos prolongados, de
poca intensidad o crnicos de la sustancia, determina
dos efectos inmediatos (agudos) despus de cada ad
ministracin. El otro factor relacionado con el tiempo
que es importante para la caracterizacin temporal de
las exposiciones repetidas es el intervalo de exposi
cin. En la Figura 2-1 se muestra la relacin entre la
velocidad de eliminacin y el intervalo de exposicin.
Una sustancia qumica que con una dosis nica pro
duce consecuencias graves puede carecer de efecto si
esa misma dosis total se administra fraccionada en va
rios momentos diferentes. En el caso de la sustancia
representada por la lnea B de la Figura 2-1, cuya se-
mivida de eliminacin (el tiempo necesario para que
desaparezca del torrente sanguneo el 50% de dicha
sustancia) es casi igual al intervalo de administracin,
la concentracin txica terica de 2 U no se alcanza
hasta la cuarta dosis; para la sustancia A, que tiene
 C A PTU I.O 2 P R IN C IP IO S DE TO X IC O LO G A

Dosis nica Dosis repetidas

Tiempo Tiempo

figura 2-1. Kepresenbtcin esquemtica de la relacin entre la dosis y la concentracin en el lu(;ar de accin con inter
valos de administracin y velocidades de eliminacin diferentes. Unea A. Sustancia con una eliminacin muy Icnla (p. cj
scmivida de 1 ao). Lnea B. Sustancia cuya velocidad de eliminacin es igual al intervalo de administracin (p. ej.. 1 dfa). L
nea C. La velocidad de eliminacin es mayor que el intervalo de administracin (p. cj 5 horas). El rea sombreada representa
la concentracin de la sustancia que es necesario alcau7.ar en el lugar de accin para desencadenar una respuesta txica.

una velocidad de eliminacin mucho ms lenta que el ESPECTRO DE LOS EFECTOS

intervalo de administracin (tiempo transcurrido en
tre dosis repetidas), dicha concentracin se alcanza
con tan slo dos dosis. Por el contrario, la sustancia
C, cuya semivida de eliminacin es mucho ms corta
que el intervalo de administracin, nunca alcanzar
una concentracin txica en su lugar de accin .sea
cual sea el nmero de dosis que se administren. Por
supuesto, existe la posibilidad de que cada dosis pro
voque daos tisulares o celulares residuales aun
cuando la sustancia no se acumule. La cuestin ms
importante, por lo tanto, ser si el intervalo entre las
dosis es lo suficiente largo como para permitir la re
paracin completa del dao tisular. En consecuencia,
los efectos txicos crnicos pueden aparecer cuando
la sustancia se acumula en el sistema biolgico (la ve
locidad de absorcin supera a la de biotransforma-
cin, a la de excrecin, o a ambas), cuando el agente
produce efectos txicos irreversibles, o cuando el in
tervalo de exposicin no concede el tiempo suficiente
para que el sistema se recupere del dao txico. Para
profundizar ms en estas relaciones, consltense los
Captulos 5 y 7.
INDESEABLES
El espectro de los efectos indeseables de las sustan
cias qumicas es muy amplio. En teraputica, por
ejemplo, cada frmaco produce numerosos efectos
pero slo uno de ellos se asocia al objetivo principal
del tratamiento; todos los dems se denominan efec
tos secundarios o indeseables. No obstante, algunos
de estos efectos pueden ser deseables para otras indi
caciones teraputicas. Algunos efectos secundarios de
los frmacos siempre son nocivos para el ser humano.
Son los denominados efectos adversos, nocivos o t
xicos de un frmaco.
Reacciones alrgicas
La alergia a una sustancia qumica es una reaccin
adversa que consiste en una respuesta inmunitaria
desencadenada por una sensibilizacin anterior a esa
sustancia o a otra con una estructura similar. Para des
cribir esta situacin se utili/jin los trminos hipersen-
sibilidad. reaccin alrgica y reaccin de sensibilivt-
12 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S (KNEKALKS DH LA TOXICOLOCIA
cin (vase Cap. 12). Una vez que se ha producido la
sensibilizacin, la reaccin alrgica ser una conse ble. Hn el caso del hgado, su elevada capacidad de re
cuencia de la exposicin a una dosis relativamciile
muy baja de la sustancia; por este motivo son muy po
cas las ocasiones en las que se han obtenido las cur
vas de dosis-respuesta de una poblacin para las reac
ciones alrgicas. Sin embargo, estas reacciones en im
individuo alrgico determinado guardan relacin con
la dosis. Las reacciones de sensibilizacin a veces son
muy graves y en (Kasiones llegan a ser mortales.
La mayora de las sustancias qumicas y de sus
metabolitos no son lo suficientemente grandes como
para que el sistema inmunitario los reconozca como
elementos extraos. Por lo tanto, primero deben com
binarse con una protena endgena para formar un an-
tgeno (o inmungeno). Este tipo de molcula se de
nomina liapieno. El antgeno o complejo formado | X )r
la protena y el hapteno s es capaz de desencadenar
la formacin de anticuerpos, n a exposicin ulterior
a la misma sustancia provocar una reaccin entre an
tgeno y anticuerpo que ser la causante de las mani
festaciones tpicas de la alergia, cuya gravedad oscila
de.sde trastornos cutneos leves hasta el choque anafi-
lctico mortal.
Reaccione.s idiosincr.sicas
I-a idiosincrasia qumica hace referencia a una reactivi
dad anormal, de origen gentico, fronte a una sustancia
qumica. La respuesta observada suele ser cualitativa
mente parecida a la que presentan todos los individuos,
pero pueble manifestarse coino una sensibilidad ex
trema a las dosis bajas de dicha sustancia o como una
insensibilidad exagerada a las dosis elevadas.
Toxicidad inmediata y toxicidad
retardada
Los efectos txicos inmediatos aparecen o evolucio
nan rpidamente despus de la adininistracin de una
dosis tnica de una sustancia, mientras que los efectos
txicos retardados aparecen despuds de transcurrido
un tiempo. En los seres humanos, los efectos carcin
genos de las sustancias qumicas suelen tener largos
perodos de latencia, y a menudo pasan entre 20 y 30
aos desde la primera exposicin hasta que se detecta
el tumor.
Efectos txico.s reversible.s
e irreversibles
Algunos efectos txicos de las sustancias qumicas
son reversibles, pero otros son irreversibles. Cuando
una sustancia provoca una lesin tisular, ser la capa
cidad de regeneracin de ese tejido quien detennine
en gran medida si el efecto es reversible o irreversi
generacin hace que la mayora de las lesiones sean
reversibles, mientras que las lesiones del sistema ner
vioso central (SNC) son en su mayor parte permanen
tes porcjue las clulas diferenciadas del SNC son irre-
emplazablc.s. Una vez que se producen los efectos
carcingenos y teratgenos de las sustancias qumi
cas, stos .se suelen considerar consecuencias txicas
irreversibles.
Toxicidad local y toxicidad
sistmica
Otra diferencia entre los tipos de efectos se establece
segin el lugar de accin. lx)s efectos locales se pro
ducen all donde tuvo lugar el primer contacto entre el
sistema biolgico y la sustancia txica. Por el contra
rio, los efectos sistmicos nece,sitan que el txico se
absorba en el lugar de entrada y sea distribuido hasta
un punto distante, donde provocar sus efectos noci
vos. l,a mayor parte de las sustancias, salvo aquellas
que son intensamente reactivas, desencadenan efectos
generales. Algunos agentes dan lugar a los dos tipos
de toxicidad.
1 ^ mayora de las sustancias qumicas que provo
can toxicidad sistmica suelen producir sus principa
les efectos en tan slo uno o dos rganos, los cuales
reciben el nombre de iganos diana. A menudo, el r
gano afectado por el txico no se corresponde con el
lugar donde .se alcanza la concentracin ms elevada
de la sustancia qumica.
En orden de frecuencia, los rganos diana afecta
dos en la toxicidad sistmica son el SNC, el aparato
circulatorio, el sistema sanguneo y hemat0 |X)ytic0 ,
las visceras como el hgado, los riones y los pulmo
nes y, por lltimo, la piel. El msculo y el hueso rara
vez son el blanco de los efectos generalizados.
INTIRACCIONES
DE LAS SUSTANCIAS QUMICAS
El hecho de que exista un gran nmero de sustancias
qumicas diferentes con las que una persona puede
entrar en contacto en un momento determinado (me
dio laboral, medicamentos, dieta, aficiones, etc.) hace
necesario tener en cuenta las posibles interacciones
entre ellas. Existen varios mecanismos de interaccin
posibles que afectan a la absorcin, a la fijacin a las
protenas o a la biotransformacin y la excrecin de
tmo o los dos txicos. Adems de estos tipos de inter
accin, existe la posibilidad de que la reaccin del or
ganismo a las combinaciones de txicos sea mayor o
menor en fimcin de las respuestas txicas en el lugar
de accin.
 CAP riJIX ) 2 P R IN C IP IO S DE T O X IC O I.O A
El efecto ulitho tiene lugar cuando el electo com
binado de dos sustancias qumicas es igual a la suma
de los efectos de cada una de ellas administrada por
separado (ejemplo: 2 + 3 = 5), tiste es el efecto ms
frecuente cuando se asocian dos sustancias qumicas.
il efecto xinrgico aparcce cuando el efecto de la
combinacin de las dos sustancias qumicas es mucho
mayor que el efecto de cada una por separado (ejem
plo: 2 + 2 = 20). Por ejemplo, tanto el tetracloruro de
carbono como el etanol son compuestos hepatotxi-
cos, pero los dos juntos provocan un dao heptico
mucho ms intenso que la suma matemtica de los
efectos que cabra esperar ]X)r separado con ma dosis
determinada. La potenciacin consiste en (|ue una
sustancia que carece de efecto txico sobre un rgano
o sistema determinado, al ser aadida a otro agente
qumico, hace que este ltimo resulte mucho ms t
xico (ejemplo: 0 + 2 = 10). El isopropanol, por ejem
plo, no es hepatotxico, pero si se asocia a tetraclo
ruro de carbono, la hepatotoxicidad de ste lltimo
ser mucho mayor que cuando se administra solo. El
antagonismo tiene lugar cuando dos sustancias qu
micas que se administran al mismo tiempo obstaculi
zan sus respectivas acciones, o cuando una de ellas in
terfiere en la accin de la otra (ejemplo: 4 + 6 = 8 ; 4
+ (- 4) = 0; 4 + O = I). Existen cuatro tipos de antago
nismo: funcional, qumico, farmacocintico y de re
ceptor. El antagonismo funcional consiste en que dos
sustancias qumica.s .se contrarrestan entre s porque
causan efectos opue.stos sobre la misma funcin fisio
lgica. Por ejemplo, la intensa hipotensin arterial
que tiene lugar durante una intoxicacin grave por
barbitricos se puede aniagonizu' eficazmente me
diante la administracin intravenosa de un frmaco
vasopresor como la norepinefrina o el mctaraniino!.
El antagonismo qumico o inactivacin es simple
mente una reaccin qumica entre dos compuestos
que da lugar a un producto menos txico. Son ejem
plos de esto los quelantes de los ione.s metilicos que
disminuyen la toxicidad del metal y las antitoxinas
que antagoni/jm la accin de diversas toxinas anima
les. El antagonismo farm acocintico .se produce
cuando la absorcin, la biotransformacin, la distri
bucin o la excrecin de una sustancia qtn'mica se al
teran y el resultado es una disminucin de la concen
tracin o de la duracin de la sustancia, o ambas
cosas, en el rgano de accin. l,a administracin de
jarabe de ipecacuana o de carbn activo para evitar la
absorcin de una sustancia txica, el uso de inducto
res enzimticos para aumentar la actividad de las en
zimas metablieas, y la administracin de diurticos
para facilitar la excrecin de una sustancia son algu
nas de las aplicaciones de este tipo de antagonismo.
El antagonismo de receptor tiene lugar cuando dos
sustancias qm'micas que comparten el mismo receptor
13
consiguen juntas un efecto menor que la sum a de sus
efectos por separado (ejemplo: 4 + 6 = 8 ), o cuando la
primera antagoniza el efecto de la segunda (ejemplo:
O + 4 = 1). Los antagonistas de los receptores se sue
len llamar Moqueantes.
TOLERANCIA
La tolerancia es la disminucin de la sensibilidad al
efecto txico de una sustancia que se produce como
consecuencia de una exposicin anterior a dicha sus
tancia o a otra estructuralmente semejante. Dos son
los principales mecanismos re.sponsables de la tole
rancia: uno es la reduccin de la cantidad del agente
txico que alcanza el lugar donde se produce el efecto
(tolerancia farmacocintica) y el otro consiste en la
disminucin de la respuesta de un tejido al txico.
RESPUESTA A LA DOSIS
Las caractersticas de la exposicin y el espectro de
los efectos se enmarcan en una relacin correlativa
denominada habitualmente relacin dosis-respuesta.
Sea cual sea la respuesta elegida para su medicin, la
relacin entre el grado de respuesta del sistem a biol
gico y la cantidad de sustancia txica administrada
adopta una forma tan constante que hace que sea con
siderada como el concepto ms importante y general'
de la toxicologa.
De.sde un punto de vista prctico, existen dos tipos
de relaciones entre la dosis y la respuesta: I) la rela
cin entre dosis y efecto, que describe la respuesta de
un tnico organismo a dosis variables de una sustancia
qumica y que a menudo se denomina gradual por
que el efecto medido es continuo a lo largo de un in
tervalo de dosis y 2 ) la relacin entre dosis y respuesta,
que representa la distribucin de las respuestas a dosis
diferentes en u m poblacin de organismos.
Relacin dosis-efecto
(individiiiil, gradual)
relacin entre la dosis y el efecto provocado en un
individuo se caracteriza por un incremento en la mag
nitud de la respuesta en relacin con la dosis. Por
ejemplo, en la Figura 2-2 se muestra la relacin entre
dosis y efecto entre diferentes dosis, presentes en la
dieta, del in.secticida organofosforado clorpirifos y la
magnitud de la inhibicin de dos enzimas distintas del
cerebro: la acetilcolinesterasa y la carboxilcsterasa.
En el cerebro, el grado de inhibicin de am bas enzi
mas guarda una relacin evidente con la dosis y abarca
un intervalo amplio, si bien la magnitud de la inhibicin
por tuiidad de dosis es diferente para cada cnz.ima. De
las distintas formas de estas dos curvas de dosis-efecto
14 L M I)A D 1 P R IN C IPIO S CENKRA LES DK I,A TO X IC O LO G A
Dosis, mg/kg
Dosis, m gAg
Figura 2-2. Kclucin de dasis y respuesta entre diferentes
dosis del insecticida ornanofiisfonido ciorpirifos y la in-
hiliicin de las esterasas en el cerebro. Los cuadritos re
presentan la actividad de la acetilcoiinesterasa y los crculos
representan la actividad de la cartxilesteras;< en el cerebro
de ratas Long-Evans gestantes que recibieron cinco dosis
diarias de ciorpirifos. A. Curva de dosis-respuesta trazada so
bre una escala aritmtica. B. Los mismos datos trazadas so
bre una escala .semilogarftmica. (Datos procedentes de l.as-
.siter et al: Gestational exposure to chiorpyrifos: Dose respoase
profiles for cholinestcrase and cartMxylestera.se activity. Tox-
icol Sci 52:92-100, 1999, con autorizacin.)
se deduce que la coline.sterasa del cerebro se inhibe ms
fcilmente que la carboxilesterasa. La re.spue.sla txica
resultante est en relacin directa con la intensidad de
la inhibicin de la colineslcra.sa en el cerebro. Es pre
ciso insistir en que la tnayora de las su.stancias txicas
tienen varios lugares y mecani.smos de toxicidad, cada
uno de ellos con su prupia relacin entre la dosis y la
re.spuesta y con sus consiguientes efectos nocivos.
Relacin cuantal dosis-respuesta
A diferencia de la relacin entre dosis y efecto indivi
dual, que es gradual o en escala continua, la rela
cin entre dosis y respuesta eii una poblacin se ca
racteriza por .seguir la ley del Uxlo o nada; es decir,
para una dosis detenninada, un individuo de la pobla
cin responder o no responder. Aunque resulta
til distinguir entre relaciones <le dosis y efecto gra
dual y relaciones de dosis y respuesta en una pobla
cin, los dos tipos de respuesta son idnticos desde el
punto de vista conceptual. En ambos casos, en el eje
de ordenadas se encuentra la respuesta, que puede .ser
o bien la magnitud de la respuesta o efecto en un in
dividuo o sistema, o bien la fraccin de la poblacin
que responde. En el eje de abscisas se distribuyen las
dosis administradas.
La DLy, es la dosis nica de una sustancia, calcu
lada por mtodos estadsticos, que se espera que
cause la muerte en el 50% de los animales sometidos
a prueba. En el panel superior de la Figura 2-3 se ob
serva que las re.spuestas de todo o nada a las dosis,
como la letalidad, presentan una distribucin normal
o gaussiana. El histograma de frecuencia de este pa
nel tambin mue.stra la relacin entre la dosis y la res
puesta. Las barras representan el porcentaje de aniina-
les que murieron con cada dosis menos el porcentaje
de animales que murieron con la dosis inmediata
mente inferior. Se puede ver claramente que slo unos
pocos animales respondieron a la dosis mnima y a la
dosis mxima. Un mayor nmero de animales respon
di a las dosis intermedias entre los dos extremos, y
la frecuencia mxima de respuesta se produjo en la
porcin intermedia del intervalo de dosis. As pues,
tenemos una curva con forma de campana denomi
nada distribucin normal de frecuencia. La razn de
esta distribucin normal es que cada individuo tiene
distinta sensibilidad a las sustancias qumicas. Los
animales que responden en el extremo izquierdo de la
curva se denominan hipersensihies, mientras que los
del extremo derecho de la curva son los llamados re
sistentes. Sumando el nmero de individuos que res
ponde a cada dosis consecutiva se obtiene una rela
cin acuinulativa de respuesta a la dosis. Cuando se
emplea un nmero suficientemente alto de dosis con
un nmero elevado de animales por dosis, como se
muestra en el panel intermedio de la Mgura 2-3, se
obtiene una curva sigmoidea de dosis-respuesta. Con
la dosis ms baja (6 mg/kg) muere un I % de los ani
males. Una curva sigmoidea de distribucin normal
como sta se aproxiina a una respuesta del 0 % a me
dida que la dosis disminuye y del 1 0 0 % a medida que
la dosis aumenta pero, en teora, nunca pasa por el O
y el 100%. La dosis mnimamente eficaz de cualquier
sustancia qumica que provoca una respuesta de todo
o nada se denomina dosis umbral aun cuando no
pueda ser calculada experimentalmente.
La curva sigmoidea tiene una porcin relativa
mente lineal entre el 16 y el 84%. Estos valores repre-
 C A PTU LO 2 P R IN C IP IO S I)K TO X IC O LO G A
o
a punto que se corresponde con la DL,,. Adem s de la
o
5
10 20 50 100 200 800
Dosis (mg/kg)
Figura 2-3. Ms<|tienia de una rclacin de dasis y respuesta
de t<Klu o nada. La abscisa es el logaritmo do la dosis de
la sustancia qumica. Hn el panel superior, la ordenada re
presenta la frecuencia de mortalidad, en el panel intermedio
es el porcentaje de mortalidad y en el panel inferior la mor
talidad se expresa en unidades de probabilidad (vase el
texto).
sentan los linitcs de 1 desviacin csttidar (SD, del
ingls standard deviation) de la media (y de la me
diana) en una poblacin con una distribucin normal
o gaussiana verdadera. En una poblacin con una dis
tribucin normal, la media 1 SD abarca al 68.3% de
la poblacin, la media 2 SD repisenla el 95.5% y
la media 3 SD supone el 99.7%. Dado que los fen
menos de respuesta de todo o nada siguen una distri
15
bucin normal, ptxiemos convertir el porcentaje de
respuesta en unidades de de.sviacin de la media o des
viacin normal equivalente (DNE). De este modo, la
DNE para una respuesta del 50% es 0: una DNE d e +1
equivale a una respuesta del 84.1 %. Para evitar las ci
fras negativas, las unidades de la DNE se convierten
aadiendo 5 a su valor, obtenindose la llamada uni
dad de probabilidad o probit (contraccin de la expre
sin inglesa pmhabiiity imit). Segn esta transforma
cin, una respuesta del 50% .se convierte en un probit
de 5, una desviacin de + 1 se corresponde con un pro
bit de 6 . y una desviacin de - I es un probit de 4.
Ia>s dalos de los dos paneles superiores de la
Figura 2-3 se reproducen en el cuadro inferior, donde
la mortalidad est presentada en unidades de probabi
lidad probit y el resultado es una lnea recta. En esen
cia, lo que se consigue con este mtodo es ajustar la
mortalidad u otras respuestas de lodo o nada a una su
puesta distribucin normal de poblacin, lo que da lu
gar a una lnea recta. La DL, se obtiene trazando una
lnea horizontal desde la unidad probit 5, que es el
punto donde la mortalidad alcanza el 50%, hasta la l
nea de dosis-respuesta. Desde el lugar de interseccin
se traza una lnea vertical que corta la abscisa en un
DLjo, tambin se puede obtener la pendiente de la
curva de dosis-respuesta. La Figura 2-4 muestra las
curvas de dosis-respuesta para la mortalidad de dos
compuestos. La curva del compuesto A es plana, lo
cual signinca que es necesario un cambio grande en
la dosis antes de observar un cambio importante en la
Dosis (mg/kg)
figura 2-4. Comparacin de las curvas de dosLs-respucsIa
de dos .sustancias diferentes tra?.adas como una relacin
entre el lo|>aritnio de la dosis y las unidades probit. Ob
srvese que la pendiente de la curva de dosis-respuesta de B
es ms pronunciada que la de A. Las lneas de puntos rcpre-
.sentan los lmites de confan/a para la sustancia A.
16 tN I I M I ) 1 P R IN C IPIO S GKNERALES DE LA TOXICOI.OCA

Cuadro 2-2
Comparacin de la dasis .segn el peso y la superficie corporal

PhXSO -Sl'lKRHCIK
CORPORAI. IKWIS IK>SIS CORPORAI. IXXSIS
(8 ) (mg/kg) (mg/aninial) (cni^) (nig/cm)

Ratn 20 100 2 46 0.043

Raui 200 100 20 325 0.061
Cobaya 400 100 40 565 0.071
Conejo 500 100 150 1270 0.118
Gato 2000 100 200 1380 0.145
Mono 4000 100 400 2980 0.134
Perrx) 12000 100 1200 5770 0.207
Hombre 70 000 100 7000 18000 0.388

respuesta. Sin embargo, el compuesto B muestra una entre dosis y efecto en un individuo a lo largo de todo
curva de dosis-respuesta pronunciada segin la cual el intervalo de dosis tiene realmente forma de U (Fig.
un caitibio de dosis relativamente pequeo dar lugar 2-5). Es decir, la magnitud de los efectos nocivos es
a un cambio importante en la respuesta. La D L para grande a dosis muy bajas (o carencia) pero disminuye
ambos compuestos es la misma ( 8 mg/kg); sin em al aumentar la dosis. Cuando la dosis alcanza el punto
bargo, las pendientes de las curvas de dosis-res en el que no hay carencia, los efcctos nocivos desapa
puesta son bastante diferentes. Con la mitad de la recen y el rganismo alcan/a un estado de hoineosta-
DL 51, (4 mg/kg) morir menos del I % de los anima sis. No obstante, si la dosis aumenta hasta valores
les expuestos a la sustancia B. frente al 20% de los anormalmente altos, aparecer una respuesta adversa
expuestos a la sustancia A. (que suele ser cualitativamente diferente de la ob.ser-
Es posible que el ajuste de la dosis en funcin del
peso corporal resulte menos apropiado que el ajuste
segn la superficie, si bien peso y superficie corpo
rales son proporcionales^. En el Cuadro 2-2 se re
cogen los valores elegidos para comparar las dife
rencias de dosis entre las dos alternativas. Con una
posologa de 1 0 0 mg/kg. la dosis (miligramos por
animal) es, por supuesto, proporcional a la dosis ad
ministrada por peso corporal. l.a superficie corporal
no es proporcional al peso: mientras que el peso de
un hombre es 3500 veces mayor que el de un ratn,
su superficie es solainente 390 veces mayor. La
misma dosis administrada al hombre y al ratn en
funcin del peso (mg/kg) sera aproximadamente 1 0
veces mayor en el hombre que en el ratn si la poso
loga se expresase en funcin de la superficie corpo
ral (mg/cm^). Dosis

Figura 2-S. Relacin entre do.sis y cfccto individual para

Forma de la curva de dosis-respuesta
N utrientes esenciales. La forma de la relacin entre
la dosis y la respuesta tiene numerosas consecuencias
importantes en la evaluacin de la toxicidad. Por
ejemplo, para las sustancias que son necesarias para
las funciones fisiolgicas nonnales y la supervivencia
(p. ej.. vitaminas y oligoelementos esenciales como el
cromo, el cobalto y el selenio). la relacin gradual
una sustancia nutritiva esencial, como una vitamina o un
oligoclcmcnto. En general, se admite que la mayora de
las respuestas txicas presentan un umbral por debajo del
cual no se aprecia toxicidad. En el caso de los nutrientes
esenciales, las dosis inferiores a las necesidades diarias m
nimas y las dosis superiores al umbral de seguridad se aso
cian a efectos txicos. /.ona sombreada representa la
regin de homeostasis. es decir, el intervalo de dosis en
el que no existe carencia ni toxicidad.
 C A PTU I.O 2 P R IN C IP IO S I)K lO X IC O L O G A
vada con dosis deficitarias) cuya magnitud crecer de
acuerdo con la dosis.
Hornicsis. Del mismo modo, algunas sustancias txi
cas que no son nutritivas ejercen efectos beneficiosos
o estimulantes a dosis bajas, mientras que a dosis ms
altas producen efectos nocivos. Kste concepto de
hormesis tambin puede dar lugar a una curva de
dosis-respuesta con forma de U. Por ejemplo, es bien
Dosis (mg/kg/da)
Figura 2-6. Relacin hipottica entre dosis y efecto que
muestra Ia.s caractersticas de la hormesis. Se ha formu
lado la hiptesis de que los efectos hormdsicos de una sus
tancia ocurren cuando con dosis rclativamcnic bajas se es
timula una respuesta beneficiosa o protectora (B), como la
induccin de la.s vas enzimticas que protegen frente al es
trs oxidativo. Aunque las dosis bajas proporcionan un
efecto beneficioso, si al aumentar la dosis se supera el um
bral los cfcctos netos sern nocivos (A) y se producir un
aumento tpico de la toxicidad relacionado con la dosis. La
curva completa de dosis-respuesta (C) es conccptualmenic
semejante a la curva de dosis-respuesta individual de nu
trientes esenciales que aparecen en la Figura 2-5.
17
sabido que el consumo prolongado de alcohol au
menta el riesgo de padecer cncer de esfago, cncer
de hgado y cirrosis heptica si las dosis son relativa
mente altas, y que ste es un efecto relacionado con la
dosis (curva A de Fig. 2-6). Sin etnbargo, existen nu
merosas pruebas clnicas y epidemiolgicas de que el
consumo bajo o moderado de alcohol disminuye la
incidencia de coronariopatas y accidentes cerebro-
vasculares (curva B de Hig. 2-6). As pues, al situar to
das las respuestas en el eje de ordenadas se obtiene
una curva dosis-respuesta que tiene form a de U
(curva C de Fig. 2-6).
Otro concepto importante de la relacin entre do
sis y la respuesta cuando las dosis son bajas es el de
valor umbral o dosis por debajo de la cual la probabi
lidad de que un individuo responda es cero. En el caso
de la relacin entre dosis y respuesta es cierto que
existen umbrales para la mayora de los efectos txi
cos, aunque la variabilidad interndividual de la res
puesta y los cambios cualitativos que provoca la dosis
en el patrn de respuesta hacen difcil establecer una
verdadera dosis inefectiva carente de efectos pata
cualquier sustancia.
A la hora de analizar la forma de la relacin entre
la dosis y la respuesta en una poblacin, obser\'ar las
inflexiones de la curva de dosis-respuesta resulta ms
realista que identlftcar umbrales absolutos. Es decir,
la pendiente de la relacin de dosis-respuesta con do
sis altas puede ser considerablemente distinta de la
pendiente a dosis bajas, generalmente a causa de dife
rencias en la cintica de la sustancia qumica. La sa
turacin de las vas de biotransformacin, de los pun
tos de unin de las protenas o de los receptores, y In
disminucin de los cofactores intracelulares son algu
nos de los mecanismos que influyen en la aparicin
de inflexiones bruscas en la relacin entre la dosis y
la respuesta.
Hiptesis para deducir la relacin
entre la dosis y la respuesta
Antes de utilizar adecuadamente las relaciones entre
la dosis y la respuesta es preciso aceptar varias hip
tesis. La primera es que la respuesta se debe a la sus
tancia qumica administrada, es decir, se trata de una
relacin de causa y efecto.
La segunda hiptesis establece que la magnitud de
la respuesta est, en efecto, relacionada con la dosis.
Se supone que existe una o varias molculas diana
con las que la sustancia interacciona para desencade
nar la respuesta, la cual guarda relacin con la con
centracin de la sustancia en el lugar de accin; esta
ltima, a su vez, depende de la dosis administrada.
La tercera hiptesis afirma que existen tanto un
ititodo de medicin cuantificable como un medio
18 UNIDAD 1 P R IN C IP IO S G E N E R A IJS DE LA TOXICOLOC.fA
exacto para expresar la toxicidad. Una sustancia de
terminada puede tener numerosas relaciones de dosis
y respuesta, una para cada variable txica. Por ejem
plo, una sustancia qumica que produce cncer por un
mecanismo genotxico, lesiones hepticas a travs de
la inhibicin de una enzima especfica, y efectos en el
SNC por diversos mecanismos tendr tres relaciones
distintas de dosis y respuesta, una para cada variable.
Con una sustancia nueva, el punto de partida con
vencional como ndice de la evaluacin toxicolgica
es la letalidad. La letalidad proporciona una medida
inequvoca para comparar numerosas sustancias cu
yos mecanismos y lugares de accin pueden ser nota
blemente diferentes. A partir de aqu, los siguientes
estudios seguirn dos grandes caminos. El primero es
la observacin detallada del animal intacto mientras
est vivo. El segundo es el examen histolgico de los
tejidos y rganos principales en busca de anomalas
una vez que se ha producido la muerte. Estos estudios
suelen aportar una informacin ms especfica sobre
los acontecimientos que conducen al efecto letal y so
bre los rganos diana, y a menudo ofrecen alguna
sugerencia acerca del posible mecanismo de toxici
dad.
Evaluacin de la relacin
cuantal dosi.s-re.spuesta
Com paracin de las respuestas a las dosis. En la
Figura 2-7 se repre.senta una curva de dosis-respuesta
hipottica para el efecto deseable de una dosis efec-
<i>
3
Dosis (mg/kg)
Figura 2'7. Comparacin entre la dosis efectiva (DE), la
dosis txica (D T ) y la dosis letal (DL). Se reprsenla el
logaritmo de la dosis frente al porcentaje de poblacin que
responde, en unidades probit.
tiva (DE) de una sustancia qumica, como la aneste
sia, para el efecto de una dosis txica (DT), como una
hepatopata, y para la dosis letal (DL). Aunque las
curvas de las dosis eficaces y letales discurren prcti
camente paralelas, el mecanismo de accin del fr
maco no es necesariamente el mismo por el que causa
los efectos letales. Esta advertencia es aplicable a
cualquier par de curvas de efecto paralelas o a cual
quier otro par de curvas de toxicidad o de letalidad.
ndice teraputico. Las curvas hipotticas de la
Figura 2-7 ilustran otros dos puntos conexos: la im
portancia de la seleccin del criterio txico y la inter
pretacin del efecto a comparar. El ndice teraputico
(IT) se define como la relacin o cociente entre la do
sis necesaria para producir un electo txico y la dosis
necesaria para desencadenar la respuesta teraputica
deseada. Del mismo modo, el ndice de toxicidad
comparativa se calcula como la relacin entre las do
sis de dos compuestos diferentes que producen una
respuesta idntica, o como la relacin entre las dosis
de un inismo compuesto necesarias para conseguir
efectos txicos diferentes.
El indicador del efecto (ya sea beneficioso o t
xico) ms utilizado es la dosis mediana, es decir, la
dosis necesaria para obtener una respuesta en el 50%
de una poblacin (o para pnxiucir el 50% de una res
puesta mxima). El ndice teraputico de un frmaco
refleja de manera aproximada la seguridad relativa
del frmaco expresada como la relacin entre la dosis
letal o txica y la dosis teraputica:
IT = DL 5o/DE 5
A partir de la Figura 2-7 podemos extraer un n
dice teraputico aproximado usando las dosis media
nas. Cuanto mayor sea este cociente, mayor ser la se
guridad relativa. La DE,,, es cercana a 20 y la DL se
aproxima a 2 0 0 ; el ndice teraputico ser 10 , una ci
fra que indica que el frmaco es relativamente seguro.
No obstante, las dosis medianas no informan en abso
luto de la pendiente de las curvas de dosis-respuesta
para los efectos teraputicos y txicos.
M rgenes de seguridad y d e exposicin. Una
forma de superar esta carencia consiste en usar la
D E para el efecto deseado y la DL, para el efecto in-
deseado. Estos parmetros se usan para calcular el
margen de seguridad:
Margen de seguridad = D L |/D E
En el caso de las sustancias qumicas no farmaco
lgicas, el margen de seguridad es un indicador de la
magnitud de la diferencia entre la dosis de exposi
cin estimada para una poblacin humana y el nivel
sin efecto adverso observable (NOAEL: no observa
 C A PTU LO 2 P R IN C IP IO S D E TO X IC O I.O A 19

ble adverse effect level) determinado en animales de cesamiento bioqumico de la sustancia txica es dis
laboratorio. tinto en cada organismo.

Potencia frente a efcacia. Para comparar los efectos
txicos de dos o ms sustancias hay que cstablcccr la
respuesta de los efectos txicos a la dosis para cada
sustancia. Para explicar la potencia y la eficacia m
xima de los dos compuestos para producir un efecto
txico nos remitiremos a la Figura 2-8. Debido a las
posiciones relativas en el eje de la dosis, se dice que la
sustancia A es ms potente que B y que C es ms po
tente que D. La potencia, por tanto, hace referencia al
intervalo de dosis en el cual una sustancia produce una
respuesta cada vez mayor. La eficacia mxima refleja
el lmite de la relacin entre la dosis y la respuesta en
el eje de la respuesta a una sustancia determinada. A y
B tienen la misma eficacia mxima, mientras que la
eficacia mxima de C es menor que la de D.
VARIACIONES DE LAS RESPUESTAS
TXICAS
Toxicidad selectiva
La toxicidad selectiva significa que una sustancia qu
mica es nociva para una clase de materia viva pero no
perjudica a otra forma de vida, aun cuando ambas co
existan en estrecho contacto. Aprovechando la diver
sidad biolgica, se pueden desarrollar productos que
sean letales para unas especies indeseables e inocuos
para otras. Esta toxicidad selectiva se deber a dife
rencias toxicocinticas (absorcin, biotransformacin
o excrecin) o a que el mecanismo molecular del pro
Diferencias entre especies
Aunque un dogma bsico de la toxicologa es que
cuando .se cumplen las condiciones adecuadas, los re
sultados obtenidos en experimentos con animales son
aplicables al hombre, es importante admitir la posibi
lidad de que la respuesta a las sustancias txicas mues
tre diferencias tanto cuantitativas como cualitativas en
tre las distintas especies. Identificiu- los mecanismos
moleculares y celulares de tales diferencias permitir
establecer la trascendencia de los datos obtenidos en
animales para la respuesta en los seres humanos.
Diferencias individuales
Dentro de una misma especie puede haber importan
tes diferencias interindividuales en la respuesta a una
sustancia, causadas por sutiles diferencias genticas
denominadas polimorfismos genticos. Estos poli
morfismos .son responsables de las reacciones idiosin
crsicas y de las diferencias interindividuales en las
respuestas a los txicos.
PRUEBAS DESCRIPTIVAS
DE TOXICIDAD EN ANIMALES
Todas las pruebas descriptivas de toxicidad que se lle
van a cabo con animales se basan en dos principios
fundamentales. El primero es que cuando se cumplen
los requisitos adecuados, los efectos producidos por

.t:
o

Dosis (mg/kg) (escala logartmica)

Figura 2-8. Representacin esquemtica de la diferencia en las curvas de dosis-respuesta de cuatro sustancias qumi
cas (A-D) que permite lustrar la diferencia entre la potencia y la eficacia (vase el texto).
20 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S GEN ER A LES DE LA T O X IC O L (K ;A
un compuesto en los animales de laboratorio son apli
cables a los seres humanos. F,1 segundo principio
afirma que la exposicin de los animales de experi
mentacin a dosis altas de los productos txicos es un
mtodo vlido y necesario para descubrir posibles pe
ligros para el hombre, ya que la incidencia de un efecto
en una poblacin aumenta a medida que se incrementa
la dosis o la exposicin. Para que los resultados de las
pruebas de toxicidad llevadas a cabo en grupos peque
os de animales tengan validez estadstica, es necesa
rio utilizar dosis relativamente elevadas; de este modo,
el efecto de inters aparecer con la suficiente frecuen
cia como para poder detectarlo. No obstante, el empleo
de dosis altas puede crear problemas de interpretacin
si la respuesta o la.s respuestas que se obtienen con es
tas dosis no se producen con dosis bajas.
Las pruebas de toxicidad no estn concebidas para
demostrar si una sustancia es segura, sino para identi
ficar los efectos txicos que pueda provocar. No
existe una batera de pruebas toxicolgicas que haya
de realizarse en cada compuesto que se quiera comer
cializar. Dependiendo de la aplicacin final de la sus
tancia, los efectos txicos causados por sus anlogos
estructurales y los efectos txicos producidos por la
propia sustancia contribuirn a determinar qu prue
bas toxicolgicas deben practicarse.
Letalidad aguda
La primera prueba de toxicidad realizada sobre una
su.stancia qumica nueva es la de la toxicidad aguda.
Se determinan la DL 50 y otros efectos txicos agudos
despus de una o ms vas de administracin (siendo
una de ellas la va oral o la va de exposicin prevista)
en una o ms especies, habitualmcnte el ratn y la
rata, y en ocasiones el conejo y el perro. Durante un
perodo de 14 das despus de una dosis tnica se exa
minan los animales a diario y se registra el nimero de
animales que mueren. Las pruebas de toxicidad
aguda: 1 ) proporcionan un clculo cuantitativo de la
toxicidad aguda (D L^), 2) identifican los rganos
diana y otras manifestaciones clnicas de toxicidad
aguda, 3) establecen la reversibilidad de la respuesta
txica y 4) orientan en cuanto al intervalo de dosis
para otros estudios.
Cuando exista una probabilidad razonable de que
la va drmica o la inhalacin logren una exposicin nas despus del lltimo tratamiento, los animales son
sustancial al compuesto, se llevarn a cabo estudios
de exposicin aguda por sendas vas. Si los animales
son expuestos a las sustancias presentes en el aire que
respiran o en el agua donde viven (peces), lo habitual
es determinar la concentracin letal 50 (CLy,) para un
tiempo de exposicin conocido, es decir, la concen
tracin de la sustancia qumica en el aire o en el agua
que provoca la muerte del 50% de los animales. La
prueba de toxicidad drmica aguda suele llevarse a
cabo en conejos. Se rasura la zona de exposicin y se
aplica la sustancia, tapndola durante 24 horas y des
cubrindola a continuacin. Se limpia la piel y se ob
serva a los aniinales durante 14 das piua calcular la
DLy,. Los estudios de inhalacin aguda son parecidos
a otros estudios de toxicidad aguda, salvo que la va
de exposicin es la inhalacin durante 4 horas.
Los estudios de letalidad aguda son esenciales
para definir los efectos txicos de las sustancias y el
peligro que representan para el hombre, informa
cin cientfica ms importante que ofrecen las prue
bas de letalidad aguda es la que se obtiene de las ob
servaciones clnicas y de la necropsia de los animales,
y no el valor concreto de la DL^,-
Irritaciones cutneas y oculares
Para la prueba de la irritacin drmica (test de
Draize), se rasura la piel de los conejos y se aplica la
sustancia en una zona ntegra y en dos superficies ras
padas, tapndolas todas durante 4 horas. El grado de
irritacin cutnea se punta teniendo en cuenta la
aparicin de eritema (enrojecimiento), de escaras
(costras) ^ de edema (hinchazn), y la accin corro
siva. Una vez retirado el parche, la irritacin drmica
se comprueba repetidamente a intervalos diferentes.
Para determinar la intensidad de la irritacin ocular,
se instila la sustancia qumica en uno de los ojos de
cada conejo. El otro ojo sirve para comparar. Los ojos
de los conejos se examinan en diferentes momentos
despus de la aplicacin.
Para evaluar la toxicidad cutnea y ocular de las
sustancias se han ideado alternativas a los modelos in
vilm, como los cultivos de queratinocitos epidrmicos
y de clulas epiteliales de la crnea.
Seasibiiizacin
Para todos aquellos compuestos que puedan entrar en
contacto con la piel repetidamente, adems de las prue
bas de irritacin se necesita informacin sobre su capa
cidad para sensibilizar la piel. En general, la sustancia
investigada se administra por va tpica o intradrmica,
o por ambas, sobre la piel rasurada de un cobaya y du
rante un perodo de 2 a 4 semanas. Entre 2 y 3 sema
expuestos a una concentracin no irritante de la sustan
cia inve,stigada y se evala la formacin de eritema.
Pruebas subagudas (estudio
de dosis repetidas)
Las pruebas de toxicidad subaguda se llevan a cabo
para obtener informacin sobre la toxicidad de una
 C A PTU LO 2 P R IN C IP IO S DE TO X IC O LO G A
sustancia despus de su administracin repetida, nor
malmente durante 14 das, y ayudan a establecer las
dosis para los estudios subcrnicos.
Pruebas subcrnicas
I.a exposicin subcrnica suele durar 90 das. Los
objetivos principales de un estudio subcrnico son
establecer el nivel de mnimo efecto adverso obser
vable (LOAEL: lowest observed adverse effect le
ve!), determinar el NOAEL, adems de identificar y
caracterizar el rgano u rganos especficos afecta
dos por la sustancia investigada despus de su admi
nistracin repetida.
lx)s estudios subcrnicos suelen realizarse en dos
especies (ratas y perros para la PDA; ratn y rata para
la Environmental Protection Agency) y por la va de
exposicin prevista. Se emplean al menos tres dosis:
una dosis alta que produce toxicidad pero con una
mortalidad inferior al 1 0 %, una dosis baja que no pro
duce efectos txicos evidentes y una dosis intermedia.
Los animales deben observarse una o dos veces al da
en busca de signos de toxicidad. Todas las muertes
prematuras deben anotarse e investigarse con una ne
cropsia. Los animales agonizantes se sacrifican inme
diatamente para pre.servar los tejidos y reducir el su
frimiento innecesario. Al cabo de 90 das habr que
sacrificar a los supervivientes, recogiendo sangre y te
jidos para su anlisis posterior. Las anomalas ma
croscpicas y microscpicas de los rganos y tejidos
se anotan y se estudian. Habitualmente, los anlisis
hematolgicos. bioqumicos y urinarios se llevan a
cabo antes de la exposicin, en una etapa intermedia
y al final de la exposicin. Los anlisis hematolgicos
abarcan la concentracin de hemoglobina, el hemato-
crito, el hemograma, la frmula leucocitaria, la cifra
de plaquetas, el tiempo de coagulacin y el tiempo de
protrombina. Las determinaciones bioqumicas en
sangre comprenden la glucosa, el calcio, el potasio, el
nitrgeno ureico. las enzimas alanina aminotransfe-
rasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gam-
maglutamil transferasa (GGT), sorbitol deshidroge-
nasa. lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina, la
creatinina, la bilirrubina, los triglicridos, el colcste-
rol, la albmina, las globulinas y las protenas totales.
El anlisis de orina abarca la determinacin de la den
sidad especfica y la osmolaridad, el pH. las prote
nas, la glucosa, los cuerpos celnicos, la bilirrubina y
el urobilingeno, as como el examen microscpico
21
de los elementos formes. Si existe la probabilidad de
que los seres humanos experimenten una exposicin
significativa a la sustancia mediante co n tad o cutneo
o inhalacin, tambin ser necesario llevar a cabo
pruebas drmicas o inhalatorias.
Pruebas crnicas
Los estudios de exposicin crnica o prolongada se
llevan a cabo de forma parecida a los estudios sub
crnicos, pero el perodo de exposicin oscila entre 6
meses y 2 aos. Las pruebas de toxicidad crnica es
tn concebidas para valorar tanto la toxicidad acumu
lada como el potencial carcingeno de las sustancias
qumicas. Los estudios anatomopatolgicos macros
cpicos y microscpicos se practican no slo en los
animales que sobreviven a la exposicin crnica sino
tambin en aquellos que mueren prematuramente.
La eleccin de la dosis es esencial para garantizar
que la mortalidad prematura secundaria a la toxicidad
crnica no limita el nmero de animales que alcanz.a
la esperanz.a de vida normal. La mayora de las dispo
siciones reglamentarias exigen que la dosis mxima
administrada sea la dosis mxima tolerable (DMT),
que corresponde a la dosis que inhibe ligeramente el
aumento de peso corporal en un e.studio subcrnico
de 90 das. Generalmente se investigan una o dos do
sis ms, habitualmente un cuarto y la m itad de la
DMT, y un grupo de control.
Los ensayos de toxicidad crnica suelen evaluar
la capacidad cancergena de las sustancias. Hay que
comunicar tanto los tumores benignos com o los tu
mores malignos. Para que los estudios crnicos de
carcinognesis estn convenientemente diseados, es
necesario que dispongan de un grupo de control si
m ultneo con una edad, dieta y condiciones de vida
equiparables.
Otras pruebas
La mutagnesis es la capacidad que tienen las su.stan-
cias qumicas para alterar el material gentico del n
cleo celular de manera que tales alteraciones se trans
miten durante la divisin celular. Este concepto se
describe detalladamente en el Captulo 9. En los
Captulos 15 y 28 se proporciona informacin sobre
los mtodos de estudio, conceptos y problemas en re
lacin con los txicos inhalados. En el Captulo 16 se
describe la toxicologa del comportamiento.
22 UNIDAD 1 PR IN C IPIO S GENERAI,I-:S DE LA T O X IC O LO G IA

BIBLIOGRAFA
Calabrese EJ. Baldwin I,A: Chemical homicsis: Its histori-
cal foundalions as a biological hypolhcsis. Toxicol Pallwl
27: 195-216, 1999.
Dvila JC, Rodrguez RJ, Melchcrt RB, el al: Predictivc valu
of in vilro model systems ir toxicology. Aimu Rev Phar-
macol Toxicol 38: 63-96. 1998.
Derelanko MJ. Hollinger MA (eds): CRC Hwulhook of Tox
icology. New York: CRC Press, 1995.
Hayes AW (ed): Principies and Mettiods of Toxicology. 4th
ed. New York: Taylor and Francis, 2001.
Kitchin KT (ed): Carcinogenicity Tesiing: Predicling and In-
lerpreling Chemical Effecis. .New York: Marcel Dekker,
1999.
Levine RR: PItannacology: Drug Aclions and Reacions.
New York: Parthenon, 1996.
Tennani RW, Stasiewicz S, Mennear J. el al: Genclically al-
Icrcd mouse models for identifying carcinogen.s. /ARCSci
Puhl 146:123-150, 1999.
Williams PD, Hottendorf GH (eds): Toxicological Tesiing
and Evaliiaiion. Volume 2 in Sipes GI, McQueen CA,
Gandolfi AJ (eds): Comprehensive Toxicology. New York:
Pergamon Press, 1997.
 C A P I
MECANISMOS DE TOXICIDAD
Zoltn Gregus y Curts D. Klaassen
P R IM E R PASO: ADM INISTRACIN:
DESD E E L LUGA R DE EX PO SICI N
HASTA EL LUGA R DE ACCIN
Absorcin frente a elim inacin
presistm ica
Absorcin
Eliminacin presistmica
D istribucin hacia y desde el lugar
de accin
Mecanismos que facilitan la
distribucin hasta el lugar de accin
Mecanismos que se oponen
a la distribucin hacia el lugar
de accin
Excrecin fren te a reabsorcin
Excrecin
Reabsorcin
Bioactivacin frente a bioinactivacin
Bioactivacin
Bioinactivacin
SEGU NDO PASO: REACCIN
D EL PRO D U CTO T X IC O FINAL
CO N LA M O LCU LA DIANA
C aractersticas de las m olculas diana
Tipos de reacciones
Unin no covalente
Unin covalente
Sustraccin de hidrgeno
Transferencia de electrones
Reacciones enzimticas
Efectos de los txicos sobre las m olculas
diana
Disfuncin de las molculas diana
Destruccin de las molculas diana
Formacin de nuevos antgenos
T U L O 3
Toxicidad no iniciada p o r una reaccin
con las molculas diana
T E R C E R PASO: DISFUNCIN C E LU LA R
Y E FE C T O S T X IC O S RESULTANTES
T rastorno de la regulacin celular
provocada por un txico
Trastorno de la regulacin
de la expresin de los genes
Trastorno de la regulacin
de la actividad celular continua
Deterioro del mantenimiento del
medio celular interno: mecanismos
de la muerte celular por txicos
CUARTO PASO: REPARACIN
O REPARACIN ANMALA
R eparacin m olecular
Reparacin de las protenas
Reparacin de los lpidos
Reparacin del ADN
R eparacin celular: u n a estrategia
en las neuronas perifricas
R eparacin tisular
Apoptosis: consumo activo
de las clulas daadas
Proliferacin: regeneracin dcl tejido
Efectos secundarios de la lesin
tisular
C uando la reparacin fracasa
Toxicidad resultante de una reparacin
anm ala
Necrosis tisular
Fibrosis
Carcinognesis
C O N CLU SIONES
23
24 tN ID A D I P R IN C IPIO S GKNKRALKS DE LA T O X IC O I.O G IA

PU N TO S CLAVE
F.n la toxicidud parlicipnn el apone de un producto txico hasta su lugar o lugares de accin
y las interacciones con las molculas diana endgenas que desencadenan las perturbaciones de
la funcin y la estructura celulares, o que ponen en marcha los mecanismos de reparacin en
los niveles molecular, celular y tisular.
1^ biotransformacin en sustancias nocivas se denomina hioaciiviicin o adivacin

melahlica.
La biotransformacin que elimina el txico final o que impide su formacin se denomina
bioinaclivacin o delojcificacin.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso organizado y muy vigilado por el
que las clulas se rompen en fragmentos pequeos, los cuales son fagocitados por las clulas
adyacentes o por macrfagos sin provocar una respuesta inllamatoria.
La elevacin prolongada del calcio intracelular es nociva porque produce: I ) un agotamiento
de la reserva energtica secundaria a la inhibicin de la A'l'Pasa que interviene en la
fosforilacin oxidativa, 2) una disfuncin de los inicrofilamentos, 3) una activacin d ejas
enzimas hidrolticas, y 4) una produccin de especies reactivas del oxgeno y de nitrgeno.
.Si los mecanismos moleculares de la reparacin son ineficaces, o si el dao molecular no es
fcilmente reversible, la lesin celular evolucionar hacia la necrosis o muerte de la clula.
Hn la carcinognesis por sustancias qumicas interviene la incompetencia funcional de diversos
mecanismos de la reparacin, coino I) un defecto de la reparacin del ADN, 2) un fracaso de
la apoptosis (muerte celular programada), y 3) una incapacidad para poner fin a la
proliferacin celular.

Para poder interpretar los datos de la toxicologa
descriptiva, es necesario comprender los mecanismos
de la toxicidad. Se consideran aqu los mecanismos
celulares que contribuyen a la manifestacin de la
toxicidad a travs de una serie de etapas que se inicia
con la exposicin y abarca mltiples interaccitmes
entre el txico invasor y el organismo invadido, para
culminar en el efecto txico.
La considerable cantidad de sustancias potencial-
mente txicas, junto con la multitud de e.str\icturas y
procesos biolgicos que se pueden deteriorar, hacen que
el nmero de posibles vas para llegu' al efecto txico
sea enorme (Fig. 3-1). Normalmente, un txico que al
canza su lugar de accin reacciona con ste; la manifes
tacin de la disfuncin celular resultante es el efecto t
xico. Hay ocasiones en las que un xenobitico no
reacciona con una molcula diana especfica sino que
influye de manera desfavorable en el ambiente biol
gico, ocasionando una disfuncin molecular, organular,
celular u orgnica que conduce a los efectos nocivos.
La va de toxicidad ms compleja consta de varios
pasos (Fig. 3-1). Primero, el txico se distribuye hasta
su lugar o lugares de accin (primer paso), donde
interacciona con las molculas diana endgenas (paso
2a de Fig. 3-1) para alterar la funcin o la estructura
celular, o ambas cosas (tercer paso). Esta perturba
cin pone en marcha los mecanismos moleculares,
celulares y tisulares de la reparacin (cuarto paso).
Los efectos txicos se producen cuando las alteracio
nes de.sencadenadas por la sustancia superan la capa
cidad de reparacin, o cuando la reparacin es an
mala. 1.a necrosis tisular, el cncer y la fibrosis son
algunos ejemplos de respue-stas txicas a las sustan
cias qumicas que siguen este camino en cuatro pasos.
PRIMER PASO: ADMINISTRACIN:
DESDE EL LUGAR DE EXPOSICIN
HASTA EL LUGAR DE ACCIN
En teora, la intensidad de un efecto txico depende
de la concentracin y la persistencia del producto t
xico final en su lugar de accin. El txico final o de
finitivo es la especie qumica que reacciona con la
 CAP'I'UI-O 3 M K CANISM OS DIC TOXICIDAD 25

cin (activacin metablica) favorecen la acumulacin

de la sustancia txica definitiva en su lugar de accin.
A estos proce,sos se oponen la eliminacin presist-
inica, la distribucin hacia objetivos alejados del
blanco, la excrecin y la bioinactivacin, los cuales
obstaculizan la acumulacin en la molcula diana.

Absorcin frente a eliminacin

presistniica
A bsorcin. La absorcin es la transferencia de una
sustancia qumica desde el lugar de exposicin, habi-
tualmente una superficie corporal externa o interna,
hasta la circulacin general. Diversos factores infiu-
ycn en la absorcin (p. ej., concentracin, superficie
de exposicin y caractersticas de la capa epitelial a
travs de la cual se absorbe el producto txico); la li-
posolubilidad suele ser el ms importante, porque las
molculas liposolubles se absorben ms fcilmente
hacia el interior de las clulas.
Kliniinacin presistcniiea. Durante la transferencia
desde el lugar de exposicin hasta la circulacin general

LUGAR DE EXPOSICIN
Pie l, t u b o d ig e s tiv o , v a s
re s p ira to re s , lu g a r <te in ye c ci n ,
m o rije d it r a . p la c e n ta

< T X IC (^

Figura 3-1. Posibles etapas del proceso de la toxicidad

despu6 i de la exposicin a una siistancia qumica.

molcula diana endgena o que altera decisivamenle

el ambiente biolgico, provtx;ando las alteraciones
estructurales o funcionales que dan lugar a la res
puesta txica. Puede ser la sustancia qumica original
a la que se ve expuesto el organismo (compuesto ori
ginal). un metabolito de sta o una especie reactiva
del oxgeno o de nitrgeno (ERO o KRN) generada
durante la biotransformacin dcl producto txico.
Figura 3-2. Kl pnK*cso de udminislracn dcl producto
Tambin puede tratarse de una molcula endgena.
txico es el primer paso en el desurrollo de la toxicidad.
La concentracin del producto txico final en la I^i adminisiracin. o movimiento de una sustancia txica
molcula diana depende de la eficacia relativa de los desde su lugar de exposicin a su lugar de accin en una
pixKesos que aumentan o disminuyen su concentracin forma activa, se ve favorecida por los procesos enumerados
en el lugar de accin (Fig. 3-2). La absorcin, la distri en la lista de la izquierda y obstaculizada por los acontec
bucin hasta el objetivo, la reabsorcin y la bioactiva- imientos indicados en la lista de la derecha.
26 U N ID A I P R IN C IPIO S GENERALI':S DE LA TO X IC O LO G IA
es posible que los pxiuctos txicos sean eliminados.
Esto tKurre a menudo con las sustancias qumicas que se
absorben en el tubo digestivo, ya que deben atravesar las
clulas de la mucosa digestiva, el hgado y los pulmones
antes de ser distribuidas al resto del organismo mediante
la circulacin general. Durante el trayecto a su travs, la
mucosa digestiva y el hgado eliminan una fraccin im
portante del txico. En general, la eliminacin prcsist-
mica o de primer paso disminuye las efectas txicos de
las sustancias qumicas que alcanzan sus lugares de ac
cin a travs de la circulacin mayor, pero puede contri
buir a la lesin de la mucosa digestiva, del hgado y de
los pulmones, ya que estos procesos favorecen la distri
bucin del txico hasta dichas estructuras.
Distribucin hacia y desde
el lugar de accin
Durante la fase de distribucin, las sustancias txicas
abandonan la sangre, penetran en el espacio extrace-
lular y alcanzan su lugar o lugares de accin, normal
mente una macromolcula presente bien en la super
ficie o bien en el interior de un determinado tipo de
clula. Algunas se distribuyen hacia sus puntos de
bioaclivacin, habitualmente una enzima intracelular,
donde se forma el producto txico final.
M ecanism os que facilitan la distribucin hasta el
lu g ar de accin. La distribucin de las sustancias
txicas hasta sus objetivos especficos est favorecida
por diversos factores que se exponen a continuacin.
Porosidad del endotelio capilar. Las clulas endote-
liales de los sinusoides hepticos y de los capilares
perilubulares renales delimitan amplias aberturas (en
tre 50 y 150 nm de dimetro) que permiten el paso in
cluso a los xenobiticos unidos a protenas. Esto favo
rece la acumulacin de las sustancias qumicas en el
hgado y los riones.
Transporte especializado a travs de la membrana
plasmtica. Los canales inicos especializados y los
transportadores de membrana contribuyen a la llegada
de los productos txicos hasta sus objetivos intracelu-
lares. La bomba de ATPasa de sodio y potasio, los ca
nales de calcio con puerta de voltaje, la fijacin a un
transportador, la endocitosis y la reconversin de la
membrana facilitan la entrada de las sustancias txi
cas hacia el interior de determinadas clulas, convir
tindolas en dianas.
Acum ulacin en los orgnulos celulares. Los xe
nobiticos anfipticos con un grupo amino protonable
y carcter lipfilo se acumulan en los lisosomas y
tambin en las mitocondrias. La acumulacin en los
lisosomas se produce mediante una trampa de pH. La
amina no protonada difunde hacia el medio cido del
orgnulo, donde se protona. Una vez transformada, la
amina no puede salir y de este modo altera la degra
dacin de los fosfolpidos. 1^ acumulacin en las mi
tocondrias se produce por eicctroforesis. La amina se
protona en el espacio intermembranoso y a continua
cin es succionada por el intenso potencial negativo
(-220 mV) de la matriz, donde puede alterar la ^-oxi
dacin y la fosforilacin oxidaliva.
Unin intracelular reversible. Las sustancias como
los cationes orgnicos e inorgnicos y los hidrocarbu
ros aromticos policclicos se acumulan en las clulas
que contienen melanina mediante su unin a sta.
M ecanismos que se oponen a la distribucin hacia
el lug ar de accin. La distribucin de las sustancias
txicas hasta sus objetivos especficos puede verse
obstaculizada por diversos procesos que se detallan a
continuacin. ^
Unin a protenas plasmticas. Para abandonar la
sangre y penetrar en las clulas, la mayora de los xe
nobiticos deben disociarse de las protenas. Por lo
tanto, una fijacin fuerte a las protenas plasmticas
retrasa y prolonga los efectos y la eliminacin de los
txicos.
Barreras especializadas. Los capilares cerebrales
carecen de aberturas y sus clulas estn ensambladas
tan hermticamente que impiden el acce.so de las sus
tancias hidrfilas al cerebro, el cual slo puede lle
varse a cabo mediante transporte activo. Las esperma-
togonias estn rodeadas por clulas de Sertoli que,
unidas firmemente, forman la barrera hematotesticu-
lar. 1^ transferencia de los productos txicos hidrfi
los a travs de la placenta tambin est limitada. No
obstante, ninguna de estas barreras es eficaz contra
las sustancias lipfilas.
Distribucin hacia los lugares de depsito. Algunas
sustancias qumicas se acumulan en tejidos (depsi
tos) donde no ejercen efectos significativos. Esto dis
minuye la disponibilidad del txico en los lugares de
accin.
Asociacin con unin a protenas intracelulares. La
unin a protenas intracelulares que no son el obje
tivo, como la metalotionena, disminuye transitoria
mente la concentracin del txico en el lugar de ac
cin.
Liberacin desde las clulas. Las sustancias txicas
intracelulares pueden ser transportadas de nuevo al
espacio extracelular. Un transportador de membrana
dependiente del ATP conocido com o protena de la
 CA PTU LO 3 M EC A N ISM O S DE TOXICIDAD
mullirrcsisleiicia a frmacos (mdr, de multidrug resis-
umce) extrae las sustancias qumicas del interior de
las clulas.
Excrecin frente a reabsorcin
Excrcciii. La excrecin abarca la extraccin de los
xenobiticos de la sangre y su retomo al ambiente ex
terno. A diferencia de la biotransformacin, que es un
mecanismo qumico para eliminar la sustancia txica,
la excrecin es un mecanismo fsico.
La va y la velocidad de la excrecin dependen en
gran medida de las propiedades fisicoqumicas del t
xico. El rin y el hgado, los rganos excretores
principales, eliminan eficazmente las sustancias que
son muy hidrfilas, como los cidos y las bases org
nicas.
No exi.sten mecanismos de eliminacin eficientes
para las sustancias qumicas intensamente lipfilas
que no son voltiles. Si son resistentes a la biotrans
formacin, dichas sustancias se eliminarn muy len
tamente y tras exposiciones repetidas se acumularn
en el organismo. Para eliminar estos productos qumi
cos existen tres procesos bastante ineficientes: excre
cin por la leche materna, excrecin por la bilis y ex
crecin hacia el lumen intestinal de.sde la sangre. Los
txicos voltiles arreactivos como los gases y los l
quidos voltiles difunden desde los capilares pulmo
nares hacia los alvolos y se exhalan.
Reabsorcin. La.s sustancias txicas que alcanzan los
tbulos renales pueden difundir en sentido inverso a tra
vs de las clulas tubulares y hacia los capilares peritu-
bulares. Esta reab.sorcin de lquido tubular aumenta la
concentracin intratubular as como el tiempo de per
manencia de la .sustancia qumica, pues lentifica el flujo
de orina. La reabsorcin por difusin depende de la li-
posolubilidad de la sustancia qumica y est inversa
mente relacionada con la magnitud de la ionizacin.
Las sustancias txicas que alcanzan el tubo diges
tivo a travs de la excrecin biliar, gstrica e intesti
nal. as com o de la secrecin de las glndulas saliva
les y del pncreas exocrino. se reabsorben por
difusin a travs de la mucosa intestinal. La reabsor
cin de los compuestos excretados por la bilis slo es
posible si stos son suficientemente lipfilos o si se
transforman en sustancias ms liposolubles dentro del
lumen intestinal.
Bioactivacin
frente a bioinactivacin
Bioactivacin. La biotransformacin a productos
nocivos se denomina bioactivacin o aclivacin me-
tablica. En algunos xenobiticos, la bioactivacin
27
les confiere propiedades fisicoqumicas que afectan
de manera desfavorable al microambiente de los pro
cesos o las estaicturas biolgicas. En ocasiones, las
sustancias qumicas adquieren, a travs de la biotrans
formacin, rasgos estnicturales y una reactividad que
hacen ms eficiente la interaccin con enzim as o re
ceptores especficos. Ix) ms frecuente, sin embargo,
es que la bioactivacin d lugar a endobiticos y xe
nobiticos indiscriminadamente reactivos frente a las
molculas endgenas que tengan grupos funcionales
sensibles mediante la conversin a una de las siguien
tes especies qumicas: I) electrfilos (sustancias qu
micas deficientes en electrones y con carga positiva
que reaccionan fcilmente con los nuclefilos), 2 ) ra
dicales libres (sustancias qumicas con electrones
desapareados de gran reactividad, como el anin su-
perxido lOj*] y el radical hidroxilo [HO*]), 3) nu
clefilos (molculas con carga negativa que reac
cionan con los electrfilos), y 4) reactantes oxidorre-
ductores (molculas que pueden donar y aceptar elec
trones). Los metabolitos ms reactivos son las mol
culas y los fragmentos moleculares con dficit de
electrones, como los electrfilos, y los radicales libres
catinicos o neutros. Algunos nuclefilos tambin son
reactivos (p. ej., cido cianhdrico [HCN], monxido
de carbono [CO]).
Bioinactivacin. Los procesos de biotransforma
cin que eliminan el txico final o que evitan su for
macin reciben el nombre de bioinactivacin. En al
gunos casos, sta compite con la bioactivacin.
Bioinactivacin de las sustancias que carecen de
grupos funcionales. En general, las sustancias qu
micas que no tienen grupos funcionales, com o el ben
ceno y el tolueno, se inactivan en dos fases. Primero
.se introduce en la molcula un grupo funcional como
el hidroxilo o el carboxilo, y a continuacin se aade
a ste, mediante una transferasa, un cido endgeno
com o el cido glucurnico, el cido sulfrico o un
aminocido. Salvo algunas excepciones, los produc
tos finales son cidos orgnicos inactivos e intensa
mente hidrfilos que se excretan fcilmente.
Bioinactivacin de los nuclefilos. Los nuclefilos
habitualmente se inactivan mediante la conjugacin
del grupo nucleoflico funcional.
Bioinactivacin de los electrfilos. La bioinactiva
cin de las sustancias electroflicas suele consistir en
una conjugacin con el nuclefilo glutatin. Esta re
accin puede tener lugar de manera espontnea o es
tar facilitada por las transferasas-S de glutatin.
Bioinactivacin de los radicales libres. D ado que el
radical anin superxido (O,*) puede convertirse en
28 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S GENKRALICS DK I.A TO X IC O I-O G IA

NO

O NO O " ^ -------------- 0 \ ------ ---------- HOOH

FE(II), Cu(l), Mn(ll), Cr(V), Ni(ll)

2H*
CO2
REACCIN DE FENTON

FE(III), Cu(ll), Mn(III), Cr(VI), Nidll)

ONOOCO; [H O O H l-

1 i
NO, col HO- -O H

Figura 3-3. Dos vas para la bioactivacin dcl radical anin supcrxido (O,) a productos radicales ('NO,, CO,'. y HO*)
a travs de productos no radicales (ONOO" y HOOH). En una va, la conversin del 0" a HOOll es esponinea o est
catalizada por la supcrxido disinulasa (SOD). divisin homollica del HOOH en radical hidroxilo e in hidroxilo se de
nomina reaccin de Fenton y est catalizada por los iones de los metales de transicin mostrados en la Tigura. La formacin
dcl radical hidroxilo es la bioactivacin final de los xcnobiticos que forman 0* o del HOOH, los iones de metales de tran
sicin enumerados y algunas sustancias qumicas que forman complejos con dichos iones. En la otra va, el 0" reacciona
vidamente con el monxido de nitrgeno (*NO). el producto de la *N0 sita.sa (NOS), para formar pcroxinitrito (0N(X) ).
1j reaccin espontnea del ON(X)' con el dixido de carbono (C0) da lugar a nitrosoperoxicarboxilato (ONOOCO), el cual
se divide espontneamente en dixido de nitrgeno (*NO) y radical anin carbonato (CO,). Los tres radicales sealados en
esta figura son oxidantes, mientras que el 'NO, es tambin un pniducto nitrantc.

compuc-stos mucho ms reactivos (Fig. 3-3), su elimi
nacin es un mecanismo de bioinactivacin impor
tante. Las supcrxido dismutasas (SOD) pre.sentcs en
el citoplasma (Cu, Zn-SOD) y en la mitocondria (Mn-
SOD) convierten el supcrxido en perxido de hidr
geno (HOOH) (Fig. 3-4). Posteriormente, el perxido
de hidrgeno se reduce a agua mediante la glutatin
peroxidasa citoplsmica o la cataiasa de los peroxiso-
mas (Fig. 3-4).
Debido a que su semivida es sumamente corta
( 1 0 ' segundos), ninguna en/im a elimina el radical hi

droxilo (HO*). 1-a nica proteccin eficaz contra este

radical es evitar su formacin convirtiendo en agua a
2GSH GSSG
su precursor, el perxido de hidrgeno (Fig. 3-4).
El peroxinitrito (O N O O ). que no es un radical
oxidante, es notablemente ms estable que el radical
OI O2 hidroxilo y reacciona rpidamente con el dixido de
,S O D ^ carbono para dar lugar a radicales reactivos (Fig. 3-3).
O La glutatin peroxidasa puede reducir el peroxini
trito a nitrito (ONO ). Adems, el pcroxinitrito reac
2H"
ciona con la oxihemoglobina, con las peroxidasas
que contienen el grupo hemo y con la albtmina, to
dos los cuales pueden ser importantes captadores de
peroxinitrito. Ior otra parte, la elim inacin de dos
Figura 3-4. Bioinactivacin dcl radical anin supcrxido radicales precursores del peroxinitrito, el monxido
(O /) mc<Iiante la superxido dismutasa (SOD), la glu- de nitrgeno (*NO) por reaccin con la hemoglobina
tatin peroxidasa (GIH)) y la catalasa (CAT). y el anin supcrxido por la SOD, es un mecanismo
 C A PITU LO 3 M ECA N ISM O S I)K TOXICIDAD
l'igura 3S. Bioinactivacin de radicales libres generados
por la peroxidasa (POD), como el radical clorproina/ina
(CP/*> por el fjlutatin (GSH). l^ s pixxluclos finales son
el radical ghilatin (iol (GS*) y el disulfuro de glulatin
(GSSG), a partir dcl cual se regenera el GSH mediante la
gluiatin reduclasa (GR).
importante para prevenir el aumento de peroxini-
trito.
Los radicales libres que generan las peroxidasas se
eliminan mediante una transferencia de electrones
desde el glutatin. Esto da lugar a la oxidacin del
glutatin, una reaccin reversible por medio de la glu-
tatin reductasa dependiente del NADPH (Fig. 3-5).
As pues, el glutatin desempea un papel importante
en la bioinactivacin tanto de los electrfilos como de
los radicales libres.
Bioinactivacin de las toxinas proteicas. En la inac
tivacin de los poliptidos txicos intervienen protca-
sas intracelulares y extracelulares. I-as toxinas vene
nosas, como la a y la P-bungarotoxina, la erabutoxina
y la fosfolipasa, pierden su actividad cuando la tiorre-
doxina reduce su puente disulfirico e.sencial.
Cuando fracasa la bioinactivacin. La bioinactiva
cin puede resultar insuficiente porque la sustancia
txica supera a los procesos de bioinactivacin, por
que un txico reactivo inactiva a una enzima inactiva-
dora, porque la bioinactivacin se invierte despus de
la transferencia a otros tejidos o porque durante todo
el proceso se producen bioproductos nocivos.
SEGUNDO PASO: REACCIN DEL
PRODUCTO TXICO FINAL CON LA
MOLCULA DIANA
En la toxicidad interviene de forma caracterstica la
reaccin del producto txico fin al con una molcula
diana (paso 2a de Fig. 3-1). A continuacin se pro
duce una serie de acontecimientos bioqumicos se
cundarios que dan lugar a una disfuncin o lesin que
se hace evidente en diferentes niveles de la organiza
cin biolgica, coino la propia molcula diana, los or-
29
gnulos celulares, los tejidos y los rganos, e incluso
el organismo en su conjunto.
Caractersticas de las molculas
diana
Prcticamente todos los compuestos endgenos son
objetivos potenciales de las sustancias txicas. Las
molculas diana ms frecuentes y de mayor trascen
dencia toxicolgica son los cidos nucleicos (en espe
cial el ADN), las protenas y las membranas. A me
nudo, el primer objetivo de los metabolitos reactivos
es la enzima responsable de su produccin o las es
tructuras intracelulares prximas. No todas las dianas
de las sustancias qumicas contribuyen a los efectos
nocivos. La unin covalcntc con las protenas que no
provKa consecuencias adversas representa una forma
de bioinactivacin porque permite que otras dianas de
importancia toxicolgica sean respetadas.
Tipos de reacciones
El txico final puede unirse a las molculas diana me
diante enlaces covalcntes o no covalentes y alterarlas
mediante una sustraccin de hidrgeno, una transfe
rencia de electrones o una reaccin enzimtica.
Unin no covalcnte. Las interacciones apolares, o
formacin de puentes de hidrgeno o inicos, son las
habituales en la interaccin de las sustancias txicas
que tienen como lugar de accin los receptores de
membrana, los receptores intracelulares, los canales
inicos y algunas enzimas. La unin no covalente
suele ser reversible porque la energa del enlace es re
lativamente baja.
Unin covalenlc. Como es prcticamente irreversible,
el enlace covalente altera las molculas endgenas de
manera permanente. En las sustancias txicas eleclr-
filas, como los electrfilos catinicos y aninicos y los
radicales catinicos, es frecuente la formacin de un
aducto covalente. Estas .sustancias reaccionan con los
tomos nuclefilos que abundan en las macromolcu-
las biolgicas como las protenas y los cidos nuclei
cos. Los radicales libres neutros, como el hidroxilo, el
dixido de nitrgeno y el triclorometilo, tambin se
unen de manera covalente a las biomolculas.
Sustraccin de hidrgeno. Los radicales libres neu
tros pueden sustraer con facilidad tomos de hidr
geno de los compuestos endgenos, que se convienen
en radicales. Los radicales tambin sustraen hidr
geno de los grupos etilo de los aminocidos libres o
de los residuos de aminocidos de las protenas y los
transforman en carboxilos, los cuales formarn puen
tes con el ADN y con otras protenas.
30 UNIDA!) 1 P R IN C IPIO S GKNERALKS DE LA TOXICOLOCA
IV ansfcrencia de electrones. Las sustancias qumi
cas pueden intercambiar electrones para oxidar o re
ducir otras molculas, dando lugar a la formacin de
bioproductos nocivos. En la metahemoglobinemia.
por ejemplo, las sustancias qumicas oxidan el Pe (II)
de la hemoglobina a Fe (III).
Reacciones enzim ticas. Unas pocas toxinas actan
enzimticamente sobre determinadas protenas. Por
ejemplo, la toxina diftrica bloquea la funcin del
factor de elongacin 2 de la sntesis proteica, y la to
xina del clera activa una protena G a travs de un
mecanismo semejante.
En resumen, la mayora de los productos txicos
finales actan sobre las molculas endgenas depen
diendo de su reactividad qumica. Aquellos que cons
tan de ms de un tipo de reactividad pueden interac-
cionar por mecanism os diferentes con distintas
molculas diana.
Efectos de los txicos
sobre las molculas diana
Disrunciii de las m olculas diana. Algunos txicos
activan las protenas que actlan como diana imitando
los ligandos endgenos. Con mayor frecuencia, las
sustancias qumicas inhiben la funcin de las molcu
las diana mediante el bloqueo de los receptores del
neurotransmisor o de los canales inicos, o a travs de
enzimas inhibidoras.
Cuando la interaccin con la sustancia txica tras
torna la forma o la esuiietura de las protenas, la funcin
de stas .se deteriora. Muchas protenas poseen fraccio
nes crticas que son e.senciales para la actividad catal
tica o para la unin a los complejos macromolecularcs.
La modificacin covalente u oxidativa de estas fraccio
nes desencadenada por un xcnobitico puede dar lugar
a una transduccin aberrante de la .seal y a un deterioro
de la homeostasis energtica y metablica de la clula.
Los txicos tambin pueden interferir la funcin de
plantilla del ADN. La unin covalente de las sustancias
qumicas al ADN hace que el emparejamiento de los
nucletidos durante la replicacin sea anmalo.
Destruccin de las m olculas diana. Aparte de for
mar aductos, las sustancias txicas alteran la estruc
tura primaria de las molculas endgenas mediante la
formacin de puentes y la fragmentacin. Los puen
tes limitan estructural y funcionalmente las molculas
que entrelazan.
Otras molculas diana son vulnerables a la degra
dacin espontnea despus de un ataque qumico. Los
radicales como el peroxitriclorometilo (CI,COO*) y
el hidroxilo pueden poner en marcha la degradacin
peroxidativa de los lpidos mediante la sustraccin de
electrones de los cidos grasos, destruyendo as los l
pidos de las membranas celulares y produciendo ade
ms electrfilos y radicales lipideos endgenos, los
cuales daan la estructura del ADN.
Form acin de nuevos antgcnos. La unin covalente
de los xenobiticos o de sus melabolitos a las prote
nas puede provocar una respuesta inmunitaria.
Algunas sustancias (p. ej., dinitroclorobenceno, peni
cilina, nquel) se unen a las protenas de manera es
pontnea. Otras adquieren su reactividad mediante la
autooxidacin a quinonas (p. ej., el urusiol, un alr
geno de la hiedra venenosa) o a travs de biotransfor-
macin enzimtica.
Toxicidad no iniciada por una
reaccin con las molculas diana
Algunos xenobiticos dan lugar a una respuesta txica
mediante la alteracin del microambiente biolgico
(paso 2b en Fig. 3-1). Aqu se incluyen: I) las sustan
cias qumicas que alteran las concentraciones de iones
H* en la biofase acuosa, 2) los solventes y los deter
gentes que alteran las propiedades fisicoqumicas de la
fase lipdica de las membranas celulares y destruyen
los gradientes a travs de la membrana de solutos, y 3)
los xenobiticos que causan daos por el simple hecho
de ocupar un lugar o espacio.
TERCER PASO: DISFUNCIN
CELULAR Y EFECTOS TXICOS
RESULTANTES
La reaccin de los productos txicos con una molcula
diana puede dar lugar a una alteracin de la funcin ce
lular, lo que constituye el tercer paso en la aparicin de
la toxicidad (Figs. 3-1 y 3-6). Cada clula de un orga
nismo multicelular lleva a cabo proce,sos definidos que
son esenciales para su funcin. Hay determinados pro
gramas que establecen si las clulas proliferarn, se di
ferenciarn o sufrirn la apoptosis, Otros controlan la
actividad continua (momentnea) de las clulas diferen
ciadas. Para regular estos programas celulares, las clu
las poseen circuitos de seales que se activan o se des
activan mediante molculas externas.
Como se destaca en la Figura 3-6, las caractersticas
de la disfuncin celular primaria causada por txicos,
pero que no es necesariamente su resultado definitivo,
depende de la funcin de la diana afectada. Si la mol
cula diana interviene en la regulacin celular (seali/.a-
cin), fundamentalmente se alterar la regulacin de la
expresin gnica, de la funcin celular momentnea o
de ambas funciones. Sin embargo, si la molcula diana
est involucrada de manera predonninante en la conser-
 C A P IT U L O S M EC A N ISM O S D E TOXICIDAD
LA M O L E C U L A D IA N A
como determinante
del efecto
Figura 3-6. Tercer paso del proceso de la toxicidad: alteracin de la funcin reguladora o de conservacin de la clula.
vacin del medio inlemo de la clula, la disfuncin re
sultante puede llegar a poner en peligro la superviven
cia celular La reaccin de una sustancia txica con
molculas diana que cumplen funciones externas in
fluir en el funcionamiento de otras clulas y de los
sistemas orgnicos que stas integran.
Trastorno de la regulacin
celular provocado por un txico
Las clulas estn reguladas por molculas de seali
zacin que activan receptores celulares especficos
unidos a entramados transductores de seales que las
transmiten a las regiones reguladoras de los genes, a
las protenas funcionales o a ambas. En ltimo tr
mino, la activacin de los receptores puede alterar la
expresin de los genes, modificar qumicamente de
terminadas protenas, normalmente la fosforilacin, o
ambas cosas. Los programas que controlan el destino
de las clulas afecta fundamentalmente a la expresin
de los genes, mientras que aquellas que regulan las
actividades prolongadas influyen principalmente en
la actividad de las protenas funcionales; sin embargo,
una seal evoca a menudo ambas respuestas debido a
las ramificaciones y a las interconexiones de los en
tramados de sealizacin.
31
In a p ro p ia d a
D i v i s i n c e lu l a r ^ n e o p l a s i a , t e r a t o g n e s i s
A p o p t o s is > i n v o l u c i n t is u la r . t e r a t o g n e s i s
p . e j ., p r o l if e r a c i n d e
S n t e s i s d e p r o t e n a s - > p e ^ ^ is o m a s
P. e).< a c t i v i d a d n e u r o m u s c u l a r i n a p r o p i a d a j
T e m b lo r , c o n v u ls io n e s , e s p a s m o s , a rr itm ia s c a rd a c a s j
N a r c o s i s , p a r l i s i s , p a r e s t e s ia s |
D e te rio ro d e :
S n t e s is d e A T P
* R e g u l a c i n d e l c a lc i o
V L e s i n /
S n t e s i s d e p r o t e n a s
m u e rte c e lu la r
F u n c i n d e lo s m ic r o t b u lo s
F u n c i n d e la m e m b r a n a ^
D e t e r i o r o d e la f u n c i n d e l o s s i s t e m a s i n t e g r a d o s
p . e j ., h e m o s t a s ia > h e m o r r a g ia
IV astorno de la regulacin de la expresin de los
genes. Una anomala en la regulacin de la expresin
de los genes puede afectar a los responsables directos
de la transcripcin, a los componentes de la va de
transduccin de la seal intracelular y a la sntesis, el
almacenamiento o la liberacin de las molculas que
actan como seales extracelulares.
Trastorno de la regulacin de la transcripcin. La
transcripcin de la informacin gentica desde el
AD.N hasta el ARNm est dirigida en gran parte por
la interaccin entre los factores de transcripcin (FT)
y la regin reguladora o promotora de los genes. Los
xenobiticos pueden interaccionar con la regin pro
motora del gen, con los FT o con otros componentes
del complejo de iniciacin de la transcripcin. No
obstante, la activacin anmala de los FT parece ser
la modalidad ms frecuente.
Muchos compuestos naturales, como las hormo
nas y las vitaminas, influyen en la expresin gnica
porque se unen a los FT, activndolos de este modo.
Los ligandos naturales y los xenobiticos causan toxi
cidad cuando se administran a dosis extremas o en pe
rodos crticos durante la ontogenia. Otros compues
tos que actan sobre los FT tambin pueden cambiar
el patrn de la diferenciacin celular m ediante una
sobreexpresin de diversos genes.
32 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S GENKRALFS D l LA T 0 X IC () I,0 ( ;iA
Trastorno de la regulacin de la transduccin de se
ales. Las molculas extracelulares de sealizacin,
como los factores de crccimiento, las cilocinas, las
hormonas y los neurolransmisorcs, pueden en llinio
trmino activar los I T a travs de los receptores de la
superficie celular y de los circuitos intracelulares de
transduccin de la seal, ln la 1igura 3-7 se represen in calcio, imitado por el in plomo (Pb^*). La PKC
tan estos circuitos y se identifican algunos FT activa
dos por una seal que son importantes para la regula
cin de la actividad de la transcripcin de los genes
que influyen en la progresin del ciclo celular y que
de este modo determinan el destino de las clulas. Un
ejemplo es la prolena c-Myc, la cual, despus de for
mar un dmero con la protena Max y unirse a su se
cuencia correspondiente de nucletidos, transactiva
los genes de las ciclinas D y E. stas, a su vez, acele
ran el ciclo de la divisin celular mediante la activa
cin de las cinasas dependientes de la ciclina que in
tervienen en la regulacin del ciclo celular. Las
molculas mitgenas de sealizacin estimulan de
e.ste modo la proliferacin celular.
La seal procedente de los receptores de la super
ficie celular se transmite ha.sta los FT mediante inter
acciones protena-protena y fosforilaciones proteicas
sucesivas; es decir, una molcula de sealizacin fos-
forila otra prolena. como la protena cinasa activada
por mitgenos (MAPK), activndola para, a su vez,
fosforilar y activar otra protena. Por ejemplo, los li-
gandos estimulan la autofo-sforilacin de los recepto
res de los factores de crecimiento (punto 6 Fig. 3-7)
presentes en la superficie de todas las clulas. Estos
receptores fosforilados se unen a continuacin a unas
protenas adaptadoras a travs de las cuales se activa
la protena Ras. La protena Ras activa pone en
marcha la cascada de la MAPK. consistente en una
sucesin de fosforilaciones de proteina cinasas
que finalmente alcanzan a los FT. Caracterstica
mente. aunque no siempre es as, estos transductores
de seal se activan a travs de una fosforilacin cata
lizada por protena cinasas y se inactivan mediante
una desfosforilacin llevada a cabo por protena fos-
fatasas.
Las sustancias qumicas causan una transduccin
aberrante de la seal casi siempre mediante una alte
racin de la fosforilacin de las protenas. En ocasio
nes lo que hacen es entorpecer la actividad de la
GTPasa de las protenas G porque nternimpen las
interacciones normales protena a protena, estable
cen interacciones anormales o alteran la sntesis o la
degradacin de las protenas de sealizacin.
Finalmente, estas intervenciones influyen en la pro
gresin del ciclo celular.
Alteracin qumica de la transduccin de la seal con
efecto proliferante. I ^ s xenobiticos que facilitan la
fosforilacin de los transductores de seal a menudo
fomentan la mitosis y la formacin de tumore.s. Los
steres de forbol y la fumonisina B activan la protena
cinasa C (PKC) porque se parecen al diaciiglicerol
(DAG), uno de los activadores fisiolgicos de la PKC
(Fig. 3-7). El otro activador fisiolgico de la PKC es el
activada pone en marcha una cascada <|ue activa otfas
cina.sas que estimulan la seali/jjcin mitgena y i)cr-
mite la unin de determinados factores de transcrip
cin al ADN. Otra opcin es que las protenas cinasas
se activen a travs de la interaccin con otras protenas
que hayan sido alteradas por un xenobitico.
fosforilacin aberrante de las protenas tam
bin puede consistir en una disminucin de la desfos
forilacin por parle de las fosfatasas. inhibicin de
las fosfatasas parece ser el mecanismo fundamental
del efecto mitgeno de varias sustancias qumicas, del
estrs oxidativo y de la radiacin ultravioleta (UV).
Es probable que la protena fosfatasa 2A soluble
(PP2A) de las clulas sea la responsable de invertir la
estimulacin de la .MAPK por un factor de creci
miento; de este modo regulara la intensidad y la du
racin de la actividad de la MAPK. PP2A tambin
elimina un fosfato activador de una protena cinasa
que desencadena la mitosis.
Adems de las fosfatasas, existen otras protenas
de unin inhibidoras que pueden mantener bajo con
trol la transmisin de la seal. Una es la protena IkB,
la cual se une al NF-kB e impide su transferencia al
interior del nlicleo y su funcin com o FT. Mediante la
fosforilacin, la IkB se degrada y el NF-icB es libe
rado. El NF-kB contribuye de manera importante a la
sealiz4 icn de la proliferacin, as como a las reac
ciones inflamatorias y de fase aguda. El estrs oxida
tivo tambin provoca la degradacin de la IkB y la ac
tivacin del NF-kB.
Alteracin qumica de la transduccin de la seal con
efecto antiproliferante. La depresin de la seal pro-
liferativa despus de una lesin celular puede poner
en peligro la sustitucin de las clulas daadas (sgase
en Fig. 3-7 la va: inhibicin de Raf disminucin
de la degradacin de IkB disminucin de la unin
de NF-kB al ADN > disminucin de la expresin del
ARNm de c-Myc). La inhibicin de una seal mit
gena normal es un paso que se aleja de la superviven
cia y se aproxima a la apoptosis.
Trastorno de la regulacin de la produccin de la
seal extracelular. Las hormonas de la hipfisis an
terior ejercen sus efectos mitgenos sobre las glndu
las endocrinas perifricas a travs de los receptores de
la superficie celular. La produccin de hormonas hi-
pofisarias est sometida a la retroalimentacin nega-
 C A P IT t'L O 3 M ECA N ISM O S DE TOXICIDAD 33

e O O o o o O
N.-4 TN Fa IL-1 Trombina CM EG f TGF6
PRL LM NGF
EPO TOGF

-u....

fwrorts
K TRAMSCnraN
NOCL>UtfS

Figura 3-7. Vas de (ransduccin de la seal desde los receptores de la membrana celular hasta los factores de Irans-
crpcin nucleares activados por una seal, y su influencia en la transcripcin de los genes implicados en la regulacin
del ciclo celular. 1 ^ smbolos de los receptores de la membrana celular cst*in numerados del 1 al 9, y se indican algunos de
sus ligandos activadores. Lx>s crculos representan las protenas G, los smbolos ovales las protena cinasas. los rectngulos los
factores de transcripcin, las lneas onduladas los genes, y los rombos las protenas inhibidoras, como las proiena fosfatasas
(PTP. PP2A), la prolena GAP activadora de la GTPasa, y la prolena de unin inhibidora IkB. Las puntas de flechas indican
estimulacin o formacin de segundos mensajeros (p. ej., DAG, IPj. AMPc. Ca^*). mientras que las flechas romas indican in
hibicin. La fosforilacin y desfasforilacin se indican como +P y -P, respectivamente. 1-as abreviaturas de las sustancias qumi
cas que interfieren aparecen en negrita (As = arseniato; CALY = caliculina A; FA = cidos grasos; TOl = fumonisina B; MC-
LR = microcistina-LR; OKA = cido ocadaico; MMS = sulfuro de metilmeiano: PMA = acetato de forbol miristalo; liRO =
especies reactivas del oxgeno; SHR s: sustancias qumicas reactivas del SH. como la yodoacetamida; STAU = estaurosporina).
En el centro del circuito representado est la va activada por los factores de crecimiento tales como el EGF. el cual acta so
bre un receptor tirosina cinasa (#6 ) que utiliza protenas adaptadoras (Shc. Grb2 y SOS; no se muestran) para convertir la Ras
unida a GDP. que es inactiva, en Ras activa unida a GTP. Esta ltima activa la cascada de la fosforilacin de la MAP-cinasa (Raf,
MAPKK, MAPK). 1^ MAPK fosforitada entra en el ncleo y fosforla los factores de transcripcin, posibilitando la unin de es
tos ltimos a las secuencias correspondientes de las regiones promotoras de los genes pani facilitar la transcripcin. Bxisten nu
merosas interconexiones entre las vas de transduccin de la seal. Algunas de estas conexiones permiten a otros receptores (p. ej..
4. 5. 7) utilizar la autopista del receptor del factor de crecimiento (#6 )-MAPK para enviar las seales mitgenas. Por ejemplo,
el receptor (#4) participa a travs de las subunidades fila de la protena G y la tirosina cinasa Src; el receptor de la integrna (#5).
cuyos ligandos son componentes de la matriz extracehilar (ECM), conecta posiblemente a uavs de la prolena G Rho (no mos
trada) y la cinasa de adhesin focal (FAK); y el receptor (#7) acoplado a la protena G a travs de la formacin de segundos men
sajeros catalizada por la fosfolipasa C (PLC) y de la activacin de la protena cinasa C (PKC). El estmulo mitgeno transmitido
a lo largo del receptor del factor de crecimiento (#6 )-eje MAPK se puede amplificar, por ejemplo, mediante la fosforilacin de la
IfcB catalizada por la Raf, la cual libera NK-kB de su protena inhibidora, y mediante la fosforilacin inhibidora de la Smad. que
es catalizada por la MAPK y que bloquea la seal del receptor (#9) de la TGP-p que detiene el ciclo celular, activacin de las
protenas cinasas (PKC. CaMK, MAPK) por el calcio tambin desencadena la sea! mitgena Diversos xenobiticos sealados
en la figura pueden alterar la regulacin de este circuito. Algunos estimulan la proliferacin celular mediante la activacin de las
protenas cinasas mitgenas (p. ej., PKC) o la inhibicin de las protenas inactivadoras, como las protenas fosfatasas (P'PP, PPM),
la GAP o la Ik'B. Oux)s, como los inhibidores de las PKC. se oponen a la mitosis y facilitan la apoptosis.
Este esquema es demasiado simple y provisional en varios detalles. Prcticamente todos los componentes del circuito de
transmisin de seales (p. ej., las protenas O. las PKC y las MAPK) estn presentes en numerosas fonnas funcionalmente di
ferentes cuya distribucin puede ser especfica de cada clula. Las vas representadas no tienen la misma importancia en todas
las clulas. Asimismo, estas vas de regulacin de la expresin de los genes no slo determinan el destino de las clulas sino
que tambin regulan ciertos aspectos de la actividad celular continua. As por ejemplo, la NK-kB estimula la sntesis de las pro
tenas de la fase aguda.
34 UNIDAD 1 P R IN C IP IO S (EN ER A LIS DE LA TO X IC O I.O C A
liva de las hormonas de las glndulas perifricas. Una
perturbacin de este circuito afecta desfavorable
mente a la secrecin de las homionas hipofisarias y a
su vez a las glndulas perifricas. hipo.secrecin de
hormonas hipofisarias produce la apoptosis, seguida
de una involucin de la glndula destinataria perif
rica.
Tra-stomo de la regulacin de la actividad celular
continua. Las sustancias txicas afectan de manera
desfavorable a la actividad celular continua de las c
lulas especializadas mediante la interrupcin de algn
paso en el acoplamiento de la seal.
Regulacin anmala de las clulas elciricamenle
excitables. Muchos xenobiticos influyen en la acti
vidad de las clulas excitables, como las neuronas y
los miocitos de los msculos esqueltico, cardaco y
liso. La liberacin de los neurotransmisores y la con
traccin muscular estn reguladas por los transmiso
res y moduladores que las neuronas prximas sinteti
zan y liberan. En el Cuadro 3-1 se enumeran las
sustancias qumicas que interfieren en dichos meca
nismos.
La perturbacin de la actividad celular continua
por parte de una sustancia qumica puede deberse a
una alteracin en 1 ) la concentracin de los neuro
transmisores, 2) la funcin del receptor, 3) la trans-
duccin de la seal intracelular, o 4) los procesos de
fmalizacin de la seal.
Alteracin de la concentracin de neurotransmisores.
Las sustancias qumicas pueden alterar la concentra
cin de los neurotransmisores en las sinapsis al inter
ferir en su sntesis, almacenamiento, liberacin o eli
minacin de las proximidades de los receptores.
Interacciones entre la sustancia qumica y el receptor
del neuwtransmisor. Algunas sustancias qumicas
interaccionan directamente con los receptores de los
neurotransmisores y actan como: 1) agonistas que se
asocian al punto de unin de los ligandos en el recep
tor y que imitan al ligando natural, 2 ) antagonistas
que (Kupan el punto de unin del ligando pero que no
pueden activar al receptor, 3) activadores y 4) inhibi
dores que se unen a una zona del receptor que no est
directamente involucrada en la unin del ligando. En
ausencia de otras acciones, los agonistas y los activa
dores reproducen, mientras que los antagonistas y los
inhibidores bloquean, las respuestas fisiolgicas ca
ractersticas de los ligandos endgenos.
Interacciones entre el txico y el transductor de la se
al. Muchas sustancias qumicas alteran la actividad
neuronal o muscular mediante su accin sobre los
procesos de transduccin de la seal. Los canales de
sodio con puerta de voltaje, que transducen y aumen
tan las seales excitadoras generadas por los canales
catinicos con puerta de ligando, son activados o in-
activados por diversas toxinas (vase Cuadro 3-1).
Interacciones entre el txico y la Jinalizacin de la se
al. La seal celular generada por la entrada de ca
tiones es interrumpida por la liberacin de los catio
nes a travs de canales o transportadores. La
inhibicin de la exportacin de cationes puede pro
longar la excitacin.
Regulacin anmala de la actividad de otras clulas.
Aunque son muchos los mecanismos de transmisin
de la seal que operan sobre clulas no excitables,
como las clulas secretoras exocrinas, las clulas de
Kupffer y las clulas beta del pncreas, el trastorno de
estos procesos suele ser meno.s importante.
D eterioro del m antenim iento del m edio celular
interno; m ecanism os de la m u e rte celu lar p o r t
xicos. Para su supervivencia, las clulas deben: I)
sintetizar molculas endgenas; 2 ) agrupar com ple
jos macromoleculares, membranas y orgnulos celu
lares; 3) mantener el medio interno; y 4) producir
energa para actuar. Las sustancias que alteran estas
funciones ponen en peligro la supervivencia. Existen
tres trastornos bioqumicos crticos por los que los
txicos provocan la muerte celular: la disminucin
del ATP, la elevacin m antenida del in calcio den
tro de la clula y la hiperproduccin de ERO y de
ERN.
Disminucin de ATP. El ATP cumple una funcin
esencial en el mantenimiento celular como sustancia
necesaria para la biosntesis y com o fuente principal
de energa. El ATP se utiliza en numerosas reaccione.s
de biosntesis y se incorpora a los cofactores y a los
cidos nucleicos. Es necesario para la contraccin
muscular, para la polimerizacin del esqueleto celular
y para mantener la movilidad celular, la divisin celu
lar, el transporte vesicular y la morfologa de las c
lulas. El ATP impulsa a los transportadores inicos
que conservan las condiciones esenciales para diver
sas funciones celulares.
\j energa qumica se libera a travs de la hidrli
sis del ATP para formar ADP o AMP. Dentro de la mi-
tocondria, el ADP es fosforilado de nuevo por la ATP
sintasa (Fig. 3-8) a travs de un proceso que combina
la oxidacin del hidrgeno hasta formar agua y que se
denomina fosforilacin oxidativa. Este proceso tam
bin consta de varios pasos, cada uno de los cuales
puede verse obstaculizado por la accin de diversas
toxinas, como se muestra en el Cuadro 3-2.
 CAP r t I , ( ) 3 M EC A N ISM O S DE TOXICIDAD 35

1.52
I
36 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S GKNERAI,F:S DE I,A TOXICOI.CMA

- 5 3
l i l .= c
1 1 I S. .2 g-
i II 1 1 1 S
ga
-- .2 i 2
O s -s
J2 72 ^
i> ; -S -S
-
|
i -si
i l III
u ^ t
1
I I I !o Efi
II i i 2 'W o S
1 i ? i l t I it <i 1 ^ 8. i5 8.
1
3
1 <
?
I I
iS a.
'* 1 I
i j = rr
a C ! iX il
1 S s = o -C < 13
1 ' 2 -1 i 2 .4 3
I= - i l. I
u
i < I
i '
II a. u
ffl < Q o c ,c .l < =

= g
a
a
3
c
= =
_2 I
- = 2
1 S 1
= S -5
1 .2

^ 1 1
>-j
| 1 s = -5
'> c
1 1 s i ? 11 3 |g i 3- it: ^ i i
I H s s
? T ^ J
I sI
: -s c/5 < T TI
u

TS ^
I 5
= P
. 1 5
c
i
=I I s
5I 3I=
I s
i i 2

I Ife'
'q. c o.
t i l
=

I I I
lU
D a 5 1 J s < 3 r

J2
i j | ?

l i
i I
Z ci
I
^
S

w
IS :== i -2

2 g
c -j= .
<3 2 y I- ;.
.a , . 1
^ f ^ 1 1
5J > ^
C *S ~
ii
5
s. Z
8 - i
1
O
g "
y - a s a -3 ii a: S a: ^
ce
 C A PTU l-O 3 M ECA N ISM O S I)E TOXICIDAD
Sustratos: CIDOS
GLU CO SA G R AS O S Oj Pi ADP
Productos:
Piruvato Acil-CoA graso
Inhibidores:
gura 3-S. Sntesis de ATI* (fosforilacin oxidativa) en
la m itocondria. Las flcclias con una letra mayscula
sealan los lugares de accin finales de cuatro categonas de
sustancias que inlerficrcn la fosforilacin oxidativa (Cuadro
3-2). Para mayor scncllcz, en este esquema no se indica la
membrana mitocondrial externa y se muestra la extraccin
de los protones desde la matr/. a lo largo de la cadena de
transporte de electrones en tres puntos. (30X = betaoxi-
dacin de cidos grasos; e" = electrn; P, = fsforo in
orgnico; A NT = translocador de la adenina; ATP SYN =
ATP sintasa (FoF,ATPasa)
Las sustancias de la clase A entorpecen el aporte
del hidrgeno a la cadena de transporte de electrones.
La clase B abarca aquellas sustancias que inhiben la
(ransferencia de electrones a lo largo de la cadena de
transpone de electrones hasta el oxgeno. Las sustan
cias de la clase C interfieren en el aporte de oxgeno
al ltimo transportador de electrones, la citoeromo
oxidasa. En la clase D se encuentran los inhibidores
de la actividad de la ATP sintasa, la enzima clave de
la fosforilacin oxidativa. Rn este punto, la sntesis de
ATP puede verse inhibida por cuatro vas: 1) inhibi
cin directa de la ATP sintasa, 2) interrupcin del
aporte de ADP, 3) interrupcin del aporte de fsforo
inorgnico, y 4) privacin de la fuer/a impulsora de la
ATP sintasa, es decir, de la entrada incontrolada de
protones hacia la matriz. Finalmente, en el grupo E se
encuentran las sustancias qumicas que daan el AON
de la mitocondria, alterando de este modo la sntesis
de aquellas protenas especficas que estn codifica
das por el genonia mitocondrial.
Elevacin mantenida del in calcio dentro de la c
lula. La regulacin y el mantenimiento de los valo
res intracelulares de calcio dependen en gran medida
de la im|)ermeabilidad de la membrana plasmtica a
este in y de los mecanismos de transporte que ex
traen el calcio del citoplasma. F,1 calcio es bombeado
activamente fuera del citoplasma a travs de la mem
brana plasmtica y queda secuestrado en el retculo
endoplsmico y las mitocondrias.
Las sustancias txicas provocan una elevacin de
la concentracin intracelular de calcio porque facili
tan la entrada de este in al citoplasma o inhiben su
salida (Cuadro 3-3). La apertura de los canales de cal
cio con puerta de voltaje o de ligando y la alteracin
de la membrana plasmtica hacen que el in .se des
place en contra de gradiente desde el lquido extrace-
lular hasta el citoplasma. Los txicos tambin pueden
causar la fuga de calcio de.sde las mitocondrias o el
retculo endoplsmico y aumentar de este modo su
concentracin en el citoplasma. Otra posibilidad es
que disminuyan la salida del in mediante la inhibi
cin de sus transportadores o el consumo de su fuerza
impulsora. La elevacin mantenida del calcio intracc-
lular es nociva porque puede dar lugar a: 1 ) un agota
miento de las reservas energticas secundario a la in
hibicin de la ATPasa que participa en la fosforilacin
oxidativa, 2 ) una disfuncin de los microfilamentos,
3) una activacin de las enzimas hidrolticas, y 4) la
formacin de ERO y de ERN.
En primer lugar, una concentracin citoplsmica
elevada de calcio provoca un aumento de la captacin
de este in por parte de la mitocondria mediante un
transportador de difusin facilitada que, al igual
que la ATP sintasa, utiliza como fuerza impulsora el
potencial negativo de la membrana interna de la mito
condria. En consecuencia, la captacin mitocondrial
de calcio disipa el potencial de membrana e inhibe la
sntesis de ATP Adems, las sustancias que oxidan el
NADH mitocondrial activan un transportador que ex
trae el calcio de la matriz. El resultado es una capta
cin y una exportacin continuas de calcio (ciclo del
calcio) por la mitocondria que compromete an ms
a la fosforilacin oxidativa.
En segundo lugar, una elevacin incontrolada del
calcio dentro del citoplasma lesiona las clulas a
causa de la disociacin de los microfilamentos. El au
mento del calcio intracitoplsmico provoca la disocia
cin entre los filamentos de actina y la a-actinina y la
fodrina, dos protenas que colaboran en el anclaje del
filamento a la membrana plasmtica. La consecuencia
es una predisposicin a la ruptura de la membrana.
En tercer lugar, una concentracin alta de calcio
activa las enzimas hidrolticas que degradan las prote
nas, a los fosfolpidos y a los cidos nucleicos.
Muchas de las protenas de membrana son diana de
las proleasas neutras que activa el calcio, las denomi
nadas calpanas. La activacin indiscriminada de las
fosfolipasas por el calcio provoca la rotura de la
membrana de manera directa y a travs de la forma
cin de detergentes. La activacin de las endonuclea-
38 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S GENKRA!.I':S DK LA T()X IC :O LO (;iA

C u ad ro 3-2
S ustancias que alteran la sntesis de ATP en la m tocondra*

A. Inhibidores del aporte de hidrgeno a ia cadena de transporte de electrones que actan sobre/como:
1. Gluciisis (fundamental en las neuronas): hipoglucemia; yodoacctaio y NO* en la GADPH
2. Gluconeogncsis (fundamental en las clulas de los tbuios renales): consumidores de coen/.ima A (vase
ms adelante)
3. Oxidacin de cidos grasos (fundamenlal en el msculo cardaco): hipoglicina, cido 4-pentenoico
4. Piruvato deshidrogenaba: arseniio. EXTVC, />-benzoqunona
5. Ciclo del citrato
(a) Aconiiasa: fluoroaceiato. ONOO
(b) Isocitrato deshidrogenasa: DCVC
(c) Succinato deshidrogenasa: mulonato. DCVC, PCBD-cys, 2-bromohidroquinona. cido 3-
nilropropinico, fungicidas m -crolonalida
6. Consumidores de TPP (inhiben la PDH y la a-KGDH dependientes TPP): ctanol
7. Consumidores de coen/.ima A: 4-(dimetilamino) fenol. /?-benzoquinona
8. Consumidores de NADH
(a) Vase el grupo A.V.I. en el Cuadro 3*3
(b) Activadores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa: sustancias que alteran el ADN (p. ej.. MNNG.
perxido de hidrgeno. ONOO )

B. Inhibidores del transporte de electrones que actan sobre/como:

1. Inhibidores de los complejos de transporte de electrones
(a) NADH- coen/im a Q reductasa (complejo I): rotenona. amital. MPP*. paracuat
(b) Cicotocromo Q-citocromo c reductasa (complejo III): antimicina A. mixotiazo!
(c) Citocromo oxidasa (complejo IV): cianuro, sulfuro de hidrgeno, azida, formato, *NO, fosfna (PH,)
(d) Inhibidores mltiples: dinitroanilina y herbicidas de difenilter. ONCX)
2. Aceptores de electrones: C C I4 . doxorrubicina. menadiona. MPP*

C. Inhibidores del aporte de oxgeno a la cadena de traasporte de electrones:

1. Sustancias qumicas que causan parlisis respiratoria: depresores del SNC. convulsivos
2. Sustancias qumicas que causan isquemia: alcaloides ergotamnicos. cocana
3. Sustancias qumicas que inhiben la oxigenacin de la Hb: monxido de carbono, formadores de
metahemoglobina

I). Inhibidores de la fosforilacin del ADP que actan sobre/como:

1. ATP sintasa: oligomicina, cihexatina. DDT. clordecona
2. Translocador del nucletido adenina: atractilsida, DDT, cidos grasos libres, lisofosfolpidos
3. Transportador de fosfato: N-etilmaleimida. mersalil. /7-ben7oquinona
4. Sustancias que disipan el potencial de membrana de las mitocondras (desacopladores)
(a) Cationforos: pentaclorofenol. dinitrofenol, ben/onitrilo, herbicidas tiadia/licos, salicilatos. frmacos
catinicos anfflicos (amiodarona. perhexilina). valinomicina. gramicidina, calcimicina (A23187)
(b) Sustancias qumicas que permeabili^an la membrana mitocondrial interna: PCBD-cys, clordecona

K. Sustancias qum icas que alteran el ADN de las mitcKondrias y la transcripcin de las protenas
m tocondriaies fundamentales:
1. Antivirales: zidovudina. /alcitabina. didanosina, fialuridina
2. Etanol (consumo prolongado)

* Los lugares de accin fin a lu de estas sustancias se sealan en la Figura .V8. DCVC = Uiclorovinil-cstena: GAPDH s jliccraldchdo 3-
fosfato deshidrogenasa; a-K (iD H = a-cclogluiarato deshidrogenasa; MNNG = A'-nKtil-W'-niiro-niiroM>guanidir.i; MPP+ = 1.ineiil-4-
fcnllpiridinio; PCBD-cys s pcnlaclorobutadicnil-cislcna: PDH = piruvalo deshidrogenasa; TPP s fosfato de liainina.

sus depcndienics del calcio y del magnesio causa la
fragmentacin de la cromatina.
Hiperproducciu de ERO y de ERN. Nuinerosos xe-
nobiticos, como los cicladores de oxidorreduccin y
los metales de transicin, pueden formar directa-
mente ERO y KRN (Hig. 3-3). I^i hipercalcemia inira-
celular puede causar una hiperproduccion de ERO y
ERN porque el calcio ayuda a generar una o ambas
especies mediante la activacin de las deshidrogena-
sas del ciclo del cido ctrico y de la sintasa de mon-
xido de nitrgeno. En el caso de las deshidrogenasas,
 C A PTU LO 3 M ECA N ISM O S DE TOXICIDAD 39

Cuadro 3-3
Sustancias qum icas que provncan un aum ento del calcio en el citoplasm a

A. Sustancias qum icas que provocan la entrada de calcio hacia el citoplasma

I. A travs de canales con puerta de ligando en las neuronas:
1. Agonistas de los receptores del glutamato (excitotoxinas): gluiamato. cainalo. domoato
2. Agonistas de los receptores de capsaicina: capsaicina. resiniferatoxina
II. A travs de canales de puerta de voltaje: maitoioxina (?). HO*
III. A travs de poros neoformados: mailotoxina. anfotercina B. clordecona metilmercuro. alquiltinas
IV. A travs de la membrana plasmtica rota:
1. Detergentes: detergentes exgenos. lisofosfolpidos. cidos grasos libres
2. Enzimas hidrolticas: fosfolipasas de los venenos de serpiente, fosfolipasa A . endgena
3. Peroxidanies lipdicos: tetracloruro de carbono
4. Toxinas citoesquelticas (provocan la fragmentacin de la membrana): cilocalasinas, paloidina
V. Desde la mitocondria:
1. Oxidantes del NADH milocondrial: aloxano, (-BHP, NAPBQI. divicina, hidroperxidos de cidos
grasos, menadiona. MPR".
2. Otros: xido de fenilarsina. gliotoxina. NO*. ONOO
VI. Desde el retculo endoplismico:
1. Activadores del receptor de la IP,: y-HCH (lindano). IPj formado durante la excitotoxicidad
2. Activadores del receptor de la ranodina: i)-HCH

B. Sustancias qum icas que inhiben la exportacin del calcio desde el citoplasm a (inhibidores de la bomba de
ATPasa de Ca en la membrana celular, en el retculo endoplism ico o en ambos)
I. Mediante uniones covalentes: paracetamol. bromobenceno. CCI.. cloroformo. DCE
II. Mediante oxidacin del tiol: cistamina (formacin de disulfuro mixto), diamida. r-BHP. menadiona. dicual
III. Otros: vanadato. Cd
IV. Sustancias que alteran la sntesis del ATP en la mitocondria (vase Cuadrt> 3-.^)

c iA V E : D C E = 1.1 -d ic lo r o c tile n o ; ( - B H P = h id r o p c r x id o d e r -b u l i lo : U C H E h c x a c lo r o c ic io h c x a n o : M P P ' = l- m c lil'4 < f c n itp i r d in iu ;

N A P B Q I = y V -a c c til-/ -b c n 7.o q u in o n c im in a .

el aumento secundario de la actividad de la cadena de CNO) es un inhibidor reversible de la citocromo

transporte de electrones incrementa la formacin de oxidasa, el catin de monxido de nitrgeno
anin supcrxido y perxido de hidrgeno. La activa (.NO*) derivado del 'NO inactiva la gliceraldehdo
cin de la sintasa de monxido de nitrgeno conduce 3-fosfato deshidrogenasa y altera la gluclisis. y
a la formacin de peroxinitrito. el radical peroxinitrito inactiva irreversiblemente
diversos componentes de la cadena de transporte
La interaccin entre los trastornos metablicos pri de electrones, inhibiendo as la sntesis celular de
marios presagia un desastre celular. Los principale.s ATP.
percances de la bio<iumica celular descritos anterior 4. Adems, el radical peroxinitrito puede provocar
mente pueden interaccionar entre s y magnificarse de roturas monocatenarias del ADN, las cuales acti
diferentes maneras: van la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).
Para conseguir la reparacin, la PARP activada
L El agotamiento de las reservas celulares de ATP transfiere numerosos fragmentos de ADP-ribosa
priva de energa a las bombas de calcio de las desde el NAD* a las protenas nucleares y a la
membranas plasmtica y endoplsmica, dando lu propia PARP. Como el consumo de NAD* com
gar a una elevacin de calcio en el citoplasma. El plica enormemente la sntesis de ATP (vase Pig.
aflujo de calcio hacia la mitocondria hace que el 3-8), y la resntesis de NAD* gasta ATP, una de
potencial Av;;m de la membrana mitocondrial dis las consecuencias principales de la alteracin del
minuya e impide la accin de la ATP sintasa. ADN por parte del peroxinitrito es el dficit de
2. La hipercalcemia intracelular facilita la formacin energa.
de HRO y de ERN, las cuales inactivan la bomba
de calcio mediante oxidacin y agravan as la hi- ui transicin de la permeabilidad mitocondrial
pcrcalcemia. (TPM ) y el peor resultado: la necrosis. La capta
3. Adems, las ERO y las ERN pueden agotar las re cin de calcio por las mitcwondrias. la disminucin
servas de ATP. El radical monxido de nitrgeno del potencial de la membrana mitocondrial, la forma
40 UNIDAD 1
cin de ERO y de ERN, el agotamiento del ATP y las
consecuencias de los trastornos metablicos prima
rios (p. ej acumulacin de fsforo inorgnico, cidos
grasos libres y lisofosftidos) son todos factores que
pueden causar un aumento brusco de la permeabili
dad de la membrana interna de las mitocondrias, de
nominado TPM, que se atribuye a la apertura de un
poro proteico que atraviesa las membranas mitcKon-
driales y que es permeable a solutos de 1500 Da. La
apertura de estos poros permite el aflujo libre de pro
tones hacia la matriz, lo cual hace desaparecer de ma
nera rpida y completa el potencial de membrana, de
tiene la sntesis de ATP y permite la entrada osmtica
de agua, de modo que las mitocondrias se hinchan. El
calcio que se acumul en la matriz sale a travs del
poro, anegando el citoplasma. Esta mitocondria no
slo es incapaz de sintetizar ATP sino que adems
consume los recursos restantes porque la despolariza
cin de la membrana interna invierte la accin de la
ATP sintasa, que se comportar como una ATPasa hi-
drolizando el ATP. A continuacin, hasta la gluclisis
se ver afectada por el aporte insuficiente de ATP a
las enzimas glucolticas que lo necesitan (hexocinasa.
fosfofructocinasa). Si los trastornos metablicos pro
vocados por la sustancia txica (como las enumeradas
en los Cuadros 3-2 y 3-3) tienen tal trascendencia que
todas las mitiKondrias de la clula sufren una TMP,
C m ito c o n d n a ^1
A g r e s i n a la
i El cit c es el peniltimo eslabn de la cadena de
A TP - Ca** R O (N )
s u p r v iv e c a I sobre detenninadas protenas celulares, activndolas
Figura 3-9. rbol de decisiones sobre el destino de la
clula lesionada. V anse los detalles en el texto. TP.M = tran
sicin de pcnneabilidad mitocondrial; ERO (N) = especies
reactivas del oxgeno (nitrgeno).
P R IN C IPIO S GKNERALES D l I.A TO X ICOIX KA
entonces la clula sufrir una catstrofe bioenergtica
completa que desembocar en un agotamiento del
ATP celular y culminar en la lisis o necrosis de la c
lula (va.se Fig. 3-9).
Una consecuencia alternativa de la TPM: la apoplo-
sis. Uis sustancias qumicas que afectan desfavora
blemente al metabolismo energtico celular, a la home-
ostasis del calcio y al e.stado de oxidorreduccin y que
finalmente provocan la necrosis de la clula tambin
pueden causar apoptosis. Mientras que la clula necr-
tiea se hincha y se lisa, la clula apoptsica se contrae;
su material nuclear y su citoplasma se condensan, y la
clula acaba por romperse en fragmentos rodeados de
membrana (cuerpos apoptsicos) que son fagocitados.
Como ya se ha descrito, los numerosos defectos me
tablicos que sufre una clula en su camino hacia la ne
crosis se suceden de una manera bastante aleatoria. Por
el contrario, las vas de la apoptosis .siguen tm orden es
tablecido y consisten en la activacin en seudoea.scada
de los procesos catablicos que finalmente di.sgregan la
clula. En la Figura 3-10 se repre.sentan esquemtica-
inentc muchas detalles de las vas de la apoptosis.
Parece que las mitocondrias estn involucradas en
la mayora de los casos, si no en todos, de muerte ce
lular provocada por sustancias qumicas, y que la
TPM es un acontecimiento crucial. Otro suceso co
nexo es la liberacin hacia el citoplasma del cito-
cromo c (cit c), una hemoprotena de pequeo tamao
que reside normalmente en el espacio intermembra
noso de la mitocondria, anclada a la superficie de la
membrana interna.
transporte de electrones en la mitocondria, por lo que
su prdida bloquear la sntesis de ATP. aumentar la
formacin de anin superxido y empujar la clula
hacia la necrosis. Al mismo tiempo, el cit c liberado
repre.senta la seal o el primer eslabn de la cadena de
acontecimientos que llevan la clula hacia la va de la
apoptosis (Fig. 3-10). Despus de unirse, junto con el
ATP, a una protena adaptadora, el cil c puede provo
car la protelisis de unas protenas denominadas cas-
pasas o cistena proteasas que c.scinden las protenas
del citoplasma en fragmentos, einpezando la apopto
sis. Algunas caspasas (p. ej., las caspasas 2, 8 y 9) ac
tivan las procaspasas. Estas caspasas de sealizacin
transmiten la onda de activacin a las denominadas
caspasas efectoras (p. ej., 3, 6 y 7), las cuales actan
o desactivndolas.
Los dos acontecimientos mitocondriales que son
decisivos para la muerte de la clula, la TPM y la li
beracin del cit c, estn regidados por la familia de
protenas Bcl- 2 , algunos de cuyos miembros facilitan
estos proce.sos (p. ej., Bax, Bad, Bid) y otros, los in-
 C A P IT tIX ) 3 M K CANISM OS DE TOXICIDAD 41

Caspasas do seaUzacin

Caspasas efectoras

HIDRLISIS DE P R O TE N A S C E LU LA R ES ESPECFICAS
{p. e., PARR DFF, a-fodrina, actina, laminas, FAK, SERBP)

Figura 3-10. Vas de la apoptosis desencadenadas por una aKrcsin a la mtocondra, por una agresin ai ADN nuclear
y por una estiniulacin de Fas y del receptor-i del TNF. La figura es un esquema sencillo de las tres vas de la apoptosis.
1) La agresin a la mitocondria (vase el texto) termina abriendo el poro de penncabilidad que atraviesa las dos capas de la
membrana mitocondrial y j^ovoca la liberacin del citocromo c (cit c) de la mitocondria. [.as protenits Bax o Bid facilitan la
liberacin del cit c, y la protena Bcl-2 la obstaculiza. 2) agresin al ADN, en especial las roturas bicatenarias, activa la pro
tena p53, la cual aumenta la expresin de Bax (que acta como intermediaria en la liberacin del cit c) y del receptor de mem>
brana Fas. 3) Hl ligando Fas o el factor de necrosis tumoral se unen y activan a sus respectivos receptores, los receptores de Fas
y de TNh'l. listos receptores unidos a sus ligandos y el cit c liberado interaccionan con las protenas adaptadoras especficas
(es decir. FADD. RAIDD y Apaf-I), a travs de las cuales las procaspasas (PC) se transforman en caspasas (C). Kstas ltimas,
a su vez. dividen y activan otras protenas (p. ej., el precursor de Bid. P-Bid) y la PC-3, una procaspasa efectora fundamental.
El efector ca-spasa-3 activa otras procaspasas efectoras (PC-6 . PC-7). Finalmente, la C-3, la C- 6 y la C-7 recortan determinadas
protenas celulares por las cuales se produce la apoptosis. Kstas vas no tienen la misma trascendencia en lodos los tipos de
clulas. Adems, existen otras vas, como las que emplean el TGF-^ conu) molcula transmisora de la seal extracelular y la
ceramida como molcula transmisora de la seal intracelular. DFF = factor de fragmentacin del ADN; FAK = ciniisa de adhe
sin focal; PARP = poli (ADP-ribosa) politnerasa; SREBP = protena de unin al elemento regulador esterol.
42 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S
hiben (p. cj., Bcl-2, Bcl-XL). La cantidad relativa de
estas protenas antagonistas acta como interruptor re
gulador entre la supervivencia y la muerte de la clula.
l^ s protenas proapoptsicas Bax y Bid tambin
actian como eslabn iniciador de los programas de
muerte celular fuera de la mitocondria. Por ejemplo,
despus de la alteracin del ADN del ncleo, o de la
estimulacin de los receptores Fas de la superficie ce
lular, estas protenas pueden involucrar a la mitocon
dria en los procesos de la apoptosis (Fig. 3-10). El de
terioro del ADN provoca la estabilizacin y la
activacin de la protena p53, la cual aumenta la ex
presin de la protena Bax. un miembro proapopt-
sico de la familia Bcl-2. Como se describe ms ade
lante, la alteracin del ADN tiene un potencial
mutgeno y carcingeno; por lo tanto, la apoptosis de
las clulas cuyo ADN est daado es un importante
mecanismo de autodefensa del cuerpo frente a la on-
cogcnia. La estimulacin de los receptores Fas activa
directamente las caspasas y puede implicar a la mito
condria en el programa de muerte celular a travs de
la activacin de la Bid, otro miembro de la familia
Bcl-2. mediante la caspasa (Fig. 3-10).
As pues, la apoptosis puede ejecutarse a travs de
numerosas vas y en todas ellas participa la activacin
de las caspasas. La va preferida depender de la agre
sin inicial, as como del tipo y la situacin de la clula.
M disponibilidad del A T P determina la form a de la
m uerte celular. Muchos xenobiticos pueden causar
tanto apoptosis como necrosis. Las sustancias txicas
suelen provocar la apoptosis cuando los niveles de ex
posicin son bajos o poco tiempo despus de una ex
posicin intensa, mientras que la neci'osis ocurre ms
tardamente tras una exposicin intensa. Los datos re
cientes indican que la disponibilidad del ATP es cr
tica a la hora de determinar la forma de la muerte ce
lular. Cuando solamente unas pocas initocondrias
sufren una TPM. stas, y con ellas las seales pro
apoptsicas (p. cj.. cit c liberado), se eliminan por au-
tofagia en los lisosomas. Si la TPM ha afectado a ms
mitocondrias, el mecanismo autofgico se ve supe
rado y el cit c liberado pone en marcha la activacin
de las caspasas y la apoptosis (Fig. 3-10). Cuando
prcticamente todas las mitocondrias estn compro
metidas, se prcxluce una disminucin intensa del ATP
que impide que se ejecute el programa de la apopto
sis, pues necesita ATP, y se produce la citlisis.
CUARTO PASO: RP:PARACIN O
REPARACIN ANMALA
El cuarto paso en el desarrollo de la toxicidad es una
reparacin inadecuada (Fig. 3 -1). Muchas sustancias
g e n p : r a i , i -:s d e l a t o x i c o i . o g a
txicas alteran las macromolculas, las cuales, si no
son reparadas, ocasionan daos en las categoras su
periores de la jerarqua biolgica del organismo e in
fluyen en la progresin de la toxicidad.
Reparacin molecular
Las molculas daadas pueden repararse por vas di
ferentes. Algunas alteraciones qumicas, como la oxi
dacin de los grupos tiol de las protenas y la metila-
cin del ADN, sencillamente se invierten. En el ca.so
del ADN alterado qumicamente y de los lpidos pe-
roxidados, a veces se eliminan las unidades daadas
de las molculas mediante hidrlisis y se introducen
unidades neosintetizadas. En otras ocasiones se pro
cede a la degradacin completa de la molcula alte
rada, que se sintetiza de nuevo.
R eparacin de la.s protenas. U)s grupos tiol son
esenciales para numerosas protenas. La oxidacin de
estos grupos se invierte mediante una reduccin enzi-
mtica catali/.ada por la tiorredoxina y la glutarredo-
xina. Una vez oxidados, los rupos tiol catalticos de
estas protenas se reciclan mediante una reduccin
con NADPH.
La reparacin de la hemoglobina oxidada (meta-
hemoglobina) se logra por medio de una transferencia
de electrones desde el citocromo b, el cual se rege
nera a continuacin a travs de una citocromo h re-
ductasa dependiente de NADH. Las carabinas mole
culares, como las protenas de respuesta al calor, se
sintetizan en grandes cantidades en respuesta a la des
naturalizacin de las protenas y cumplen una funcin
importante en el repliegue de las protenas alteradas.
Las protenas daadas tambin se eliminan mediante
degradacin proteoltica. Adems, el sistema proteo-
ltico dependiente del complejo ATP/ubiquitina est
especializ.ado en el control del nivel de las protenas
reguladoras (p. ej., p53, U B , ciclinas) que eliminan
las protenas intracelulares daadas o muladas.
Reparacin de los lpidos. Los lpidos peroxidados se
reparan mediante un complicado proceso que consta de
una .serie de reductores, glutatin peroxidasa y glutatin
reductasa. Para recicliu los reductores que se oxidan du
rante el pr<x;eso hace falta di,sponer de NADPH.
R eparacin del ADN. A pesar de su gran reactivi
dad con los electrfilos y los radicales libres, el ADN
nuclear es notablemente estable, debido en parte a
que est empaquetado en la cromatina y porque exis
ten varios mecanismos de reparacin que corrigen las
anomalas. El ADN mitocondrial. sin embargo, carece
de histonas y de mecanismos de reparacin eficientes
y por lo tanto es ms proclive a sufrir alteraciones.
 C A PTU LO 3 M K CANISM OS DE TOXICIDAD
Reparacin directa. Algunas modificaciones cova-
lentes del ADN se invierten directamente mediante
enzimas, como la ADN fololiasa que separa las piri-
midinas adyacentes dimerizadas por la luz UV. Esta
enzima est equipada con eromforos y funciona so
lamente en las clulas expuestas a la luz. Los aductos
menores, como los grupos metilo, que estn unidos en
la posicin ( / de la guanina se eliminan mediante la
/ -alquilguanina-ADN-alquiltransferasa.
Reparacin por escisin. La escisin de bases y de
nucletidos son dos mecanismos que eliminan las ba
ses daadas del ADN (Caps, 8 y Normalmente, las
anomalas que no causan una distorsin importante de
la hlice se eliminan mediante la escisin de bases. La
base alterada es reconocida por una ADN glicolasa
relativamente especfica para el sustrato que hidroliza
el enlace /V-glucosdico, liberando as la base modifi
cada y creando un punto apurnico o apirimidnico
(AP) en el ADN. El punto AP es reconocido por la en-
donucleasa AP, que hidroliz.a el enlace fosfodister
adyacente a la zona que carece de bases. Despus de
su eliminacin, el azcar sin bases es sustituido por el
nucletido correcto mediante la ADN polimerasa; el
nucletido se ensambla en su sitio mediante la ADN
ligasa.
Los aductos voluminosos se eliminan mediante la
e.scisin de nucletidos. L'na nucleasa dependiente
del ATP reconoce la doble hlice distorsionada y es
cinde varios nucletidos intactos a ambos lados de la
lesin, junto con el nucletido que contiene el aducto.
La seccin escindida de la cadena se reconstruye m e
diante la insercin de nucletidos en el hueco gracias
a la AD.N polimerasa y la ADN ligasa, utilizando
como plantilla la cadena complementaria.
La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) parece
ser un colaborador importante en la reparacin por es
cisin. Cuando se produce una alteracin de una base
o una rotura monocatenaria, la PARP se une al AD.N
daado y se activa. La PARP activa divide el NAD* y
utiliza el fragmento ADP-ribosa de este cofaclor para
insertar cadenas largas de ADP-ribosa polimrica a
las protenas nucleares. Una unidad ADP-ribosa con
tiene dos cargas negativas, por lo que las protenas
poli (ADP-ribosil) polimeradas acumulan negativi-
dad. La repulsin elctrica resultante entre las prote
nas cargadas negativamente y el ADN hace que la
cromatina pierda densidad. Se ha formulado la hip
tesis de que la fluidez de la cromatina terciada por la
PARP permite el acceso de las enzimas reparadoras al
ADN.
I Reparacin por recombinacin (o posreplicacin).
La reparacin por recombinacin se produce cuando
no se logra escindir un aducto voluminoso o un d-
43
mero de pirimidina intracatenario antes de que em
piece la replicacin del ADN. En la replicacin, esta
anomala impide a la ADN polimerasa polimeri/jir
una cadena hija a lo largo de un tramo largo de la he
bra original que porta la lesin. L.a replicacin da lu
gar a dos dobles de ADN homlogos (hermanos)
pero distintos: uno que presenta una laguna grande
|X )sre p lic aci n en su hebra hija y olro ntegro que se
sintetiza en el tramo opuesto de la horquilla de repli-
cacin. Este ltimo intacto completa el hueco pre
sente en el tramo daado mediante la recombinacin
(entrecruzamicnto gentico) de las hebras apropia
das de los dos dobles homlogos. Despus de sepa
rarse, el doble que contena originariamente el hueco
en su hebra hija tendr un fragmento formado a partir
de la hebra progenitora del doble intacto que, a su
vez, lleva en su hebra progenitora un fragm ento pro
cedente de la hebra hija del doble daado; un pro
ceso, en definitiva, de intercambio de cromtidas
hermanas. En la restauracin del ADN con entrecru-
zamientos intercatenarios participan los mecanismos
de escisin y de recombinacin.
Reparacin celular: una estrategia
en las neuronas perifricas
La reparacin de las clulas daadas apenas se pone
en prctica en las lesiones celulares intensas, ya que
las neuronas maduras han perdido su capacidad de
midtiplicacin. En las lesiones axonales de las neuro
nas perifricas s se produce la reparacin, y sta re
quiere la presencia de macrfagos y de clulas de
Schwann. Los macrfagos eliminan los residuos me
diante fagocitosis y producen citocinas y factores de
crecimiento que activan a las clulas de Schwann, las
cuales proliferan y se transdiferencian en clulas de
soporte del crecimiento. Mientras migran en compa
a del axn que se est regenerando, las clulas de
Schwann actan como gua fsica y seuelo qumico
para que el axn rcinerve la clula efectora.
En el sistema nervioso central de los mamferos,
las glucoprotenas inhibidoras del crecimiento y los
proteoglucanos de sulfato de condroitina procedentes
de los oligodendrocitos, junto con la fibrosis produ
cida por los astrocitos, impiden la regeneracin axo-
nal. Aunque el dao de las neuronas centrales es irre
versible, el gran nmero de neuronas de reserva
cxistente.s permite compensarlo parcialmente porque
estas clulas asumen las funciones de las neuronas
perdidas.
Reparacin tisular
En los tejidos cuyas clulas son capaces de multipli
carle, el dao se invierte mediante la apoptosis o la
44 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S (K N ERA I.ES DE I-A TOXIC O I-O G IA
necrosis de las clulas lesionadas y la proliferacin
que permite regenerar el tejido.
Apoptosis: consum o activo de las clulas daadas.
La apoptosis puesta en marcha por la lesin celular
puede considerarse una reparacin tisular. A medida
que se van condensando el citoplasma y el ncleo, la
cilula que sufre apoptosis se encoge y a continuacin
se rompe en fragmentos rodeados de membrana
(cuerpos apoptsicos) que son fagocitados en ausen
cia de inflamacin. Adems, la apoptosis puede inter
ceptar el proceso que conduce a la neoplasia mediante
la eliminacin de las clulas que presentan anomalas
potencialmente mutgenas en el ADN.
La apoptosis de las clulas daadas nicamente
tiene un valor pleno como proceso de reparacin en
aquellos tejidos constituidos por clulas que se renue
van constantemente (p. ej mdula sea, epitelio res
piratorio y digestivo, epidermis) o por clulas que se
dividen de manera condicionada (p. ej., clulas del
parnquima heptico y renal), ya que en ellos las c
lulas apoptsicas sern fcilmente sustituidas. El va
lor de la apoptosis como estrategia de reparacin tisu
lar es considerablemente menor en los rganos que
contienen clulas que no se replican o irreemplaza
bles, como las neuronas, los miocitos cardacos y las
clulas germinativas femeninas.
Proliferacin: regeneracin del tejido. Ix)s tejidos
estn compuestos por diversas clulas y matriz extra-
celular. Las cadherinas permiten a las clulas adyacen
tes adherirse entre s, mientras que las conexinas co
nectan internamente las clulas vecinas mediante las
uniones intercelulares comunicantes, Las integrinas
unen las clulas a la matriz extracelular. Por consi
guiente, la reparacin de los tejidos lesionados abarca
tanto la regeneracin de las clulas perdidas y de la
matriz extracelular como la reintegracin de los ele
mentos recin formados en los tejidos y los rganos.
Sustitucin de las clulas perdidas p o r mitosis.
Poco despus de la lesin, las clulas prximas a la
zona daada entran en el ciclo de la divisin celular.
Las clulas quiescentes que se encuentran en el esta
dio Go entran en G, y avanzan hacia la mitosis (M).
En las clulas destinadas a dividirse se producen
cambios sucesivos en la expresin de los genes. Poco
despus de la lesin, las .seales intracelulares se acti
van y aumenta la expresin de numerosos genes.
Entre estos genes precoces o inmediatos se encuen
tran los que codifican los factores de transcripcin
que amplican los primeros procesos de activacin
gnica mediante la estimulacin de otros genes, ya
sea de manera directa o bien a travs de los recepto
res de la superficie celular y de los circuitos de trans-
duccin asociados. Linas pocas horas despus se
expresan los genes retardados, cuyos prcxiuctos regu
lan el ciclo de la divisin celular. lx>s genes de las pro
tenas aceleradoras del ciclo celular y los de las
protenas desaceleradoras se hiperexpresan de manera
transitoria, lo cual indica que esta dualidad regula con
precisin la regeneracin tisular. La expresin gen
tica queda as reprogramada de inanera que la sntesis
de ADN y la mitosis adquieran prioridad sobre otras
actividades especializadas de las clulas.
Es probable que el proceso de la regeneracin sea
desencadenado por la liberacin de mediadores qu
micos procedentes de las clulas daadas. Las clulas
extraparenquimatosas. como los macrfagos tisulares
y las clulas endoteliales, son .sensibles a estas sea
les qumicas y producen una multitud de molculas
de sealizacin que favorecen y propagan la regene
racin. El factor de necrosis inmoral alfa (TNF-a) y la
interieucina 6 (IL- 6 ) supuestamente favorecen la tran
sicin de las clulas quiescentes hacia el ciclo celular
(estimulacin), mientras que los factores de creci
miento, y en especial el factor de crecimiento de los
hepatocitos (HGF) y el factor transformante de creci
miento alfa (TGF-ot) inician la progresin de las clu
las ya estimuladas hacia la mitosis.
Junto con la mitosis, la migracin celular tambin
contribuye notablemente a la reconstruccin de deter
minados tejidos. En la mucosa digestiva, las clulas
del epitelio residual se alargan y estrechan y migran
rpidamente hacia el lugar de la lesin para restable
cer la continuidad de la superficie incluso antes de
que sta pueda conseguirse mediante la replicacin
celular. La reparacin de la mucosa est gobernada
por los factores de crecimiento y por las citocinas que
actan en la reparacin de cualquier tejido, as como
por los pptidos especficos asociados a la mucosa di
gestiva que se sobreexpresan all donde se produce
una alteracin de la mucosa.
Sustitucin de la matriz extracelular. La matriz ex
tracelular est compuesta por protenas, glucosamino-
glucanos, glucoprotenas y proteoglucanos. Las clu
las estrelladas que se encuentran en reposo se activan
principalmente por dos factores de crecimiento, el
factor de crecimiento pr<x;edente de las plaquetas
(PDGF) y el factor transformante de crecimiento beta
(TGF-/?), que -son liberados primero por las plaquetas
que se acumulan y desgranulan en los focos de lesin,
y ms tarde por las propias clulas estrelladas una vez
que han sido activadas. El PDGF es un mitgeno po
tente que estimula la proliferacin de las clulas es
trelladas, mientras que el TOF-fl estimula la produc
cin de los componentes de la matriz extracelular,
como el colgeno, la fibronectina. la tensacina y los
proteoglucanos.
 CA Pf rU I-O 3 M ECA N ISM O S I)K TOXICIDA!)
Efectos secundarios de la iesi<in tisular. Adems
de producir los mediadores que ayudan a sustituir las
clulas perdidas y la matriz extracelular, los macrfa-
gos tisulares y las clulas endoteliales que han sido
activados por la lesin tisular producen inflamacin,
alteran la prtxiuccin de las protenas de fase aguda y
provocan reacciones generalizadas como la fiebre.
Inflamacin. Clulas y mediadores. La alteracin de
la microcirculacin y la acumulacin de clulas infla
matorias se debe en gran medida a la secrecin de ci-
tocinas como el T N F-a y la interleucina 1 (IL-1) por
parte los macrfagos tisulares en respuesta al dao li-
sular. Estas citocinas estimulan, a su vez, de las clu
las del estroma vecino, como las clulas endoteliales y
los fibroblastos, para que liberen mediadores que pro
vocan una dilatacin de la microvasculatura local y
aumentan la permeabilidad de los capilares. Las clu
las endoteliales activadas tambin facilitan la salida de
leucocitos circulantes hacia el tejido lesionado me
diante la liberacin de quimiotaxinas y molculas que
expresan la adhesin celular. Posteriormente, la parti
cipacin de las molculas de adhesin intracelular (p.
ej., ICAM-1) permite establecer una interaccin ms
fuerte (adhesin) entre las clulas endoteliales y los
leucocitos, y estos lltimos pueden entrar en los tcji-
do.s atravesando la capa endotelial. Este proceso est
facilitado por un gradiente de las quimiotaxinas que
provocan la expresin de las integrinas leucocitarias.
Las quimiotaxinas se originan en diversas clulas del
estroma y abarcan las citocinas quimiotcticas (o qui-
miocinas) y compuestos procedentes de los lpidos,
como el factor activador de las plaquetas (PAF) y el
leucotrieno (LTB4). Finalmente, todos los tipos ce
lulares que se encuentran en la vecindad de la lesin
expresan la molcula lCAM-1, estiinulando as la in
vasin por leucocitos; los leucocitos invasores tam
bin sintetizan mediadores, de manera que la res
puesta inflamatoria se propaga.
La inflamacin da lugar a especies reactivas del ox
geno y del nitrgeno. lx)s macrfagos y los leucoci
tos que han sido atrados hasta el lugar de la lesin ex
perimentan un despliegue respiratorio que provoca la
formacin de radicales libres y enzimas activas. La
NAD(P)H oxidasa unida a la membrana, que se activa
tanto en los macrfagos como en los granulocitos,
produce un radical anin superxido (Oj*) a partir del
oxgeno molecular. El anin superxido puede dar lu
gar a un aumento del radical hidroxilo (HO*).
A partir de la arginina, y mediante la monxido de
nitrgeno sintasa, los macrfagos generan otro radical
citotxico, el monxido de nitrgeno (*N0):
l.-arginina + O 2 t.-citrulina + *NO
45
Posteriormente, el anin superxido y el monxido de
nitrgeno, ambos producidos por los macrfagos ac
tivados, reaccionan entre s para dar lugar al anin pe-
roxinitrito; despus de reaccionar ste con dixido de
carbono se formarn dos radicales, el dixido de ni
trgeno y el anin carbonato:
0 , + ' N O - > O N O O
ONO + CO2 -> O N O O CO ,
ONOOCO, ^ N O j + C O j*
Los granulocitos vacan la mieloperoxidasa liso-
smica hacia el espacio extracelular captado dentro
de las vacuolas fagocticas. Esta enzima cataliz.a la
formacin de cido hipocloroso (HOCl) a partir de
perxido de hidrgeno (HOOH) e in cloruro:
HOOH H + Cl- HOH + HOCl
Como consecuencia de la transferencia de electro
nes desde el Fe* o desde el Oj* hasta el cido hipo-
cloroso se puede formar radical hidroxilo (HO*):
HOCl + O j O j -I- Cl- + HO*
Todas estas sustancias quinicas reactivas, as
como las proteasas liberadas por los lisosomas, son
productos destructivos de las clulas inflamatorias.
Su funcin en un foco infeccioso es actuar com o an
timicrobianos, pero en el lugar de la lesin txica
pueden daar cl tejido sano adyacente y contribuir a
la propagacin de la lesin tisular.
Alteracin de la sntesis de protenas: protenas de
fa se aguda. Las citocinas liberadas por los macrfa
gos y por las clulas endoteliales de los tejidos lesio
nados (IL- 6 , IL-1 y TNF) acttan sobre los receptores
de la superficie celular para aumentar o dism inuir la
actividad de la transcripcin de los genes que codifi
can las denominadas protenas de fase aguda, positi
vas y negativas.
Las protenas de fase aguda positivas ayudan a mi
nimizar la lesin tisular y facilitan la reparacin. Por
ejemplo, muchas de ellas inhiben a las proteasas liso-
smicas liberadas por las clulas daadas y los leuco
citos que han sido atrados hacia la lesin.
Entre las protenas de fase aguda negativas se en
cuentran diversas protenas plasmticas, com o la al
bmina, la transtiretina y la transferrina, y algunas
variantes del citocromo P450 y de la glutatin 5 trans-
ferasa. Dado que estas ltimas enzimas cum plen fun
ciones importantes en la bioactivacin y bioinactiva-
cin de los xenobiticos, es posible que durante la
fase aguda de la lesin tisular se produzca una altera
cin notable de la disposicin toxicocintica y la to
xicidad de las sustancias qumicas.
46 UNIDAD I P R IN C IPIO S C.ENKRALKS DE LA TO X IC O LO C A
Reacciones generalizadas. Las citocinas que han
sido liberadas en el lugar de la lesin por las clulas
endoteliales y los inaerfagos activados tambin pue
den desencadenar respuestas neurohormonales. Por
ejemplo. IL-I, TNK e IL - 6 alteran el termostato hi-
potalmieo y producen fiebre. Asimismo, IL-I e IL - 6
estimulan la prixluccin hipofisaria de ACTI I, la cual
a su vez estimula la secrecin de cortisol en las gln
dulas suprarrenales. Esto constituye una retroalimen-
tacin negativa porque los corticosteroides inhiben la
expresin de los genes de las citocinas.
Cuando la reparacin fracasa
1.a exactitud de los mecanismos de reparacin no es
absoluta y ello hace posible que algunas lesiones pa
sen desapercibidas y que a menudo estos mecanismos
no consigan proteger contra la lesin. La situacin
mfc frecuente se produce cuando el dao supera los
mecanismos de reparacin, como cuando se agotan
las enzimas o los cofactores que .son necesarios. Hn
ocasiones, la lesin provocada por un txico e.s con
traproducente para la propia reparacin. Por ltimo,
algunos tipos de lesiones txicas son imposibles de
reparar eficazmente, como ocurre cuando se produce
la unin covalente de los xenobiticos a las protenas
Otra posibilidad es que la reparacin contribuya a
la toxicidad. Es lo que ocurre cuando la PARP escinde
una cantidad excesiva de NAD^ durante la participa
cin de esta enzima en la reparacin de las cadenas
rotas de ADN, o cuando se produce un consumo ex
cesivo de NAD(P)H para reparar las protenas oxida
das y los reductores endgenos. Cualquiera de las dos
circunstancias puede poner en peligro la fosforilacin
oxidativa, la cual tambin depende de la provisin de
cofactores reducidos (vase Fig. 3-8), y causar o agra
var de este modo la disminucin de ATP que contri
buye al dao celular. Adems, la reparacin puede in cuales abarcan: 1 ) la reparacin de las molculas
tervenir de manera activa en la toxicidad. Esto sucede
despus de una lesin tisular crnica, cuando el pro-
ce.so de la reparacin se desva y desencadena una
proliferacin incontrolada en lugar de la remodela
cin del tejido. La consecuencia de dicha prolifera
cin celular puede ser una neoplasia, mientras que la
sobreproduccin de matriz celular da lugar a fibrosis.
Toxicidad re.sultante
de una reparacin anmala
Se puede producir una reparacin anmala, a nivel
tanto molecular como celular y tisular. Algunos efec
tos txicos abarcan una reparacin anmala en un
nico nivel, como una enzima concreta o un proceso
especfico. Otros, como la necrosis, la fibrosis y la
carcinognesis, comprenden niveles diferentes.
Ncero.si.s tisular. Varios mecanismos capaces de
causar la muerte de las clulas abarcan un dao mole
cular que es potencialmenle reversible mediante los
mecanismos de reparacin. Si dichos mecanismos
son ineficaces, o si el dao molecular no es fcil
mente reversible, la lesin celular evolucionar hacia
la necrosis.
A la progresin del dao celular hacia la necrosis
se oponen dos mecanismos reparadores que actan de
manera coordinada: la apoplosis y la proliferacin ce
lular. Las clulas lesionadas pueden comenzar la
apoptosis, la cual contrarresta el avance de la lesin
txica porque impide la necrosis de las clulas afecta
das y la consiguiente respuesta inflamatoria.
Otro importante proceso reparador capaz de dete
ner la propagacin de la lesin txica es la prolifera
cin de las clulas adyacentes a las clulas daadas.
Este mecanismo se pone en marcha poco despus de
la lesin celular y parece contribuir a la reconstruc
cin rpida y completa del tejido afectado, as como a
la prevencin de la necrosis. La sensibilidad de un te
jido a la lesin y su capacidad de reparacin son va
riables aparentemente independientes, y de ambas
depende que se produzca la supervivencia con recons
truccin tisular o muerte y necrosis.
La eficiencia de la reparacin tambin influye de
forma significativa en la relacin entre dosis y res
puesta de los txicos que pueden provocar necrosis ti
sular. El hecho de que la necrosis ocurra con una do
sis concreta de una sustancia txica se debe no slo a
que esa dosis garantiz.a que el txico final alcance en
el lugar de accin una concentracin suficiente para
iniciar la lesin, sino tambin a que esa cantidad de
txico causa el dao suficiente como para hacer peli
grar la reparacin, permitiendo as que la lesin pro
grese. La necrosis tisular se produce porque la lesin
excede y neutraliza los mecanismos reparadores, los
afectadas, 2 ) la eliminacin mediante apoptosis de las
clulas daadas y 3) la sustitucin por divisin de las
clulas que se han perdido.
Fibrosis. La fibrosis, un proceso patolgico que se
caracteriza por un depsito excesivo de una matriz ex-
tracelular anormal en su composicin, es una manifes
tacin especfica de la reparacin anmala de un tejido
lesionado. Como se coment con anterioridad, la le
sin celular pone en marcha una oleada de prolifera
cin de clulas y de produccin de matriz extracelular
que en condiciones normales cesa cuando el tejido da
ado ha sido remodelado. Si la formacin de matriz
extracelular no se detiene, el resultado es la fibrosis.
El TGF-/ parece ser un importante mediador de la
fibrognesis. Despus de una lesin aguda, el au
mento reactivo de la expresin de este factor de creci
 C A PTU LO 3 MIOCAMSMOS UE TOXICIDAD
miento a menudo pirticipa en la regeneracin de la
mairiz exlracelular. bn condiciones normales, la pro
duccin de TGF-/ cesa una vez completada la rcpara-
cin. La persistencia de la sobreproduccin de TGF-/,
una situacin que conduce a la fibrosis, podra ser cau
sada por una lesin continua o debida a un defecto en
la regulacin de este factor.
La accin profibrtica del TGF-/? se debe a: 1) la es
timulacin de la sntesis de cada uno de los componen
tes de la matriz por clulas efectoras especficas, y 2 ) la
inhibicin de la degradacin de la matriz. Es interesante
ver que el TGF-/< estimula la transcripcin de su propio
gen en las clulas destinatarias, lo que significa que el
TGF-/ sintetizado por estas clulas amplifica de forma
autocrina la produccin de la matriz extracelular. Esta
retroalimentacin positiva facilita la fibrognesis.
fibrosis no consiste slo en una acumulacin
excesiva de matriz extracelular sino tambin en una
alteracin de su composicin. Los componentes de la
membrana basal, como los colgenos y la laminina,
aumentan de manera desproporcionada durante la fi
brognesis.
Carcinogcncsis. En la carcinognesis por sustancias
qumicas interviene una insuficiencia funcional de di
versos mecanismos de reparacin que afecta a: I ) la
reparacin del ADN, 2) la apoptosis, y 3) la finaliza
cin de la proliferacin celular.
Defecto de la reparacin de! ADN: mutacin, el pri
mer acontecimiento de la carcinognesis. Las agre
siones fsicas y qumicas provocan la transformacin
neoplsica mediante mecanismos gcnotxicos y no ge-
notxicos. Las sustancias qumicas que reaccionan con
el ADN pueden provocar una formacin de aducios,
una alteracin oxidativa o una rotura de la cadena. Si no
se repararon estas irregularidades, o no se eliminan las
clulas lesionadas, la replicacin de la cadena progeni-
tora de ADN daiti lugar a una anomala hereditaria, o
mutacin, en la cadena hija. La situacin ms desafor
tunada para el organismo tiene lugar cuando los genes
anmalos expresan protenas mutantes que reprogra-
man las clulas para su multiplicacin. Cuando estas c
lulas experimentan la mitosis. sus descendientes mos
trarn la misma tendencia a la proliferacin. Es ms, el
aumento de la divisin celular acrecienta la probabili
dad de que se produzcan nuevas mutaciones, por lo que
estas clulas acaban adquiriendo otras mutaciones que
pueden incrementiu- an ms su superioridad prolifera-
tiva sobre sus homlogas normales. El re.sultado final de
este pr<x;eso es un tumor formado por clulas transfor
madas que experimentan una proliferacin rpida.
Mutacin de los protooncogenes. Los protooncoge-
nes son genes muy protegidos que codifican la snte
47
sis de protenas que estimulan la progresin del ciclo
celular. Los productos de los protooncogenes abar
can: I ) factores de crecimiento. 2 ) receptores para los
factores de crecimiento, 3) transductores de seal in-
tracelulares, como las protenas G, las protena eina-
sas, las ciclinas y las protena cinasas dependientes
de ciclinas, y 4) factores de transcripcin nucleares.
Para conseguir una proliferacin controlada, como
<x;urre durante la embriognesis, la regeneracin de
los tejidos y la estimulacin celular mediante los fac
tores de crecimiento u hormonas, es necesario que se
produzcan aumentos transitorios de la produccin o
de la actividad de las protenas codificadas |X>r los
protooncogenes. Por el contrario, una activacin per
manente o una sobreproduccin de estas protenas fa
vorecer la transformacin neoplsica. Uno de los
mecanismos por los que los carcingenos genotxi-
cos provocan la transformacin neoplsica de las c
lulas es la produccin de una mutacin activadora de
un protooncogn. El gen anmalo (denominado on-
cogn) codifica una protena cuya actividad es per
manente y que impulsa a la clula hacia el ciclo de la
divisin.
Un ejemplo de la activacin de la protena de un
protooncogn mediante una inutacin es el de las pro
tenas Ras. Las protenas Ras se encuentran en la su
perficie interna de la meinbrana plasmtica y su fun
cin como inediadores de la respuesta a los factores de
crecimiento e.s fundamental (vase Fig. 3-7). Actan
como un interruptor molecular, siendo la form a activa
la unida a GTP y la variante inactiva la unida a GDR
Algunas mutaciones del gen ras disminuyen de forma
considerable la actividad GTPasa de la protena. lo
que a su vez bloquea la forma de Ras unida a GTP,
permanentemente activa, activacin de Ras conti
nua, en lugar de dependiente de una seilal, provocar
proliferaciones y transfonnaciones descontroladas.
Mutacin de los genes de supresin Inmoral. Los
genes de supresin lutiioral codifican la sntesis de las
protenas que inhiben la progresin del ciclo celular,
las cuales abarcan los inhibidores de las protena ci
nasas dependientes de ciclina. los factores de trans
cripcin que transactivan los genes que codifican los
inhibidores de las protena cinasas, y las protenas que
bloquean los factores de transcripcin que intervienen
en la sntesis de ADN y en la divisin celular.
El gen supresor p53 codifica una protena de
53 000 Da que cumple numerosas funciones. Como
factor de transcripcin, la protena p.iS transactiva
aquellos genes cuyos producios detienen el ciclo ce
lular o favorecen la apoptosis y reprime los genes
de las protenas antiapoptsicas. La alteracin del
ADN y la expresin ilegtima de los oncogenes esta-
biliz.an la protena p.53, provocando su acumulacin y
48 U N ID A 1 P R IN C IP IO S G IC N U R A I) I)K LA TOXICOIXM IA
la interrupcin del ciclo celular (lo cual pcrniitc la re
paracin del ADN). e incluso la apoptosis de las clu
las afecladas,
Coopemcin de los pmioonvogencs y los genes de su
presin lumonil en a carcinognesis. La acumula
cin de anomalas genticas consistentes en protoonco-
genes mulantes (que codifican protenas activas) y
genes de supresin tumoral mutanles (que codifican
protenas inactivas) es la causa principal de que clulas
normales cuya proliferacin est regulada so transfor
men en clulas malignas cuya proliferacin carece de
control. Dado que el nmero de clulas presentes en lui
tejido est determinado |x>r el equilibrio entre la mito-
sis y la apoptosis, la perturbacin de este c(|uilibrio ten
dr como resultado una proliferacin descontrolada.
Fracaso de la apoptosis; facilitacin de la mutacin y
de la proliferacin clonal. Las clulas preneoplsicas,
o clulas que contienen mutaciones, tienen una activi
dad apoptsiea muy superior a la de las clulas nonna-
les. De e.ste modo, la apoptosis equilibra la expansin
clonal de las clulas muladas y de las clulas neoplsi-
cas. 1^1 facilitacin de la apoptosis puede lognu' la re
gresin del tumor, mientras que la inhibicin de la
apoptosis es perjudicial porque facilita las mutaciones y
la expansin clonal de las clulas preneoplsicas.
Incapacidad para po ner f i n a la proliferacin: fa c i
litacin de la mutacin, de la expresin de los prolo-
oncogenes y de la expansin clonal. El aumento de
la actividad mittica favorece la carcinognesis |X>r
numerosas razones.
1. La actividad mittica intensa aumenta la pro
babilidad de que se produzcan mutaciones. La
activacin del ciclo celular conlleva un acorta
miento sustancial de la fa.se G, con lo que dis
minuye el tiempo disponible para reparar el
ADN anmalo antes de la replicacin.
2. El exceso de protenas derivadas de los proto-
oncogenes colabora con las protenas de los
oncogenes para facilitar la iransforniacin ne-
oplsica de las clulas concediendo menos
tiempo para la metilacin del ADN. lo cual
disminuye la transcripcin de los genes al in
hibir la interaccin de los factores de transcrip
cin con la regin promotora. metilacin de
los genes que no se expresan es completa.
3. comunicacin intercelular mediante las unio
nes comunicantes y la adhesin intercelular a tra
vs de las cadhcrinas se interrumpe de forma tran
sitoria durante la proliferacin, lo que contribuye
a la capacidad invasora de las clulas tumorales.
Carcingenos no genotxicos: activadores de la mi-
tosis e inhibidores de la apoptosis. Muchas sustan
cias qumicas no alteran el ADN ni ocasionan muta
ciones y a pesar de ello su adininislracin prolongada
provoca cncer. Son los llamados carcingenos no ge-
notxicos o epigenticos. los cuales fomentan la car-
einognesis iniciada por las sustancias genotxicas o
por una alteracin espontnea del ADN. Kn las clulas
humanas normales, las a n o m a la s espontneas del
ADN ocurren con una incidencia de una por cada 10'
10' pares de bases. Los carcingenos epigenticos
aumentan la frecuencia de las mutaciones es|X )n tn eas
porque estimulan la mitosis c inhilien la apoptosis. El
resultado es un mayor nmero de clulas que contie
nen anomalas en su ADN y mutaciones.
La lesin celular provoca una liberacin de los
factores de crecimiento mitgcnos. como HGF y
TOF-O, por parte de los luacrfagos tisulares y las c
lulas endoteliales. De este moclo, las clulas de los te
jidos sometidos a una lesin crnica estn continua
mente expuestas a los mitgenos endgenos. Aunque
estos factores de crecimiento intervienen en la repara
cin del tejido despus de una lesin celular aguda, su
presencia permanente puede resultar perjudicial por
que pueden llegar a transformar a las clulas afecta
das en clulas neoplsicas. Es importante cotuprender
que incluso los carcingeno.s epigenticos pueden
ejercer indirectamente un efecto genotxico.
CONCLUSIONES
La toxicidad selectiva o alterada puede ser debida a
una diferencia o modificacin en los siguientes pasos:
I) exposicin, 2 ) administracin, dando lugar a una
concentracin diferente del txico final en el lugar de
accin, 3) molculas dianas, 4) procesos bioqumicos
desencadenados por la reaccin de la sustancia qu-
inica con las molculas dianas. S) reparacin en los
niveles molecular, celular o tisular, o 6 ) mecanismos
tales como los reflejos circulatorios y termorregula-
dores que permiten al organismo afectado adaptarse a
los efectos txicos. Aunque el proceso de la toxicidad
puede explicarse con un esquema sencillo (vase Fig.
3-1), la va seguida suele ser considerablemente ms
variada y complicada. Un organismo tiene mecanis-
inos que I ) contrarrestan el aporte de txicos, como la
bioinactivacin, 2 ) invienen la lesin txica, como los
mecanismos reparadores, y 3) compensan algunas
disfunciones, como las respuestas de adaptacin. As
pues, la toxicidad no es una consecuencia inevitable
de la exposicin a un txico porque se puede impedir,
invertir o compensar a travs de estos mecanismos.
Los efectos txicos aparecen si el txico agota o de
teriora los mecanismos protectores o supera la capa
cidad de adaptacin del sistema biolgico.
 C A PTU LO 3 M EC A N ISM O S D E TOXIC:il)AI)
BIBLIOGRAFIA
Oallon TP. Shcrtzer HG. Puga A: Kcguialion of gene cxpres-
sion by reactive oxygen. Annu Kev Pharmacol Toxicol
39:67-101. 1999.
Groen DR: Apoploiic pathways: The roads to niin. Ceil
94:695-698. 1998.
Hcrshko A, Ciechanover A: The ubiquitin sysiem. Annu Rev
BuK hem 67:425-479. 1998.
JaaUela M: Escaping ccll dcath: Survival proteins in cncer.
Exp Cell Res 248:30-43. 1999.
Johnson 1X3. Walkcr CL: Cyclins and ccll cycle checkpoinis.
Anm i Kev Pharm acol Toxicol 39:295-312. 1999.
KrocmerG, Dallaporla B. Rcsche-Rigon M: 'flie milochon-
drial deatM ife rcgulator in apoplosis and necmss. Annu
Rev Physiol 1998.
l-ee JI. Burckan GJ: Nuclear factor kuppa B: hnportant iran-
scription factor and therapeutic largci. J Clin Pluirmacol
38:981-993. 1998.
Murphy MP: Nilric oxide and ccll death. Biochiin Biophys
Acta 1411:401-414. 1999.
49
Nicholson DW. lliom berry NA: Caspascs: Killer proteascs.
Trentls Biochem Sci 22:299-306. 1997.
P(H)olsky DK: Mucosal iminuniiy and inflaminalioi): V. In-
natc mechanisms o f mucosal det'cnsc and repair: The besl
ofTense is a good defense. A m J Physiol 277:G495-G499,
1999.
Puga A. Wallacc KB (cds): M oleciilar Biology o f the Toxic
Respon.se. Philadelphia: Taylor & Francis. 1999.
Pumford NR. Halmes NC: Proiein tiu'gets o f xenobiotic re
active intermediatcs. Annu Rev Pharnuu'ol Toxicol
37:91-117. 1997.
Recd JC. Jurgensmcicr JM. Matsuyama S: Bcl-2 fainily pro
teins and mitochondra. Biochim B iophys Acta
1366:127-137. 1998.
Toivola DM, riksson JE: Toxins afecting cell signalling
and alteration o f cytoskeletal structure. Tox /n Vilro
13:521-530. 1999.
Wallacc KB, Starkov AA: Mitochondrial targets o f dnig tox-
iclty. A nnu Rev Pharmacol Toxicol 40:353-388, 2000.
 C A P T U L O 4

EVALUACIN DEL RIESGO

Elaine M. Faustman y G ilbert S. Omenn

IN TR O D U CC IO N Y CO N TE X TO CAR A CTER IZA CI N DEL R IE S iO

H IST R IC O P^studios de dosis y respuesta

DEFIN ICIO N ES M todos sin um bral

TOM A DE D ECISIO N ES
ID EN TIFICA C I N DEI, PEL IG R O
Valoracin de la toxicidad de las
sustancias qum icas: m todos
Relaciones entre la estructura y la
actividad
Pruebas in viim y a corto plazo
Btoensayos en animales
Aplicacin de los datos
epidemiolgicos a la evaluacin del
riesgo
Modelos derivados de las hiptesis
m ecanicistas
P erfeccionam iento de los m odelos en
toxicologa
N'aloracin de la exposicin
Variacin de la susceptibilidad
FUEN TES DE IN FO RM A CI N
P E R C E PC I N DEL R IE SG O Y ANLISIS
COM PARATIVO DEL R IE SG O
RESUMEN

A S PE C T O S CLAVE
La evaluacin del riesgo consiste en la caracterizacin sistemtica de los posibles
efectos nocivos para la salud causados por la exposicin a sustancias o situaciones
peligrosas.
El riesgo se define com o la probabilidad de que se produzca un efecto nocivo.
La gestin del riesgo hace referencia al pr(x;eso m ediante el cual se tom an
decisiones polticas para controlar los peligros.

INTRODUCCIN Y CONTEXTO anlisis de la exposicin y la caracterizacin de los

HISTRICO
La investigacin toxicolgica y las pruebas de toxici
dad llevadas a cabo e interpretadas por los toxiclo-
gos constituyen el ncleo cientfico de una importante
actividad conocida como evaluacin del riesgo de la
exposicin a sustancias qum icas. El National
Research Council public Risk Assessmeni in Ihe
Federal Government: Managing the Pmcess, cono
cido como El libro rojo, donde se pormenorizan los
pa.sos a seguir para la identificacin del peligro, la
evaluacin de la relacin entre dosis y respuesta, el
50
riesgos. El esquema que aparece en la Figura 4 -1 pro
porciona una base consistente para evaluar el riesgo
entre diferentes departamentos. Las flechas bidirec-
cionales muestran una situacin ideal en la que la in
vestigacin mecanicista sustenta direclamente la eva
luacin del rie.sgo y la incertidumbre de los dalos
clnicos impulsa la investigacin. A menudo, los ob
jetivos de inters pblico exigen hacer extrapolacio
nes que van mucho ms all de la observacin de los
efectos reales y que reflejan diferentes tolerancias a
los riesgos, de.sencadcnando la polmica.
La Commission on Risk Assessment and Risk
Managemenl formul un esquema global que pone en
 CA PTU LO 4 EVALUACIN D E L RIESGO 51

T ---------------------------
Investigacin Evaluacin del riesgo I Gestin del riesgo

0ta*rvci6fi *n *1 Ubo- Idntmceein

(M peUtfro Estabiecintiemo de las
r o r io V obr* < ttrf-
no de fo s f K lo s noc^ Provoca U sustancie opciones normativas
vos d* d t*rm inM lM efectos oocvos?
su cu nciM I Control
Caracterizacin
A n iK s U d asiructura ' SusUtuto
deiriesso
y actividad I Informe
CuAiee on tas
Prueba* m vrtre caracteristicas y >a
Sioonsayos n animales
I
incidencia estimada d
Epidemiologta los efecto* nocivo* en I
una poblacin
Estudios de dosis y res p u etu detrn>in*da? I
sobre le m * cn m o O u relacin hay entra la dosis y
la respuesta?
I
d la toxkd*d Qu consistencia tienen
las pruebas? I
CuM es la certidumbre
I
de la evaluacin? I Eva hJKM ncU
turntivM M n t n M .
I flcontnicu. so cialM ,
Cules son loe tipos, poJtiCM. Contx1o p r
niveies y duraciOn de las
I Ktoocondali
expoeitOo o y l
gt6nde1 resso
terreno. Pobieclones expoekiones I
x p u tM xperimentadas o previstas?

D6cisionv
ccion* potIticM

Figura 4-1. Rsqucma para la evaluacin y la gestin del riesgo. Itle csqucmu muestra en negrita los cuatro pasos clave
de la evaluacin del riesgo: identificacin del peligro, estudios de dosis y respuesta, valoracin de la exposicin y caracteri-
/^cin del riesgo. Se trata de un proce.so interactivo bidireccional en el que las necesidades de investigacin surgidas del pro-
CC.SO de evaluacin del riesgo impulsan nuevos esludios cuyos datos modificarn los resultados de la evaluacin del riesgo.

prctica dos conceptos fundamentales: I) situar cada
problema o asumo ambiental dentro de un contexto
ecolgico o sanitario, o en ambos, y 2) involucrar ac
tivamente a los grupos interesados pertinentes (gru
pos de poblacin que estn o pcxlran estar afectados)
desde el principio dcl proceso de seis fases mostrado
en la Figura 4-2, A diferencia del mtodo general ac
tual consistente en evaluar un efecto sobre la salud
por cada prueba de una sustancia qumica en un me
dio (aire, agua, suelo, alimento, productos), una expo
sicin especfica y sus posibles efectos sanitarios de
ben evaluarse teniendo en cuenta las diferentes
fuentes y vas de exposicin y siguiendo varios crite
rios de valoracin.
DEFINICIONES
La evaluacin del riesgo es la caracterizacin cient
fica y sistemtica de los posibles efectos nocivos para
la salud ejercidos por la exposicin humana a produc
tos o situaciones peligrosas. El riesgo se define como,^
(la probabilidad de que se prodiTzca un efecto nocivo.)
n Estados Unidos y Canad, el trmino lejigtjp se
utiliza para referirse a las''caractersticas txicas in
trnsecas, pero internacionalmente se define como la
posibilidad de que se produzxa un efecto daino. Para
evaluar el riesgo es necesario disponer de informa
cin cualitativa sobre la consistencia de las pruebas y
la naturaleza de las consecuencias, as com o de una
valoracin cuantitativa de las exposiciones, de los
factores de susceptibilidad del husped y de la mag
nitud potencial del riesgo. A continuacin se precisa
una descripcin de las incertidumbres en los clculos
y las conclusiones. En el Cuadro 4 -1 se enumeran los
objetivos de la evaluacin del riesgo.
Es posible que la expresin caraclerizacin del
riesgo refleje mejor la combinacin entre los anlisis
cualitativo y cuantitativo. Por desgracia, m uchos lexi
clogos, mdicos de salud pblica, ecologistas y le
gisladores tienden a equiparar la evaluacin del riesgo
con la evaluacin dcl riesgo cuantitativo, obteniendo
un ntmero (o un niinero con lmites de incertidum-
bre) para un clculo demasiado exacto del riesgo y
desdeando la informacin decisiva acerca del meca
nismo del efecto sobre una u otra especie, los resulta
dos incoherentes entre diferentes estudios, los diversos
efectos variables sobre la salud y los medios para evi
tar o invertir los efectos de la exposicin.
1^ gestin del riesgo se refiere al proceso me
diante el cual se toman las decisiones polticas nece
sarias para controlar los peligros que han sido identi
ficados en la fase de evaluacin/caracterizacin dcl
riesgo del esquema en .seis fases (Fig, 4-2). A la hora
de evaluar las alternativas y elegir entre las diferentes
52 t NlDAO 1 PR IN C IPIO S (ENKRALKS D li I,A I'OX ICO IX X A
Figura 4-2. K.squcin<i de hi gestin di'l ricsR O para la
salud iiiedioanibiciital de la Commissinn on Kisk Asscss-
ment and RIsk M anagement de P>E.L'U., la Comisin
Omenn. El esquema consta de seis fases: I) formulacin
del problema en un amplio contexto de salud pblica, 2)
anlisis de los riesgos. 3) definicin de Iils opciones, 4) de
cisin de las medidas para reducir el riesgo, 5) aplicacin de
dichas medidas y 6) evaluacin de la eficacia de las acciones
llevadas a cabo. U is interacciones con los gru|X)s implicados
son decisiva.s y por ello se las ha situado en el centro.
opciones, los gestores del riesgo tienen en cuenta las
pruebas cientficas y los clculos de riesgo, as como
los factores legales, tcnicos, econmicos, sociales y
polticos.
C uadro 4-1
Objetivos de la evaluacin del riesgo
1. Equilibrar riesgos y beneficios
Frmacos
Pesticidas
2. Establecer objetivos para los niveles de riesgo
Contaminantes alimenticios
Contaminantes del agua
3. Establecer prioridades para las actividades del
programa
Organismos reguladores
Fabricantes
Organizaciones medioambientales y de
consumidores
4. Calcular los riesgos residuales y el grado
de disminucin del riesgo una vez adoptadas
las medidas para reducir los riesgos
La comunicacin del riesgo es un proceso compli
cado, consistente en lograr que la informacin de la
evaluacin y la gestin dcl riesgo sea compresible
para la poblacin, los abogados, los polticos locales,
los jueces, los empresarios, los trabajadores y los eco
logistas. Un recjuisito esencial para la cotnunicacin,
que se omite con demasiada frecuencia, es escuchar
los temores, las impresiones, las prioridades y los re
medios propuestos por estos grupos interesados.
TOMA DE DECISIONES
Kn Fstados Unidos, y en muchos otros pases, las de
cisiones de la gestin del riesgo estn recogidas en di
versos reglamentos. Algunos de estos especifican tni
camente la dependencia del riesgo, mientras que otros
exigen un equilibrio entre los riesgos y los beneficios
de un producto o de una actividad (Cuadro 4-1). l^i
evaluacin del riesgo proporciona un esquema muy
til para establecer las prioridades de los servicios
legales y sanitarios, para el proceso de desarrollo
qumico de las compaas y para la asignacin de los
recursos por parte de las organizaciones medioam
bientales. Actualmente se estn llevando a cabo es
fuerzos importantes para armonizar los protocolos
de las pruebas y la evaluacin de los rie.sgos y las
normas.
Uno de los retos principales de la evaluacin, co
municacin y gestin del riesgo es la colaboracin en
tre diferentes especialidades para demostrar la verosi
militud biolgica y la importancia clnica de las
conclusiones obtenidas a piu-tir de los estudios de las
sustancias qumicas consideradas potencialmente no
civas. Los biomarcadores de la exposicin, el efecto o
la susceptibilidad individual permiten vincular la pre
sencia de una sustancia qumica en diversos comparti
mentos ambientales con los lugares de accin espec
ficos en los rganos afectados y con las respuestas del
husped. El comportamiento individual y los factores
de riesgo sociales tienen una gran importancia tanto
para el propio riesgo como para su reduccin. Por l
timo. la actitud de poblacin general y de los medios
de comunicacin hacia los contaminadores locales,
otros grupos responsables y los ministerios pertinentes
influye notablemente en el prcx;eso de la comunica
cin y en las opciones de la gestin del rie.sgo.
IDENTIFICACIN DEL PELIGRO
Valoracin de la toxicidad
de las sustancias qumicas: mtodos
Relaciones entre la estructura y la actividad. La
ejecucin de un bioensayo sobre la carcinogenia de
 CA PTU LO 4 lVALUACIN I)E I- R IE SC O
una sola susuincia qumica en un roedor supone un
coste <lc I a 2 millones de dlares y su duracin os
cila entre 3 y 5 aos, por lo que las primeras decisio
nes acerca de si se debe continuar elaborando una sus
tancia, hacer una notificacin previa a la fabricacin
o exigir otras pruebas aadidas se basarn en gran
medida en las relaciones entre la estructura y la acti
vidad y en algunos estudios a corto plazo. 1.a estruc
tura, la solubilidad, la estabilidad, el pH, la sensibili
dad, la electrofilia, la volatilidad y la reactividad
qumica de una sustancia constituyen una informa
cin importante para la identificacin del peligro.
Las relaciones entre la estructura y la actividad .se
han utilizado para evaluar compuestos complejos. Sin
embargo, resulta difcil predecir la actividad a travs
de clases qumicas, y en especial a travs de varios
criterios de valoracin txicos, sirvindose de una
nica respuesta biolgica. Los mtodos de SAR com-
putarizados han arrojado escasos resultados, mientras
que los modelos moleculares tridimensionales (3D),
que utili/an el mapeo de farmacforos, la investiga
cin 3D y el di.seo inolecular, y el establecimiento de
las relaciones cuantitativas y tridimensionales entre la
estructura y la actividad (3D-QSAR) han resultado
ms satisfactorias.
P ruebas in vitro y a corto plazo. El paso siguiente
para la identificacin del peligro consiste en realizar
pmcbas in vitro y a corto plazo que van desde los an
lisis de las mutaciones bacterianas, llevados a cabo
enteramente in vitro, hasta las pruebas a corto plazo
ms elaboradas, como los estudios de pintura cutnea
en ratones y el examen de los focos de lesin heptica
en ratas, realizados in vivo (vanse Caps. 8 y 9). Otros
ensayos evalan la toxicidad de la reproduccin y el
desarrollo, la neurotoxicidad y la inmunotoxicidad
(Cap. 12). Los nuevos mtodos de la biologa molecu
lar y del desarrollo aplicables a la evaluacin del
riesgo de toxicidad durante el desarrollo deberan
acelerar la ampliacin de la gama de organismos ex
perimentales y los anlisis para la evaluacin de ries
gos distintos del cncer.
Biucn.sayos en anim ales. Los datos procedentes de
los bioensayos en animales son un coinponente funda
mental del proceso de identificacin del peligro. Una
premisa bsica de la evaluacin del riesgo es que las
sustancias qumicas que dan lugar a tumores en los
animales tambin pueden causarlos en los seres huma
nos. Todos los carcingenos humanos que han sido
convenientemente investigados en animales han dado
resultados positivos en un modelo animal como m
nimo. Aunque esta a.sociacin no permite establecer
que todas las sustancias y compuestos que originan
cncer en los animales de laboratorio tambin son
53
cancergenos en los seres humanos, en ausencia de da
tos suficiente.s en el hombre c,s biolgicamente acon-
.sejable y prudente considerar aquellas sustancias y
combinaciones para las que hay pruebas suficientes de
su poder cancergeno en animales de experimentacin
como sustancias de riesgo carcingeno en los seres
humanos. De esta manera se cumple el principio de
la precaucin. Kn general, los bioensayos m s apro
piados en los roedores son los que investigan las vas
de exposicin de mayor trascendencia para la vas de
expo.sicin previstas o conocidas en los seres huma
nos. Los biwnsayos sobre la toxicidad de reproduc
cin y el desarrollo y otros criterios de valoracin aje
nos al cncer tambin comparten estos principios.
Las caractersticas constantes en el diseo de los
bioensayos estndar sobre el cncer abarcan la inves
tigacin con dos especies y en ambos sexos, con 50
animales por grupo de dosis y una exposicin casi de
por vida. Algunos aspectos importantes son las varie
dades de ratas y ratones, el nmero de dosis, los valo
res de las dosis (normalmente 90, .iO y 10-25% de la
dosis mxima tolerada [DMT]) y los detalle.s anato-
mopatolgicos exigidos (nmero de rganos a exami
nar, anomalas del sacrificio intermedio, etc.). Un au
mento en el nmero de tumores en un rgano
determinado, la aparicin de tumores raros, la apari
cin precoz (latencia ms corta) de tumores frecuen
tes y el aumento del nmero total de tum ores obser
vados son datos que indican que una sustancia
qumica os cancergena.
A la hora de aplicar a la evaluacin cuantitativa
del riesgo los dalos sobre la identificacin del peligro
obtenidos a partir de los bioensayos en roedores sur
gen algtmos problemas de gran trascendencia. Los
motivos son la escasez de datos sobre la dosis y la res
puesta aportados por estos estudios y la ausencia de.
informacin sobre la respuesta a las exposiciones am
bientales importantes. Kn consecuencia, tradicional-
mente se extrapolaban los datos desde el intervalo
entre el 10 y el 100% de la respuesta (tum or clnica
mente observable) de la curva de dosis-respuesta
hasta la millonsima (10^) parle del riesgo estimado
(lmite superior de confianza) o hasta el riesgo aso
ciado a una dosis de referencia.
El hecho de aadir al diseo del bioensayo las in
vestigaciones de los mecanismos y la evaluacin de
varios criterios de valoracin distintos del cncer ha
permitido mejorar de manera considerable los bioen
sayos realizado.s durante todo un ciclo de vida. Es fac
tible y deseable asociar estos estudios a las pruebas a
corto plazo de orientacin inecanicista y a los estu
dios genticos y de biomarcadores con dosis inferio
res a las que provocan la aparicin de un tum or evi
dente, as como subsanar los problem as de la
extrapolacin hasta numerosas rdenes de magnitud
54 fN ID A D 1 PR IN C IPIO S CKNERALES 1)K LA T O X IC O I.O G A

(Cuadro 4-2
Kjenipto de trc.s ti|M>s de diseos de esludios epidem iolgicos

77/w de esnuiio
CAKAcrri'.Rs ncAS
MKTODO I/KIICAS COIIORTICS CASOS Y CONTROl.hX TRANSVER.SAI.

Ciusifcacn inicial Expuestos-no expuestos Enfermos-sanos Cualquiera

Secuencia temporal Prospectivo
Composicin Individuos sanos
de la muestra
Comparacin Proporcin de expuestos Proporcin de casos
con enfermedad
Tasas Incidencia
ndice de riesgo Riesgo relativo-riesgo
atribuible
Ventajas Falta de sesgo en la exposi
cin; aporta tasas de in
cidencia y de riesgo
Inconvenientes Exige un gran nmero de
individuos; seguimiento
largo, atricin, cambio
de criterios y mtodos
con el tiempo, costoso,
inadecuado para enfer
medades raras
Retrospectivo Momento actual
Casos y controles Supervivientes
Cualquiera
expuestos
Fraccionadas (%) Prevalencia
O JJs relativo Prevalencia
Econmico, nmero pequeo Resultados rpidos
de individuos, resultados
rpidos, idneo para enfer
medades raras, sin desgaste
Informacin incompleta, No puede establecer la causali
sesgo de recuerdo, dad (consecuencia del ante
problemas para cedente); poblacin de su
seleccionar los controles pervivientes; inadecuada
y sus parejas, slo aporta para enfermedades raras
riesgo relativo, no puede
establecer la causalidad,
poblacin de
supervivientes

para predecir la respuesta a las dosis apreciables en el
ambiente.
Aplicacin de los datos epidcmiolt>icos a la eva
luacin dcl riesgo. Los dalos indicativos de riesgo
para el ser liumano ms convincentes proceden de es
tudios epidemiolgicos rigurosos en los que se ob
serva una asociacin positiva entre la exposicin y la
enfermedad. En el Cuadro 4-2 se muestran ejemplos
de diseos de estudios epidemiolgicos y se indica el
tipo de resultados y de exposiciones que son evalua
dos. Existen algunas lim itaciones importantes.
Cuando el estudio es exploratorio, las hiptesis a me
nudo son dbiles. Las exposiciones estimadas suelen
ser toscas y retrospectivas, en especial para aquellas
enfermedades cuya latencia liasta la aparicin de las
manifestaciones clnicas es prolongada. Generalmente
se producen varias exposiciones, sobre todo cuando se
tiene en cuenta una semana entera o el ciclo de vida.
Siempre existe un equilibrio entre la informacin de
tallada sobre un nmero de personas relativamente
pequeo y la informacin muy escasa sobre un gran
nmero de individuos. La contribucin de los hbitos
de vida, como el tabaquismo y la dieta, es difcil de
clasificar en categoras precisas. Los seres humanos
son muy exogmicos, por lo que el mtodo debe te
ner en cuenta la variacin de la susceptibilidad entre
los que han estado expuestos.
A pesar de todo, los estudios epidemiolgicos
realizados en seres humanos proporcionan una infor
macin sumamente til para identificar los peligros y
en ocasiones tambin informacin cuantitativa para la
caracterizacin de los datos. Existen tres grandes ti
pos de di.seo de estudios epidemiolgicos: los estu
dios transversales, los estudios de cohortes y los estu
dios de casos y controles (Cuadro 4-2). Los estudios
transversales analizan grupos de personas para identi
ficar factores de riesgo (exposicin) y enfermedad,
pero no .son tiles para establecer una relacin de
causa y efecto. Los estudios de cohortes evalan a in
dividuos seleccionados en funcin de su exposicin a
la sustancia motivo del estudio. En estos estudios
prospectivos se vigila a lo largo dcl tiempo a personas
que inicialmente estaban sanas, para determinar la ve
locidad a la que aparece la enfermedad. En los estu
dios de casos y controles, los participantes se clasifi
can segn el estado de enfermedad en personas
enfermas e individuos sanos equiparables. Para deter
minar las caractersticas claves de la exposicin se
comparan los antecedentes de exposicin de ambos
grupos. Todos los estudios de casos y controles son
retrospectivos.
 CA PTU LO 4 EVALUACIN D EL R IF :S (;0 55

Lx)S datos epidemiolgicos se juzgan siguiendo los tos nocivos aparecen con niveles de exposicin ms
criterios siguientes: fuer/a de la asociacin, consisten bajos; el efecto nocivo crtico se define como el
cia de las observaciones (reproducibilidad en el efecto biolgico adverso significativo que aparece
tiempo y en el espacio), especificidad (exclusividad de con el menor nivel de exposicin. Para determinar el
la cantidad o calidad de la respuesta), idoneidad de la umbral de las relaciones entre la dosis y la respuesta
relacin temporal (precedi la exposicin a las res hay que identificar el NOAEL (nivel sin efecto ad
puestas?), grado de reaccin a la dosis, credibilidad y verso observable) o el LOAEL (nivel de mnimo
coherencia biolgica, verificacin y analoga (extrapo efecto adverso obser\'able). En la curva de dosis-res-
lacin biolgica). Asimismo, en los diseos de los es puesta ilustrada en la Figura 4-3, el umbral, indicado
tudios epidemiolgicos se debe valorar su poder de de con una T, representa la dosis por debajo de la cual no
teccin, la idoneidad de las respuestas, la verificacin se observa un incremento adicional en la respuesta. El
de la evaluacin de la exposicin, el grado de plenitud KOAEL se identifica como la dosis mxima probada
con que se estudiaron los factores de confusin y la sin significacin estadstica; en este ejemplo se sita
aplicabilidad general de los resultados a otras pobla en el punto E, correspondiente a 2 mg/kg de peso cor
ciones de riesgo. El poder de deteccin se calcula poral. El punto F es el LOAEL (2.5 mg/kg de peso
usando el tamao del estudio, la variabilidad, Ifmites corporal), ya que es la dosis mnima probada que
de deteccin aceptados para las variables que se estn tiene un efecto estadsticamente significativo.
estudiando y el nivel de significacin especificado.
Los recientes avances aportados por el Proyecto del
Genoma Humano, la sofisticacin de los biomarcado-
res moleculares y la mejora de los principios mecani-
cistas para las hiptesis epidemiolgicas han permitido
a los epidemilogos ampliar nuestros conocimientos
de verosimilitud biolgica y tra.scendencia clnica. La
epidemiologa molecular es un nuevo enfoque de los
estudios en seres humanos en el que la mejora de los
biomarcadores moleculares de la exposicin, el efecto
y la susceptibilidad han permitido a los investigadores
vincular ms eficazmente los acontecimientos molecu
lares en la va etiolgica de la enfermedad.

CARACTERIZACIN DEL RIESGO

Entre los aspectos cuantitativos a tener en cuenta en la
evaluacin del riesgo estn la relacin entre la dosis y
la respuesta, la evaluacin de la exposicin, la varia
cin en la susceptibilidad y la caracleriz.acin de la in-
certidumbre. En la relacin dosis-respuesta se han
propuesto diversos enfoques para los criterios de va
loracin de umbral frente a los criterios sin umbral.
Tradicionalmente, los enfoques con umbral se han
aplicado para valorar variables no cancerosas, mien
tras que los criterios sin umbral se han usado para las F igura 4*3. Curva de doss-respue.sta. Esta fgura csl
variables cancerosas. diseada para ilustrar una curva de dosis-rcspucsta tpica,
donde los puntos representan las respuestas b iolgicas de
tectadas. La significacin estadstica de estas respuestas
se indica con el sm bolo *. La T es la dosis umbral, aque
Estudios de dosis y respuesta lla por debajo de la cual no se produce una respuesta bio
La base fundamental de las conexiones cuantitativas lgica. H1 punto E representa el punto ms alto de res
puesta sin significacin estadstica; en este ejem plo, es el
entre la exposicin a una sustancia y la aparicin de
nivel sin efecto adverso observable (NOAEL). El punto
un efecto nocivo es el estudio de la relacin entre la
F es el nivel mnimo de efecto adverso observado
dosis y la respuesta. El anlisis de esta relacin debe (LOAEL). Las curvas A -D muestran las alternativas de la
empezar por la determinacin de los efectos crticos extrapolacin de la relacin entre dosis y respuesta por
que se evaluarn de forma cuantitativa. Habitual debajo del punto inferior de datos biolgicos observables,
mente se eligen las series de datos en los que los efec el punto E.
56 UNIDAD 1 P R IN C IP IO S G EN ER A LES DE LA T O X IC O L O d lA
En general, los bioensayos en animales se llevan a
cabo con un nmero suficiente de animales como para
detectar los efectos biolgicos de bajo nivel en el
rango del 10% de respuestas. 1^ significacin suele
hacer referencia tanto a los criterios biolgicos como
a los estadsticos y depende del nmero de niveles de
dosis probadas, del nimero de animales expuestos a
cada dosis y de la incidencia de respuesta nociva en
los grupos de referencia no expuestos. El NOAEL no
debe confundirse con la ausencia de riesgo.
Como se describi en el Captulo 2, para caracte
rizar las relaciones entre la dosis y la respuesta, aparte
del NOAEL hay que identificar otros niveles de
efecto tales como la DL,,, (dosis que produce una le
talidad del 50%), la CLs, (concentracin que produce
una letalidad del 50%) y la DE, (dosis que produce
una respuesta en el 10% de la poblacin expuesta).
El NOAEL se ha utilizado tradicionalmente como
base para los clculos de la evaluacin del riesgo,
como las dosis de referencia y la inge.sta diaria admi
sible. Las dosis de referencia (DRf) y las concentra
ciones de referencia (CRf) son estimaciones de la ex
posicin diaria a una sustancia que supuestamente no
tiene con.secuencias desfavorables para la salud en la
poblacin humana. La ingesta diaria admisible (IDA)
se define como la cantidad diaria ingerida de una sus
tancia qumica a lo largo de toda la vida que parece no
suponer un riesgo apreciable en funcin de todos los
factores conocidos en ese momento. Las dosis de re
ferencia y la IDA se calculan dividiendo el NOAEL
por el factor de incertidumbre (Fl), por los factores de
modificacin (FM) o por ambos:
DRf = N O A E L /(F I * FM)
IDA = NOAEL / (FI FM)
En principio, la divisin por estos factores permite
extrapolar la variabilidad entre espccie.s (animal res
pecto al hombre) y dentro de la misma especie (entre
individuos) con valores predeterminados de 10 en
cada una. Para solventar las deficiencias experimenta
les se puede usar otro factor de incertidumbre aa
dido; por ejemplo, para extrapolar los estudios de ex
posicin de corla duracin a un estudio crnico, para
analiz.ar un nmero insuficiente de animales o para
describir otras limitaciones experimentales. Cuando
slo se dispone del LOAEL, normalmente se usa un
factor de correccin adicional que multiplica x 10 para
obtener un valor ms equiparable al NOAEL.
Tradicionalmenle, para los clculos de la DRf ,se
usaba un factor de .seguridad de 100 para extrapolar a
partir de bioensayos bien diseados en animales (fac
tor x 10 de animales a hombres) y para determinar la
variabilidad de la respuesta en los seres humanos
(factor X 10 de variabilidad entre seres humanos).
I ^ s factores de modificacin se utilizan para ajus
tar los factores de incertidumbre cuando los datos so
bre los mecanismos, la farmacocintica o la trascen
dencia de la respuesta en animales para el riesgo en
los seres humanos justifican dicha modificacin.
Recientemente se ha intentado sustituir los facto
res de incertidumbre multiplicados por 10 que .se so
lan utilizar para calcular la D R f y la IDA por facto
res obtenidos a partir de los datos. Los esfuerzos
realizados han consistido en revisar la bibliografa so
bre farmacologa humana contenida en los ensayos
clnicos publicados y crear bases de datos sobre la va
riabilidad en los seres humanos para una amplia gama
de exposiciones y de situaciones clnicas. Los facto
res de incertidumbre intraespecie e interespecies tie
nen un componente toxicocintico (TK) y un comp<i-
nente toxicxiinmico (TD). En la Figura 4-4 se
muestra la distincin. Una ventaja fundamental de e.ste
mtodo es que proporciona una estructura que permite
incorporar la informacin cientfica sobre aspectos es
pecficos del proceso toxicolgico global para calcular
las dosis de referencia; de este modo se puede reem
plazar con datos relevantes una parte de la incerti
dumbre global que rodea a las extrapolaciones.
El mtodo del NOAEL ha recibido diversas crti
cas. entre las que destacan las siguientes: I) el NO
AEL, por definicin, debe ser una de las dosis expe
rimentales probadas, 2) una vez identificada esta
dosis, el resto de la curva de dosis-respuesta es igno
rado, 3) los experimentos con un menor nmero de
animales obtienen un NOAEL mayor y en consecuen
cia una dosis de referencia ms alta, lo que beneficia
a los estudios que generan un NOAEL menos fide
digno y no a los que obtienen un NOAEL ms seguro,
y 4) este mtodo no identifica los efectos reales .de la
dosis del NOAEL y vara en funcin del di,seo del
experimento, lo cual hace que los lmites normativos
e.stablecidos tengan niveles de riesgo diferentes.
Todas estas limitaciones hicieron buscar una alterna
tiva al mtodo del NOAEL: el mtodo de la dosis es
tndar (DE,) (benchmark dase). En este enfoque .se
modela la curva de dosis-respuesta y se calcula el l
mite inferior de confianza para una dosis en un nivel
de respuesta especfico (respuesta de referencia). La
respuesta de referencia se suele situar en el 1.5 o en el
10%. La DEsx (donde x representa el porcentaje
de la respuesta de referencia) se utiliza como alterna
tiva al NOAEL para calcular la dosis de referencia.
De este m(xio. la DRf sera:
DRf = DEsx/FI *F M
Los valores propuestos para los factores de incer
tidumbre y de modificacin de la dosis de referencia
van desde los mismos factores usados para el NOAEL
 CA PTU LO 4 EVALUACIN D E L RIESG O 57

cr

Figura 4-4. C onsideraciones toxicocinticas y toxicodinm icas aplicaliles a las extrapolaciones inlcrespecies e inlra-
espccie. La toxicocintica abarca los procesos de absorcin, dislribucin, eliminacin y melaboiismo de una sustancia t
xica. La toxicodinmica se refiere a las acciones e interacciones del txico dentro de un organismo y describe los procesos
orgnicos, tisulares, celulares y moleculares. Esta figura muestra cmo la incettidunibre de la extrapolacin, tanto entre es
pecies com o intraespccic, puede deberse a dos factores fundamentales: un componente cintico y un componente dinmico.
Para una explicacin ms detallada consltese el texto.

hasta cifras inferiores, gracias a que la confian/.a en el
nivel de re.spuesCa es mayor y a que el u.so de un linile
inferior de confianza para la dosis ayuda a identificar
mejor la variabilidad experimental.
Las ventajas del mtodo de la dosis de referencia
abarcan: 1) la capacidad para tener en cuenta la tota
lidad de la curva de dosis-respuesta en lugar de con
centrarse en una tnica dosis experimental, como ocu
rre en el NOAEL, 2) la Inclusin de una medida de la
variabilidad (Ifmite de confianza), 3) el uso de res
puestas que se encuentran dentro de los lmites expe
rimentales en lugar de extrapolar los efectos de dosis
bajas que no han sido comprobadas, y 4) el disponer
de una respuesta de referencia constante para calcular
las DRf en diferentes estudios. Obviamente, las lim i
taciones de los bioensayos con animales en cuanto a
las dosis experimentales mnimas para la evaluacin,
las respuestas superficiales a la dosis y los estudios
diseados con un amplio intervalo entre las dosis re
ducen la utilidad de estos estudios para cualquier tipo
de evaluacin cuantitativa, ya .sea usando el NOAEL
o la dosis de referencia.
Mtodos sin umbral
Como muestra la Figura 4-3, cuando no se adopta un
umbral se pueden proponer numerosos trazados para
la regin de dosis baja de la curva de dosis-respuesta.
Dado que en una evaluacin del riesgo suele ser nece
sario extrapolar ms all de la parte de la curva de do
sis-respuesta obtenida a partir de los datos experi
mentales disponibles, se ha prestado una atencin
considerable a la eleccin de modelos que permitan
generar curvas en esta regin de dosis baja. En las res
puestas sin umbral, los mtodos para evaluar la rela
cin entre dosis y respuesta tambin se han servido de
modelos para extrapolar hasta los niveles mnimos de
rie,sgo(10'' a lO"*) a dosis muy bajas, muy por debajo
del lmite de la respuesta biolgica observable y muy
por debajo de los niveles de efecto analizados en las
respuestas con umbral. Existen dos tipos generales de
modelos de dosis y respuesta: los modelos estadsti
cos (o distribucin de probabilidad) y los modelos
mecanicistas.
Los modelos de distribucin de probabilidad se
basan en la suposicin de que cada individuo tiene un
nivel de tolerancia para la sustancia que se est inves
tigando y de que ese nivel de respuesta es una varia
ble que sigue una funcin de distribucin de probabi
lidad especfica. Estas respuestas se pueden modelar
utilizando una funcin acumulada de dosis. Sin em
bargo, la extrapolacin de los datos experimentales
desde los niveles de respuesta del 50% hasta un nivel
de exposicin seguro, admisible o de mnimos
(p. ej., un riesgo de uno por milln por encim a del va
lor de referencia), ilustra el enorme vaco existente
entre las observaciones cientficas y los lm ites de
riesgo sumamente protectores (denominados a veces
dosis prcticamente inocuas, o aquellas que se co
rresponden con el lmite superior de confianza del
95% para los efectos nocivos).
Modelos derivados
de las hiptesis mecanicistas
Estos modelos disean una ecuacin matemtica para
describir las relaciones entre la dosis y la respuesta
que son compatibles con los mecanismos biolgicos
58 UNIDAD 1 P R IN C IPIO S GENICRALRS DK LA T O X IC O LO G IA
de la respuesta. Se basan en la idea de que una res
puesta (efecto txico) en una unidad biolgica deter-
ininada (aniinal o ser humano) es el resultado de uno
o ms acontecimientos biolgicos cKurridos de ma
nera fortuita (acontecimientos estocsticos).
Los modelos de impacto para el cncer, en los
cuales el impacto se define como un acontecimiento
celular decisivo que debe ocurrir antes de que se pro
duzca un efecto txico, aceptan que I) existe un n
mero infinitamente grande de dianas, por ejemplo, en
el ADN, 2) los organismos responden con un efecto
txico nicamente despus de que se haya modificado
un nmero mnimo de dianas, 3) una diana deci
siva se altera si se produce un nmero suficiente de
impactos, y 4) la probabilidad de que se pnxluzca un
impacto en la gama de dosis bajas de la curva de do-
sis-respuesta es proporcional a la dosis de la sustancia
txica. El mixlelo mecanicista ms sencillo es el mo
delo lineal de un nico impacto (una etapa), segn el
cual se necesita un solo impacto o interaccin celular
crtica para que una clula se altere. A medida que las
teoras sobre el cncer han ido ganando en compleji
dad. .se han ido creando modelos multiimpacto segn
los cuales la carcinognesis sera debida tericamente
a impactos mltiples sobre una diana nica o a impac
tos mltiples sobre varias dianas.
Perfeccionamiento de los
modelos en toxicologa
Tres campos de investigacin ejemplares han mejo
rado los modelos que se utilizan para la extrapolacin
del riesgo. stos son el momento de la informacin
del tumor, los modelos toxicocinticos fisiolgicos
(descritos en Cap. 7) y los modelos biolgicos de do
sis y respuesta. El modelo biolgico de dosis y res
puesta intenta que los modelos mecanicistas genera
les, descritos en la seccin previa, reflejen con mayor
claridad los procesos biolgicos especficos. En las
ecuaciones mecanicistas. los valores predeterminados
u obtenidos por medios informticos son sustituidos
por ndices que han sido medidos.
Se han creado pocos modelos biolgicos de dosis y
respuesta para variables distintas del cncer; en toxi
cologa del desarrollo, sin embargo, se han explorado
diversos enfoques en los que se utilizan como varia
bles la cintica del ciclo celular, la actividad enzim-
tica. los efectos camada y la citotoxicidad como crite
rios de valoracin decisivos. Por desgracia, la falta de
informacin biolgica cuantitativa y especfica para la
mayora de las sustancias txicas y de las variables li
mita el estudio y la aplicacin de estos modelos.
Uno de los retos principales para los toxiclogos
que se dedican a la evaluacin del riesgo consiste en
interpretar e interrelacionar los datos obtenidos con
tcnicas moleculares y de ingeniera gentica de alta
sensibilidad con el proceso global de la toxicidad. La
necesidad bsica de relacionar las observaciones se
puso de manifiesto en los primeros estudios llevados
a cabo con biomarcadores. Los biomarcadores de los
primeros efectos, como un proceso patolgico ntido,
aparecen como una funcin de la exposicin, la res
puesta y el tiempo. En general, los efectos precoces,
sutiles y posiblemente reversibles suelen ser distin
guibles de las situaciones paUilgicas irreversibles.
El desafo de la interpretacin de las respuestas
precoces y de gran sensibilidad (biomarcadores) se
hace patente al analizar los datos de las matrices de la
expresin de genes. En los Uimos cinco aos, nues
tra capacidad de observar las respuestas de los genes
de forma relativamente sistemtica ha crecido de ma
nera exponencial (hasta diez mil genes simultnea
mente). La necesidad de que los toxiclogos interpre
ten estos datos para evaluar el riesgo y para el proceso
global de la toxicidad se ha ampliado con la misma
intensidad o incluso mayor. En los datos de las micro-
matrices, cada respuesta de un gen o de un grupo de
genes puede tener su propio patrn (respuesta m
xima y duracin global).
Las tcnicas de micromatrices (microarrays) para la
evaluacin del riesgo exigen un anlisis sofisticado. El
nmero de respuestas que se miden con las matrices es
tan elevado que se estn utilizando tcnicas de anlisis
del patrn de expresin de los genes. Se estn elabo
rando grandes bases de datos que son esenciales para el
anlisis y que abarcan cla.ses de sustancias qumicas,
procesos patolgicos y etapas de evolucin de la enfer
medad.
Valoracin de la exposicin
Los objetivos principales de la evaluacin de la exposi
cin son determinar el origen, el tipo, la magnitud y la
duracin del contacto con la sustancia de inters.
Obviamente, un elemento clave del proceso de evalua
cin del riesgo, el peligro, no existe en ausencia de ex
posicin. A menudo, sin embargo, los datos de la expo
sicin constituyen el campo clave de la incertidumbre
en la determinacin del riesgo global. aplicacin de
los datos de la exposicin disponibles a la evaluacin
cuantitativa del riesgo persigue no slo determinar el
tipo y la cantidad de la exposicin total sino tambin
averiguar especficamente la cantidad de sustancia que
puede llegar a los tejidos afectados. Es fundamental dc-
tenninar qu vas de exposicin son relevantes para el
riesgo que se est analizando. Los pasos siguientes
consisten en cuantificar cada va identificada como una
exposicin potencialmente importante y a continua
cin reunir estas exposiciones especficas de cada va
para calcular la exposicin global.
 C A PTU LO 4 EVALUACIN DKL RIF:SG0
Entre otros aspectos a tener en cuenta al determi
nar la exposicin est la manera de calcular el tiempo
y la duracin de las exposiciones durante las evalua
ciones del riesgo. Bn general, los clculos para el
riesgo de cncer utilizan promedios a lo largo de tixla
la vida. En algunas circunstancias se necesitan unos
lmites de exposicin a corto plazo y hay que caracte
rizar los niveles de exposicin breves pero intensos.
En tales casos no se obtiene un promedio de las expo
siciones durante toda la vida. En la toxicidad durante
el desarrollo, una exposicin nica puede bastar para
producir un efecto nocivo sobre el desarrollo; as
pues, en lugar de usar promedios durante un lapso de
tiempo se utiliz.an dosis diarias.
Variacin en ia susceptibilidad
La toxicologa ha tardado en darse cuenta de la nota
ble variabilidad existente entre los seres humanos. En
general, los resultados de los anlisis y los modelos to-
xicocinticos utiliz.an medias y desviaciones estndar
para medir la variabilidad, o incluso los errores estn
dar de la media para reducir el intervalo al mximo po
sible. Los valores atpleos rara vez se investigan. De
este modo, es importante saber si un paciente corre un
riesgo mayor que los dems y en qu<5 medida. Cuando
los investigadores centran su atencin en los indivi
duos ms susceptibles, las probabilidades de identifi
car y aclarar los mecanismos responsables aumentan.
Entre los factores del husped que influyen en la
susceptibilidad a las exposiciones ambientales estn
las caractersticas genticas, el sexo y la edad, las en
fermedades preexistentes, los hbitos de conducta
(sobre todo tabaquismo y el consumo prolongado de
alcohol), las exposiciones coexistentes, la medica
cin, el consumo de vitaminas y las medidas de pro
teccin. Los estudios genticos son de dos tipos: 1)
las investigaciones de los efectos de las sustancias
qumicas y la radiacin sobre los genes y los cromo
somas (Cap. 9), y 2) los estudios ecogenticos, que
identifican las variaciones hereditarias de la suscepti
bilidad (predisposicin y resistencia) a exposiciones
concretas que abarcan productos farmacuticos (far-
macogentica), pesticidas, contaminantes alimenta
rios inhalados, alim entos, aditivos alim entarios,
estmulos sensoriales, sustancias alergenas y sensibi
lizantes, y microorganismos infecciosos. Para todos
estos agentes externos se ha demostrado la existencia
de variaciones hereditarias en la susceptibilidad.
f u f ;n t e s d e i n f o r m a c i n
El Toxicology Data NetWork (TOXNET) de la National
Library of Medicine (http://sis.nlm.nih.gov/sisl/) pro
porciona el acceso a una base de datos sobre toxicolo
59
ga, sustancias qumicas peligrosas y temas afines.
Estas fuentes de informacin ofrecen diferentes nive
les de ase.soramiento que van desde enumeraciones de
publicaciones cientficas sin comentarios hasta exten
sos anlisis de evaluaciones del riesgo llevados a cabo
por expertos.
La Organizacin Mundial de la Salud
(http://www.who.int) proporciona informacin sobre
sustancias qumicas especficas a travs de los docu
mentos sobre los criterios del Intemational Programme
on Chemical Safety (http://www.who.int/pcs/lICS/in-
dex.htm) y de los documentos sobre salud y seguridad.
La International Agency for Research on Cncer
(lARC) facilita datos sobre clases especficas de carci
ngenos y sobre sustancias por .separado. El National
Toxicology Program del National Institutes for
Environmental Health Sciences (NIEHS) suministra
informes tcnicos sobre los compuestos investigados
en este programa; adems, sus informes sobre carcin
genos tambin proporcionan informacin sobre deter
minados carcingenos (http://ehis.niehs.nih.gov/roc/
toc9.html).
PERCEPCION
Y ANLISIS COMPARATIVO
DEL RIESGO
Las personas, al igual que los grupos sociales y la so
ciedad en su conjunto, responden de manera diferente
a la informacin sobre las situaciones y las sustancias
peligrosas. Para lograr que la comunicacin del riesgo
sea provechosa y evaluar las alternativas de la gestin
del riesgo es sumamente importante com prender las
conductas de respuesta. En un estudio clsico se pidi
a estudiantes, miembros de la League o f Women
Voters, miembros de una asociacin activa y expertos
cientficos que ordenara 30 actividades o sustancias
segn su contribucin a la mortalidad anual. Para los
miembros de la asociacin, los pesticidas, los nebuli-
zadores y la energa nuclear eran ms inocuos que
para los profanos. Los estudiantes calificaron a los
anticonceptivos y a los conservantes alimenticios
como ms peligrosos y al alpinismo como m s seguro
que los dems grupos. Los expertos asignaban a la
energa elctrica, la ciruga, la natacin y los rayos X
un riesgo mayor que los legos, mientras que a la eiier-
ga nuclear y al trabajo de la polica les otorgaban un
riesgo ms bajo. Entre los toxiclogos tam bin haba
diferencias en cuanto a la percepcin del riesgo atri
buido a las sustancias qumicas. Tales diferencias
guardaban relacin con su actividad laboral, ya fuera
industrial, docente o administrativa.
Los factores psicolgicos como el tem or, la sen
sacin de que una situacin es inevitable y la exposi-
60 UNIDAD I P R IN C IPIO S GENERALF:S DK LA T O X IC O I.O G A

NOOeSERVABU
0 6 SCON OCICX >PO RLOS
E X P U ES TO S . E FE CTO TAftOO.
RIESG O N U EV O . RIESGOS OES
CO N O CIO O S PAftA L A O E N O A
M AN IPULACI N OEL A D N
HO R N O S M ICRO ON DA S
CAM PO S ELECTRICOS

FLU O R AC iC N DEL A G U A DICTILESTILBESTROL

N ITRITOS FER TILIZAN TES N ITR O G E N AD O S
SA CARIN A
CLO RACIN DEL A G U A CLORURO RESIDUO S RAD IO A CTIVO S
D C P O t M N t lO *
ACC ID EN TES
A N TICO N CEP TIVO S ORA LES RA YO S X DE REACTORES N UCLEARES
D IA G N O STICO S ^ M IN AS DE URANIO
DIAZEPAM
PESTICIOAS RADIACIN PO R AR M AS
M P flCU R IO * W FENILOS N U C IF > R S S
M ERCURIO poLICLORAOO S
CIDO ACETH. ^ 0 ^ 0 A ISLA M N TO S CADAS iNcormraLASU
C O N T D O tA B U A CIDO A C E T ll y^^;rO M VILES)
SA LIC lU CO CON ASecSTO oe S A T lfTE S TE M O R C A T A S T R f ICO EN
N O T i M O A N O C A TA S TR O FIC O EN
PIN TUR A CO N TA M IN A C I N POR H U M O G E N E R A L CO NS ECUEN C IAS
GENERAL. CO N S E C U EN C IA S N O
VACUNAS CO N PLOM O O E TA R S N
M O R TA LES . E QU IU BRADO . BAM M O R TA LE S . DESEQUILIBRADO,
RIESGO PARA LAS GEN ERACION ES
F U TU R A S . F A O L 0 REDUCIR M O N O P A TIN RIESGO ELE V A D O PARA LAS
M O N X IO O D E
RIESG O DECRECIENTE. C A R B O N O (C O C H ES )* ^ ^ T ^ G EN E R ACIO N E S F U TV R A S . D If iCIL
VO LU N TA R IO ___________ ___________ T A B A Q U IS M O (E N F ER M ED A D )*
A M T R A C O S IS . DE R E D U C IR RIESGO CRECIENTE.
, M O TO N A V E S *
S EG ADO RAS M O TO R IZA D AS IN V O LU N TA R IO
EM BALS ES l IOUIOO
TRAM POLINES # G RAN OeS E S C A P E S TSI
TRACTOfl IN C E N ttO S N EUR O T XICO
M O TO S IER R A S EN RASCACIELOS

PISCINAS - A5U:f n SOR CO NS TR U CCI N AR M AS NUCLEARES (G U E R R A S )

P A R T IC U L A R E S . * S N S O H S U B A C U TIC A
PARACAIDISMO M IN AS DE CARBN
ES Q U ALPINO
DEPORTIVO
EM BARCACtON ES OE RECREO
AVIACIN C O N S T R U C C I N E N ALTU R A
BICICLETAS M O TO C IC LETA S GENERAL CH O O U E S D FERROCARRIL
ACC ID EN TES RELA CION ADO S CO N E l A LC O H O L ACC ID EN TES AVIACIN COMERCIAL
F U E G O S ARTIFiCtA lES DE COCHE CARRERAS OC CO CHES
OBSERVABLE
C O N O C ID O POR LOS EXP U ES PISTOLAS
T O S . E fE C T O IN M ED IATO. DIN AM ITA
RIESGO A N T IG U O . RIESGOS
CO N O CIO O S POR LA CIENCIA

Figura 4-5. Percepciones de riesgo represeiiladas mediante un diagrama de ejes del espacio de riesgo. El espacio de
riesgo tiene unos ejes que se corresponden a grandes rasgos con el temor que causa el peligro y con el grado en el que el
peligro es conocido u observable. Los riesgos .situados en el cuadrante superior derecho de e.ste espacio tienen ms probabi
lidades de provocar la peticin de normativas oficiales.

cin involuntaria interaccionan con factores que repre
sentan hasta qu punto un peligro es conocido, obser
vable y esencial para la vida cotidiana. Un la Figura
4-5 se muestra un entramado de parmetros controla
bles e incontrolables, y observables y no observables,
de un gran nmero de actividades de riesgo; en los re
cuadros se describen los factores que guardan una co
rrelacin estrecha para cada una de las dos parejas de
factores principales.
Las solicitudes ptiblicas de normativas oficiales
suelen centrarse en las exposiciones involuntarias (es
pecialmente en el abastecimiento de alimentos, agua
potable y aire) y en los peligros poco conocidos,
como los residuos radioactivos, los campos electro
magnticos. el aislamiento con amianto y los cultivos
y alimentos transgnicos. Muchas personas respon
den de manera muy negativa al observar que la infor
macin sobre los peligros o incluso sobre las nuevas
tecnologas que carecen de peligros demostrados pro
cede de los propios fabricantes (alimentos transgni-
cos) o de organismos oficiales (transfusiones de san
gre contaminada por el VIH en la dcada de 1980, el
alcance de las sustancias qumicas y residuos radioac
tivos peligrosos).
Habitualmente, la mayora de las personas compa
ran los riesgos de actividades alternativas en el trabajo,
en las actividades de ocio, en las relaciones interperso-
nales y en las inversiones econmicas. La enorme va
riedad de beneficios sanitarios y ambientales, la gran
incertidumbre en cuanto a los beneficios y los costes
econmicos calculados, y las diferencias en la distri
bucin de los costes y los beneficios entre la poblacin
hacen muy difcil determinar cul es la mejor manera
de llevar a cabo un anlisis comparativo de los riesgos.
RESUMEN
I ^ s esquemas de la National Research Council and
Risk Commission para la evaluacin y la gestin del
riesgo proporcionan un buen mtodo con la informa
 CA P rU L O 4 EVALUACIN DHL RIESG O 61

cin necesaria para evaluar los riesgos y para adoptar
las decisiones que permitan reducirlos. Los objetivos
de la evaluacin dcl riesgo varan en funcin del pro
blema, de las necesidades de gestin del riesgo y de
las exigencias legales. No obstante, los esquemas son
lo suficientemente flexibles como para abarcar esta
diversidad de objetivos y adaptarse a la nueva infor
macin, as como para ofrecer ase.soramiento a las in
dustrias para el establecimiento de prioridades, a las
asociaciones ecologistas y a los organismos sanitarios
y reguladores oficiales, toxicologa, la epidemiolo
ga, la evaluacin de la exposicin y las observacio
nes clnicas pueden interrelacionarse mediante los
biomarcadores, las investigaciones intcrespecies so
bre los mecanismos de los efectos y los mtodos sis
temticos para la evaluacin, la comunicacin y la
gestin del rie.sgo. Es indiscutible que los adelantos
de la toxicologa mejorarn la calidad de la evalua
cin dcl riesgo para numerosas variables a medida
que la informacin cientfica sustituya los datos utili
zados para las hiptesis y ayude a de,scribir y modelar
la incertidumbre con mayor verosimilitud.

BIBLIOGRAFIA

Cullen AC. Frey HC: Probahilisiic Techmques in Exposure
Assessmenl: A H andbook f o r Dealing wilh Varabiliiy and
U ncerlainty in M oteis and hiputs. New York: Plenuni
Press, 1999.
EPA: Health Effecis Test Giiidelines: 870 Series Final Oiiide-
Unes. Wa,shington. DC: Office o f Prevenlion, Pesticidc.s and
Toxic .Subsiances, 2000 {lillp:/Armv.epa.gov/OPPTS_Har-
monizcl/S70_Heallh_Effecis_Tesi_Cuidelines).
ILSI: A Framework f o r Cumulative Risk Assessmenl. Wash
ington, DC: International Life Sciences Institiitc, 1999.
Maincs .MD, Costa 1X5. Reed DJ, et al (eds): Curren! Pro-
locots in Toxicology. New York: Wiley, 2000.
Perera F'P, Weinstein IB: Molecular cpidcniiology: Reccnt
advances and future direetions (rcvicw). Carcinogenesis
21:517-524,200 0 .
Wernick IK (cd): Community Risk Profiles: A Tool lo Im-
>rt>ve tjivironm ent a n d Cotnmunily Health. N ew York:
Rockefeller Universily, 1995.
WHO: Inlernational Prvgram me on C hem ical Safety
(IPCSyOECD Joint ProjecI on H arm onim tion o f Chem
ical Hazard: Risk Assessm ent Terminology. Geneva:
WHO, 2000 (htlp://www.who.int/pcs/rsk_lerm/term_dcs.
hlin).
m
 C A P I T U L O 5

ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y EXCRECIN

DE LAS SUSTANCIAS TXICAS
Karl K. Rozman y Curts D. Klaassen

INTRO DU CCIN Las protenas plasmticas como

depsitos de almacenamiento
MKMBRANA PLASM TICA
El hgado y los rones como depsitos
T ran sp o rte pasivo
de almacenamiento
Difusin simple
El tejido adiposo como depsito
Filtracin
de almacenamiento
T ran sp o rte especializado
El hueso como depsito
Transporte activo
de almacenamiento
Difusin facilitada
L a b a rre ra hem atoenceflica
Otros mecanismos de transporte
T ran sp o rte de las sustancias txicas
A BSORCIN a travs de la placenta
Absorcin de las sustancias txicas R edistribucin de las sustancias txicas
en el tubo digestivo
EX C R E C I N
A bsorcin de las sustancias txicas
E xcrecin u rin aria
en los pulm ones
Excrecin fecal
Gases y vapores
Ingesta no absorbida
Aerosoles y partculas
Excrecin biliar
Absorcin de las sustancias txicas
Excrecin intestinal
a travs de la piel
Pared y flora intestinal
A bsorcin d e las sustancias txicas tra s
E xhalacin
su adm inistracin p o r vas especiales
O tra s vas de elim inacin
D IS IR IB U C I N Lquido cefalorraqudeo
\ olum en de distribucin Leche
A lm acenam iento d e las sustancias txicas Sudor y saliva
en los tejidos CO N CLU SI N

A S PE C T O S CLAVE
La absorcin es la transferencia de una sustancia qum ica desde el lugar de
exposicin, normalmente una superficie corporal externa o interna, hasta la
circulacin general.
Las sustancias txicas se eliminan de la circulacin general mediante
biotransfom iacin, excrecin y alm acenam iento en diferentes partes del cuerpo.
La excrecin consiste en extraer los xenobiticos de la sangre y devolverlos al m edio
externo a travs de la orina o las heces, o m ediante exhalacin.

65
66 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DE LOS T X IC O S
INTRODUCCIN
I,a toxicidad de una suslancia depende de la dosis. La
concentracin de un compuesto en su lugar de accin
suele ser proporcional a la dosis, pero las diferencias
en la cintica de los compuestos hacen que una
misma dosis de dos o ms sustancias puedan dar lu
gar a concentraciones sumamente diferentes en un r
gano concreto.
La disposicin de una sustancia abarca la absor
cin, la distribucin, la biotransformacin y la excre
cin. En la Figura 5 -1 se muestran los diferentes fac
tores que afectan a estos procesos. Por ejemplo: I) si
la fraccin de absorcin o la velocidad de absorcin
son bajas, la sustancia nunca alcanzar una concentra
cin lo suficientemente alta como para causar toxici
dad en un potencial lugar de accin, 2) la distribucin
de una sustancia qumica puede hacer que sta se con
centre en un tejido que no es la diana, disminuyendo
as la toxicidad, 3) la biotransformacin de un com
puesto qumico puede dar lugar a la formacin ms o
menos rpida de metabolitos de menor o mayor toxi
cidad, con consecuencias obvias para la concentra
Ingestin Inhalacin Intravenosa
Figura 5-1. Vas de absorcin, distribucin y excrecin de las sustancias txicas en el cuerpo.
cin, y por tanto para la toxicidad, en el lugar de ac
cin, y 4) cuanto ms rpidamente .sea eliminada una
sustancia qumica del organismo, menor ser su con
centracin y por tanto su toxicidad en el tejido o teji
dos afectados. Si un compuesto se distribuye hacia el
tejido adiposo y queda all almacenado es probable
que tenga una eliminacin lenta, porque una concen
tracin plasmtica muy baja impide que la elimina
cin renal o de otro tipo sea rpida.
La cuantificacin y la determinacin del curso
temporal de la absorcin, la distribucin, la biotrans-
formacin y la excrecin de las sustancias qumicas
recibe el nombre de farm acocintica o toxicocinca
(vase Cap. 7).
La piel, los pulmones y el tubo digestivo son las
principales barreras que separan a los organismos su-
pcriore.s de un medio que contiene una gran variedad
de sustancias qumicas. Las excepciones son los pro
ductos custicos y corrosivos (cidos, bases, sales
oxidantes) que actan por va tpica. Una sustancia
que haya sido absorbida hacia el torrente sanguneo a
travs de cualquiera de estas tres barreras se distri
buir por todo el cuerpo, incluido el lugar donde re
Intraperitoneal
 C A PTU LO 5 ABSORCIN, D ISTRIBU CIN Y E X C R E C I N DE SUSTANCIAS T X IC A S
sultar daina: el rgano o tejido afectado, tambin
llamado diana. Un compuesto qumico puede tener
una o varias dianas. La sensibilidad de los rganos a
los productos txicos depende de varios factores
aparte de la concentracin, por lo que el rgano o te
jido donde el txico alcanza la concentracin ms ele
vada no es necesariamente el lugar de la toxicidad.
Los compuestos txicos son eliminados de la cir
culacin general mediante la biotransfomiacin, la
excrecin y el depsito en diferentes zonas del
cuerpo. La contribucin relativa de estos procesos a la
eliminacin total depende de las caractersticas fsicas
y qumicas del compuesto. El rin, junto con los pul
mones y el hgado, desempea una funcin funda
mental en la eliminacin de la mayora de los txicos.
El rgano mds activo en la biotransformacin de las
sustancias txicas es el hgado. La biotransformacin
suele ser un requisito para la excrecin renal, ya que
muchos txicos son liposolubles y para poder ser ex
cretados por los riones necesitan transformarse en
productos hidrosolubles.
MEMBRANA PLASMTICA
Los productos txicos atraviesan la membrana de mu
chas clulas, como las del epitelio estratificado de la
piel, las de las delgadas capas celulares de los pulmo
nes o el tubo digestivo, el endotelio capilar y las de las
clulas diana tisulares. Las protenas se encuentran
insertas en la bicapa lipdica y algunas incluso la atra
viesan, permitiendo la formacin de poros acuosos.
Una sustancia qumica puede pasar a travs de una
membrana mediante un transporte pasivo, en el que la
clula no consume energa, o mediante un transporte
especializado en el cual la clula proporciona la ener
ga necesaria para trasladar la sustancia txica a tra
vs de su membrana.
TVansporte pasivo
Difusin sim ple. La mayora de los txicos atravie
san la membrana mediante difusin simple. Las mol
culas hidrfilas de pequeo tamao (hasta un peso
molecular prximo a 600) cruzan a travs de los poros
acuosos, mientras que las molculas hidrfobas difun
den a travs del dominio lipdico de la membrana. La
mayora de los productos txicos son molculas org
nicas ms grandes que tienen una liposolubilidad va
riable. La velocidad de su transporte a travs de la
membrana est en relacin con su liposolubilidad.
Los cidos o bases orgnicas dbiles en su forma
ionizada suelen ser poco lipo.solublcs y no traspasan
fcilmente el dominio lipdico. Por el contrario, las
formas no ionizadas son ms liposolubles y difunden
a travs de la membrana con una velocidad que es
67
proporcional a su liposolubilidad. El pH al cual los
cidos y bases orgnicas dbiles estn ionizados al
50% se denomina respectivamente p, y p/T^. Tanto el
p/k, como el pAj se definen, al igual que el pH, como
el logaritmo negativo de la constante de ionizacin de
un cido o una base orgnica dbil. Mediante la ecua
cin p/T, = 14 - pj, tambin se puede calcular el pK^
para las bases dbiles. Un cido orgnico con un pK,
bajo es un cido relativamente fuerte, mientras que otro
con un p/^, alto es un cido dbil. Con las bases ocurre
lo contrario. Para distinguir entre cidos y bases org
nicas es necesario conocer la estructura qumica.
El grado de ionizacin de un compuesto qumico
depende de su pK, y del pH de la solucin. La rela
cin entre el pK, y el pH viene descrita por las ecua
ciones de Henderson-Hasselbalch;
[no ionizado]
Para los cidos: p/f, - pH = log
(ionizado]
[ionizado]
Para las bases: pK^ - pH = log
[no ionizado)
F iltracin. Cuando el agua fluye libre a travs de
una membrana porosa, le acompaar cualquier so
luto que sea lo suficientemente pequeo com o para
cruzar los poros. El paso a travs de estos conductos
se denomina filtracin. Una de las diferencias funda
mentales entre las distintas membranas es el tamao
de estos conductos. En los glomrulos renales, los po
ros permiten el paso de molculas ms pequeas que
la albmina (peso molecular de 60 OCX)). En la mayo
ra de las clulas, sin embargo, son mucho m s peque
os y dejan pasar numerosas molculas cuyo peso
inolecular no sea superior a unos pocos cientos.
TVansporte especializado
T ran sp o rte activo. El sistema de transporte activo
presenta las siguientes caractersticas: 1) los com
puestos qumicos se mueven en contra de gradientes
electroqumicos o de concentracin, 2) el sistema se
satura cuando la concentracin del sustrato es ele
vada, es decir, existe un transporte mximo (T), 3) el
sistema de transporte es selectivo para determinados
rasgos estructurales de las sustancias qum icas y
existe la posibilidad de que haya una inhibicin com
petitiva entre los compuestos que son transferidos por
el mismo transportador, y 4) el sistema necesita con
sumir energa, y por ello los inhibidores metablicos
bloquean el transporte.
Existen diferentes sistemas de transporte activo
para los endobiticos y los xenobiticos. L as prote
nas mdr (muliidrug re.iislanl) de la multirresislencia a
68 L'NIDAI) 2 D ISPO SIC I N FARM ACOCIN TICA DE LOS T X IC O S

frmacos, o glucoprotenas-p. segregan sustancias
qumicas dcl interior de numerosas clulas. Las pro-
leiias mrp (mulliresislani dnig proteins) tambin ex
traen compuestos de las clulas; sin embargo, sus sus
tratos preferidos parecen ser los metabolitos de la fase
II (glucurnidos y conjugados de glutatin). La ex
presin fam ilia de pptidos transportadores de anio
nes orgnicos (oatp) es un nombre poco apropiado
porque esta familia de transponadore.s no slo tras
lada cidos sino tambin bases y sustancias neutras;
su funcin es importante para la captacin heptica de
los xcnobiticos. Por el contrario, los transportadores
de aniones orgnicos (oat) son fundamentales para la
captacin renal de los aniones, mientras que la fami
lia de transportadores de cationes orgnicos (oct) par
ticipa tanto en la captacin renal como en la captacin
heptica de los xenobiticos. El grupo de transporta
dores de nucletidos (nt). el transportador de iones
metlicos divalentes (dmt) y el transportador de pp
tidos (pept) facilitan la absorcin digestiva de los nu-
cletidos, los metale-s y los dipptidos y tripptidos.
Dirusln racilitada. En la difusin facilitada pani-
cipa un transportador, pero se diferencia del trans
porte activo en que la sustancia no se mueve en con
tra de un gradiente electroqumico o de concentracin
y en que el proceso no consume energa.
O tros m ecanism os de tran sp o rte. Otros tipos de
transporte especializado, como la fag(x;itosis y la pi-
nocitosis, son mecanismos mediante los cuales la
membrana plasmtica rodea a las partculas y las ab
sorbe.
ABSORCIN
El proceso por el cual los txicos atraviesan las mem
branas del cuerpo y entran en el torrente sanguneo se
denomina absorcin. Los principales lugares de ab
sorcin son el tubo digestivo, los pulmones y la piel.
La administracin enteral comprende todas las vas
propias dcl tubo digestivo (sublingual, oral y rectal),
mientras que la administracin parenteral abarca las
dems vas (intravenosa, intraperitoneal, intramuscu
lar, subcutnea, etc.).
Ab.sorcin de las .sustancia.s
txicas en el tubo digestivo
El tubo digestivo es uno de los lugares ms importan
tes para la absorcin de las sustancias txicas.
Muchos txicos ambientales acceden a la cadena ali
menticia y se absorben en el tubo digestivo junto con
los alimentos.
El tubo digestivo es com o un conducto que atra
viesa el cuerpo. Aunque e.st situado dentro del
cuerpo, su contenido puede considerarse exterior al
organismo. Por lo tanto, y salvo que posea propieda
des custicas o irritantes, un txico que se encuentre

Cuadro 5-1
Distribucin de los sistem as de tran.sporte especializado en el intestino de los seres hum anos y los animales

LocaUzjacin de la cayadad de absorcin

nleslino delgado

SUSrRATOS FROXIMAI. INTKK.MKIHO DtSTAL COLON

A/car (glucosa, galactosa, cic.) ++ +++ ++

AminociiJos neutros ++ +++ ++ 0
Aminocidos b lsicos ++ ++ ++ 0
Gammaglobulinas (animales recin nacidos) + ++ +++ )
Pirimidinas (limina y uracilo) + + > >
Triglicridos ++ ++ >

Absorcin de cidos grasos y conversin +++ ++ + 0

a triglicridos
SaJes biliares 0 + --++
Vitamina Bj} 0 + --++ 0
Na* +++ ++ +++
H' (y/o secrecin de HCO,') 0 + ++ ++
Ca=' +++ ++ + >
Fe"' +++ ++ 7
c i- +++ ++ + 0

njEmii: Adaptado de Wilson TH: M ecluinisms o f A bsoquion. Philadelphia: Saunders. 1962, pgs. 40-68.
 CA PTU LO 5 ABSORCI N, DIS TRIBUCIN Y KXCRKCIN 1)E SUSTANCIAS T X IC A S
en el tubo digestivo no producir lesiones generaliza
das mientras no sea absorbido.
La absorcin de las sustancias txicas puede tener
lugar a lo largo de todo el tubo digestivo, incluso en
la boca y en el recto. Si el compuesto es un cido o
una base orgnica, se absorber |X>r difusin simple
en la zona del tubo digestivo donde se encuentre en su
fonna ms liposoluble (no ionizada). Otros factores
que tambin influyen en la absorcin de los cidos y
las bases orgnicas dbiles son la ley de la accin de
masas, la extensin de la superficie de absorcin y la
velocidad del flujo sanguneo.
ni tubo digestivo de los mamferos posee diversos
sistemas de transporte especializado (a travs de
transportadores) para la absorcin de los nutrientes y
los electrlitos (Cuadro 5-1). Tambin tiene al menos
un sistema de transporte activo que disminuye la ab
sorcin de los xenobiticos. El transportador mdr (de
nominado tambin glucoprotena P) se encuentra en
los enterocitos. Cuando los compuestos que actan
como sustratos del mdr acceden al enterocito, el sis
tema los devuelve al lumen intestinal.
Son pocos los txicos que se absorben de forma
activa en el tubo digestivo;(^la mayora entra en el
cuerpo por difusin simple. ^Uis sustancias liposolu-
bles se absorben por difusin simple con mayor rapi
dez y de manera ms extensa que los compuestos hi-
drosolubles.
1.a resistencia o la sensibilidad de las sustancias
qumicas a alterarse por el pH cido del estmago, las
enzimas gstricas o intestinales y la flora intestinal es
de suma importancia.(,a difusin simple no slo es
proporcional a la superficie de las vellosidades y mi-
crovellosidades y a la permeabilidad, sino tambin al
tiempo de permanencia en los diferentes segmentos
del tubo digestivo.. De este modo; la absorcin de una
sustancia txica aumenta cuanto mayor sea el tiempo
que pasa dentro del intestino, y viceversa. El tiempo
de permanencia de un compuesto qumico en el intes
tino depende de la motilidad intestinal.
Se ha demostrado experimentalmente que la toxici
dad por va oral de algunos compuestos qumicos au
menta al diluir la dosis. Este fenmeno se explica por
que la aceleracin del vaciamiento gstrico secundara
al gran volumen de la dosis hace que la ab.sorcin en el
duodeno, cuya superficie es mayor, sea ms rpida.
Iji absorcin de un txico en el tubo digestivo
depende tambin de las propiedades fsicas del com
puesto, como la liposolubilidad y la velocidad de di
solucin. En general,-cuanto mayor sea la lipo.solubi-
lidad mayor ser la absorcin de la sustancia, y la
velocidad de disolucin es inversamente proporcional
al tamao de la partcula.
Despus de la administracin oral de un com
puesto qumico, la cantidad de ste que accede a la
69
circulacin general depende de la cantidad que haya
sido absorbida por las clulas del tubo digestivo, de la
biotransformacin sufrida en dichas clulas y de la
extraccin heptica hacia la bilis. Este fenmeno de
eliminacin de las sustancias antes de su entrada en la
circulacin general se denomina elim in a c i n p r e s is l -
m ic a o e fe c to d e p r im e r p a s o .
Las diferencias de absorcin entre las diversas es
pecies se deben a las diferencias en la capacidad de
absorcin, a consideraciones anatmicas tales como
la superficie relativa del tubo digestivo y a diferencias
en la flora gastrointestinal, ya que a veces la absor
cin depende de una biotransfoniiacin previa por
parte de las bacterias digestivas.
Absorcin de la.s sustancias
txicas en los pulmones
I^ s sustancias txicas que se absorben en los pulmo
nes suelen ser gases, vapores de lquidos voltiles o
voiatilizables y aerosoles.
Gasc.s y vapores. La absorcin de los ga,ses inhala
dos tiene lugar fimdamentalmente en los pulmones.
Antes de alcanzar los pulmones, sin embargo, el gas
pasa a travs de la nariz, donde los cornetes aumentan
la superficie. Dado que la mucosa nasal est recubierta
de una capa de lquido, las molculas del gas pueden
quedar retenidas en la nariz y no llegar a los pulmones
si son muy hidrosolubles o si reaccionan con algn
componente de la superficie celular. Por lo tanto, la
nariz acta como una depuradora para los gases hi
drosolubles y para aquellos que son muy reactivos.
Cuando un gas es inhalado hasta los pulm ones, sus
molculas se difunden desde el espacio alveolar hacia
la sangre, donde se disuelven, hasta que las molculas
del gas en la sangre se equilibran con las molculas
del gas en el espacio alveolar. Una vez alcanzado el
equilibrio.a proporcin de la concentracin de la
sustancia qumica en la sangre y en la fase de gas es
constante/ Esta proporcin de solubilidad se deno
mina c o e fic ie n te d e r e p a r to e n tre la s a n g re y e l g a s y
es una constante exclusiva de cada gas. Cuando se
llega al equilibrio, la transferencia de las molculas
del gas desde el espacio alveolar hasta la sangre se
iguala con la eliminacin por la sangre desde el espa
cio alveolar
La absorcin de los gases en los pulmones es varia
ble y depende del coeficiente de solubilidad de la sus
tancia txica (concentracin en la sangre/ concentra
cin en la fase de gas antes de o al alcanzar la
saturacin) en el equilibrio. En los gases cuyo coefi
ciente de solubilidad es muy bajo, la velocidad de la
transferencia depender principalmente del flujo san
guneo pulmonar (limitada por la perfusin), mientras
70 UNIDAD 2 D ISPO SICI N KARMACOCINTICA DE LOS T X IC O S

que en los gases con un coeficiente de solubilidad alto

la transferencia depender principalmente de la fre
cuencia y la amplitud de la respiracin (limitada por la
ventilacin).
Nasofaringe
La sangre transporta las molculas de gas disuel
tas hasta el resto del cuerpo. Estas molculas son
transferidas desde la sangre hacia cada tejido hasta
que se llega al equilibrio. Una vez liberada una parte
del gas en los tejidos, la sangre regresa a los pulmo
Traqueobronquial
nes para captar ms gas. El proceso continiia hasta
que el gas se equilibra entre la sangre y cada tejido. A
partir de este momento ya no se producir una absor
cin neta de gas mientras la concentracin de la expo
sicin se mantenga constante, porque se ha alcanzado Alveolar
el equilibrio dinmico. Por supuesto, en caso de que
se produzca biotransformacin y excrecin, la absor
cin alveolar continuar hasta que se establezca el
equilibrio dinmico correspondiente.
Linfa
Aerosoles y partcula.s. Las principales caractersti
cas que influyen en la absorcin despus de la exposi
cin a aerosoles son el tamao del aerosol y la hidro-
solubilidad del compuesto qumico que contiene. El
lugar donde se depositan los aerosoles depende en gran
medida del tamao de las partculas. Las de 5 nm o
mayores suelen depositarse en la regin na.sofarngea
(Fig. 5-2) y se eliminan al limpiarse o sonarse la nariz
y al estornudar El manto mucoso de la superficie nasal
ciliada propulsa las partculas insolubles por medio del
Figura 5-2. Representacin esquem tica de la absorcin
movimiento de los cilios. Estas partculas y las inhala y el transporte de las sustancias quniica.s a travs de los
das a travs de la boca se tragan en cuestin de minu pulmones.
tos. Las partculas .solubles pueden disolverse en el
moco y ser transportadas hasta la faringe o absorberse
a travs del epitelio nasal directamente hacia la sangre.
Las partculas entre 2 y 5 jim se depositan principal en los pulinones normales y contienen numerosas part
mente en la regin traqueobronquial, de donde se eli culas fagocitadas, tanto de origen exgeno como end
minan mediante el movimiento retrgrado de la capa geno. Estas clulas emigran hasta el extremo distal de la
inucosa en las porciones ciliadas de las vas respirato escalera mecnica mucociliar y finalmente son de
rias. Finalmente, estas partculas sern tragadas y ab glutidas. El tercer mecanismo de eliminacin abarca el
sorbidas por el tubo digestivo. sistema linftico, aunque las p^utculas pueden perma
Las partculas de 1 nm o menores llegan hasta los necer en el tejido linfoide dunuite mucho tiempo.
sacos alveolares de los pulmones. All pueden absor En conjunto, la eliminacin de las partculas de los
berse hacia la sangre o bien eliminarse a travs del alvolos es relativamente ineficiente; el primer da
sistema linftico despus de haber sido fagocitadas slo se depura un 20% de las partculas, y la porcin
por los macrfagos alveolares. que permanece ms de 24 horas se elimina muy len
La eliminacin o la absorcin de las partculas de tamente. El ritmo de la depuracin se puede predecir
los alvolos se atribuye a tres grandes mecanismos, El a partir de la solubilidad del compuesto en el lquido
primero es un proceso fsico de eliminacin. Las par pulmonar.^Cuanto menor sea la solubilidad, menor
tculas depositadas sobre la capa lquida de los alvo ser la velocidad de eliminacin.'^
los seran aspiradas hacia la escalera mecnica
constituida por el epitelio mucociliar de la regin tra Absorcin de la.s sustancias
queobronquial. De.sde all son transportadas hasta la
txicas a travs de la piel
boca y deglutidas. En el segundo mecanismo, los ma
crfagos eliminan las partculas de los alvolos me La piel humana entra en contacto con muchos pro
diante fagocitosis. Los macrfagos son muy abundantes ductos txicos. Por fortuna no es un rgano inuy per
 C A P T U .O 5 ABSORCI N, D ISTRIBU CIN Y KXCRKCIN DE SUSTANCIAS T X IC A S
meable, de modo que conslitiiyc una barrera de sepa
racin relativamente buena entre el organismo y su
ambiente. A pesar de ello, algunas sustancias qumi
cas pueden absorberse a trave's de la piel en una can
tidad suficiente como para producir efectos generali
zados.
Para poder ser absorbidos a travs de la piel, los t
xicos deben atravesar la epidennis o los anejos cut
neos (glndulas sudorparas y sebceas, folculos pilo
sos). I ^ s sustancias que se absorben a travs de la piel
tienen que pasar por varias capas de clulas antes de
acceder a los capilares sanguneos y linfticos situados
en la dermis (Fig. 5-3). La barrera que determina la ab
sorcin drmica es la capa ms externa de la epider
mis. el estrato crneo, constituida por una agrupacin
densa de queratinocitos que han perdido el ncleo y
que por lo tanto son biolgicamente inactivos.
Todas las sustancias txicas cruzan el estrato cr
neo por difusin pasiva. Las sustancias polares pare
cen difundirse a travs de la superficie exterior de los
filamentos proteicos del estrato crneo hidratado,
mientras que las molculas apolares se disuelven y di
funden a travs de la matriz, lipdica que se sita entre
los filamentos de protenas. La permeabilidad de la
piel depende tanto de la capacidad de difusin como
del grosor del estrato crneo. Por ejemplo, el estrato
crneo es mucho ms grueso en las palmas de las ma
nos y las plantas de los pies (entre 400 y 600 ^im en
las zonas callosas) que en los brazos, la espalda, las
piernas y el abdomen (entre 8 y 15 nm).
La absorcin percutnea tambin abarca la difu
sin de la sustancia a travs de las capas inferiores de
Figura 5-3. Representacin de un corte transversal de la
piel humiina.
71
la epidermis (estratos granuloso, espinoso y germina
tivo) y de la dermis. Estas capas cclulare.s. cuyo
efecto de barrera es bastante inferior al del sustrato
crneo, contienen un medio de difusin acuoso, po
roso y no selectivo. Los txicos cruzan esta zona me
diante difusin y acceden a la circulacin general a
travs de los numerosos capilares venosos y linfticos
de la dermis.
Absorcin de las sustancias txicas
tras su administracin
por vas especiales
Adems de a travs de la piel, el tubo digestivo y los
pulmones, las sustancias qumicas se pueden admi
nistrar a los animales de experimentacin por otras
vas especiales, como son las vas intraperitoneal,
subcutnea, intramuscular e intravenosa. En esta l
tima se introduce el txico directamente en el torrente
sanguneo, eliminando as el proceso de absorcin. La
inyeccin intraperitoneal ocasiona una absorcin r
pida de los xenobiticos debido a la rica irrigacin y
la superficie relativamente grande de la cavidad intra
peritoneal. Los compuestos administrados por esta
va se absorben principalmente hacia la circulacin
portal y por lo tanto deben pasar por el hgado antes
de alcanzar a los dems rganos. Las exposiciones
subcutnea e intramuscular provocan una absorcin
ms lenta, pero el txico accede directamente a la cir
culacin general.
La toxicidad de una sustancia qumica puede de
pender o no de la va de administracin. Si se inyecta
en la cavidad intraperitoneal, la mayor parte del t
xico entrar en el hgado a travs de la circulacin
portal antes de alcanzjir la circulacin general. Por lo
tanto, existe la posibilidad de que un compuesto ad
ministrado por esta va sea captado por el hgado y su
fra una biotransformacin heptica completa, de ma
nera que sea excretado en la bilis sin acceder a la
circulacin general. Cualquier sustancia que sufra
este efecto de primer paso y que muestre una toxici
dad selectiva para un rgano distinto del hgado y del
tubo digestivo debera resultar menos txica por va
intraperitoneal que al ser administrada por va intra
venosa, intramuscular o subcutnea.
DISTRIBUCIN
Una vez en la sangre, el txico se distribuye o se des
plazca por todo el cuerpo. La distribucin hasta los r
ganos o tejidos depende fundamentalmente del flujo
sanguneo y de la velocidad de difusin desde el lecho
capilar hacia el interior de las clulas de un determi
nado rgano o tejido^La distribucin final depende en
72 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DE LOS T X IC O S
gran medida de la afinidad de un xenobitico por los
diferentes tejidos.
Volumen de distribucin
El agua corporal total puede dividirse en tres compar
timentos distintos: 1) agua plasmtica, 2) agua inters
ticial, y 3) agua intracelular. El agua extracelular est
constituida por el agua plasmtica ms el agua inters
ticial. La concentracin de una sustancia txica en la
sangre depende en gran medida de su volumen de dis
tribucin. Si la sustancia se distribuye tnicamente en
el agua plasmtica, la concentracin plasmtica ser
elevada, mientras que si se distribuye en un depsito
grande, como el agua corporal total, la concentracin
alcanzada .ser mucho menor.
La distribucin de los txicos suele ser compleja y
depende de factores decisivos tales como su unin a
otros compuestos o su disolucin en diferentes dep
sitos corporales, como son el tejido adiposo, el hgado
y el hueso.
Algunos compuestos no atraviesan fcilmente la
membrana plasmtica y por ello su distribucin es li
mitada. mientras que otros cruzan la membrana con
rapidez y se distribuyen por todo el cuerpo. La unin
a las protenas, el transporte activo o la elevada lipo-
solubilidad en el tejido adiposo hacen que algunos t
xicos se acumulen en determinadas zonas del cuerpo.
El lugar donde se acumula un frmaco puede ser tam
bin el lugar donde ejerce su accin txica principal,
aunque lo ms frecuente es que esto no sea as. Si un
compuesto se deposita en rganos o tejidos distintos
de su diana, la acumulacin acta como un meca
nismo de proteccin por el cual disminuye la concen
tracin plasmtica y, en consecuencia, se reduce la
concentracin del txico en su lugar de accin. No
obstante, toda sustancia qumica almacenada est en
equilibrio con la fraccin libre en el plasma, por lo
que se va liberando a medida que se elimina la frac
cin libre.
Almacenamiento de !a.s sustancias
txicas en los tejidos
Dado que nicamente la fraccin libre de una sustan
cia qumica .se encuentra en equilibrio por todo el
cuerpo, su unin a otros compuestos o su disolucin
en determinados constituyentes corporales alterar de
manera considerable la distribucin del xenobitico.
I ^ s txicos a menudo se concentran en un tejido es
pecfico, que puede ser o no el lugar de su accin t
xica. A medida que son biotransformados o excreta
dos fuera del cuerpo, se van liberando desde los
depsitos. Como consecuencia, la semivida biolgica
de las sustancias almacenadas puede ser muy larga.
Las protenas plasmticiis com o depsitos de al-
m accnaiiiiento. Diversas protenas plasmticas se
unen a xenobiticos as com o tambin a algunos
constituyentes fisiolgicos del organismo. Como se
muestra en la Figura 5-4, la albmina, la transferrna,
las globulinas y las lipoprotenas .se pueden unir a un
gran nmero de compuestos diferentes.
Las interacciones entre las protenas y los ligandos
se establecen principalmente a travs de fuerzas hi
drfobas, puentes de hidrgeno y fuer/s de van der
Waals. Debido a su elevado peso molecular, las pro
tenas plasmticas y las sustancias txicas unidas a
ellas no pueden atravesar las paredes de los capilares.
En consecuencia, la fraccin del txico unida a las
protenas plasmticas no est i nmediatamente dispo
nible para su distribucin hacia el espacio extravascu-
lar o para su filtracin en los riones. La interaccin
de una sustancia qumica con las protenas plasmti
cas, sin embargo, es un proceso reversible. A medida
que la sustancia libre difunde fuera los capilares, la
fraccin que est unida a las protenas va disocin
dose de stas hasta que la fraccin libre alcanza el
equilibrio entre los espacios vascular y extravascular.
A su vez, la difusin por el espacio extravascular ale
jndose de los capilares prosigue, y el gradiente de
concentracin resultante provoca una disociacin
continua de la fraccin libre en el plasma.
Si un txico es desplazado de las protenas plas
mticas por otro agente, el consiguiente aumento de
la fraccin libre del txico en el plasma puede dar lu
gar a reacciones txicas graves secundarias al incre-
C '-, C u -', 2n>-,
biltrrubina,
*ctdo rico.
vitamina C.
danotina.
tMracidinM.
ctoranfeoiCM.
dioitonrta.
Acdot grasot
uramtna,
quinoerna,
penicilina.
ulicitolo.
paraminosalicilato
u(famida,
ra p o m ic io ,
coloraniaa cido*.
fanol rojo.
htttamina.
tiroxioa.
tMft^rkoa
1
Fe** H orm onas osteroideas
itra n s f e rr in a ) {transcortina)
V it a m in a
c i d o s i lic o
T I t o x in a
Figura 5-4. Interacciones de los ligandos con las prote
nas plasm ticas.
 C A PT U I.O 5 ABSO RCIN, D ISTRIBU CI N Y KXCRICIN DK SUSTANCIAS T X IC A S
memo de la concentracin de equilibrio en el rgano
diana. Los xenobiticos tambin pueden competir con
los compuestos endgenos que se unen a las protenas
plasmticas y desplazarlos.
Kl hgado y los riones como depsitos de alm ace
nam iento. El hgado y los riones poseen una gran
capacidad para captar numerosas sustancias qumi
cas. Estos dos rganos concentran probablemente
ms sustancias txicas que todos los dems rganos
juntos. Protenas tales como las ligandinas y la meta-
lotionena poseen una elevada afinidad por muchos
compuestos orgnicos y por los metales, respectiva
mente.
El tejido adiposo como depsito de alm acena
miento. Muchas sustancias txicas intensamente li-
pfilas se distribuyen y se concentran en el tejido adi
poso. As pues, en este tejido se puede almacenar una
gran cantidad de compuestos que tengan un elevado
coeficiente de reparto entre lpidos y agua. El almace
namiento disminuye la concentracin del txico en el
rgano diana; por lo tanto, es previsible que la toxici
dad de este tipo de sustancias .sea menor en una per
sona obesa que en otra delgada. Sin embargo, hay que
tener en cuenta la posibilidad de que una movilizacin
rpida del tejido adiposo desencadene un aumento
bru.sco de la concentracin del compuesto en la sangre
y prov(X|ue de este modo toxicidad en el rgano diana.
El hueso com o depsito de alm acenam iento. La
captacin de los xenobiticos por parte de los huesos
es un fenmeno qumico e.sencialniente superficial en
el que se produce un intercambio entre los cristales de
hidroxiapatito de la superficie sea y el lquido extra-
celular que est en contacto con ella. El depsito y el
almacenamiento reversible de los txicos en el hueso
son procesos dinmicos que pueden ser nocivos o no.
El plomo no es txico para el hueso, pero los efectos
a largo plazo del depsito de flor (fluorosis sea) y
del estroncio radioactivo (osteosarcoma y otras neo-
plasias) estn bien demostrados.
La barrera heniatoenceflica
1.a barrera hematoenceflica no supone un obstculo
absoluto para el pa.so de sustancias txicas hacia el
sistema nervioso central (SNC), pero es menos per
meable que la mayora de las dems zonas del cuerpo.
Existen cuatro razones anatmicas y fisiolgicas fun
damentales por las que algunos txicos no acceden
fcilmente al interior del SNC. En primer lugar, las
clulas del endotelio capilar del SNC estn estrecha
mente unidas, dejando entre ellas pocos poros o nin
guno. Segundo, las clulas endoteliales de los capila
73
res cerebrales contienen protenas mdr dependientes
del ATP que extraen determinadas sustancias qumi
cas de vuelta a la sangre. Tercero, los capilares del
SNC estn en gran medida rodeados por prolongacio
nes de las clulas de la neuroglia (astrocitos). Por l
timo, la concentracin de protenas en el lquido in
tersticial del SNC es mucho menor que en otros
lquidos del cuerpo, lo cual limita el movimienlo de
las sustancias insolubles en agua mediante transporte
paracelular. En un medio fundamentalmente acuoso,
este transporte slo es posible cuando tales compues
tos estn unidos a protenas.
En general, slo las sustancias txicas libres se
equilibran rpidamente con el cerebro. 1.a liposolubi-
lidad y el grado de ionizacin son los determinantes
principales de la entrada de un compuesto en el SNC,
La lipo.solubilidad favorece la penetracin de los txi
cos en el SNC, mientras que la ionizacin la dismi
nuye notablemente. Algunos xenobiticos, aunque
son muy pocos, parecen acceder al cerebro a travs de
procesos en los que intervienen transportadores.
Los procesos de transporte activo disminuyen la
concentracin de xenobiticos en el cerebro. Las pro
tenas mdr de las clulas endoteliales del cerebro son
las responsables de transportar algunas sustancias
desde dichas clulas de nuevo a la sangre.
El desarrollo de la barrera hematoenceflica al na
cer es incompleto, y sta es una de las razones por la
que algunas sustancias qumicas resultan m s txicas
en los recin nacidos que en los adultos.
Paso de las sustancias txicas
a travs de la placenta
Son muchas las sustancias extraas que atraviesan la
placenta. Aparte de stas, tambin pueden hacerlo los
virus (p. ej., el virus de la rubola), algunos patgenos
celulares (p. ej., las espiroquetas de la sfilis), los an
ticuerpos y los eritrocitos. De.sde el punto de vista
anatmico, la barrera placentaria est constituida por
numerosas capas celulares, al menos seis, que se in
terponen entre la circulacin fet;d y la circulacin ma
terna. La placenta posee sistemas de transporte activo
y enzimas de biotransformacin que protegen al feto
contra algunos xenobiticos.
Entre las sustancias que cruzan la placenta por di
fusin pasiva, las que son ms liposolubles alcanzan
ms rpidamente el equilibrio matemofetal. En con
diciones de equilibrio dinmico, la ctmcentiacin
plasmtica de un txico en la madre y en el feto suele
ser la misma. La concentracin en los diferentes teji
dos fetales depender de la capacidad de cada tejido
para concentrar el txico. Las diferencias en cuanto a
la composicin corporal entre la madre y el feto es
 74 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DE LOS T X IC O S
olra de las razones para la barrera placenlaria. Por
ejemplo, los fetos tienen poco tejido adiposo y por
ello no acumulan sustancias que sean muy lipfilas.
Redistribucin de las sustancias
txicas
El flujo sanguneo y la afmidad de un rgano o tejido
son los factores que ms influyen en la distribucin de
los xcnobiticos. Las sustancias qumicas pueden te
ner afmidad por un punto de unin o por un constitu
yente celular. La fase inicial de la distribucin est de
terminada principalmente por el flujo sanguneo hacia
las diferentes zonas del cuerpo. Por eso, un rgano
bien perfundido como el hgado puede alcanzar al
principio concentraciones altas del xenobitico. Sin
embargo, es posible que otros rganos o tejidos que
no estn tan irrigados tengan una afinidad mayor por
un xenobitico en particular, provocando posterior
mente su redistribucin.
r extracelular.
EXCRECIN
Ij3s txicos se eliminan del cuerpo por varias vas di
ferentes. Muchos xenobiticos necesitan transfor
marse en sustancias ms hidrosolubles antes de poder
ser excretados por la orina (Cap. 6). Todas las secre
ciones corporales parecen tener la capacidad de ex
cretar sustancias qumicas; se han encontrado txicos
en el sudor, en la saliva, en las lgrimas y en la leche.
Excrecin urinaria
Los txicos se excretan por la orina gracias a los mis
mos mecanismos que utiliza el rin para eliminar del
cuerpo los productos finales del metabolismo inter
mediario: filtracin glomerular, excrecin tubular por
difusin pasiva y secrecin tubular activa. Los com
puestos de un peso molecular de hasta 60 000 se fil
tran en los glom<5rulos. El grado de unin de las pro
tenas plasmticas influye en la filtracin glomerular,
ya que los complejos formados entre protenas y xe
nobiticos son demasiado grandes como para atrave
sar los poros de los glomrulos.
n txico filtrado en los glomrulos puede perma
necer en el lumen del tbulo y excretarse con la orina,
o bien reabsorberse a travs de las clulas tubulares
de la nefrona y volver al torrente sanguneo. I ^ s sus
tancias que tienen un elevado coeficiente de reparto
entre lpido y agua se reabsorben eficientemente,
mientras que los compuestos polares y los iones se
excretan por la orina.
Algunos xenobiticos tambin se excretan por la
orina mediante secrecin activa. La Figura 5-5 ilustra
las diferentes familias de transportadores presentes en
LCE
Figura 5-5. M odelo esquem tico que muestra los si.stc-
mas de tran.sporte en el tbulo proximal del rin, I^s
familias de transportadores abarcan a los transportadores de
aniones orgnicos (cal), los transportadores de cationes or
gnicos (oci), las protenas de la inultirresistencia (mdr y
nirp) y los transportadores de p<!ptidos (PEP). LEC = lquido
el rin. Los transportadores oat se sitan en la mem
brana basolateral del tbulo proximal. La familia de
los oct es la responsable de la captacin renal de de
terminados cationes. Una vez que los xenobiticos se
encuentran en las clulas tubulares, sern segregados
hacia el lumen por las protenas mdr y mrp. Por el
contrario, el transportador de catin orgnico octn2 y
el transportador de pptidos PEP2 reabsorben las sus
tancias qumicas desde el lumen tubular. Algunos xe
nobiticos menos polares pueden difundir hacia el lu
men. A diferencia de lo que ocurre en la filtracin, los
txicos que estn unidos a protenas pueden acceder
al transporte activo.
Muchas de las funciones de los riones no estn
desarrolladas al nacer ELste es el motivo por el que al
gunos xenobiticos se eliminan ms lentamente en los
recin nacidos y pueden resultar ms txicos que en
los adultos. En los recin nacidos es posible estimular
el desarrollo del sistema de transporte de cidos org
nicos mediante la administracin de sustancias que
normalmente son excretadas por este transportador.
En el tbulo renal proximal se reabsorben las pro
tenas plasmticas que se han filtrado en el glomrulo.
Un txico que se una a estas protenas de pequeo ta
mao puede ser transportado ul interior de las clulas
del tbulo proximal y causar toxicidad.
Excrecin fecal
La excrecin fecal es la otra gran va para eliminar del
cuerpo los xenobiticos.
 C A PTU LO S ABSO RCIN, D ISTRIBU CIN Y E X C R E C I N DE SUSTANCIAS T X IC A S
Ingesta no abso rb id a. Adems de los materiales in
asimilables, proporciones variables de nutrientes y
xenobiticos que estn presentes en los alimentos o
que son ingeridos voluntariamente (frmacos) atra
viesan el tubo digestivo sin ser absorbidos, contribu
yendo a la excrecin fecal.
Excrecin biliar. La va de eliminacin biliar es
quizs la que ms contribuye a la excrecin fecal de
los xenobiticos y de sus metabolitos. El hgado ex
trae de la sangre los productos txicos absorbidos en
el tubo digestivo, ya que la sangre procedente de tutx)
digestivo pasa por este rgano antes de alcanzar la cir
culacin general. As pues, el hgado puede extraer
sustancias de la sangre e impedir su distribucin al
resto del organismo. Adems, el hgado es el lugar
principal de biotransformacin de los txicos, y los
metabolitos as formados pueden excretarse directa
mente por la bilis. Los xenobiticos, sus metabolitos,
o ambos, acceden al intestino por la bilis y pueden ex
cretarse por las heces o entrar en la circulacin ente-
roheptica.
En la Figura 5-6 se muestran los numero.sos trans
portadores que contienen los hepatocitos y que trasla
dan las sustancias extraas desde el plasma hasta el
hgado y desde el hgado hacia la bilis. El pptido tau-
rocolato dependiente de sodio (ntcp) presente en la
cara sinusoidal del hcpatocito transporta los cidos
Figura 5-6. M odelo esquem tico que muestra los siste
mas de transporte en el h};ado. Ntcp = pplido de tauro-
colalo dependiente de sodio; oatp = polipplido ^nsporta-
dor de aniones orgnicos; Ist = transponador especfico del
hgado; oct = transportador de cationes orgnicos; bsep =
protena excretora de sales biliares; nidr, mrp= protenas de
multirrcsistencia.
75
biliares, como el taurocolato, hacia el hgado, mien
tras que la protena excretora de sales biliares (bsep)
transporta los cidos biliares fuera de los hepatocitos
hacia los canalculos biliares. La membrana sinusoi
dal del hepatocito posee numerosos transportadores,
como el oatp 1 y 2, el transportador especfico del h
gado (I st) y los transportadores de cationes orgni
cos (oct) que introducen los xenobiticos en el h
gado. Una vez dentro del hepatocito, el xenobitico
puede ser transportado hacia la sangre o hacia la bi
lis, o bien sufrir una biotransformacin por las enzi
mas melabolizadoras de frmacos de fase I y de fase
II hasta convertir.se en un compuesto ms hidrosolu-
ble que ser transportado hacia la bilis o de vuelta ha
cia la sangre. Las protenas de la multirresistencia
m dri y mrp2 son las responsables del transporte de
los xenobiticos hacia la bilis, mientras que la mrp
3 y la mrp6 devuelven los xenobiticos hacia la san
gre.
Una vez que es excretado hacia la bilis y alcanza
el intestino, el compuesto puede reabsorberse o elimi
narse con las heccs. Muchos compuestos orgnicos
se conjugan antes de ser excretados en la bilis. Estos
metabolitos polares no tienen la liposolubilidad ne
cesaria para su reabsorcin. Sin embargo, la micro-
flora intestinal puede hidrolizar los conjugados de
glucurnidos y de sulfatos, proporcionndoles la lipo-
filia suficiente para ser reabsorbidos y acceder al ci
clo enteroheptico.
Excrecin intestinal. Muchas de las sustancias qu
micas presentes en las heces pasan directamente por
difusin pasiva desde la sangre hasta el contenido in
testinal. En algunos casos, la exfoliacin rpida de las
clulas intestinales contribuye a la excrecin fecal de
algunos compuestos. La excrecin intestinal es un
proceso relativamente lento y slo constituye una va
importante de eliminacin para los compuestos que
tienen una biotransformacin lenta, e.scasa depura
cin biliar o renal, o ambas cosas.
P ared y flora intestinal. Numerosos compuestos
son biotransformados y excretados de nuevo hacia el
lumen intestinal. Se calcula que entre el 30 y el 42%
de la materia seca fecal procede de las bacterias.
Adems, una proporcin considerable de xenobiti-
cos excretados en las heccs se asocia a las bacterias
excretadas. No obstante, las bacterias pueden modifi
car notablemente las sustancias qumicas antes de que
stas sean excretadas por las heces. La biotransforma-
cin por parte de la flora intestinal parece favorecer
ms la reabsorcin que la excrecin. A pesar de ello,
se ha demostrado que los xenobiticos encontrados
en las heces proceden en muchas ocasiones de la bio
transformacin bacteriana.
76 UNIDAD 2 D ISPO SIC I N FA RM A CO C IM TICA DK LOS T X IC O S
Exhalacin
Las sustancias que a temperatura corporal se encuen
tran en su mayora en estado gaseoso y los lquidos
voltiles se eliminan fundamentalmente por los pul
mones. Una aplicacin prctica de este principio es la
prueba de anlisis del aliento para determinar la can
tidad de etanol presente en el cuerpo.
No se han descrito sistemas de transporte especiali
zado para la excrecin pulmonar de las sustancias txi
cas, sino que el mecanismo parece ser la difusin .sim
ple. En lneas generales, la eliminacin de los gases es
inversamente proporcional a su velocidad de absorcin.
La eliminacin de un gas poco soluble en la sangre e.st
limitada por la perfusin, mientras que la de un gas muy
soluble en la sangre est limitada |>or la ventilacin.
Otras vas de eliminacin
L quido cefalorraqudeo. Todos los compuestos
pueden abandonar el SNC con el flujo del lquido ce
falorraqudeo (LCR). Adems, los txicos liposolu-
bles pueden salir por la barrera hematoenceflica.
I^ c h c . La secrecin de compuestos txicos en la le
che es sumamente importante por dos motivos: I)
existe la posibilidad de que un txico pase desde la
madre hasta su hijo a travs de la leche, y 2) las sus
tancias pueden ser transferidas desde las vacas hasta
los seres humanos a travs de los productos lcteos.
I ^ s agentes txicos se excretan en la leche mediante
difusin simple. Debido a que la leche es ms cida
(pH = 6.5) que el plasma, los compuestos bsicos
pueden concentrarse en la leche y la concentracin de
los compuestos cidos ser mayor en el plasma. Los
lpidos constituyen entre el 3 y el 4% de la leche, y en
el calostro el contenido de lpidos es an mayor. Por
ello, los xenobiticos liposolubles difunden junto con
las grasas desde el plasma hacia la glndula mamaria
y se excretan con la leche durante la lactancia.
S u d o r y saliva. La excrecin de agentes txicos en
el sudor y en la saliva es cuantitativamente de poca
importancia. Los compuestos excretados en el sudor
pueden provocar dermatitis. Las sustancias excreta
das en la saliva entran en la boca, donde suelen deglu
tirse de modo que quedan disponibles para su absor
cin en el tubo digestivo.
BIBLIOGRAFIA
Fricdinan G, jacobson ED: G asirointestinal Pharmm-ol-
ogy and Therapeutics. Philudclphia: Ijppincott-Raven.
1997.
Goodman LS. Hardman JG. Linibird LL, Gilmyn AG:
S u s t a n c ia q u m ic a
I A b s o rc i n
Figura 5-7. Kcprcsciitacin csi|uvm lica de la disposi
cin y los cfcctos txicos de las sii.stancias qum icas.
CONCLUSIN
Los seres humanos inantienen un contacto continuo
con sustancias txicas. Segn sus propiedades fsicas
y qumicas, estas sustancias se absorbern en el tubo
digestivo, en los pulmones, a travs de la piel o por to
das estas vas. El cuerpo posee la capacidad de bio-
Iransformar y de excretar estos compuestos en la
orina, las heces y el aire. Sin embargo, si la velocidad
de absorcin supera la velocidad de eliminacin, los
compuestos txicos podrn acumularse y alcanzar
una concentracin crtica en su lugar de accin, dando
lugar a la toxicidad (Fig. 5-7). Til hecho de que una
sustancia qumica provo(.|ue efectos txicos depende
no slo de su propia [Wlencia y de su especificidad de
lugar de accin, sino tambin de la forma en la que el
organismo dispone de dicha sustancia.
Muchos productos qumicos tienen muy poca toxi
cidad inherente, pero su biotransformaein produce
metalx)litos txicos y la respuesta txica depender de
la velKidad de produccin de estos metabolitos. En
otros casos es posible que la biotransformaein inac-
tive rpidamente un compuesto que es muy txico. Los
efectos txicos guardan relacin con la concentracin
del prixlucto qumico txico en el lugar de accin
(en la diana), con independencia de si la sustancia se ha
administrado o se ha producido por biotransformaein
en el tejido diana o en otra zona lejana. As pues, la res
puesta txica provocada por un compuesto qumico de
pende de manera decisiva de la absorcin, la distribu
cin, la biotransformaein y la excrecin.
Goodman a n d Gilnuin's ihe Plmrm a'ological Basis o f
Therapeuiics, lOth ed. .New York: McGraw-Hill. 2002.
Maibach III (eds): Toxicology o f Ihe Skin, New York: Taylor
& Francis. 2000.
1
 C A P I T U L O 6

BIOTRANSFORMACIN
DE LOS XENOBITICOS
Andrew Parkinson

PR IN C IP IO S GENERAI.KS Reduccin del grupo quinona

Propiedades bsicas de las enzim as Deshalogenacin
b io tran sfo rm ad o ras O xidacin
de los xenobiticos Alcohol deshidrogenasa
B iotransrurm acin fren te a m etabolism o Aldehido deshidrogenasas
Aspectos estereoqum icus Dihidnxiiol deshidrogenasa
de la biotransform acin Molibdeno hidroxilasas
B iotransform acin de fase I y de fase II Monoamino oxidasa
D istribucin de las enzimas Cooxidacin dependiente
bio tran sfo rm ad o ras de los xenobiticos de las peroxidasas
Flavina monooxigenasas
BIOTRANSFORM A CIN
Citocromo P-450
DE LOS X EN O BI TICO S M EDIANTE
A ctivacin de los xenobiticos
LAS ENZIM A S DE FASE I
p o r el citocrom o P-450
H idrlisis R atones con inactivacin del gen del P-450
Carboxilesterasas. seudocoiinesterasa Inhibicin del citocrom o P-450
y paraoxonasa Induccin del citocrom o P-450
Peptidasas
Epxido hidrolasa REACCIONEIS E N ZIM TIC A S DE FASE II
Reduccin G lucuronidacin
Reduccin de grupos a /o y nitro Sulfatacin
Reduccin de grupos carbonilo M etilacin
Reduccin de grupo disulfuro Acetilacin
Reduccin de los grupos sulfxido C onjugacin con am inocidos
y Af-xido C onjugacin con glutatin

77
78 UNIDAD 2 D ISPO SIC I N KARiMACOCINTICA DE LOS T X IC O S

A S PE C T O S CLAVE
La hioiransfonnacin es la conversin m etablica de las sustancias qum icas
endgenas y xenobiticas en compuestos ms hidrosolubles.
En la biotransform acin de los xenobiticos participa un pequeo nm ero de
enzim as que tienen una amplia especificidad por el sustrato.
Las reacciones de fase 1 abarcan la hidrlisis, la reduccin y la oxidacin. Estas
reacciones exponen o introducen un grupo funcional ( OH, NH ,, SHj o
COOH) y habitualm cnte aumentan poco la hidrofilia.
Las reacciones de biotransform acin de fase II abarcan la glucuronidacin. la
sulfonacin (ms conocida com o sulfatacin), la acetilacin, la m etilacin y la
conjugacin con glutatin (sntesis de cido m ercaptrico), y suelen aum entar la
hidrofilia y la elim inacin.

La hioiransfonnacin es la conversin metablica de constitutivas (su sntesis se realiza en au.sencia de un

las sustancias qumicas endgenas y xenobiticas en
compuestos ms hidrosolubles. Bn trmino generales,
las propiedades fsicas que favorecen la absorcin de
los xenobiticos (lipofilia) se sustituyen por propieda
des que facilitan su excrecin en la orina o en las he
ces (hidrofilia). Una excepcin a esta regla es la eli
minacin de los com puestos voltiles mediante
exhalacin.
La modificacin qumica provocada por la bio-
transformacin puede variar los efectos biolgicos de
un xenobitico. Algunos frmacos se biotransforman
en metabolitos activos que a su vez ejercern los efec
tos farmacodinmicos o txicos. Bn la mayora de los
casos, sin embargo, la biotransformacin pone fin a
los efectos farmacolgicos de un principio activo y
disminuye la toxicidad de los xenobiticos. Las enzi
mas que catalizan las reacciones de biotransforma
cin a menudo determinan la intensidad y la duracin
de accin de los frmacos, y su funcin es decisiva en
la toxicidad y en la oncognesis causadas por sustan
cias qumicas.
PRINCIPIOS GENERALES
Propiedades bsicas de las enzimas
biotransformadoras de los xenobiticos
1.a biotransformacin de los xenobiticos es compe
tencia de un nmero pequeo de enzimas que tienen
una especificidad de sustrato amplia. Algunas de es
tas enzimas se sintetizan en respuesta al xenobitico
(a travs de un proceso de induccin enzimtica),
pero en la mayora de los casos se trata de enzimas
estmulo externo discernible). Aunque en los tejidos
esteroidgenos las enzimas del citocromo P-450 cata-
I7.an la sntesis de las hormonas esteroideas, en el h
gado esta familia de enzimas convierte las hormonas
esteroideas en metabolitos hidrosolubles para su ex
crecin.
La estructura (secuencia de aminocidos) de una
enzima biotransformadora puede m ostrar variacio
nes interindividuales que originan diferencias en
cuanto a la velocidad de biotransform acin del xe
nobitico. El estudio de las causas, la prevalencia y
las consecuencias de las diferencias hereditarias
que afectan a las enzimas de la biotransformacin
de los xenobiticos se conoce como farmacogen-
tica.
Biotransformacin
frente a metabolismo
Los trminos hioiransfonnacin y metaholismo se
emplean a menudo como sinnimos, sobre t<xio
cuando se aplican a frmacos. Como metabolismo se
suele describir el destino total de un xenobitico,
abarcando su absorcin, distribucin, biotransforma
cin y eliminacin. Sin embargo, es frecuente utiliz.ar
la palabra metaholismo como sinnimo de biotrans
formacin, lo cual es comprensible porque los pro
ductos de la biotransformacin de los xenobiticos se
denominan metabolitos. Asimismo, los portadores
con un defecto enzimtico de origen gentico que al
tera la biotransformacin de los xenobiticos son ca
talogados como metaholizadores lentos, y no como
biotransformadores lentos.
 C A PTU LO 6 B IO T R A N S F O R M A d N I)K t,O S X EN O BI TICO S 79

Aspectos estercoquniicos ( OH. NH 2, - S I L o COOH) y suelen dar lugar

de la biotransforniacin
Muchos xcnobilicos, y en especial los frmacos,
contienen uno o ms centros qutales y constan de dos
estercoismeros especulares o enantimeros. La bio-
Iransformacin de algunos xcnobilicos quiraics es
estereoselecliva, lo que significa que un enantimero
(eslereoismero) se biotransforma ms rpidamente
que su antpoda.
Biotransformacin de fase I
y de fase II
Las reacciones catalizadas por las enzimas que bio-
transforman xcnobilicos se dividen en dos grupos,
denominados fase I y fase II (Cuadro 6-1). La fase I
abarca la hidrlisis, la reduccin y la oxidacin. Estas
reacciones exponen o introducen un grupo funcional
a un pequeo aumento de la hidrofilia. 1^ biotransfor
macin de fase II abarca la glucuronidacin, la siilfo-
nacin (ms conocida como sulfatacin), la acetila-
cin, la metilacin, la conjugacin con glutatin
(sntesis de cido mercaptrico) y la conjugacin con
aminocidos tales como la glicina, la taurina y el
cido glutniico. La mayora de e.stas reacciones pro
vocan un aumento notable de la hidrofilia del xeno-
bitico, por lo que favorecen notablemente la excre
cin de las sustancias qumicas extraas.
Distribucin de las enzimas
biotransformadoras de los xenobiticos
Las enzimas que biotransforman los xenobiticos se
distribuyen ampliamente por todo el cuerpo y estn
presentes en diversos compartimentos subcelulares.
En los animales vertebrados, el hgado es la fuente

(,'uadro 6-1
Vas generales de la hiotran.sfnrmacin de los xenobiticos y sus principales localizaciones subcelulares

REACCIN KNZIMA LOCAIJ/.ACIN

Fase 1

Hidrlisis Esterasa Microsomas. citosol. lisosomas. sangre

Pepiidasa Sangre, lisosomas
Epxido hidrolasa Microsomas. citosol
Reduccin Reduccin de grupos azo y nitro Microflora, microsomas. citosol
Reduccin de grupos carbonilo Citosol. sangre, microsomas
Reduccin de grupos disulfuro Citosol
Reduccin de grupos suifxido Citosol
Reduccin de grupos quinona Citosol. microsomas
Deshalogenacin reduclora Microsomas
Oxidacin Alcohol deshidrogenasa Citosol
Aldehido deshidrogenasa Mitocondra. citosol
Aldehido oxidasa Citosol
^ an(in a oxidasa Citosol
Vj^lonoamino oxidasa ' Milocondria
Diamina oxidasa Citosol
Prostaglandina H sintasa Microsomas
Flavina monooxigenasas Microsomas
Citocromo P-450 Microsomas

Fose n

Conjugacin con glucurnido Microsomas

Conjugacin con sulfato Citosol
Conjugacin con glutatin Citosol. microsomas
Conjugacin con aminocidos Milocondria. microsomas
Acetilacin Mitocondra. citosol
Metilacin Citosol, microsomas. sangre
80 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DE LOS T X IC O S

ms abundante de enzimas que catalizan las reaccio les biotecnolgieos se utilizan con fines teraputicos.
nes de biotransformacin. Estas enzimas tambin se Estos pptidos son hidrolizados en la sangre y en los
encuentran en la piel, los pulmones, la mucosa nasal, tejidos por una amplia gama de peptidasas que ronii>en
los riones, los ojos y el tubo digestivo, as como en los enlaces amida en-e aminocidos adyacentes.
muchos otros tejidos. La microflora inlestinai p arti-/
cipa de manera importante en la biotransformacin de 11 Epxido hidrolasa. La epxido hidrolasa cataliza la
algunos xenobiticos. Las enzimas biotransform ado-' ' adicin de agua en posicin trons a los alquenos de
ras se localiz.an principalmente en el retculo endo- epxido y a los xidos de areno. Esta enzima se en
plsmico (microsomas) y en la fraccin soluble del cuentra prcticamente en todos los tejidos. En los ma
citoplasma (citosol). y aparecen en menor cantidad en mferos existen cinco variantes de epxido hidrolasa:
las mitocondrias, el ncleo y ios lisosomas (vase epxido hidrolasa microsmica (EHm), epxido hi-
Cuadro 6-1). droiasa soluble (EHs), epxido hidrolasa del coleste-
rol, LTA4 hidrolasa, y hepoxilina hidrolasa. Las tres
ltimas enzimas parecen hidrolizar exclusivamente
BIOTRANSFORMACIN DE epxidos endgenos y son prcticamente incapaces
I.OS XENOBITICOS MEDIANTE de bioinactivar los xidos xenobiticos.
LAS ENZIMAS DE FASE I A diferencia de la gran especificidad de sustrato
mostrada por la epxido hidrolasa del colesterol, la
Hidrlisis LTA4 y la hepoxilina, las variantes micro.smica y so
C arboxilcstcrasas, .seudocolincstcrasa y paraoxo- luble de esta enzima pueden hidrolizar alquenos de
nasa. La hidrlisis de los steres, las amidas y los epxido y xidos de areno. En general, estas dos lti
tiosteres del cido carboxlico est catalizada en su mas variantes de la epxido hidrolasa y las enzimas
mayor parte por las carboxilesterasas y por dos estera- del citocromo P-450, que a menudo producen epxi
sas: la acetileolinesterasa (o colincsterasa verdadera) dos txicos, tienen la misma localizacin dentro de la
de la membrana de los eritrocitos y la seudocolineste- clula, lo que probablemente asegure una bioinactiva-
rasa, conocida tambin como butirilcolinesterasa y cin rpida de los alquenos de epxido y de los xi
que se localiza en el suero. Los steres de cido fosf dos de areno generados durante la biotransformacin
rico son hidrolizados por la paraoxonasa, una enzima oxidativa de los xenobiticos.
srica tambin denominada arildialquilfosfatasa. Los La epxido hidrolasa es una de las diversas enzi
anhdridos de cido fosfrico se hidroli/jn mediante mas inducibles de los microsomas hepticos. Su in
una organofosfatasa de la misma familia. duccin est siempre asociada a la induccin del cito-
Las carboxilesterasas sricas y tisulares y la coli- cromo P-450.
nesterasa srica determinan conjuntamente la dura
cin y el lugar de accin de algunos frmacos. En ge
Reduccin
neral, la hidrlisis enzimtica de las amidas es ms
lenta que la de los steres. Algunos metales y los xenobiticos que contienen un
Las esterasas son muy importantes en la limita grupo aldehido, cetona, disulfuro, sulfxido, quinona,
cin de la toxicidad de los organofosforados. los cua W-xido. alqueno. azo o nitro suelen ser reducidos in
les inhiben la acetileolinesterasa y de este modo vivo. La reaccin puede ser enzimtica o no enzim
impiden la accin del neurotransmi.sor acetilcolina. tica. y se produce por la interaccin con agentes re
Los factores que disminuyen la actividad de las este- ductores tales como las formas reducidas del gluta-
rasas potencian los efectos txicos de los organofos tin, flavina adenina dinucletido (FAD), flavina
forados. mononucletido (FMN) y fosfato de nicotinamida
Las carboxilesterasas son glucoprotenas que es adenina dinucletido (NADP).
tn presentes en el suero y en la mayora de los teji
dos. Estas enzimas hidrolizan numerosos compuestos Reduccin de grupos azo y n itro . La reduccin de
lipdicos endgenos y diversos profrmacos steres o los grupos azo y de los grupos nitro est cataliz.ada
amidas, generando metabolitos farmacolgicamente por la microflora intestinal y por dos enzimas hepti
activos. Asimismo, las carboxilesterasas pueden cas: el citocromo P-450 y la NADPH-quinona oxido-
transformar los xenobiticos en metabolitos txicos u rreductasa (conocida tambin como DT-diaforasa).
cancergenos. Estas reacciones requieren fosfato de nicotinamida
adenina dinucletido en su forma reducida (NADPH)
Peptidasas. Numerosos pptidos humanos y diver y son inhibidas por el oxgeno. El ambiente anaer-
sas hormonas peptdicas, factores de crecimiento, ci- bico de la porcin distal del tubo digestivo es idneo
tocinas. receptores solubles y anticuerpos monoclona- para la reduccin de los grupos azo y nitro.
 C A PTU LO 6 BIOTRANSFORM ACIN I)K I.OS X EN O BI TICO S
Reduccin de grupos carbonilo. Las enzimas que
catalizan la reduccin de algunos aldehidos a alcolio-
les primarios y de las cetonas a alcoholes secundarios
son la alcohol deshidrogenasa y una familia de carbo
nilo reduclasas. Estas ltimas son enzimas monme-
ras que dependen del NADPH y que se encuentran en
la sangre y en el citosol de las clulas de diversos te
jidos. La actividad de la carbonilo reductasa heptica
se detecta principalmente en el citosol, mientras que
en los microsomas existe una carbonilo reductasa di
ferente.
Reduccin del grupo dlsulfuro. La reduccin del
grupo disulfuro a partir del glutatin e-s un proceso
que consta de tres pasos, el ltimo de los cuales est
catali/.ado por la glutatin reductasa. En los primeros
pasos puede ocurrir que intervenga la glutatin-S-
transferasa o que se produzcan por una va no enzim-
tica.
Reduccin de los grupos sulfxido y /V-6xido. Las
enzimas dependientes de la tiorrcdoxina que se en
cuentran en el citosol de las clulas hepticas y rena
les reducen los grupos sulfxido formados por el ci-
tocromo P-450. Cuando la tensin de oxgeno es baja,
la reduccin dependiente del NADPH de los grupos
W-xido en los microsomas hepticos puede estar ca
talizada por el citocromo P-450 o por la NADPH-ci-
tocromo P-450 reductasa.
Reduccin del g rupo quinona. Las quinonas se re
ducen a hidroquinonas mediante la NADPH-quinona
oxidorreductasa (DT-diaforasa), una flavoprotena ci-
toslica, en ausencia de consumo de oxgeno. La re
duccin bivalente de las quinonas tambin puede es
tar catalizada por la carbonilo reductasa. Esta va de
reduccin de los grupos quinona es esencialmente
atxica y no provoca estrs oxidativo.
La segunda va de reduccin de los grupos qui
nona, catalizada por la NADPH-citocromo P-450 re
ductasa, da lugar a la formacin de un radical libre
semiquinona por la reduccin monovalente del grupo
quinona. El estrs oxidativo que acompaa a la auto-
oxidacin del radical libre genera anin superxido,
perxido de hidrgeno y otras especies reactivas del
oxgeno, lo que puede resultar sumamente citot-
xico.
eshalogcnacin. Existen tres grandes mecanismos
para eliminar los halgenos (fllor, cloro, bromo y
yodo) de los xenobiticos alifticos: I) la deshaloge-
nacin reductora consiste en sustituir un halgeno
con hidrgeno, 2) la deshalogenacitn oxidativo se
sustituye por un halgeno y un hidrgeno del mismo
tomo de carbono con oxgeno, y 3) la deshalogena-
cin doble consiste en eliminar dos halgenos de to
81
mos de carbono adyacentes para formar un doble en
lace carbono-carbono. Una variante de este tercer me
canismo es la deshidwhalogenac in, en la cual se eli
mina un halgeno y un hidrgeno de tom os de
carbono adyacentes para formar un doble enlace car
bono-carbono.
Oxidacin
Alcohol dcshidrogcna.sa. La alcohol deshidroge
nasa (ADH) es una enzima cito.slica que est pre
sente en diversos tejidos, como el hgado (donde es
ms abundante), los riones, los pulmones y la mu
cosa gstrica. Existen cuatro clases principales de
ADH. Las isoenzimas de la ADH de la clase I (ot-
ADH, /i-ADH y y-ADH) son las responsables de la
oxidacin del etanol y de otros alcoholes alifticos
pequeos (Fig, 6-1). La ADH de clase II (jr-ADH) se
expresa sobre todo en el hgado, donde oxida prefe
rentemente los alcoholes aromticos y alifticos gran
des. Los alcoholes de cadena larga (pcntanol y mayo
res) y los alcoholes aromticos son los sustratos
preferidos por la ADH de la clase III (^-ADH). Las
ADH de la clase IV (<t-ADH o /-ADH), que no se ex
presan en el hgado, son las ADH de cadena media
ms activas para la oxidacin del retinol.
A ldehido deshidrogenasas. Las aldehido deshidro-
genasas (ALDH) oxidan los aldehidos para formar
cidos carboxilicos utilizando NAD^ como cofactor.
Estas enzimas poseen tambin actividad esterasa. Las
distintas ALDH se distinguen por su secuencia prima
ria de aminocidos y por su estructura cuaternaria. A
diferencia de la ALDH I y de la ALDH2, que reducen
especficamente el NAD, la ALDH3 reduce tanto el
NAD* como el NADP*.
Como se muestra en la Figura 6-1, la ALDH2 es
una enzima mitocondrial que, gracias a su elevada afi
nidad, es la principal responsable de la oxidacin de
los aldehidos simples, como el acetaldehido. Los de
fectos genticos de otras ALDH alteran el metabo
lismo de otros aldehidos.
D ihidrodiol de.shidrogenasa. La superfamilia de las
aldo-ceto reductasas (AKR) abarca varias dihidrodiol
deshidrogenasas, unas oxidorreductasas citoslicas
que necesitan NADPH y que oxidan diversos hidro
carburos aromticos policiclicos.
M olibdcno hidroxila.sas. Dos molibdeno hidroxila-
sas o molibdoenzimas importantes participan en la
biotransformacin de los xenobiticos: la aldehido
oxidasa y la xantina deshidrogenasa/ xantina oxidasa
(XD/XO). Una tercera, la sulfto oxidasa, oxida el
sulfito, un contaminante areo con efecto irritante, y
lo transforma a sulfato, que es relativamente inocuo.
82 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DE LOS T X IC O S

Figura 6-1. Oxidacin del ctanol a accialdehdo por la ctanol dcshidrogcnasu (A DH ). el citocn im o P-4S0 (CVP2E1) y
la catalasa. Obsrvese que en la oxidacin del etanol a cido actico participan numerosos orgnulos.

Las tres molibdoenzimas son flavoprotenas. Durante
la oxidacin del sustrato, la aldehido oxidasa y la xan-
tina oxidasa se reducen y a continuacin vuelven a
oxidarse mediante oxgeno m olecular El oxgeno in
corporado al xenobitico procede del agua y no del
oxgeno, lo cual distingue a las oxidasas de las oxige-
nasas.
Xantina deshidrogenasa- xantina oxidasa. La xan-
tina deshidrogenasa (XD) y la xantina oxidasa (XO)
son dos variantes de la misma enzima que difieren en
el aceptor de electrones utilizado en el liltimo paso de
la catlisis. En el caso de la XD, el aceptor final del
electrn es el NAD*, mientras que la XO tiene como
aceptor final el oxgeno. La XD se convierte en XO
por oxidacin de los residuos de cistena, por escisin
proteoltica o por ambos mecanismos. La conversin
in vivo de la XD en XO puede .ser importante en las
lesiones por isquemia y reperfusin, en las lesiones ti-
sulares en las que intervienen lipopolisacridos y en la
hepatotoxicidad provocada por el alcohol. La XO con
tribuye al estrs oxidativo y a la peroxidacin de los l-
pidos porque su actividad oxidasa provoca una dismi
nucin del oxgeno molecular, lo cual puede dar lugar
a la formacin de especies reactivas del oxgeno.
Aldehido oxidasa. La molibdoenzima aldehido oxi
dasa existe nicamente como oxidasa. La aldehido
oxidasa citoslica transfiere electrones al oxgeno
molecular, lo cual puede generar especies reactivas
del oxgeno y conducir a la peroxidacin de los lpi-
dos. Esta enzima cumple una funcin importante en el
catabolismo de las aminas bigenas y de las catecola-
minas.
M onuam ino oxidasa. Las inonoam ino oxidasas
(MAO) intervienen en la desaminacin oxidativa de
las aminas primarias, secundarias y terciarias, como
la serotonina, y de numero.sos xenobiticos. La des
aminacin oxidativa de una amina primaria produce
amoniaco ms un aldehido, mientras que la desamina
cin oxidativa de una amina secundaria da lugar a una
amina primaria y un aldehido. Los aldehidos forma
dos por la MAO suelen oxidarse ms tarde por otras
enzimas para producir los cidos carboxlicos corres
pondientes. La monoamino oxidasa se localiza en
todo el cerebro y en la membrana externa de las mito-
condrias en el hgado, los riones, el intestino y las
plaquetas. El sustrato es oxidado por la monoamino
oxidasa, la cual a su vez se reduce mediante FAD. El
oxgeno incorporado al sustrato procede del agua, no
 C A PTU LO 6 BIOTRANSKORM ACIN DE LOS XKNOlUTICOS 83

dcl oxgeno molecular. El ciclo cataltico se completa

mediante la reoxidacin de la enzima reducida
(FADHj - y FAD) por el oxgeno, lo que genera per
xido de hidrgeno.
Cooxidacin dependiente de las peroxidasas. La
biotransformacin oxidativa de los xenobiticos por
las peroxidasas combina la reduccin del perxido de
hidrgeno y de los hidroperxidos lipdicos con la
oxidacin de otras sustancias mediante un proceso
conocido como cooxidacin. Una peroxidasa impor
tante es la prostaglandina H sintasa (PHS), la cual po
see dos actividades catalticas: una ciclooxigenasa
que conviene el cido araquidnico en prostaglandina
y una peroxidasa que convierte el hidroperxido en el
alcohol PGH 2 correspondiente. Las peroxidasas inter
vienen en la bioactivacin de los xenobiticos en me-
tabolitos txicos o cancergenos, especialmente en los
tejidos extrahepticos en los que el citocromo P-450
es escaso.
En determinados casos, la oxidacin de los xeno-
biticos mediante peroxidasas implica una transferen
cia directa del perxido de oxgeno al xenobitico,
como se muestra en la Figura 6-2 para la conversin
del sustrato X en el producto XO. Durante la reduc
cin de un hidroperxido por las peroxidasas, los xe
nobiticos que pueden actuar como donantes de elec
trones, como las aminas y los fenoles, tambin
pueden oxidarse y formar radicales libres. En este
caso, el hidroperxido se conviene en el alcohol co
rrespondiente, pero el perxido de oxgeno se reduce
a agua en lugar de incorporarse al xenobitico. Por
cada molcula de hidroperxido que se reduce (este
es un proceso bivalente) se pueden oxidar dos mol
culas de xenobitico (una por cada electrn). Muchos
de los metabolitos producidos son elec^fdos reacti Figura 6-2. Cooxidacin d e los xenobiticos (X ) durante
vos capaces de daar los tejidos. la conversin dcl cido araquidnico a P G H j por la
La ciclooxigenasa cumple como mnimo dos fun prostaglandina sintasa.
ciones diferentes en la carcinognesis; es capaz de
convertir algunos xenobiticos en metabolitos que re
accionan con el ADN durante el inicio de la forma que contienen FAD (las flavina monooxigenasas,
cin de un tumor, pero tambin participa en la acti FMO), las cuales oxidan los heterotomos nuclefilos
vacin tum oral ulterior, quizs a travs de la de nitrgeno, azufre y fsforo de diversos xenobiti
formacin de eicosanoides activadores del creci cos. La familia de genes de la FMO de los mamferos
miento. consta de cinco enzimas microsmicas que requieren
La PHS es nica entre las peroxidasas porque, NADPH y Oj, y muchas de las reacciones catalizadas
como se muestra en la Figura 6-2, puede generar hi por la FMO tambin pueden serlo por el citocromo
droperxidos y cataliz.ar reacciones dependientes de P-450.
la peroxidasa. La biotransformacin de los xenobiti En la Figura 6-3 se muestra el mecanismo de la ca
cos por la PHS est gobernada por la disponibilidad tlisis por la FMO. Una vez que la molcula de FAD
dcl cido araquidnico, mientras que la accin de las se reduce a FADH, mediante NADPH, el cofactor
dems peroxidasas depende de la disponibilidad de NADP' oxidado permanece unido a la enzima. El
los sustratos hidroperxidos. FADHj se une a continuacin al oxgeno para formar
Flavina monooxi|>enasa.s. El hgado, los riones y un perxido que es relativamente estable. Durante la
los pulmones presentan una o ms monooxigenasas oxigenacin de los xenobiticos se transfiere perxido
84 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DE LOS T X IC O S

Hay algunas excepciones notables a la regla gene

Figura 6-3. C iclo catalflico de la flavina monooxif>cnasa
(FM O). X y XO son el sustrato xenobitico y el producto
oxigenado, respectivamente. 1.a 4a-hidroperoxinavina y la
4a-hidroxinavina del FAD estn rcprc.scntadas por FAD-
HOOH y FADHOH. respectivamente.
de oxgeno al sustrato (representado por X -> XO en la
Fig. 6-3). El liltimo paso del cielo catalflico implica la
rcconvct^in del FAD a su estado oxidado y la libera
cin de NADP*. Este paso final es la etapa limitante de
la velocidad y ocurre tras la oxigenacin del sustrato.
-. Al ^ /I y,fa,
Citocrom o P-450. Entre las enzimas biotransforma-
doras de la fase 1, el sistema del citocromo P-450
ocupa el primer puesto en cuanto a versatilidad cata
ltica y nimero de xenobiticos que activa o inactiva.
La concentracin ms alta de las en/.imas del cito-
cromo P-450 implicadas en la biotransfonnacin de
xenobiticos se encuentra en el retculo endoplsmico
(microsomas), pero e,stas enzimas estn presentes
prcticamente en todos los tejidos. Todas ellas son
protenas que contienen el grupo hemo.C}.^ reaccin
bsica catalizada por el citocromo P-450 es la mono-
oxigenacin de un sustrato con un toino de oxgeno;
el otro tomo de oxgeno se reduce a agua mediante
equivalentes reductores procedentes del NADPH.^
Durante la catlisis, el citocromo P-450 no interac-
ta directamente con el NADPH o el NADH. En el re
tculo endoplsmico, dotide se localizan la mayora de
ral de que el citocromo P-450 requiere una segunda
enzitna (una flavoprotena) para su actividad catal
tica. Una de estas excepciones la constituyen dos en
zimas P-450 implicadas en la conversin del cido
araquidnico a eicosanoides: la tromboxano sintasa y
la prostaciclina sintasa. En ambos casos, el citocromo
P-450 funciona como una isomerasa y cataliza una re
distribucin de los tomos de oxgeno que la ciclo-
oxigenasa ha introducido en el cido araquidnico. La
segunda excepcin compromete dos enzimas del cito-
cromo P-450 expresadas en la bacteria BaciUus mega-
lerium. Estas enzimas tienen un tamao considerable
mente mayor que la mayora de las enzimas P-450
porque la molcula P-450 y la flavoprotena se expre
san coino una sola protena que est codificada por un
nico gen.
El citocromo P-450 y la NADPH-citocromo P-450
reductasa estn encajadas en lu bicapa fosfolipdica
del retculo endoplsmico, lo que facilita su interac
cin. En la Figura 6-4 se muestra el ciclo cataltico
del citocromo P-450. La primera parte del ciclo abarca
la activacin del oxgeno y la parte final consiste en la
oxidacin del sustrato, la cual trae consigo la sustrac
cin de un tomo de hidrgeno o de un electrn del
sustrato seguida de una reentrada de oxgeno (recom
binacin radical). Despus de la unin del sustrato a
la enzima P-450. el hierro del grupo hemo se reduce
P r o d u c t o (R O H I
"N /
F e -
ROH (R H )
(F O P
1
Fe2*
RH <RH )
J
F e - O O H
RH
Fe** 0 ,
RH
H -, o
N A D P H -c i t o c r o m o
y P -4 5 0 r e d u c ta s a

Citocromo b*
las enzimas de este sistema que participan en la bio-
O tra s r a c c io n s
transformacin de los xenobiticos, el NADPH trans
C <F**RH) A (F#**) R H t
fiere los elecu-ones al citocromo P-450 a travs de una Produoein d t
D {F** OfRM)
flavoprotena denominada NADPH-citocromo P-450
Produccin d proxido
reductasa.v^En la mitocondria, los electrones se trans de hdraeno
8

fieren desde el NADPH al citocromo P-450 a travs D 0cviacin perxido 8 (F** RH) X OOH F (F0)** RH * XOH

de dos protenas: la ferredoxina y la ferredoxina re-

ductasa. Figura 6-4. C iclo cataltico de! citocrom o P-450.
 C A PTU LO 6 BIOTRANSFORM ACIN DE I,O S X EN O BI TICO S 85

y pasa del estado frrico (Fe^*) al estado ferroso (Fe**)
mediante la adicin de un nico electrn procedente
de la NADPH-citocromo P-450 reductasa. La libera
cin del sustrato oxidado devuelve el citocromo P-450
a su estado inicial. Si se interrumpe el ciclo cataltico,
el oxgeno se liberar en forma de anin superxido
(Oj) o de perxido de hidrgeno (HjO).
/ El citocromo P-450 catali/.a las siguientes reaccio-
fnes de oxidacin:
L Hidroxilacin de un carbono aliftico o arom
tico
2. Kpoxidacin de un enlace doble
3. Oxigenacin de un heterotonio (S-, N- e /-) y N-
hidroxilacin
4. Desalquilacin de un heterotomo (O-, S-, N- y
Si-)
5. Transferencia de un grupo oxidante
6. Escisin de steres
7. Deshidrogenacin
Los microsomas hepticos de todas las especies de
mamferos contienen numerosas enzimas P-450, to
das ellas con la capacidad de catalizar las diversas re
acciones que se muestran desde la Figura 6-5 hasta la
Figura 6-12. Como norma general, las enzim as P-450
se clasincan en subfamilias segn la identidad de la
secuencia de los aminocidos. Los microsomas hep
ticos humanos pueden pre.sentar 15 o ms enzimas
P-450 diferentes.
La funcin y la regulacin de la C Y P IA I, la
CYP1A2, la CYPIBI y la CYP2E1 estn muy con
servadas entre las especies de mamferos; estas cuatro
protenas reciben los mismos nombres en lodos los
mamferos. El resto de las enzimas P-450 adoptan un
nombre especfico segn la especiei^ cantidad y la
actividad de cada enzima P-450 en cada individuo de
penden de factores ambientales y gentico:^ Una dis
minucin de la actividad de la enzima P-450 puede
deberse a: I) una mutacin gentica que bloquea la
sntesis de la enzima o que conduce a la sntesis de
una enzima funcionalmente inactiva o deficiente, 2) la
exposicin a un factor ambiental (como una enferme
dad infecciosa o un xenobitico) que inhibe la expre
sin de la enzima, o 3) la exposicin a un xenobitico
que inhibe o inactiva una enzima preexistente.
Mediante la inhibicin del cit(x;romo P-450, un fr
maco puede alterar la biotransformacin de otro y ha
cer que la respuesta farmacolgica o txica al se
gundo frmaco sea exagerada. La hiperactividad de la

Figura 6-5. Kjemplos de reacciones catalizadas por el citocrom o P-450: hidroxilacin de un carbono a liftico.
86 UNIDAD 2 D ISPO SICI N KARMACOCINTICA DE LOS T X IC O S
-O H
Clorzoxazona
o a
Cumarina
IS)-Mefenitoina
Figura 6-6. Ejem plos de reacciones catalizadas por el cilocronio P-450: hidroxilacin de un carbono aromtico.
enzima P-450 puede proceder de: 1) una duplicacin
de genes que conduce a una hiperexpresin de la en
zima, (2) una exposicin a factores ambientales,
como los xenobiticos, que inducen la sntesis del ci-
tocromo P-450, o 3) la estimulacin de una enzima
preexistente por un xcnobitico.
La induccin del citocromo P-450 por los xenobiti
cos aumenta la actividad de la enzima P-450. A travs de
este mecanismo, un frmaco puede estimular el meta
bolismo de un segundo frmaco y as disminuir o me
jorar su efecto teraputico. Las variantes allicas surgi
das a partir de mutaciones puntuales en el gen natural
constituyen otra cau.sa de variacin interndividual en la
actividad del P-450. Entre los factores ambientales que
se sabe que afectan a los valores del P-450 estn los fr
macos, los alimentos, los hbitos sociales (p. ej., con
sumo de alcohol, tabaquismo) y las enfermedades (dia
betes, inflamacin, infecciones bacterianas y vricas,
hipertiroidismo e hipotiroidismo). Cuando los factores
ambientales influyen en los valores de la enzima P-450
es posible ob.servar una variacin considerable durante
las mediciones repetidas de la biotransformacin de xe-
nobiticos (p. ej., metabolismo de frmacos) en un
mismo individuo. Debido a su amplia especificidad de
sustrato, dos o ms enzimas P-450 pueden contribuir al
metabolismo de un mismo compuesto.
En un porcentaje notable de la poblacin, los efec
tos farmacolgicos o txicos de algunos frmacos se
exageran a causa de un defecto congnito en una en
zima P-450. Dado que la biotransformacin de un xe-
nobitico en los seres humanos a menudo est domi
I
6-Hidroxiclorzoxazona
W
7-Hidroxicumarina
4 -H idroxi-(S) mefenitoina i
nada por una sola enzima P-450, se ha puesto mucho
inters en definir la especificidad de sustrato de las
enzimas P-450 expresadas en los microsomas hepti
cos humanos mediante un proceso concx;ido como de
terminacin del fenotipo de reaccin o mupeo enzi-
mtico. Existen tres mtodos para determinar el
fenotipo:
1. El anlisis de correlacin consiste en medir el
metabolismo del xcnobitico en varias muestras
de microsomas hepticos humanos y correlacio
nar las tasas de reaccin con la variacin en la
cantidad o la actividad de las enzimas P-450 por
separado en las mismas muestras de microsomas.
2. La inhibicin qumica y de anticuerpo evala los
efectos de sustancias o de aniicucrpos inhibidores
de la P-450 sobre el metabolismo de un xenobi-
tico en los microsomas hepticos humanos. Las
sustancias qumicas que inhiben el citocromo
P-450 deben emplearse con precaucin porque la
mayora de ellos pueden inhibir ms de una en
zima P-450.
3. La biotransformacin mediante enzimas P-450 hu
manas purificadas o biotecnolgicas establece si
una determinada enzima P-450 puede biotransfor-
mar o no un xcnobitico, pero no valora si dicha
enzima contribuye sustancialmente a reacciones
catalizadas en los microsomas hepticos humanos.
En el Cuadro 6-2 se citan algunos ejemplos de
sustratos, inhibidores e inductores para cada enzima
 C A PTU LO 6 BIOTRANSFORM ACIN DK LOS X EN O BI TICO S 87

Pv H

Carbam azepina-lO .II-epxido Carbamazepina-2,3-ep6xido

(epxido estable) (xido areno inestable)

^OH

CCY- C H 2C H O
CO2

Cumarina Cumarina-3, 4-epxdo Ortohidroxifentacetatdehdo

COOH

, / v^ C O N (C H 3 )2

Verlukast Verlukast epxido

Figura 6-7. Kjemplos de reacciones catalizadas por el citocrom o P-450: epoxidacin.

P-450 de los microsomas hepticos humanos. Como ble que la enzima P-450 que in vilro parece ser la res-
la determinacin in vitro del fenotipo de reaccin no ponsable de la biotransformacin del frm aco no sea
siempre se hace con concentraciones relevantes de la encargada de la biotransformacin del frmaco in
sustrato desde el punto de vista toxicolgico, es posi- vivo.
KK UNIDAD 2 D ISPO SICI N KARMACOCINKTICA DK LOS T X IC O S
Figura 6-S. Ejemplos de reacciones calali/ad as i>or el citocrom o P-450; oxigenacin de heteroillom os.
Activacin de los xenobiticos
por el citocromo P-450
El Cuadro 6-3 resume la participacin de las enzimas
P-450 humanas en la activacin de los procarcinge-
nos y los proixicos, as como algunas reacciones de
pendientes del citocromo P-450. Muchas de las sus
tancias qumicas enumeradas en el Cuadro 6-3 son
bioinactivadas por el citocromo P-450, que las trans
forma en metabolitos menos txicos. En algunos ca
sos, una misma en/.ima P-450 cataliza tanto reaccio
nes de bioactivacin como de bioinactivacin. As por
ejemplo, la CYP3A4 transforma la aflatoxina B, en
8,9 epxido. un metabolito hepatotxico y cancer
geno, pero tambin puede inactivarla mediante una
reaccin de 3-hidroxilacin que da lugar a aflatoxina
Qi. Esto demuestra que el equilibrio entre la bioacti
vacin y la bioinactivacin de los xenobiticos de
pende de factores complejos.
Ratones con inactivacin del gen del P-450
U)s aitones transgnicos que carecen de una o ms en
zimas P-450 permiten inve.stigar la participacin de de
terminadas enzimas de este sistema en la activacin de
los xenobiticos. Los estudios con ratone,s en los que se
ha inactivado algn gen son aplicables al ser humano
porque se pueden encontrar sus equivalentes en personas
que carecen de ciertas enzimas P-450 o de otras enzimas
que participan en la biotransformacin de los xenobiti-
cos. Los experimentos llevados a cabo en estos ratones
subrayan cmo los polimorfismos genticos presentes
en la poblacin humana modifican el riesgo de sufrir en
fermedades provocadas por sustancias qumicas.
Inhibicin del citocromo P-450
Adems de predecir la probabilidad de que algunas
personas sean metabolizadores lentos a causa de un
 C A PfTU l-O 6 BIOTRANSFORM ACIN DE LOS X ENOIU TICOS
7E(oxiro>uNna CHiCHO
T
^ -C H .
Daxtrometortono
s .
Oexlroifnno
S -C H ,
<X' T &
e-Mercap(opurtn
|aotioun>ertn }
CH^ CH,
V" -
Ch/
Octam*iilcicJo(tra*ltoxno (O J
Figura 6-9. Kjeniplus de reacciones catulizadas por el citocrom o P-450: (lcsal(|uilucin de lietcrotumos.
defecto gentico en la expresin del P-450, la informa
cin sobre las enzimas P-450 humanas que metaboli-
zan un frmaco ayuda a predecir o a explicar algunas
interacciones farmacolgicas. lis interacciones inhi
bidoras se suelen dividir en tres categoras. La pri
mera consiste en la competicin entre dos frmacos
que son metabolizados por la misma enzima P-450. La
segunda tambin tiene una naturaleza competitiva,
pero el inhibidor no es un sustrato para la enzima
P-450 afectada. El tercer tipo de interaccin farmaco
lgica procede de la inhibicin no competitiva del ci
tocromo P-450 por la unin covalente al P-450.
Induccin dci citocromo P-450
Los inductores del citocromo P-450 aumentan la bio-
transformacin de los xenobiticos. Algunas enzimas
P-450 de los microsomas hepticos humanos son indu-
cibles (Cuadro 6-2). Como causa de algunos efectos
nocivos graves, la induccin del P-450 reduce la con
centracin del frmaco en sangre de manera que pone
en peligro el cumplimiento del objetivo teraputico
pero no da lugar a una respuesta exagerada al fr
maco.
Es posible que la induccin del citocromo P-450
aumente la activacin de procarcingenos a metaboli-
89
N -C H ,
(C Y P 2 E 1 )
CH,
(C Y P 1 A 2 )
I
CH, H O tO
Cafsna
1
-------- MrOesmetilacln ^
CM ,
' ch. T o (ilin
tos que reaccionan con el ADN, favoreciendo as la
formacin de tumores. Los estudios epidemiolgicos
en seres humanos y los experimentos con animales de
laboratorio han aportado p<x;os datos que demuestren
que la induccin del P-450 favorece la aparicin o la
multiplicidad de los tumores causados por carcinge
nos qumicos conocidos. De hecho, la mayora de las
pruebas apuntan a que la induccin enzim tica ten
dra un papel protector contra la neoplasia provocada
por sustancias qumicas. Puesto que aum enta la bio-
transfonnacin del frmaco, la induccin del cito-
cromo P-450 puede ocasionar una tolerancia farmaco-
cintica que obliga a administrar dosis m s elevadas
del frmaco para conseguir una concentracin sangu
nea teraputica.
REACCIONES ENZIMTICAS
DE FASE II
Las reacciones de biotransformacin de fase II abar
can la glucuronidacin, la sulfonacin (m s conocida
como sulfatacin), la acetilacin, la metilacin, la
conjugacin con glutatin (sntesis de cido mercap-
trco) y la conjugacin con aminocidos tales como
la glicina, la taurina y el cido glutmico. L os cofac-
90 UNIDAD 2 D ISPO SIC I N FAKM ACOCINTICA DE LOS T X IC O S
C M ,-n H -N
JOL.
CH,
A n e ta m in a F e n ila c e lo n a
ci6n oxidativ |
CaHjO- -OCHj
TV
101 IS I ('
NO2
P a r a ti n P a rao x n
T] Tisi
10
H
T io p e n ta l
Figura 6-W . Ejem plos de reacciones catalizadas por el
citocrom o P-4S0: transferencia de un grupo oxidante.
lores para estas reacciones, que se recogen en la
Figura 6-13, reaccionan con los grupos funcionales
presentes en el xenobitico o que han sido introduci
dos o expuestos por la biolransformacin de fase I.
Con la excepcin de la metilacin y la acetilacin, las
reacciones de biotransformacin de fase II aumentan
de forma notable la hidrofilia del xenobitico, lo qu
favorece enormemente la excrecin de las sustancias
qumicas extraas. La glucuronidacin, la sulfatacin,
la acetilacin y la metilacin son reacciones con co-
factores activados o de alta energa, mientras que la
conjugacin con aminocidos o con glutatin consta
de reacciones con xenobiticos activados. La mayora
de las enzimas biotransformadoras de fase II se loca
lizan principalmente en el citosol (Cuadro 6-1). En
general, las reacciones de fase II son mucho ms r
pidas que las de fase I. Por lo tanto, la velocidad de
eliminacin de los xenobiticos cuya excrecin de
penda de la biotransformacin por el citocromo P-450
.seguida de la conjugacin de fase II estar determi
nada por la primera reaccin.
Glucuronidacin
La conjugacin con cido glucurnico requiere el co-
factor uridina difosfato-cido glucurnico (UDP-
cido glucurnico) y est catalizada por las UDP-glu-
curoniltransferasas (UGT). En la Figura 6-14 se
muestran algunos ejemplos de los xenobiticos que
sufren esta reaccin. El lugar de la glucuronidacin
suele ser un heterotomo nuclefilo (O, N o S ) rico en
electrones, como los que se encuentran en los alcoho
les alifticos y lo.s fenoles, los cidos carboxlicos, las
aminas aromticas y alifticas primarias y secunda
CH,
rias, y los grupos sulfhidrilo libros. Entre los sustratos
endgenos estn la bilirrubina, las hormonas esteroi-
deas y las hormona.s tiroideas.
Una vez conjugados, los xenobiticos y los com
puestos endgenos constituyen conjugados hidrosolu-
||
bles y polares, excrecin de los glucurnidos por la
bilis o por la orina depende del tamao de la aglucona
(compuesto original o metabolito de fase I). La mol
NO,
cula de cido carboxlico del cido glucurnico, que a
pH fisiolgico est ionizada, favorece la excrecin
porque 1) aumenta la hidrosolubilidad del xenobi
tico, y 2) es reconocida por los sistemas de transporte
de los aniones orgnicos biliares y renales, lo que per
mite que los glucurnidos .sean excretados por la orina
y la bilis. Los glucurnidos de los xenobiticos actan
como sustratos para la /-glucuronidasa presente en la
microflora intestinal. La enzima intestinal libera la
aglucona, que entra en la circulacin emeroheptica y
de este modo retrasa la eliminacin del xenobitico.
La disponibilidad del cofactor es el factor que li
mita la glucuronidacin de aquellos frmacos que .se
administran en dosis altas y que se conjugan en gran
medida, como la aspirina y el paracetamol.
Las UDP-glucuroniltransfera.sas expresadas en los
microsomas hepticos de rata pertenecen a dos fami
lias de genes, la UGTI y la UGT2, cada una de las
cuales contiene varias subfamilias con muchos miem
bros semejantes. Los miembros de la familia 2 son
productos gnicos diferentes (cada miembro est co
dificado por un gen diferente). Por el contrario, los
componentes de la familia I se forman a partir de un
solo gen con numerosas copias del primer exn, cada
una de las cuales puede conectarse en modo de cascte
con una serie comn de exones.
Sulfatacin
Muchos xenobiticos y sustratos endgenos se conju
gan con sulfates. Esta reaccin est catalizada por las
sulfotransferasas, una familia multignica de enzimas
citoslicas, y suele dar lugar a un ster de cido sul
frico muy hidrosoluble. El cofactor para la reaccin
es el 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) (va
se Fig. 6-13).
La conjugacin con sulfato supone la transferen
cia de sulfonato, no de sulfato (es decir, S O ,', no
SO4 ) desde el PAPS al xenobitico. (Aqu utilizamos
los trminos suifatacin y conjugacin con sulfato
habitualmente empleados, pero sulfonacin y conju
gacin con sulfonato describen ms correctamente la
reaccin). En el Cuadro 6-4 se citan ejemplos de xe
nobiticos y compuestos endgenos que son sulfata-
 CA PTU LO 6 BIOTRANSKORM ACIN DE L O S XKNOBI TICOS 91

s '5 O 3 ^
I)
CjHjO P OC2H5 C jH sO ^ P ^C zH s
O O

A OH

TNO 2
TNOj
Desulfuracin
Paratin oxidativa

Paraoxn
CjHjO r> OCsHj
OH
OH

A l]
Detilfosforotiolato S O
V
CaHsO^ l'^OCgHs
O
II
CjHsO POC2H5
OH
V NOg
OH 4-Nitrofenol
Dietilfosfato

O
P -4 5 0 II

T C H jC H O

P -4 5 0 1 C Y P 3 M ) ,

T
C H 3C H O + C O j

Loratadina Oesloratadina

Figura 6 -II. Ejem plos de reacciones catalizadas por el citocrom o P-450: descom posicin de sleres.
92 UNIDAD 2 D ISPO SIC I N FARM ACOCIN TICA DK LOS T X IC O S

0 g ito x in a (d tj)

A /- A c e tilb e n z o q u in o n o im in a

CYP3A4 . p
a. i

HjCO-

N ife d ip in o M e ta b o l ito p ir r lic o ilMoMft

-O J O
0 5 0 2 -0 e s h id ro e $ p a r te n a

E s p a rto n a -c d
S - D e s h id ro e s p a rto n a 6 - O e s h id r o te s lo s te r o n a

CH, CH, M,
( S ) 'N i c o t i n a ( S ) - N t c o t i n a A V 5 '- i n i m i n o C o tin in a

CYPacgi A-Oxidacin COSCOA

----
c id o v a lp ro ic o c id o 4 - e n o v a lp ro ic o ^
c id o 2 ,4 d i e n o v a lp ro i c o
fp /to s to s te ro n a G e m -d io l

Figura 6-12. Ejemplos de reacciones catalizadas por el cilocrom o P-450; deshidrogenacin.

dos sin necesidad de una biotransformacin previa En todas las especies de mamferos que se han in
mediante enzimas de fase I, La cantidad de xenobi- vestigado se han identificado numerosas sulfotransfe-
ticos que se sulfatan despus de la exposicin o intro rasas. Las sulfotransferasas estn dispuestas en fami
duccin de un grupo hidroxilo durante la biolransfor- lias de genes (SULTI-SULT5) que comparten menos
macin de fase I es todava mayor. del 40% de la secuencia de aminocidos y que poste
Los conjugados de sulfato de los xenobiticos se riormente se dividen en varias subfamilias. Cada fa
excretan principalmente por la orina. Las sulfatasas milia parece actuar sobre un grupo funcional espec
tambin estn presentes en el retculo endoplsmico y fico (fenoles, alcoholes, aminas).
en los lisosonias, donde hidrolizan sobre todo los sul- En general, la sulfatacin es im medio eficaz para
falos de los compuestos endgenos. Algunos conjuga disminuir la actividad farmacolgica y toxicolgica
dos de sulfato actan como sustrato para una bio de los xenobiticos. Sin embargo, como se muestra en
transformacin ulterior. la Figura 6-15, esta reaccin interviene en la activa
El PAPS donante de sulfato se sintetiza a partir de cin de las aminas aromticas, los hidrocarburos aro
sulfato inorgnico (SO,") y ATP en una reaccin que mticos policclicos con sustitucin del grupo metilo
consta de dos fases. El sulfato necesario para la snte y el safrol, dando lugar a metabolitos carcingenos.
sis de PAPS se obtiene principalmente mediante una
compleja secuencia de oxidacin de la cistena. La Metilacn
concentracin intracclular de PAPS (~75 |iM ) es muy
inferior a la de UDP-cido glucurnico (-350 nM) y l^T metilacin, una va menor de la biotransformacin,
a la de glutatin (-1 0 nM). Esta concentracin relati suele disminuir la hidrosolubilidad de los xenobiti
vamente baja de PAPS es el factor que limita la capa cos y entna.scarar los grupos funcionales que, de otro
cidad de sulfatacin de los xenobiticos. modo, podran conjugarse mediante otras enzimas
 CAPTULO 6 BIOTRANSFOKMACIN l>E LOS XENOBITICOS 93

I

I c
I I i ^ 1
1
1 = i -= - l l l i l
u :s
| | , | i j i i g i | | | j i i l i i l .2
1 i 3 g3 1 S
< .a : . . S = 11
<<< i i l i '1 k GQc a 4 ji ^

s
i l a l l i l l l l l l i l S .-i 1 := 2
11
f t l l l l i l j l i l l = F, 5 I I
E P < a

1

. _ ^ .
srt
> l S s | l - l S i
u = s 1 -S 1 3 .a !2 i a = 1C.
,U q.
a 1
I IU :5:2iri2{2c;5
< 1 S111 i i 1 i ^ 3-. <2
3
i3. ic. 2i
- = " = E !2
^ -s. a
u J l l i l i ' i
= .1 = I >
-< (3 a Z O' H a: 1

i .1 =

s: Si .
s .'2
= =c i3 3g
> g = .S i 3 S 1 1 1 , 1 1 i
y 5 c. ,o j :2 = - 1 1 i. 2
= 1
I p i l '
r. fla CC u r. = i l i H

>o i i .
1 1 e^-

> l _ l . i 1
i 1 c
i 11 3
1 II 5 S ? 1 i
CCu z C .J 9c a- H

2 g
2 5
Z 3
3 1c2 1
(A
94 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCINKTICA DK LOS T X IC O S

rs
c 5 c i~
- 1 1 i; ^
> g c = $ C s 2I I
1II(S t; i^ l{, 1 teg- .= 3

3 s 0
2 5 C/5 /5

I
I
g

I ii i I t ^IIlls si ;I
.S u 5 R
3 2S
~
1! .
= :S S z z = Z 2 5 5

3
E & S 2 ^
i -3 ; 1 1 o
l i l i l l l l i f l l l 1
-c g .= 1 Q. .B- g ~ I si o = % i s 5^ .5 .2
3 3 E = = c i g ? 1 -5 .

l-
i
i
=I I
g
i = g l
i i ll I
J g- y .3 ,2P :=
< < < < < < < < i B B : o y o c j u Q Q 2 D a < u a l : o jllll
g -
l i l i l l l l
li 1i l ' i Q. -S
a

lilil
9- C
5 efc- cC = c - 3 , . _ i II
S z o $11II
- "
e 2 p P (S tS
=

3 E
= l l | 1
;= 3 ? i g . i
M i -s,g i
^ c^ J 1 =
i l j12 l !^ ! o .52
3 S U.' U U. U. U. t O i I = = s 2 S 2 S l l l
c
X

i
2 I I , = I I
'g c E o ^ = 2 p E c ^ y
-i . II ^ .S
- n i I S- .g g- I I . I a . S i l
3 = c 'S .= 5. i -3 = g- S -S i .5
E C
< < <
D .C
cqcquO
3 S . S . ^ J S J S ^ O O y o t
U O U O U !5Q Q O Q
lll
< u u

I = I
E i 5 _g
lili lili
- g
S g = s c 5 H 2 'S = = 3 1 iil S 2 2-

i II11 a I I I f 11 ii f I l il i u -2 5 c. S 5
c = i ^ 3 g

II U U. K x o l

2 -S i
ki
U i? >!
 C A P T L L O 6 BIOTRANSFORM ACIN 1)E LOS X EN O BI TICO S 95

C uadro 6-3
Ejem plos de xenobiticos Rclivados por enzim as P-450

C Y P IA I CYP2E1
Benzo(a)pireno y otros hidrocarburos Acrlonitrilo
aromticos policfclicos Benceno
C YP1A2 Carbamato de etilo
2-Acetiiaminofluoreno Cloroformo
4-Aminodifenilo Cloruro de vinilo
2-Aminofluoreno Dibromuto de etileno
2-Naftilamina Diclorometano
NNK* 1,2-Dicloropropano
Paracelamol Dicloruro de etileno
Productos de la pirrlisis de los aminocidos Estireno
(Di.MeQx, MelQ. MelQx. Glu P-1. Halotano
Glu P-2, IQ. PhIP. Trp P-1, Trp P-2) A/*Nitrosodimetilamina
Tacrna Paracetamol
CYP2A6 Tetraclofuro de carbono
A-Nitrosodielilamina Tricloroetileno
NNK* C YP3A4
CYP2B6 Aflatoxina B, y G,
6-Aminocriseno 6-Aminocriseno
Ciclofosfamida Benzolalpircno 7,8 dihidrodiol
Ifosfamida Ciclofosfamida
CYP2C8. 9, 18, 19 Estergmatocistina
cido lienlico Ifosfamida
cido valproico l-Nitropireno
C YP2D6 Paracetamol
NNK Senecionina
Tris(2,3-dibromopropil) fosfato
CYP4A9/11
Ninguno conocido

N.NK, 4-McIilnilrosamino-1-3-piridil-1 1 nilrosamin.i cspccfca de] tabaco.

de fase II. En la Figura 6-13 se muestra la estructura
del cofactor de la metilacin, la 5-adenosilinetionina
(SAM). El grupo metilo que est unido al in sulfo-
nio de la SAM es transferido al xenobitico o al sus
trato endgeno mediante un ataque nuclefilo desde
un heterotomo (O. N o S) rico en electrones.
En la Figura 6-16 se inuestran algunos ejemplos de
xenobiticos y de sustratos endgenos que sufren O-,
N- o 5-metilacin. Durante estas reacciones, la SAM
se convierte en i'-adenosilhomocistena.
La O-metilacin de los fenoles y de los catecoles
est catalizada por dos enzimas diferentes: la fenol O-
metiltransferasa (POMT) en los microsomas y la ca-
tecol 0-m etiltransferasa (COMT) en el citosol y los
microsomas. En las ratas y en los seres humanos, la
COMT est codificada por un solo gen con dos pun
tos diferentes de inicio de la transcripcin. La trans
cripcin de.sde un punto produce una variante citos-
lica de la COMT, mientras que la transcripcin desde
la otra secuencia produce una enzima que queda
unida a la membrana al aadir un segmento de SO
aminocidos que dirige la COMT hacia el retculo en-
doplsmico. Entre los sustratos de la COM T se en
cuentran varias catecolaminas neurotransmisoras y
frmacos catecolaminrgicos, como la levodopa y la
metildopa.
En los seres humanos y en otros mamferos se han
descrito varias A'-metiltransferasas. La feniletanola-
mina-N-metiltransferasa cataliza la A-metilacin de
la norepinefrina para formar epinefrina. Esta enzima
se expresa en la mdula suprarrenal y en determina
das regiones del cerebro, y su importancia en la bio-
transformacin de los xenobiticos es m nima. Sin
embargo, la histamina y la nicotina Af-metiltransfera-
sas presentes en el hgado, el intestino o los riones s
metilan los xenobiticos.
La S-metilacin constituye una va importante en
ia biotransformacin de los xenobiticos que contie
nen grupos sulfhidrilo. En los seres humanos, la 5-me-
tilacin est catalizada por dos enzimas: la tiopurina
metiltransferasa en el citosol y la tiol metiltransferasa
en los microsomas.
96 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FA RM ACOCIN TICA DE I.OS T X IC O S

Sulfatacin H:N

O O
. 11 II
II L '
o o

Urdna-5'-difosfo-ot-D*cido giucurnico {UDP-GA) 3'-Fosfoadenosina-5-fosfosutfato (PAPS)

Acetlacin Mettacin

o
NH O CH O C H ^ O P 0 ~ P O CH -o o c^
I I I I. CH-CHa)-.* SCHa
CH OH CH 3 O
*

c= o o
I II OH OH
NH C H j C H j S C C H ,

Acetll coenzima A S-Adenosllmetionina (SAM)

[conjugacin con glutatin] C o n ju g a c i n c o n a m in o c id o s

COO
I HA, ^coo
CH CH 2 O Hj C NH NH C H j C O O

NH, Glicina Ho
CHj
I
CH,
SH
-A
O NH,
cido -/glutmico Cistena Glicina
Glutatin Taurina Glutamina

Figura 63. Rstructuras de los cofactores para la botransform acn de fase II. El grupo funcional que reacciona con
o se transfiere al xcnobitico se representa en sombreado.

Acetlacin biticos, como la isoniazida, la W-acetilacin facilita

La Af-acelilacin es una va importante de la biotrans-
formacin de los xenobiticos que contienen una
amina aromtica (R NHj) o un grupo hidrazina
(R NH NHj), los cuales se convierten respectiva
mente en amidas aromticas (R N H COCH,) e
hidrazidas (R N H N H COCH,). Al igual que la
metilacin. la W-acetilacin enmascara una amina con
un grupo no ionizable, de manera que muchos meta-
bolitos A/-acetilados son menos hidrosolubles que sus
compuestos originales. No obstante, en algunos xeno
su excrecin urinaria.
La W-acetilacin de los xenobiticos est catali
zada por la,s /V-acetiltransferasas citoslicas y re
quiere el cofactor acetil coenzima A (acetil-CoA),
mostrado en la Figura 6-13. La reaccin se produce
en dos etapas sucesivas: 1) el grupo acetilo proce
dente del acetil-CoA es transferido a un residuo de
cistena activo de la W-acetillransferasa y se libera el
coenzima A, y 2) se transfiere el grupo acetilo de,sde
la enzima acetilada hasta el grupo amino del sustrato
y la enzima se regenera.
 CAPTULO 6 BUyi RANSFORMACIN DE LOS XENOBITICOS 97

0-Glucurnidos (teres) Otros ejemplos

Codena
Dexlrometorfano
Dietilestilbestrol
Estrona
Fenoiftalena
Hexobarbital
Naftol Metilfenilcarbinoi
H O ' \ \ .0 Morfina
Naloxona
Dgitoxgenina m onodgtoxsdo (dti) 4-Nitrofenol
Oxazepam
Paracetamot
OH Progesterona
I Propofol
Propranotol
Temazepam
N H -C O -C H C Iz
Testosterona
Cloranfenicol Tiroxina
Trcloroetanol
0-Glucurnidos (steres) cido iopanoico
cido vatproico
Benoxaprofeno
Oiclofenaco
Diflunisal
Etodolaco
Ketoprofeno
Naproxeno
Suprofeno
Blrrubina Tolmetina
Zomepirac
/\/*Glucurndos Amitriptilina
Bencidina
nh 2 (:h 2 - c h 2 - n( ^
Cclobenzaprina
Cictopiroxolamina

Ciproheptadina
N-Hdroxiarilaminas
Imipramina
Lamotrigina
Meprobamato
Anilina Tripelenamina
Sulfadimetoxina
Sulfatiazol
Suiftsoxazol

S-Glucurnidos

CjH, ,S H -
.N - C .
CaH ''
C-Glucurnidos

a I

Fenilbutazona R C 4 H9
Dietilditiocarbamato Tlofenol Sulfinpirazona R = (CHjfeSOCjHs

Figura 6-14. l<;jcmplos de xenobiticos } de sustratos endgenos que se glucuronizan. Las flechas indican el lugar de la
glucuronidacin.
98 UNIDAD 2 D ISPO SICI N KARMACOCINTICA DE LOS T X IC O S

Cuadro 6-4
Kjcmplos de xenohticos y de coinpue.stos endgenos que se conjugan con sulfato

GKIJPO FUNCIONAL WKMPI.O

Alcohol primario Cloranfenicol, etanol. hidrocarburos aromticos policclicos hidroximetilos.

polietilenglicolcs
Alcohol secundario cidos biliares. 2-butanol. colcsterol. dcshidroepiandrosicrona. doxaminol
Fenol Paracetamol. estrena, etinilestradiol. naftol. pentaclorofenol, fenol, picenadol.
salicilamida. trimetrexato !
Calecoi Dopamina, cido elgico. a-metil-DOPA
yv-xido Minoxidil 1
Amina aliftica 2'Amino-3,8-dimetilmidazol[4,S.-f]quinoxalina (MelQx)* '
2-Amino-3-metilinidazoI-(4.5-f)-<Iuinolina (IQ)*
2-Cianoetil-A^-hidroxitioaceiamida, despiramina
Amina aromtica 2-Aminonaftalcno. anilina
Hidroxlamina aromtica A^-Hdroxi-2'aminonaftaleno
Hidroxiamina aromtica A^-Hidroxi-2-acetilaminofluoreno

* Productos de ta pirrlisis de las aniinocidas.

Figura 6*1S. Participacin de la sulfatacin en la gnesis de m etabolitos carcingenos (iones nitrenio o carbonio) a par
tir de 2-acetilam inonuoreno, safrol y 7,12-dim etlbenzantraceno (DMBA).
 CA PTL'LO 6 BIOTRANSFORM ACIN D E L O S X EN O BI TICO S
h'igura 6-16. Ejem plos de conipuestiM que sufren O -, N -
o .S-nietilacin.
NATI y la NAT2, las dos accliltransferasas pre
sentes en los seres humanos, son dos protenas muy
afines (secuencia de aminocido idntica en un 79 a
95%) que constan de un residuo activo de cistena en
la regin /^-terminal. Aunque estn codificadas por
genes situados en el mismo cromosoma, la regulacin
para cada una de las dos protenas es independiente:
la NATI se expresa en la mayora de los tejidos del
cuerpo, mientras que la NAT2 se expresa fundamen-
tiilmente en el hgado y en el intestino. No obstante,
la mayora de los tejidos que contienen la NATI (pero
no todos) tambin expre,san un poco la NAT2, al me
nos en el ARNm. La especificidad de sustrato de las
dos enzimas tambin se solapa. En la Figura 6-17 se
muestran algunos ejemplos de frmacos que son N-
acetilados por la NATI y la NAT2.
Se han identificado polimorfismos genticos para
la Af-acetilacin en los seres humanos, en los hmster,
en los conejos y en los ratones. Los polimorfismos
genticos de la NAT2 tienen numerosas consecuen
cias farmacolgicas y toxicolgicas: los acetiladores
lentos NAT2 estn predispuestos a diversos efectos
txicos de los frmacos, como la respuesta excesiva al
antihipertensivo hidrala/.ina, la neuropata perifrica
secundaria a isoniazida y dapsona, el lupus eritema-
toso sistmico por hidralazina y procainamida, y los
99
Figura 6-17. Ejem plos de sustratos de las A^-acetil-
transferasas hum anas, la NATI y la muy polim rfica
NAT2.
efectos txicos de la administracin simultnea de fe-
nitona e isoniazida.
Por regla general, las A-acetiltransfera.sas bioinacti-
van las aminas aromticas convinindolas en las ami
das correspondientes, que tienen menos probabilidades
de ser activadas por metabolitos que reaccionan con el
ADN. Sin embargo, estas enzimas pueden activar las
aminas aromticas si stas antes han sido /V-hidroxila-
das por el citocromo P-450. Los steres acetoxi de las
aminas Af-hidroxiaromticas, al igual que sus steres de
sulfato correspondientes (Fig. 6-15). pueden de.scom-
ponerse para dar lugar a iones carbonio y nilrenio, in
tensamente reactivos, que se unen al ADN. El que los
acetiladores rpidos estn predispuestos o protegidos
contra los efectos cancergenos de las aminas aromti
cas depende de las caractersticas de la amina arom
tica y de otros factores modificadores del rie.sgo.
Conjugacin con aminocidos
En la Figura 6-18 se ilustran las dos vas principales
por las que los xenobiticos se conjugan con amino
cidos. En la primera va se conjugan los xenobiti-
I0() UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DK LOS T X IC O S

Conjugacin de los cidos carboxlicos Conjugacin de las hidroxilaminas

con aminocidos con aminocidos

ri

X
cido benzoico

ATP Coa S COCH3

' (A c c t il C o A )
/V-Hidrox-4-aminoquinolina-1-xido
NHj
Acii-CoA sintetasa

AMP
t^ - O O C C H C H jO H

Seril-ARNt-sintetasa
(S r i n a l

* ^ C H jC O o
PPi
AMP

O PPi
II
C -S -C o A o NH.
A, ^ O -C -C H -C H a O H

Benzoil-CoA

N H jC H jC O O
(G lic in a )

Acil-CoA: aminocido
/V-Aciltransferasa

C oa SH

O
II
C -N H 2 -C H 2 -C O O -

cido hiprico n nitrenio reactivo

Figura 6*18. Coivjugacin de los xenobiticos con am inocidos.

 C A PTU LO 6 BIOTRANSFORM ACIN DE I.O S X EN O BI TICO S 101

Conjugacin directa por desplazamiento de un grupo sustractor de electrones | Conjugacin de un anillo

aespioQ^^^ (oxirano/
formado metablicam ente
Cl Cl
Cl -SG

N0 2
TNOa
Clorobenceno
1,2 Dicloro-4-ntrobenceno

NO 2 P-450
GS NO;

A .

4-Nitroquinolina-1-xido i
Conjugacin directa mediante la adicin de glutatin

, -xido
3 4
O rGcb ^ O
II
C H -C -O C j H s C H C -O C a H s GS

C H - C -O C j H s C H z -C -O C jH s
O O
Dietil maleato
Cl

O
II
X
C H i-C ' H
G S - C H 2- C H 2- C - O H
CHsO SG
/-Propiolactona
X?
Figura 6-19. Ejem plos de conjugacin con glutatin de los xenobiticos con un carbono electrlilo. GS' representa la
forma aninica del glutatin.

eos que contienen un grupo cido carboxlico con el
grupo amino de aminocidos como la glicina, la glu
tamina y la taurina (vase Fig, 6-13). Una vez acti
vado el xenobitico mediante la conjugacin con el
CoA, el tioter acil-CoA reacciona con el grupo
amino de un aminocido para formar un enlace
amida. La segunda va consiste en la conjugacin de
los xenobiticos que contienen hidroxilamina arom
tica con el grupo cido carboxlico de aminocidos
como la serina y la proina. En esta va se produce la
activacin del aminocido por la aminoacil-ARNt-
sintasa. que reacciona con una hidroxilamina arom
tica para formar W-ster reactivo.
Los sustratos para la conjugacin con aminoci
dos se limitan a ciertos cidos alifticos, aromticos,
heteroaromticos, cinmico y arilactico. La capaci
dad de los xenobiticos para conjugarse con los ami
nocidos depende del obstculo estrico alrededor del
grupo del cido carboxlico y de los sustitutos del ani
llo aromtico o la cadena lateral aliftica. L os xeno-
102 UNIDAD 2 D ISPO SIC I N FARM ACOCINKTICA DE LOS T X IC O S

QS QS , H
CH 2 - O - N O 2 C H a -O -S G CH2 - 0 H
(j lH j- O - N O a A . (j H j -O - N O a (jH a-O -N O z
C H a -O -N O j VNOj
CH2- O - N O 2 CH2 - O - N O 2

Trnitroglicerina Dinitroglicerina
Nitrito

G SSG
xido ntrico (monxido de nitrgeno) Glutatin oxidado

COOH

OOH GSOH HO
cido glutatin sulfnico
15-Hidroperoxi-PGF2 Q s '. h -

G SSG

Glutatin oxidado

O G s". h GS' H O
II
N-C-N(CH3>2 NH C -N (C H 3 )2
N - C - N ( C H j )2
O G s'
N C -N (C H 3 )2
TQSSG
N H -C -N (C H 3 )2

o
Oiamina Glutatin oxidado

GS GS. H

R -S C N R -S -S G RSH

Alquiltiocianato T CN
T
G SSG

Cianuro Glutatin oxidado

Figura 6-20. Kjemplos de coi^jugacin de hetcrotom os clectroflicoK con glulatin.

biticos conjugados con aminocidos se eliminan Conjugacin con glutatin

fundamentalmente por la orina. El aminocido acep-
tor usado en la conjugacin depende tanto de la espe
cie como del xenobitico.
La conjugacin de las A^-hidroxiaminas aromti
cas (hidroxilaminas) con aminocidos es una reac
cin de activacin, pues produce W-steres que pue
den degradarse para formar iones nitrenio y carbonio
electroflicos. Esta reaccin est catali/.ada por las
aminoacil-ARNt-sintasas del citosol y requiere ATP
(Fig. 6-18).
La conjugacin con glutatin incluye una amplia
gama de xenobiticos electroflicos o que pueden
convertirse en electrfilos. El tripplido glutatin est
compuesto por glicina, cisterna y cido glulmico
(Fig. 6-13). Los conjugados con glutatin son tioteres
que .se forman por el ataque nucleoflico del anin
glutatin tiolato (GS ) con un tomo clectrfilicos de
carbono, oxgeno, nitrgeno o a/ufre del xenobitico.
Esta reaccin de conjugacin est catalizada por una
 C A PTU LO 6 BIOTRANSFORM ACIN DE LOS X EN O BI TICO S 103

familia de glutatin S-transferasas que est presente en
la mayora de los tejidos y que se localiza en el cito
plasma (>95%) y en el retculo endoplsmico (<$%).
Los sustratos de la glutatin S-transferasa compar
ten tres rasgos comunes:Tn Hidrfobos, contienen un
tomo electroflico y reaccionan con el glutatin por
una vfa no enzimtica a un ritmo cuantificable. El me
canismo por el cual la glutatin S-transferasa aumenta
la velocidad de la conjugacin con glutatin es la dcs-
protonacin del glutatin reducido (GSH) a anin
glutatin (GS~). [^concentracin de glutatin en el
hgado es sumamente alta (-1 0 (.iM); por ello, la con
jugacin no enzimtica de algunos xenobiticos con
glutatin puede ser significativa. No obstante, algu
nos xenobiticos se conjugan con glutatin de forma
estereoselectiva. lo que indica que la reaccin est ca
talizada en su mayor pane por la S-transferasa. Al
igual que el glutatin, las glutatin 5-transfcrasas es
tn presentes en gran cantidad y constituyen hasta el
10% del contenido proteico total de la clula. Estas
enzimas fijan, almacenan o transportan una serie de
compuestos que no sirven como sustratos para la con
jugacin con glutatin. La protena citoplsmica que
en un principio se denomin ligandina y que fija o se
une con el grupo hemo, la bilirrubina, los esteroides,
los colorantes azo y los hidrocarburos aromticos po-
licclicos, es en realidad una glutatin 5-transferasa.
Como se muestra en la Figura 6-19, los sustratos
para la conjugacin con glutatin se pueden dividir en
dos grupos: los que son suficientemente electroflicos
como para conjugarse directamente y aquellos que
deben biotransformarse en un metabolito electroflico
antes de la conjugacin. Las reacciones de conjuga
cin pueden ser de dos tipos: reacciones de desplaza
miento, en las que el glutatin desplaza un grupo sus-
tractor de electrones, y las reacciones de adicin, en
las que el glutatin se aade a un doble enlace acti
vado o a un anillo desplegado.
El desplazamiento de un grupo sustractor de elec
trones por el glutatin ocurre de forma caracterstica
cuando el sustrato contiene un grupo haluro, sulfato,
sulfonato, fosfato o nitro (es decir, un buen grupo do
nante) unido a un tomo de carbono allico o benc
cula de glutatin para formar glutatin oxidado
(GSSG). Las primeras reacciones estn catalizadas
por la glutatin S-transferasa, mientras que la segunda
reaccin (que da lugar a la formacin de GSSG) suele
producirse por una va no enzimtica.
Los conjugados de glutatin formados en el h
gado pueden o bien excretarse sin metabolizar en la
bilis o bien convenirse en cidos mercaptricos en el
rin y ser excretados en la orina. Como se muestra
en la Figura 6-21, la conversin de los conjugados de
glutatin en cidos mercaptricos abarca la escisin
sucesiva del cido glutmico y de la glicina de la mo
lcula de glutatin, seguida de una /V-acetilacin del
conjugado de cistena resultante.
Las glutatin S-transferasas .son dmeros formados
por subunidades idnticas, aunque algunas variantes
son heterodmeros. Cada subunidad contiene entre
----
S u s t ra t o {HX) HS
G lu t a ti n S -tra n s fe ra s a
S ,coo'
R -S -C H ,-C H ^NH,
C -N H -C H j -C O O
I O
y C l u ta m itt r a n s p e p td a s s
H,0-
R ~ S -C H ,~ C H
X -N H -C H , -C O O
O
A m in o p e p tid a s a M
^NH,
R -S -C H ,-C M
^COO
C o n j u g a d o d e c iste n a

lico.
La adicin de glutatin a un doble enlace carbono- CHjCOCOO
A Z -A c e iiltra n s fe ra w
carbono tambin est facilitada por la presencia de un
grupo sustractor de electrones vecino; as pues, los NH,

sustratos para esta reaccin suelen contener un doble

^ N H -C - C H ,
enlace unido a grupos CN, CHO, COOR o
-C O R . c i d o m e r c a p t r ic o M d t ila c i n /
El glutatin tambin puede conjugar metabolitos g lu c u r o n id a c i n

con un heterotomo electroflico (O, W o S). En cada E x c re c i n e n o rin a

uno de los ejemplos mostrados en la Figura 6-20, el

primer conjugado formado entre el glutatin y el he- Figura 6-21. Conjugacin con glutatin y biosntesis dcl
tcrotomo es descompuesto por una segunda mol cido mcrcaptrco.
 104 UNIDAD 2 DISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DK LOS T X IC O S

200 y 240 aminocidos y una secuencia cataltica. Se
han clonado y secucnciado numerosas subunidadcs
que se diferencian en la especificidad de sustrato y en
la localizacin tisular y celular.
La conjugacin con gltatin es una importante
reaccin de bioinactivacin de txicos, pues los elec-
trfilos .son especies potencialmente txicas que pue
den unirse a nucicfilos esenciales, como las prote
nas y los cidos nucleicos, y causar daos celulares y
mutaciones genticas. El gltatin tambin es un co-
factor de la gltatin peroxidasa, una enzima de gran
trascendencia en la proteccin de las clulas contra la
peroxidacin de los lpidos.
En algunos casos, la conjugacin con gltatin fa
vorece la toxicidad del xcnobitico. Algunos conjuga
dos de diversos compuestos con gltatin pueden ac
tivar los xenobiticos hasta convertirlos en txicos
por la liberacin de un metabolito txico, por su pro
pia toxicidad o porque se degradan hasta formar un
metabolito txico.

BIBLIOGRAFIA

Gibson GG, Skcu P: ntraduction lo Drug Metabolism. 3d
ed. Chcitcnham, UK: Nelson Thomes. 2001.
Gucngcrich FP: H um an C yochrom es P 450 (H uman
CYPs): H uman Cytochrom e P450 Enzym es, Status R e
p o n Sum m arizing T heir Reactions, Suhstrates. nducers
a n d Inhibilors'ls l Updaie. New York: Maree! Dekkcr,
& 2002.
Ryder W (ed): M etaholic Polymorphisms and Susceptibility
to Cncer. lARC Sci. Pub. N o. 148. Lyon. Franco: Inter
nationa) Agency for Research on Cncer, 1999.
Williams G, Aruoma OI: M a le a d o r Drug M etabolism and
Toxicology. London: OICA, 2000.
W oolf TF (ed): Handbook o f D rug Metabolism. New York:
Marccl Dekker. 1999.
 C A P I T U L O 7

TOXICOCINTICA
M ichele A. M edinsky y John L. Valentine

INTROD UCCIN C om partim entos

P arm etros
T O X IC O C IN T IC A CLSICA
Anatmicos
Modelo m onocom partim ental Fisiolgicos
Modelo bicom partim ental Termodinmicos
Elim inacin Transporte
Volumen ap arente de distribucin
C om partim entos lim itados por la
A claram iento
perfusin
Sem ivida
C om partim entos lim itados por la difusin
S aturacin
C om partim entos especializados
Biodisponibilidad
Pulmones
T O X IC O C IN T IC A FISIO L G IC A Hgado

E stru ctu ra del m odelo bsico CO N CLU SI N

A S P E C T O S CLAVE
La loxicocintica estudia los modelos y las descripciones m atemticas de la
evolucin temporal de la disposicin (absorcin, distribucin, biotransformacin y
excrecin) de los xenobiticos en el organismo.
El volumen aparente de distribucin (V^) es el espacio hipottico en el que una
cantidad de sustancia qumica se distribuye por el cuerpo para dar lugar a una
concentracin plasmtica determinada.
El aclaram iento describe la velocidad de elim inacin de la sustancia qumica y se
expresa como el volumen de lquido del que se ha elim inado dicha sustancia por
unidad de tiempo.
La semivida de elim inacin { T ^ es el tiem po necesario para que la concentracin
sangunea o plasmtica de una sustancia qum ica se reduzca a la mitad.

INTRODUCCIN dos comparlimcntos que podran no tener una reali

dad anatmica o fisiolgica clara. Para la loxicocin-
La loxicocintica estudia los modelos y las descrip tica fisiolgica, el cuerpo est representado por una
ciones matemticas de la evolucin temporal de la serio de ecuaciones de equilibrio de masas que descri
disposicin (absorcin, distribucin, biotransforma ben cada rgano o tejido en funcin de determinadas
cin y excrecin) de los xenobiticos en el orga caractersticas fisiolgicas. Aunque no existe una
nismo. Segn el modelo clsico, las sustancias qumi contradiccin manifiesta entre los modelos clsico y
cas se desplazan por el cuerpo como si hubiera uno o fisiolgico, algunas de sus premisas son diferentes.
105
106 UNIDAD 2 D ISPO SICI N FARM ACOCIN TICA DE LOS T X IC O S
En condiciones ideales, los modelos fisiolgicos per
miten predecir la concentracin tisular, lo que no ocu
rre con los modelos clsicos.
TOXICOCINTICA CLSICA
El mtodo ms sencillo y menos cruento para recabar
informacin sobre la absorcin, la distribucin, el
metabolismo y la eliminacin de un compuesto con
siste en obtener muestras de sangre o plasma a lo
largo del tiempo. Si se admite que la concentracin de
un compuesto en la sangre o el plasma est en equili
brio con la concentracin en los diferentes tejidos, los
cambios mostrados por la concentracin plasmtica
.sern el reflejo de los cambios sufridos en las concen
traciones tisularcs. Los modelos compartimentales de
la farmacocintica constan de un compartimento cen
tral, que representa el plasma y los tejidos que se
equilibran rpidamente con la sustancia qumica, co-
Modelo nrtonoconrtpartimental
M o d e lo b ico m p a rtim en ta l
Figura 7-1. Modelos comparliini-ntales de la farma
cocintica, donde k, es la coaslante de absorcin ex-
travascular de primer orden hacia el compartimento
central (1), es la constante de eliminacin de primer
orden de.sde el compartimento central (1), y k ^ y ^i,.son
las constantes de primer orden para la distribucin de
la sustancia qumica hacia y desde el compartimento peri
frico (2) en un modelo bicompartimental.
nectado con uno o ms compartimentos perifricos que
rcpre.sentan los tejidos que alcanzan el equilibrio ms
lentamente (Fig. 7-1). Ui sustancia qumica .se adminis
tra dentro del compartimento central y se distribuye en
tre los compartimentos central y perifrico. elimina
cin tiene lugar de.sde el compartimento central, donde
se supone que se encuentran los tejidos que tienen una
perfusin rpida y que son capaces de eliminar el com
puesto (p. ej., riones e hgado). Los modelos compar-
timcntales no necesitan informacin sobre la fisiologa
o la estructura anatmica de los tejidos. Asimismo, son
muy ltiles para predecir la concentracin plasmtica
que se alcanzar con diferentes dosis de una sustancia,
para determinar la secuencia temporal de la sustancia
en el plasma y en los tejidos, as como el alcance de la
acumulacin del compuesto tras la administracin de
dosis rcpctida.s, y para establecer la dosis efectiva y los
regmenes posolgicos de los estudios de toxicidad.
Modelo monocompartimental
La prueba toxicocintica ms sencilla es la medida
de las concentraciones plasmticas de un xenobitico
en diferentes momentos despus de una inyeccin intra
venosa rpida (bolux). Si al representar los datos ob
tenidos como logaritmos de la concentracin plasm
tica frente al tiempo se obtiene una lnea recta, la
cintica del xenobitico podr describiise mediante
un modelo monocompartimental (Fig, 7-2). Los com
puestos cuya toxicocintica se corresponde con este
modelo alcanzan rpidamente el equilibrio, o se combi
nan de manera uniforme, entre la sangre y los dife
rentes tejidos respecto a la velcx;idad de eliminacin.
El modelo monocompartimental describe el cuerpo
como una unidad homognea. Esto no significa que la
concentracin de una sustancia sea la misma en todo
el cuerpo, pero s se admite que los cambios que se
producen en la concentracin plasmtica se corres
ponden con cambios proporcionales en las concentra
ciones tisulares del compuesto.
En el caso ms simple, una curva de este tipo se
puede representar mediante la expresin
C = C xe^'
donde C es la concentracin de la sustancia qumica
en la sangre o el plasma a lo largo del tiempo t, Co es
la concentracin inicial en el momento = O, y k,, es
la constante de eliminacin de primer orden con uni
dades de tiempo recprocas (p. ej., / ').
Modelo bicompartimental
La administracin intravenosa rpida de algunos
compuestos qumicos da lugar a una lnea curva en la
 CAPITL'IX) 7 TO X IC O CIN K TIC A 107

Figura 72. Curvas de concentracin Trente a tiempo de .sustancias qumicas cuyo comportamiento farmacocintico
sigue un modelo monocompartimental (arriba) y un mo<lelo bicompartinientai (abajo) en una escala lineal (i/x|uierda)
y una escala semilogartmica (derecha). Las conslantc de eliminacin k ^ y fi se determinan a partir de la pendiente de la
curva logartmica lineal de la concentracin frente al tiempo. La scmivida (7V^) c.s el tiempo necesario para que la concen
tracin sangunea o plasmtica de una sustancia disminuya a la mitad. Cu es la concentracin de la sustancia en el tiempo
t = 0. la cual se determina extrapolando la curva logartmica lineal de la concentracin frente al tiempo hasta el eje Y (t = 0).

grfica de concentraciti plasmtica frente al tiempo.
Bsto significa que existe ms de una fase de disposi
cin. En tales casos se tarda ms en conseguir que las
concentraciones tisulares y plasmtica se equilibren,
y el anlisis de los resultados debe ser multlcomparti-
mental (Fig. 7-2). La eliminacin del xenobitico
desde el plasma se caracterizar mejor mediante una
ecuacin matemtica multiexponencial.
Por regla general, una curva de este tipo se puede
resolver con dos trminos tnonoexponenciales (un
modelo bicompartimental) y se describe mediante la
ecuacin
donde A y II son las constantes de proporcionalidad,
y a y I son las constantes de .distribucin y de elim i
nacin de primer orden, respectivamente (Fig. 7-2).
Durante la fase de distribucin (a), la concentracin
plasmtica de la sustancia qumica disminuye ms r
pidamente que en la fase de eliminacin (p) posterior
a la distribucin. La fase de distribucin puede durar
desde tan slo unos minutos hasta horas o das. En el
modelo bicompartimental, i es el et|uivalente de la
constante /t,, del modelo monocompartimental.
Eliminacin
La eliminacin abarca la biotransformacin, la exha
lacin y la excrecin. La eliminacin de una sustancia
qumica cuya disposicin sigue un modelo tnonocom-
partimental suele ser un proceso de primer orden.
Bsto quiere decir que la velocidad de eliminacin en
108 UNIDAD 2 D ISPO SICI N KARM ACOCINTICA DE LOS T X IC O S
cualquier momento es proporcional a la cantidad de la
sustancia presente en el cuerpo en ese momento. Las
reacciones de primer orden tienen lugar con concen
traciones del compuesto que no son lo suficientemente
altas como para saturar los procesos de eliminacin.
La ecuacin del modelo nionoexponencial, C =
= Co X e *'' se puede transformar en una ecuacin
logartmica que tenga la forma general de una lnea
recta, y = m x + b:
lo g C = a / 2 3 0 3 ) x / + logC
donde log C representa la interseccin en el eje y o
concentracin inicial, y (i,/2 3 0 3 ) repre.senta la pen
diente de la lnea. La constante de eliminacin de pri
mer orden (i,,) se calcula a partir de la pendiente de la
curva de log C frente al tiempo (es decir, k,, = 2303 x
X pendiente). Las constantes de eliminacin de primer
orden k,, y / poseen unidades de tiempo recprocas
(p. ej.. min ', y h"') y son independientes de la dosis.
La fraccin de la dosis que permanece en el
cuerpo a lo largo del tiempo (C/C q) se calcula mate
mticamente utilizando la constante de eliminacin,
reestructurando la ecuacin de la funcin monoexpo-
nencial y tomando el antilogaritmo para conseguir:
C/Co = antilog [ ( - k ^ n m ) X (]
Volumen aparente de distribucin
El modelo monocompartimental acepta que todas las
sustancias qumicas se distribuyen instantneamente
en el plasma y en los tejidos. El volumen aparente de
distribucin (V^) es una constante de proporcionalidad
que relaciona la cantidad total de la sustancia presente
en el cuerpo con la concentracin en el plasma y se
expresa en litros o en litros por kilogramo de peso
corporal. El V es el espacio hipottico en el que un
compuesto distribuye por el cuerpo para dar lugar a
una concentracin plasmtica determinada. Por ejem
plo, el volumen aparente de distribucin de un xeno-
bitico se calcula despus de una administracin in
travenosa rpida (bolus) y se define matemticamente
como el cociente entre la cantidad de la sustancia pre
sente en el cuerpo y su concentracin plasmtica.
se calcula con la frmula
V^ = D o sis J ip x A U C S )
donde dosis^ es la dosis intravenosa o la cantidad de
sustancia que se sabe que est en el cuerpo en el
tiempo cero, /i es la constante de eliminacin y AUC^
es el rea bajo la curva de concentracin de la sustan
cia frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el in
finito. El producto ft X AU C^ es la concentracin del
xenobitico en el plasma.
En un modelo monocompartimental, el puede
simplificarse mediante la ecuacin Vj = dosisJC^,
donde Q es la concentracin plasmtica de la sustan
cia en el tiempo cero. C se calcula extrapolando la
curva de desaparicin plasmtica despus de tma in
yeccin intravenosa hasta el punto de tiempo cero
(Fig. 7-2). Vj se denomina volumen aparente de dis
tribucin. La magnitud del trmino es especfica de
cada sustancia y representa la magnitud de la distribu
cin de la sustancia fuera del plasma y dentro de otros
tejidos corporales. Un compuesto que tenga una afini
dad tisular elevada tambin tendr un volumen de dis
tribucin grande. Por el contrario, una sustancia que
en su mayor parte permanece en el plasma tendr un
Vj pequeo, prximo al volumen plasmtico. Una vez
que se conoce el de un xenobitico, esta constante
se podr utilizar para calcular la cantidad que perma
nece en el cuerpo en cualquier momento si tambin se
conoce la concentracin plasmtica en ese momento.
Esta ltima est representada por la relacin x
X Cp, donde X.. es la cantidad de sustancia presente en
el cuerpo y es la concentracin plasmtica.
Aclaramiento
El aclaramiento describe la velocidad de eliminacin
de una sustancia qumica y se expresa como el volu
men de lquido del que .se ha eliminado dicha sustan
cia por unidad de tiempo. En consecuencia, el acla
ramiento se mide en unidades de flujo (mililitros por
minuto). Un aclaramiento de 100 mL/min significa
que cada minuto se depuran por completo 100 mL de
sangre o plasma que contiene el xenobitico.
La eficiencia global de la eliminacin de una sus
tancia .se caracteriza por el aclaramiento. Un aclara
miento elevado indica que la eliminacin es eficiente
y generalmente rpida, mientras que un aclaramiento
bajo significa que la eliminacin del xenobitico es
lenta y menos eficiente. El aclaramiento corporal to
tal se define como la suma del aclaramiento de cada
rgano eliminador por separado:
Cl = a , + a,->- Cl,- ...
donde Cl, representa el aclaramiento renal, Cl^ el acla
ramiento heptico y C/, el aclaramiento intestinal.
Despus de la administracin de una dosis intravenosa
rpida, el aclaramiento corporal total se define como:
a = Dosis,,/AUCo
El aclaramiento tambin se puede calcular si se
conocen el volumen de distribucin y la constante de
eliminacin, y se exprc,sa com o Cl = k,, para un
modelo monocompartimental y como Cl = VjX I para
un modelo bicompartimental.
 C A PTU LO 7 T O X IC O C IN T IC A
Semivida
La semivida de eliminacin (T J es el tiempo necesa
rio para que la concentracin sangunea o plasmtica
de una sustancia se reduzca a la mitad. Este parme
tro depende tanto del volumen de distribucin como
del aclaramiento. La TVi puede calcularse si se cono
cen Vj y Cl :
= (0.693 X ViVC/
La relacin = 0.693 x k,, permite determinar la
semivida de un compuesto una ve/, definida la k,, (o i)
a partir de la pendiente de la lnea que indica la fase
de eliminacin en la grfica de log C frente al tiempo.
La TV) tambin se puede calcular mediante el anlisis
visual de la curva de log C frente al tiempo, como se
muestra en la Figura 7-2. En los compuestos cuya eli
minacin sigue una cintica de primer orden, cl
tiempo que debe transcurrir para que la concentracin
plasmtica disminuya hasta la mitad es constante.
Despus de siete semividas se elimina el 99.2 % de la
sustancia, un porcentaje que puede ser considerado
prcticamente como una eliminacin completa. La
semivida de una sustancia que tiene una cintica de
eliminacin de primer orden es independiente de la
dosis y no cambia al aumentar la dosis administrada.
Saturacin
A medida que aumenta la dosis de un compuesto, su
volumen de distribucin y su velocidad de elimina
cin pueden cambiar debido a la cintica de satura
cin. La biotransformacin, los procesos de trans
porte activo y la unin a las protenas po.seen una
capacidad finita y pueden llegar a saturarse. Cuando
la concentracin de una sustancia qumica en el
cuerpo supera a la (concentracin de una sustan
cia a la mitad del V ^ , la capacidad metablica m
xima), la velocidad de eliminacin deja de ser propor
cional a la dosis. La transicin desde la cintica de
primer orden a la cintica de saturacin es importante
en toxicologa porque puede prolongar la permanen
cia de la sustancia en cl cuerpo o aumentar la concen
tracin en el lugar de accin, todo lo cual da lugar a
un incremento de la toxicidad.
La toxicocintica no lineal se caracteriza por lo si
guiente: 1) el descenso de la concentracin de la sus
tancia en el cuerpo no es exponencial, 2) AUC no es
proporcional a la dosis, 3) k^, {o p) cambian
al aumentar la dosis, 4) la composicin de los produc
tos excretados vara cuantitativa o cualitativamente
dependiendo de la dosis, S) existe una inhibicin
competitiva por otras sustancias que comparten el
mismo sistema de enzimas de biotransformacin o de
109
transporte activo, y 6) al aumentar la dosis, las curvas
de dosis-respuesta muestran un cambio desproporcio
nado en la respuesta a partir de la dosis en la que los
efectos de la saturacin empiezan a ser evidentes.
La eliminacin de algunas sustancias se satura f
cilmente. Las caractersticas importantes de los pro-
ceso.s de orden cero .son: 1) la representacin aritm
tica de la concentracin plasmtica frente al tiempo
da lugar a una lnea recta, 2) la velocidad o la canti
dad de sustancia qumica eliminada en cualquier mo
mento es constante e independiente de la cantidad de
sustancia presente en cl cuerpo, y 3) no existe una Tu
o una k^i exactas, sino que ambas difieren en funcin
de la dosis.
Por comparacin, las propiedades importantes de
la eliminacin de primer orden son: 1) la velocidad
con que se elimina una sustancia en un m om ento de
terminado es directamente proporcional a la cantidad
de la sustancia pre.sente en el cuerpo en ese momento,
2) una representacin semilogartmica de la concen
tracin plasmtica frente al tiempo da lugar a una
nica lnea recta, 3) la constante de eliminacin {k^o
p). cl volumen aparente de distribucin {VJ. el aclara
miento (Cl) y la semivida (r^ ) son independientes de
la dosis, y 4) la concentracin plasmtica y tisular de
la sustancia disininuye por igual en una fraccin
constante por unidad de tiempo, la constante de elimi
nacin (k^ o P).
Biodisponibilidad
El grado de absorcin de un xenobitico se determina
experimentalmenle comparando la AUC del plasma
despus de una inyeccin intravenosa y de una admi
nistracin extravascular. El ndice resultante cuanti-
fica la fraccin de la dosis que ha sido absorbida hasta
la circulacin general y se denomina biotlisponibili-
dad (F). La biodisponibilidad se calcula utilizando
dosis diferentes siempre que la cintica del com
puesto no .sea dependiente de la dosis y tam poco sa
turable. Los datos farmacocinticos obtenidos con la
administracin intravenosa sirven de referencia para
comparar la absorcin extravascular, ya que la va in
travenosa suministra toda la sustancia a la circulacin
general (biodisponibilidad del 100%). Por ejem plo, la
biodisponibilidad despus de una exposicin oral se
puede determinar con la frmula siguiente:
F = (AU C ^/D osis^) X (DosisJA U C ^)
donde AUCp, Oosis^^ y Dosis,, son las reas
respectivas bajo las curvas de concentracin plasm
tica frente al tiempo y las dosis para la administra
cin oral e intravenosa. La biodisponibilidad de las
diferentes sustancias qumicas oscila entre O y 1. Un
compuesto se absorbe por completo cuando /' = 1.
lio l'N ID A D 2 D ISPO SICI N KARMACOCINKTICA l)K LOS T X IC O S
Cuando F < I, la absorcin es incompleta. La frac
cin <ic la sustancia que a!cant la circulacin gene
ral es de suma importancia para la toxicidad. Entre
los factores que pueden alterar notablemente esta dis
ponibilidad sistmica se encuentran: I) la escasa ab
sorcin despus de una administracin oral, 2) el
efecto del primer paso intestinal, 3) el efecto del pri
mer paso heptico, y 4) el tipo de formulacin, que
afecta, por ejemplo, a la velocidad de disolucin o a
la incorporacin a las micelas (en el caso de los com
puestos liposolubles).
TOXICOCINTICA FISIOLGICA
En la cintica clsica. Ia.s constantes de vckx:idad es
tn definidas por los datos, por lo que los modelos
clsicos se suelen denominar basados en los dalos.
En los modelos fisiolgicos, las constantes de veloci
dad representan procesos biolgicos conocidos o hi
potticos. Las ventajas de estos ltimos radican en
que I) permiten conocer el curso temporal de la dis
tribucin de los xenobiticos en cualquier rgano o
tejido. 2) permiten calcular los efectos que ejerce la
modificacin de los parmetros fisiolgicos sobre las
concentraciones tisulares. 3) el mismo mtxlelo puede
predecir la toxicocintica de las sustancias qumicas
entre especies mediante escalas alomtricas. y 4) se
adaptan fcilmente a los regmenes posolgicos com
plejos y los proce.sos saturables, como el metabolismo
y la unin.
Estructura del modelo b.sico
Lo.s modelos fisiolgicos suelen parecerse a varios
modelos monocompartimentales clsicos unidos en
tre s. La esiruclura de mtxielo real, o cmo se unen
entre s los compartimentos, depende tanto de la sus
tancia qumica como del organismo que se est estu
diando. Es importante comprender que no existe un
modelo fisiolgico general. lx)s modelos son simpli
ficaciones de la realidad y, en el mejor de los casos,
deben contener aquellos elementos que se consideran
importantes para describir la disposicin farmacoci-
ntica de una sustancia qumica.
Los modelos fisiolgicos tienen una enorme capa
cidad predictiva. Como las constantes cinticas repre
sentan procesos biolgicos o qumicos cuantificables.
los modelos fisiolgicos resultantes ofrecen la posibi
lidad de extrapolar los datos observados a las situa
ciones previstas.
Una de las mejores ilustraciones del potencial pre-
dictivo de los modelos fisiolgicos es su capacidad
para extrapolar el comportamiento cintico desde los
animales de laboratorio hasta los seres humanos. Las
simulaciones son los resultados (como la concentra
cin sangunea o tisular de una sustancia) de las ecua- !
ciones de modelos de integracin numrica durante |
un intervalo de tiempo simulado, utilizando una serie j
de condiciones iniciales (com o una dosis intravenosa) i
y de valores de parmetros (como el peso de rganos).
Mientras que la estructura de los modelos para la ci
ntica de las sustancias qumicas puede ser idntica
en los roedores y en los sere-s humanos, los parme
tros tales como el peso de un rgano, la frecuencia
cardaca y la frecuencia respiratoria tienen valores di-
ferente.s en unos y otros. Otros parmetros, como la
solubilidad en los tejidos, son semejantes en los mo
delos de ambas especies porque la composicin de los
tejidos es parecida. Puesto que los parmetros que
sustentan la estructura de los modelos son determi
nantes biolgicos y qumicos cuantificables, es posi
ble elegir su valor apropiado para cada especie, cons
tituyendo la base para una extrapolacin interespecies
satisfactoria,
Compartiniento.s
La unidad bsica del modelo fisiolgico es el compar-
limento agrupado (Fig. 7-3), una regin dcl cuerpo en
la que la concentracin dcl xenobitico es uniforme.
El compartimento puede ser una porcin funcional o
anatmica concreta de un rgano, un solo vaso san
guneo con el tejido que le rodea, la totalidad de un
rgano especfico como el hgado o el rin, o un te
jido de distribucin amplia com o el tejido adiposo o
la piel. Los compartimentos constan de tres fases in
dependientes pero entremezcladas, los siihcomparii-
mentos. Estos subcompartimentos son: 1) el espacio
E sp a c io v a scu la r Flujoi
0/XCi, Q,x Cm
E sp a c io in tersticiaI i
E sp a c io in tra celu la r
'tuoTfe* '
Figura 7-3. KcprcsentacAn esquem tica de un compur-
timvntu a);rupa(ln en un m odela fisiolgico, l^ s mem
branas dcl capilar sanguneo y de la clula que separan los
subcompartimentos vascular, inteisticial c intracelular esln
representadas en negro. Los subconipartimcnlos vascular e
intersticial a menudo estn combinados en un subcomparti-
mcnto extracelular nico. Q, es el flujo sanguneo, C es la
concentracin de la sustancia qumica dentro del compani-
inento. y es la concentracin de la sustancia fuera dcl
compartimento.
 CA PTU LO 7 T O X IC O C IN T IC A
vascular, a travs del cual la sangre llega al compar
timento, 2) el espacio intersticial, que forma la matriz
de las clulas, y 3) el espacio m (rac//ar constituido
por las clulas del tejido.
Como se muestra en la Figura 7-3, los xenobiti-
cos acceden al subcompartimento vascular a una ve
locidad determinada que se expresa como masa ptir
unidad de tiempo (p. ej., miligramos por hora). La ve
locidad de entrada es el producto de la velocidad del
flujo sanguneo tisular (Q expresado en litros por
hora) por la concentracin del xenobitico en la san
gre que accede al tejido (C, expresada en miligramos
por litro). Dentro del compartimento, el xenobitico
se despla/.a de.sde el espacio vascular al espacio in
tersticial con una velocidad neta determinada (/-//a,),
y desde ste al espacio intraceluiar con una velocidad
neta diferente (Fltix). Algunos xenobiticos se unen
a ciertos componentes celulares, de modo que dentro
de un compartimento puede haber xenobitico libre y
xenobitico unido. El xenobitico abandona el espa
cio vascular a una concentracin venosa determinada
(C ^ ). La C ^ e s igual a la concentracin del xenobi
tico en el espacio vascular.
Parnietro.s
Los parmetros o la informacin necesaria ms fre
cuente en los modelos fisiolgicos son los anatmi
cos. los fisiolgicos, los termodinmicas y los de
transporte.
Anatm icos. Los parmetros anatmicos se utilizan
para describir fsicamente los diversos compartimen
tos. Kn el modelo fisiolgico es necesario conocer el
tamao de cada uno de los compartimentos. El ta
mao se suele expresar como volumen (mililitros o li
tros) porque se supone una unidad de densidad aun
cuando el peso se obtiene casi siempre de forma ex
perimental. Si un compartimento contiene subcom-
parlimentos como los representados en la Figura 7-3.
tambin habr que conocer sus respectivos volme
nes. El volumen de los compartimentos a menudo se
puede obtener a partir de las publicaciones cientficas
al respecto o de experimentos toxicocinticos espec
ficos.
Fisiolj*icos. Los parmetros fisiolgicos abarcan
diversos procesos, como el flujo sanguneo, la venti
lacin y la eliminacin. Hay que conocer el flujo san
guneo (Q expresado como volumen por unidad de
tiempo, mL/min o L/h) que llega a cada comparti
mento, Asimismo es necesario tener informacin so
bre el flujo sanguneo total o gasto cardaco (O,). Si
la va de exposicin o de eliminacin del xenobitico
es la respiratoria, ser preciso conocer tambin la
ventilacin alveolar (C,,). El flujo sanguneo y la ven
I II
tilacin pueden obtenerse de las publicaciones cient
ficas o experimentalmente. Otros datos de los que hay
que disponer cuando son importantes para de.scribir la
eliminacin de un xenobitico son el aclaramiento re
nal y los parmetros que definen la velocidad de la
biotransformacin.
T erm odinm icas. Los parmetros termodinmicos
relacionan la concentracin total de un xenobitico
en un tejido (C) con la concentracin de xenobitico
libre en dicho tejido (C/). Las dos hiptesis importan
les son: 1) que las concentraciones total y libre se en
cuentran en equilibrio entre s, y 2) que nicamente e
xenobitico libre puede entrar y salir del tejido
Aunque experimentalmente se cuanlifica la concen
tracin total, es la concentracin libre la que est dis
ponible para unirse, metabolizarse o ser eliminada de
tejido a travs de la sangre. El grado en el que un xe
nobitico se distribuye en un tejido depende directa
mente de la composicin del tejido y es independiente
de la concentracin del xenobitico. As pues, la rea
cin entre las concentraciones libre y total se con
vierte en una relacin de proporcionalidad: concen
tracin total = concentracin libre x coeficiente de
reparto, o C = Q x />. Conociendo el valor de P. un
coeficiente de reparto o de distribucin, se puede cal
cular indirectamente la concentracin libre del xeno
bitico o C f,C = C/P.
Cuando la sustancia qumica puede unirse a luga
res de fijacin saturables en los tejidos, la relacin en
tre la concentracin libre y la concentracin total se
complica. En estos casos es necesario disponer de
funciones no lineales que relacionen la concentracin
libre en el tejido con la concentracin total.
T ransporte. El paso de un xenobitico a travs de
una membrana biolgica es un proceso complejo y
puede (Kurrir por difusin pasiva, por transporte ac
tivo con la participacin de un transportador, me
diante un transporte facilitado o por un mecanismo
combinado. El ms sencillo de estos medios, la difu
sin pasiva, es un proceso de primer orden. L os xeno
biticos difunden a travs de la membrana de los
capilares sanguneos (/'/ a-, en Fig. 7-3) o a travs de
la membrana plasmtica (Flux-, en Fig. 7-3). Flux
hace referencia a la velocidad de transferencia de un
xenobitico a travs de una barrera. En el caso de la
difusin simple, el flujo neto (miligramos |X)r hora)
desde un lado de la membrana hasta el otro se repre
senta como Flux = coeficiente de permeabilidad x
f u e r a de conduccin, o
Flux = |/M] X (C, - C2 ) = l/M] X C| - [PA] X C
El coeficiente de permeabilidad [PA] de la mem
brana menudo se denomina producto cruzado de la
112 UNIDAD 2 D ISPO SIC I N KARM ACOCIM TICA DK I.OS T X IC O S
permeabilidad del rea (se expresa en litros por hora)
y es un producto de la constante de (x;rmeabildad de
la membrana plasmtica (P. en micrmetros por hora)
para el xenobitico y del rea total de la membrana
(A, en micrmetros cuadrados). L j constante de per
meabilidad de la membrana plasmtica tiene en
cuenta la velocidad de difusin de cada xenobitico y
el grosor de la membrana. C, y C son las concentra
ciones librea del xenobitico a cada lado de la mem
brana. Para un xenobitico dado, las membranas fi
nas, las superficies amplias y las grandes diferencias
de concentracin favorecen la difusin.
Existen dos condiciones que limitan el transporte
de un xenobitico a travs de las membranas: la per
fusin y la difusin.
Compartimcnto.s liniitado.s
por la perfusin
Un compartimento limitado por la perfusin tambin
se denomina limitado por el flujo sanguneo o, sim
plemente. limitado por el flujo. Este tipo de compar
timento se crea cuando el coeficiente de permeabili
dad de la membrana plasmtica [PA\ para un
xenobitico determinado es mucho mayor que el llujo
sanguneo que llega al tejido (Q X Kn estas circuns
tancias, la captacin del xenobitico por los subcom-
partimentos tisulares est limitada por la vekx:idad
con la que la sangre que contiene el xenobitico llega
al tejido, no por la velocidad a la que el xenobitico
cruza la membrana plasmtica. En la mayora de los
tejidos, el transpone a travs de la membrana plasm
tica vascular est limitado por la perfusin. En el com
partimento lisular general mostrado en la l-'igura 7-3,
esto significa que el transporte del xenobitico a travs
de las paredes laxamente unidas de los capilares san
guneos de la mayora de los tejidos es rpida si se
compara con el aporte del xenobitico al tejido por la
sangre. consecuencia es que la sangre vascular
est en equilibrio con el subcomparlimento intersti
cial, por lo que estos dos subcompartimentos suelen
reunirse como si fueran un nico compartimento a
menudo denominado espacio exiracelular.
Como se indica en la Figura 7-3, la membrana
plasmtica .separa el compartimento exiracelular del
compartimento iniracelular. Esta membrana es la ba
rrera de difusin ms importante en un tejido. No obs
tante, cuando las molculas son muy pequeas (peso
molecular < 100) o lipfilas, la |)crmeabildad celular
no suele limitar la velocidad con la que se mueven a
travs de la membrana. Para estas molculas, el flujo
a travs de la membrana plasmtica es rpido compa
rado con la velocidad de perfusin tisular (|/M1, Q,),
el compartimento intracelular y el extracelular estn
Espacio extracelular
0 ,x C 0 ,x C
Espacio intracelular
fig u r a 7-4. Kcprc.scntacin (.squcintlcti de un conipar-
tinicnlo lim itado por el flujo. El intercambio rpido en
tre el espacio extracelular y el e.spacio inlraecliilar mantiene
el equilibrio cnire ambos, lo que se simboliza medianic la
lnea i.seontinua. Q, es el Hujo sanguneo, C, es la eoneen-
iracin de entrada de la sustancia hacia el compartimento,
y es la concentracin de salida de la sustancia desde el
eompartiinenui.
en equilibrio, y ambos subcompartimentos tisulares
suelen agruparse como si fueran uno solo. Esle com
partimento limitado por el flujo se muestra en la
Eigura 7-4. El movimiento de entrada y salida del
compartimento tisular se puede describir mediante
una nica ecuacin:
V, X dC/dt = a X (C^ - C ^ )
donde V, es el volumen del compartimento tisular, C
es la concentracin de xenobitico libre en el compar
timento {Vi X C equivale a la cantidad de xenobitico
presente en el compartimento), V, x dC/dt es el cam
bio que sufre con el tiempo la cantidad de xenobitico
presente en el compartimento y se expresa como masa
por unidad de tiempo, Q, es el flujo sanguneo de en
trada en el tejido, C, es la concentracin del xeno
bitico a la entrada del compartimento y es la
concentracin del xenobitico que abandona el compar
timento. En el modelo fisiolgico, estas ecuaciones
diferenciales de equilibrio de masas requieren que la
entrada en una ecuacin est en equilibrio con la sa
lida de otra ecuacin.
En el compartimento limitado por perfusin, C,
o la concentracin venosa del xenobitico que aban
dona el tejido, es igual a la concentracin libre del xe
nobitico en el tejido, Cf. Como se seal anterior
mente, Cf (o C,) se relaciona con la concentracin
lisular total del xenobitico a travs de un ciwficiente
de reparto lineal simple, = Q = C/P. En este caso,
la ecuacin diferencial que describe la velocidad a la
que cambia la cantidad de un xenobitico en un tejido
se convierte en V, x dC/dt = Q, x (C^, - C/P).
En un compartimento limitado por flujo, la hip
tesis es que las concentraciones de un xenobitico en
todas las partes del tejido estn en equilibrio.
Adems, para desarrollar la ecuacin diferencial del
equilibrio de masas del compartimento no es nece.sa-
rio calcular el flujo. Puesto que la informacin utili
zada para calcular el flujo e,s prescindible, esta hip-
 CAPTIH-O 7
(csis simplificada clisniinuye notablemente el nmero
de parmetros que hay que tener en cuenta en el mo
delo fisiolgico.
Compartinientos limitados
por la difusin
Cuando la entrada en un compartimento est gober
nada por la permeabilidad y por el rea total de la
membrana, se dice que el mo<lelo est lim ilaih por la
difusin o imitado por la membrana. El transporte li
mitado por la difusin ocurre cuando el flujo, o el
transporte del xcnobitico a travs de las membranas
celulares, es lento si se compara con el flujo sangu
neo hacia el tejido. Kn este caso, el producto cni/ado
de la permeabilidad y el rea (/M| es pequeo com
parado con el flujo sanguneo, Q,. o PA Q,. La
F'igura 7-5 muestra la estructura de un compartimento
de este tipo. Uis concentraciones del xenobitico en
los espacios intersticial y vascular estn en equilibrio
y constituyen el subcom panim ento exlracelular,
donde la absorcin desde la sangre que entra est li
mitada por el flujo. La velocidad de absorcin del xe-
nobitico a travifs de la membrana plasmtica (hacia
el espacio intracelular desde el espacio extracelular)
est limitada por la permeabilidad de la membrana y
por tanto tambin por la difusin. Para de.scribir este
compartimento se necesitan dos ecuaciones diferen
ciales de equilibrio de masa:
lispacio extracelular : V',, x dCVdt = Q, x (C - C,)
- |PA] X C , + 1/Ml X C j
Espacio intracelular: x CJi = |/M | x C
- l/ '/ i ] X C j
donde C?,es el flujo sanguneo y C es la concentracin
de xenobitico libre en la sangre que entra (in). en la
E spaao xtracalular ----------
Q ,y .c OfXCo/
'W Flujo
Espacio intracelular
Figura 7-5. R cpn\scnlacin cs(|ucm tica de un com par
tim ento lim itado por la m embrana. I;1 tlujo sanguneo
de entrada y de salida del compartimento extracelular est
representado por flechas gniesas. El transporte a travs de
la inenibrana (flujo) desde el subcompanimento extracelu
lar hasta el intracelular se representa con las flechas dobles.
Q, es el flujo sanguneo. C es la concentracin de entrada
de la sustancia hacia el compartimento, y es la concen
tracin de salida de la sustancia desde el compartimento.
TOXICOCINETICA 113
sangre que sale (oul), en el espacio extracelular (I) y
en el espacio extracelular (2). Ambas ecuaciones con
tienen trminos para el flujo o transferencia a travs
de la membrana plasmtica. [/M] x ( C ,- C;).
Compartimentos especializados
Pulm ones. La inclusin de un compartimento pul
monar en un nixlelo fisiolgico es una consideracin
importante |K)iquc la inhalacin e,s una va de exposi
cin frecuente para muchos txicos qumicos. Las hi
ptesis de la descripcin del compartimento pulmo
nar son las siguientes: 1) la ventilacin es un proceso
continuo, no cclico, 2) la vas respiratorias actian
como tubos inertes, transportando el gas hasta la re
gin de intercambio gaseoso, 3) la difusin dcl gas a
travs del neumcx-ito y de las paredes capilares est li
mitada por perfusin, 4) todos los xenobiticos que
desaparecen del aire inspirado aparecen en la sangre
arterial (es decir, la sustancia no se deposita en el te
jido pulmonar y la masa pulinonar es insignificante),
y 5) el gas alcanra un equilibrio rpido entre el aire
alveolar y la sangre arterial del compartimento pul
monar
En el compartimento pulmonar reprc.seiitado en la
Figura 7-6. la velocidad de inhalacin del xcnobitico
depende de la ventilacin alveolar (Q^,) y de la con
centracin en el aire inhalado (C ^). La exhalacin es
el producto entre la ventilacin y la concentracin de
la sustancia en el aire alveolar (Q,,). El xenobitico
tambin puede entrar en el compartimento pulmonar
dentro de la sangre venosa que vuelve del corazn, re
presentada por el producto entre el gasto cardaco
(Qi) y concentracin de la sustancia en la sangre
Es p a c io Ivftolar
Sangre pu lm ona r
OcXCar Oc'XOynn
Figura 7-6. M odelo sim ple de intercambio de Rasc.s en la
regin alveolar de la.s vas respiratorias. En el compar
timento pulmonar, el intercambio rpido entre el gas alveo
lar y la sangre pulmonar mantiene el equilibrio entre am
bos. lo que se simboli/a por la lnea discontinua. es la
ventilacin alveolar (I7h). Q, es el gasto cardaco (L/h).
es la concentracin dcl gas en el aire inhalado (m g/L), C
es la concentracin del gas en la sangre anerial y C es la
concentracin del gas en la sangre venosa mixta. Ia> relacin
de equilibrio entre la sustancia qumica en el aire alveolar
(Crf,) y la sustancia qumica en la sangre arterial (C ) est
determinada por el coeficiente de reparto entre la sangre y
el aire. P- cj-. C ^ = C J P ^ .
114 UNIDAD 2 DISPOSICIN KARMACOCINTICA DK LOS TXICOS
venosa (C). El xenobitico que abandona los pul Michaelis-Menten para el melabolismo saturable, que
mones a travs de la sangre depende tanto de su con
centracin en la sangre arterial (Q ) como del gasto
cardaco. Reuniendo estos cuatro procesos se llega a
una ecuacin diferencial de equilibrio de masa para la
velocidad del cambio de la cantidad del compuesto
qumico en el compartimento pulmonar (Z-):
d U H = Q ^x ( C ^ - C^,) + (2, X (C - C )
De algunas de estas hiptesis se deduce que la ve
locidad con que se modifica la cantidad de xenobi
tico dentro del compartimento pulmonar se iguala a
cero (dlJdl = 0). C * puede reemplazarse por Q /l\,
y la ecuacin diferencial para la concentracin san
gunea arterial queda as:
C = ( a X + Q. X C , ) /( a + Q^/P,)
El pulmn se considera aqu como una puerta de
entrada y no como un rgano diana, y la concentracin
dcl xenobitico distribuido a otros iganos por la san
gre, o concentracin arterial, adquiere mayor inters.
Hgado. En los modelos fisiolgicos, el hgado
suele representarse como un compartimento porque la
biotransformacin heptica constituye una parte im
portante de la toxicocintica de muchos xenobiticos.
El compartimento heptico tiene una estructura sim
ple limitada por el flujo y es semejante al comparti
mento tisular general mostrado en la Figura 7-4, si
bien abarca un proceso adicional para la eliminacin
metablica. Una de las expresiones ms sencillas para
este proceso es la eliminacin de primer orden:
R = q y. V ,x K ,
donde R es la velocidad metablica (miligramos por
hora), Cf la concentracin libre de xenobitico en el
hgado (miligramos por litro), V, es el volumen hep
tico (litros) y K fss la constante de primer orden para
el metabolismo en unidades de h '.
En los modelos fisiolgicos, la expresin de
BIBLIOGRAFA
Brown RP. Delp MD. Lindstedt SL. ct al: Physiological pa-
rameier vales for physiologically bascd pharmacokinetic
models. ToxicoU nd Health I3(4):407-484, 1997.
Collins AS, Sumner SCJ. Borghoff SJ. el al: A physiologi
cal mode! for irr-ainyl alcohol: Hypothesis icsting of
model slruciures. '/bx/co/5ci 49:15-28, 1999.
utiliza los parmetros y Ki,, se escribe de la si
guiente forma:
K = ( V ^ ^ q ) l ( K , , + C)
donde l^ j,e s la velocidad metablica mxima (en mi
ligramos por hora) y K, es la constante de Michaelis,
o concentracin de xenobitico en la que la velocidad
metablica es la mitad de V^Cen miligramos por li
tro). Dado que los xenobiticos son metabolizados
por enzimas cuya actividad es saturable, esta ecua
cin es un factor clave para el xito de los modelos fi
siolgicos que simulan la disposicin de las sustan
cias qumicas a lo largo de un intervalo de dosis.
Lx)s modelos fisiolgicos pueden incor|x>rar otras
expresiones para el metabolismo. Se han creado mo
delos fisiolgicos que simulan las reacciones bisus-
trato de segundo orden (aquellas que conllevan la des
truccin de las enzimas, la inhibicin de las enzimas
o el consumo de los cofactores). Tambin es posible
incluir el metabolismo en otros compartimentos de
una forma muy parecida a la descrita para el hgado.
CONCLUSIN
En este captulo se ha ofrecido una visin general de los
elementas sencillos que constituyen los modelas fisiol
gicos y de las hiptesis iinportantcs, y a menudo ignora
das, que justifican su estructura. Rl campo de los mode
los fisiolgicos se est expandiendo con rapidez.
Algunas de las aplicaciones ms recientes son los mcxle-
los fisiolgicos de una sustancia qumica original unida
en serie con uno o ms metabolitos activos, los modelos
que describen las interacciones biociumieas entre los xe-
nobitieos y las descripciones biolgicamente ms rea
listas de tejidos anteriomieme considerados como una
simple agrupacin de coinpartimentos. Por ltimo, se es
tn empezando a relacionar los modelos toxicocintkos
fisiolgicos con los modelos toxicodinmicos biolgicos
para simular al completo el paradigma de exposicin -
dosis -> respuesta, fundamental en toxicologa.
Shargcl L, Yu ABC: Applied Biopharm aceutics a n d Phar-
macokinetics, 3d ed. Norwalk, CT: Applelon & Langc.
1993.
 UNIDAD 3

TOXICIDAD
SIN ORGANOTROPISMO
 C A P T U L O 8

CARCINOGNESIS QUMICA
Henry C. Pitot III e Ivonne F. Dragan

DEFIN ICIO N ES M ecanism os celulares y m oleculares

de las etapas de la carcinognesis
C A R C IN O (;N E SIS PO R SUSTANCIAS
Iniciacin
QU M ICA S
Dianas genticas de los carcingenos
C arcingenos orgnicos que daan el ADN
Carcingenos inorgnicos Activacin
Carcinogcnesis horm onal Bases m oleculares de la reversibilidad
Carcinognesis p o r m ezclas de sustancias de la etapa de activacin tum oral
qum icas; defnida e indefnida Regulacin del ciclo celular
Carcinognesis qumica Progresin
por la alimentacin O rgenes de las etap as de iniciacin.
M ECA N ISM O S DE I,A CARCINONUSIS activacin y progresin
QU M ICA M ecanism os genticos y extragenticos
de la carcinognesis qum ica relativos
Relacin en tre el m etabolism o de los
a la evolucin n a tu ra l de la neoplasia
carcingenos qum icos y la
carcinognesis c a r c i n o g n f :sks q u m i c a e n i , o s
Radicales libres ) m etabolism o de los SER ES humanos
carcingenos qumicos H bitos cancergenos
M utagnesis j carcinognesis C arcingenos qum icos laborales
A ducios m acrom oleculares derivados de Sustancias teraputicas y diagnsticas con
la reaccin con carcingenos ilnales efectos cancergenos
REPARACIN DEL ADN PREV EN C I N DEL C N CER HUM ANO
Y CA R C1N (X ;N ESIS Q l MICA p r o v o c a d o p o r s u s t a n c ia s
Persistencia del aduct de ADN y QU M ICA S
rep araci n del ADN
i d e n t i e i c a c i n d e p o s i b i .e s
M ecanism os de reparacin del ADN
CA RCINGENOS
Reparacin del ADN, replicacin celular
y carcinognesis qum ica P ruebas a corto plazo
Pruebas in vivo de mutacin de genes
CA R CIN G f:N O S Q U M ICO S Alteraciones cromosniicas
Y EVOI.UrCIN N A Tl'RA I. Lesin primaria del ADN
DE I.A NEOPI.ASIA Transformacin y cultivo celular
Patogenia de la neoplasia: biologa Bioensayos crnicos de poder cancergeno;
Iniciacin prueb as a medio y a largo plazo
Activacin Bioensayo crnico de 2 aos
Progresin Bioensayo a medio plazo

117
118 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORCANOTROPISMO

M odelos de carcinognesis en varias C A L C C LO ESTADSTICO D E L R IE SG O

etap as PARA LAS PERSONAS M ED IA N TE
R atones transgnicos y con inactivacin M O DELOS M A TEM TICOS
d e genes especficos com o modelos Q L E U TILIZAN DATOS
de carcinognesis DE LOS BIOENSAYOS

EVAIX'ACIN DEL POTEN CIA L VALORACIN DE LOS R IE SG O S

CA N CER G EN O
El problem a de la extrapolacin
El problem a de la respuesta a la dosLs
El problem a de la potencia
de los carcingenos
Y B E N E FIC IO S PARA LA REG U LA CI N
DEL P E L IG R O AM BIENTAL
DE LOS C A R C IN G E N O S REA LES
Y PO SIB LES

RELA CIN (EXTRAPOLACIN)

ENTRE LOS DATOS DE LOS BIOENSAYOS
Y EL R IE SG O PARA LAS PERSONAS

A S PE C T O S CLAVE
El trm in o c n c e r hace referencia a un subgrupo de lesiones neo p lsicas.
U n a n eo p la sia se d efin e com o una proliferacin anorm al heredada y relativam ente
au t n o m a de un tejid o en el que la regulacin de la ex p resi n de los g e n e s est
alterada.
L as m et sta sis son n eo p lasias secundarias de clu las p rocedentes de u n a neoplasia
prim aria,
U n ca rcin geno es un p ro d u cto cu y a adm inistracin en an im ales q u e an terio rm en te
no hab an estad o ex p u esto s a esa sustancia provoca un aum ento estad sticam en te
sign ificativ o, c o m p arad o con los an im ales ap ro p iad o s no expuestos, de la incidencia
d e n eo p lasias de un o o m s tipos histogenticos.
L a in icia cin n ecesita uno o m s ciclos de divisin celu lar para que la a n o m a la del
A D N se co nsolide.
L a a ctiva ci n se d eb e a una estim ulacin funcional selectiva de las c lu la s iniciadas
y d e sus d escen d ien tes d eb id a a una exposicin co n tin u a al p roducto activador.
L a p ro g resin e s la transicin desde los prim eros d escen d ien tes de las clu las
iniciada.s h asta la pob laci n c e lu lar b io l g icam en te m aligna de la n eoplasia.

El cncer secundario a la exposicin a suslancia.s qu DEFINICIONES

micas presentes en el ambiente ha adquirido reciente
mente una gran importancia. El conocimiento de los
mecanismos y de la evolucin natural del cncer, as
como de la epidemiologa de las neoplasias en los se
res humanos, es fundamental para la prevencin y la
lucha contra esta enfermedad.
El trmino cncer hace referencia a un subgrupo de le
siones neoplsicas. Una neoplasia se define como una
proliferacin anormal heredada y relativamente aut
noma de un tejido en el que la regulacin de la expre
sin de los genes est alterada. Las neoplasias pueden
 CAPTUI-O 8 CARCINOCNESIS O tM IC A
ser benignas o malRnas. La diferencia esencial enlrc
estas dos categoras radica en la capacidad que tienen
las neoplasias malignas de producir metstasis, lo que
no ocurre con las benignas. Las metstasis son neopla
sias secundarias de clulas pr(Kcdentes de una neo-
plasia primaria. Los cnceres son neoplasias malignas,
mientras que el trmino tumor describe lesiones ocu
pantes de espacio que pueden ser o no ser neoplsicas.
La nomenclatura de la neoplasia depende funda
mentalmente de si se trata de una lesin benigna o ma
ligna y, en este ltimo caso, de si procede de un tejido
epitelial o mesenquimatoso. La mayora de las neopla
sias benignas se nombran aadiendo el sufijo -orno al
tejido de origen: fibroma, lipoma, adenoma, etc. En el
caso de las neoplasias malignas procedentes de tejidos
mesenquimatosos, se aade sarcoma al trmino que
describe el tejido; fibrosarcoma. osleosarcoma, liposar-
coma, ele. Las neopla-sias malignas que provienen de te
jidos de origen eclodrmico o endodrmico (epitelial)
se denominan carcinomas y a continuacin el trmino
que los describe: carcinoma epidermoide (piel), carci
noma hepatocelular, adenocarcinoma gstrico, etc.
En trminos generales, un carcingeno es una sus
tancia que causa o provoca una neoplasia. Una defini
cin ms apropiada es la siguiente: un carcingeno es
un producto cuya administracin en animales que an
teriormente no haban estado expuestos a esa sustan
cia provoca un aumento estadsticamente significa
tivo, comparado con los animales apropiados no
expuestos de la aparicin de neoplasias de uno o ms
tipos histogenticos.
CARCINOGNESIS
POR SUSTANCIAS QUMICAS
Carcingenos orgnicos
Diversos compuestos orgnicos pueden causar cn
cer. Se trata de los hidrocarburos aromticos policcli-
cos (HAP), las dialquiinitrosaminas, los nitritos (que
se metabolizan a nitrosaminas o nitrosamidas carci
ngenas) y la aflatoxina B,.
Carcingenos inorgnicos
Se ha demostrado que numerosos elementos inorgni
cos y sus combinados, incluidos los de cadmio, cromo,
nquel, plomo, berilio y arsnico, son cancergenos.
Carcinognesis hormonal ^
Algunos cnceres son secundarios a la produccin en
dgena anormal de determinadas hormonas. Otra po
sibilidad es que una produccin excesiva o un dete
rioro de los mecanism os hom eostticos del
119
organismo originen una transformacin neoplsica.
En teora, las neoplasias de cualquiera de los rganos
finales, como los testculos, los ovarios, la glndula
suprarrenal, las glndulas mamarias y el litero, pue
den .ser debidos a una manipulacin que rom pe el cir
cuito de retroalimentacin entre la hipfisis y el r
gano de destino.
Carcinognesis por me/.clas
de sustancias qumicas:
defnida e indefmida
Se han llevado a cabo relativamente pocos estudios
minuciosos sobre las mezclas de carcingenos qumi
cos. Las combinaciones ambientales ms frecuentes
son las que se encuentran en el humo del tabaco y en
otros productos de la combustin, como las emisiones
de lo.s tubos de escape y la contaminacin atmosf
rica. La interaccin entre las sustancias contenidas en
las mezclas puede ser aditiva, sinrgica o inhibidora.
Los estudios de la accin carcingena de las mez
clas qumicas definidas suelen llevarse a cabo con co
nocimiento del efecto cancergeno de las sustancias
implicadas. Las mezclas habituales de carcingenos
importantes para los seres humanos se encuentran en
el humo del tabaco, en las emisiones por la combus
tin de gasleo y en los alimentos.
Carcinogne.sls qum ica p o r la alim entacin.
Existen abundantes indicios de que muchos componen
tes de la alimentacin, como una dieta hipercalrica, el
consumo excesivo de alcohol o diversos contaminantes
qumicos presentes en los alimentos, como la aflatoxina
B|, son carcingenos para los seres humanos.
MECANISMOS
DE LA CARCINOGNESIS QUMICA
Relacin entre el metabolismo
de los carcingenos qumicos
y la carcinognesis
Un paso fundamental en la iniciacin del cncer por
parte de las sustancias qumicas es la interaccin co-
valente de algunas de las variantes de las sustancias
con las macromolculas. Algunos compuestos origi
nales necesitan biotransformarse en un m etabolito ca
paz de establecer directamente una unin covalente
con las macromolculas. Los carcingenos qumicos
que necesitan ser metabolizados para ejercer su efecto
cancergeno se denominan procarcingenos. mientras
que sus metabolitos hiperreactivos se denominan car
cingenos finales. En la activacin de las sustan-
120 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORGANOTROPISMO
cas qumicas para formar los carcingenos finales
participan numerosas reacciones metablicas (vase
Cap. 6).
Radicales libres y metabolismo
de los carcingenos qumicos
Las reacciones de los radicales libres tambin inter
vienen en la formacin de los carcingenos finales.
Los radicales libres son elementos o compuestos qu
micos que poseen un electrn desapareado. Aunque la
reduccin biolgica del oxgeno molecular es su prin
cipal va de prixluccin, durante el metabolismo de
los carcingenos qumicos a veces se forman inter
mediarios de los radicales libres. Los radicales libres
pueden reaccionar directamente con el ADN para pro
ducir diversas anomalas estructurales en las bases.
Mutagnesis y carcinognesis
El proceso de la mutagnesis abarca una alteracin
estructural del ADN. una proliferacin celular que
consolida la anomala del ADN y una reparacin del
ADN que o bien corrige directamente la base o las ba
ses alquiladas o bien da lugar a la eliminacin de
grandes segmentos de ADN. La reaccin de los elec-
trfilos con el ADN origina productos de alquilacin
que son derivados covalentes de las especies qumicas
reactivas al ADN. Los alquilantes de accin directa
inducen una unin preferente con los centros intensa
mente nuclefilos, como la posicin W de la guanina.
La posicin de un aducto en el ADN y sus propieda
des qumicas y fsicas en ese contexto determinan el
tipo de mutacin inducida. Diferentes aductos pueden
provocar distintos abanicos de mutaciones, y cualquier
aducto puede causar una multitud de anomalas dife
rentes en el ADN. La mutagnesis es la consecuencia
de distintas alteraciones en la estructura fsica o qu
mica del ADN. Las mutaciones desencadenadas por
los agentes que aaden grupos metilo o etilo consisten
en un emparejamiento errneo de bases. Ix)s nietabo-
litos activos de numero,sos compuestos, como los HAP
y las aminas aromticas, forman aducios voluminosos
de ADN que bloquean la sntesis de ADN, dando lugar
a una anomala no codificadora. Para evitar su impacto
letal, la maquinaria de la sntesis elude estas lesiones
no reparadas. La reparacin del ADN es esencial en la
proteccin del genoma y la induccin de las mutacio
nes, y es un componente esencial de la mutagnesis.
Aducios macromoleculares derivados
de la reaccin con carcingenos fnales
El punto ms nuclefilo del ADN es la posicin Ai de
la guanina y muchos carcingenos forman aductos
covalentes en esa posicin. Otra alteracin estructural
frecuente en el ADN es la hidroxilacln de sus bases,
una anomala que se ha encontrado en el ADN de los
rganos afectados en los animales expuestos a carci
ngenos qumicos pero que tambin se oKserva en el
ADN de organismos que no han estado expuestos a
carcingenos conocidos, probablemente como conse
cuencia del estrs oxidativo endgeno del metabo
lismo normal. Es probable que estas reacciones oxi-
dativas, secundarias a un fenmeno endgeno o a la
administracin exgena de carcingenos qumicos o
radiactivos, .'sean rpidamente reparadas por los meca
nismos que se describen ms adelante.
En las clulas eucariotas, la metilacin de los resi
duos de desoxicitidina conduce a la expresin o a la
represin hereditarias de genes especficos. Los genes
que se transcriben intensamente estn hipometilados,
mientras que los genes hipermetilados rara ve/, se
transcriben. Los carcingenos qumicos pueden inhi
bir la metilacin del ADN a travs de diversos meca
nismos. De este modo, la inhibicin de la metilacin
del ADN por los carcingenos qumicos representa
otro posible mecanismo de la carcinognesis provo
cada por las sustancias qumicas.
En el ADN tambin se han identificado cambios
estructurales en su mayora de carcter desconocido.
La funcin exacta de los aducios de ADN en la car
cinognesis no es tan sencilla como para describirla
con la igualdad aducto = mutacin = carcinognesis.
Los aductos de carcingenos conocidos ocupan un
lugar importante en la carcinognesis inducida por
sus procarcingenos. pero la funcin de los aductos
endgenos, estructuralmente indefinidos, no es tan
clara.
REPARACION DEL ADN Y
CARCINOGNESIS QUMICA
Persistencia de los aductos de ADN
y reparacin del ADN
El alcance de la formacin de aductos de ADN des
pus de la administracin de un carcingeno qumico
depende del metabolismo global de la sustancia y de
la reactividad qumica del metabolito final. Una vez
formado el aducto, su presencia continuada en el
ADN de la clula depende fundamentalmente de la
capacidad de la maquinaria celular para reparar la
anomala estructural del ADN. Teniendo en cuenta es
tas consideraciones y la tra.scendencia probablemente
decisiva del aducto en el proce.so de la carcinognesis,
se ha propuesto que el grado de formacin de aductos
de ADN y su persistencia en el ADN deben guardar
relacin con el efecto biolgico del compuesto.
 CAPTULO 8 CARCINOGNESIS QUMICA 121

Diversos aducios han sido detectados tanto en per

sonas normales como en personas probablemente ex
puestas a carcingenos especficos. Adems de los
aductos de ADN, algunos carcingenos concretos se Lesin del ADN
unen covalentemente a las protenas sricas. As pues,
la persistencia de los aductos macromoleculares do
las formas finales de los carcingenos qumicos
puede ser de gran importancia en la accin carcin
gena de estas sustancias. Complejo
preincisin 1
Mecanismos de reparacin del ADN
La persistencia de los aductos del ADN es fundamen
talmente una consecuencia del fracaso de la repara
cin del ADN. Las alteraciones estructurales que
puede sufrir la molcula de ADN a causa de la inter
accin con especies qumicas reactivas o directa Complejo
mente con la radiacin son de muchos tipos. La reac preincisin 2
cin del ADN con especies qumicas reactivas
produce aductos en las bases, los azcares y la espina Incisiones
dorsal que constituyen los fosfatos. Asimismo, las acopladas

sustancias reactivas bifuncionales pueden dar lugar a

la formacin de puentes transversales entre las cade Complejo
nas del ADN mediante la reaccin con dos bases preincisin 3
opuestas. Otros cambios estructurales, como la for
macin de dmeros de pirmidina, son especficos de
la radiacin ultravioleta, mientras que las roturas bi-
catenarias del ADN son ms frecuentes con la radia
cin ionizante. Escisin
Existen dos posibles respuestas al dao del ADN:
la reparacin y la tolerancia. Los mecanismos repara
dores eliminan el ADN daado, mientras que los me
canismos de tolerancia lo eluden sin arreglarlo.
Algunos mecanismos reparadores invierten la anoma
la del ADN, por ejemplo, eliminando los aductos de Sntesis
reparadora
0EE1
las bases e insertando las bases nuevas en zonas apu-
y unin
rnicas/apirimidnicas (AP), y la inversin directa de
las lesiones premutacin restablece la especificidad
normal de los pares de bases. Figura 8-. Modelo de reparacin por escisi n de iiu-
La reparacin del ADN por escisin puede consis cletdos, independiente de la transcripcin d cl ADN, en
los seres humanos. 1. La lesin es reconocida por XPA
tir en la eliminacin de una sola base alterada con un
RPA, que Fcciuia a XPC y TFIIH para formar el complejo
aducto de un peso molecular relativamente bajo
prcincisin 1 (PlCI). 2. XPC se une a PICl y X PC se diso
(como los grupos etilo o metilo), lo que se denomina cia, dando lugar al complejo P1C2. 3. PIC 2 recluta a XPF-
reparacin por escisin de bases, o bien implicar a EIRCCl (F-1) para formar P1C3. XPG realiza la incisin 3'
una base con un aducto relativamente voluminoso y F-1 lleva a cabo la incisin 5' una fraccin de segundo
(como los dmeros de pirimidinas), lo que se conoce ms larde. 4. El fragmento daado y escindido s e libera, de
como reparacin p or escisin de nuclelidos. Esta til- jando en su sitio un complejo postincisin. El antgeno nu
tima aparece representada en la Figura 8 -1. La serie clear de proliferacin celular (PCNA) asociado a la ADN
de reacciones abarca el reconocimiento de la lesin, polimerasa 6 o c [Pol t (5)) y a una ADN ligasa forma un
rodete alrededor de la molcula de ADN. sustituyendo el
el desplegamiento del ADN, dos incisiones sucesivas
complejo postincisin con estas protenas de la sntesis
en 3' y 5' de la cadena daada, la sntesis reparadora
reparadora. 5. El hueco se rellena y el tro?:o reparado se uno.
del trozo eliminado y la unin final. (lie Petit C, Sanear A: Nucleotide excisin repair: From E.
Dado que las polimerasas de ADN de las clulas coU to man. Biochimie 81:15-25, 1999. con autori/^icin de
animales no replican la cadena que acta de plantilla los autores y el editor).
con absoluta fidelidad, existe la posibilidad de que
122 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN OKGAN OTROPISM O
durante el proceso descrito anteriormente se produzca una
muticin consistente en el emparejamiento errneo de
una o ms bases. Esta posibilidad es mayor en la repara
cin por escisin de nucletidos que en la escisin simple
de bases, ya que en el primer caso se elimina y se vuelve
a sintetizar una secuencia de bases mucho mis larga.
I j probabilidad de error de la reparacin de las ro
turas bicatenarias de ADN e.s mayor que la de la esci
sin o la inversin directa. Las roturas bicatenarias
del AI3N son consecuencia fundamentalmente de las
radiaciones ioniz^intes, de la exposicin a dosis altas
de carcingenos alquilantes como las mostazas nitro
genadas y los hidrocarburos policclicos, e incluso de
la funcin normal de las topoisomerasas implicadas
en el plegamiento y desplegamiento del ADN. I ^ s ro
turas bicatenarias tambin pueden aparecer en zonas
de ADN monocatenario debido a la aduccin de mo
lculas voluminosas que impiden la accin posterior
de la polimerasa y la segmentacin ulterior por la en-
donucleasa, dando lugar a roturas bicatenarias y posi
blemente tambin a aberraciones cromosmicas.
La reparacin de una incompatibilidad del ADN
tiene varias caractersticas que la diferencian de la re
paracin por escisin de nucletidos y de la repara
cin por escisin de bases. Estos dos ltimos meca
nismos de reparacin abarcan el reconocimiento de
los nucletidos y las bases que han sufrido una modi
ficacin qumica o que se han fusionado con un nu-
cletido adyacente. Por el contrario, la reparacin de
la incompatibilidad reconoce los nucletidos norma
les que estn desparejados o emparejados con un nu-
cletido que no es su complementario.
Reparacin del ADN, replicacin
celular y carcinognesis qumica
La persistencia de los aductos de ADN en relacin
con la formacin de neoplasias en determinados teji
dos y las diferencias en la reparacin de los aductos
son factores decisivos en la carcinognesis qumica.
Algunos aductos son sumamente difciles o imposi
bles de reparar por la clula. De igual importancia es
la lesin continua del ADN celular a causa de mut-
genos ambientales, radiaciones y procesos endgenos
tales como la oxidacin, la metilacin, la desamina-
cin y la despurinacin. La lesin inducida en el ADN
por el estrs oxidativo es probablemente el origen de
la mayora de las lesiones endgenas del ADN,
Una mutacin se forma durante la sntesis de una
hebra nueva de ADN a partir de una plantilla deterio
rada, lo que hace que la replicacin celular sea un fac
tor importante para la consolidacin de la muta
cin. Es posible que muchos mecanismos de
reparacin del ADN de las clulas neoplsicas no
sean anormales; una divisin celular rpida favorece
la aparicin de mutaciones tanto espontneas como
inducidas por la au.sencia de oportunidades para que
la clula repare la lesin antes de la sntesis del ADN.
El aumento de la actividad mittica puede desen
cadenar otras alteraciones genticas ms graves,
como la recombinacin mittica, la conversin de ge
nes y la no disyuncin de cromosomas. Estas anoma
las dan lugar a nuevas alteraciones genticas progre
sivas con una gran probabilidad de cncer.
CARCINGENOS QUMICOS
Y EVOLUCIN NATURAL
DE LA NEOPLASIA
Numerosas sustancias qumicas pueden alterar la es
tructura del genoma, la expresin de la informacin
gentica o ambas cosas, dando lugar a la formacin
de un cncer. Sin embargo, el cncer como enferme
dad suele tener una evolucin lenta, con un perodo de
latencia prolongado entre la primera exposicin al
carcingeno y la aparicin final de la neoplasia ma
ligna. As pues, la carcinognesis abarca diversas al
teraciones biolgicas que reflejan en gran medida las
anomalas estructurales y funcionales del genoma de
la clula afectada.
Patogenia de la neoplasia: biologa
La patogenia de la neoplasia consta como mnimo de
tres etapas definidas desde un punto de vista opera
tivo. La primera es la iniciacin, seguida de una etapa
intermedia de activacin que evoluciona hacia la
etapa de progresin (vase Cuadro 8-1). Es en la pri
mera y en la ltima etapas del desarrollo ncoplsico,
las de iniciacin y progresin, cuando se pueden ob
servar las alteraciones estructurales del genoma
(ADN). La etapa intermedia de activacin no parece
abarcar anomalas estructurales directas en el genoma
de la clula, sino que ms bien depende de la altera
cin en la expresin de los genes.
Iniciacin. La iniciacin necesita uno o ms ciclos
de divisin celular para consolidar el proceso. La
iniciacin es irreversible en el sentido de que el geno
tipo y el fenotipo de la clula iniciada se establecen en
el momento de la iniciacin. Es muy frecuente que
esta etapa se produzca de manera espontnea en las
clulas de una gran variedad de tejidos. Sin embargo,
los procesos normales de muerte celular programada,
o apoptosis, hacen que no todas las clulas iniciadas
vivan durante toda la vida del organismo o a lo largo
del perodo del experimento.
Activacin. A diferencia de las sustancias qumicas
que inducen la etapa de iniciacin, los agentes activa-
 C A PTU LO 8 CARCINOGM<:SIS QUM ICA 123

Cuadro 8-1
Caractcr.stica.s niorrolj;ica.s y biolgicas de las clapa de iniciacin, activacin y progresin durante la
carcinogenesis

INICIACIN PROMOCIN p r (k ; r e s i n

Irreversible en clulas viables Operativamente reversible, tanto en la Irrevenible

No se identifican morfolgicamente
clulas madre iniciadas
La eficiencia es sensible a xenobiti-
cos y otros factores qumicos
Aparicin espontnea (endgena) de
clulas iniciadas
N ecesita divisin celular para la
consolidacin
La curva de dosis-respuesta no mues
tra un umbral fcilmente cuantifi-
cable
La potencia relativa de los iniciadores
depende de la cuantifcacin de las
lesiones preneoplsicas tras un pe
riodo definido de activacin
expresin de genes com o en el ni Alteracin morfolgicamente discer-
vel celular nible en la estructura del genoma
celular secundara a una inestabi
lidad del cariotipo
1j existencia de una poblacin de c
lulas activadas depende de la ad
ministracin continua del agente
activador
La eficiencia es sensible al envejeci La proliferacin de las clulas altera
miento y a factores dietticos y das es sensible a los factores am
hormonales bientales durante las primeras fa
Los activadores endgenos pueden ses de la etapa
provocar una activacin espont
nea
La curva de dosis-respuesta muestra En esta etapa se observan neoplasias
un umbral cuantificable y un benignas y malignas
efecto mximo
La potencia relativa de los activado Los agentes estimulantes de la pro
res se mide por su eficacia para gresin actan impulsando a las
causar una expansin de la descen clulas activadas hacia esta etapa
dencia celular de la poblacin ini
ciada

dores y sus metabolitos no suelen reaccionar directa
mente con el ADN. Son activadores las hormonas po-
iipeptdicas, los hidrocarburos halogenados, las dietas
hipercalricas y xenobiticos como la sacarina, el
acetato de forbol. el fenobarbital, el hidroxitolueno
butllado, el estradiol y la nafenopina.
A diferencia de la iniciacin y de la progresin, un
rasgo caracterstico de la activacin es su reversibili
dad. La regresin de las lesiones preneoplsicas al re
tirar los agentes activadores puede ser debida a la
apoptosis o a procesos de redifercnciacin o remo
delacin. As pues, en esta etapa las clulas dependen
de la administracin continua del activador.
La activacin puede ser modulada por factores fi
siolgicos, como el envejecimiento y la alimenta
cin, y por factores hormonales. La potencia relativa
de los activadores se define como una funcin de su
capacidad para inducir la proliferacin clonal de las
clulas iniciadas.
Progresin. La transicin desde los primeros des
cendientes de las clulas iniciadas hasta la poblacin
de clulas biolgicamente malignas constituye la
parte fundamental de la evolucin natural de la neo-
plasia. La progresin maligna se caracteriza por un
crecimiento rpido, capacidad invasora, metstasis
frecuentes, sensibilidad a las hormonas y caractersti
cas morfolgicas que varan sin control a m edida que
evoluciona la enfermedad.
Mecanismos celulares y moleculares
de las etapas de la carcinognesis
En el Cuadro 8-2 se citan numerosas caractersticas
moleculares de las etapas de iniciacin, activacin y
progresin.
Iniciacin. Bn esta etapa ocurren como m nim o tres
procesos importantes: metabolismo, reparacin del
ADN y proliferacin celular. La variabilidad indivi
dual, las diferencias entre las especies y el organotro-
pismo de la etapa de iniciacin reproducen el equili
brio del metabolismo del carcingeno, la proliferacin
celular y la reparacin del ADN.
D ianas genticas de los carcingenas q u e d a a n el
ADN. Aunque .son muchos los genes afectados por
la accin de ciertos carcingenos qumicos, las muta-
124 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN O W A N O T R O PISM O

C uadro 8-2
Algunos m ecanismos cclularcs y moleculares (le la carcinognesLs en varias etapas

INICIACIN ACTIVACIN p r i x : r |' i n

Mulaciones sim ples (Iransiciones,
iransversiones, deleciones peque
as. etc.) que afectan al genoma
celular
En algunas especies y tejidos apare
cen mulaciones puntuales en pro-
tooncogenes, en posibles oncoge-
nes celulares, o en ambos
Las mutaciones en los genes de las
vfas de transduccin de la seal al
teran el fenotipo
Activacin o regresin reversible
de la expresin de los genes a
travs de receptores especrficos
para cada activador
inhibicin de la apoptosis por el
activador
La alteracin estructural indirecta
en el ADN se debe a la accin o
el metabolismo del activador
Alteraciones genticas complejas
(traslocaciones cromosm icas.
deleciones. amplificacin de ge
nes, recombinacin, etc.) secun
daras a una inestabilidad conti
nua del cariolipo
Alteraciones irreversibles en la ex
presin. com o expresin de genes
fetales, alteracin de la expresin
del gen MHC y produccin ect-
pica de hormonas
Seleccin de clulas neoplsicas
con genotipo y fenotipo de creci
miento ptimo en respuesta al
ambiente celular que implica la
evolucin de la inestabilidad del
carotipo

clones en un ntmero relativamente bajo de genes
especficos (protooncogencs. oncogenes y genes de
supresin tum oral) sern las decisivas para la trans
formacin neoplsica (Cuadro 8-3). Los oncogenes
intervienen rundam cntalmcm e en la prolireracin
celular, en la transduccin de la seal y en la trans
cripcin en el ncleo. Funciones sim ilares se atri
buyen a los genes de supresin tumoral conocidos,
adem s de participar en la regulacin del ciclo ce
lular.
Activacin. La informacin gentica se regula me
diante el reconocimiento de los efectores ambienta
les, las hormonas, los activadores, los frmacos, etc.,
y su interaccin molecular especfica con un receptor
de superficie o con un receptor del citoplasma. A con
tinuacin, el complejo formado por el receptor y el li
gando se traslada hasta el ncleo, donde reaccionar
directamente con secuencias concretas de ADN cono
cidas como elementos de respuesta.
La unin a los receptores de la superficie celular
suele activar una cascada de cinasas cuya consecuen
cia final es la fosforilacin y la activacin de los fac
tores de transcripcin, entre los que estn Jun, Fos,
Myc, CREB, E2F y Rb. el gen supresor del retino-
blastoma.

C uadro 8-3
C aractersticas de los prolooncoReiies, los oncogenc.s celulares y los genes de .supresin tum oral

PROTOONCOGENES ONCOCENKS CKI.UI.ARKS GENES DE SUPRESIN TUMORAL

Dominantes Dominantes Recesivos

Especificidad tisular amplia para la
caicinognesis
La herencia de la estirpe germinal
rara vez interviene en la carcinog-
nesis
Anlogos a ciertos oncogenes vricos
Las mutaciones somticas se activan
durante toda.s las etapas de la car-
cinogncsis
E-specificidad tisular amplia para la
carcinognesis
La herencia de la estirpe germinal
rara ve/, interviene en la carcinog-
nesis
Ausencia de anlogos conocidos en
los virus oncgenos
Las mutaciones somticas se activan
durante todas las etapas de la car-
cinognesis
Considerable especificidad tisular
para la carcinognesis
La herencia de la estirpe germinal in
terviene a menudo en la carcinog-
ne.sis
Ausencia de anlogos conocidos en
los virus oncgenos
Pueden iniciarse mutaciones en la es
tirpe germinal, pero la mutacin a
la neoplasia s lo se produce du
rante la etapa de progresin
 CAPTL'LO 8 CA RC'INOGNESIS QUM ICA 125

Adems de los receptores de la membrana plasm

tica, en la expresin de los genes tambin puede inter
venir la interaccin de los receptores citoplsmicos
con sus ligandos. Al igual que sucede con los recep
tores de membrana, las vas de los receptores cito
plsmicos abarcan numerosas interacciones con pro
tenas, la fosforilacin y fmalmente la alteracin de la
transcripcin a travs de la interaccin de un factor de
transcripcin con el ADN. Muchos activadores actan
sobre la expresin de los genes a travs de la pertur
bacin de una de las vas de transduccin de la seal.

Bases moleculares de la reversibilidad

de la etapa de activacin tumoral
La hiptesis bsica de la interaccin entre el ligando
y el receptor es que el efecto de un agente es directa
mente proporcional al nmero de receptores ocupa
dos por dicho ligando qumico y que la respuesta m
xima del objetivo slo se obtiene cuando se ocupan
todos los receptores. La respuesta a la dosis de la
interaccin entre el ligando y el receptor adopta la
forma de una curva sigmoidea. Cuando el ligando se
retira, el sistema recupera su estado original. La regu
lacin de la expresin gentica a travs del meca
nismo del complejo receptor-ligando predice un
efecto umbral y reversible. Adems, a dosis muy ba
jas de ciertos carcingenos se puede demostrar que
realmente ejercen un claro efecto protector. Este
fenmeno se denomina hormesis. As pues, la etapa D iferen cia ci n
de activacin tumoral, a diferencia de las de inicia final
cin y progresin, no implica mutaciones o anomalas
estructurales en el genoma sino una alteracin rever Figura 8-2. Representacin esquemtica dcl cic lo celular
sible en la expresin de la informacin gentica. El y de su ciclo asociado a la apoptosis o a la diferenciacin
hecho de que los agentes activadores que actan en final con la po.sibilidad de volver al ciclo a ctiv o b ^ o la
los niveles molecular y celular aumenten la prolifera influencia de los factores d e crecimiento y o tro s elemen
cin de las clulas preneoplsicas con mayor selecti tos afnes. 1^ transduccin de la seal puede regular el ci
clo celular a travs de la activacin de cinasas en la que in
vidad que la de sus homlogas normales puede ser de
terviene la interaccin de Ejf-'-Rb u otras cinasas y las
bido a la alteracin en la clula preneoplsica de los molculas afinc.s implicadas en el ciclo celular.
mecanismos de regulacin del ciclo celular.

Regulacin dcl ciclo celular. Aunque se descono

cen los mecanismos exactos por los cuales los activa
dores favorecen la replicacin en las clulas prenco-
plsicas, en la representacin de la Figura 8-2 se
integran el ciclo celular y la apoptosis con las vas de
transduccin de la seal. La fosforilacin de la prote-
na cinasa activada por mitgenos (MAPK) a travs de
la va de transduccin de la seal activa esta cinasa
(Fig. 8-2), la cual a su ve/, activa diversos factores de
transcripcin. Rh se forma durante todo el ciclo celu
lar y se fosforila mucho al comienzo de la sntesis del
ADN (G|/S). Esto libera un factor de transcripcin, el
E2F, que queda disponible para estimular la transcrip
cin de diversos genes necesarios para la transicin
desde G 1 y para la iniciacin de la sntesis de ADN.
Aqu participan numerosas protenas cinasas y prote
nas conocidas como cictinas. Otro gen de supresin tu-
moral, el gen p53, tambin interviene como factor de
transcripcin y en caso de que el ADN est daado de
tiene el ciclo celular. Esta pau.sa permite a las clulas re
parar la anomala o, si sta es excesiva, encaininaise ha
cia la apoptosis (Fig. 8-2). Si el gen p53 est mutado o
ausente, la pausa no se produce y la replicacin del ci
clo celular contina a pesar de la presencia de la lesin,
dando lugM a mutaciones y clastognesis.
Progresin. Como se seala en los Cuadros 8-1 y 8-2,
la cualidad principal de la etapa de progresin es la
126 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORG A N O TR O PISM O

inestabilidad gradual del cariotipo, que puede conducir
a numerosos escenarios o alteraciones en las clulas
malignas. Las clulas que se encuentran en lu etapa de
progresin pueden evolucionar de manera que las ca
ractersticas de invasin, pnxiuccin de metstasis y
anaplasia. as como la velocidad de crecimiento y la
respuesta a las influencias hormonales, adquieran cada
vez mayor malignidad, permitiendo la expresin de los
genes fetales o de las protenas de superficie 1 y II del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y la
produccin ectpica de hormonas a partir de clulas
procedentes de tejidos que no sintetizan hontionas.
Orgenes de las etapas
de iniciacin, activacin
y progresin
Segn la biologa celular y molecular, los orgenes
de las etapas del desarrollo neoplsico se pueden ex
plicar sencillamente de la siguiente manera (vase
Fig. 8-3):
iniciacin se debe a una mutacin simple en uno o
ms genes que controlan las vas reguladoras cla
ves de la clula.
La activacin se debe a la estimulacin funcional se
lectiva de las vas de transduccin de la seal en la
clula iniciada y en su descendencia, provcKada
por una exposicin continua al agente activador.
progresin se debe a la alteracin continua de un
cariotipo bsicamente inestable.
Estas caractersticas fundamentales permiten diferen
ciar fcilmente las tres etapas de la carcinognesis y
adems constituyen la base para la accin molecular
de las sustancias qumicas que actan en cada una de
estas etapas (Cuadro 8-4).

EVOLUCIN NATURAL DE LA NEOPLASIA

M etstasis pulm onares

P O B L A C I N DE C L U L A S
E U P L O ID E S A N E U P L O ID lA PR O G R ESIV A

Figura S-3. Evolucin natural de la neoplasia, empezando por la clula iniciada despus de la aplicacin de un agente
iniciador (carcingeno), seguida por la etapa reversible de activacin hasta un tumor visible, con la progresin sub
siguiente de este tumor hacia la malignidad. La relacin con el cariotipo aparece de forma generalizada sobre las flechas
inferiores. El lector debe tener en cuenta que no todas las clulas neoplsicas sufren esta evolucin natural completa. En teona,
aunque no se ha demosuado definitivamente, es posible que algunas neoplasias, como las provocadas en animales por radia
ciones o por dosis altas de carcingenos qumicos, puedan entrar en esta secuencia en la etapa de progresin, mostrando aneu-
ploidfa, y evitar as las primeras etapas de clulas euploides.
 CA P TULO 8 C A R CIN O G K N ESIS QUM ICA 127

C uadro 8-4
C lasicacin de los carcnj'enos qumicos en relacin con su accin sobre una o m s etapas
de la carcinognesls

Agente iniciador (carcingeno incompleto): sustancia qumica capaz nicamente de iniciar las clulas
Agente activador: sustancia qumica capaz de causar la expansin de clones de clulas iniciadas
Agente estimulante de la progresin: sustancia qumica capaz de convertir una clula iniciada o una clula
en la etapa activacin en una clula potencialmente maligna
Carcingeno completo: sustancia qumica que tiene la capacidad de provocar cncer a partir de clulas
normales, habitualmente con cualidades de agentes iniciadores, activadores y estimulantes de la
progresin

Mecanismos genticos y extragenticos cin controlada. Las observaciones epidemiolgicas

de la carcinognesis qumica relativos
a la evolucin natural de la neoplasia
Algunos agentes que promueven la Iniciacin y la
progresin tienen la capacidad de alterar la estructura
del ADN, de los cromosoinas o de ambos. Estos efec
tos genotxicos estn vinculados directamente con
la induccin de la neoplasia. En los animales, sin em
bargo. la administracin prolongada de diversas sus
tancias qumicas provoca la formacin de una neopla
sia en ausencia de datos que produzca una accin
genotxica directa sobre las clulas. Estas sustan
cias podran catalogarse como agentes activadores
que provocan la expansin de clones de clulas que
han sufrido una iniciacin espontnea. El consi
guiente aumento selectivo de la replicacin celular en
estos clones de clulas iniciadas establece el escena
rio para la transicin espontnea de una clula aislada
hacia la etapa de progresin.
Los agentes que no son mutgenos ni genotxicos
pueden ejercer un efecto txico directo con una lesin
tisular continua y proliferacin celular secundaria.
Tanto la toxicidad directa sobre el ADN como el au
mento de la proliferacin celular pueden dar lugar a
clastognesis o daar indirectamente el ADN gen
tico a travs de mecanismos oxidativos. Finalmente,
la proliferacin celular secundaria a la toxicidad
puede inducir selectivamente un aumento de la repli
cacin del gcnoma previamente daado de las clulas
iniciadas. As pues, es posible que las neoplasias ob
servadas con un compuesto experimental se deban a
la toxicidad y a la proliferacin celular asociada a las
grandes dosis crnicas utilizadas y no a un efecto car
cingeno directo.
CARCINOGNESIS QUMICA
EN LOS SERES HUMANOS
La epidemiologa se define como el estudio de la dis
tribucin y de los determinantes de la enfermedad a
partir de la observacin ms que de la experimenta
abarcan las siguientes:
1. O hsenacUmes episdicas. Las observaciones de
casos aislados de cncer en relacin con factores
ambientales especficos proporciona informacin
acerca de las relaciones de causa y efecto.
2. Estudios retmspectivos. La investigacin retros
pectiva de los antecedentes y hbitos de grupos de
personas que han padecido una enfermedad a me
nudo es una fuente de datos epidemiolgicos.
3. Esludios prospectivos. Investigan la aparicin
continua y futura de cnceres en personas con h
bitos .sociales especfico.s, exposiciones laborales,
etctera.
Los estudios epidemiolgicos pueden abarcar un
factor aislado o varios factores potencialmente etiol-
gicos de determinados cnceres en el ser humano. No
obstante, rara vez es posible identificar una nica sus
tancia qumica como factor etiolgico exclusivo de un
tipo especfico de cncer, ya que la poblacin o co
horte (grupo investigado) humana est expuesta a
otras muchas variables ambientales.
Los estudios epidemiolgicos slo pueden identifi
car factores que son diferentes en dos poblaciones y
que tienen la suficiente importancia en la etiologa de
la enfermedad investigada como para desempear una
funcin definitiva bajo las condiciones de exposicin.
Adems, suele ser muy difcil determinar, basndose
exclusivamente en los estudios epidemiolgicos, si una
sustancia qumica concreta es o no carcingena para
los seres humanos. Esto se debe a lo prolongado del
tieinpo que transcurre desde la exposicin hasta la apa
ricin de la neoplasia y a la imprecisin de los datos so
bre las caractersticas de la exposicin o su relacin de
causa y efecto. En vista de que los estudios epidemio
lgicos por s mismos suelen ser insuficientes para es
tablecer la capacidad cancergena de un agente en los
seres humanos, a menudo se complementan, o en oca
siones se sustituyen, con estudios in vivo en animales
de laboratorio e investigaciones in vitw con clulas.
12S UNIDAD 3 TOXICIDA D SIN O RG A N tyPRO PISM O

1-a International Agcncy for Research on Cncer
(lARC) ha ideado un sistema de definiciones de po
der cancergeno relativo;
1. Demostracin suficiente del poder cancergeno,
que indica que existe una relacin causal entre el
agente o agentes y el cncer en el hoinbre.
2. Demostracin escasa del poder cancergeno, que
indica que una interpretacin causal es verosmil
pero no pueden excluirse por completo otras ex
plicaciones alternativas como el azar, el sesgo o
las variables de confusin.
3. Demostracin insuficiente, que indica que: a) ha
ba pcKos datos relevantes, b) los estudios dispo
nibles, aunque mostraban indicios de asociacin,
no excluan el a/^r, el sesgo o las variables de
confusin, c) haba estudios que no encontraron
indicios de capacidad carcingena.
Hbitos cancergenos
Los factores qumicos que intervienen en la aparicin
de un cncer en relacin con los hbitos de vida son
me7.clas qumicas complejas y, en algunos casos, de-
tenninadas sustancias ambientales exteriores o inte
riores. En el Cuadro 8-5 se enumeran algunos carci
ngenos qumicos asociados al estilo de vida. Tres de
los agentes citados, las bebidas alcohlicas, las afla-
toxinas y la dieta, estn relacionados con el estado nu-
tricional de la persona. Se ha demostrado en animales
de laboratorio que las aflatoxinas constituyen un car
cingeno completo, pero el efecto cancergeno de las
bebidas alcohlicas y de la alimentacin no es tan evi
dente, Como se seala en la tabla, el consumo exce
sivo de bebidas alcohlicas aumenta el riesgo de pa
decer diversas neoplasias en el ser humano porque el
etanol se metabolixa a acetaldehdo, un carcingeno
incompleto que puede contribuir a la progresin de
un cncer que ya ha sido iniciado, o bien actuar como
un carcingeno cuando se administra junto a otro
carcingeno. Por ejemplo, el cncer de la cavidad bu
cal y de faringe es considerablemente ms frecuente
en fumadores que adems abusan de la.s bebidas al
cohlicas.
Las aflatoxinas pKxlucidas por algunas cepas del
hongo ubicuo AspergiUus fUivus, en especial la aflato-
xina B son hepat(x;arcingens potentes. Tambin se
ha demostrado experimentalmcnte el carcter cancer
geno de otros contaminantes de los alimentos, como los
pr(xJuctos directos de micr(x>rganismos (p. ej., hongos),
las sustancias naturales de las plantas (p. ej., alcaloides
de pirrolizidina) y los pitxluclos del metabolismo de los
componentes de la dieta por hongos contaminantes.
El mecanismo ms frecuente de la carcinognesis
diettica en el ser humano es la accin de los princi
pales constituyentes de los alimentos (grasas, hidratos
de carbono y protenas) com o agente.s activadores.
Numerosos experimentos han demostrado que los hi
dratos de carbono y los lpidos son activadores efica
ces en la formacin de neoplasias en diferentes tipos
de tejidos.
Existen abundantes datos epidemiolgicos que in
dican que el sobrepe,so aumenta la incidencia de di
versos cnceres humanos. L a sobrealimentacin
como factor cancergeno en los animales de laborato
rio lleva demostrndose de.sde hace dcadas. En los
seres humanos, cantidades relativamente altas de
grasa en la dieta se asocian a un aumento de la mor
talidad por cncer de prstata, colon y mama.
Es probable que la produccin de hormonas end
genas tambin est relacionada con el mayor riesgo
de cncer de mama en las mujeres que esperan hasta
la quinta dcada de la vida o ms para tener su primer
hijo. Adems del primer embarazo completo tardo, la
monarqua precoz y la menopausia tarda parecen au
mentar el riesgo de cncer de mama en las mujeres.

C uadro 8-5
Kaclorcs carcinjcnus asociados al estilo de vida

SUSTANCIAS QUMICAS, l-XPADOS KVIUKNCIA DK

t'ISIOl.CICOS O PKOCIuSOS NATURALRS NKOPIJVSIAS ASO'IADAS CARCINOGNESIS

Bebidas alcohlicas Esfago, hgado, orofaringc y Suficiente

laringe
Aflatoxinas Hgado Suficiente
Masticar betel Boca Suficiente
Dieta (grasas, protenas, caloras) Mama, colon, endometrio, Suficiente
Antecedentes obsttricos vescula biliar
\ . Primer embarazo a edad tarda Mama Suficiente
2. Nuliparidad u olgopardad Ovario Suficiente
Tabaquismo Boca, faringe. laringe, pulmn, Suficiente
esfago, vejiga
 C A i'T iii.o 8 c a r c i n o g n f :s i s q u m i c a
infeccin 10%?
Factores geofsicos 3%
m Medicamentos e
^ intervenciones
mdicas 1%
B Productos
industriales < 1%
Contaminacin 2%
Actividad laboral 4%
Conducta sexual y
reproductora 7 %
(lmites: M 3 % )
ES Aditivos alimentarios < 1%
fig u r a 8-4. Proporcin de las m uertes por rnccr atribuidas a diversos factores am liieiilalcs. (En Dell R. Peto R: The
causes o f Cncer. New York: Oxford University Press, 1981.)
La causa exgena ms frecuente de cncer en el
ser humano posiblemente sea fumar cigarrillos y otras
maneras de consumir tabaco. El tabaco de mascar
provoca cncer de boca. Se calcula que cerca del 30%
de todas las muertes por cncer en Estados Unidos se
debe a este hbito. Dejar de fumar disininuye la inci
dencia del cncer de pulmn porque la etapa de acti
vacin tunioral es la ms prolongada y la de mayor
riesgo de formacin de cncer en los fumadores.
Aunque no se conocen bien los mecanismos por
los que los hbitos de vida provocan cncer, los cn
ceres secundarios al estilo de vida representan dos
tercios o ms de los cnceres inducidos por sustancias
qumicas (Fig. 8-4). La etapa principalmente involu
crada en el cncer humano secundario al modo de
vida es la de la activacin.
Carcingeno.s qumicos laborales
En el Cuadro 8-6 se recogen numerosos procesos qu
micos de los que se dispone de datos sufcientes como
para considerarlos cancergenos para los seres huma
nos o los animales.
Sustancias teraputicas y diagnsticas
con efectos cancergenos
Numerosos frmacos y hormonas utilizados en los se
res humanos plantean dudas en cuanto a la relacin
entre el riesgo y el beneficio. situacin ms llama
129
Desconocido 7%
Tabaco 30%
(lmites: 25-40%)
_ Alcohol 3%
(lmites: 2-4%)
Alimentacin 3 5 %
{limites:10-70%)
tiva es la administracin de carcingenos conocidos
para el tratamiento de las neoplasias, como se seala
en el Cuadro 8-7. Las inmunodeficicncias secundarias
a anomalas genticas, la inmunodepresin terapu
tica (p. ej-, para los trasplantes) y la inmunodepresin
secundaria a enfermedades como el cncer avanzado
o el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
se asocian a una elevada incidencia de m uchos tipos
diferentes de cncer
PREVENCIN DEL CNCER
HUMANO PROVOCADO
POR SUSTANCIAS QUMICAS
Las observaciones epidemiolgicas y las investiga
ciones definitivas son la va ms segura para estable
cer una relacin causal entre un agente etiolgico es
pecfico, ya sea qumico, fsico o biolgico, y las
neoplasias humanas. Sin embargo, la latencia prolon
gada desde la exposicin hasta la manifestacin cl
nica de una neoplasia, la elevada incidencia que tie
nen muchos cnceres en la poblacin general, la
informacin casi siempre imprecisa acerca de las ca
ractersticas de la exposicin y otras muchas variables
de confusin hacen que los estudios epidemiolgicos
sean relativamente insensibles para identificar los fac
tores etiolgicos del cncer humano. Estos estudios
slo pueden identificar aquellos factores que son dife
rentes en dos poblaciones y que tienen la suficiente
130 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN O R G A N O TR O PISM O

Cuadro 8-6
Kxpo.sicn laboral a carcingenos qum icos

INDUSTRIAS Y OFICIOS
CON KXCUSO DEMOSTRADO
DK CNCBRI-^S V EXPOSICIN LOCALIZACIN PRINCIPAL

Establecidos
P-AminodifenUo Industrias qumicas Vejiga urinaria
AlquHanies (hidrocloruro de mecloro- Bronquios
etamina y ter de dicloromeiilo)

Arsnico Minas y fundiciones de cobre Piel, bronquios, hgado

Asbestos
Benceno
Bencidina. beta-naf(i)amina y coloran
tes derivados
Cloruro de vinilo. monmero
Cromo y cromatos
Hidrocarburos aromticos poHccHcos
(procedentes de colas, petrleo, es
quisto. aceites minerales y creosota)
Construccin, minas y molienda de as Pleura, peritoneo, bronquios
bestos, produccin de productos de
friccin y cementos
Industrias qumicas Mdula sea
industrias qumicas y de plsticos, re Cncer de senos paranasales
fineras de petrleo
Aceras, lechados y deshollinadores Piel, escroto, bronquios
Produccin de tintes y productos textiles Vejiga urinaria
Refinera de nquel Senos nasales, bronquios

Isopropanol. fabricacin Curtidos y fabricain de pigmentos Senos nasales, bronquios

Nquel Industrias qumicas Hgado
Serrn Ebanistas, carpinteros Senos nasales

U)CALIZACIONK.S HUMANAS
A C ENTK INDUSTRIAS V OFICIOS SOSPECHOSAS

Sospechoso
cido fenoxiactico Labran/a. aplicacin de herbicidas Sarcoma de partes blandas
Acrilonitrilo Qumicas y pllsticas Localizaciones humanas sospechosas
Berilio Procesado <k berilio, industrias aero Pulmn, colon, prstata
nuticas. electrnica, fundiciones
secundarias
Bifenilos policlorados Produccin y mantenimiento de equi Hgado
pos elctricos
Cadmio Hospitales, produccin de suminis Bronquios
tros hospitalarios
Fibras minerales sintticas (p. ej.. fibra Fabricacin, aislamiento Bronquios
de vidrio)
Formaldehdo Produccii^ de plsticos, tejidos y pro Senos nasales, bronquios
ductos qumicos: asilencia sanitaria
xido de etileno Fundiciones, fabricacin de bateras. Mdula sea
soldadura.s
Pesticidas organoclorados (p. ej.. clor- Fabricacin y aplicacin de pestici Bronquios
dano. dieldrn) das. agricultura
Slice Enyesado, explotacin minera, refrin- Mdula sea
gentes

importancia como para desempear un papel determi
nante bajo las condiciones de exposicin. El objetivo
final de los estudios epidemiolgicos y bsicos es la
prevencin del cncer humano.
La prevencin del cncer en los seres humanos
puede ser activa o pasiva. En el Cuadro 8-8 se citan
vario mtodos preventivos contra el cncer, indi
cando la etapa de la carcinognesis en la que actan.
Entre las medidas pasivas se encuentran el abandono
del tabaquismo, las restricciones dietticas y las mo
dificaciones de otros hbitos personales. La preven
cin activa del cncer suele consistir en administrar
 CA PTU LO 8 CA R C IN O G N ESIS QUM ICA 131

C uadro 8-7
Riesgo caiiccrgeno de sustancias qumicas em picadas con fines teraputicos y dia!>nsticos

S L S T A N C IA D K M a s T R A C I N I)K

Q U M IC A O F R M A C O N K O P L A S IA S A S O C IA D A S C A K C I N O O N IS IS

Alquilantes (ciclofosfamida, mcifalan) Vejiga Suficiente

Arsnicos inorgnicos Piel, hgado Suficiente
Azatioprina (inmunosupresores) Linforaa. reticulosarcoma. Suficiente
piel, sarcoma de Kaposi
Cloranfcnicol Leucemia Escasa
Clomafa/ina Vejiga Sutlciente
Dietileslilbestrol Vagina (carcinoma de clulas Suficiente
claras)
Estrgenos
Premenopusicos Adenoma heptico Suficiente
Posmenopusicos Endomeuno Escasa
Fenacetina Pelvis renal (carcinoma) Suficiente
Fenilona (difeniihidantona) Linfoma. neuroblastoma Escasa
Metoxipsoraleno con iuz ultravioleta Piel Suficiente
Oximetolona Hgado Escasa
Torotrast Hgado (angiosarcoma) Suficiente

un frmaco que evite la infeccitt por virus y otros cin del ADN e incapaz de crecer en ausencia de his-
microorganismos cancergenos, o ingerir sustancias lidina a dosis diferente.s del compuesto investigado,
qumicas, nutrientes u otros factores que puedan mo despus de lo cual se comprueba la reversin de la au-
dificar o prevenir la accin de los carcingenos. xotrofia para histidina.
Analizando el Cuadro 8-8 se observa que la mayo
ra de los mtodos de prevencin del cncer actan
sobre la etapa de activacin, que es la etapa reversible Cuadro 8-8
de la evolucin de la neoplasia. Los mtodos para M todos de prevencin del cncer
identificar las sustancias ambientales potencialmente
cancergena.s mediante diversos sistemas, que van T IP O S K TAPA

desde las bacterias hasta animales ntegros, han evo

Pasiva
lucionado paralelamente a la adquisicin de conoci Dejar de fumar A c. Pg
mientos sobre los mecanismos de la carcinognesis. Dejar de fumar Ac
Moderar el consumo de alcohol Ac
Modificar los hbitos sexuales 1. Ac
IDENTIFICACIN DE POSIBLES y reproductores
Evitar una exposicin I. Ac
CARCINGENOS
excesiva a la luz ultravioleta
Las diferentes pruebas aplicadas para identificar a los Activa
agentes que pueden provocar cncer se clasirican en Modificacin de la dieta, complementos Ac
categoras generales en funcin del tiempo o dura alimentarios
Vacunacin contra virus I. Ac
cin del estudio: pruebas a corto, a medio o a largo
oncgenos
plazo.
Aplicacin de filtros para la luz 1. Ac
ultravioleta cuando sea conveniente
Pruebas a corto plazo Deteccin sistemtica de determinadas I. Ac
lesiones preneopllsicas
Las pruebas de capacidad mutgena a corto plazo fue Determinacin de caractersticas I. Ac
ron concebidas para identificar a los posibles carcin genticas relacionadas con la
genos basndose en su capacidad para provocar mu enfermedad neoplsica
taciones en el ADN celular in vitro o in vivo. La Administracin de antihormonas Ac
prueba de Ames consiste en exponer a una cepa de
SalmonelUi typhimurium con un defecto en la repara CLAVB: I . i n i c i a c i n : A c . a c t i v a c i n : P g . p r o g r e s i n .
132 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN O RC A N X IR O PISM O
Adems de las pnicbas de mutacin en bacterias,
existen varios anlisis in viln> que valoran la muta
cin de clulas de mamferos. Estos ltimos utilizan
como criterio de valoracin la hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa (HG-IRT) o el gen de la timi-
dina cinasa (TK). Como estas pruebas a corto plazo se
basan en la premisa de que los carcingenos alteran el
ADN, su concordancia con los bioensayos crnicos in
vivo (vase ms adelante) se sita entre el 30 y el
80%.
P ruebas in vivo de m utacin de genes. Uno de los
anlisis ms populares utilizados en este campo es la
prueba letal dominante, en la cual se exponen ratones
machos a un estmulo posiblemente genotxico y .se
aparean con hembras no expuestas, determinando a
continuacin el porcentaje de gestaciones o el nmero
de implantes.
En los ltimos aos se han logrado, mediante in
geniera gentica, clulas y animales que han encon
trado utilidad en los estudios de mutagnesis a corto
plazo. El ratn LacZ", el ratn LacI y la rata Lacl con
tienen transgenes que incluyen componentes del ope-
rn Lac de Escherichia coli implicados en el metabo
lismo de la lactosa. Los genes empleados en las
pruebas de mutacin son fundamentalmente l.^cl y
LacZ. A partir de clulas biotecnolgicas es posible
obtener el nmero de mutaciones por unidad de ADN
del ratn y, lo que es ms imponante, identificar las
alteraciones de la secuencia inducidas por la accin
mutgcna del agente original.
Alteraciones cromosmica.s. Las alteraciones cro-
mosmicas son sumamente frecuentes en las neopla-
sias malignas, cuando no ubicuas. En teora, los estu
dios a corto plazo sobre la aparicin de aberraciones
cromosmicas y anomalas afines permiten identificar
con rapidez los posibles agentes estimulantes de la
progresin.
Los estudios in vivo sobre las alteraciones cromo
smicas consisten en administrar una sustancia al ra
tn macho poco despus del apareamiento y, poste
riormente, investigar en la descendencia masculina la
esterilidad y las anomalas cromosmicas tanto de las
clulas germinales como de las clulas somticas. La
prueba de los microncleos mide la clastognesis in
ducida in vivo en la mdula sea de los roedores me
diante la evaluacin morfolgica, en preparados celu
lares procedentes de la mdula sea, de los
microncleos que contienen fragmentos cromosmi-
cos.
Otra prueba a corto plazo que investiga las altera
ciones de la estructura cromosmica por mecanismos
no bien conocidos es la tcnica de intercambio de
cromtidas hermanas (ICH). Durante la metafase.
las cromtidas hermanas, cada una de las cuales es
una copia completa del cronio.soma, se unen entre s
por mecanismos en los que participan protenas espe
cficas. El ICH refleja un intercambio entre molculas
de ADN de cromtidas diferenes en Ux;i complemen
tarios de un cromosoma en fase de replicacin.
Lesin p rim a ria del ADN. Algunas pruebas a corto
plazo para determinar el posible pcxler cancergeno
miden, el dao y la reparacin del ADN inducidos por
sustancias qumicas exgenas tanto in vivo como in
viiro. La tcnica ms utilizada es la de la sntesis no
replicativa de ADN con nucletidos precursores debi
damente marcados.
T ransform acin y cultivo celular. Las estirpes ce
lulares aneuploides, como las clulas embrionarias
del hmster sirio (SHE). se utilizan mucho en cultivos
primarios para predecir la capacidad cancergena de
numerosas sustancias qumicas.
Bioensayos crnicos de poder
cancergeno: prueba.s a medio
y a largo plazo
Itioensayo crnico de 2 aos. Hoy en da, el crite
rio de referencia para determinar la posible actividad
cancergena de una sustancia qumica es la realiza
cin de bioensayos crnicos de 2 aos en roedores.
Este estudio abarca grupos de 50 ratas y ratones de
ambos sexos y dos o tres dosis diferentes del com
puesto investigado. I-os animales deben ser suscepti
bles pero no hipersensibles al efecto que se investiga.
Los roedores, de unas 8 semanas de edad, se exponen
a las dosis establecidas del compuesto durante 96 se
manas. Antes del estudio se efectan diversos anli
sis, como los llevados a cabo para la toxicidad aguda,
la va de administracin y la determinacin de la do
sis mxima tolerable (DMT).
La razn que permite extrapolar el riesgo desde
los animales hasta las personas es que el animal es un
buen modelo para la evolucin del cncer humano.
Biovnsayo a medio plazo. Se han diseado al menos
dos pruebas que disminuyen el tiempo necesario para
que aparezca el criterio de valoracin. Uno de los ms
utilizados en la actualidad dura nicamente 8 sema
nas, y el criterio utilizado es la aparicin en ratas de
ndulos y lesiones hepticas f<x:ales positivas para la
glutatin i -transferasa pi (GST-P). Existe una gran co
rrelacin entre los resultados de las pruebas a largo y
medio plazo, lo que indica que este anlisis es apto
como posible substituto del bioensayo crnico.
El modelo de ratn recin nacido permite investi
gar el criterio de referencia para la carcinognesis
 CA PTU LO 8 C A R C IN O G N ESIS QUM ICA
qumica en muchos tejidos diferentes, como el pul
mn, el hgado, los ganglios linfticos y el tejido he-
malopoytico, durante un perodo de 1 ao. R1 estudio
es relativamente harato y necesita poco material de
investigacin.
Modelos de carcinognesis
en varia.s etapa.s
Se han creado numerosos modelos de carcinognesis
en varias etapas en hgado de rata. La iniciacin se rea
liza con una dosis no necrgena dcl compuesto inicia
dor, y a continuacin se procede a la administracin
prolongada de un agente activador. Kl criterio de valo
racin de estos sistemas es el anlisis cuantitativo de
los focos de alteracin heptica mediante uno o varios
marcadores en/.imticos, el ms sensible de los cuales
es la GST-P. Sin embargo, ninguno de los estudios que
utilizan criterios de valoracin preneoplsicos ha re
sultado til para identificar posibles cancergenos.
Ratones transgnicos y con inactivacin
de genes especficos como modelos
de carcinognesis
Los esfuerzos ms recientes se han dirigido hacia la
consecucin de nnxlclos de animales con alteraciones
genticas especficas que les hagan ms susceptibles a
C uadro 8-9
.Mmlelas de carclnognefis un animales
Bioensayo crnico de 2 aos
Bioensayos en tejidos especficos
Hgado, rain
Pulmn, ratn
Cerebro, rata
Glndula mamara, rata/ ratn
Bioensayos a medio p la/o
Modelo !to
Ratn recin nacido
Modelos de carcinognesis en varias etapas
Vejiga, rala
Colon, rala
Epidermis, ratn
Hgado, rata
Ratones transgnicos
Inactivacin del gen de supresin
tumoral p53
V-Ha-raj con zetaglobina
com o promotor; insercin en tndem
en el cromosoma 11 (TG AC)
133
la carcinognesis por agentes externos. Como se seala
en el Cuadro 8-9. los ms populares de estos modelos
son los ratones que presentan un alelo defectuoso en el
gen de supresin tumoral p53 y una estirpe de ratn
Intn.sgnico, la TG AC. Los ratones carentes de p53
sufren numerosas neoplasias espontneas. La inciden
cia de e.stos tumores es variable, pero en general todos
los ratones homocigotos con ausencia de la protena
p53 padecen neoplasias a los 10 meses de vida, mien
tras que la incidencia en los heterocigotos es del 50%
a los 18 meses y del 90% a los 2 aos de vida.
El ratn transgnico TG AC, portador del onco-
gn v-Ha-ra.s, tiene una incidencia elevada de diver
sas neoplasias espontneas y es uno de los muchos
roedores transgnicos que se pueden utilizar para el
estudio de la aparicin de neoplasias en respuesta a
diversas sustancias. Rn la mayora de los casos, sin
embargo, la expresin del transgn est dirigida a un
tejido concreto y por ello lo que se investiga es la for
macin de una neoplasia especfica de tejido. El ratn
transgnico TG AC es muy eficaz para identificar a
los posibles agentes activadores para la piel.
EVALUACIN DEI. POTENCIAL
CANCERGENO
A partir de numerosas pruebas m vivo e in vitro, el in
vestigador y el legislador obtienen una gran cantidad
CRiTKRio d i : valoracin
Tumores en todos los rganos
Hepatomas
Adenomas pulmonares
Gliomas
Adenomas y carcinomas
Adenomas y carcinomas hepticos
Neoplasias hepticas, pulmonares
y en rganos linfoidcs
Papilomas/ carcinomas
Plipo de cripta aberrante
Papilomas
Ftxos de alteracin heptica
Tumores en animales heterocigotos
con fenotipo normal
expresin inducida dcl transgn
en la piel provoca la formacin
de papilomas
134 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN O R G A N O TR O PISM O
de datos que les permite extraer conclusiones acerca
del potencial carcingeno del compuesto analizado.
Posiblemente son los estudios epidemiolgicos los
que aportan los medios ms dennitivos para calcular
la capacidad cancergena de una sustancia concreta
en los seres humanos. Si los estudios epidemiolgi
cos son concluyentemente positivos, proporcionan
la mejor prueba del potencial carcingeno de un
agente. Los resultados de las pruebas in vitro e in
vivo ofrecen informacin cualitativa en cuanto a la
identificacin de las sustancias que suponen un
cierto peligro en relacin con ima o ms etapas del
proceso de la carcinognesis. Las principales difi
cultades radican en los intentos de extrapolar, de una
forma cientfica y con sentido, la informacin obte
nida de las pruebas m vitro e in vivo para calcular el
riesgo que suponen estas sustancias para la pobla
cin humana como causa de enfermedad, en especial
de las neoplasias.
El problema de la extrapolacin
La capacidad mutgena en las bacterias es la prueba
ms utilizada para valorar el potencial carcingeno de
un agente. La extrapolacin entre especies di.stintas
presenta varios problemas, como las diferencias en el
metabolismo de las sustancias qumicas entre las es
pecies.
El problema de la respuesta
a la dosis
Otro componente importante en el anlisis de los es
tudios sobre el potencial carcingeno es la respuesta
a la dosis de un agente determinado. La eficacia de la
provocacin de la neoplasia por una sustancia qu
mica depende de la dosis administrada en el animal
de investigacin. Las diferencias en las formas de las
curvas de dosis-respuesta en la iniciacin y la activa
cin son considerablemente importantes para la eva
luacin del potencial carcingeno y del riesgo. Otros
factores que influyen en la curva de dosis-respuesta
son la toxicidad del agente, su biodisponibilidad y sus
caractersticas metablicas o farmacocinticas en el
organismo vivo.
El problema de la potencia
de los carcingenos
Llegados a este punto, es evidente que no todos los
carcingenos son igual de efectivos a la hora de pro
vocar la formacin de neoplasias; es decir, que tienen
diferente potencia cancergena. La potencia cancer
gena de un agente se define simplemente como la
pendiente de la curva de dosis-respuesta para las neo
plasias.
RELACIN (EXTRAPOLACIN)
ENTRE LOS DATOS
DE LOS BIOENSAYOS
Y EL RIESGO PARA LAS PERSON
m riesgo (R) de un agente o de un acontecimiento se
calcula como una funcin del pr<xlucto entre la proba
bilidad (P) del acontecimiento y la nocividad del
acontecimiento o agente (H):
R = PxH
De.sde el punto de vista ms sencillo, el tomador del
riesgo puede aceptar un dao ms grave (valor H ele
vado) slo si la probabilidad de aparicin (P) es muy
baja. A partir de este argumento, la seguridad se con
cibe como una medida de la aceptabilidad de cierto
grado de riesgo. En el caso del rie.sgo de cncer, la
mayora de los profanos consideran que el dao (H)
es extremadamente grave.
El bioensayo crnico de 2 aos que se utiliza
como base para la regulacin tanto de las sustancias
qumicas industriales com o de los productos farma
cuticos no distingue entre agentes iniciadores, acti
vadores y estimulantes de la progresin. Para calcular
cientficamente el riesgo es necesario conocer bien la
accin del compuesto como carcingeno completo o
como factor que acta principalmente en una o ms
etapas de la carcinognesis.
La extrapolacin de los datos de los bioensayos al
clculo del riesgo para las personas es uno de los pro
blemas ms difciles a los que se enfrenta la sociedad,
debido al gran nmero de sustancias qumicas nuevas
presentes en el ambiente. El clculo del riesgo cuali
tativo es mucho ms fcil de llevar a cabo y se basa en
los anlisis cualitativos de los numerosos bioensayos
utilizados. Sin embargo, hacer un anlisis cuantitativo
del riesgo resulta mucho ms difcil. De hecho, mu
chos epidemilogos han rehusado establecer relacio
nes cuantitativas basndose en datos obtenidos en ani
males y realizan sus clculos exclusivamente a partir
de datos procedentes de los seres humanos. A pesar
de todo, como hemos comprobado con la utilizacin
de diversas dosis seguras de carcingenos y otros
muchos factores, la valoracin cuantitativa del riesgo
se ha aplicado y se sigue aplicando a las situaciones
de riesgo para las personas en las que participan de-
tenninadas sustancias y mezclas.
 CA PTU IX) 8 C A R C IN O G N E SIS QUM ICA
CLCULO KSTADSTICO
DEL RIESGO PARA LAS PERSONAS
MEDIANTE MODELOS
MATEMTICOS QUE UTILIZAN
DATOS DE LOS BIOENSAYOS
Durante aos, el anlisis estadstico de los datos de los
bioensayos realizados en animales ntegros ha iililizado
una serie de modelos matemticos que intentan relacio
nar los datos experimentales con la situacin humana,
sobre todo con el fin de cuantificar en la medida de lo
posible el riesgo para las personas. La mayor parte de
estos modelos matemticos se basa en la hiptesis de
que los carcingenos carecen de umbral, su accin es
irreversible y poseen efectos aditivos. Ninguno de ellos
puede demostrar o refutar la existencia de un umbral de
respuesta, y ninguno puede ser completamente verifi
cado a partir de argumentos biolgicos.
El mo<lelo lineal de varias etapas incorpora al m i-
todo estadstico para la evaluacin del riesgo la idea de
mltiples pasos, pero no tiene en cuenta los procesos
que dependen del ciclo celular, la dinmica de la cin
tica celular, la ta.sa de natalidad y la tasa de mortalidad.
Adems, .se considera que la tnmsicin de una etapa a la
siguiente e,s irreversible. A pesar de estas deficiencias,
el mo<lelo lineal de varias etapas es uno de los ms uti
lizados en el momento actual. Los modelos farmacoci-
nticos y farmacodinmicos proporcionan una informa
cin que ayuda a rellenar el hueco existente entre las
dosis alta.s y bajas. El segundo problema es la extrapo
lacin de la exposicin durante toda la vida de los ani
males a la DMT de un compue.sto a la exposicin en los
seres humanos, que habitualmente no dura toda la vida.
Recientemente se han utilizado modelos biomatemti-
cos de valoracin del riesgo de cncer que intentan es
tablecer una relacin ms estrecha con las caracten'sti-
cas biolgicas de la patogenia de la neoplasia. Estos
modelos de base biolgica reproducen bastante bien las
caractersticas de las etapas de la carcinognesis, como
la velocidad de conversin de las clulas normales en
clulas intermedias o iniciadas y de las clulas inter
medias en clulas neoplsicas. Estos dalos determinan
la velocidad de la iniciacin y de la progresin de la car
cinognesis. La etapa de activacin representa la expan
sin de la poblacin de clulas intennedias.
135
VALORACIN DE LOS RIESGOS
Y BENEFICIOS PARA
LA REGULACIN DEL PELIGRO
AMBIENTAL DE
LOS CARCINGENOS REALES
Y POSIBLFS
Hemos revisado brevemente los mtodos utilizados
para identificar los carcingenos reales y posibles de
nuestro entorno, as com o los mtodos que permiten
calcular el riesgo que estas sustancias suponen para
las personas. La misma importancia tienen otros
conceptos un tanto indefinidos, como el anlisis del
riesgo y el beneficio, los estudios de rentabilidad y
el anlisis de riesgo y coste para la regulacin de las
sustancias peligrosas en nuestro am biente. Estos
conceptos guardan relacin con trminos normativos
tradicionales, como tecnologa segura, mnima tec
nologa factible y m ejor tecnologa practicable.
Se ha intentado cuantificar y caracterizar los ries
gos y los beneficios. Una forma de hacerlo es consi
derar los riesgos para el ambiente y para la salud
com o opuestos a los riesgos para la sociedad y para
los aspectos generales de la salud. Es evidente que la
reduccin del riesgo secundario a la exposicin di
recta a un factor ambiental crear, con algn coste
adicional de control, nuevos riesgos para la sociedad
en cuanto al aumento del coste de los productos, la
disponibilidad de servicios, las libertades personales,
el empleo, etc. Controlando los riesgos para el am
biente y la salud .se llega a un punto a partir del cual
los beneficios para la sociedad y para el individuo
empiezan a disminuir a causa de los costes, los recur
sos econmicos, etc., implicados en la reduccin del
riesgo hasta el cero real. Sin embargo, el concepto de
riesgo necesario, sobre todo referido a los peligros la
borales e industriales, seala la importancia de reali
zar todos losi, esfuerzos posibles para eliminar los
agentes peligrosos de nuestro ambiente que sean im
portantes para la sociedad sustituyndolos por com
ponentes inocuos o menos peligrosos y de igual utili
dad. Kn ca.so de que esto no sea posible y exista un
riesgo necesario, habr que sopesar dicho riesgo con
los beneficios.
136 UNIDAD 3 TOXICIDA D SIN O R (;A N O T R O PISM O

BIBLIOGRAFIA

Arcos JC. Argus MI-', Woo YT (eds): Chem ical Indiictioii o f
Cncer. Basel: Birkhauscr, 1995.
Gold LS, Slonc TH. Ames BN: What do animal cncer tests
tcll US about human cncer rsk? Overview o f analyses o f
the carcinogenic potency dalabase. DrNf> M etab Rev
30:359-404. 1998.
Gold LS, Zeiger E (eds): H im dbook u f Carcinogenic Potency
and Cenoloxicily Duuihases. Boca Ratn. FI-: CRC Press.
1997.
Manaban D. Welnberg RA: The hallmarks o f cncer. Cell
100:57-70. 2000.
Jacobs MN (ed): Exercise, Calories, Fal, and Cncer. New
York: Plenum Press, 1992.
Mendel.sohn J: The M olecular Ba.'ii.', o f Cncer. Phildelphia:
Saunders, 2001.
Roscnbcrg MP: Gene knockout and transgenic lechnologies
in risk assessment: The nexi generation. M ol Carcnog
20:262-274, 1997.
Warshawsky D. Landolph JR (eds): M olecular Carcinogen-
esis. Boca Ratn, FL: CRC Press. 2002.
 C A P I T U L O 9

TOXICOLOGA GENTICA
R. Julin Prestan j George R. Hoffmann

E FE C T O S DE LAS ALTERACIONES PRUEBAS PARA DETECTAR

G E N T IC A S SOBRE LA SALLD LAS ALTER-ACIONF^S G ENTICAS

Clulas som ticas Introduccin al diseo de los estudios

Clulas germ inales P ru e b as de dao y reparacin del ADN
M utaciones de genes en procariotas
C N CER Y EVALUACIN DEL R IE S (;0 M utaciones de genes en eucarotas
G E N T IC O no m am feros
Evaluacin del riesgo de cncer M utaciones de genes en mamferos
Evaluacin del riesgo gentico Mutaciones de genes in vitm
Mutaciones de genes in vivo
M ECA N ISM OS DE PROVOCACIN DE LAS
Pruebas con animales transgnicos
ALTERA CIONES G ENTICAS
P ru e b as citogenticas en mamferos
Dao del ADN
Aberraciones cromosmicas
Radiaciones ionizantes
Microncleos
Luz ullraviolela
Intercambio de cromtidas hermanas
Sustancias qumicas
Aneuploida
Agentes endgenos
M utagnesis en clulas germ inales
Reparacin del ADN
Mutaciones de genes
Reparacin por escisin de bases
Alteraciones cromosmicas
Reparacin por escisin
Mutaciones letales dominantes
de nucletidos
E laboracin de estrategias
Reparacin de roturas bicatenaras
de investigacin
Reparacin del emparejamiento
errneo VIG ILA N C IA DE LA POBLACIN
Reparacin (/-mctilguanina-ADN HUMANA
metiltransferasa
NUEVAS TCN ICAS
F orm acin de las m utaciones de genes
PARA LA TO X IC O LO G A G E N TIC A
Clulas somticas
Progresos en citogentica
Clulas germinales
P ruebas m oleculares p a ra las m utaciones
Form acin de alteraciones cromosmicas
y la expresin de los genes
Clulas somticas
Clulas germinales CO N CLU SIONES

137
138 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORG A N O TR O PISM O

A S PE C T O S CLAVE
La loxicologa gentica estudia los efectos que ejercen los agentes qum icos y fsicos
sobre el material gentico (ADN) y los procesos genticos de las clulas vivas.
Los oncogenes son genes que estim ulan la transform acin de las clulas norm ales en
clulas cancerosas.
Las pruebas de toxicologa gentica identifican a los mutgenos con el fin de
detectar el peligro y caracterizar las relaciones entre la dosis y la respuesta y los
mecanismos mutgenos.
La toxicologa gentica dispone de una amplia gam a de anlisis a corto plazo para
identificar m uchos mutgenos e investigar la relacin entre los m utgenos y los
agentes cancergenos.

La toxicologa gentica estudia los efectos que ejer
cen los agentes qumicos y fsicos sobre el ADN y so
bre los procesos genticos de las clulas y organismos
vivos. En este captulo se describen las pruebas em
pleadas para la valoracin cualitativa y cuantitativa de
las alteraciones celulares provocadas por la exposi
cin a sustancias qumicas o a radiaciones, los meca
nismos moleculares de dichas alteraciones y cmo in
corporar toda esta informacin a la evaluacin del
riesgo.
EFECTOS DE LAS ALTERACIONES
GENTICAS SOBRE LA SALUD
Clulas somticas
Los oncogenes son genes que estimulan la transfor
macin de las clulas normales en clulas cancerosas.
Se originan por una alteracin de los denominados
protooncogenes. genes que participan en el crecimiento
y el desarrollo normales de la clula. Las mutaciones de
los protooncogenes dan lugar a una sobreexpresin de
su actividad estimuladora del crecimiento, mientras que
las mutaciones que inactivan a los genes de supresin
tumoral. que normalmente reprimen la proliferacin ce
lular, liberan a las clulas de su influencia inhibidora.
La accin de los oncogenes es genticamente do
minante, en el sentido de que un solo oncogn activo
se expresa aun cuando su alelo normal est presente
en la misma clula. Entre las alteraciones cromosmi-
cas que activan a los protooncongenes son especial
mente frecuentes las traslocaciones. Una traslocacin
puede activar a un protooncogn al desplazarlo hasta
una nueva ubicacin cromosmica donde un promo
tor ms activo favorece su expresin.
A diferencia de los oncogenes, los alelos cancer
genos procedentes de los genes de supresin tumoral
son tpicamente recesivos, es decir, que no se expre
san cuando son heterocigotos. En muchos cnceres
humanos diferentes se detectan mutaciones en un gen
de supresin tumoral situado en el cromosoma 17, el
denominado p5S. La caracterizacin molecular de las
mutaciones de p53 ha permitido vincular determina
dos cnceres humanos con la exposicin a mutgenos.
Las mutaciones de genes, las aberraciones cromo-
smicas (anomalas morfolgicas) y la aneuploida
(nmero anormal de cromo.somas) intervienen en la
formacin del cncer. Numerosos mutgenos y clas-
tgenos contribuyen a la carcinognesis como inicia
dores; sin embargo, los mutgenos. los clastgenos y
los anugenos pueden contribuir a otras muchas alte
raciones genticas.
Clulas germinales
La trascendencia de las mutaciones de los genes para
la salud se hace evidente al observar el gran nmero
de trastornos provocados por sustituciones de pares
de bases o por pequeas deleciones que se heredan
como caracteres mendelianos sencillos. Muchas en
fermedades genticas (p. ej., fibrosis qustica. fenilce-
tonuria, enfermedad de Tay-Sachs) se deben a la ex
presin de mutaciones recesivas. Por lo general, estas
mutaciones se heredan de generaciones previas y se
expresan cuando un individuo hereda el gen mutado
de ambos progenitores.
Adems de causar enfermedades que muestran
una herencia mendeliana, no hay duda de que las mu
taciones contribuyen a las enfermedades de los seres
humanos a travs del componente gentico de enfer
medades que tienen una etiologa compleja, como las
 CA PTU LO 9 T O X IC O I.O G A G E N T IC A 139

cardiopatas, la hipertensin y la diabetes. El perfec
cionamiento de las pruebas citogenticas han permi
tido descubrir variaciones menores en la estructura
cromosmica que no parecen tener consecuencias.
Sin embargo, otras aberraciones cromosmicas pro
vocan la muerte fetal o anomalas graves. La aneu-
ploida (ganancia o prdida de uno o ms cromoso
mas) tambin es causa de muerte fetal y ocasiona
trastornos como el sndrome de Down. Gran parte dcl
efecto de las anomalas cromo.smicas aparece en el
perodo prenatal. La ms frecuente de estas anomalas
es la aneuploida, seguida de la poliploida. Las abe
rraciones estructurales constituyen aproximadamente
el 5% del total. La mayora de las anomalas cromo
smicas detectada en los recin nacidos han surgido
de novo en las clulas germinales de los progenitores.
CNCER Y EVALUACIN DEL
RIESGO GENTICO
Evaluacin del riesgo de cncer
La evaluacin del riesgo de cncer consiste en inves
tigar la sensibilidad de las diferentes especies y sub-
poblaciones a la induccin tumoral por una sustancia
qumica y la obtencin de la curva de dosis-respuesta
a un compuesto qumico utilizando las mutaciones
como criterio de valoracin.
Evaluacin del riesgo gentico
Para investigar el riesgo gentico se calcula la fre
cuencia de la alteracin gentica en las clulas germi
nales humanas, extrapolndola a partir de los datos
procedentes de las clulas germinales y somticas de
roedores. Para un clculo completo del riesgo gen
tico es necesario obtener una estimacin de la fre
cuencia de las alteraciones genticas que se transmi
ten a la descendencia (Fig. 9-1).
MECANISMOS DE PROVOCACIN
DE LAS ALTERACIONES
GENETICAS
Dao del ADN
Las alteraciones del ADN van desde las roturas
mono o bicatenarias de la espina dorsal dcl ADN,
pasando por los entrecru/.amientos entre bases del

Alteraciones genticas Alteraciones genticas

en clulas somticas en la descendencia
de roedores humana

Alteraciones genticas
Alteraciones genticas
en clulas germinales
en clulas germinales
de roedores
humanas

Alteraciones genticas Alteraciones genticas

en la descendencia en clulas somticas
de los roedores humanas

fig u r a 9-1. M todo en paralclogrumo para la evaluacin del riesgo gentico. Los datos obtenidos sobre las alteraciones
genticas de las clulas germinales y somticas de los roedores y de las clulas somticas humanas se utilizan para calcular
la frecuencia de esas mismas alteraciones genticas en las clulas germinales humanas. El paso final consiste en calcuhir la
frecuencia de estas alteraciones genticas que se transmiten a la descendencia.
140 UNIDAD 3 TOXICIDA D SIN ()R (;A N 0 T R ()P IS M 0
ADN y entre bases y protenas del AD, hasta la adi
cin de compuestos qumicos a las bases del ADN
(aducios) (Fig. 9-2).
Radiaciones ionizantes. Uis radiaciones ionizantes
producen roturas mono o bicatenarias del ADN y una
amplia gama de daos en las bases. La proporcin re
lativa de cada una de estas lesiones del ADN depende
del tipo de radiacin.
ALQUILACIN
(alquilantes monofuncionaies)
PUNTO APIRIMIDNICO
(alquilantes monofuncionaies)
FOSFOTRISTERES
(alquilantes monofuncionaies)
ENTRECRUZAMIENTOS
ENTRE PROTENAS Y ADN
(rayos X, alquilantes polifuncionales)
Figura 9-2. Espectro del dao del ADN provocado p<ir agentes qum icos y fsicos.
I,uz ultravioleta. 1^ luz ultravioleta (UV), una ra
diacin no ionizante, provoca do.s lesiones predomi
nantes: los dmeros de pirimidina ciclobutano y los
6.4-fotoproductos. listas anomalas se cuantifican con
mtodos qumicos e inmunolgicos.
Sustancias qum icas. Las sustancias qumicas pue
den producir alteraciones en las bases directamente
en forma de aducios o indirectamente intercalando un
compuesto entre los pares de bases. Son muchas las
PUNTO APURINICO
(alquilantes monofuncionaies)
INTERCALACIONES (acridinas)
FORMACIN DE RADICALES
(rayos X, BrdU + luz)
ROTURAS MONOCATENARIAS
(rayos X, UV, etc.)
ADUCTO DE UNA MOLCULA VOLUMINOSA
(p. ej., benzapireno)
DIMEROS DE PIRIMIDINA
** (UV)
^ DAO DE BASES (rayos X)
ROTURAS BICATENARIAS
(radiacin ionizante)
ENTRECRUZAMIENTOS INTERCATENARIOS
(alquilantes bifuncionales)
ENTRECRUZAMIENTOS 1NTRACATENARI0S
(alquilantes polifuncionales)
 C A PTU LO 9 T O X IC ()L ()(;A CENKTICA
sustancias electrfllas que reaccionan con el ADN
formando pr<xiuclos de adicin covalcnle (aductos).
Las bases alquiladas tambin pueden dar lugar a una
prdida de bases. prdida de bases del ADN deja
puntos apurnicos o apirimidnicos. denominados pun
tos AP. donde la insercin de bases incorrectas causan
mutaciones. Los aductos voluminosos de ADN son re
conocidos y reparados por la clula de la misma ma
nera que los dai'ios producidos por la luz UV.
Agentes endgenos. Ix)s agentes endgenos cau
san al ADN varios cientos de daos por clula y da.
predominando entre stos las alteraciones de las ba
ses (p. ej., 8-o.\oguanina y timina glicol) y los puntos
AP. Los procesos celulares que pueden daar el ADN
son la formacin de especies reactivas del oxgeno y
la desaminacin de citosinas y de -metilcitosinas
para dar lugar a uracilos y a timinas, respectivamente.
El proceso de rcplicacin del ADN es propenso al
error, y es posible que la polimerasa aada una base
incorrecta.
Reparacin del ADN
Dos procesos permiten a la clula enfrentarse a la
gran cantidad de daos que sufre su ADN. Si el dao
es amplio, la clula se encaminar hacia la apoptosis.
Para las lesiones menos graves, las clulas han de
sarrollado un abanico de mecanismos de reparacin
que hacen que el ADN recupere su estado indemne
(reparacin sin errores) o mejore aun cuando perma
nezca alterado (reparacin propensa al error). Ix)s ele
mentos bsicos de la mayora de los procesos repara
dores son el reconK-imiento del dao, su eliminacin
(excepto para las roturas de las cadenas de ADN o
para la descomposicin de los dmcros pirimidni-
cos), la sntesis reparadora de ADN y la unin.
R eparacin p o r e.scisin de base.s. 1^ va principal
para la reparacin del dao en las bases de ADN con
siste en eliminar la base daada. El hueco resultante
se puede rellenar mediante una ADN polimerasa, des
pus de lo cual se produce la unin al ADN progeni
tor. Las lesiones oxidativas, ya sean espontneas o
provocadas, son un sustrato importante para la repa
racin por escisin de bases.
R eparacin p o r c,sci$in de nucletidos. El sis
tema de reparacin por escisin de nucletidos (REN)
proporciona a la clula la capacidad de eliminar las
lesiones voluminosas del ADN. La REN elimina los
oligonucletidos daados mediante el reconocimiento
del dao, la incisin, la escisin, la sntesis reparadora
y la unin (vase Fig, 8-1). El dao del ADN de los
genes que se encuentran en fase de transcripcin ac
tiva, y sobre todo la cadena transcrita, tiene preferen
141
cia y se repara ms rpidamente que el A DN daado
del resto del genoma. De este inodo, la clula protege
la integridad del proceso de la transcripcin.
R eparacin de ro tu ras bicatenaras. La presencia
de cromosomas rotos compromete gravemente la su
pervivencia celular. Las roturas bicatenarias que no se
reparan activan uno o ms sistemas de respuesta con
tra el dao del ADN para comprobar la progresin del
ciclo celular o para provocar la apoptosis. Existen dos
mecanismos generales de reparacin de las roturas bi
catenarias del ADN: la recombinacin hom ologa y la
unin de extremos no homlogos (NHEJ, nonhomo-
logous eiul-joining).
Recombinacin homologa. La reparacin de las ro
turas bicatenarias (y de los huecos monocatcnarios)
abarca bsicamente los pasos descritos a continuacin.
El primero es la produccin de una cola monocatena-
ria en el extremo 3' en la que participan las exonucle-
asas o helicasas. La invasin de la molcula homloga
indemne de ADN por la cola monocatenaria y la sn
tesis de ADN dan lugar a la formacin del complejo
unin del ADN, tambin llamado de Holliday. La rup
tura de esta unin produce dos molculas de ADN
(con o sin entrecruzamiento estructural), ninguna de
las cuales contiene una rotura catenaria.
Unin de extremos no homlogos (N H E J). Este
tipo de recombinacin abarca la produccin de rotu
ras bicatenarias, la recombinacin de los trozos de
ADN y el reensamblaje ulterior. Uno de los compo
nentes fundamentales del complejo reparador NHEJ
es una protena cinasa dependiente del ADN (ADN-
PK). Esta protena acta probablemente alineando los
extremos rotos del ADN para facilitar su unin, o bien
sirve como seal molecular para reclutar otras prote
nas reparadoras.
R eparacin de! eniparejam lenlo errneo. Los sis
temas reparadores del emparejamiento errneo dcl
ADN actan sobre ba.ses que estn em parejadas equi
vocadamente. Los pasos principales son el reconoci
miento del dao mediante una protena especfica que
se fija al emparejamiento errneo, la estabilizacin de
esta unin mediante la adicin de una o m s prote
nas, la seccin del ADN a cierta distancia del empa
rejamiento errneo, la escisin ms all de este empa
rejamiento, la resntesis y la unin.
R eparacin por ()-nietilguanina-AI)N m etiltrans-
ferasa. La 0 '-metilguanina-ADN metiltransferasa
(MGMT) protege las clulas contra los efectos txi
cos de los alquilantes simples mediante la transferen
cia de un grupo metilo desde la O'-m etilguanina del
ADN hasta un residuo cistena de la MGMT.
142 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN O R G A N O I RO PISM O

Formacin de las mutaciones exposicin y la fase en que se encuentra la rcplicacin

de genes del ADN en ese momento (es decir, si se produce un
dao, es posible repararlo antes de la replicacin?) La
Clulas som ticas. Las mutaciones de genes, con
espermatogonia madre es el principal contribuyente a
sistentes en pequeas alteraciones de la secuencia del
la evaluacin del rie.sgo gentico, ya que por norma
ADN que se limitan a un solo gen, abarcan las susti
general e.st presente durante toda la vida reproductora
tuciones, las adiciones pequeas y las ,supresiones pe
de un individuo. Cada vez que [a espermatogonia
queas. Las sustituciones de bases consisten en reem
madre se divide prcxluce una espermatogonia que se
plazar un nucletido correcto por otro incorrecto;
diferenciar y otra clula madre. Esta ltima puede
pueden subdividirse en transiciones, en las que el
acumular los daos genticos provocados por expo
cambio es purina por purina o pirimidina por pirimi-
siciones crnicas.
dina, y transversiones, en las que se cambia purina
En la ovognesis, el ovocito primario se detiene
por pirimidina o viceversa. Las mutaciones de despla
antes de la fecundacin y no se produce una nueva
zamiento de la pauta de lectura (mutaciones frame-
fase S hasta que se ha formado el cigoto. Por eso el
shift) consisten en la adicin o la supresin de uno o
ovocito es resistente a la provocacin de mutaciones
pocos pares de bases (no en mltiplos de 3) en las
gnicas por la mayora de sustancias qumicas.
regiones codificadoras de protenas.
La inmensa mayora de las denominadas mutacio
nes espontneas proceden de la repHcacin de una Formacin de alteraciones
plantilla alterada. Estas alteraciones del ADN pueden cromosmicas
ser el resultado de una lesin oxidativa o bien se pro
Clulas somticas. Aberraciones estructurales de los
ducen por la desaminacin de la 5-metil citosina a ti-
cromosomas. Los intercambios de cromtidas henna-
mina en los puntos CpG, dando lugar a transiciones
nas (intercambios aparentemente recprocos entre cro
G:C A:T.
mtidas hermanas de un solo cromosoma) y las muta
Las mutaciones de genes producidas por la mayo
ciones de genes son frecuentes. En particular, el ADN
ra de las sustancias qumicas y radiaciones no ioni
daado sirve como sustrato para las aberraciones cro
zantes son las sustituciones de bases, las mutaciones
mosmicas. Los errores en la reparacin del ADN que
de desplazamiento de la pauta de lectura y las supre
conducen a la formacin de aberraciones cromosmi
siones pequeas. Una proporcin muy elevada de es
cas tras la exposicin a radiaciones ionizantes se deben
tas mutaciones est producida por errores de la repU-
a una regeneracin errnea tras las roturas bicatenarias
cacin del ADN sobre una plantilla daada. La
o a la interaccin fortuita entre regiones repaiadoras
frecuencia relativa de la mutacin depende del resul
durante la reparacin de las bases daadas por escisin
tado de la carrera entre la reparacin y la rcplicacin;
de nucletidos. La gran consecuencia de la reparacin
es decir, cuanto mayor sea la reparacin lograda antes
anmala es la reunin incorrecta de los fragmentos cro-
de la rcplicacin, menor ser la frecuencia de muta
mosmicos durante la reparacin, lo que provoca inter
cin para una cantidad determinada de dao provo
cambios intra e intercromosmicos. El fracaso de la re
cado en el ADN. Los genes de control del ciclo celu
generacin de las roturas bicatenarias y la reparacin
lar (p. ej., p53) son importantes reguladores de esta
incompleta de otros tipos de lesiones del ADN originan
carrera, ya que si la clula es revisada a su entrada en
deleciones terminales.
la fase S en el punto de control de la transicin G,-S.
La imposibilidad de incorporar un fragmento
mayor ser la reparacin realizada antes de empezar
acntrico (sin centrmero) en un ncleo hijo durante
la rcplicacin de su ADN.
la anafase/telofase. al igual que la ausencia de sepa
C lulas germ inales. Los mecanismos de formacin racin de un cromosoma completo hacia los polos de
de mutaciones en los genes de las clulas germinales la clula durante la anafase. da lugar a la formacin
son bsicamente los mismos que en las clulas som de un microncleo que permanece en el citoplasma.
ticas. Las radiaciones ionizantes producen funda Los errores de la replicacin del ADN sobre una
mentalmente supresiones a travs de errores en la re plantilla daada pueden causar una gran variedad de
paracin del ADN; la mayora de las sustancias alteraciones cromosmicas. En su mayora, estas alte
qumicas provocan sustituciones de ba.ses, mutacio raciones son supresiones o intercambios de una cro-
nes de desplazamiento de la pauta de lectura y supre mtida, aunque algunas pueden comprometer ambas
siones pequeas a travs de errores de rcplicacin del cromtidas.
ADN.
Un aspecto importante del estudio de las mu Alteracin en el nm ero de cromosomas. Las alte
taciones de genes provocadas por sustancias qumi raciones numricas (p. ej., monosomas, trisomas) se
cas en las clulas germinales es la relacin entre la deben a errores en la separacin de los cromosomas,
 CA PTU LO 9 T O X IC O I.O G A G E N TIC A
secundarios a cualquiera de las muchas anomalas
que pueden sufrir los procesos de control de la mito-
sis. La alteracin de diversos componentes de la c
lula impide que cromtidas hermanas se repartan en
tre las clulas hijas independientes o que cada
cromosoma se dirija hacia un polo celular.
Intercambio de cromtidas hermanas. Los inter
cambios de cromtidas hermanas (ICH) se producen
durante la fase S y supuestamente .son secundarios a
errores de la replicacin.
Clulas )>crminale.s. Las alteraciones cromosmi-
cas de las clulas germinales se forinan bsicamente
igual que en las clulas somticas: mediante una repa
racin errnea para las radiaciones ionizantes y las
sustancias qumicas radiomimticas administradas
durante G, y G ,, y mediante errores en la replicacin
para todas las radiaciones y sustancias qumicas
cuando el dao del ADN se produce durante la fa.se S.
Las aberraciones que se forman en las clulas ger
minales son las mismas que las observadas en las
clulas somticas. La separacin especfica de los
cromosomas durante la meiosis influye en la probabi
lidad de recuperacin de una aberracin, y en particu
lar una traslocacin recproca, en la descendencia de
un progenitor expuesto.
PRUEBAS PARA DETECTAR
LAS ALTERACIONES GENTICAS
Introduccin al diseo de los estudios
Las pruebas de toxicologa gentica sirven para dos
propsitos distintos, pero intcrrelacionados, de la eva
luacin toxicolgica de las sustancias qumicas: 1) re
conocer los mutgenos para identificar el peligro, y 2)
caracterizar la relacin entre la dosis y la respuesta y
los mecanismos mutgenos. En el Cuadro 9 -1 se citan
numerosos ensayos que se pueden encontrar en las
publicaciones sobre toxicologa gentica. Algunos
anlisis detectan mutaciones antergradas, mientras
que otros detectan reversiones. Las mutaciones ante
rgradas son alteraciones de un gen natural que trans
forman un gen funcional en otro afuncional, y se de
tectan por el cambio del fenotipo secundario a la
alteracin o prdida de la funcin del gen. Por el con
trario, una mutacin inversa o reversin es aquella
que restablece la funcin del gen en un mutante, recu
perando de este modo el fenotipo natural. Las pruebas
ms .sencillas de mutacin de genes se basan en tcni
cas de seleccin para detectar las mutaciones.
Mediante la imposicin de unas condiciones experi
mentales en las que nicamente pueden crecer las c
lulas u organismos que han sufrido una mutacin, las
143
tcnicas de seleccin facilitan notablemente la identi
ficacin de las pocas clulas que han experimentado
la mutacin entre las muchas que no lo han hecho.
La investigacin de la mutagnesis en animales n
tegros requiere estudios ms complejos que van desde
las pruebas a corto plazo, baratas y que se pueden lle
var a cabo en unos das, hasta los complicados anlisis
de mutaciones en clulas germinales de mamferos.
Tradicionalmente, existe una escala segtjn la cual el
aumento de la importancia del riesgo humano trae
consigo la ejecucin de pruebas ms elaboradas y cos
tosas.
Muchos compuestos que no son mutgenos ni car
cingenos por s mismos adquieren esta capacidad al
ser activados por el metabolismo de los mamferos.
Son los denominados promutgcnos y prcKarcinge-
nos. El sistema de activacin metablica que ms se
utiliza en las pruebas con cultivos celulares y micro
bianos es un sobrenadante posmitocondrial de hgado
de rata con los amoniguadores y cofactores apropia
dos. La mayora de las pruebas a corto plazo enume
rados en el Cuadro 9-1 requieren una activacin me-
tablica exgena para detectar a los proinutgenos.
Las excepciones son los estudios realizados en mam
feros ntegros.
A pesar de su utilidad, los sistemas de activacin
metablica in viiro no imitan a la perfeccin el metabo
lismo de los mamferos. Los diferentes tejidos mues
tran diferencias en cuanto a las iieacciones que activan
o inactivan a los compuestos extraios. En los tnamfe-
ros intactos, los microorganismos de la flora normal
del intestino pueden contribuir al metabolismo.
Pruebas de dao y reparacin
del ADN
Algunas pruebas miden el propio dao del ADK en
lugar de las mutaciones secundarias al mism o. Esto
puede hacerse directainente, mediante indicadores
como los aducios qumicos y las roturas de cadenas
del ADN, o indirectamente, a travs de la medicin de
los proce.sos de reparacin biolgica. Para detectar los
aductos del ADN se pueden emplear el posmarcaje
con '"P, los mtixlos inmunolgicos que utilizan anti
cuerpos antiaductos especficos y la fluorometra en
el caso de compuestos fluorescentes.
Un mtodo rpido para medir el dao del ADN es
la prueba del cometa. Las clulas se incorporan a la
agarosa sobre el portaobjetos, se lisan para liberar el
ADN y se someten a electroforesis. Para poder obser
varlo y analizar la imagen, el ADN se tie con un co
lorante fluorescente. Como los fragmentos del ADN
roto inigran ms rpidamente que los trozos de ADN
ms grandes, cuando el dao es extenso se observa
una estela de fragmentos (un cometa). El alcance
144 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN O RG A N O TR O PISM O

Cuadro 9-1
Visin general de las pruebas de toxicologa gentica

PRUEBAS

I. Pruebas de dao y reparacin del ADN

A. Deteccin directa dcl dao del ADN
Prueba de elucin alcalina para la rotura de la cadena de ADN
Prueba del cometa para la rotura de la cadena de ADN
Prueba para los aductos qumicos en el ADN
B. Pruebas bacterianas para el dao dcl ADN
Eliminacin diferencial de cepas naturales y cepas con reparacin deficitaria
Induccin del sistema SOS por lesin dcl ADN en E. coU
C. Pruebas para el dao reparable del ADN en clulas de mamferos
Sntesis no programada de ADN ( DS) en hepatocitos de ratas
UDS en hepatocitos de roedores m vivo
II. Pruebas de mutacin de genes en procariotas
A. Pruebas bacterianas de mutacin inversa
Prueba de microsomas en Salm onella! mamferos (prueba de Ames)
Prueba de inversin del trptfano en E. cali WP2
Prueba de sustitucin de pares de bases especfica para Salm onella (prueba de
Ames II)
Prueba de inversin especfica para de lacZ de coli.
B. Pruebas bacterianas de mutacin antergrada
Prueba para laci de E. coli
Resistencia a arabinosa en Salmonella
III. Pruebas en eucarotas no mamferos
A. Pruebas en hongos para mutaciones de genes
Reversin de auxtrofos en Neurospora o levaduras
Mutaciones antergradas y supresiones en mutantes de adenina roja
B. Pruebas en hongos para aneuploidia
Deteccin gentica de prdidas y ganancias mitticas de cromosomas en
levaduras
Ausencia de separacin meitica en levaduras o Neurospora
C. Pruebas de recombinacin inducida en hongos
Entrecruzamiento mittico y pruebas de conversin de genes en levaduras
D. Pruebas en plantas
Mutaciones de genes que afectan a la clorofila en plantas jvenes o plidas en
el polen
Mutaciones del color de los estambres de Tradescantia
Aberraciones cromosmicas o microncleos en clulas meiticas o mitticas
Aneuploidia detectada por pigmentacin o por citogentica
E. Pruebas en Drosophila
Prueba letal recesiva ligada al sexo (SLRL) en clulas germinales
Pruebas de traslocaciones congnitas
Pruebas de prdidas de cromosomas sexuales para la aneuploidia
Induccin de la recombinacin mittica en los ojos o las alas
IV. Pruebas de mutaciones de genes en mamferos
A. Pruebas in vitro para las mutaciones antergradas
Mutaciones TK en linfoma de ratn o en clulas humanas
Mutaciones HPRT en hmster chino o en clulas humanas
Mutaciones XPRT en clulas AS52 de hmster chino
B. Pruebas in vivo para las mutaciones de genes en clulas somticas
Pnieba de la mancha en ratn (prueba de locus especfico en clulas somticas)
Mutaciones HPRT (resistencia a 6-tioguanina) en linfocitos de roedores

(c o n iin a )
 C A P T t'I.O 9 T O X IC O LO G A GKNTICA 145

C uadro 9>1
Visin general de las pruebas de toxicolofta gentica (coiUinuacin)

C. ^uebas transgnicas
Mutaciones del gen bacieriano iaci en ratones y ratas
Mutaciones del gen bacteriano lacZ en ratones
Mutaciones del gen fago cif en ratones transgnicos para lacf o lacZ.
V. Pruebas citogenticas en mamferos
A. Aberraciones cromosmicas
Pruebas de metalase en cultivos de clulas de hmster chino o humanas
Pruebas de metafase de la mdula sea de roedores o de linfocitos in vivo
B. Microncleos
Prueba de microncleos con bloqueo de citocinesis en linfocitos humanos
Prueba de microncleos en estirpes celulares de mamferos
Prueba de microncleos in vivo en eritrocitos
C. Intercambio de cromtidas hermanas
iCH en clulas humanas o en clulas de hmster chino
CH en tejidos de roedores, y en especial en la mdula sea
D. Aneuploida en clulas mitticas
Trastorno mitlico detectable por tincin de husos y cromosomas
Hiperploida detectada mediante recuento de cromosomas
Ganancia o prdida de cromosomas en clulas con citoplasma intacto
Prueba de microncleos con centrmeros marcados
Clulas hiperploides in vivo en mdula sea de ratn
Prueba de microncleos de mdula sea de ratn con centrmeros marcados
VI. Mutagnesis en clulas germinales
A. Medicin del dao del ADN
Dosimetra molecular basada en aductos mutgenos
UDS en clulas germinales de roedores
f^ e b a de elucin alcalina para las roturas de cadenas de ADN en testculos de
roedores
B. Mutaciones de genes
Prueba del ocus especfico de ratn para mutaciones y deleciones de genes
Prueba electrofortica del locus especfico de ratn
Mutaciones dominantes que causan defectos seos o cataratas en el ratn
C. Aberraciones cromosmicas
Pruebas citogenticas en ovocitos, espermatogonias y espermatocitos
Microncleos en espermtidas de ratn
Prueba de traslocacin hereditaria en el ratn
D. Mutaciones letales dominantes
Prueba letal dominante en ratn o rata
E. Aneuploida
Prueba citogentica para aneuploida por ausencia de separacin
Prueba de la prdida de cromosomas sexuales por ausencia de separacin o
rotura
Prueba de microncleos en espermtidas con centrmeros marcados
146 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORG A N O TR O PISM O
del dao del ADN se calcula a partir de la longitud y
otras caractersticas de la cola del cometa.
La presencia de reparacin permite medir con ra
pidez el dao del ADN. La prueba de reparacin ms
utilizada en las clulas de mamferos es la de la snte
sis no programada de ADN. que mide la reparacin
por escisin. La deteccin de sntesis no programada
indica que el ADN ha sido daado.
Mutaciones de genes en procariotas
El mtodo ms frecuente para detectar las mutaciones
en los microorganismos consiste en seleccionar para
la reversin cepas con necesidades de nutrientes espe
cficas que las distinguen de los miembros naturales
de la especie; estas cepas se denominan auxtrofas.
En la prueba de Ames se mide la frecuencia con que
surgen las bacterias independientes de la histidina
dentro de una cepa que necesita histidina en presencia
y en ausencia del compuesto que se est investigando.
Las bacterias auxtrofas se tratan con el compuesto
objeto del estudio y se siembran en un medio carente
de histidina; si la colonia sobrevive es porque se ha
producido una reversin que le permita vivir sin his
tidina exgena.
Lis pruebas de reversin especficas para las mu
taciones de histidina en cepas de Salmonella y para
mutaciones de lacZ en Escherichia coli han permitido
simplificar la identificacin de determinadas sustitu
ciones de pares de bases.
Mutaciones de genes
en eucariotas no mamferos
La mosca de la fruta. Drosophila, ha ocupado du
rante mucho tiempo un lugar destacado en la inves
tigacin gentica gracias a la prueba letal recesiva li
gada al sexo (SLRL, sex-linked recessive lethal).
Esta prueba permite detectar mutaciones letales re
cesivas en 600 a 800 loci diferentes del cromosoma
X comprobando la presencia o ausencia de machos
naturales en la descendencia de cruces especficos.
Un aumento significativo de la frecuencia espont
nea de estas mutaciones en las estirpes nacidas de
machos tratados indica mutagnesis. La prueba letal
recesiva ligada al sexo proporciona informacin
acerca de la mutagnesis en clulas germinales, algo
que no ofrecen los sistemas de cultivo celulares y
microbianos.
Los estudios genticos y citogenticos en plantas
tienen todava aplicaciones especiales, coino la obser
vacin I/I situ de los efectos mutgenos y la explora
cin del metabolismo de los promutgenos en plantas
de cultivo. En la observacin i;i situ se buscan indi-
C0 5 de los efectos de los inutgenos en los organis
mos que han crecido en el ambiente investigado.
Las pruebas en eucariotas no mamferos siguen
siendo importantes para el estudio de la recombina
cin inducida. Durante mucho tiempo se han utiliz.ado
lo.s efectos de la recombinacin en levaduras coino in
dicadores generales del dao gentico. Las mejores
pruebas para identificar a los agentes que causan re-
combinacin son las que detectan entrecruzamientos
mitticos y conversiones de genes en la levadura
Saccharomyces cerevisiae.
Mutaciones de genes en mamferos
Mutacionc.s de gcne.s in yilro. Las pruebas de capa
cidad mutgena en cultivos de clulas de mamferos
ofrecen algunas de las ventajas de los anlisis micro
bianos re.specto a la rapidez y el coste, y siguen into-
dos parecidos. Las pruebas ms utilizadas para las
mutaciones de genes en clulas de mamferos delec
tan mutaciones antergradas que confieren resistencia
a una sustancia txica.
M utaciones de genes in vivo. Bn los estudios in
vivo ,se expone a los animales y se analizan los efec
tos genticos en los tejidos apropiados. Las mutacio
nes pueden detectarse tanto en las c<!lulas somticas
como en las clulas germinales.
Una prueba gentica tradicional para las mutacio
nes de genes de las clulas somticas es la de las man
chas en ratones. Las manchas visibles, un fenotipo
anmalo en ratones heterocigotos para los genes del
color del pelo, indican que se han producido muta
ciones en las clulas progenitoras de las regiones al
teradas.
Las pruebas de mutaciones tambin proporcionan
informacin sobre los mecanismos do la mutagnesis.
Para diferenciar las sustituciones de bases y las supre
siones grandes se utilizan sondas para el gen afectado
y el mtodo de transferencia Southern, porque las sus
tituciones de bases son demasiado sutiles como para
ser detectadas en las transferencias. Las mutaciones
se caracterizan molecularmente mediante el anlisis
de la secuencia del ADN tanto en roedores transgni-
cos como en genes de mamferos endgenos.
P ruebas con anim ales Iransgnico. Los animales
transgnicos son productos de la tecnologa del ADN,
en el sentido de que estos animales contienen secuen
cias extraas de ADN que han sido aadidas al ge-
noma y que se transmiten a travs de la estirpe germi
nal. El ADN extrao, por lo tanto, est presente en
todas las clulas somticas del animal.
Los ratones que portan genes lac de E. coli utilizan
laci o lacZ como objetivo para la mutagnesis. Tras la
exposicin de los animales transgnicos a un mutgeno
 C A PTU LO 9 T O X IC O I-O C A G E N T IC A 147

se procede a recuperar los genes lac, para despus
empaquetarlos en el fago X y transferirlos a . cali
con el fin de analizar las mutaciones. Uis placas mu-
tantes se identifican por el fenotipo, y se calcula la fre
cuencia de la mutacin en diferentes tejidos.
Pruebas citogenticas en mamferos
A berraciones crom osm icas. Los anlisis genti
cos en los que no se secuencia el ADN son pruebas in
directas porque se alcanzan conclusiones sobre los
genes a partir de la observacin de un fenotipo. Por el
contrario, los estudios citogenticos utilizan la mi
croscopa para la observacin directa del efecto inves
tigado. Hn citogentica clsica se utiliza el anlisis de
la metafase para detectar anomalas cromosmicas.
I ^ s clulas se exponen durante un perodo sensible
del ciclo celular (normalmente S), y las aberraciones
se analizan en la primera divisin mittica despus
del tratamiento. En la Figura 9-3 se muestran algunos
ejemplos de aberraciones cromosmicas.
Es fundam ental que el nm ero de clulas anali
zado sea suficiente, porque un resultado negativo
en una m uestra pequea conduce a errores y es
poco concluyente. Hay que registrar los resultados
por clases especficas de aberraciones y no sim ple
mente com o el ndice global de aberraciones por
clula.

s' K .
N i/V .
-f *-
' V_>
%
c
''i;
V -
V

Figura 9-3. Aberraciones cromasm icas provocadas por los rayos X en clulas de ovario de hm ster hembra (C H O ).
A. Supresin de cromlida A (). B. Intercambio de cromtida A denominado Irirradial (). C. Supresin intersticial pequea
() secundaria a una rotura cromosmica. D. Metafase con m is de una aberracin: un anillo cntrico ms un fragmento acn-
trico () y un cromosoma dicntrico ms un fragmento acntrico (->).
148 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN O R G A N O TR O I'ISM O

A la hora de interpretar los resultados de la pro

vocacin de aberraciones cromosinicas en cultivos
celulares se han observado resultados positivos dudo
sos con dosis sumamente cilotxicas, con osmolari-
dades altas y en valotxis de pH extremos. Aunque las
dosis excesivas pueden causar respuestas positivas
engaosas (artefactos), la utilidad de una prueba tam
bin se socava cuando no se investigan dosis sufi
cientemente altas; por lo tanto, las pruebas deben lle
varse a cabo a una dosis intermedia y ampliarse hasta
una dosis con la que se observe un cierto grado de ci-
totoxicidad.
Las pruebas in vivo para las aberraciones cromo-
smicas consisten en exponer animales ntegros y,
posteriormente, recoger clulas para su anlisis cito-
gentico. La principal ventaja de las pruebas in vivo
es que abarcan el metabolismo de los mamferos, la
reparacin del ADN y la farmacodininica. El obje
tivo consiste en disponer de un tejido a partir del cual
resulte fcil preparar un gran nmero de clulas en di Figura 9-4. M icronclcos en un linfocito hum ano. El
visin para su estudio, como la mdula sea. mtodo de la citocalasina B se usa para inhibir la citocinc-
En el anlisis de la interfase celular mediante la hi sis que da lugar a un ncleo binucicado. El micronclco se
bridacin fluorescente in silu (FISH, fluorescent in forma cuando un fragmento ctoniosniico acntrico o un
silu hybridization) se obtiene un hbrido entre una cromosoma completo quedan excluidos del ncleo de la
clula hija despus de la divisin celular. (Cortesa de James
sonda de cido nucleico y las secuencias complemen
Alien, Jill Bamcs y Barbara Collins).
tarias del ADN cromosmico. La sonda se marca con
un colorante fluorescente para poder observar con el
microscopio de fluorescencia la zona del cromosoma
donde se une; a menudo se utilizan sondas que cubren
todo el cromosoma, lo que se denomina coloracin A neuploida. Las pruebas de aneuploida abarcan el
del cromosoma. recuento de cromosomas, la deteccin de micron
La coloracin del cromosoma facilita el anlisis cleos que contienen cinetocoros y la observacin de
citogentico porque el nmero de regiones fluores husos anormales o de as(x;iaciones entre husos y cro
centes en una metafase permite identificar las aberra mosomas en clulas en las que unos y otros han sido
ciones cromosmicas. La FISH permite registrar las teidos de forma diferente.
aberraciones estables, como las traslocaciones y la.s La presencia de la regin de anclaje al huso de
inserciones, que no se detectan fcilmente en la un crom osom a (cinetocoro) puede indicar que el
prueba clsica de la metafase. m icroncleo contiene un crom osom a completo. As
pues, es posible detectar la aneuploida mediante
Microni'icleos. Los microncleos son cuerpos que anticuerpos anticinetocoro fluorescentes o m e
contienen cromatina y representan fragmentos habi diante la FISH con una sonda de ADN especfica
tualmente acntricos de cromosomas, o a veces cromo para el centrm ero. La frecuencia de los m icron
somas enteros, que no se incorporaron al ncleo hijo en cleos atribuibles a la aneuploida y a la clastogne-
la mitosis. Suelen emplearse como simples indicadores sis se puede determ inar al m ism o tiem po tabulando
del dao cromosmico. La Fig. 9-4 muestra los inicro- los m icroncleos que contienen y que no contienen
ncleos de un linfocito humano binucleado. cinetocoros.

Intercam bio de crom tidas hermana.s. El ICH, en

el que se han intercambiado segmentos aparente
mente recprocos entre dos cromtidas de un cromo
soma, se puede observar citolgicamentc mediante la
tincin diferencial de las cromtidas (Fig. 9-5). Ms
que para cuantificar un efecto mutgeno, las pruebas
de ICH sirven como indicadores generales de la expo
sicin a mutgenos.
Mutagnesis en clulas germinales
M utaciones de genes. Las pruebas con clulas ger
minales de mamferos son las mejores para valorar el
riesgo para las clulas germinale.s humanas. Las prue
bas en mamferos permiten medir la mutagnesis en
las diferentes etapas de las clulas reproductoras. Las
ltimas etapas de la espermatognesis son .sensibles a
 CAPTL'I-O 9 T O X IC O L O G A G E N TIC A
Figura 9-5. Intercambio de cromtidus hermanas (ICH) en lnfoctos humanos. A. ICH en clulas no tratadas. B. ICH
en clulas expuestas a carbamato de etilo. exposicin da lugar a un aumento muy grande en el nmero de ICH. (Cortesa
de James Alien y Barbara Collins.)
la accin mutgena, pero los cspermatocitos, las es-
permtidas y los espermatozoos son transitorios, l^ s
mutaciones en las espermalogonias madres y en los
ovocitos en reposo tienen un inters especial en la
evaluacin del riesgo gentico debido a la persisten
cia de estas etapas durante toda la vida frtil.
A lteraciones crom osm icas. Para valorar el riesgo
para las generaciones futuras es importante conocer la
provocacin de aberraciones cromosmicas en las c
lulas germinales. Se ha elaborado una prueba de mi-
crontJcleo.s en clulas germinales que mide el dao
cromosmico causado durante la meiosis mediante la
observacin de las espermtidas en roedores. La
aneuploida originada en las clulas germinales de
mamferos .se puede detectar citolgicamente me
diante el recuento de cromosomas para la hipcrploida
o genticamente con la prueba de la prdida de cro
mosomas sexuales en el ratn.
Aparte del anlisis citolgico. la prueba de traslo-
cacin hereditaria en el ratn, que mide la disminu
cin de la fertilidad en la descendencia de los machos
expuestos, tambin aporta datos indirectos sobre las
aberraciones cromosmicas. Esta prueba provisional
se puede confirmar mediante anlisis citogenticos.
M utaciones letales dom inantes. La prueba letal
dominante en el ratn o la rata ofrece una amplia base
de datos sobre la provocacin del dao gentico en las
149
f k i
'M y ' '
clulas germinales de mamferos. Habitualmente se
somete a los machos a una exposicin aguda o sub-
crnica con el agente investigado y despus se los
compara con hembras no expuestas. Las hem bras pre
adas son sacrificadas y su necropsia permite caracte
rizar y cuantificar la mortalidad embrionaria supues
tamente secundaria a anomalas cromosmicas.
Elaboracin de estrategias
de investigacin
La inquietud por las consecuencias nocivas que para
la salud humana se siguen de las mutaciones, princi
palmente la carcinognesis y la provocacin de daos
transmisibles en las clulas germinales, ha impulsado
la necesidad de identificar los mutgenos ambienta
les. La aplicacin ms obvia de las pruebas de toxico-
logia gentica es el estudio sistemtico de las sustan
cias qumicas para detectar mutgenos, pero estos
anlisis ofrecen tambin informacin sobre los meca
nismos mutgenos y las respuestas a las dosis que es
til para la evaluacin de los peligros. Adem s de in
vestigar sustancias qumicas puras, tambin se com
prueban muestras ambientales porque numerosos mu
tgenos son mezclas complejas.
El primer indicador de que una sustancia qumica
es un mutgeno suele ser su estructura qum ica. Las
posibles zonas electroflicas de una molcula dan la
150 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ()R(;AN(yrROPISM O
alerta del riesgo de mutagncsis y carcinognesis, ya
que dichas zonas confieren la reactividad con las zo
nas nuclefilas del ADN.
Para valorar la genotoxicidad de una sustancia
qumica se necesita la infonnacin de estudios gen exposicin. Esto es importante porque las aberracio
ticos bien diseados. La sensibilidad hace referencia
a la proporcin de carcingenos que son positivos en
una prueba, mientras que la especificidad es la pro
porcin de no carcingenos que son negativos. La
sensibilidad y la especificidad contribuyen a la fiabi
lidad pronstica de la prueba.
Ms que intentar acoplar una serie de pruebas
complementarias, lo prudente es insistir en los aspec
tos mecanicistas a la hora de elegir las pruebas. Segn
este enfoque, para la evaluacin de la genotoxicidad
son fundamentales una prueba sensible para las muta
ciones de genes (p. ej., la prueba de Ames) y otra para
los efectos clastgenos en los mamferos. Aparte de
las mutaciones de genes, hay que evaluar el dao cro-
mosmico mediante un estudio citogentico en ma
mferos iii vitm o in vivo. Las dems pruebas ofrecen
una amplia base de datos sobre la mutagnesis qu
mica (Drosophila, SLRL). un criterio de valoracin
gentico exclusivo (p. ej., aneuploida, recombinacin
mittica), aplicabilidad a diversos organismos y teji
dos (es decir, pruebas del dao del ADN, como la
prueba del cometa) o una importancia especial para la
valoracin del riesgo gentico (p. ej., pruebas de c vez ms complicadas para abordar las mismas cues
lulas germinales).
VIGILANCIA DE LA POBLACIN
HUMANA
Los datos humanos que ms se utilizan para la valo
racin del riesgo de cncer, en ausencia de datos epi
demiolgicos, son los recogidos a partir de la valora
cin de genotoxicidad en las poblaciones de seres
humanos. I^ s pruebas de aberraciones cromosmi-
cas, de micromcleos y de intercambio de cromtidas
hermanas en linfocitos perifricos son las ms fre
cuentes.
Todos los grupos de estudio deben ser lo suficien
temente grandes como para evitar que cualquier fac
tor de confusin tenga una influencia excesiva. Es ne
cesario equiparar ciertas caractersticas en los grupos
expuestos y no expuestos, entre las que se encuentran
la edad, el sexo, el hbito de fumar y los aspectos ge
nerales de la alimentacin. Como sustitutos razona
bles de un emparejamiento exacto se pueden usar gru
pos de 20 individuos o ms porque, como se ha
mencionado con anterioridad, la influencia de los fac
tores de confusin sobre la frecuencia de la mutacin
o de la alteracin cromosmica es menor en los gru
pos grandes. En algunos casos puede ser instruc
tivo comparar los grupos expuestos con un grupo
de control antiguo y con un control siiuultneo.
Las traslocaciones recprocas son transmisibles de
generacin en generacin celular, y su frecuencia es
representativa de la acumulacin durante el tiempo de
nes crotnosmicas estables que se observan en los lin
focitos perifricos expuestos in vivo, pero valorados
despus en cultivos iii viiro, se han producido in vivo
en las clulas madre hematopoyticas o en otros pre
cursores de los linfocitos perifricos.
NUEVAS TCNICAS PARA
LA TOXICOLOGA GENTICA
A medida que la toxieologa gentica se ha ido insta
lando en la era molecular, nuestros conocimientos so
bre los procesos celulares bsicos y sobre cmo stos
se alteran han avanzado extraordinariamente. La base
de estos avances ha sido la capacidad de manipular y
caracteriz.ar el ADN, el ARN y las protenas. Sin em
bargo, el hecho de que la biologa molecular se haya
sofisticado no implica por s misma un avance para
lelo en la utilidad de la toxieologa gentica y su apli
cacin en la evaluacin del riesgo. Todava es funda
mental conocer qu estudios se deben llevar a cabo y
cmo interpretar los datos. Es preciso que la toxicolo-
ga gentica evite la tentacin de usar tcnicas cada
tiones y al final caer en los mismos errores cometidos
con anterioridad.
Progre.sos en citogentca
La tincin clsica de los cromosomas con tinciones
para el ADN, como Giemsa, y los procesos de bandeo
cromosmico suponen un gasto considerable de
tiempo y exigen un alto grado de experiencia. El ban
deo cromosmico permite valorar las aberraciones
transmisibles, como las traslocaciones y las inversio
nes recprocas, con bastante eficacia. Las aberracio
nes estables se transmiten de la clula progenilora a la
clula hija y reflejan el efecto de las exposiciones cr
nicas. Las aberraciones no transmisibles que son ms
fciles de analizar pero que resultan letales para las
clulas, como los cromosomas dicntricos y las su
presiones, nicamente son indicadores de exposicio
nes recientes y slo si el anlisis se realiza Iras la pri
mera divisin despus de la exposicin.
La aparicin de la FISH ha hecho fcil detectar
cromosomas especficos, genes especficos y altera
ciones cromosmicas. En principio, esta tcnica se
basa en la amplificacin del ADN de determinadas re
giones del genoma, como cromosomas completos o
regiones de genes, y la hibridacin de e.stos ADN am
plificados en preparados cromosmicos en metafase o
 CAPTULO 9 TOXICOI.OCA GENTICA
en ncleos en interfase. Liis regiones de hibridacin
se identifican mediante anticuerpos fluorescentes que
detectan las bases de ADN modificadas que se han in
corporado durante la amplificacin, o bien incorpo
rando bases fluorescentes durante la amplificacin.
Las zonas hbridas fluorescentes se detectarn con el
microscopio de fluorescencia. Es posible investigar
las alteraciones presentes en los tumores analizando
todo el genoma. La hibridacin comparativa del ge-
noma (HCG) ha permitido lograr una valoracin sen
sible y exacta de las alteraciones cromosmicas que
aparecen en los tumores. La HCG est siendo adap
tada como mtodo de anlisis automtico mediante
biochips.
No hay duda alguna de que las tcnicas de FISH
disponibles indican la direccin que seguirn las
pruebas citogenticas en el futuro. El tipo de datos re
cogidos influir en nuestros conocimientos acerca de
la formacin de los tumores. Las caractersticas de la
curva de dosis-respuesta para una alteracin cromo-
smica determinada como marcador prximo del cn
cer pueden mejorar el proceso de evaluacin del
riesgo de cncer al describir los efectos de las exposi
ciones bajas, inferiores a aquellas en las que se puede
valorar con fiabilidad la incidencia tumoral. Es posi
ble que los datos citogenticos descritos anterior
mente tambin mejoren la extrapolacin a los seres
humanos de los datos obtenidos en animales de labo
ratorio.
Pruebas moleculares
para las mutaciones y la
expresin de los genes
Gracias a las tcnicas de biologa molecular, hoy en
da es posible identificar con exactitud la mutacin en
la secuencia del ADN. La hibridacin de las pruebas
de ADN con matrices de oligonucletidos permite de
finir de forma rpida y automtica determinadas alte
raciones genticas o sus consecuencias celulares. Los
lltimos adelantos en las tcnicas de micromatrices
(microarrays) de ADNc han logrado medir en una
sola vez las alteraciones de la expresin de cientos e
incluso miles de genes. El grado de expresin del
ARNm se cuantifica mediante la cantidad de ADNc
aislado que forma hbridos con fragmentos de oligo-
151
nuclotidos de genes conocidos, o marcadores de la
secuencia expresada, sobre una parrilla especfica
mente diseada. Esta tcnica ofrece grandes esperan-
z.as para la determinacin de la respuesta de la clula
a la exposicin a agentes qumicos o fsicos en el con
texto de una expresin normal de los genes celulares.
CONCLUSIONES
La lexicologa gentica empez como una investiga
cin bsica para demostrar que las radiaciones ioni
zantes y las sustancias qumicas podan provocar mu
taciones y alteraciones cromosmicas en plantas,
insectos y clulas de mamferos. La aparicin de un
amplio abanico de pruebas a corto plazo para la lexi
cologa gentica permiti identificar un gran n
m ero de mutgenos y de carcingenos. E! hecho in
evitable de que estas pruebas no pudieran ser
completamente predictivas tuvo como resultado la
identificacin de carcingenos que carecan de capa
cidad genotxica. La toxicologa gentica ha empe
zado a aprovecharse del conocimiento de que el cn
cer es una enfermedad gentica con varios pasos,
muchos de los cuales requieren una mutacin. Una
prueba que ha facilitado enormemente la identifica
cin de las alteraciones cromosmicas implicadas en
la formacin de un tumor es la FISH. En algunos ca
sos es posible distinguir entre mutaciones espont
neas y provocadas mediante las pruebas que analizan
la mutacin en la secuencia de ADN. Se han identifi
cado los procesos celulares fundamentales en relacin
con la mutagnesis, como las numerosas vas de la re
paracin del ADN, los controladores del ciclo celular
y la importancia de los puntos de control para garan
tizar que el ciclo celular no contina hasta que se
compruebe la exactitud del ADN y de determinadas
estructuras celulares. Los recientes avances de la lexi
cologa gentica han aportado abundante informacin
acerca de los procesos celulares bsicos y de las alte
raciones que pueden afectar a la integridad del mate
rial gentico y a sus funciones. La capacidad para de
tectar y analizar las mutaciones en las clulas
germinales de los mamferos mejora de form a conti
nua y permitir apreciar mejor las consecuencias a
largo plazo de las mutaciones en las poblaciones hu
manas.
>2 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN 0 R < ;A N 0 T R 0 P IS M 0

BIBLIOGRAFA

mhamou S, Sarasin A: Variabilly in nucleotide excisin
rcpair and cncer risk: A review. M uut Res 462:149-158,
2000.
oy WN: G eneic Toxicohf>y a n d Cncer Kisk Assessmeni.
New York: Marcel Dckkcr, 2001.
icdbcrg EC, Walkcr GC, Sicde W; DNA Repair m ui Mu-
tasenesis. Washington. DC: ASM Press, 1995.
inahan D, Weinberg RA: The halhnarks o f canccr. CeU
100:57-70, 2000.
irringlon CA, Rosenow C. R elief J: Moniloring gene ex-
prcssion using DNA microarrays. Curr Opin M icrobiol
3 :285-291.2000.
AP, Heflich RH (eds): G eneic Toxicology: A Treatise.
Boca Ratn, FL: CRC Press, 1991.
McCiillough AK. Dodson ML. Lloyd RvS: Initiation o f base
excisin rcpair: Glycosylasc mechanisms and structures.
Anm i Rev Biochem 68:255-285. 1999.
McGregor DB, Rice JM, Venilt S (eds): The U se o f Short-
and M edhm -Term Tesis f o r Carcinogens a n d Dala on Ge-
netic Effects in C avino^enic H azard Kvaltwfion. lARC
Sci. Pub. No. 146. Lyon, Frunce: lARC. 1999.
Phillips DH, Fariier PB, Beland FA, ct al: McthocLs o f DNA
adduct determinaon and (heir applicailon lo tcsting com-
pounds forgenotoxicity. Knvimn M ol MtUa>en 35:222-233.
2000.
'Hcc RR. Agurell K, Andcrson D, et al: Single cell gei/comel
assay: Guidelincs for in vilro and in vivo genetic loxicol-
ogy lesting. Environ M ol M utagen 35:206-221. 2000.
 C A P I T U L O 1 O

TOXICOLOGIA DEL DESARROLLO

John M. Rogers y Rohert J. Kavlock

PANORAMA OKI. PROBI.KM A: F actores m aternos que afectan al

LA EXPERIK NCIA HUMANA desarrollo
Talidom ida Constilucin gentica
Dietilestilbeslrol Enfermedades maternas
Etanol Alimentacin
H um o del tabaco Estrs
C ocana Toxicidad para la placenta
Retinoides Toxicidad para la madre

T OXICIDA D DE LOS
P R IN C IPIO S DE LA TO X ICOLOG A
D ESO RG A N IZA D O RES EN D O CR IN O S
DEI, D ESA RROLLO
DURANTE EL DESA RROLLO
Perodos crticos de susccptihilidad
P ruebas en anim ales de laboratorio
y criterio s de valoracin de la toxicidad
P ru eb as en seres hum anos
(,'aractersticas de la respuesta a la dosis
C onsecuencias p a ra los program as de
y concepto de um bral
deteccin y de investigacin
M ECA N ISM O S Y PATOGENIA
EVALUACIN DE LA SEGURIDAD
DE LA TOXICIDA D DURANTE
EN LA ACTUALIDAD
EL DESA RRO LLO
N orm as que regulan las pruebas n vivo
A delantos en las bases m oleculares
P ru eb as en varias generaciones
de la dism orfognesis
S alud infantil
FARM ACO CIN TICA Y M ETABOLISM O M todos de investigacin alternativos
DURANTE EL EMBAR.AZO Epidem iologa
C oncordancia de los datos
RELA CIN EN TR E LA TOXICIDAD
E lem entos de la evaluacin del riesgo
PARA LA M A DRE Y LA TOXICIDAD
DURANTE E L DESA RROLLO CA M IN O S HACIA EL FUTURO

A S PE C T O S CLAVE
La toxicologa de! desarrollo abarca el estudio de la farmacocintica, los
mecanismos, la patogenia y las consecuencias de la exposicin a agentes
o a enferm edades que alteran el desarrollo.
La toxicologa del desarrollo tambin abarca la teratologa o el estudio de los
defectos estructurales congnitos.
La gametognesis es el proceso de form acin de las clulas germinales haploides:
el vulo y el espermatozoide.
l,a organognesis abarca el perodo durante el cual se constituyen la mayora de las
estructuras del cuerpo. En los seres humanos, este perodo de gran susceptibilidad a
las malformaciones comprende desde la tercera hasta la octava semanas de gestacin.

153
154 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORGANOTROPISMO

PANORAMA DEL PROBLEMA:
LA EXPERIENCIA HUMANA
1.a loxicoioga dcl desarrollo describe los resultados
biolgicos de la exposicin a sustancias o situaciones
que alteran la progresin del proceso de formacin de
las clulas germinales, as como la maduracin desde
etapas embrionarias hasta la edad adulta.
La frecuencia de los embarazos que logran un des
enlace satisfactorio es sorprendentemente baja en la po
blacin general. Entre las posibles complicaciones se
encuentran el aborto postimplantacin (31%), las mal
formaciones congnitas importantes (2-3% al nacer, ci
fra que aumenta a 6-7% al ao de vida, a medida que
se diagnostican ms malformaciones), los defectos con-
gnitos leves ( 14%), el bajo peso al nacer (7%), la muer
te del lactante (antes del primer ao de vida, 1.4 %) y
la disfuncin neurolgica (16-17%). As pues, menos
de la mitad de todas las concepciones humanas finali
za con el nacimiento de un lactante sano y completa
mente normal. Hay cientos de sustancias qumicas que
son teratgenas; la mayora produce anomalas cong
nitas por un mecanismo desconocido. En el Cuadro
I O-1 .se enumeran las sustancias, las clases de compues
tos qumicos y las enfermedades que se sabe que alte
ran el desarrollo prenatal de los seres humanos.
Talidomida
En 1960 se registr en Alemania Occidental un gran
aumento de recin nacidos con malformaciones infre
cuentes de las extremidades, como la amella (ausencia
de una extremidad) o diversos grados de fiKomelia (re
duccin de los hue.sos largos de las extremidades). Se
detectaron cardiopatas congnitas, anomalas ocula
res, intestinales y renales, y malformaciones dcl odo
externo e interno. La talidomida, que fue identificada
como agente etiolgico, haba sido utilizada en gran
parte dcl mundo para favorecer el sueo y para aliviar
las nuseas y vmitos que acompaan al embarazo. A

C uadro 10-1
TXCU.S para el desarrollo humano

Radiacin Frm acos y sastancias qum icas

Teraputica Andrgenos
Yodo radiactivo Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
Lluvia radiactiva (captoprl. enalaprl)
Antibiticos
(tetraciclinas)
Antineoptsicos
(aminopterina, metilaminopterina,
Infecciones
ciclofosfamida, busulfan)
Virus de la rubola
Antiepilpticos
Citomegalovirus (CMV)
difenilhidantona. trmetadiona. cido
Virus del herpes simple I y II
valproico)
Toxoplasmosis
Antitiroideos
Virus de la encefalitis equina venezolana
(melimazol)
Sfilis
Quelantes
Parvovirus B-19 (eritema infeccioso)
(penicilamina)
Virus de la varicela
Ctorobifenilos
Humo de cigarrillos
Cocana
Anticoagulantes cumarnicos (warfarina)
Traumatismos y trastornos m etablicos de la madre Etanol
Alcoholismo xido de etileno
Amniocenlesis precoz Ruconazol a dosis altas
Biopsia de vellosidades cornicas Dietilestilbestrol
(antes del da 60) Yoduros
Cretinismo endmico Litio
Dialietes Metales (mercurio orgnico, plomo)
Dficit de cido ftico Azul de metileno en inyeccin inlraamnitica
Hipertermia Misoprostol
Fenilcetonura Retinoides
Enfermedades reumticas y bloqueo cardaco (cido 13 -fi retinoico, etretinato)
congnito Talidomida
Sndrome de Sj6gren Inhalacin de tolueno
Tumores virilizantes
 CAPTULO 10 TOXICOLOGA DEL DESARROLLO
dosis de exposicin teraputicas, la talidomida no ha
ba m ostrado una toxicidad evidente ni propiedades
adictivas en personas adultas y en animales.
Como consecuencia de esta catstrofe, los organis
mos reguladores establecieron las condiciones para la
evaluacin de los efectos de los frmacos sobre la evo
lucin del embarazo.
Dietilestilbestrol
El dietilestilbestrol (DES) es un estrgeno no esteroi-
deo sinttico que fue ampliamente utilizado en Esta
dos Unidos entre las dcadas de 1940 y 1970 para pre
venir la amenaza de aborto. Se observ que el consumo
materno de DES antes de las 18 semanas de gestacin
era la condicin necesaria p;u-a que la descendencia pa
deciera anomalas en el aparato genital; la incidencia
global de las alteraciones no cancerosas de la vagina y
del cuello uterino poda alcanzar hasta un 75%. En la
descendencia masculina de las mujeres embarazadas
expuestas se observ una incidencia elevada de ano
malas del aparato reproductor, junto con una disminu
cin del volumen y la calidad del semen. La confirma
cin de las manifestaciones latentes y de los estragos
causados por la exposicin prenatal a DES ampli la
dimensin y la trascendencia de los posibles efectos
nocivos de la exposicin durante la vida intrauterina.
Etanol
Aunque la toxicidad del etanol durante el desarrollo .se
conoce desde los tiempos bblicos (p. ej.. Jueces 13:3-
4), este efecto txico slo fue realmente admitido a par
tir de la descripcin de la fetopata alcohlica hecha en
1971. Este sndrome alcohlico fetal abarca una dismor
fia craneofacial, retraso de crecimiento intrauterino y
posnatal, retraso del de.sarrollo psieomotor e intelectual
y otras anomalas inespecficas de diversa gravedad.
La exposicin durante la vida intrauterina a con
centraciones de etanol inferiores a las que producen
una fetopata alcohlica completa se asocia a una am
plia gama de efectos, como la presencia de rasgos ais
lados del sndrome y trastornos neurolgicos y del com
portamiento de menor intensidad. Estas manifestaciones
txicas ms sutiles de la exposicin prenatal al etanol
se han denominado efectos fetales del alcoholismo. El
consumo de alcohol afecta al peso al nacer en funcin
de las dosis ingeridas.
Humo del tabaco
Es posible que la exposicin al humo del tabaco o a sus
constituyentes durante el perodo prenatal y al princi
pio de la vida posnatal sea hoy en da la primera cau
sa de enfermedades del desarrollo y de morbilidad por
factores ambientales. Las consecuencias de la exposi
155
cin al humo del tabaco durante el desaiTollo abarcan
el aborto espontneo, la muerte perinatal, un alto ries
go de sndrome de muerte sbita del lactante (SMSL),
menor peso al nacer y un mayor riesgo de padecer tras
tornos del aprendizaje, del comportamiento y de la aten
cin. Uno de los componentes del humo del tabaco, la
nicotina, es un neuroteratgeno conocido en los ani
males del laboratorio y provoca por s solo muchos de
los tra.stomos del desarrollo asociados al hum o del ta
baco. Adems, la exposicin perinatal puede afectar a
la ramificacin durante la morfognesis de los pulmo
nes y a la maduracin de estos rganos, alterando su
funcin fisiolgica. El humo del tabaco presente en el
ambiente (pasivo) tambin supone un riesgo importan
te para las mujeres embaraz.adas que no fuman.
Cocana
La cocana es un anestsico local que tiene propieda
des vasoconstrictoras. Sus efectos sobre el feto son
complicados y discutidos, lo que demuestra lo difcil
que es vigilar sus consecuencias perjudiciales para la
reproduccin humana. Averiguar con exactitud el gra
do de exposicin es una tarea complicada po r la gran
cantidad de factores de confusin que pueden interve
nir, com o la situacin socioeconmica y el consumo
simultneo de cigarrillos, alcohol y otras drogas ilega
les. Asimismo, los efectos sobre el feto y el lactante
que se han descrito (trastornos neurolgicos y de la
conducta) son difciles de identificar y de cuantificar.
A pesar de todo, en los seres humanos se han demos
trado algunas consecuencias de la exposicin a coca
na, entre las que se encuentran el desprendimiento pre
m aturo de la placenta, el parto prem aturo, la
microcefalia, la alteracin del desarrollo del prosenc-
falo, un menor peso al nacer, SMSL y un sndrome neu-
rolgico neonatal consistente en trastornos del sueo,
temblor, dificultades para alimentarse, irritabilidad y
en ocasiones convulsiones.
Retinoides
La exposicin a la vitamina A (retinol) puede causar mal
formaciones en la cara, las extremidades, el corazn, el
sistema nervioso central y el esqueleto. Tambin se han
registrado abortos espontneos, lactantes nacidos vivos
con al menos una malformacin grave y numerosos ni
os con un CI inferior a 85 a los 5 aos de edad.
PRINCIPIOS DE LA TOXICOLOGIA
DEL DESARROLLO
En el Cuadro 10-2 se citan algunos principios bsicos
de teratologa propuestos por Jim Wilson en 1959 y que
siguen siendo importantes en la actualidad.
156 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORGANOTROPISMO

Cuadro 10>2
Frncipio.s generales de la teratologa, de Wilson

1. La susceptibilidad a lu teratogtnesis depende del genotipo de! embrin y de la forma en la que ste interacciona
con los factores ambientales nocivos.
11. La susceptibilidad a la teratognesis vara segn la etapa del desarrollo embrionario en la que se produce la
exposicin a una influencia nociva.
IH. Los teratgenos actan sobre las clulas y tejidos en desarrollo mediante mecanismos especficos que ponen en
marcha la secuencia de acontecimientos anormales del desanollo (patogenia).
IV. El acceso de las influencias nocivas a los tejidos en desarrollo depende de la naturaleza de la influencia
(agente).
V. La.s cuatro manifestaciones del desarrollo anormal son la muerte, las malformaciones, el retraso del crecimiento
y el dficit funcional.
VI. Al incrementar la dosis, las manifestaciones del desarrollo anormal aumentan en frecuencia e intensidad desde
ausencia de efectos hasta la muerte.

Perodos crticos de susceptibilidad zoide. Estos gametos se fusionan durante la feciinda-

y criterios de valoracin de la toxicidad
El desarrollo se caracteriza por una serie de cambios or
questados por una cascada de factores que regulan la
transcripcin de los genes durante todo este perodo. Las
seales inter e intracelulares fundamentales para conse
guir un desarrollo normal dependen de los controles de
la transcripcin, de la traslacin y postraslacin. Los r
pidos cambios que ocurren durante el desarrollo modifi
can la susceptibilidad del embrin o del feto a los txi
cos. En el Cuadro 10-3 se indica la cronologa de algunos
acontecimientos claves del desiurollo embrionario en los
seres humanos y en animales de laboratorio.
La gamctognesis es el prtxreso de fonnacin de las
clulas germinales haploides: el vulo y el espermato
ci'm para formar el cigoto diploide, o embrin unice
lular, La gametognesis y la fecundacin son vulnera
bles a los txicos.
Despus de la fecundacin, el cigoto desciende
por la trompa de Falopio y se im planta en la pared
del tero. Durante el perodo previo a la im planta
cin se produce fundam entalm ente un aum ento del
nmero de clulas mediante ima serie de divisiones
rpidas con escaso crecimiento en tamao (segmen
tacin del cigoto) y una cavitacin que da lugar al
blastocele, lleno de lquido. En esta etapa, el de
nominado blastocisto contiene clulas destinadas
a form ar el em brin y clulas que constituirn las
membranas extraembrionarias y las estructuras de so
porte.

Cuadro 10-3
Cronologa de los acontecim ientos rundamentale.s del de.sarrollo em brionario en algunos m am feros

RATA CONUO MO.NO SF.R HUMANO

Formacin del blastocisto 3 -5 2.6 -6 4 -9 4 -6

Implantacin 5 -6 6 9 6 -7
Organognesis 6 -1 7 6 -1 8 2 0 -4 5 2 1 -5 6
Lnea primitiva 9 6.5 18-20 16-18
Placa ncural 9.5 19-21 18-20
Primer somita 10 ___ 20-21
Primer arco branquial 10 20
Primer latido cardaco 10.2 22
10 semitas 10-11 9 23-24 2 5 -2 6
Yemas de las extremidades superiores 10.5 10.5 25-26 2 9 -3 0
Yemas de tas extremidades inferiores 11.2 n 2 6 -2 7 31-32
Diferenciacin de los testculos 14.5 20 43
Formacin de tabiques cardacos 15.5 4 6 -4 7
Cierre del paladar 16-17 19-20 4 5-47 5 6 -5 8
Fusin de los pliegues ureu^les en el varn 90

Duracin de la gestacin 21-22 31-34 166 267

ota: La l d de Ucsarn^lo se exprc-va en das de gestacin.

 CAPTU I,0 10 TOXICOLOGA DEL DESARROLLO
Por lo general, la exposicin antes de la implanta
cin Influye p<x:o o nada sobre el crecimiento (debido
al crecimiento regulador) o bien provoca la muerte (a
travs de un dao irremediable o del fracaso de la im
plantacin). Es posible que en este momento empie
cen a e.sbozarse las extremidades y la parte inferior dcl
tronco. La rapidez con que se suceden las mitosis an
tes de la implantacin hace previsible que las sustan
cias qumicas que afectan a la integridad o a la snte
sis del ADN y al acoplamiento de los microtbulos sean
especialmente txicas en caso de llegar hasta el em
brin.
Despus de la implantacin, el embrin sufre la gas-
truladn, un proceso por el cual se forman las tres ca
pas germinativas primarias: el ectodenno, el mesoder-
mo y el endodermo. Como se trata de un preludio de
la organognesis, el perodo de gastrulacin es muy
sensible a los teratgenos.
La formacin de la placa ncural en el ectodermo se
ala el comienzo de la organognesis, durante la cual
se establecen los rudimentos de la mayor parte de las
estructuras corporales. Este es un perodo de gran sus
ceptibilidad a las malformaciones, y en los seres hu
manos abarca aproximadamente desde la tercera has
ta la octava semanas de gestacin. Los rpidos cambios
de la organognesis se logran mediante proliferacin
celular, migracin celular, relaciones intercelulares y
remodelacin morfolgica de los tejidos. Durante la
organognesis, cada estructura en formacin tiene su
momento de mayor susceptibilidad. La incidencia m
xima de cada malformacin coincide con el orden de
los acontecimientos fundamentales del de,sarrollo de la
estructura afectada.
El final de la organognesis coincide con el comien-
7.0 del perodo felal, caracterizado principalmente por
la diferenciacin, el crecimiento y la maduracin fisio
lgica de los tejidos. Todos los rganos estn pre.scn-
tes y son macroscpicamente identificables, si bien to
dava no se han desarrollado por completo.
La exposicin durante el perodo fetal afectar so
bre todo al crecimiento y a la maduracin funcional.
Las anomalas funcionales del sistema nervioso cen
tral y de los rganos reproductores (incluidos los tras
tornos de conducta, las deficiencias cognitivas y mo
toras y la disminucin de la fecundidad) son algunas
de las consecuencias posibles.
Caractersticas de la respuesta a la dosis
y concepto de umbral
Los principales efectos de la exposicin prenatal ob
servados en los estudios de toxicidad del desarrollo son
la muerte intrauterina, las malformaciones congnitas
y el retraso del crecimiento. Para algunos agentes, es
tas consecuencias representan una progresin continua
157
de la toxicidad en la que dosis bajas producen retrasos
del crecimiento y dosis mayores provocan malforma
ciones y, finalmente, la muerte.
Otro elemento clave de la relacin entre la dosis
y la respuesta es la forma de la curva de dosis-res
puesta en niveles de exposicin bajos. G racias a la
gran capacidad de crecim iento reconstructor del em
brin de los mamferos, a los mecanismos homeost-
ticos de la clula y a las defensas metablicas de la
madre, la toxicidad durante el desarrollo en los ma
mferos es considerada por lo general un fenmeno
con umbral, La hiptesis del umbral significa que exis
te una dosis por debajo de la cual no se desencadena
una reaccin adversa porque existe algn sistem a de
defensa o de reparacin capaz de combatir la exposi
cin.
MFXANISMOS Y PATOGENIA
DE LA TOXICIDAD DURANTE
EL DESARROLLO
El trmino mecanismos se utiliza aqu para referirse a
los acontecimientos celulares que ponen en m archa el
proceso cuyo resultado es un desarrollo anorm al. La
patogenia abarca las secuelas celulares, tisulare.s y or
gnicas que se observan finalmente en la anomala. Los
mecanismos de la teratognesis consisten en mutacio
nes, roturas cromosmicas, alteracin de la mitosis, al
teracin de la integridad o de la funcin de los cidos
nucleicos, disminucin del suministro de precursores
o sustratos, disminucin del aporte energtico, altera
cin de las caractersticas de las membranas, desequi
librios osmolares c inhibicin de enzimas. Aunque no
son exclusivas del perodo embrionario, estas agresio
nes a las clulas pueden desencadenar en el embrin
respuestas patognicas exclusivas, como la disminu
cin de la proliferacin celular, la inuene celular, la al
teracin de las relaciones intercelulares, una disminu
cin de la biosntesis, una inhibicin de los movimientos
morfognicos y anomalas mecnicas de las estructu
ras en desarrollo.
La muerte celular ocupa un lugar esencial en la mor
fognesis normal. El trmino muerte celular progra
mada (mcp) hace referencia a un tipo especfico de
muerte celular, la apopiosis, que en el embrin se en
cuentra bajo control gentico. La velocidad de la pro
liferacin celular cambia espacial y temporalmente du
rante la ontognesis. En el embrin existe un delicado
equilibrio entre la proliferacin y la diferenciacin de
las clulas y la apoptosis. As pues, un dao dcl ADN
puede alterar el ciclo celular y causar la m uerte de la
clula.
Un dao en el ADN puede inhibir la progresin del
ciclo celular en la transicin G,-S, a travs de la fase S
y en la transicin G^-M. Si el ADN daado es repara
158 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORGANOTROPISMO
do. el ciclo celular volver a la normalidad, pero si el
dao es demasiado extenso o si el ciclo se detiene du
rante mucho tiempo, se desencadenar la apoptosis. En
la Figura lO-l se representa la relacin entre el dao
del ADN y la reparacin, la progresin del ciclo celu
lar y la apoptosis. De la abundancia de puntos de con
trol y de factores que regulan el ciclo celular y la apop
tosis se deduce que las poblaciones de clulas diferente,s
responden de manera diferente a un mismo estmulo,
debido en parte a que la predisposicin a la apoptosis
es distinta.
Adems de afectar a la proliferacin y a la viabili
dad de la clula, las agresiones moleculares y celula
res pueden alterar procesos esenciales tales como la
migracin de las clulas, las relaciones intercelulares,
la diferenciacin, la morfognesis y el metabolismo
energtico. Aunque el embrin posee mecanismos com
pensadores que contrarrestan estos efectos, la produc
cin de una descendencia normal o malformada depen-
Figura lO-I. Relaciones entre el dao del ADN y la in
terrupcin del ciclo celular o la apoptosis. El dao del
ADN puede poner en marcha una seal que inhiba el ciclo
celular entre G, y S, en la fase S, o entre Gj y S. Adems,
la seal o las seales pueden activar los mecanismos de
reparacin del ADN y la sntesis de protenas, incluida la
p53, que inician la apoptosis. Los factores de crecimiento y
los productos de los protooncogenes c-myc y de la familia
Bcl-2/Bax. a.sf como el grado de diferenciacin y la fase del
ciclo celular, determinan las consecuencias fnales del dao
del ADN del embrin.
de del equilibrio entre el dao y la reparacin en cada
paso de la patogenia.
Adelanto.s en las bases moleculares
de la dismorfognesis
La rpida progresin tecnolgica est ofreciendo in
form acin nueva acerca de los nnecanismos del de
sarrollo normal y anormal. Para estudiar la funcin de
algunos miembros de la familia del receptor del cido
retinoico (RAR) de los factores de transcripcin nu
clear activados por ligandos se ha utilizado la desacti
vacin de genes diana mediante recombinacin hoin-
loga (genes knockouf).
Gracias al empleo de oligonucletidos complemen
tarios sintticos es posible restringir temporal y espa
cialmente la ablacin de los genes. La hibridacin de
estos oligonucletidos con el ARNm de la clula inac
tiva al mensajero, lo cual permite apagar la funcin
de un gen en momentos especficos.
Tambin es posible obtener la funcin de un gen
mediante ingeniera gentica, insertando un promotor
inducible en el gen de inters. En funcin del promo
tor elegido, la expresin ectpica del gen ser ubicua
o tendr una localizacin especfica. Aadiendo copias
extra mediante la transduccin en adenovirus se pue
de lograr la hiperexpresin transitoria de un gen deter
minado.
FARMACOCINTICA
Y METABOLISMO DURANTE
EL EMBARAZO
La medida en que las sustancias qumicas alcanzan al
embrin determina si stas pueden afectar a su desarro
llo. Los compartimentos m aterna, placentario y em
brionario son sistemas independientes pero relaciona
dos entre s que sufren grandes m odificaciones a lo
largo del embarazo. Las alteraciones de la fisiologa de
la placenta pueden afectar enormemente a la captacin,
la distribucin, el metabolismo y la eliminacin de los
xenobiticos. En la madre, por ejem plo, la dism inu
cin de la motilidad intestinal y del vaciamiento gs
trico prolonga la permanencia de las sustancias inge
ridas en la porcin superior del tubo digestivo. El gasto
cardaco aumenta un 50% durante el primer trimestre
del embarazo y se mantiene elevado a lo largo de toda
la gestacin, el volumen sanguneo se incrementa y las
protenas plasmticas y la resistencia vascular perif
rica disminuyen. El aumento relativo del volumen de
sangre respecto al volumen de eritrocitos da lugar a una
anemia limtrofe y a un edema generaliz.ado, de modo
que el espacio cxtracelular crece hasta un 70%. As
pues, durante el embarazo se produce una variacin
considerable en el volumen de distribucin de una sus
 CAPTUI,0 10 TOXICOLOA DEL DKSARROI.LO
tancia y en la cantidad de sta que se fija a las prote
nas plasmticas. Los riones, el hgado y los pulm o
nes tambin sufren cambios. Evidentemente, la farma-
cocintica de las sustancias qum icas en la madre
influir en el grado de embriotoxicidad.
La placenta tambin influye en la exposicin del
embrin, pues ayuda a regular el flujo sanguneo, ofre
ce una barrera al transporte y metaboliza las sustancias
qumicas. La placenta permite el intercambio bidirec-
cional de sustancias entre los compartimentos mater
no y fetal. Es importante recordar que prcticamente
cualquier sustancia presente en la sangre materna cru
zar en alguna medida la placenta. El trnsito de la ma
yora de los frmacos a travs de la placenta se produ
ce mediante difusin pasiva simple. Otros factores que
modifican de forma significativa la velocidad y la mag
nitud del paso trasplacentario son la liposolubilidad, el
pe.so molecular, la unin a protenas, el tipo de trans
pone (difusin pasiva, facilitada o transporte activo),
el grado de ionizacin y el metabolismo de la placen
ta. Es probable que el principal factor limitante del paso
de la mayora de los compuestos liposolubles sea el
flujo sanguneo.
El metabolismo materno de los xenobiticos es un
determinante importante pero variable de la toxicidad
durante el desarrollo embrionario. Respecto a otros cri
terios de valoracin de la salud, el incipiente campo de
la farmacogenmica ofrece esperan/jis de mejorar nues
tra capacidad de identificar las subpoblaciones suscep
tibles en funcin de las relaciones empricas entre el
genotipo materno y el fenotipo fetal.
RELACIN ENTRE LA TOXICIDAD
PARA LA MADRE Y LA TOXICIDAD
DURANTE EL DESARROLLO
Aunque la toxicidad durante el desarrollo intrauterino
se debe en lltimo trmino a una agresin en el nivel
celular, esta agresin puede ser un efecto ejercido di
rectamente sobre el embrin o feto, indirectamente a
travs de la toxicidad para la madre y para la placenta,
o mediante un mecanismo mixto, directo e indirecto.
En la Figura 10-2 se muestran algunas enfermedades
que pueden perjudicar al feto.
En la interpretacin de las pruebas para la evalua
cin de la seguridad llevadas a cabo en animales ges
tantes es importante distinguir entre toxicidad directa
e indirecta .sobre el organismo en desarrollo, ya que en
estos experimentos la dosis mxima se elige basndo
se en su capacidad para producir algn efecto txico
en la madre (p. ej., disminucin del consuino de agua
o de alimentos, adelgazamiento, signos clnicos). Sin
embargo, la toxicidad para la madre definida nica
mente por estas manifestaciones proporciona escasa
informacin acerca de los efectos txicos de un xeno-
159
bitico. Cuando la toxicidad para el organismo en de
sarrollo se observa nicamente en presencia de toxici
dad para la madre, es posible que se trate de un efecto
indirecto (secundario a una alteracin del ambiente ma
terno ms que a una interaccin directa del feto con el
txico). Para comprender la tra.scendencia que tienen
las observaciones en la valoracin de la seguridad hu
mana es preciso conocer mejor las alteraciones fisio
lgicas que causan los efectos txicos de la madre y
determ inar su relacin con los efectos sobre el de
sarrollo.
Factores materno.s que afectan
al de.sarrollo
Constitucin gentica. Est bien demostrado que la
constitucin gentica de la embarazada es un factor
fundam ental para la evolucin del desarrollo
intrauterino. En Estados Unidos se ha investigado la
aparicin de labio leporino, paladar hendido o ambas
anomalas (LI7PH), ms frecuentes en la raza blanca
que en la negra, en la descendencia de parejas
interraciales. Los hijos de madres de raza blanca
presentaban una mayor incidencia de LL/PH que los
de madres de raza negra una vez corregida la raza
paterna, mientras que en los hijos de padres de raza
blanca la incidencia no era mayor que ta de los de
padres de raza negra una vez corregida la raza de la
madre.
E n ferm ed ad es m atern as. La hipertensin arterial
crnica, la diabetes mellitus descontrolada y determi
nadas infecciones (p. ej., citomegalovirus y Toxoplas-
ma gondii) .son las causas principales de diversos tipos
de anomalas en el feto. La exposicin a la hipertemiia
(como en las enfermedades de la madre que cursan con
fiebre) tambin estn involucradas en los defectos del
tubo neural.
A lim entacin. Se conocen numerosas carencias die
tticas, desde la mainutricin calrico-proteica hasta
dficit de vitaminas, oligoelementos y cofactores en-
zimticos, que tienen consecuencias adversas para el
embarazo. De hecho, la administracin de suplemen
tos de cido flico disminuye la incidencia de los de
fectos del tubo neural en los recin nacidos.
E strs. Algunos efectos txicos sobre la m adre tie
nen en comn que provocan una respuesta fisiolgica
al estrs. Con el fin de identificar los efectos del estrs
sobre el desarrollo intrauterino, se someti a animales
preados a diversos tipos de sobrecarga fsica. El ex
ceso de ruido durante la gestacin en las ratas o rato
nes gestantes puede afectar al desarrollo intrauterino,
En los ratones, el estrs secundario a la reclusin pro-
160 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORGANOTROPISMO

Exposicin
a un txico

Factores maternos
de susceptibilidad

Anemia o toxema
Trastorno endocrino
Toxicidad para
la placenta Carencia nutricional
Desequilibrio electroltico Posibles
efectos sobre
Trastornos acidobsicos la madre
Disminucin det flujo sanguneo uterino
Alteracin de la funcin de algn rgano
Disminucin de la cantidad/ calidad de la leche

Efecto txico
findirecto
Insuficiencia placentaria sobre el desarrollo
Placenta pequea
Escaso flujo sanguneo
Alteracin del transporte
Alteracin de! metabolismo
Desarrollo
anormal

Figura 10-2. Relaciones entre los factores m aternos de susceptibilidad, el n ietalM ilism o , las alteraciones funcionales o
fisiolgicas provocadas en la madre, el paso a travs de la placenta, los efectos txicos sobre esta ltim a y la toxicidad
durante el desarrollo. Una sustancia txica durante el desarrollo intrauterino puede causar anomalas a travs de cualquiera
de las vas siguientes o por una combinacin de ellas. Los factores de susceptibilidad de la madre determinan su predisposi
cin a responder frente a la agresin de un txico, y los efectos citados pueden perjudicar al organismo en desarrollo. La ma
yora de las sustancias qumicas atraviesan la placenta de alguna manera, y la placenta tambin puede ser un objetivo para la
toxicidad. En la mayora de los casos, la toxicidad durante el desarrollo embrionario probablemente e.slar regulada por una
combinacin de estas vas.

duce un aumento de la muerte fetal en las ratas y mal-
formaciunes tales como paladar hetidido, fusin inter
costal o costillas supernumerarias y encefalocele. En
los seres humanos existe una relacin definitiva entre
el estrs y algunos trastornos del desarrollo, como el
bajo peso al nacer y las malformaciones congnitas.
Toxicidad p a ra la placenta. La placenta es la inter-
fasc entre la madre y el embrin o feto a travs de la
cual se produce el intercambio de nutrientes y gases,
as como la eliminacin de sustancias de desecho. Ade
ms, la placenta sintetiza hormonas esenciales para el
mantenimiento del embarazo y puede metabolizar o al
 CAPTUI.O 10 TOXICOLOGf A DEL DISARROLLO
macenar xcnobiticos. Los efectos txicos sobre la pla
centa ponen en peligro todas estas funciones. Las sus
tancias que ejercen efectos demostrados sobre la pla
centa son el cadmio, el arsnico y el mercurio, el humo
de los cigarrillos, el etanol, la cocana, las endotoxinas
y el salicilato sdico.
Toxicidad p a ra la m adre. El anlisis retrospectivo
de las iielaciones entre la toxicidad para la madre y el
tipo concreto de efectos prenatales detecta la existen
cia de asociaciones especficas de especie entre los efec
tos padecidos por la madre y determinadas consecuen
cias desfavorables para el desarrollo. Algunas de estas
consecuencias son la muerte intrauterina, el bajo peso
al nacer, las costillas supernumerarias y el ensancha
miento de la pelvis renal.
Numerosos estudios han establecido una relacin
directa entre algunas consecuencias nocivas para la ma
dre y la toxicidad durante el desarrollo, como cuando
la sustancia qumica investigada ocasiona a la madre
efectos que intensifican la embriotoxicidad y la feto-
toxicidad. No obstante, resulta difcil separar la impor
tancia relativa de la toxicidad indirecta (sobre la ina-
dre) y de la toxicidad directa (sobre el embrin o el
feto).
El diflunisal, un analgsico y antiinflamatorio, prx)-
voca defectos dcl esqueleto axial en los conejos. I^ s
dosis txicas durante el desarrollo embrionario causa
ban en la madre una anemia grave y una disminucin
dcl ATP de los eritrocitos. La teratognesis, la anemia
y la deplecin del ATP eran efectos exclusivos de los
conejos. La teratognesis por diflunisal se deba pro
bablemente a la hipoxia secundaria a la anemia de la
madre.
En los animales del laboratorio, el antiepilptico fe-
nitona afecta al metabolismo del cido flico de la ma a los varones y consisten en hipospadias, retencin de
dre, efecto que podra participar en la capacidad tera-
tgena del frmaco. Uno de los mecanismos propuestos
relaciona la teratognesis con la depresin de la fre
cuencia cardaca materna y la hipoxia del embrin.
Otros estudios complementarios han demostrado que
la hipcroxia disminuye la capacidad teratgena de la
fenitona en los ratones.
TOXICIDAD
DE LOS DESORGANIZADORES
ENDOCRINOS DURANTE
EL DESARROLLO
La preocupacin por la posibilidad de que las sustan
cias qumicas que interaccionan con el sistema endo
crino supongan un peligro serio para la salud ha ido en
aumento. Un desorganizador endocrino es un agen
te exgeno que interfiere en la produccin, la libera
161
cin, el transporte, el metabolismo, la unin a recep
tores, la accin o la eliminacin de las hormonas natu
rales que intervienen en el mantenimiento de la home-
ostasis y en la regulacin de los procesos del desarrollo
durante la vida intrauterina. Las hormonas cumplen
una funcin fundamental en la diferenciacin de mu
chos tejidos, por lo que el organismo en desarrollo es
especialmente vulnerable a las fluctuaciones en el mo
mento o la intensidad de la exposicin a las sustancias
que ejercen una actividad hormonal (o antihormonal).
Muchas clases de sustancias qumicas provocan toxi
cidad durante el desarrollo mediante al m enos cuatro
mecanismos de accin sobre el sistema endocrino: 1)
actuando como ligandos de los receptores para las hor
monas esteroideas, 2) modificando las enzimas que me-
labolizan las hormonas esteroideas, 3) alterando la se
crecin de las hormonas hipotlamicas e hipofisarias,
y 4) a travs de otros mecanismos prximos an no ca
racterizados.
Pruebas en animales de laboratorio
Entre los txicos con actividad estrognica (o anties-
trognica) que afectan al desarrollo estn el DES, el
estradiol, los antiestrognicos como el tamoxifeno y el
citrato de clomifeno, as com o algunos pesticidas y
compuestos qumicos itidustriales. La descendencia fe
menina es ms sensible que la masculina, y son con
secuencias frecuentes la alteracin dcl desarrollo pu-
beral, la disminucin de la fertilidad y las anomalas
del aparato reproductor.
Los antiandrgenos son otra clase im portante de
sustancias que provocan trastornos endocrinos. Las ma
nifestaciones principales de la exposicin a un antian-
drgeno durante el desarrollo se limitan normalmente
los pezones, bajo peso de los testculos y de las gln
dulas sexuales accesorias e hipozoospermia. A travs
de su accin en distintos lugares, los bifenilos policlo-
rados (PCB) disminuyen la concentracin de hormo
nas tiroideas durante el desarrollo y causan defectos en
el peso corporal y auditivos. Los PCB tam bin provo
can trastornos del aprendizaje y alteran los patrones de
la actividad motora en roedores y monos.
Pruebas en seres humanos
No est claro si la exposicin a un desorganizador
endocrino presente en el ambiente afecta de forma des
favorable a la salud humana. Existen dos tipos de in
formes:
1. Observaciones de los efectos nocivos para el des
arrollo y la funcin del aparato reproductor des
pus de la exposicin a sustancias que tienen una
actividad endocrina demostrada y que estn pre-
162 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORGANOTROPISMO
senlcs en medicamentos, en alimentos contami
nados o en el lugar de trabajo. Estas observacio
nes suelen corresponder a exposiciones relativa
mente altas a dichas sustancias,
2. Pruebas epidemiolgicas de una mayor tenden
cia a los trastornos del desarrollo y del aparato
reproductor que tienen una base endocrina. Por
ejemplo, se lian publicado las tendencias secu
lares de la criptorquidia, el hipospadias, la cali
dad del semen y el cncer testicular, pero la au
sencia de valoracin de la exposicin hace que
estos estudios aporten pocas pruebas de la exis
tencia de una relacin de causa y efecto.
Consecuencias para los programas
de deteccin y de investigacin
La obser\'acin de que la exposicin en las primeras
etapas de la vida a sustancias con efectos endocrinos
altera el desarrollo del aparato reproductor llev a re
visar las pruebas tradicionales para la evaluacin de la
seguridad. Hoy en da, estas pruebas incluyen la valo
racin de la periodicidad del estro de las hembras, la
motilidad y la morfologa de los espermatozoides tan
to en el padre como en la primera generacin (F l), la
edad de la pubertad en F l, la histopatologa de los r
ganos afectados, la distancia anogenital en la genera
cin F2 y el recuento de folculo primordiales en las
progenitoras y en F l . Una modificacin importante de
las normas actuales para las pruebas prenatales de la
toxicidad durante el desarrollo, dirigida a mejorar la
deteccin de los de.sorganizadores endocrinos, es la
ampliacin del perodo de exposicin desde el final de
la organognesis (cierre del paladar) ha.sta el final del
embarazo para abarcar todo el perodo de la diferen
ciacin urogenital.
EVALUACIN DE LA SEGURIDAD
EN LA ACTUALIDAD
La experiencia con las sustancias qumicas capaces de
provocar efectos txicos durante el desarrollo indica
que para proteger de manera adecuada la salud pbli
ca son necesarias tanto las pruebas reali/.adas en ani
males de laboratorio como la vigilancia de la pobla
cin humana (es decir, los estudios epidemiolgicos).
Normas que regulan las pruebas in vivo
Los nuevos protocolos de investigacin que han sido
internacionalmente aceptados se basan en que el inves
tigador cumpla el objetivo principal de delectar y ha
cer pblico cualquier indicio de toxicidad para la re
produccin. En el Cuadro 10-4 se enum eran los
elementos clave de diversas pruebas. El objetivo gene
ral de estos estudios es identificar el nivel sin efecto
adverso observable (NOAEL), que es la dosis ms alta
que no produce un aumento significativo de los efec
tos nocivos sobre la descendencia.
Pruebas en varias generacicines
Los estudios que exponen a los animales de forma con
tinua a la sustancia investigada durante una o ms ge
neraciones tambin aportan informacin acerca de la
toxicidad durante el desarrollo. En el Captulo 20 se
ofrece una informacin ms detallada sobre estas prue
bas.
Salud infantil
Los nios tienen una alimentacin y una actividad di
ferentes de las de los adultos, y por lo tanto su exposi
cin tambin es diferente. Los nios gatean por el sue
lo o por la tierra, se introducen las manos y objetos
extraos en la boca, y levantan polvo y suciedad al ju
gar. Incluso la altura a la que realizan sus actividades
(ms cerca del suelo) influye en la exposicin a algu
nos txicos. Adems de estas diferencias en la exposi
cin, los nios e.stn creciendo y desarrollndose, y esto
les hace ms vulnerables a determinadas agresiones.
Las consecuencias de la exposicin infantil precoz,
como los efectos neuroconductuales y el cncer, pue
den no manifestarse hasta ms adelante. E f enfoque
que se debe seguir para la valoracin del riesgo en los
lactantes y los nios sigue siendo objeto de debate.
Mtodos de investigacin alternativos
Para matizar, reducir o sustituir la confianza en las prue
bas reguladoras convencionales llevadas a cabo en ma
mferos con el fin de valorar la toxicidad prenatal se han
propuesto numerosos sistemas de investigacin alter
nativos (Cuadro 10-5). Estas pruebas consisten en cul
tivos celulares, cultivos de embriones in vitm (inclui
das especies de submamferos) y estudios in vivo a corto
pla/.o. En un principio se esper que los mtodos alter
nativos fueran aplicables a todas las sustancias qumi
cas y ayudasen a priori/ar las investigaciones a gran
escala. Por supuesto, dada la complejidad de la embrio-
gnesis y la abundancia de mecanismos y lugares de ac
cin de los posibles teratgenos, era utpico pensar que
una sola prueba o incluso una pequea batera de prue
bas pudiera conseguir un cribado exacto de la actividad
de las sustancias qumicas en general.
Una excepcin a la escasa aceptacin que tuvieron
las pruebas alternativas para el cribado de la toxicidad
durante el desarrollo es la prueba in vivo de Chemoff
y Kaviock. Durante la organognesis principal se ex
pone a las hembras preadas a un pequeo nmero de
dosis diferentes, prximas a las que provocan efectos
 CAPTULO 10 TOXICOI,OGA DKL DKSARROLLO 163

i -S >-
s O
C = ' |j l s

^SIf >. !|J i'i 111
.i
s II
il Pi i _ ZI.Eg Ss.-B= l-s
a
V) y

51 1
iII V _
i i i I > -3 n
C
as
gl = 2II
-3a~ I
3 O xi >
3( vO j_- c.
-y. -y; jg -L.
ij
II ft 1
l l'7. i 11 i
0
s
.. ^= c S
Ni^ ^ -3 II
3 U
>== :!ii fe 11 i ! g % g
I f -2 :I-sl i
il- I-i' 11N I S i =
lfe 3i i L
2S
^y - 'C X -
^e g-J t i l g ^
o -o K S
^'5 =- *3^ NI
Ms-a S. = III 5 i l Z 5 -i g '^11
a I i
, o. 2 ^
1 ! g ll li

g^ .= S
i.a = I
II
=. II I ,5 -S rf

l =i 1S.3i
2 =
11 i illi ii
w- .5 _
111 2 5 5 -2
s
^o
l 'i I 11 2 2 *2
. i s

It II5 *S
II
^.2
3

^S^r c - " li- 1

c.

= =^ -2
1
t o l S l o .i >
-3

c -o >>
o o
't ,v
.5 i
2p .=
I2
^2 3 >> "O ^ = = S 2 I 2i I S ^
y m liiii
r
i_
3
: I I ^ s S >
c
fe li I
iX i> |. l15->.T5
s E II i
6 >
1>. liij | g i l
_ ? i

>

_ 2 -s
i i fl! ci -2
i i Iii II H _
= 3 H3 s 2
" g " = -g. g g
s i .1 5 g II
':^1O .=
- Iy1s.;;
- 11
=
5
? i
5
2
:-2
! H
2
I l i l i ir
s X S
Is I

le i
I
s_
l-i i ~ :3
.i
r3 3
.. i
5-g
? i- a S.
Hs 5i
..I ^ = i

S 2 = S
5II ^11
SI
g .b 3 i a
2 >.i3
ns;?
i
5 ai 5
^ ^
164 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORGANOTROPISMO

i $ i
||l
S
l| i s.
E 3 ^ = =
s i l i
os i ' S.
2
i
2 i < 1.2
< tn 1
5
m !!
? i i '2 tu
J 2S.3I -sI
II
-S"I 5 $
2 I I J
t i l
i i pi
O. y; C

j j
1
.1
2
a

#.3,1 ''-5
>J2 a
: V .
s-s c B g
-i Ig
^ $ 22 >. =o
*
i 1 -S o i
3 .= si II g
si 5 I gS ^? ci. 2 >.
n ss
-u-i r;r- il -5
8 i i !
ii
.2
-?> -i
S -ltl
ii
>0
^y
V

3
4.)
-S
I I
2 -i
S = 2

I
ii
s-s
l|
= i :s s
0 1
S.'i
g'
II II i
a .

s 2 fs
'
s.'S
ly i -2 II 3 < vi

i I s S1 2
3 3 .=

S-
1-^
y r i s
i !l o ^
11
ii
2 .2
i| s s
H :-2 M .2 5 *
si ^ ii 11 S'i fS o
X
= .=

J=
l g II ^ l'-s
3 II ?l II b.
3S
^ c
c
s iy
2 g |y2S j*3
JS a

II II
Is
f I S ^

a en
S!. c/5 O 5> I ! l p ^>
<

I S
S. 2i g =
g
_
- 'O= y -sil
ii
i
I I s
i" w .s
o
III X
"
3 =
.i a
.3

- 1 ! i 1 1
S
ai
 CAPTULO 10 TOXICOLOGA DKL DESARROLLO
txicos sobre la madre, y a continuacin se evalan las
malformaciones externas, el crecimiento y la viabili
dad de la descendencia durante un perodo neonatal
breve. Esta prueba ha demostrado ser fiable con un gran
nmero de agentes y de clases qumicas.
Epidemiologa
La epidemiologa de la reproduccin es el e.studio de
la posible asociacin estadstica entre una exposicin
determinada del padre o de la mujer embarazada y el
resultado final del embarazo. La verosimilitud del vn
culo entre una exposicin concreta y una serie de ca
sos aislados aumenta con la infrecuencia del defecto y
de la exposicin en la poblacin, el pequeo tamao para vigilar tanto las consecuencia.s desfavorable.s como
de la poblacin de origen, la brevedad del perodo de
estudio y la verosimilitud biolgica de la asociacin.
En otras circunstancias, como ocurre con el etanol y
con el cido valproico, las a.sociaciones se investigan
con estudios de casos y testigos o con estudios de co
hortes. Para detectar un riesgo elevado, ambos mto
dos exigen una comprobacin exacta de las anomalas
provocadas y de las exposiciones, as coino un efecto
y una poblacin de estudio suficientemente grandes.
Otro reto al que se enfrentan los epidemilogos es el
alto porcentaje de abortos relacionados con una expo
sicin que puede pasar inadvertida en la poblacin ge
neral. Adems, la disponibilidad de las pruebas de diag
nstico prenatal perm ite interrum pir de m anera
programada los embarazos con embriones malforma-
dos (sobre tcxlo los que presentan defectos del tubo neu-
ral). Por todo ello, es posible que la incidencia obser
vada de anomalas congnitas no refleje la tasa autntica
de anomalas; cuando el denominador es el nmero de
nacidos vivos en lugar del nmero total de embarazos,
es preferible utilizar el trmino prevalencia en lugar de
incidencia.
Otros aspectos particularmente importantes para la
epidemiologa de la reproduccin son la homogenei
dad, la calidad del registro y los factores de confusin.
La hoitiogeneidad hace referencia al hecho de que un
resultado determinado puede ser descrito de manera
diferente por distintas unidades de registro, y que in
cluso para un resultado especfico puede haber varias
causas patgenas (p. ej., el paladar hendido tiene va
rios posibles mecanismos), l ^ s dificultades de regis
tro se relacionan con las incongruencias de las defini
ciones y de la nom enclatura, as como con los
inconvenientes a la hora de comprobar o recordar los
datos de los resultados y las exposiciones. Por ejem
plo, el peso al nacer suele estar bien deterininado y re
gistrado, pero es posible que no ocurra lo mismo con
los abortos espontneos y ciertas malformaciones. Por
ltimo, para controlar las variables que afectan tanto a
la exposicin como al resultado hay que tener en cuen
165
ta los factores de confusin, como la edad y la paridad
de la madre, la alimentacin, las enfermedades y el uso
de frmacos, as como las caractersticas sociales.
Los estudios epidemiolgicos sobre las consecuen
cias anormales del embarazo suelen tener tres prop
sitos. El primero es la investigacin cientfica de las
causas de las anomalas congnitas observada,s y sue
le consistir en el anlisis de casos aislados o agrupa
dos. El segundo objetivo es la prevencin y persigue
una vigilancia ms amplia de las tendencias mediante
los registros de los defectos congnitos en todo el mun
do. El ltimo consiste en informar al pblico y trans
mitir tranquilidad. Los estudios de cohortes, con la va
loracin prospectiva de la exposicin y la capacidad
las favorables, pueden ser el mtodo ms slido para
identificar las sustancias que resultan txicas durante
el desarrollo humano.
La informacin sobre la distinta vulnerabilidad ge
ntica a los defectos congnitos continuar am plin
dose. Es posible que los datos nuevos permitan aclarar
las relaciones entre la gentica y la susceptibilidad a la
enfermedad a u n ritmo que antes era imposible. Cono
ciendo la base gentica de la vulnerabilidad a los de
fectos congnitos provocados por las condiciones am
bientales podrn hacerse evaluaciones del riesgo ms
completas y .se comprendern mejor los mecanismos
de accin de las sustancias que son txicas para el des
arrollo.
Concordancia de ios datos
Los estudios sobre la semejanz.a de la respuesta a las
sustancias txicas para el desarrollo entre los anim a
les de investigacin y los seres humanos respaldan la
hiptesis de que los resultados de las pruebas de labo
ratorio predicen los posibles efectos para las personas.
La concordancia es mxima cuando existen datos po
sitivos en ms de una especie investigada. I^>s seres
humanos suelen ser ms sensibles a las sustancias t
xicas para el desarrollo que la mayora de las especies
de laboratorio.
Elementos de la evaluacin del riesgo
La extrapolacin de los datos de la toxicidad para el
desarrollo obtenidos en animales de laboratorio sigue
dos direcciones bsicas: una para frmacos, para los
que la exposicin es voluntaria y habitualmente a do
sis altas, y otra para los agentes ambientales, para los
que la exposicin suele ser involuntaria y a concentra
ciones bajas. En el caso de los frmacos, la utilizacin
durante el embarazo se clasifica como A. B, C, D o X
en funcin de las pruebas existentes de que la sustan
cia supone un riesgo para el embrin o el feto huma
166 UNIDAD 3 TOXICIDAD SIN ORGANOTROPISMO
no. Por ejemplo, los frmacos se sitan en la categora
A si hay suficientes estudios bien controlados en mu
jeres embarazadas que no han podido dem ostrar un
riesgo, y se encuadran en la categora X (contraindica
dos durante el embarazo) si los estudios en animales o
en los seres humanos, o los informes poscomercializa
cin, demuestran que el riesgo fetal sobrepasa clara
mente cualquier beneficio posible para la paciente. La
categora C (los riesgos no pueden .ser descartados) se
asigna cuando no existen estudios en .seres humanos y
en los estudios en animales el riesgo para el feto es nulo
o positivo pero los beneficios justifican el uso del fr
maco. Las categora.s B y D representan respectivamen
te situaciones de riesgo relativamente menor o mayor.
En el caso de las sustancias ambientales, la evalua
cin del riesgo de toxicidad durante el desarrollo per
sigue generalmente definir la dosis, la va de adminis
tracin. el momento y la duracin de la exposicin que
provocan los efectos ms bajos en el animal de labo
ratorio ms adecuado. A continuacin se somete la ex
posicin que provoca este efecto crtico a diversos
factores de .seguridad o de incertidumbre, para extra
polar as la exposicin que es relativamente inocua para
los seres humanos. Como norma general, en ausencia
de datos definitivos de las pruebas en animales se for
mulan varias suposiciones por defecto, entre las que se
encuentran las siguientes: I) un agente que provoca un
efecto nocivo para el desarrollo en animales de expe
rimentacin supondr un peligro para las personas tras
una exposicin prenatal suficiente; 2) las cuatro mani
festaciones de la toxicidad durante el desarrollo (muer
te, anomalas estructurales, alteraciones del crecimien
Cuadro I0>6
Las 17 vas de sealizacin intercelular usadas en el desarrollo de la mayora de los m etazoos
PKROW) KI. DKSARROl.l.O VA DE SAAI.IZACIN
Antes de la organognesis; ms adelante, para 1.
el crecimicnto y la renovacin tisulares 2.
3.
4.
5.
6.
7.
Organognesis y citodiferenciacin; ms
8.
adelante, para el crecimiento y la renovacin
9.
tisulares
10.
11.
12.
Fisiologa de la larv'a y el adulto 13.
14.
15.
16.
17.
to y defectos funcionales) son importantes; 3) los efec
tos e.speeficos .sobre el desarrollo observados en los
estudios en animales no son necesariamente los mis
mos que los que se pueden producir en las personas;
4) para calcular el riesgo para las personas se utiliza la
especie ms apropiada si se dispone de datos (en au
sencia de tales dalos, la especie ms sensible es ade
cuada); y 5) en general, para los agentes que pnxlucen
toxicidad durante el desarrollo se admite la existencia
de un umbral en la curva de dosis-respuesta.
Un aspecto preocupante y subjetivo de la evalua
cin del riesgo de los txicos que actan durante el des
arrollo es la distincin entre los efectos que son perju
diciales para la salud y los efectos m.s leves que no se
consideran importantes para la salud humana. La in
terpretacin de la disminucin del crecim iento fetal
que se hace en los estudios sobre la toxicidad durante
el desarrollo ilustra la mayora de los tpicos. Aunque
en los sere.s humanos el bajo peso al nacer est defini
do y se sabe por qu el retraso del crecimiento intrau
terina aumenta el riesgo de muerte durante la lactan
cia y de retraso mental, carecem os de toda esta
informacin en roedores. Estudios epidemiolgicos re
cientes indican que el peso al nacer en los seres huma
nos predispone a enfermedades de comienzo en la edad
adulta, como la hipertensin arterial, los trastornos car
diovasculares y la diabetes.
CAMINOS HACIA EL FUTURO
Algunos de los mecanismos de! desarrollo nonnal es
tn protegidos en diversos animales, com o la mosca de
V aW ingiess-int
fi
Va del factor transfonnador del crecimiento
Va Hedgehog
Va del receptor de la tirosina cinasa
Va Delta-Notch
Va de la citocina (va STAT)
Va del factor nuclear kappa B de la interleucina-l-toll
Va dei receptor nuclear para las hormonas
Va de la apoptosis
Va del receptor de la fosfotirosina fosfatasa
Va del receptor de la guanilato ciclasa
Va del receptor de! xido ntrico
Va del receptor acoplado a la protena G (protenas G grandes)
Va de la integrna
Va de la cadherina
Va de la unin intercelular comunicante
Va del canal catinico con puerta de ligando
 CAPTULO 10 TOXICOLOGIA DEL DESARROLLO 167

la fruta, el scarl, la cebrita (Brachydanio rerio), la interrogantes de la extrapolacin interespecies.

rana, el pollo y el ratn. Hay descritas diecisiete vas
de seali/.acin intercelular protegidas que se utili/an
repetidamente en diferentes momentos y lugares du
rante el desarrollo de estos y otros animales, as como
en los seres humanos (Cuadro 10-6). El hecho de que
las vas fundamentales estn protegidas ofrece un ar
gumento cientfico slido para utilizar estos animales
en beneficio de la toxicologa del desarrollo. Estos ani
males son bien conocidos en cuanto a su gentica y su
embriologa, se reproducen con rapidez y adems son
vulnerables a la manipulacin gentica para mejorar la
sensibilidad de determinadas vas del desarrollo o para
incorporar genes humanos con el fin de responder los
Los progre.sos en el conocimiento de los polim or
fismos genticos de los seres humanos y su contribu
cin a la susceptibilidad a los defectos congnitos, el
uso de modelos anitnales sensibles para la extrapola
cin de dosis altas y bajas, el empleo del estrs y de las
vas de control como indicadores de la toxicidad du
rante el desarrollo, la puesta en marcha de sistem as
bioinformticos que mejoren el archivo y la recupera
cin de datos, y una mejor formacin e investigacin
de las causas de las anomalas congnitas desde un pun
to de vista multidisciplinar facilitarn el estudio del
riesgo que suponen los txicos para el desarrollo.

BIBLIOGRAFIA

Port DJ, Stover EL. Farmer DR. Ixm cn JK: Asscssng ihc
predictive validity o f frog cmbryo icralogcncsis assay
Xenopus (FETAX). Teralogenesis Carcinog M utagen
20:87-98. 2000.
Kaviock RJ. Daston GP (eds): Drug T oxidty in Enihryonic
Development, //. Berln: Springer-Verlag, 1997.
Khoury MJ: Gcnetic susccpiibiliiy to birth dcfccLs in humans:
From gene discovcry lo public hcallh aclion. Tem iology
61:17-20. 2000.
Korach KS (ed): Repnfdiictivc and D evelopmental Toxico!-
ogy. New York: Marccl Dekkcr. 1998.
Mazo J del (ed): Reproductive T oxicohgy: In Vitro G en n Cell
D evelopm ental T oxicohgy fm m Science to Social In d u s
trial Demand. New York: Plenum Press, 1998.
Pagon RA. Covingion M, Tarczy-Homoch P: Helix: A directory
of medical genelics laboratories. hup://ww'w.gcneiests.org.
1998.
Schardein JL: Chem ically Induced Birth Defects. 3d cd. New
York: Marcel Dekkcr. 2000.
 C A P T U L O 1 1

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE LA SANGRE
John C. Bloom y John T Brcindt

LA SAN GRE C O M O RG ANO DIANA M ecanism os de accin de los agentes

leucem<>genos
LA HEM ATOPOYESIS
Agentes leucemgenos
T O X IC O LO G A D EL E R ITR N
E FE C T O S T X IC O S SO B R E LAS
El hem ate
PLAQUETAS Y LA HEM OSTASIA
A lteraciones de la produccin de hemates
A lteraciones de la funcin respiratoria Efectos txicos sobre las plaquetas
de la hem oglobina Las plaquetas
Efectos homotrpicos Trombopenia
Efectos heterotrpicos Efectos txicos sobre la funcin
A lteraciones de la supervivencia plaquetaria
de los hem ates Efectos txicos sobre la form acin
Anemia hemoitica no inmunitaria del cogulo de fibrina
Anemia hemoitica inmunitaria Coagulacin
T O X IC O LO G A D EL LEUCN Sntesis insuficiente de las protenas
de la coagulacin
Com ponentes de los leucocitos sanguneos
Evaluacin de ios granulocitos Depuracin excesiva de los factores
Efectos txicos sobre los granulocitos de la coagulacin
Efectos sobre la proliferacin Toxicologa de los agentes utilizados
Efectos sobre la funcin p a ra m odular la hem ostasia
Neutropenia txica idiosincrsica Anticoagulantes orales
Mecanismos de la neutropenia txica Hcparina
Agentes fibrinolticos
LAS LEU C EM IA S CO M O RESPUESTA
A LOS AGENTES T X IC O S Inhibidores de la fibrinlisis

Las leucem ias hum anas EVALUACIN DEL R IE SG O

172 UNIDAD 4 EFt;CT()S DE EOS TXICOS SOBRE I.OS RGANOS DIANA

A S PE C T O S CLAVE
La hem atotoxicologa es el estudio de los efectos nocivos que los agentes qum icos
exgenos provocan en la sangre y los rganos hematopoyticos.
Los daos directos e indirectos que sufren las clulas sanguneas y sus precursores
producen hipoxia tisular, hemorragias e infecciones.
La anemia aplsica inducida por los xenobiticos es un proceso peligroso para la
vida que se caracteriza por pancitopenia hem operifrica, reticulocitopenia e
hipoplasia de la mdula sea.
La agranulocitosis idiosincrsica inducida por xenobiticos consiste posiblem ente en
un descenso brusco de los neutrfilos circulantes, coincidiendo con una exposicin
que persiste el tiem po que la sustancia nociva o sus m etabolitos circulan por la
sangre.
Las leucemias son procesos proliferativos del tejido hematopoytico que tienen su
origen en cada una de las clulas de la mdula sea.
La trombocitopenia inducida por xenobiticos puede deberse a m ayor destruccin o
a menor produccin de las plaquetas, lo que va seguido de m enor agregacin
plaquetaria y de ditesis hemorrgica.
La coagulacin de la sangre es un proceso com plejo en el que participan varias
protenas, y cuya sntesis y funcin pueden resultar alteradas por muchos
xenobiticos.

LA SANGRE COMO RGANO
DIANA
La hematotoxicologa estudia los efectos nocivos que
las sustancias qumicas extraas pnxlucen en la sangre
y en los tejidos hematopoyticos. La necesidad de apor
tar oxgeno a lodos los (ejidos del cuerpo para mante
ner la integridad vascular y las numerosas funciones
inmunilarias afectoras y efectoras que son indispensa
bles para la defensa del husped exigen una enorme ca
pacidad de proliferacin y regeneracin. Hn el adulto
sano, las distintas clulas sanguneas (hemates, gra-
nulocitos y plaquetas) se forman a la velocidad apro
ximada de I a 3 millones por segundo, y esto hace que
el tejido hematopoytico sea especialmente .sensible a
los agentes citorreductores o antimitticos, como los
que se utilizan para combatir el cncer, las infecciones
y los procesos inmunitarios. Tambin es sensible este
tejido a la accin perjudicial de los agentes txicos que
afectan al aporte de ciertos nutrientes como el hierro,
a la depuracin de los productos nocivos y metaboli-
los como la urea, y a la sntesis de los factores del cre
cimiento que son esenciales, como la eritropoyetina.
Las consecuencias que tienen las lesiones directas o in
directas infligidas a las clulas sanguneas y a sus pre
cursores son previsibles y peligrosas para la vida. Ta
les son la hipoxia, las hemorragias y las infecciones.
La hematotoxicidad puede ser primaria, cuando el
agente txico afecta directamente a uno o varios ele
mentos sanguneos, o secundaria, cuando el efecto t
xico se debe a la lesin de otros tejidos o a trastornos
generalizados. La hematotoxicidad primaria est con
siderada como un efecto grave de los xenobiticos, es
pecialmente de los frmacos. La accin txica secun
daria es extraordinariam ente frecuente, dada la
tendencia de las clulas sanguneas a reflejar los diver
sos efectos locales y generales de los agentes txicos
qumicos sobre otros tejidos.
LA HEMATOPOYESIS
La produccin de las clulas sanguneas, o hematopo
yesis, abarca una serie de fenmenos muy bien regu
lados que permiten a los precursores de las clulas san
guneas proliferar y diferenciarse. La hematopoyesis
 C A PTU LO 11 E K E C m S DE LOS T X IC O S SOBRE LA SANGRE
tiene lugar principalmente en la mdula sea del es
queleto axial y de la porcin proximal de los m iem
bros.
Aunque la funcin principal de la mdula sea es
la hematopoyesis y la linfopoyesis, en el tejido hema-
topoytico se asienta tambin el sistema mononuclear
fagoctico (SMF), que produce los inonocitos, los cua
les se diferencian en clulas fagiKilarias al pasar a otros
tejidos. Gracias a la compleja interrelacin que man
tienen las clulas en vas de desarrollo con las clulas
del estroma, con los elementos de la matriz extracelu-
lar y con las citocinas se obtiene un microambienle f a
vorable a la hemampoyesis.
TOXICOLOGA DEL ERITRN
El hemate
Los hemates [o glbulos rojos (GR)] repre.sentan el
vehculo principal del transporte de oxgeno desde los
pulmones hasta los tejidos perifricos y del dixido de
carbono desde los tejidos a los pulmones. Los hema
tes tambin actan como portadores o reservorio de
los frmacos y las sustancias txicas. Los xenobiti-
cos pueden alterar la produccin, la funcin y la super
vivencia de los hemates. Estos efectos se traducen casi
siempre en un descenso de la masa eritrocitaria circu
lante. o sea, en una anemia. En ocasiones, los agentes
que alteran la afinidad de la hemoglobina por el ox
geno producen aumento de la masa de los GR (eritro-
citosis). Si el volumen del plasma se modifica, la con
centracin relativa de los hemates (y la concentracin
de la hemoglobina) puede alterarse y ser difcil dife
renciar si se uata de una anemia o una eritrocitosis.
En general, hay dos mecanismos que producen ane
mia verdadera; la menor produccin y la mayor des
truccin de los hemates. La existencia de anemia se
puede confirmar con los parmetros habituales de los
recuentos sanguneos completos (RSC), como son: el
recuento de GR, la concentracin de la hemoglobina,
y el hematocrito. Y hay otros dos parmetros que son
tiles para clasificar una anemia: el volumen corpus
cular medio (VCM) y el recuento de reticulocitos. La
destruccin exagerada de los hemates se acompaa de
aumento de los reticulocitos (hemates jvenes que con
tienen restos de ARN). Existen dos procesos relacio
nados que contribuyen a aumentar los reticulocitos en
el ser humano. El primero es la mayor destruccin de
los GR que provoca un aumento compensador de la
produccin de hemates por la mdula sea y del n
mero de clulas que la mdula vierte a la circulacin.
El segundo es la hijjerplasia eritroide compensadora,
donde la mdula libera unos reticulocitos que son ms
jvenes y que, por tanto, permanecen ms tiempo en
la sangre perifrica.
173
Alteraciones de la produccin
de hemate.s
La formacin de los hemates es un proceso continuo
que depende de una multiplicacin celular frecuente
y de una elevada lasa de sntesis de la hemoglobina,
l.a hemoglobina del adulto (hemoglobina A) es un te-
trmero formado por dos cadenas de globina a y dos
cadenas de globina p unidas cada una de ellas a un
grupo hem. Los procesos causantes de una disininu-
cin de la sntesis de hemoglobina son bastante fre
cuentes (p. ej., el dficit de hierro). Los xenobiticos
pueden afectar a la sntesis de las cadenas de globina
y alterar la composicin de la hemoglobina que trans
portan los hemates.
Para la sntesis del hem es necesario que el hierro
se incorpore al anillo de las porfirinas (Fig. 11-1). El
dficit de hierro suele deberse a carencias alimentarias
o a unas prdidas excesivas de sangre. Cualquier fr
maco que favorezca las hemorragias puede aumentar
el riesgo de aparicin de una anemia ferm pnica. Los
defectos de la sntesis del anillo porfirnico del hem
pueden prixlucir una anemia sidemblstica, que se ca
racteriza por la acumulacin de hierro en los eritroblas-
tos de la medula sea. El hierro depositado precipita
en las mitocondrias y provoca lesiones celulares. Hay
varios xenobiticos (Cuadro 11-1) que inhiben uno o
varios pasos de la sntesis del hem en los eritroblastos
y que provocan anemia sideroblstica.
Todos los elementos hematopoyticos de la mdu
la proliferan constantemente para reemplazar las clu
las circulantes. Esto exige una sntesis activa de ADN
y unas mitosis frecuentes. Para mantener la sntesis de
la timidina que ha de incorporarse al ADN se necesi
tan folato y vitamina B,2. El dficit de folato o de vi
tamina B ,2 produce anemia megaloblsiica, que es el
resultado de una multiplicacin celular inadecuada. En
el Cuadro 11-2 .se citan los xenobiticos que pueden
contribuir a la carencia de vitamina 6 ,2 o de folato.
Muchos agentes antimitticos que se utilizan en el
tratamiento de las neoplasias malignas inhiben la he
matopoyesis, y tambin la eritropoyesis, de una forma
totalmente previsible. Los efectos txicos sobre la m
dula sea pueden obligar a restringir las dosis de esos
agentes.
La anemia aplsica inducida por frmacos puede
corresponder a una reaccin previsible o idiosincrsi
ca a un xenobitico. Este proceso que amenaza la vida
se caracteriz.a por una paneitopenia hemopcrifrica con
retieulocitopenia, e hipoplasia de la mdula sea; ade
ms su mecanismo se desconoce. En el Cuadro 11 -3 se
citan las sustancias qumicas asociadas a la aparicin
de anemia aplsica. l-a apiasia eriim dlaria pura es un
sndrome que produce una inhibicin exclusiva de la
lnea eritroide medular. Los frmacos ms claramente
174 UNIDAD 4 EFECTOS DE I,OS TXICOS SOBRE LOS R(;AN 0S DIANA

M ito c o n d r ia s Citoplasma

Hem -fGlobina Hem oglobina

^ Fe2* Fe3-
Protoporfirina IX

Coproporfiringeno III
Protoporfiringeno II

Uroporfringeno III

Hidroximetllbilano

Glicina I Succinil.CoA - c id o ^aminolevulnico Porfobilingeno

Figura l l - . Sntesis del hem y de la hemoglobina. sntesis de) hem comprende una serie de reacciones que ocurren en
el citoplasma y las mitocondrias de los eritroblasios. El primer paso de esta va es la sntesis del cido -aminolcvulnico en
las miHKondrias. un paso que suele alterarse por accin de los xenobiticos, com o el plomo. La ferroquelaiasa cataliza la in
corporacin del in ferroso al anillo tetrapirrlico de la protoporfirina IX. Si se inhibe la sntesis que da lugar a la protopor-
firina IX, com o ocurre en las anemias sideroblsticas. puede aparecer un desequilibrio entre la concentracin de hierro y la
actividad de la ferroquelatasa. lo que provoca el depsito de hierro en las mitocondrias. Esta acumulacin de hierro en las mi*
tocondrias es la lesin caracterstica de las anemias sideroblsticas

implicados en esta reaccin idiosincrsica son la iso- Efectos homotrpicos. Es posible que una de las pro
niazida, la fenitona y la azatoprina. piedades homotrpicas (intrnsecas) ms importantes
de la hemoglobina sea la lenta pero constante oxida
Alteraciones de la funcin respiratoria cin del hierro unido al grupo hem, que pasa as al es
tado frrico para formar la metahemoglobina, una sus-
de la hemoglobina
La hemoglobina transporta el oxgeno y el dixido de
C uadro 11-2
carbono desde los pulmones a los tejidos y viceversa.
Xenobiticos asociados a anem ia niegaIobl.stica
Cada molcula de hemoglobina coopera a esta tarea
unindose al oxgeno y dando lugar a la conocida for POR D F lC rr DE VITAMINA POR DFICIT I>K KOI.ATO
ma sigmoide (en S) de la curva de disociacin del ox
geno (Fig. 11-2). cido /7ara*aminosaliclico Fenitona
Colchicina Primidona
Neomicina Carbama/epina
Cuadro 11-1 Etanol Fenobarbiial
Xenobiticos asociados a anem ia sideroblllstica Omeprazol Sulfasalazna
Hemodilisis Colestramina
Etanol Cloranfenicol Zidovudina Triamtereno
Isonia/da Quelacin/d^ficit de cobre Botrocfalo Sndromes
Pirazinamida Intoxicacin por cinc de jnalabsorcin
Cicloserina Intoxicacin por plomo Antimetabolitos
V
 C A m t l . O 11 lKECTOS D^: LOS TXICOS SOBRE LA SANGRE 175

Cuudro 11-3
Frmacos y agentes qtifmcos asociados a la aparicin de anemia aplsica

Cloranfenico! Arsenicales orgnicos Quinacrina

Meiilfenileiil-hidantoina Trimetadiona Fenilbutazona
Oro Estreptomicina Benceno
Penicilina Aiopurnol Tctraciclina
Meticilina Sulfamidas Cloneu'aciclina
Sulfisoxazol Sulfamctt)xipirida/ina Anfotericina B
Mefloquina Etosuximida Felbamato
Carbimazo) Metilmcrcaptoimida/.ol Perclorato potsico
Propiltiouracilo Toibutamida Pirimetamina
Clorpropamida Carbutamida Tripelenamina
Indometacina Carbama/epina Oiciofenaco
Meprobamaio Clorpromazina Clordia/epxido
Mepazinu Clorfenotano Paratin
Tiocianato Metazoiamidas Dinitrofenol
Bismuto Mercurio Clordano
Tetracloniro de carbono Cmctidlna Meto/alona
Azidotimidina Ticlopidina Isoniazida
Trifluoroperazina o-Penicilamina

tanda que es incapaz de tmii^e al oxgeno y de trans
portarlo. La formacin de metahemoglobina en los te
trmeros de la hemoglobina provoca una desviacin
hacia la i/^|uierda de la curva de disociacin del ox
geno (Fig. 11 -2). Al coincidir la menor fijacin de ox
geno con la mayor afinidad por el mismo puede dismi
nuir considerablemente la liberacin del oxgeno a los
tejidos.
Los hemates normales disponen de mecanismos
metablicos capaces de reducir el hierro del hem y de
volverlo al estado ferroso. Si esos mecanismos no fun
cionan, la concentracin de metahemoglobina se ele
va y aparece metahemogiohinemia. En el Cuadro 11-4
se consignan las numerosas sustancias qumicas que
producen metahemoglobinemia. La mayora de los pa
cientes toleran niveles bajos (< 10 %) de melahemoglo-
bina sin sufrir manifestaciones ch'nicas, pero si esa con
centracin se eleva ms, aparece hipoxia tisular que
acaba provocando la muerte.
Efectos h etcrotrpicos. Hay tres electores hetero-
Irpicos (extrnsecos) que tienen importancia para la
funcin de la hemoglobina: el pH. la concentracin
del 2,3-bisfosfoglicerato eritrocitario (2,3-BPG, lla
mado anteriormente 2,3-difosfoglicerato), y la tempe
ratura. Cuando desciende el pH (debido, p. ej., a la ac
cin del cido lctico o del dixido de carbono)
disminuye la afinidad de la hemoglobina por el ox
geno; es decir que la curva de disociacin del oxge
no se desva hacia la derecha y favorece el paso del
oxgeno a los tejidos. A medida que el bicarbonato y
el dixido de carbono se equilibran en el pulmn des
ciende la concentracin de hidrogeniones, lo cual au
menta la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno y
favorece su captacin.
Cuando el 2,3-BPG se une a la hemoglobina redu
cida disminuye la afinidad por el oxgeno y la curva de
disociacin del oxgeno se desva a la derecha. El cam
bio de configuracin espacial inducido por la unin del
oxgeno desplaza el sitio de unin del 2-3-BPG y da
lugar a que el 2,3-BPG se separe de la hemoglobina.
Esto favorece la captacin de oxgeno y su cesin a los
tejidos. La concentracin del 2,3-BPG se eleva siem
pre que hay hipoxemia tisular, pero puede ilisminuir
cuando existe acidosis.
La afinidad de la hemoglobina por el oxgeno dis
minuye a medida que aumenta la temperatura corpo
ral. As, el paso del oxgeno a los tejidos aum enta cuan
do se realiza ejercicio fsico intenso y tanibin en los
cuadros febriles. Por el contrario, en la hipotermia, la
afinidad por el oxgeno aumenta y su ce.sin a los teji
dos disminuye.
La funcin respiratoria de la hemoglobina tambin
se deteriora si se bloquea el sitio donde el ligando se
une a otras sustancias. El monxido de carbono tiene
poca capacidad de unin a la hemoglobina reducida,
pero muestra gran afinidad por ella cuando la hemo
globina se une al oxgeno, con lo cual la curva de di
sociacin se desva hacia la izquierda, y se coniprome-
te el aporte de oxgeno a los tejidos.
El xido ntrico, un vasodilatador im portante que
modula el tono vascular, se une con avidez al hierro del
hem. Los hemates pueden modificar la disponibilidad
del xido ntrico en ciertos territorios del rbol vascu
lar debido a que el xido ntrico se fija a la hemoglo
bina de los eritrocitos.
176 UNIDAD 4 EFIC: r o s K LOS TXICX)S S015RK I.OS RGANOS DIANA

('uadro 11-4
X cnobiticos iis(K.iados a nietahciiiu}>lol>inenna

ACKNms tkrai >k :t k :os AGKNI>:S AMR1KMAIJ-:S

Figura 2. Curvas de dis(chicin <le la oxilKmo}>o* Quinonas
bina. A \ curva normal de disociacin dcl oxgeno (ira/o
continuo) licne forma sigmoidc debido a la accin conjunia
de las cuatro cadenas de la globina dentro de la molcula
de hemoglobina. La hemoglobina complclamcnte reducida
tiene una afmidad bastante baja por el oxgeno. Cuando el
oxgeno acta sobre el hierro del hem se produce un cani-
bio en la configuracin espacial de la cadena de la globina.
Mediante varias interaccionexS de superficie, ese cambio de
configunicin afecta a las otras cadenas de la globina, las
cuales modifican tambin su disposicin tridimensional, y
ese cambio acaba extendindose a todas las cadenas de la
globina, lo que aumenta su afinidad por el oxgeno. \x>s
parmetros homotrpicos y heterotrpicos tambin inlluyen
en la afinidad de la heinoglobina por el oxgeno. El aumento
de afinidad por el oxgeno produce una desviacin hacia la
izquierda de la curva de disociacin de la hemoglobina y
eso puede disminuir el aporte de oxgeno a los tejidos. Si la
afinidad por el oxgeno disminuye, la curva de disociacin
del oxgeno se desva hacia la derecha, y eso favorece la li
beracin del oxgeno a los tejidos.
Alteraciones de la supervivencia
de los hemates
Normalnicnlc, los heinaics circulan en la sangre du
rante unos 120 das, y en ese lienipo sinleli/an muy po
cas protenas porque los hemates eireulanles carecen
de ncleo y I a 2 das despus de pasar a la sangre pier
den rpidamente el ARNm residual. Como consecuen
cia de ello, los hemates envejecen con el tiempo y aca
ban siendo eliminados de la circulacin por el bazo,
rgano donde se recupera el hierro que luego ser reu-
tilizado para la sntesis dcl hem.
Anem ia hcm oltica no inniunitaria
A nem ias microangiopticas. La fragmentacin in-
travascular de los hemates da lugar a una anemia he-
Ben/.ocanu Nitritos
Lidocana Nitratos
Prilocana Nitrobencenos
Dapsona Colorantes de anilina
Nitrato de amilo Nitrito de butilo
Nitrito de isobutilo Clorato potsico
Nitroglicerina Aditivos de la gasolina
Primaquina Aminobencenos
Sulfanudas Nitroioluenos
l-enacetina Trinitrotolueno
xido ntrico Nitroetano
Fena/cptridina
Metoclopramida
Flutamida
Nitrato de plata
A/.ul de metileno
molilica micmangioplica. El rasgo ms caracterstico
de este proceso es la aparicin de esquistocitos (GR
fragmentados) en la sangre perifrica. I^i formacin de
filamentos o bandas de fibrina en la microcirculacin
es el mecanismo que suele provocar la fragmentacin
de los GR. Lo fundamental es que los liaccs de fibrina
que interceptan parcialmente la luz vascular dividen los
hemates en fragmentos y les impiden avanzar. Cuan
do se forman vasos sanguneos anormales tambin pue-
ile verse una fragmentacin excesiva de los hemates.
Enfermedades infecciosas. I .as enfermedades infec
ciosas pueden asociarse a un cuadro de hemlisis Im
portante, debida bien a accin directa .sobre los hema
tes o a un proceso hem oltico de mecanismo
inmunitario. Los agentes del paludismo y de la babe-
siosis parasitan los hemates y provocan su destruccin.
En las infecciones por clostridios se liberan toxinas he-
molizantes que penetran en la circulacin y lisan los
hemates.
Hemolisis oxidativu. El oxgeno molecular es un ele
mento qumico que tiene capacidad de reaccin y que
puede llegar a ser txico; por consiguiente, la funcin
respiratoria normal de los hemates implica la existen
cia de un estrs oxidativo constante. Hay varios meca
nismos que protegen el hemate de las lesiones oxida-
tivas, como la NADH-diaforasa, la superxido
dismutasa, la catalasa y la va dcl glutatin.
En el Cuadro 11 -5 se recogen los xcnobiticos ca
paces de provocar lesiones oxidativas a los hemates.
Parece que estos agentes potencian las reacciones re-
dox normales y son capaces de sobrepasar los meca-
 CAPTULO 11 KI'ECTOS DE I.OS TXICOS SOBRK I,A SAN(;RK
Cuadro 11-5
Xciinhiticos iLsfK'iados a lcsione.s uxUlativas
Accianilida renilhdra/lna
Naftaleno Nilrobcnccno
Niirofurantona Fenacciina
Su(fainctoxipirida/ina Fenol
Acido aminosa)icnico Hidroxilamtna
Siilfoxona sdica A /ul de nietileno
Dapsona A/ul de toluidina
-ena/opiridina I-ura/olidona
Pri maquina Acido iiatidixico
Cloratos SuHanitamida
Siilfasalazina
nismos habituales de proteccin. Diiranle las reaccio
nes imiluas entre estos xenobiticos y la hemoglobina
se prcKliiccii radicales libres que dcsnaturali/jin las pro
tenas esenciales, como la hemoglobina, las enzimas
dc|x:ndienles de los radicales tiol y los componentes
de la mcmbiana eritrocitaria. I labitualmente se prtxlu-
cen lesiones oxidativas importantes cuando la concen
tracin de un agente xenobitico es lo bastante eleva
da para sobrepasar los m ecanismos de proteccin
normales o, con ms frecuencia, cuando existe un de
fecto subyacente de esos mecanismos.
El defecto enzimtico ms frecuente que se asocia
a la hemlisis oxidativa es el dficit de glucosa-6-fos-
fato deshidrogenasa (G-6-lD), un procc.so ligado al
sexo que se caracteriza por una actividad disminuida
de la G-6-PI). Clnicamente suele cursar sin sntomas
hasta que los hemates sufren un estrs oxidativo con
secutivo a una infeccin o al contacto con un oxidan
te exgeno.
Hemlisis inducida por agentes no oxidantes. Algu
nos xenobiticos producen hemlisis sin causar lesio
nes oxidativas iinportaiues. Por ejemplo, si se inhalan
gases de hidruro de arsnico (arsina) puede aparecer
una hemlisis grave acoinpai'iada de anemia, ictericia,
y hcmoglobinuria. 1-a intoxicacin por el plomo .se aso
cia a defectos de la sntesis del heni, acortando la su
pervivencia de los hemates y hemlisis.
Anem ia hem oltica liim unitaria. La destruccin de
los hemates por mecanismos inmunitarios se produce
cuando los anticuerpos IgG o IgM reaccionan con los
antgenos que el hemate expresa en su superficie. En
el caso de la anemia hemoltica autoinmune. los ant
genos son los componentes intrnsecos de los hem a
tes del propio paciente. Hay varios mecanismos que
estn implicados en la unin de los anticuerpos a los
hemates inediada por los xenobiticos. Algunos fr
macos, como iKurre con la penicilina, se unen aparen
temente a la superficie celular de modo que el frma
co extrao acta como un hapleno y desencadena
177
una respuesta inmunitaria. Los anticuerpos que apare
cen en esta clase de respuesta se unen solamente a los
hemates que estn recubiertos por el frm aco. Otros
metlicamentos, como la qiiinidina, se unen a los com
ponentes de la su|)erficie eritrocitaria y provocan un
cambio en la configui'acin espacial de uno o ms com
ponentes de la membrana. Y existe un tercer mecanismo,
cuyo prototi|X) es la a-metildopa, que da lugar a la for
macin de auloanlicuerpos inducidos por el frmaco, y
que es imposible distinguir de los anticuer|)os que apa-
ecen en la anemia hemoltica autoinmune idioptica.
TOXICOLOCiA 1)P:L i .e u c n
Componentes de los leucocitos
sanguneos
Hl leucn est formado por los leucocitos, incluidos los
granulocitos, que pueden dividirse a su vez en neutr-
filos, eosinfilos y basfilos; [xir los monocitos y los
linfocitos. Los granulocitos y los monocitos son clu
las aineboides nucleadas que gozan de propiedades fa-
gocitarias y tienen un papel esencial en las reacciones
inflamatorias y en la defensa del husped. A diferen
cia de los GR que permanecen siempre en la sangre,
los granulocitos y los monocitos slo la usan para tras
ladarse a los tejidos extravasculares, donde se los en
cuentra en gran ntmero.
Lo caracterstico de los granulocitos son las granu
laciones citoplsmicas que presentan en los frotis san
guneos. Los neutrfilos son los leucocitos m s nume
rosos y estn altamente especializados para intervenir
en la inflamacin y la fagocitosis y para destruir los
microorganismos patgenos. Los eosinfilos y los ba
sfilos acttan liberando distintos mediadores que mo
dulan la inflamacin.
Evaluacin de los granulocitos
Dentro de la sangre, los neutrfilos se encuentran dis
tribuidos en una reserva circulante y otra re.serva mar
ginada, estando ambas en la misma cuanta y en cons
tante equilibrio. El recuento de leucocitos slo permite
evaluar la reserva circulante que, en un adulto sano, se
m antiene con una constancia notable (1800 a 7500
/L '). En la inflamacin se puede encontrar uil nme
ro mayor de granulocitos inmaduros (no segmentados)
en la sangre perifrica. En ciertos procesos, los neutr-
nios pueden mostrar signos que indican la existencia
de efectos txicos.
Efectos txicos sobre los granulocitos
Kfcetos sobre la prulileracin. La intensa prolifera
cin de los neutrfilos hace que los progenitores y pre
178 UNIDAD 4 EKKCTOS DE LOS TXICOS SOBRK LOS RGANOS DIANA

cursores de la reserva graniiloctica sean especialmen MccaHismos de la neutropenia txica. En la neii-

te sensibles a los inhibidores de la initosis. Los agen tw penia de mecanismo inmunitario, las reacciones
tes que actan sobre los neutrfilos y los monocitos antgeno-anticuerpo provocan la destruccin de los
soti los que tienen ms riesgos de causar secuelas t neutrfilos perifricos, de los precursores de los gra
xicas, como ocuiTe en las infecciones, listos efectos nulocitos o de ambos. Al igual que con los GR, un xe-
tienen tendencia a depender de las dosis, y la recupe nobitico inmunognico puede actuar como un hapte-
racin de los fag(x;ilos mononucleares precede siem no, siendo entonces necesario que ese agente est
pre a la de los neutrfilos. fsicamente presente para lesionar la cl ula, o bien pue
El metotrexato, el arabinsido de la citosina, la dau- de estimular las clulas inmunognicas a producir an
norrubicina, la ciclofosfamida, el cisplatino y las nilro- ticuerpos antineutrfilos, en cuyo caso no se necesita
soureas tienen efectos txicos sobre las clulas que es la presencia del frmaco.
tn en fase de reposo o de multiplicacin activa, y e.sos La neutropenia txica no inmunitaria aparece con
efectos son mximos 7 a 14 das despus de administrar frecuencia como una predisposicin hereditaria. Las
el frmaco responsable. Las citocinas pueden potenciar lesiones directas pueden producir inhibicin de la gra-
esta accin txica. El monniero del metilmetacrilato, nulopoyesis o de la funcin de los neutrfilos. Algu
que se utiliza en las intervenciones ortopdicas, es un nos estudios indican que la acumulacin de sustancias
agente citotxico para los neutrfilos y los monocitos oxidantes generadas por los leucocitos pueden resul
cuando su concentracin alcan/a importancia clnica. tar txicas para los neutrfilos.
En el Cuadro 11-6 se recogen varios agentes que se
Efectos sobre la funcin. El etanol y los glucocorti-
asocian a la neutropenia/agranulocitosis de mecanis
coides inhiben la fagocitosis y la ingestin de los mi
mo inmunitario y no inmunitario.
crobios. Tambin se ha descrito que el yohexol y el yo-
xaglato. que forman parte de los medios de contraste
radiolgicos, inhiben la fagocitosis. Se ha sealado que LAwS LEUCEMIAS COMO RESPUESTA
la produccin de superxidos. que son indispensables A LOS AGENTES TXICOS
para destruir los microbios y para la quimiotaxis, dis
minuye en los pacientes que usan herona por va pa- Las leucemias humanas
renteral. as com o en los antiguos consumidores de
Las leucemias son enfermedades proliferalivas del te
opiceos que toman metadona prolongadamente. Tam
jido hemaiopoylico que se originan en las clulas de
bin se altera la quimiotaxis despus de emplear las sa
les de cinc para combatir la acn.
Cuadro 11-6
Neutropenia txica diw>incr.sica. Ms temibles an Txicos (|ue producen neutropenia idioptica inmunitaria
son los agentes que lesionan inesperadamente los neu- y no inm unitaria
trfilos y los precursores de los granulocitos provocan
FRMACOS ASOCIAIXW FRMACOS NO ASOCIADOS
do una agraiiulocilosis; sta se caracteriza por dismi
A ANTICUKRPOS A AYriCtERPOS
nucin intensa de los neutrfilos sanguneos con cifras
ANTILKLCOCITARIOS ANTH.KtCOCITARlOS
que descienden por debajo de 500 /iL '. Esta clase de
lesin se observa en individuos especialmente condi Aminopirna Aiopurnol
cionados o vulnerables y, por lo tanto, pertenece al gru Ampicilina Elambutol
po de la idiosincrasia. Aprndina Fenotiazinas
La agranulocitosis idiosincrsica inducida por xeno- Azuifidina Flurazcpam
biticos consiste a veces en un descenso brusco de los Clorpropaniida Hidroclorotiazida
neutrfilos circulantes que ocurre durante la exposicin Clozapina Isoniazida
a un agente qumico y que puede persistir mientras ese Dicloxacilina Rifampicina
Fenitona
agente o sus metabolitos se encuendan en la circulacin.
Fenotiazinas
La funcin hematopoytica suele recuperarse cuando el
Lcvamiso!
agente responsable es depurado o eliminado. Los vene Lidocana
nos que afectan a las clulas primitivas no comprome Mctiamida
tidas provocan una insullciencia medular completa, como Metimazol
la que ocurre en la anemia aplsica. Pero cuando los Nafcilina
agentes actan sobre unos precursores ms diferencia Oro
dos, las clulas primitivas no comprometidas y que han Procainamida
logrado sobrevivir consiguen finalmente recuperarse, Propiltiouracilo
Quinidina
siempre que se combata eficazinente el riesgo de infec
Tolbutamida
cin durante los episodios de leucopenia.
 C A PTU LO 11 E FECTO S I)E LOS T X IC O S SOBRE LA SANGRE
mieloides o linfoides. de acuerdo con las principales
lneas celulares de hemates/granulocitos/plaqiietas y
de los linfocitos, respectivamente. Los fenotipos poco
diferenciados se denominan agudos, e incluyen la
leucemia linfoblstica aguda (LLA) y leucemia mie-
loidc aguda (LMA). mientras que las formas bien di
ferenciadas se conocen como leucemias crnicas,
como son la leucemia linfoctica crnica (LLC), la leu
cemia mieloide crnica (LMC) y los sndromes niie-
lodisplsicos (SMD).
Mecanismo de accin de ios agentes
leucemgenos
La LMA es la leucemia que con ms frecuencia se aso
cia al contacto con un frmaco o un agente qumico,
seguida por los .SMD. Esto constituye una respuesta t
xica continuada que se ha relacionado con la existen
cia de alteraciones genticas, especialmente con la pr
dida de una parte o de la totalidad de los cromo.somas
5 y 7. Es iinportante destacar que la frecuencia de es
tas deleciones en los pacientes que enferman de un
SMD o de una LMA despus de tratarse con agentes
alquilantes u otros antineoplsicos oscila entre el 67 y
el 95%, segn diversos estudios. Algunos de esos cam
bios se han observado en los pacientes de LMA que
mantuvieron contactos profesionales con el benceno,
y que tienen tambin aneuploida y alteraciones del cro
mosoma 7 en muchas ocasiones. La frecuencia relati
vamente baja de deleciones de los cromosomas 5 y 1
en las LMA que aparecen de novo frente a las que exis
ten en la LMA secundaria sugiere que estos marcado
res citogenticos pueden ser tiles para distinguir la
leucemia de origen txico de la debida a otras etiolo
gas.
Agentes leucemgenos
La mayora de los agentes alquilantes que se emplean
en la quim ioterapia antineoplsica pueden provocar
SMP y LMA. Entre los hidrocarhums aromticos, slo
est.1 demostrada la accin leucemgena del benceno.
El tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa //
(etopsido y tenipsido) puede provocar la aparicin
de una LMA.
Hace mucho tiempo que la exposicin a dosis altas
de las radiaciones gamma o de los rayos X se ha aso
ciado a la LLA, la LMA y la LMC, como se compro
b en los supervivientes de las bombas atmicas de Na-
gasaki e Hiroshima. Menos clara es la relacin de estas
enfermedades con las dosis bajas de radiacin que se
reciben durante una lluvia radiactiva o al realizar ra
diografas con fines diagnsticos. Otros agentes de ac
cin txica discutible son: el 1,3-butadieno, las radia
ciones no ionizantes (electromagnticas, microondas.
179
infrarrojos, el espectro visible y la banda alta del es
pectro ultravioleta) y el humo del cigarrillo.
EFECTOS TXICOS SOBRE LAS
PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA
l,a heniostasia es un sistema formado por muchos com
ponentes que est encargado de impedir las prdidas
de sangre en los sitios donde se producen lesiones vas
culares y de mantener la sangre circulante en estado l
quido. Las prdidas de sangre se evitan gracias a la for
macin de cogulos hem ostticos estables. Los
principales elementos que constituyen el sistem a de la
hemostasia son las plaquetas, ciertas protenas del plas
ma y las clulas del cndotelio vascular. Cuando se al
teran estos componentes o se produce una activacin
generalizada de este sistema pueden aparecer las ma
nifestaciones clnicas de un trastorno de la hemosta.sia,
como son las hemorragias excesivas o la.s troinbosis.
El sistema hemosttico es, con frecuencia, el objetivo
de muchas actuaciones teraputicas y tam bin la ex
presin fortuita de los efectos txicos de diversos xe-
nobiticos.
Efectos txicos sobre las plaquetas
La.s plaquetas. Cuando se produce una lesin vascu
lar, las plaquetas son esenciales para la formacin de
un cogulo hemosttico estable. Para em pezar, las pla
quetas se adhieren a la pared lesionada. Despus de ac
tivarse una va formada por varios factores, el fibrin-
geno y otras molculas adhesivas multivalcntes forman
una red de filamentos entrecruzados con las plaquetas
cercanas y dan lugar a la agregacin plaquetaria. Los
xenobiticos pueden entorpecer esta reaccin plaque
taria y provocar trombocitopenia o alterar la funcin
de las plaquetas.
Trom bucitopenia. Igual que la anemia, la trombcKi-
topenia puede deberse a inenor produccin o a mayor
destruccin de las plaquetas. La trombocitopenia es un
efecto nocivo secundario frecuente de la quimioterapia
antineoplsica intensiva, dado el efecto previsible de los
agentes antiproliferativos sobre los precursores hemato-
poyticos. La troanbocitopenia es un elem ento clnico
importante de la anemia aplsica idiosincrsica induci
da por los xenobiticos. De hecho, la primera manifes
tacin de la anemia aplsica pueden ser las hemorragia.s
mucocutneas secundarias a la trombocitopenia.
El contacto con los xenobiticos puede causar una
destruccin exagerada de las plaquetas m ediada por
anticuerpos a travs de cualquier mecanismo. Algunos
frmacos, como la penicilina, que funcionan como hap-
tenos, se unen a los componentes de la membrana de
las plaquetas y provocan una respue.sta inmunitariaque
180 liM DAl) 4 lKKC TOS DE LOS TXICOS SOBRK I-OS RANOS DIANA

es, especfica pani ese haptcno. Seguidamente, el anti cin de microtronibos con abundantes plaquetas en toda
cuerpo formado se une al hapteno en la superficie de la extensin de la red vascular Se ha observado la apa
la plaqueta y esto provoca la eliminacin de la circu ricin de la TTP o de otros sndromes similares a la
lacin de las plaquetas que estaban recubiertas por el 'IT P con los siguientes frmacos: ticlopidina, clopido-
anticuerpo. grel. cocana, mitomicina y ciclosporina.
El segimdo mecanistno de la trombocitopenia in-
Kfcc'tos txico.s sobre hi funcin pliiq u etaria . La
munitaria comienza cuando el xenobitico modifica
funcin de las plaquetas depende de la interaccin co
las glucoprotenas de la membrana de las plaquetas. A
ordinada de varias vas de respuesta bioqumica. Los
continuacin, esas protenas alteradas provocan la for
principales grxipos de frmacos que al teran la funcin
macin de anticuerpos. K1 nuevo anticuerpo se une al
plaquetaria son: los antiinflamatorios no esteroidcos,
antgcno de las plaquetas alteradas en presencia del fr
los antibiticos /{-lactmicos, los frmacos que actan
maco, y por lltimo los elementos del sistema mono-
sobre el sistema cardiovascular, especialmente los be-
nuclear fugoctico retiran esas plaquetas de la circula
tabUx|ueantes. los psicofrmacos, los anest-sicos, los
cin.
antiliistamnicos y algunos agentes de la quimiotera
I,a trombocitopenia es una complicacin poco fre
pia antineoplsica.
cuente pero grave de los agentes que inhiben los fac
Los xenobiticos pueden alterar la funcin de las pla
tores de la cascada de la coagulacin. Dichos inhibi
quetas a travs de varios mecanismos. Algunos fnna-
dores pueden alterar la configuracin espacial de esos
cos inhiben la va de la fosfolipasa Aj/ciclooxigenasa y
factores, y prov<x;ar el contacto de ciertos pptidos (lla
la sntesis del tromboxano A, (p. ej., los agentes antiin
mados neoeptopos porque se han expuesto reciente
flamatorios no esteroidcos). Otros prixluctos acHan al
mente al sistema inmunitario) con los factores que han
parecer impidiendo la interaccin entre los agonistas de
reaccionado con los anticuerpos endgenos. Esto va
las plaquetas y sus receptores (p. ej., los antibiticos, la
seguido de la fagocitosis de las plaquetas recubiertas
ticlopdina, el clopidogrel). Como las respuestas plaque-
por esos factores. As pues, la exposicin de eptopos
tarias dependen de una elevacin rpida del calcio en su
que reaccionan con unos anticuerpos formados normal
citoplasma, cuaU|uier agente que dificulle los movimien
mente constituye un tercer mecanisino inmunitario ca
tos del calcio puede inhibir la funcin de las plaquetas
pa/ de provocar la destruccin de las plaquetas.
(p. ej., los calcioantagonistas). A veces, los anticuerpos
La trombocitopenia inducida por la heparina cons
inducidos por un frmaco se unen a un receptor esencial
tituye el cuarto mecanismo de destruccin de las pla
de las plaquetas e inhiben su funcin.
quetas mediada por anticuerpos. Cuando la heparina
(un anticoagulante) se une a ciertos factores de la
coagulacin, aparece un neoeptopo, y a continuacin Kfecto.s txicos sobre la formacin
se produce una respuesta inmunitaria frente al mismo. del cogulo de fibrina
Esto da lugar a agregacin de las plaquetas y anula la
Coagulacin. I x>s cogulos de fibrina se forman gra
funcin nonnal de la heparina (evitar la formacin de
cias a la activacin sucesiva de una serie de proteasas
cogulos), lo cual puede ir seguido del riesgo de trom
de serina que culminan en la formacin de la trombi-
bosis (pues aparecen fragmentos de cogulos despren
na. Ui trombina es una enzima multifuncional que con
didos que se enclavan en las redes capilares y entorpe
vierte al fibringeno en fibrina; activa los factores V,
cen la circulacin).
VIII. XI y XIII, la protena C y las plaquetas, y man
La ptlrpura trombtica trombocitopnica (PTT) es
tiene influencias recprocas con diversas clulas (p. ej.,
un sndrome que se manifiesta bruscamente por trom
con los leucocitos y las clulas endoteliales) para acti
bocitopenia. anemia heinoltica microangioptica y un
var lis vas de .sealizacin celular.
fracaso funcional multiorgnico. Este cuadro suele apa
recer despus de una enfermedad infecciosa, pero tam Sntesis in.siiflcicntc de las protenas de la coagula
bin puede observarse tras la administracin de cier cin. La mayora de las protenas que intervienen en
tos frmacos. La patogenia de la PTT parece estar la cascada de la coagulacin se forman en el hgado.
relacionada con un factor coagulante: el factor de von Por lo tanto, cualquier agente que altere la funcin he
Willebrand (FvW) que activa las plaquetas aunque no ptica puede provocar una disminucin en la sntesis
existan lesiones vasculares significativas. PTT ad de los factores de la coagulacin. Las pruebas habitua
quirida se acompaa de la formacin de un anticuerpo les de la coagulacin (tiempo de protrombina [TP] y
que inhibe la proteasa responsable de convertir a los tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) se
multmeros muy grandes del FvW en multmeros ms pueden utilizar como indicadores de una insuficiencia
pequeos, siendo los multmeros grandes los que acti heptica o un dficit de los factores procoagulantes.
van indebidamente las plaquetas. El fracaso multior Los factores II. VII, IX y X dependen, para su sn
gnico y la hemlisis de la TTP se deben a la forma tesis completa, de la vitamina K. Cualquier interferen-
 CAPTULO 1 1 EKKC1O S l)K LOS TXICOS SOBRIC LA SANCRK 181

Cuadro 11-7 la sangre, estos anticuerpos suelen inhibir la funcin

Procesos asociados a una sUcsis anormal de 1(k factores del factor coagulante.
de la coaRUlacin dcpendiciitrs de la vitamina K
Los anticoagulantes del lupus son anticuerpos ca
paces de potenciar los mecanismos procoagulantes e in
Warfarina y anlogos x-Tocofcrol intravenoso
Raticidas (p. ej., Carencias dietticas hibir el sistema de la protena C, aumentando con ello
brodifacoum) Resin-colcstiramina el riesgo de trombosis. Se ha observado la aparicin de
Antibiticos de amplio Sndromes de malabsorcin anticoagulantes Itpicos en asociacin con la toma de
espectro clorpromacina, procainainida, hidralacina, quinidina,
W-Metil-tiotelrazol difenilhidantona. y durante las infecciones virales.
cefaiosporinas

Toxicologa de los agente.s utili/.ados

ca con la absorcin de la vitamina K en el intestino o
para modular la hemostasia
la disminucin del epxido de la vitamina K ptieden Anticoagulantes orales. L,a ventana teraputica de los
causar un dficit de estos factores y niayor facilidad anticoagulantes orales (warfarina) es relativainente pe-
para las hemorragias (Cuadro 11-7). quet'ia, y la respuesta a tales frmacos vara tiiucho de
un individuo a otro. 1-a consecuencia de un efecto an
D epuracin excesiva de los factores de la coaf>ula-
ticoagulante insuficiente es el mayor riesgo de trombo-
clii. Las reacciones idiosincrsicas a los xcnobiti-
embolias, y el efecto de una anticoagulacin excesiva
cos consisten en la formacin de anticuerpos que reac
es un riesgo ms elevado de hetnorragias. lis necesario
cionan con las protenas de la coagulacin, y en la
monitorizar sistemticaitiente el tratamiento con estos
formacin de inmunocompicjos que. rpidamente, son
agentes midiendo el TP y expresar los resultados usan
eliminados de la circulacin y acarrean un dficit de
do el cociente normalizado internacional (INR).
esos factores. En el Cuadro 11 -8 ,se citan los factores
Los anticoagulantes orales se absorben fcilmente
que resultan afectados con ms frecuencia por los xe-
en el tubo digestivo y una vez en la circulacin se unen
nobiticos. Adems de inctx:menlar su depuracin en
vidamente a la albtimina. Los polimorfisinos genti
cos influyen en la biotransformacin y en la respuesta
Cuadro 11-8 a los anticoagulantes orales.
Relacin entre los xenoblAlicus y la aparicin de
Hay varios xenobiticos y alimentos que nuxiifican
inhibidores cs|)ecncos de los factores de la coaf>ulacin
la respuesta a los anticoagulantes orales. Los mecanis
lA t T O R w : i.A C 0A C ut.A C tN X f:N 0in 'rit:0 mos qtte interfieren la accin de estos frm acos son: la
induccin o inhibicin de la biotransformacin; las di
'1ronibina Trombina bovina Ux;al ficultades para la absorcin de la warfarina en el tubo
Adhesivos de la fibrina
digestivo; la separacin de la warfarina de la albiimi-
Factor V Estreptomicina
na del plastna seguida de aumento transitorio de la bio-
Penicilina
entamicina disponibilidad de la warfarina hasta que se restablece
Cel'alosporinas el equilibrio; la tnenor disponibilidad de vitamina K;
Trombina Ixwina local y la inhibicin o reduccin del epxido de la vitamina
I-actor VIH Penicilina K que potencia el efecto de los anticoagulantes orales.
Ampicilina 1^ administracin de anticoagulantes orales pue
Cloranfenicol de alterar los efectos o la semivida de otros medica
Fenitona mentos.
Metildopa
Los anticoagulantes orales se han asociado a necro
Nitrofuraiona
sis cutneas, como las inducidas por la warfarina. La
Fcnilbuta/ona
Isonia/ida
aparicin de trombos en la microcirculacin de la piel
Factor XIII
Procainamida se observa principalmente en los pacientes que tienen
Penicilina deficiencia de la protena C o de la protena S.
Fenitona Tambin se nece-sita vitattiina K para la sntesis de
Practolol osteocaleina. un componente importante del hueso. La
Factor de von Willebrand Ciprofloxacino administracin prolongada de warfarina se ha a.socia-
Hidroxietil almidn do a desmineralizacin ,sea.
cido valproico La administracin de warfarina. especialmente en
Griseofulvina
las doce primeras semanas del embarazo, se ha a.socia-
Tctraciclina
do a la aparicin de anomalas oongnitas en un 25 a
Plaguicidas
30 % de los lactantes expuestos. Muchas de esas ano-
182 LMDAI) 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS K'.ANOS DIANA
mullas estn relacuiiiidiis con la formacin anormal de
hueso. Se supone que la warfarina puede interrerir la
sntesis de protenas adicionales que son esenciales para
un desarrollo estructural normal.
H i'parina. La hcparina se usa mucho en la profilaxis
y el tratamiento de las tromboembolias venosas agu
das. La principal complicacin del uso de la heparina
son las hemorragias. Para vigilar el tratamiento con he-
parinas no fraccionadas se suele usar el TPTa. La ad
ministracin prolongada de heparina aumenta la inci
dencia de la osteoporosis con significacin clnica.
Adems, la heparina puede causar una elevacin tran
sitoria de las aminotransferasas sricas.
Agentes fibrinolticos. Ix)s agentes fibrinolticos di
suelven los trombos anormales convirtiendo el plasmi-
ngeno. un zimgeno inactivo, en plasmina, que es una
en/.ima proteoltica activa. La plasmina est regulada
de forma muy estricta en condiciones normales y no .se
encuentra en estado libre en la circulacin. Sin embar
go, la administracin de agentes fibrinolticos da lugar
habitualmente a la formacin de plasmina libre y a una
fibrin(ogen)lisis generalizada, que se caracteriza por
prolongacin del TP, del TPTa y del tiempo le trom-
bina. Todos estos efectos aumentan el riesgo de hemo
rragia. Para evitar las trombosis recidivantes se suelen
usar. Junto al tratamiento lbrinoltico, inhibidores de
las plaquetas y heparina.
La estreptocinasa es una protena obtenida de los
estreptococos c-hemolticos del grupo C que acta como
un antgeno en el ser humano. Durante las infecciones
estreptoccicas y en los contactos con la estreptocina
sa suelen formarse anticueipos contra esa enzima. En
un 1 al 5% de los pacientes expuestos a la estreptoci
nasa puede haber reacciones alrgicas agudas. Tam
bin aparecen reacciones alrgicas con otros agentes
fibrinolticos que contienen estreptocinasa (p. ej., el
complejo plasmingeno-estreptocinasa anisoilatado) y
pptidos derivados de la estreptocinasa.
Inhibidores de la fibrinlisis. Los inhibidores de la
fibrinlisis se utilizan habitualmente para controlar las
hemorragias de los pacientes que tienen alteraciones
congnitas de la hemostasia, como la enfermedad de
von Willebrand. El cido tranexmico y el cido c-ami-
nocaproico son pequeas molculas que impiden la
unin del plasmingeno y de la plasmina a la fibrina.
La aprotinina es un inhibidor polipeptdico natural de
las proteasas de serina que tiene propiedades inmuno-
gnicas cuando se administra a los seres humanos.
EVALUACIN DP:L RIESGO
Es un verdadero problema evaluar el riesgo que corre
un ser humano cuando se expone a un producto qumi
co nuevo en lo que atae a sus efectos txicos sobre la
hematopoyesis y sobre la integridad funcional de las
clulas sanguneas y de los mecanismos de la hemos
tasia. Esto se debe en parte a la complejidad de la he
matopoyesis y al conjunto de funciones importantes
que cumplen sus componentes. Para evaluar los ries
gos es necesario realizar pruebas preclnicas en los ani
males y ensayos clnicos en los seres humanos. Se su
pone que en los ensayos preclnicos, los animales de
experimentacin reaccionarn de igual manera que los
seres humanos a la exposicin de un xenobitico, y que
los animales sern examinados minuciosamente en bus
ca de signos de toxicidad. A continuacin hay que
realizar ensayos clnicos en los seres humanos midien
do los innumerables parmetros de los posibles efec
tos txicos, lo cual permite averiguar la incKuidad re
lativa o la toxicidad de la sustancia ensayada.
En los estudios de toxicologa preclnica, las prue
bas que se utilizan para evaluar la sangre y la mdula
sea deben proporcionar datos sobre los efectos que
una exposicin nica o lepetida provocan sobre los pa
rmetros eritrocitarios (GR, hemoglobina, hematocri-
1 0 , volumen corpuscular medio, concentracin de la
hemoglobina corpuscular media), sobre los leucocitos
(recuento y frmula leucocitaria), el recuento de pla
quetas, las pruebas de coagulacin (TP, TPTa), la mor
fologa de los elementos celulares en sangre perifri
ca, y el examen citolgico e histolgico de la mdula
sea. Adems, si es necesario, deben realizarse prue
bas dirigidas especficamente al problema planteado
para caracteriz.ar mejor la capacidad hematotxica de
cualquier agente sospechoso. En el Cuadro 11-9 se ex
ponen algunos ejemplos de esas pruebas.
Los factores de rie.sgo relacionados con el pacien
te o la poblacin comprenden las variaciones farmaco-
C uadro 11-9
Kjcmplos de ensayos dirigidos en toxicologa preclnica,
para la caracterizacin de halluzfos hem atolgicos
Rccucnlo de reticulocilos
Preparacin de cuerpos de Heinz
Pruebas de anticuerpos asociados a clulas
(eritrocitos, plaquetas, neu-filos)
Prueba de fragilidad osmtica eritrocitaria
Anlisis eritrocinticos/ferrocinticos
Tincin citoqumica/histoqumica
Microscopa electrnica
Pniebas clonognicas hematopeyticas m viro
Agregacin plaquetara
Concentracin de fibringeno dcl plasma
Pruebas de factores de la coagulacin
Tiempo de ttombina
Tiempo de hemorragia
 CAPTULO 11 EFFX'TOS DK LOS TXICOS SOBRK LA SANGRE 183

g e n tic a s d el m e ta b o lism o y b io in a c tiv a c i n d e lo s p r e d is p o n e a lo s es tr s o x id a tiv o s o d e o tr a natura

frm acos q ue dan lugar a una d ism in u cin d e la d ep u
racin del agen te o a la produccin d e nuevos m etab o-
lito s in te r m e d io s, a la ap aricin d e a n tg e n o s d e
h isto co m p a tib ilid a d , a in tera ccio n es co n lo s frm a
c o s u o tro s a g e n te s , a la m a y o r v u ln era b ilid a d d e
lo s p recu rso res h e m a to p o y tic o s fren te a las a g r e
s io n e s , a en fe r m e d a d e s p rev ia s d e la m d u la s e a ,
y a d e f e c t o s m e ta b lic o s a s o c ia d o s al a g e n te q u e
le za .
U na cu estin esen cial sobre la obtencin d e frma
c o s y d e prxiuctos q um icos sin accin teraputica es el
v a lo r d e p r e d ic c i n que tienen lo s dalos to x ic o l g ic o s
p recln icos y la base de d a to s cln ico s (cada v e z mayor
pero in evitablem ente lim itada) sobre la aparicin de una
h em atotoxicid ad significativa ante la am plia ex p o sici n
a que estn som etidas las p ob la cio n es hum anas.

BIBLIOGRAFIA

Bcullcr E, Lichiman MA, Coller BS, et al (cds): Williams
Hemalology, 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2000.
Bloom JC (ed): Toxicology o f ihe H em alopoielic System, vol
4, in Sipcs IG, McQuccn CA, Gandolfi AJ (eds): Compre-
hensive Toxicology. Oxford: Pergamon Press, 1997.
Handin RI, Lux SE, Stossel TP: Blood: Principies and Prac-
lice o f Hemalology. 2d ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wiikins, 2002.
Hillman R. Ault KA: Hem alology in Clinical Praclice: A
C uide lo D iagnosis a n d Management. New York: Mc
Graw-Hill. 2001.
Young N.S: Hematopcietic cell desiruction by im m unc mcch-
anisms in acquired aplaslic anemia. Sem in Hematol
37:3-14, 2000.
 C A P I T U L O 1 2

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO
Leigh Ann Burns-Naas, B. Jean M eade y Alhert E. M unson

E l. SISTEM A INM LN ITA RIO I ^ modelos anim ales

Inm unidad n atu ral en inm unotoxicologa
Aspectos generales Evaluacin de los m ecanism os de accin
Componentes celulares: clulas NK,
INM UNO M ODULACIN M EDIADA
PMN, niacrfagos
PO R LOS X ENOBITICO S
Factores solubles; protenas de la fase
aguda y complemento Inm unosupresin
Inm unidad ad q u irid a (adaptativa) Humo del tabaco
Aspectos generales Protenas derivadas del ADN
Componentes celulares: CPA, clulas recombinante
T, clulas B Radiacin ultravioleta
In m u n id ad hum oral y celular Enferm edades de m ecanism o inm unitario
Inm unologa n euroendocrina Hipersensibilidad
Autoinmunidad
EVALUACIN DE LA INTEGRIDAD
INM UNITARIA NUEVAS FRONTERAS Y D ESA FOS
Mtodos para o 'a lu a r la inmunocompctencia Mtodos de la biologa m olecular:
Evaluacin general protem ica y genmica
Evaluacin funcional Modelos anim ales: transgnicos e ID (C
Tcnicas reglam entarias p a ra evaluar Inm unotoxicologa del desarrollo
la inm unotoxicidad H ipersensibilidad sistm ica
El mtodo escalonado del NTP Toxicologa po r o rdenador
Normas para comprobar los efectos M arcadores biolgicos
sobre la salud Evaluacin del riesgo
Confirmacin de la accin
inmunotxica de los dispositivos CO N CLU SIO N ES V O RIENTACION ES
mdicos FUTURAS

184
 CAPTULO 12 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO 185

A S P E C T O S CLAVE
L a in m u n id ad co m p rende una serie d e m ecan ism o s fisiolgicos m ulticelulares
su tilm en te eq u ilib rad o s y co m p lejo s q u e perm iten a un individuo d istin g u ir lo aje n o
d e lo propio y elim in ar o n eu tralizar c u a lq u ie r m aterial extrao.
L a inm u n id ad natural, que elim ina la m ay o ra d e los agentes evcntualm ente
p at g en o s an tes de que se p n x lu z c a u n a infeccin im portante, d isp o n e d e barreras
fi'sicas y b io q u m icas situadas d en tro y fuera del cu erp o y de unas clu las
in m u n o co m p eten tes q u e estn p ro g ram ad a s p ara p ro d u cir respuestas especficas.
L a in m u n id ad ad q u irida consiste en u n a resp u esta inm unitaria e sp ecfica contra c a d a
ag en te in feccio so (especificidad) y en co n serv a r un recuerdo de la m ism a para
resp o n d er rp id am en te a infecciones p o ste rio res provocadas por el m ism o agente
(m em oria).
L a au to in m u n id ad co n siste en la p rd id a de los m ecanism os del
au to rreco n o cim ien to ; las in m u noglobulinas y los recep to res de las c lu la s T
reaccio n an co n los antgenos p ro p io s p ro v o can d o lesiones tisulares y enferm edades.
E n las reaccio n es d e h ipersensibilidad se n ecesita un a prim era exp o sici n capaz de
sen sib ilizar el o rg an ism o y d esen cad en ar la reaccin al producirse un segundo
co n tacto .
L os xen o b i tico s, al alterar el sistem a in m u n itario , p ueden trasto rn ar el equilibrio
q u e ex iste en tre el reconocim iento y d estru cci n in m u n itaria de los invasores a je n o s,
y la pro liferaci n de los m icro o rg an ism o s p at g en o s o de las clu las cancerosas.

La inmunidad es un proceso homeosttico, una .serie
de mecanismos sutilm ente equilibrados, com plejos,
multicelulares y fisiolgicos que le permiten a un in
dividuo di.stinguir lo ajeno de lo propio y eliminar
seguidamente cualquier sustancia extraa o ajena a s
mismo. La inmunocompetencia disminuida (la inmu-
nodepresin) puede provocar infecciones repetidas,
ms graves o prolongadas de lo habitual, as como el
desarrollo del cncer. Las reacciones inmunitarias exa
geradas pueden causar enfermedades mediadas por an
ticuerpos como son las reacciones de hipersensibilidad
y las enfermedades autoinmunes.
EL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario est formado por los rganos
linfoides y por numerosas poblaciones celulares dis
tintas que desempean funciones diversas. La mdula
sea y el timo se encargan de producir los linfocitos
maduros T y 13 y las clulas mieloides, com o los ma-
crfagos y los leucocitos polimorfonucleares, y se les
conoce como rganos linfoides primarios
Dentro de la mdula sea, las clulas del sistema
inmunitario se comprometen o diferencian evoluti
vamente hacia la lnea linfoide o hacia la lnea mieloi-
de. Las clulas de estirpe linfoide vuelven a diferen
ciarse en clulas T o en clulas B. Los precursores de
las clulas T estn programados para abandonar la m
dula sea y emigrar al timo, donde vuelven a diferen
ciarse.
Los linfocitos T maduros originales o vrgenes (c
lulas T y B que nunca fueron estimuladas por los ant
genos) entran por vez primera en contacto con los an-
tgenos exteriores en el ba/.o y los ganglios linfticos,
que son los llamados rganos linfoides secundarios.
Los tejidos linfoides que existen en la piel y en la
lmina propia de la mucosa intestinal, del aparato res
piratorio y del tracto genitourinario se pueden clasifi-
186 UNIDAD 4 EFKCTOS DE LOS TXICOS SOBRK I,OS RGANOS DIANA

carcom o rganos linfoides terciarios. Estos tejidos lin-
foidcs terciarios son los principales lugares donde las
clulas efectoras y de memoria ejercen sus funciones
inmunitarias e inmunorreguladoras.
Inmunidad natural
Aspectos generales. La inmunidad natural funciona
como una primera lnea de defensa frente a los agen
tes infecciosos, eliminando los microorganismos po
tencialmente patgenos antes de que produ/x'an una in
feccin significativa. Consta de barreras fsicas y
bioqumicas tanto en el exterior como en el interior del
organismo y de clulas inmunitarias capaces de produ
cir respuestas especficas. La inmunidad natural no se
acompaa de memoria inmunolgica.
La mayora de los agentes infecciosos penetran en
el organismo a travs del aparato respiratorio, del in
testino o del tracto genitourinario, mientras que la piel
constituye una barrera eficaz. Las defensas naturales
estn formadas por el moco secretado por la nasofarin-
ge, por la lisozima que se encuentra en la mayora de
las secreciones y por los cilios que revisten la trquea
y los bronquios principales. Adems, cienos reflejos,
como la tos, el estornudo y la elevacin de la tempera
tura corporal forman parte de la inmunidad natural. Los
agentes patgenos que penetran en el organismo a tra
vs del aparato digestivo se enfrentan a intensos cam
bios del pH (cido) en el estmago y a gran nmero de
microorganismos vivos en el intestino.
Com ponentes celulares: clulas N K , PM N, m acr-
fagos. En general, la resistencia inespecfica (natural)
del husped cuenta con dos cla.ses de clulas: las clu
las citolticas (NK) naturales y los fagocitos especiali
zados. La clulas NK son capaces de reconocer los
cambios que aparecen en la superficie de las clulas
malignas, en las infectadas por virus, y tambin las c
lulas recubiertas por una capa de anticuerpos. Esta l
tima clase de reconocimiento es el que interviene en la
inmunidad celular. Utili/.ando sus receptores de super
ficie, las clulas NK se unen a ellas, sueltan sus granu
laciones citolticas y provocan la apoptosis de la clu
la atacada.
Los fagocitos pueden ser leucocitos polimorfonu-
cleares (PMN; neutrfilos) y monocitos / macrfagos;
ambos proceden de las clulas primitivas pluripoten-
ciales que se han diferenciado hacia la lnea mieloide
(Fig. 12-1). Los PMN son fagocitos con alta capacidad
para eliminar la mayora de los microorganismos y de
provocar reacciones inflamatorias.
Los macrfagos son monocitos que han finalizado
su diferenciacin. Una vez salen de la mdula sea, los

Clula primitiva totipotencial

Clula citotxica (LG L) i

\ Clula primitiva pluripotencial

Contina en la
O - o Figura 12-6
Clula citotxica natural Clula nula Precursor Itnfoide

UFC G M Precursor mieloide Plaquetas

(U F C -G E M M )

Hennaties
Macrfago Neutrfilo
Eosinfilo
Mastocito Basfilo

Figura J2 I. Desarrollo de los elem entos celulares que com ponen el sistem a Inmunitario.
 CAPTULO 12 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO
monocitos se distribuyen en los distintos tejidos, don
de piieden diferenciarse en maerfagos. En cada teji
do, los maerfagos tienen propiedades distintas y mues
tran una im portancia variable de sus receptores de
superficie, de su metabolismo oxidativo, y de la expre
sin de los antgenos de la clase II del complejo de liis-
tocompatibilidad principal (MHC).
Si los PMN son incapaces de detener una infeccin,
los niacrfagos se dirigen y concentran en ese sitio. All
desem pean funciones fagocitarias y bactericidas y
tambin pueden actuar como clulas presentadoras de
los antgenos. Los maerfagos se congregan en los fo
cos inflaitiatorios gracias a los factores quimiotcticos,
pueden ser activados por las citocinas para convertirse
en elementos destructivos ms eficaces, y son capaces
de elaborar citocinas. Adems, los maerfagos juegan
un papel esencial eliminando los desechos que genera
el recambio diario de los tejidos envejecidos, como .son
los ncleos residuales de la maduracin celular, bien
sean hemates, PMN o clulas plasmticas.
Factores solublc.s: protenas de la fa.sc aijuda y com
plemento. Los elementos solubles de la inmunidad na
tural (Cuadro 12-1) son las protenas de la fase aguda
y el complemento. En las infecciones, los maerfagos
se activan y segregan varias citocinas que son vehicu-
ladas por la sangre a distintos territorios. Esta re,spues-
ta global a los agentes extraos se denomina reaccin
de fa se aguda y consiste en la aparicin de fiebre y en
intensas modificaciones de las protenas sricas sinte
tizadas por los hepat(x:itos. Esas protenas pueden unir
se a las bacterias a travs de un proceso llamado opso-
nizacin que favorece la fijacin del complemento y la
consiguiente captacin de las bacterias por las clulas
fagocitarias.
El sistema del complemento est formado por unas
30 protenas sricas cuyas funciones principales con
sisten en modificar la membrana de los agentes infec
ciosos y e.stimular una reaccin inflamatoria. Durante
Cuadro 12-1
Inmunidad natural frente a inmunidad adquirida
CAKACTKRSTICA IN M tM D A D NrMXRAI,
Clulas que intervienen Leucocitos polimorfonucleares
(PMN)
Monocito/macrfago
Clulas NK
Principales mediadores solubles Complemento
Lisozima
Protenas de la fase aguda
Interfcrn-a/p
Otras citocinas
Especificidad de la respuesta Ninguna
Exageracin de la respuesta si hay No
coniacios repetidos con antgeno
187
la activacin del complemento, cada factor activa su
cesivamente los siguientes para rodear la clula extra
a y destruir la integridad de su membrana sin daar
las clulas del husped. La sustancia recubierta por el
complemento est destinada a eliminarse despus de
reaccionar con los receptores del complemento situa
dos en la superficie de las clulas inmunitarias circu
lantes.
Inmunidad adquirida (adaptativa)
Aspectos generales. Si una infeccin sobrepasa la pri
mera lnea de defensa (inmunidad natural), el compar
timento adquirido del sistema inmunitario se activa y
prtxiuce una reaccin inmunitaria especfica contra cada
agente infecciaso. Esta parte de la inmunidad puede pro
teger al husped de infecciones futuras causadas por el
mismo agente. Por lo tanto, hay dos hechos esenciales
que son caractersticos de la inmunidad adquirida: la es
pecificidad y la memoria. Esto significa que, en un adul
to sano, la velocidad y magnitud de la reaccin inmuni
taria frente a un microorganismo extrao es mayor en
un segundo contacto que con el primero (Cuadro 12-1).
Para que se desarrolle la inmunidad especfica es
esencial que exista reconocimiento del antgeno y que
se forme un anticuerpo capaz de unirse a l. El antge
no se define funcionalmente como una su.stancia que
provoca la formacin de anticuerpos especficos y pue
de unirse selectivamente a ellos. Los antgenos peque
os se denominan haplenos y tienen que conjugarse
con molculas portadoras (antgenos ms grandes) para
provocar una respuesta especfica.
Los anticuerpos, que son protenas pertenecientes
a las inmunoglobulinas, se forman en las clulas B y
se definen funcionalmente de acuerdo con los antge
nos con los que reaccionan (p. ej., IgM antihemates
de carnero). Hay cinco clases de inmunoglobulinas
que estn relacionadas estructuralm ente (Cuadro
12-2): IgM, IgG (y sus subgrupos), IgE, IgD e IgA.
INMUNIDAD ADQUIRIDA
Clulas T
Clulas B
Maerfagos
Clulas NK
Anticuerpos
Citocinas
S (muy intensa)
S
188 UNIDAD 4 KFKCTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
Cuadro 12*2
Propiedades de las clases y subclases de inmunoglubulinas
C O N C K N T R A C I N SKMIVIDA
M E D IA K N S t 'K R O EN El. SER lltM A S 'O
m g/inl. das
gG
Subclases
IgG, 9 21
IgG. 3 20
IgG, I 7
IgG* 1 21
IgA 3 6
IgM 1.5 10
IgD 0.03
IgE 0.0001
Todas las ininunoglobulinas e.stn forinada.s por cade
nas pe.sadas y cadenas ligeras y poseen regiones cons
tantes (Fe) y variables. Las regiones variables son las
que determinan la especificidad de los anticuerpos. La
regin variable reacciona con un antgeno, mientras
que la regin Fe acta como mediadora de las funcio
nes efectoras, como la fijacin del complemento y la
unin a los fagocitos (a travs de los receptores Fe).
Los anticuerpos recubren tambin las clulas extraas
y favorecen as la opsonizacin, ponen en marcha la
cascada del complemento que acaba con la lisis celu
lar. se fijan a las partculas virales, y se unen a los an-
tgenos de las clulas diana para que las clulas NK y
los linfocitos T citotxicos las destruyan.
Durante las reacciones inmunitarias, las clulas del
sisteina inmunitario se comunican por medio de una
extensa red de mediadores .solubles: las citocinas. Casi
todas las clulas inmunitarias secretan citocinas, sus
tancias cuyos efectos pueden ser locales o generales.
En el Cuadro 12-3 se resume brevemente el origen y
las funcione.s de las cittKinas.
Componentes celulares: CPA, clulas T, clulas B. Para
que un antgeno desencadene una respuesta inmunitaria
especfica, el antgeno debe ser atrapado y prtx;csado por
ciertas clulas auxiliares que han de presentarlo a los lin-
focitos: son las llamadas clulas presentadoras de los an-
tgenos (CPA). Los macrfagos juegan un papel esencial
como CPA en la inmunidad adquirida. Aunque se sabe
ms sobre su capacidad para pnxiucir inmunoglobulinas,
las clulas B tambin sirven como CPA.
P R O r iE D A D ^ S U IO I . U I C A .S
Fijacin del complemento
(subclases escogidas)
Atraviesa la placenta
Anticuerpos heterocitotropos
Anticuerpos secretores
Fijacin de complementos
Aglutinacin muy eficaz
Posible papel en la diferenciacin de los
Hnfocitos desencadenada por los anti'genos
Reacciones alrgicas (desgranulacin de los
mastocitos)
Las CPA y los linfocitos exhiben influencias mu
tuas durante las reacciones inmunitarias. Las CPA ab
sorben el antgeno, lo dividen en trozos y muestran lue
go en su superficie esas porciones de antgeno unidas
a un complejo de protenas conocido com o clase II del
MHC.
Adems de actuar como CPA, los linfocitos B son
las clulas efectoras de la inmunidad humoral y pro
ducen varios isotipos de inmunoglobulinas (Ig) que tie
nen distinta afinidad y especificidad. Cuando el ant
geno se une a la Ig de superficie, una clula B madura
se activa y, despus de proliferar, sufre una diferencia
cin que la convierte bien en una clula B de memoria
o en una clula formadora de anticuerpos (CFA; clu
la plasmtica) que secreta activamente un anticuerpo
especfico contra el antgeno.
Las clulas T sufren un proceso complejo de ma
duracin que slo superan las clulas que no recono
cen lo propio, pero que se unen a las protenas de la
clase II del MHC y reconocen los antfgenos extraos.
Estas clulas se convierten en clulas colaboradoras
(las cuales transportan en su superficie cierta protena
llamada CD4 y actan favoreciendo la respuesta de
las clulas B) o en clulas T citotxicas (que transpor
tan la protena CD8* y actan mediando la destruccin
celular).
Inmunidad humoral y celular
Ui activacin de las clulas T especficas de los ant-
genos comienza por la interaccin del receptor de la
 CAP TULO 12 KFECTOS DE LOS TXICOS SOBKK EL SISTEMA INMLNITARIO 189

Cuadro 12-3
Citocinus: su origen y sus funciones en la reculacin de la inmunidad

C IT O C IN A O K K K N ACCI()N1;S m s io l 6 ( ; ic a s

IL-I Macrfagos Activacin y proliferacin de las clulas T (Th2 > Th I)

Clulas B Accin proinflamatoria
Diversas clulas no inmunilarias Provoca fiebre y estimula las protenas de la fase aguda
Estimula la sntesis de --8 y TN F-a
IL-2 Clulas T Factor principal del crecimiento de las clulas T
Factor de crecimiento de las clulas B y NK
Favorece la produccin de linfocinas
IL-3 Clulas T Estimula la proliferacin y diferenciacin de clulas del estroma,
de los progenitores de ios macrfagos. de los granulocitos y
Mastocitos de la lnea ertroide
IL-4 Clulas T Proliferacin de las clulas T (Th2 > T h l) y B activadas
Mastocllos La diferenciacin de las clulas B y el cambio de isotipo pueden
Clulas del estroma inhibir algunas funciones de los macrfagos
Basfllos Contrarresta el IFN-x
Clulas C W V N K l.r inhibe la produccin de IL-8
IL-5 Clula.s T Proliferacin y diferenciacin de los eosinfilos
Mastocitos Favorece el cambio de isotipo de las clulas B
Accin sinrgica con la IL-4 para inducir la secrecin de IgE
IL-6 Macrfagos incrementa la diferenciacin de las clulas B y la secrecin de
Clulas T activadas inmunoglobulinas
Clulas B Induccin en el hgado de las protenas de la fase aguda
Fibroblastos Accin proinflamatoria
Queraiinociios Proliferacin de las clulas T y mayor expresin de los recepto
Clulas endoteliales res de la IL-2
Hepatocitos Accin sinrgica con la IL-4 para inducir la secrecin d e IgE
IL-7 Clulas del cs^oma Proliferacin de los tim<Ktos (CD4 7 C D 8')
Clulas epiielialcs Proliferacin de las clulas pro-B y pre-B (en ratones)
Crecimiento de las clulas T
IL-8 Macrfagos Activacin y quimiotaxis de los monocitos, neutrfilos,
Plaquetas basfilos y clulas T
Fibroblastos Accin proinflamatoria
Clulas NK
Queratinocitos
Hepatocitos
Clulas endoieliales
IL-9 Clulas Th Factor de crecimiento de las clulas T (C D 4 principalmente)
Favorece la actividad de los maslocitos
Estimula el crecimiento de los progenitores eri-oides primitivos
IL-10 Clulas T Inhibe el poder citoltico de los macrfagos y la activacin de las
Macrfagos clulas T por los macrfagos
Clulas B Inhibidor amplio de la sntesis de citocinas por las clulas T h l (en
presencia de CPA)
Incrementa la proliferacin de las clulas B activadas
Favorece el crecimiento de los mastocitos
Posee accin antiinflamatoria
Inhibe el shock endotxico

IL-1) Fibroblastos Factor de crecimiento de los megacarocitos

Clulas del estroma
Aumenta la sntesis de inmunoglobulinas por las clulas B
dependientes de las clulas T
Favorece la diferenciacin de las clulas plasmticas inducida
por la IL-6
Estimula las plaquetas, los neutrfilos y los hemates
Estimula la sntesis de las protenas de la fase aguda

U 'o n iin m )
190 UNIDAD 4 KFECTOS DE LOS TXICOS SOURK LOS RCANOS DIANA

Cuadro 12-3
Ctocnus: su origen y sus funciones en la regulacin de la inmunidad (cotihtuacin)

OKIGKN A C (:i()M ':s F is i ( ) L ( ; i C A S

IL-12 Macrfagos Proliferacin y accin citoltica de las clulas NK

Clulas B Activacin, proliferacin y accin citoltica de los LTC
Estimula la produccin de IFN-x
Proliferacin de las clulas T activadas
Disminucin de la respuesta primaria por la IgG, y la IgE
IL-I3 Clulas T Estimula la expresin de las protenas de la clase II en las CPA
Aumenta el procesado de los antgenos por las CPA
Fomenta la diferenciacin y el cambio de isotipo de las clulas B
Antiinfamatoria (inhibe la sntesis de citocinas
proinflamatorias)
Inhibe la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA)
lL-14 Clulas T Favorece la proliferacin de las clulas B
Algunas clulas B malignas Inhibe la secrecin de inmunoglobulinas
Expansin selectiva de algunas subpoblacioncs de clulas B
IL-15 Monocitos activados Activacin de las clulas NK
Macrfagos Proliferacin de las clulas T
Clulas no inmunitaras Crecimiento de los maslocitos
IL-16 Clulas T Quimiotaxis de las clulas T. eosinfilos y monocitos
Mastociios Favorece la adherencia de las clulas T C D 4 .
Eosinfilos Aumenta la expresin del receptor de la IL-2
Favorece la sntesis de IL-3. GM-CSF. e IFN-x
Accin proinflamatora
Puede agravar las reacciones alrgicas
IL-17 Clulas T C D 4 Produccin inducida de IL-6. IL-8. G-SFG y PGE,
Aumenta la proliferacin de las clulas T activadas
Induce las citocinas proinflamatorias derivadas de las clulas
del estroma
Induce las citocinas hematopoyticas derivadas de las clulas
del estroma
IL-18 Hepaiocitos Accin sinrgica con la IL-2 aumentando la actividad de las
clulas T hl. lr>crementa la produccin de IFN-x
Intcrfcrn-a/p Leucocitos Induce la expresin de las molculas de la clase 1
(IFN -a/p) Clulas epiteliales Posee actividad antiviral
(IFN de tipo I) Fibroblastos Estimula las clulas NK
Interfern-x Clulas T Induce las molculas de las clases 1 y II
(IFN-x) Clulas NK Activa los macrfagos (com o las clulas CPA y las clulas
Clulas epiteliales citolticas)
Fibroblastos Aumenta el reconocimiento de las clulas infectadas por virus
por los LTC
Factor de ne Macrfagos Induce las citocinas inflamatorias
crosis tumo- Linfocitos Aumenta la permeabilidad vascular
ral (TNF-a) Mastociios Activa los macrfagos y neutrflos
y linfotoxina Produce necrosis tumoral por accin directa
(TNF-P) Principal mediador del shock sptico
Interfiere el metabolismo de los lpidos produciendo caquexia
Induce las protenas de la fase aguda
Factor p de Macrfagos Aumenta la quimiotaxis por monocitos/macrfagos
transforma- Megacariocitos Favorece la curacin de las heridas: angiogncsis. proliferacin
cin del cremiento Condrocitos de fibroblastos, depsito de matriz extracelular
Inhibe la proliferacin de las clulas T y B
Inhibe la sntesis de citocinas por los macrfagos
Inhibe la secrecin de anticuerpos
Inductor principal del cambio de isotipo a la IgA

(co n lin i)
 CAPTULO 12 EFECTOS DE l,OS TXICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO 191

Cuadro 12-3
Citocinas: su origen y sus fuiiciones en la regulacin de la inmunidad (conliim acin)

CITOCINA A C C lO N tS FISIOLGICAS

GM-CSF Clulas T Estimula el crecimiento y diferenciacin de los monocitos

Macrfagos y granulocitos
Clulas endoteliales
Fibroblasios
Factor iniiibidor Clulas T Inhibe la emigracin de los macrfagos
de la emigracin Clulas de las adenohipfisis Accin proinflamatoria: estimula los macrfagos para
(MIF) Monocitos formar TN F-a
Parece intervenir en las reacciones de hipersensibilidad
retardada
Puede tener accin contrarreguladora sobre los
glucocorticoides
Eritropoyetina Clulas endoieliales Estimula la maduracin de los precursores eritrocitarios
(EPO) Fibroblastos

clula T con la clase 11 del MHC + pptido. Las clu
las T, una vez activadas y en presencia de la interleu-
cina 1 (IL-1) secretada por las CPA, comienzan a pro
ducir el factor de crecimiento IL-2 de la clula T y a
expresar receptores para el mismo. Cuando las clulas
T empiezan a proliferar, secretan muchas linfoclnas
(Cuadro 12-3) capaces de influir en muchos aspectos
de la reaccin inmunitaria. El siguiente paso de la re
accin inmunitaria es la interaccin de las clulas T ac
tivadas con las clulas B. Esta interaccin puede ser di
recta entre clula T y clula B (especfica de antgeno),
o puede consistir simplemente en la produccin de lin-
focinas, las cuales hacen que las clulas B crezcan y se
diferencien en clulas formadoras de placas de anti
cuerpos o en clulas B de memoria. En la Figura 12-2
se expone un esquema de las interacciones celulares
que se producen durante las reacciones de la inmuni
dad humoral. La produccin de IgM con especificidad

lia B de memoria
iG de superficie)

Anticuerpo especfico
para el antigeno

Clias formadoras de (placas) anticuerpos

(CFA/CFP)
Clula presentadora de los antgenos (CPA)

Figura 12^2. Interacciones celulares en las reacciones antgeno-anticuerpo.

192 L'MDAD 4 KFKCTOS DE LOS 1 XICOS SOBRK LOS RGANOS DIANA

dad celular. I j hipersensibilidad retardada se estudia

ms adelante en el apartado Enfermedades de meca
nismo inmunitario de este mismo captulo. F,n la ci
totoxicidad celular, la clula efectora (un linfocito T
citotxico |LTC) o NK) se une de forma especfica a
una clula diana (Fig. 12-4) y, seguidamente, la clu
la efectora suelta sus granulaciones citolticas dentro
de la clula diana, provocndole as la muerte celular
programada.

Inmunologa neurocndocrina
Hay pruebas abntmadoras de que las citocinas, los neu-
ropptidos, ncurotransmisores y las hormonas son una
Figura 12-3. Cintica de las reacciones por respuestas de
parte integrante y recprocamente regulada del siste
anticuerpos.
ma nervioso central, del sistema endocrino y del sis
para los antgenos exige de 3 a 5 das a partir del pri tema inmunitario. La triple influencia que estos tres
mer contacto con un antgeno (Fig. 12-3). Tras el se sistemas ejercen entre s es bidircccional. F,n el Cua
gundo contacto con el mismo, las clulas B sufren un dro 12-4 .se describen algunas consecuencias de las ac
cambio de isotipo y producen principalmente anticuer ciones neuroendocrinas sobre la inmunidad.
pos IgG, que tienen mayor afinidad. Adems, la res
puesta inmunitaria secundaria se acompaa de un ttu
EVALUACION DE LA INTEGRIDAD
lo ms elevado de anticuerpos en el suero.
Se distinguen dos form as de inmunidad celular INMUNITARIA
(IMC): la hipersensibilidad retardada y la citotoxici- Los xenobiticos pueden causar efectos importantes
sobre el sistema inmunitario. Entre los rasgos que son
1 . Id e n tific a c i n y a tra p a m ie n to d la d ia n a p o r el e fe c to r exclusivos de las clulas inniunitarias. est su capaci
R e c o n o c im ie n t o e sp e c ific o dad para ser retiradas del organismo y funcionar in vi-
(p ro te fn a d e ia c la s e 1 d e l M H C , a n t ic u e r p o ) tro. Esta caracterstica singular permite que los toxic-
logos puedan evaluar ampliamente los efectos de los
D ia n a (c tu la tu m o ra i xenobiticos sobre el sistema inmunitario
o in fe c ta d a
p o r v ir u s )

Mtodos para evaluar

la inmunocompetencia
c ito p lA s m ic a d e l e fe c to r

ICvaluaci()n general. Para poder investigar los efec

tos de la modulacin inmunitaria sobre otros rganos
del cuerpo, es necesario que todos los estudios sobre
inmunocompetencia dispongan de datos toxicolgicos,
como el pe.so de los iganos, las caractersticas del sue
ro, los parmetros hematolgicos y la funcin de la m
dula sea. La histopatologa de los rganos linfoides
tambin puede aportar ideas sobre los posibles vene
nos inmunolgicos. Adems, el empleo de anticuerpos
monoclonales fluorescentes dirigidos contra los mar
cadores de la superficie celular y el empleo de un ci-
tmetro de flujo periniten contabilizar con exactitud
4 . S e p a ra c i n d e l e fe c to r y d e s tr u c c i n / m u e r te d e la d ia n a las poblaciones linfocitarias e indicar si un xenobiti-
co puede afectar a la maduracin.
P>aluacin funcional. Inm unidad natural. La inmu
nidad natural abarca a todas las reacciones inmunita-
rias que no exigen un contacto previo con el antgeno
y cuya naturaleza es inespecfica. Entre estas reaccio
Figura 12-4. Citotoxicidad mediada por clulas. nes se encuentra el reconocimiento de las clulas neo-
 C A P 'ru i,0 12 KFECTOS DK LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO
Cuadro 12-4
Datos publicados sobre la influencia de las factores neurocndocrinos en la inmunidad*
F R O D I C C I N
1)K C n X ) C I N A S
ACTfl
Prolactina
Hormona del crecimiento
a-Endorfnas
P-Endorfmas
Bncefaiinas
Sustancia P
hCG
Simpatectoma qumica
Norepinefrina
Epinefrina
SIGIJVS: ACTH = hormona iKircnoconicoIrpa; hCG - gonadotmpina cornic humana; t = respuesta acentuada; i = respuesta atenuada; t i
= se han descrito respuestas acentuadas e inhibidas que quiz dependan del tipo de receplotrs, de la clase <lc sustancia qumica o del tiempo
de contacto con el antfgenu; ? = desconocido en general.
plsicas por las clulas citotxicas (NK), la fagocito
sis de los agentes patgenos por los macrfagos y la
accin ltica dcl coinplemento.
Para evaluar la funcin fagocitaria se coloca los ma
crfagos en placas de cultivo y se incuban con hema
tes marcados con un istopo radiactivo. Las clulas
que no se han incorporado a los macrfagos se elimi
nan porque estas clulas se han unido, pero no han sido
fagocitadas. Luego se lisan los macrfagos y se averi
gua el nmero de clulas que han sido fagocitadas. Hsta
prueba, que tambin puede realizarse in vivo midien
do la captacin de los hemates marcados por ciertos
macrfagos tisulares, ofrece informacin sobre la ca
pacidad de los macrfagos para el atrapamiento y la fa
gocitosis.
Otro mtodo que permite evaluar la fagocitosis in
vitro consiste en estudiar la captacin de esferas de l
tex por los macrfagos. La capacidad de las clulas NK
para lisar las clulas tumorales se estudia incubando
con clulas NK las clulas marcadas con un istopo y
midiendo la radiactividad que, procedente de las clu
las diana, ha sido absorbida por la solucin.
Inm unidad adquirida: humoral. El anlisis de las c
lulas formadoras de placas (de anticuerpos, CFP o CFA)
mide la capacidad dcl husped para desencadenar una
reaccin por anticuerpos frente a un antgeno espec
fico, lo cual requiere el concurso coordinado de varias
clulas inmunitarias diferentes: macrfagos, clulas T
y clulas B. Por lo tanto, cualquier influencia sobre es
tas clulas (p. ej., el procesamiento y presentacin de
los antgenos, la produccin de citocinas, la prolifera
cin o la diferenciacin) puede repercutir intensamen
te sobre la capacidad de las clulas B para elaborar an
ticuerpos dirigidos especficamente contra un antgeno.
193
A C T IV ID A D A C T IV ID A D DK A ( r n V I D A D DK IN M U N ID A D
I)K N K I .O S M A C R F A G O S LAS CLULAS T HUMORAL
i
T f
t t
i i
l t
> l
t
l 9
t i t
i t i
i t i
Un anlisis estndar de las CFP consiste en inmu
nizar los ratones con hemates de camero (GRc). El bazo
capta el antgeno y la respuesta es la formacin de un
anticuerpo. Cuatro das despus de la inmunizacin, se
extirpa el bazo a los animales y los esplenocitos se mez
clan con GRc, complemento y agar; esta mezcla se co
loca sobre una placa y se incuba hasta que las clulas
B secretan anticuerpos IgM anti-GRc. Seguidamente,
estos anticuerpos rodean los GRc circundantes, y se
pueden ver las zonas (placas) de hemlisis.
El anlisis de las CFP se puede evaluar in vivo usan
do el suero de la sangre perifrica de los ratones inmu
nizados y utilizando un anlisis de inmunoabsorcin
ligada a enzimas (ELISA; Fig. 12-5).
El suero de los ratones inmuniz.ados con G R c se in
cuba en placas microtituladas que se han cubierto con
la membrana de los GRc para que acten com o el an
tgeno que ha de unirse a la IgM o la IgG especficas
de los GRc. Despus de la incubacin .se aade un an
ticuerpo monoclonal conjugado con enzimas (el anti
cuerpo secundario) que se dirige contra la IgM (o la
IgG), Este anticuerpo reconoce a la IgM (o a la IgG) y
reacciona especficamente con e.se anticuerpo. Despus
se aade el sustrato enzimtico (cromgeno). Cuando
el sustrato se pone en contacto con la enzima en pre
sencia del anticuerpo secundario se produce un cam
bio de color que puede detectarse midiendo la absor-
bancia con un lector de placa.
Inm unidad adquirida: celular. De los numerosos an
lisis que existen para evaluar la inmunidad celular, hay
tres que se realizan sistemticamente: el anlisis de los
linfocitosT citotxicos (LTC), las respuestas de hiper-
sensibilidad retardada (RHR) y la respuesta prolifera-
tiva de las clulas T a los antgenos.
194 UNIDAD 4 ICKKCTOS DK I,OS TXICOS SOBRK LOS RGANOS DIANA
1. Fijar el antgeno en la placa. Lavar
Antgeno
. Aadir los sueros problema e incubar. Lavar
Anticuerpo
prittcipal
de los sueros
problema
. Aadir el anticuerpo secundario combinado
con la enzima. Lavar
Enzima
. Aadir el cromgeno para revelar el color
Cromgeno
Figura 12-5. Dibujo esquem tico dcl anlisis estndar de
inm unoabsorcin ligado a cn/.imas (ELISA).
El anlisis de los LTC permite medir la capacidad
de las clulas T dcl bazo para reconocer in vitro las c
lulas alognicas o antignicamente distintas, y esto se
consigue evaluando la capacidad de los LTC para pro-
liferar primero y Usar despus las clulas diana. Para
ello se incuba los LTC con las clulas diana que han
sido tratadas para que no proliferen. As, los LTC re
conocen las clulas diana y proliferan hasta que son re
cogidos. Luego se los incuba con clulas diana marca
das con un istopo. Los LTC que adquirieron funciones
de recuerdo (memoria), reconocen a los antgenos de
la clase I del MHC que exhiben las clulas diana y las
lisan.
Con la RHR se estudia la capacidad de las clulas
T de memoria para reconocer a un antgeno extrao,
para proliferar y emigrar al sitio donde se encuentra el
antgeno, y para secretar citocinas in vivo. Para ello se
sensibiliza primero a los ratones con la inyeccin sub-
ciitnea de una sustancia qumica. Luego .se le inyecta
yodo radiactivo en la corriente sangunea para que se
incorpore a las clulas mononucleares dcl animal. A
continuacin se inyecta en la oreja del ratn una por
cin de la sustancia qumica sensibilizante, y despus
de provocarle la eutanasia, se exaniina la oreja en bus
ca de clulas mononucleares con yodo radiactivo.
Hay varios mecanismos que permiten evaluar la ca
pacidad proliferativa de las clulas T en la inmunidad
celular. En la reaccin mixta de linfocitos (TML) se
mide la capacidad de las clulas T para reconocer los
antgenos de la clase I del MHC y para proliferar.
A nlisis de la resistencia del husped. Los anlisis
sobre la resistencia dcl husped constituyen un mto
do que permite averiguar de qu forma el contacto con
los xenobiticos afecta a la capacidad del husped para
afrontar las infecciones causadas por distintos agentes
patgenos.
Tcnicas reglamentarias para evaluar la
inmunotoxicidad
El m todo escalonado del NTP. El National Toxico-
logy Program (NTP) permite la deteccin selectiva de
los po.sibles agentes inmunotxicos utilizando un m
todo e.scalonado. El e.scaln I sirve para evaluar la ca
pacidad txica en general (inmunopatologa, hemato
loga, peso corporal y de los rganos) y para realizar
tambin anlisis funcionales de ltima lnea (respues
tas proliferativas, anlisis de las C FP y anlisis de las
clulas NK). El escaln II se ide para definir mejor
los efectos inmunotxicos y comprende las pruebas de
la inmunidad celular (LTC y RHR), las reacciones in-
munitarias secundarias, el recuento de las poblaciones
linfocitarias y los modelos de resistencia del husped.
N orm as p a ra com probar los efectos .sobre la salud.
En las normas que rigen los estudios reglamentarios
para evaluar la inmunotoxicidad funcional se recomien
da que se realicen tres pruebas. Para evaluar la inmu
notoxicidad, primero se realiza un contacto durante 28
das como mnimo con la sustancia qumica, y despus
se evala la inmunidad humoral (anlisis de las CFP o
ELISA anti-GRc). Si el agente qumico inhibe de for
ma importante la respuesta de la inmunidad humoral,
se puede realiz.ar una evaluacin del marcador de su
perficie mediante citometra de flujo. Si la sustancia
qumica no suprime la respuesta de la inmunidad hu
moral, se puede evaluar la inmunidad natural (anlisis
de las clulas NK).
Confirm acin de la accin inm unotxica de los dis
positivos m dicos. Hay muchos dispositivos y prte
sis mdicas que mantienen contactos ntimos y prolon
gados con el organismo. Las posibles consecuencias
inmunitarias de esos contactos podran ser la inmuno-
 CAPTUI.O 12 EFECTOS DE I.OS TXICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO 195

depresin, la estimulacin de los mecanismos inmuni-
larios, la inflamacin y la sensibilizacin.
Los modelos animales
en inmunotoxicologa
Las ratas y los ratones han sido los animales escogidos
para estudiar los efectos de los xenobiticos sobre el
sistema inmunitario debido a que; 1) existe una exten
sa base de datos sobre el sistema inmunitario de estos
animales, 2) el mantenimiento de los roedores resulta
ms barato que el de otros animales ms grandes, y 3)
se dispone de muchos reactivos distintos (citocinas, an
ticuerpos, etc.). En los monos rhesus y cinomolgos se
pueden utilizar tambin muchos reactivos que sir\'en
para estudiar el sistema inmunitario del ser humano.
Se estn utilizando otros modelos animales com o los
pollos y los pescados para evaluar la inmunotoxicidad
de los xenobiticos ante la elevada preocupacin por
el medio ambiente.
Evaluacin de los mecanismos de accin
Las acciones directas sobre el sistema inmunitario pue
den consistir en efectos de tipo qumico sobre la fun
cin inmunitaria, en alteraciones estructurales de los
rganos linfoidcs o de la superficie de las clulas in-

C uadro 12-5
Xenobiticos capaces de causar inmunosuprcsin

Hidrocarburos arom ticos halogenados M cotoxinas

Bifcniios poiiclorados Aflatoxina
Bifcniios poilbromados Ocratoxina
Dibenzodioxinas polcloradas Tricotecenos
Dibenzofuranos poiiclorados Vomitoxina
H idrocarburos arom ticos polictcicos Estrgenos
Nitrosam inas And rgenos
Plaguicidas (ilucocorticoides
Plaguicidas organofosforados Frm acos inmunosupresores
Plaguicidas organoclorados Ciclofosfamida
Plaguicidas de organotna Azatioprna
Carbamatos Ciclosporina A
Pireiroides Rapamicina
Metales Leflunomida
Plomo Zidovudina (3-cido-3-desoxlimidina; (AZT)
Arsnico Estavudina (2,3-bdcshidro-2,3-bidesoxilimidina)
Mercurio Zalcitabina (2.3-bidesoxicitidina: ddC)
Cadmio Videx (2.3-bidesoxi-lnosina: ddi)
Beriiio Drogas de abuso
Platino Cannabinoides
Oro Cocana
Nquel Opiceos: herona y morfina
Cromo Etanol
Cobalto
Sustancias inhaladas
Ureiano
Humo del tabaco
Asbestos
Snice
Fomialdehdo
Etilendiamina
G ases oxidantes
O /ono (Oi)
Anhdrido sulfuroso (SO>)
Dixido de nitrgeno (N0>)
Fosgeno
Hidrocarburos arom ticos
Tetracloruro de carbono
Monometil-eter de etiienglicol
2-Metoxietanol
196 UNIDAD 4 EFECTOS DK I.OS TXICOS SOBRE I,()S R(;AN0S DIANA
inunitarias y en cambios de la composicin de los r
ganos linfoides o del suero. Los xenobilicos pueden
ejercer tambin acciones directas sobre el sistema in-
munolgico. Esos agentes se pueden activar metabli-
camente hasta que se obtienen metabolitos txicos y
tambin pueden actuar sobre otros rganos y aparatos
(p. ej., produciendo lesiones hepticas) que seguida-
inente afectan al sistema inmunitario.
INMUNOMODULACION MKDIADA
POR LOS XENOBITICOS
Inmunosiipresin
Hay muchas sustancias qumicas naturales y sintticas
que son capaces de causar inmunosupresin (vase el
Cuadro 12-5).
Hum o del tabaco. Las defensas del aparato respira
torio que actan contra los gases y las partculas inha
ladas dependen tanto de mecanismos fsicos como in-
munitarios. Estos lltimos consisten sobre todo en unas
interacciones complejas entre los PMN y los macrfa-
gos alveolares y en su capacidad para fagocitar las par
tculas extraas y para producir citocinas.
En los seres huitianos, el nmero de macrfagos al
veolares es de tres a cinco veces mayor en los fumado
res que en las personas que no fuman, y los macrfa
gos de los fumadores parecen encontrarse en un estado
de activacin, pero tienen menos capacidad fagocita-
ria y bactericida. Se han descrito tambin niveles sri
cos ms bajos de inmunoglobulinas y menor actividad
de las clulas NK. Es bien conocida la leucocitosis de
pendiente de la concentracin (mayor nmero de c
lulas T y B) que tienen los fumadores frente a los no
fumadores. En muchos estudios inmunolgicos reali
zados en animales expuestos al humo del cigarrillo se
ha demostrado que las reacciones mediadas por anti
cuerpos estn inhibidas.
P ro te n a s d eriv ad as del ADN reconibinante. Las
protenas biolgicas (p. ej., los hemoderivados o las va
cunas) y las obtenidas del ADN recombinante proce
den de alguna manera de los seres vivos. Cualquier pro
tena extraa puede despertar la produccin de
anticuerpos neutralizantes. A su vez, esos anticuerpos
pueden provocar reacciones de hipersensibilidad.
R adiacin u ltra v io leta . La radiacin ultravioleta
(RUV) inhibe las reacciones do hipersensibilidad re
tardada en los animales y en el hombre y disminuye la
resistencia del husped a las infecciones. Hstos hechos
se atribuyen a una estimulacin de las clulas T supre-
soras y a la alteracin de los modelos de acogida. Otra
explicacin verosmil es que la RUV suprime el pre
dominio de la respuesta Th 1 (que favorece las reaccio
nes de hipersensibilidad retardada) y lo sustituye por
respuestas de tipo Th 2 (que favorecen la formacin de
anticuerpos).
Enferniedade.s de mecani.smo
inmunitario
El objetivo del sistema inmunitario es proteger al indi
viduo de las enfermedades, sean infecciosas, parasita
rias o cancerosa.s, a travs de mecanismos celulares y
humorales. Para conseguirlo es fundamental la capaci
dad de reconocer lo propio y distinguirlo de lo aje
no. Pero existen situaciones en donde el sistema in
munitario del individuo responde de tal manera que
provoca lesiones tisulares y enfermedades autoinduci-
das como son 1) la hipersensibilidad o alergia, y 2) la
autoinmunidad. l^ s reacciones de hipersensibilidad se
deben a que el sistema inmunolgico responde de for
ma exagerada o inapropiada, mientras que en la autoin
munidad los mecanismos de autorreconocimiento es
tn alterados y las inmunoglobulinas y los receptores
de las clulas T reaccionan contra los antgenos propios
produciendo lesiones tisulares y enfermedades.
Hipersensibilidad. Clasificacin de las reacciones de
hipersensibilidad. Hay cuatro cla.ses de reacciones de
hipersensibilidad y todas ellas exigen un primer con
tacto (sensibilizante) con el antgeno para que aparez
ca una reaccin en el momento de producirse un nue
vo contacto con el antgeno. En la Figura 12-6 se ilustran
los mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad
segn la clasificacin de Coombs y Gell.
De tipo I (hipersensihiidad inmediata)- La sensibili-
z.acin se pnxluce al ponerse en contacto los antgenos
adecuados con el aparato respiratorio, la piel o el tubo
digestivo y la reaccin est mediada por la IgE. Esta
inmunoglobulina se une a las clulas adecuadas y sen
sibiliza al individuo; el siguiente contacto con el ant
geno prxlucc desgranulacin de los mastocitos con li
beracin de sus mediadores y citocinas preformadas,
lo que prov(x;a vasodilatacin, broncoconstriccin e
inflamacin.
De tipo II (hipersensibilidad citotxica por anticuer
pos). La hipersensibilidad de tipo II est mediada por
la IgG. Las lesiones tisulares pueden deberse a la ac
cin directa de las clulas cilotxicas o a la activacin
de los anticuerpos por la va clsica del complemento.
La activacin del complemento puede causar lisis ce
lular.
De tipo III (hipersensibilidad mediada por complejos
inmunes). Las inmunoglobulinas IgG tambin partici
pan en las reacciones de hipersensibilidad de tipo III.
Estas inmunoglobulinas forman complejos con los an
tgenos .solubles que luego se depositan en diversos te-
 CAPTULO 12 KFKCTOS 1)K LOS TXICOS SOBRK EL SISTEMA INMUNITARIO
l igiira 12-6. Clasificacin esquemtica de las reacciones de liipcrsensibilidad.
jidos y los lesionan. El lugar donde se producen con
ms frecuencia esos depsitos es el cndotelio vascular
de los pulmones, las articulaciones y los riones. Los
macrfagos, neutrnios y las plaquetas se acumulan
tambin en esos sitios de depsito y contribuyen a la
lesin tisular.
De tipo IV (hiperscnsibilidad celular). I .as respuestas
de tipo IV son reacciones de hipersensibilidad retarda
da (RHR). La reaccin comienza por un contacto lo
cal y consta de dos fases: de sensibilizacin y de pro
vocacin. La sensibilizacin se produce cuando las
clulas presentadoras de los antgenos muestran el agen
te qumico a las clulas T colaboradoras en los gan
glios linfticos regionales, y dan lugar a la aparicin
de clulas T de memoria.
Hn el segundo contacto, las clulas dendrticas de
Langcrhans presentan a las clulas T de memoria los
complejos formados por el haptcno procesado y su por
tador. Las clulas T activadas secretan citocinas, y s
tas dan lugar a una nueva proliferacin de las clulas
T y al desplazamiento de las clulas inflamatorias ha
cia la piel. pr(xluciendo eritema y la aparicin de p
pulas y vesculas. Las clulas que intervienen en las re
acciones de la inmunidad celular pueden producir
lesiones tisulares localizadas.
Aunque la distincin de cuatro clases de reacciones
de hipersensibilidad ayuda a comprender los mecanis
mos implicados, es importante tener en cuenta que a
menudo las lesiones anatomopatolgicas se producen
a travs de varios de esos mecanismos a la vez.
Evaluacin de la.i reacciones de hipersensibilidad.
Evaluacin de la hipersensibilidad respiratoria en los
animales de experimentacin. Los mtodos que per
miten detectar la hipersensibilidad pulmonar son de
197
Clasificacin
de Getl y C oom bs
IgE
IgM/lgG
IgM/lgG
Clulas de
la RHR
dos clases: 1) los que detectan la sensibilizacin inmu-
nitaria, y 2) los que identifican la sensibilizacin pul
m onar En las reacciones de hipersensibilidad de los ti
pos I a 111, la sensibilizacin inmunitaria se produce
cuando se forma una inmunoglobulina especfica para
el antgcno que ha entrado en contacto con el cuerpo,
o bien, en el caso de la hipersensibilidad de tipo IV,
cuando aparece una poblacin de linfocitos T sensibi
lizados. 1.a sensibilizjicin pulmonar se manifiesta por
la aparicin de cambios de la funcin respiratoria des
pus de que el animal sensibilizado entre en contacto
con el antgeno responsable.
El cobaya ha sido el animal ms utili/.ado en los es
tudios porque el pulmn es el rgano ms afectado en
el shock anafilctico. La .sensibilizacin inmunitaria
puede determinarse obteniendo muestras de sangre su
cesivas durante todo el perodo de induccin y midien
do en ellas el ttulo de anticuerpos. La sensibiliz^tcin
pulmonar se evala comprobando la aparicin de re
actividad pulmonar (dificultad respiratoria evidente, o
alteraciones de la funcin respiratoria) despus de un
contacto desencadenante.
Evaluacin de la hipersensibilidad mediada p o r la IgE
en el ser humano. Hay dos pruebas cutneas que per
miten medir la hipersensibilidad inmediata gracias a la
reaccin de roncha y eritema. En la prueba de pun
cin epicutnea se inyectan cantidades muy pequeas
del antgeno bajo la piel. Cuando los com puestos no
provtKan ninguna reaccin en la prueba cutnea me
nos sensible se puede recurrir a la prueba intradrmi-
ca con concentraciones diluidas del antgeno, si bien
entonces hay ms riesgos de que aparezcan reacciones
generalizadas.
Tambin se pueden usar pruebas serolgicas in vi-
iro, la ELISA y las pruebas de inmunoalergoabsorcin
198 UNIDAD 4 EFECTOS DE I.OS TXICOS SOBRE I.OS R(;AN 0S DIANA
(RAST) para dcteclar en el suero del paciente la pre
sencia de aniicucrpos especficos para el anigeno.
Para realizar las pruebas de provocacin bronquial,
el paciente inhala el antgcno que ha de llegar al rbol
bronquial y entonces se evala la respuesta respirato
ria desencadenada,
Evaluacin de la hipersensibilidad por contacto en los
animales de experimentacin. Las dos pruebas con co
bayas que ms se utilizan son: la prueba de Behier y la
prueba de maxitnizacin del cobaya. En la prueba de
Behier se aplica la partcula sospechasa una vez por se
mana durante 6 horas a un flanco depilado del abdomen
y se cubre con un vendaje cerrado; esto se repite duran
te 3 semanas. A los 28 das, se aplica una partcula des
encadenante de la misma sustancia en otra zona rasura
da del lado opuesto del vientre, y se examina durante los
2 das siguientes por si aparecen signos de edema o eri
tema, La prueba de maximizicin del cobaya se distin
gue de la anterior en que la partcula sospechosa se ad
ministra por va intradrmica. y en que se emplea un
coadyuvante y unas concentraciones que son irritantes.
Estas pruebas sirven para evaluar la fa,se de provo
cacin de la respuesta en los animales previamente sen-
sibiliz.ados. El anlisis de los ganglios linfticos loca
les del ratn es el mtodo de un solo paso que puede
sustituir a los anlisis de cobayas donde estos anima
les se utilizan para identificar los riesgos de los sensi
bilizantes qumicos. Durante 3 das consecutivos se
aplica localmente en la oreja de los animales una do
sis de la partcula sospechosa. Unos das despus se so
mete a los animales a una inyeccin de timidina mar
cada con un istopo radiactivo, la cual se incorpora a
los linfocitos que e,stn proliferando. Despus se sacri
fica a los aniinales. se analizan los ganglios linfticos
locales y se buscan linfocitos que contengan la timidi
na marcada. A s se averigua si la partcula ensayada
provoc una respuesta inmunitaria.
Evaluacin de la hipersensibilidad de contacto en el
hombre. En el ser humano, la hipersensibilidad de con
tacto se comprueba mediante la prueba del parche cu
tneo. Los parches contienen concentraciones conoci
das del alrgeno dispersas en un vehculo apropiado y
se aplican con un apsito oclusivo durante 48 horas.
Despus de retirar el parche se examina la regin en
busca de eritema, ppulas, vesculas o edema. En ge
neral, estas pruebas se leen a las 72 horas y, en algu
nos casos, los signos slo aparecen al cabo de una se
mana o an ms.
Reacciones de hipersensibilidad a los xenobiticos.
Hay muchos xenobiticos que provocan reacciones de
hipersensibilidad. Se sabe que los poliisocianatos, y es
pecialmente el diisocianato de tolueno, que se usa en
la/abricacin de pegamentos y revestimientos, provo
ca toda ciase de reacciones de hipersensibilidad, des
de la I a la IV, as como reacciones inflainatorias no in-
munitarias y neurorreflejas en el pulmn. Los anhdri
dos cidos inhalados que se usan en la fabricacin de
pinturas, barnices, materiales de reve.stimiento, pega
mentos y productos para la fundicin y el sellado, se
pueden conjugar con la albmina srica o los hema
tes, provocando reacciones de hipersensibilidad de los
tipos I, II o III en una segunda exposicin.
Metales. Los metales y las sustancias metlicas, como
las sales, provocan reacciones de hipersensibilidad pul
monar y de contacto. Las sales de platino, nquel, cro
mo. berilio y cobalto son las que estn implicadas con
ms frecuencia.
Frmacos. Las reacciones de hipersensibilidad a los
frmacos constituyen una de las principales formas im
previsibles de reaccin medicamentosa. Los frmacos
son sustancias que estn di.seadas para reaccionar con
el organismo, y se utilizan en toda clase de tratamien
tos. Esta clase de exposicin tiende a producir reaccio
nes ininunitarias. Los mecanismos de las reacciones de
hipersensibilidad a los frmacos se extienden de.sde los
tipos I al IV. La penicilina es el agente que ms veces
provoca alergia medicamentosa.
Plaguicidas. A los plaguicidas se les atribuye la posi
bilidad de causar algunas reacciones de hipersensibi
lidad inmediata y de contacto.
Derivados del caucho. El ltex natural o el caucho se
utilizan para fabricar ms de 40 000 productos, como
los guantes de quirfano y los utilizados para exme
nes mdicos. Las reacciones cutneas al ltex consis
ten en dermatitis irritante y en dermatitis por contacto.
Productos cosmticos y de higiene personal. La exposi
cin a algunos productos cosmticos y de higiene per
sonal pueden provocar dermatitis de contacto y conjun
tivitis. Este tipo de productos contienen steres del
parabeno, cido .srbico, compuestos fenlicos, organo-
mercuriales y del amonio cuaternario y formaldehdo.
Enzimas. La subtilina y la papana son enzimas que
pueden provocar reacciones de hipersensibilidad de tipo
1.1^ subtilina se encuentra en los detergentes de lavan
dera. Se pueden sensibilizar tanto las personas que tra
bajan en su fabricacin como los usuarios de este pro
ducto. Las exposiciones repetidas pueden producir
sntomas de rinitis, conjuntivitis y asma. La papana es
otra enzima que provoca hipersensibilidad mediada por
la IgE. Se usa sobre todo para ablandar las carnes y
como depurador en la fabricacin de la cerveza.
Formaldehdo. Los contactos con el formaldehdo se
producen en la industria textil y de los cosmticos, as
como durante la fabricacin de muebles, tapiceras y
 CAPTULO 12 EFKCTOS DE I,OS TXICOS SOBRK EL SISTEMA INMUNITARIO
resinas. La exposicin laboral al formaldchdo se ha
asociado a la aparicin de asma bronquial.
Aiitoinmiiiiidad. En los casos de autoinmunidad, el ob
jetivo de los anticuerpos son los antgenos del propio in
dividuo y, en el caso de la autoinmunidad inducida por
agentes qumicos, el proceso mrbido lo provoca una mo
dificacin de los tejidos del husped o de las clulas in-
munitarias causada por la sustancia qumica, no porque
dicha sustancia acte como un antgeno de tipo hapteno.
M ecanismos de a autoinmunidad. Hay tres clases de
molculas que intervienen en el proce.so de autorreco-
nocimiento: las inmunoglobulinas (Ig), los receptores
de las clulas T (RCT) y los productos del MHC. Las
Ig y los RCT se expresan de forma clonal en las clu
las B y T respectivamente, mientras que las molculas
del MHC se encuentran en todas las clulas nucleadas
El proceso de seleccin negativa dirigido contra las
clulas T aulorreactivas es importante para evitar las
enfermedades autoinmunitarias. Las clulas T que ex
presan receptores que se unen a los antgenos propios
sufren la apoptosis (seleccin negativa), mientras que
las que no reconocen a las protenas propias proliferan
(seleccin positiva) y emigran a los rganos linfoides
perifricos. Algunas clulas que reconocen a las mo
lculas propias no sucumben sino que entran en un es
tado de anergia, o sea que permanecen en el cuerpo
pero en estado inactivo.
Cuando diversos mecanismos destruyen la tolerancia
para s mismo aparece la autoinmunidad. En primer lu
gar, si la exposicin a los antgenos no se produce en el
timo durante el desarrollo embrionario, como ocurre con
la mielina que slo se forma en fases posteriores del de.s-
arrollo, entonces los linfocitos reactivos contra las clu
las T especficas para los antgenos que no han sufrido la
seleccin negativa provocan una reaccin autoinmunita-
ria. Ui prdida de la autotolerancia a esos antgenos pue
('uadro 12-6
.Sustancias qum icas asociadas con auloinm unidad
A N T G K N O O
C A N D ID A T O M A N I|T v > T A C 1 0 N K S C I A N IC A S
Frmacos
Mctiidopa Anemia hemoltica
Hidralazna Sndrome afn al LED
Isonia/ida Sndrome afn al LED
Procainamida Sndrome afn al LED
Halotano Hepatitis autoinmunitaria
Productos qumicos no farmacolgicos
Cloruro de vinilo Sndrome afn a la esclerodermia
Mercurio Ncfropata glomerular
Slice Esclerodermia
I J i D B lyupuv c rite n u to w lii&eniinado.
199
de desencadenar la exposicin a coadyuvantes, a las sus
tancias qumicas que se utili/.an para aumentar el poder
ininungeno, o a otras protenas antignicamente pare
cidas. Fin segundo lugar, la anergia de las clulas T se
puede suprimir estimulando prolongadamente a los lin-
focitos. Por ltimo, si se producen interferencias para la
inmunorregulacin que normalmente realizan las clu
las T supresoras CD8* puede aparecer un ambiente favo
rable al desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria.
mismo que cx;urrc con las reacciones de hipersen-
sibilidad, es frecuente que las enfermedades autoinmu-
nes .sean el resultado de varios mecanismos que actan
simultneamente. Por lo tanto, las lesiones anatomopa-
tolgicas pueden ser consecutivas a la citotoxicidad de
pendiente de los anticuerpos, a la lisis mediada por los
anticuerpos dependientes del complemento, o a los efec
tos directos o indirectos de las clulas T citotxicas.
R eacciones autoinm unes a los xenobiticos. En el
Cuadro 12-6 se enumeran las sustancias qum icas que
se sabe que producen procesos autoinmunitarios y se
cita el determinante autoantignico supuestamente res
ponsable o el coadyuvante que interviene com o meca
nismo de accin. En el Cuadro 12-7 aparecen los agen
tes qumicos que estn implicados en las reacciones
autoinmimes, pero cuyo mecanismo no se conoce o no
se ha confirmado con .seguridad.
Sndrom e de a sensibilidad a agentes qum icos ml
tiples. El sndrome de la sensibilidad a m uchos agen
tes qumicos (SMQ) se ha acompaado de respuestas
de hipersensibilidad a las sustancias qumicas. Este sn
drome se caracteriza por numerosos sntomas subjeti
vos que afectan a uno o ms aparatos o sistemas. Las
manifestaciones ms frecuentes .son: congestin nasal,
cefaleas, prdida de concentracin y de la incmoria y
fatiga. Se han sugerido muchos mecanismos para ex
plicar la forma en que los agentes qumicos provocan
estos sntomas. Una hiptesis importante es que el S.MQ
L B IC A C I N
Antgenos del Rhesus
Mieloperoxidasa
Mieloperoxidasa
ADN
Protenas de los microsomas hepticos
Protena anormal sintetizada en el hgado
Protena de la membrana basal glomerular
Acta seguramente como coadyuvante
200 UNIDAD 4 EFECTOS DE ,OS TXICOS SOBRE LOS RCANOS DIANA
niblc 12-7
Sustancias qum icas im plicadas en la autoinmuiiidaci
M A N I H iS T A C I N A G EN TK ( i.f M C O
Esclerodermia Solventes (tolueno, xileno)
Triplfano
Siliconas
Lupus erilematoso Fenoiiazinas
diseminado Peniciiamina
Propiltiouracilo
Quinidina
Levodopa
Carbonato de litio
Tricloroetileno
Siliconas
aparece cuando el contacto con un producto qumico
sensibiliza a un individuo y en una exposicin ulterior
a cantidades sumamente pequeas de ese o de otros
agentes qumicos no relacionados, el individuo respon
de con una reaccin negativa.
NUEVAS FRONTERAS Y DESAFOS
Las tcnicas modernas plantean cada ve/, ms interro
gantes a las que la inmunotoxicologfa debe contestar.
Kxisten varios instrumentos nuevos que permitirn eva
luar estos problemas.
Mtodos de la biologa molecular:
protemica y genmica
La protemica (estudio de todas las protenas que ex
presa una determinada clula y, por tanto, de la expre
sin funcional del genoma), y la genmica (estudio de
lodos los genes codificados por el ADN de un organis
mo), junto con la bioinformtica, estn posibilitando
la evaluacin de las alteraciones inducidas por los agen
tes qumicos con todas sus vas y redes de sealizacin.
Modelos animales: transgnicos e IDGC
La manipulacin del genoma en los embriones para ob
tener ratones transgnicos y con genes eliminados pue
de ayudar a separar los componentes de las reacciones
por inmunocomplejos. De esta forma .se pueden cono
cer mejor los mecanismos a cuyo travs actan los agen
tes inmunotxicos. Se han usado ratones con inmuno-
deficiencia grave combinada (IDGC) para estudiar la
regulacin inmunitara, la hematopoyesis, la hipersen-
sibilidad y la autoinmunidad.
Inmunotoxicologa del desarrollo
La inmunotoxicologfa del desarrollo consiste en inves
tigar el efecto que los xenobiticos tienen sobre la on
togenia del sistema inmunitario y comprende los con
tactos que se producen durante los perotlos prenatal
(intrattero), pernatal (<36 horas del alumbramiento)
IM P L IC A D O
y neonatal. El desarrollo de la inmunidad en el ser hu
mano y en otras especies se puede alterar despus de
una exposicin perinatal a los agentc.s qumicos inmu
notxicos. Se ha sealado que estos electos pueden ser
ms dramticos o persistentes que los que se producen
durante la vida adulta.
Hipersensibilidad .sistmica
Las reacciones inmunitarias n<x:ivas, bajo la forma de
hipersensibilidad generalizada, son uno de los motivos
que ms veces obligan a suspender [os frmacos co-
merciali/.ados. Se trata de hechos inesperados que no
fueron previstos por los estudios toxicolgicos precK-
nicos ni inmunotoxicolgicos. Es necesario disponer
de anlisis que tengan ms valor predictivo sobre la an-
tigenicidad de los frmacos, la alergia a los alimentos
y la hipersensibilidad de los seres humanos.
Toxicologa por ordenador
En toxicologa se ha incrementado el inters por el uso
de los mtodos informticos para pronosticar los posi
bles efectos biolgicos/toxicolgicos de los agentes qu
micos. Se parte de la premisa de que la estructura de una
sustancia qumica es la que determina las propiedades
fisicoqumicas y reactivas que sustentan sus caracters
ticas biolgicas y toxicolgicas. La posibilidad de anti
cipar los posible.s efectos nocivos ayudar a obtener pro
ductos qumicos de nuevo diseo y quiz permita reducir
la necesidad de reali/.ar pruebas en los animales.
Marcadores biolgicos
Los verdaderos marcadores biolgicos indican la ex
posicin a un determinado agente qum ico y la vulne
rabilidad ante un efecto nocivo, y tienen valor predic
tivo de la enfermedad as(Kada a la exposicin a una
sustancia qumica. Los mejores marcadores biolgicos
seran los que indicaran la exposicin en ausencia de
un efecto nocivo inmediato. Los marcadores biolgi
cos de efecto indicaran las consecuencias clnicas de
la exposicin a un agente qumico.
Evaluacin del riesgo
Las evaluaciones que usan los datos inmunotoxicol
gicos obtenidos de los animales para predecir el ries
go de secuelas clnicas nocivas para el hombre tienen
varias limitaciones, como la carencia de pruebas inmu
nitarias suficientemente fidedignas para pronosticar
una resistencia alterada del husped. La variable viru
lencia de los agentes infecciosos para el ser humano,
la complejidad y la redundancia del sistema inmunita-
 CAPTUIX) 12 EFECTOS DK IX)S TXICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO 201

rio (muchos componentes capaces de responder a un
estmulo extrao) son, todos ellos, factores que pueden
explicar las dificultades que existen para cuantificar las
relaciones entre las alteraciones del estado inniunita-
rio inducidas por los agentes qumicos y las alteracio
nes de la resistencia del husped en el ser humano.
CONCLUSIONES
Y ORIENTACIONES FUTURAS
El equilibrio existente entre el reconocimiento inmuni-
tario con destruccin de los invasores extraos y la pro
liferacin de microbios y de clulas cancerosas puede
ser bastante precario. Los xenobiticos que alteran el
sistema inmunitario pueden trastornar ese equilibrio y
dar ventaja al invasor. Adems, continuamente se estn
introduciendo nuevos xenobiticos posiblemente capa
ces de aumentar las reacciones de hipcrsensibilidad y la
autoininunidad. Existen mtodos de valor contrastado
que detectan a los xenobiticos cansantes de efectos no
civos relacionados con el sistema inmunitario. Es indis
pensable que esos mtodos se sometan a un perfeccio
namiento continuo, pues usando las ltimas tcnicas y
conKimientos se conseguir un ambiente seguro.

BIBLIOGRAFIA

Flaherty DK: mnmnotoxicology m ui Rixk Assessmenl. New
York: Kluwcr, 1999.
I.awrcncc DA (cd): Toxicology o f the Immiitte System , vol
5. in Sipes IG, McQueen CA, Gandolfi AJ (eds-in-
chieO: Com prehensive Toxicology New York: Elsevicr,
1997.
Paul WE (ed): Fundam enlal limiiunaiogy, 4th ed. New York:
Raven Press, 1999.
Sniialowic/. RJ, Hol.sapple MP: Experimental mmimotoxi-
cology. B(K-a Ratn, FL: CRC Press, 1996.
Voccia I, Blakicy B, Brousscau P, Foumicr M: Immunoioxi-
city o f pcsticidcs: A review. Toxicol In d Health
15:119-132, 1999.
Zclikoff JT, Thomas P (cds): m m im oioxkology o f Envimn-
m ental and Occiipationai M etals. Brislol, PA: Taylor &
Francis, 1998.
 C A P I T U L O 1 3

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE EL HGADO
M ary Treinen-Moslen

INTROD UCCIN Bioactivacin y bioinactivacin

Etanol
F IS IO L O G A y FISIOPATOLOGA
Citocromo P-450
Funciones hepticas Tetracloruro de carbono
O rganizacin estru ctu ral Paracetamol
Form acin de la bilis
Activacin de las clulas sinusoidales
Clases de lesiones y de agentes
Reacciones inilaniatorias
quimicotxicos
e inm unitarias
Hgado graso
Muerte celular M ECAN ISM OS DE LAS LI':SIO N F^
Colestasis canalicular H EP TICAS
Lesin de los conductos biliares
D estruccin del citoesqueleto
Lesin de los sinusoides
Colestasis
Cirrosis
Lesin de las m itocondras
Tumores
ORIEN TA C IO N ES F tT L 'R A S
FACTORES D ETERM IN A N TES
DE LAS LESIONF.S H EP TICA S
C aptacin y concentracin

A S PE C T O S CI.AVE
La localizacin estratgica del hgado entre el tubo digestivo y el resto del cuerpo
favorece el m antenim iento de la hom eostasis m etablica del organismo.
El hgado capta todas las sustancias vehiculadas por la sangre com o los nutrientes
ingeridos, las vitam inas, metales, frmacos, txicos am bientales y los productos de
desecho de las bacterias para destruirlos, depositarlos o excretarlos por la bilis.
La formacin y el paso de la bilis al intestino delgado es esencial para absorber los
nutrientes lpidos, para protegerlo de las agresiones oxidativas y para excretar los
productos endgenos de los xenobiticos.
La colestasis consiste en la sntesis dism inuida de la bilis o en la m enor secrecin a
la bilis de ciertos solutos, lo que va seguido de elevacin en el suero de las sales
biliares y la bilirriibina.
Los hepatocitos contienen abundantes enzim as de fase I que a m enudo convierten a
los xenobiticos en metabolitos reactivos con afinidad electroflica y enzim as de fase
11. que aaden un grupo polar a una m olcula y facilitan as su elim inacin por el
cuerpo. Del equilibrio entre las reacciones de la fase I y la fase II depende que un
metabolito reactivo provoque una lesin heptica o sea bioinactivado sin riesgos.

202
 CAPTULO 13 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL HGADO 203

INTRODUCCIN de depuracin o de captacin, estas sustancias absor

Se ha observado que muchos frmacos y compuestos
industriales producen lesiones en el hgado. Algunos
factores explican que el hgado sea, frente a otros r
ganos, el lugar principal donde actan determinados
agentes txicos. Los cientficos han descubierto los me
canismos que permiten a los agentes qumicos lesio
nar a ciertas poblaciones de clulas hepticas. Para com
prender los elementos bsicos de la hepatotoxicidad es
necesario conocer: I) las funciones principales del h
gado. 2) la organizacin estructural del hgado, y 3) los
procesos que intervienen en su funcin excretora: la
formacin de la bilis.
bidas son retiradas de la sangre para ser catabolizadas,
depositadas o excretadas por la bilis.
Cualquier exposicin aguda o crnica a un agente
txico puede alterar todas las funciones importantes
del hgado (Cuadro 13-1). Cuando los txicos inhiben
o, en su caso, entorpecen los procesos de transporte y
de sntesis del hgado, puede aparecer insuficiencia he
ptica sin lesiones celulares evidentes (Hig. 13 - 1). La
funcin tambin se pierde o se deteriora cuando los t
xicos destruyen un nimero apreciable de clulas y cuan
do una agresin crnica provoca la sustitucin de la
masa celular funcionante por tejido cicatrizal carente
de funcin.

FISIOLOGA Y FISIOPATOLOGA Organizacin estructural

Funciones hepticas
La localizacin estratgica del hgado entre el tubo di
gestivo y el resto del cuerpo ayuda a que este rgano
desarrolle la ingente tarea de mantener la homeostasis
corporal. La sangre venosa del estmago y el intestino
discurre por la vena porta y, a travs del hgado, pasa
a la circulacin general. El hgado es el primer rgano
que atraviesan los nutrientes ingeridos, las vitaminas,
metales, frmacos y venenos ambientales, as como los
productos de desecho de las bacterias que penetran en
la sangre portal. Gracias a la eficacia de los procesos
El hgado se ha dividido clsicamente en lobulillos he
xagonales dispuestos alrededor de las vnulas hepticas
terminales (tambin llamadas venas cen'olobulillares).
En las tradas o espacios portales que bordean los lobu
lillos se encuentran las ramas de la vena porta, de la ar
teria heptica y de los conductos biliares (Fig. 13-2). El
lobulillo heptico se divide en tres regiones: centrolobu-
lillar, intermedia y periportal. La mejor concepcin de
la unidad funcional heptica es el acino. La base del aci-
no est formada por las ramas terminales de la vena y la
arteria heptica, que se hallan fuera de los espacios por
tales. El acino consta de tres zonas: la zona I es la ms

Cuadro 13-1
Funciones Importantes del hgado y consecuencias de la insuficiencia heptica

CONSKCtKNCIAS
CIJ^SK DK R 'N C I N WKMPt,OS DKI. DKTKKIORO FUNCIONA 1.

Homeostasis de los nulrienies Depsito y sntesis de la glucosa Hipoglucemia, confusin mental

Filtracin de partculas
Sntesis de protenas
Bioactivacin y desintoxicacin
Formacin y secrecin
de la bilis
Captacin del colesterol
Productos de las bacterias
intestinales (p. ej.. endotoxinas)
Factores de la coagulacin
Albmina
Protenas de transporte
(lipoprotenas de muy baja calidad)
Bilirrubina y amonaco
Esteroides hormonales
Xenobiticos
Unin de los cidos biliares a los
lpidos y vitaminas de la dieta
Bilirrubina y colesterol
Metales (p. ej.. Cu y Mn)
Xenobiticos
Hipercolestcrolemia
Endotoxinemia
Tendencia a sangrar
Hipoalbumnemia, ascitis
Hgado graso
Ictericia, coma hperamoni<^mico
Prdida de los caracteres sexuales
secundarios
Disminucin del metabolismo de los
frmacos
Bioinactivacin insuficiente
Esteatorrea. desnutricin, dfcit
de vitamina E
Ictericia, litiasis biliar,
hipercolesterolemia
Neurotoxicidad inducida por el Mn
Retraso del aclaramicnto
de los frmacos
204 UNIDAD 4 KKECTOS DE EOS TXICOS SOBRE EOS RGANOS DIANA

A B

Figura 13'1. Dibujo que representa las eventas m ediados por txicos que prov(K'an la prdida de funciones im portantes
d e los hepatocitos, como: A, la secrecin de ulbiimina; R, la captacin de bilirrubina y su excrecin a la bilis; C, la
secrecin de factores de la coagulacin; H y M , captacin de horm oniis y bioactivacin en m etabolitos. Kl deterioro
funcional sin lesin celular puede aparecer cuando los agentes txicos inhiben la captacin y la secrecin o cuando estimu
lan excesivamente la bioactivacin. Este fallo funcional puede ser selectivo cuando una sustancia txica impide solamente la
secrecin de algunos compuestos. I^s lesiones agudas y crnicas provocan la prdida de funcin de la poblacin celular que
resulta destruida o que es sustituida por tejido cicatrizal.

prxima a la entrada de la sangre, la zona 3 est cerca
de la vena heptica terminal y entre ambas se encuentra
la zona 2. Las tres zonas del aeino coinciden ms o me
nos con las tres zonas del lbulo (Fig. 13-2).
La distribucin /anal del aeino tiene consecuencias
funcionales considerables con respecto a los gradientes
de los componentes tanto de la sangre como de los he-
patocitos. De tcxia la sangre que llega al aeino, el 60 al
70 % proviene de la vena porta y es pobre en oxgeno y
el 30 al 40 % procede de la arteria heptica. En su cami
no hacia las vnulas temiinales, el oxgeno abandona r
pidamente la sangre para cubrir la.s demandas metabli-
cas de las clulas parem|uimatosas. Los hepatocitos de
la zona 3 reciben concentraciones de oxgeno sustaneial-
inente menores que los de la zona 1. En eomparacin con
otros tejidos, la zx)na 3 sufre hipoxia. Tambin se ha com
probado que existen gradientes acinares para las sales bi-
lians, la bilirrubina y muchos aniones orgnicos.
Las concentraciones heterogneas de protenas que
contienen los hepatocitos de! aeino generan tambin
 CAPTULO 13 EI-ECTOS l)K LOS TXICOS SOBRE EL HGADO 205

LBULO

Figura 13-2. Dibujo es<iiicnitico de las uiiidiides runcioniilcs del hgado: el lobulillu chisico y el acino. Bn el centro del
lobulillo se cncuenlran las ramas lerrminales de la vena heplica (vena central) donde se vaca la sangre del lobulillo. El acino
tiene en su base los vasos penetrantes, por donde la sangre de la vena porta y la arteria heptica, que pasa por debajo del
acino. atraviesa los cordones de hepatocitos. Las /.onas 1. 2 y 3 dcl acino .son las regiones melablicas que se encuentran cada
vez ms lejos dcl flujo sanguneo.

diferencias (gradientes) en sus funciones melablicas.
En los hepatocitos de la zona I, rica en niilocondrias,
predotnina la oxidacin de los cidos gra.sos, la gluco-
neognesis y la biotninsfomiacin del amonaco en urea.
Con tcnicas inmunohisto<iumicas se ha obseirado que
en el acino existen gradientes para las enzimas que par
ticipan en la bioactivacin y bioinactivacin de los xe-
nobilicos. Hay gradientes notables para las hepatolo-
xinas como los niveles elevados de glutatin en la zona
1 y las mayores cantidades de protenas dcl citoci\)mo
P-450 en la zona 3, especialmente de la isoenzima
CYP2EI, que puede ser inducida por el etanol.
Los sinusoides hepticos son los conductos situa
dos entre los cordones de hepatocitos. por los que cir
cula y difunde la sangre que avanza hacia la vena he
ptica terminal. l.os sinusoides contienen tres cla.ses
de clulas: las clulas endoteliales, las clulas de Kupf-
fer y las clulas de Ito. Los sinusoides estn revestidos
por una fina capa de clulas endoteliales con numero
sas ventanas (poros) que se dejan atravesar por las mo
lculas menores de 250 kDa en su camino hacia el es
pacio intersticial (el espacio de Disse) situado entre el
endotelio y los hepatocitos. Los numerosos poros y la
ausencia de membrana basal facilita el intercambio de
lquidos y molculas, como la albmina, entre los si
nusoides y los hepatocitos, e impiden el paso de las
partculas de mayor tamao que los residuos de los qui-
lomicrones.
Las clulas de Kupffer son los macrfagos propios
dcl hgado, y constituyen el 80 % aproximadatnente de
los macrfagos fijos del cuerpo. Estas clulas, situadas
en la luz de los sinusoides, engloban y degradan las
partculas extraiias, sintetizan citocinas y pueden ac
tuar como clulas presentadoras de los antgenos.
Las clulas de Ito (llamadas tambin de form a ms
descriptiva clulas grasas y clulas estrelladas) se en
206 UNIDAD 4 EFKCTOS DK LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

cuentran entre las clulas endotellalcs y los hcpatoci-
tos. Las clulas de Ito sliuell/.an el colgeno y son los
principales elementos donde se acumula la vitamina E
del cuerpo.
Formacin de la bilis
La bilis es un lquido amarillo que contiene sales bi
liares, glutatin, fosfolpidos, colesterol, bilirrubina y
otros aniones orgnicos, protenas, metales, iones y xe-
nobiticos La formacin de la bilis es una funcin es
pecializada del hgado. La produccin de una cantidad
suficiente de bilis es esencial para absorber los nutrien
tes lipideos en el intestino delgado (Cuadro 13-1), para
proteger el intestino de los agentes oxidantes y para ex
cretar los productos endgenos y los xenobiticos. Los
hepatocitos comienzan este proceso trasladando las sa
les biliares, el glutatin y otros solutos a la luz de los
conductillos biliares. Las uniones estrechas separan la
luz canalicular de los materiales situados en los sinu
soides. Los conductillos situados entre los hepatocitos
se renen y confluyen formando conductos cada vez
ms gruesos dentro del hgado. Los grandes conductos
biliares extrahepticos desembocan en el conducto he
ptico (biliar) comn. La bilis se puede almacenar y
concentrar en la vescula antes de ser excretada al duo
deno.
El principal estmulo para la formacin de la bilis
es el transporte activo de las sales biliares y de otros
osmolitos al interior de los conductillos. Los agentes
transportadores de las membranas sinusoidal y canali
cular de los hepatocitos son responsables de la capta
cin de las sales biliares, la bilirrubina, los frmacos,
las hormonas y los xenobiticos que circulan con la
sangre y de trasladar los solutos hasta el lumen de los
conductillos (Fig. 13-3). Ix)s frmacos catinicos lip-
filos, los estrgenos y los lpidos son extrados por las
/)-glucoprotenas de resistencia mltiple a los frma
cos (MDR) (del ingls, mulliple-driig-resislant) de los
conductillos, una de las cuales acta exclusivamente
sobre los fosfolpidos. Los compuestos conjugados del
glutatin, los glucurnidos y los sulfatos son elimina
dos por el transportador canalicular de aniones orgni
cos mltiples (cMOAT, del ingls canalicular mltiple
organic anin transponer).
Slo se conocen en parte los proce.sos a cuyo tra
vs se excretan los metales a la bilis, que son: I) cap
tacin por la membrana sinusoidal mediante difusin
facilitada o endocitosis mediada por receptores; 2) de
psito junto a protenas de unin o en los lisosomas; y
3) secrecin canalicular por accin de los lisosomas,
por un fenmeno acoplado al glutatin. o por un trans
portador de membrana especfico de los conductillos.
La excrecin por la bilis es importante para la home-
ostasis de los metales, especialmente cobre, mangane
so, cadmio, selenio, oro, plata y arsnico. La incapaci
dad para excretar el cobre a la bilis es el problema
central de la enfermedad de Wilson, un proceso gen
tico raro que se caracteriza por la acumulacin de co
bre primero en el hgado y despus en otros tejidos.
La bilis de los conductillos biliares avanza hacia
conductos ms gruesos gracias a las contracciones de
pendientes del ATP del citoesqueleto pericanalicular
Los conductos biliares modifican la composicin de la
bilis absorbiendo y secretando solutos. Las clulas del
epitelio biliar expresan tambin enzimas de la fase I y
la fase II que pueden contribuir a la biotransformacin
de los agentes txicos que existen en la bilis.
La secrecin en los conductos biliares es muchas
veces, pero no siempre, un anticipo de la depuracin

Sales biliares

Aniones orgnicos
Ibilirrubnal

Figura 13-3. Procesos que intervienen en la captacin por el hepatocito y en la secrecin a la bilis de los solutos
endgenas y los productos txicos. Ix)s transportadores situados en la membrana sinusoidal extrae:n los solutos de la san
gre. Las bombas de expulsin situadas en la membrana de los conductos trasladan los .solutos hasta el lumen de los conduc
tos. Ijis bombas expulsoras de los conductos con especial relevancia para la secrecin de productos txicos y sus mctaboli-
tos son el sistema de u^nsportadores canaliculares de aniones orgnicos mltiples (cMOAT) y la familia de las p-glucoprotenas
resistentes a mltiples frmacos (MDR).
 CAPTL'LO 13 KFECTOS DE I-OS TXICOS SOBRE EL HGADO 207

de los agentes txicos que han de excretarse por las he
ces o la orina. Hay excepciones a esto cuando los com
puestos qumicos pasan repetidamente desde la bilis al
lumen intestinal y regresan de nuevo al hgado con la
sangre p)rtal, un proceso conocido como circulacirn
entemheptica.
Lo ms probable es que cuando la sntesis de la bi
lis disminuye debido a un agente txico las consecuen
cias sean nocivas para las personas portadoras de otros
procesos patolgicos que producen una secrecin bi
liar insignificante. Por ejemplo, en los recin nacidos
hay retraso de la sntesis de las sales biliares y de la ex
presin de los transportadores sinusoidales y canalicu-
lares. Los recin nacidos estn ms predispuestos a te
ner ictericia cuando toman frmacos que compiten con
el aclaramiento biliar de la bilirrubina.
Clases de lesiones y de agentes
quimicotxicos
respuesta del hgado a las agresiones qumicas de
pende de la intensidad de esa agresin, de la poblacin
de clulas afectadas y del carcter agudo o crnico de
la exposicin (Fig. 13-1).
Hgado graso. Este cambio, llamado tambin esteato-
sis, consiste en la acumulacin de lpidos en el hepato-
cito. El hgado graso puede deberse a trastornos del me
tabolismo de los lpidos. La esteatosis es una respuesta
habitual a los contactos con muchas hepatotoxinas. Con
frecuencia, la esteatosis inducida por agentes txicos es
reversible y no provoca la muerte de los hepatocitos. Al
gunos inhibidores metablicos como la etionina, puro-
micina y ciclohcximida favorecen el depsito de grasa
sin provocar la muerte celular. Adems de la exposicin
a los txicos, otros muchos procesos como la obesidad
producen gran acumulacin de gra.sa en el hgado.
Muerte celular. Ui muerte de las clulas hepticas pue
de ocurrir de dos modos: por necrosis y por apoptosis.
En la necrosis, las clulas sufren hinchazn, grietas.
desintegracin del ncleo y afluencia de clulas infla
matorias. La apoptosis se caracteriza por roturas celu
lares, fragmentacin del ncleo, formacin de cuerpos
apoptticos y ausencia de inflamacin. En la necrosis
de los hepatocitos se pueden detectar bioqumicamen
te las grietas y escapes de la membrana citoplsmica
analizando en el plasma (o el suero) las enzim as hep
ticas derivadas del citosol, com o la aminotransferasa
de alanina (ALT) y la y-glutamiltranspeptidasa (GGT).
La muerte de los hepat<x;itos puede adoptar un mo
delo de distribucin focal, zonal o panacinar (extensa).
La nniene celular focal se caracteriza por la destruc
cin aleatoria de hepatocitos aislados o de pequeos
racimos de hepatocitos. La necrosis zonal se refiere a
la muerte de los hepatocitos que ocupan ciertas regio
nes funcionales. La necrosis panacinar es la muerte ma
siva (en bl(X|ue) de los hepatocitos, donde .slo sobre
viven unas piKas o ninguna clula.
Los agentes txicos inducen lesiones de los hepa
tocitos por los siguientes mecanismos: peroxidacin
de los lpidos, fijacin a las macromolculas celulares,
lesiones mitocondriales, rotura del citoesquelelo y en
trada masiva de calcio.
Colc.stasis canallcular. La colestasis suele definirse
como la formacin de una cantidad de bilis menor de
lo normal o como un paso o secrecin disminuida de
solutos a la bilis. Bioqumicamente, la colestasis se ca
racteriza por la elevacin en el suero de los compues
tos que normalmente se concentran en la bilis, espe
cialmente de las sales biliares y la bilirrubina. Cuando
la excrecin biliar de la bilirrubina disminuye, este pig
mento se deposita en la piel y los ojos produciendo ic
tericia, y se escapa por la orina a la que comunica su
color amarillo inten.so o castao oscuro. La colestasis
inducida por txicos puede ser transitoria o crnica; si
es intensa se asocia a hinchazn y muerte celular y a
fenmenos inflamatorios. Existen muchas sustancias
qumicas que producen colestasis (Cuadro 13-2).

Cuadro 13-2
Clases de lc.sin hcpatobiliar

C I .A S E

B E l,h S l .\ S i:S T A N < :iA S T X I C A S R I'X S P O N S A B I.l-

Hgado graso CCI,. eianol. fialuridina, cido valproico

Destruccin de hepatocitos
Reaccin inmunilaria
Colestasis canalicular
Lesin de conductos biliares
Alteraciones sinusoidales
Fibrosis y cirrosis
Tumores
Paracctamol, Cu, dimetilformamida, elanol, xtasis (MDMA)
Diclofenaco, etanol, halotano, cido tienlico
Clorpromazina, ciclosporina A. 1,1-dicloroeIileno, estrgcnos. Mn. faloidina
Amoxicilina, a-naftilisotiocianato. metilendianilina, esporidesmina
Esieroides anabolizantes, ciclofosfamida, microcistina,
alcaloides de la pirrolidina
Arsnico, ctanol. vitamina A, cloruro de vinilo
Aflatoxina, andrgenos, bixido de torio, cloruro de vinilo
208 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RIANOS DIANA
Lesin de los conductos biliares. La lesin de los
conducios biliares intrahepticos (que trasladan la bi
lis desde el hgado al tubo digestivo) se llama colesta-
sis colangiodeslriictiva. Un ndice bioqumico de esta
lesin es el aumento brusco de la actividad srica de la
fosfatasa alcalina. Adems, se elevan las concentracio
nes sricas de las sales biliares y la bilirrubina, como
se observa en la colestasis canalicular. Las primeras le
siones que aparecen tras el contacto con una sola do
sis de agentes colangiodestruetivos son la hincha/n
del epitelio biliar, la aparicin de restos celulares en el
lumen de las vas biliares y la infiltracin de los espa
cios porta por clulas inflamatorias. Cuando se admi
nistran prolongadamente agentes txicos que produ
cen destruccin de los conductos biliares se puede
observar proliferacin de los conductillos y fibrosis
como las que ocurren en la cirrosis biliar. Otra conse
cuencia es la prdida de numerosos colangiolos, un pro
ceso conocido como sndmm e de desaparicin de los
conductos biliares. Este problema persistente se ha des
crito en los pacientes que estn tomando antibiticos.
Lesin de los sinusoides. La integridad funcional de
los sinusoides (conductos situados entre los hepatoci-
tos que conducen la sangre a travs del hgado) puede
quedar comprometida si su lumen se dilata o se obstru
ye, o si la pared de sus clulas endoteliales se destruye
progresivamente. La obstruccin ocurre cuando los he
mates se estancan en los sinusoides. Se ha observado
esto despus de tomar grandes dosis de paracetamol.
Una consecuencia de la obstruccin sinusoidal extensa
es que el hgado se encuentra repleto de leucocitos mien
tras que el resto del cuerpo entra en shock.
La destruccin progresiva de la pared endotelial de
los sinusoides provoca grietas primero y roturas des
pus de la integridad de esta barrera, donde quedan
atrapados los hemates. Se considera que esta destruc
cin de los sinusoides es el primer signo de lesin es
tructural del proceso vascular conocido como enferme
dad venooclusiva, que aparece tras la exposicin a los
alcaloides de la pirrolizidina, que se encuentran en al
gunos ts herbarios y en ciertos agentes de la quimio
terapia antineoplsica.
C irrosis. La cirrosis se caracteriza por el depsito de
gran cantidad de fibras colgenas consecutivamente a
una lesin directa o a la inflamacin. Cuando las agre
siones qumicas se repiten, las clulas hepticas des
truidas son reemplazadas por cicatrices fibrosas. De
bido al depsito persistente de colgeno, las cicatrices
fibrosas entrelazadas desorganizan la arquitectura he
ptica. Cuando las cicatrices fibrosas dividen la masa
heptica residual en ndulos formados por hepatocitos
en regeneracin, la fibrosis se ha convertido en cirro
sis y el hgado tiene una capacidad residual e.scasa para
llevar a cabo sus funciones esenciales. La cirrosis es
un proceso irreversible de mal pronstico en cuanto a
la supervivencia y suele ser la consecuencia de expo
siciones repetidas a los agentes quimicotxicos.
T\im orcs. Las neoplasias inducidas por agentes qu
micos suelen ser tumores derivados de los hepatocitos
o de las clulas de los conductos biliares y, slo raras
veces, angiosarcomas sumamente malignos derivados
de las clulas de revestimiento de los sinusoides. El
cncer hepatocelular se ha relacionado con el abuso de
andrgenos y con una elevada prevalencia de los ali
mentos contaminados por allatoxinas.
El torotrast (bixido de torio radiactivo) se deposi
ta en las clulas de Kupffer (los macrfagos autcto
nos de los sinusoides) y emite radiactividad a lo largo
de su muy dilatada semivida. Hay muchas cla,ses de tu
mores relacionados con la exposicin al bixido de to
rio.
FACTORES DETERMINANTES
DE LAS LESIONES HEPTICAS
Por qu el hgado es el rgano diana de tantas sustan
cias qumicas de estructura muy diversa? Por qu mu
chas hepatotoxinas lesionan preferentemente una de
terminada clase de clulas hepticas? Slo disponemos
de unos conocimientos incompletos sobre estas cues
tiones fundamentales. Es evidente que infiuyen varios
factores (Cuadro 13-3). El lugar ocupado por el hga
do y sus procesos especializados de captacin y de se
crecin a la bilis implican grados ms intensos de ex
posicin de este rgano a una sustancia txica que los
que recaen sobre otros tejidos dcl cuerpo y unas con
centraciones txicas mucho m s altas todava sobre
ciertas clases de clulas hepticas. Asimismo, la gran
capacidad del hgado para intensificar las reacciones
de bioactivacin influye en la tasa de exposicin a los
txicos de su entorno. Los fenmenos patognicos ul
teriores parecen depender bsicamente de la respuesta
de las clulas sinusoidales y de las reacciones del sis
tema inmunitario.
Existen varios mtodos experimentales que permi
ten definir los factores y mecanismos que intervienen
en las lesiones hepticas. Las tcnicas in vitro en don
de se utilizan hgado perfundido aislado, clulas hep
ticas aisladas y fragmentos celulares aportan observa
ciones de distinto grado de complejidad y eluden los
factores de confusin que tienen otros mtodos. Los
mtodos que usan cocultivos o agentes que inactivan
algunas clases de clulas permiten comprobar las im
plicaciones e interacciones que mantienen las distintas
clases de clulas. Los modelos animales son esencia
les para evaluar el empeoramiento de las lesiones y las
reacciones que se producen ante una agresin prolon
gada. El uso de la transinfeccin o de la represin de
 CAPTUIX) 13 EFPXTOS I)K LOS TXICOS SOBRE EL HGADO
C uadro 13-3
Factores que determ inan el rea del ligado lesionada por las agentes txicas
T X IC O S
I .O C A I .I Z A C I X R E S lH )N S A B l,K } i
Hepatocitos de la zona I Fe (sobrecarga)
(frente a la zona 3)
Alil-alcohol
Hepatocitos de la zona 3 CCI,
(frente a la zona I) Paracetaniol
Etanol
Clulas de los conductos biliares Metilen-dianilina.
esporidesmina
F.ndotelio sinusoidal Ciclofosfamida.
(frente a los hepatocitos) monocrotaiina
Clulas de Kupflfer Endotoxinas, GdCl^
Clulas de Ito Vitamina A
Etanol(crnico)
los genes atenia algunos de estos problemas de inter
pretacin. Los roedores con genes no expresados cons
tituyen unos modelos sumaincnte tiles para di.scernir
los coinplejos aspectos de la hepatotoxicidad.
Captacin y concentracin
Los frmacos lipfilos y los contaminantes ambienta
les penetran fcilmente en los hepatocitos porque el
epitelio poroso de los sinusoides favorece el contacto
nlitno de las tnolculas circulantes con los hepatoci
tos. abundancia de membranas en el hgado favore
ce la concentracin de los productos lipfilos. El hga
do extrae rpidainente de la sangre otros agentes txicos
porque constituyen el sustrato de los transportadores
sinusoidales. La faloidina (de un moho) y la microcis-
tina (de un alga verdeazul) son claros ejemplos de he-
patotoxinas cuya afinidad por el hgado se debe a que
los transportadores sinusoidales las captan intensamen
te y las trasladan a los hepatocitos. La hepatotoxicidad
de la vitamina A afecta inicialmente a las clulas de
Ito, que extrae esta vitamina de la sangre y la acumu
la activamente, y la hepatotoxicidad dcl cadmio se ma
nifiesta cuando se rebasa la capacidad de las clulas
para formar complejos con el cadmio y la metalotio-
nena, una protena fijadora de los metales.
Los hepatocitos intervienen en la homeostasis del
Fe extrayendo ese metal esencial de los sinusoides a
travs de un proceso mediado por receptores, y man
teniendo una reserva de Fe en forma de ferritina, una
protena de depsito dcl hierro. La citotoxicidad del Fe
209
l* ()S n > I,K K X P I .IC A C I N
d i: 1.a i , o c a i , i z a ( ,' i n S P re lfiC A
Captacin preferente y gran riqueza
de oxgeno
Niveles altos de O. para la bioactivacin
por O;
M is isoen/im a P-450 para la bioactivacin
Ms isoen/.ima P-450 para la bioactivacin
y menos GSH para la bioinactivacin
Mayor desequilibrio y ms hipoxia para las
reacciones de bioactivacin^ioinactivacin
Exposicin a concentraciones elevadas
de metabolitos reactivos en la bilis
Mayor vulnerabilidad a los metabolitos
txicos y menor capacidad para mantener
los niveles de glutatin
Captacin preferente seguida de activacin
Lugar preferente de depsito y ms adelante
de acumulacin excesiva
Activacin y transformacin en clulas
que sintetizan colgeno
libre se atribuye a que acta como donante de elec-o-
nes cuando se forman radicales libres de oxgeno que
ponen en marcha las reacciones destructivas del estrs
oxidativo. Cuando el Fe se deposita en cantidades que
superan su capacidad para acumularse de form a ino
cua (como ferritina), aparecen lesiones hepticas. F,1
depsito prolongado del exceso de hierro en el hgado
se as(x:ia, en los casos de hemocromatosis, a una serie
de hepatopatas, como el cncer de hgado.
Bioactivacin y bioinactivacin
Los hepatocitos producen constantemente cantidades
fija.s de enzimas de la fase I que a menudo convienen
a los xenobilicos en metabolitos electroflicos reacti
vos. Adems, los hepatocitos poseen una abundante co
leccin de enzimas de la fase II que aaden un grupo
polar a una molcula, y con ello se favorece su elimi
nacin del cuerpo. Las reacciones de fase II suelen pro
ducir metabolitos estables, no reactivos. En general,
dcl equilibrio entre las reacciones de la fase I y la fase
II depende que un metabolito reactivo provoque lesio
nes hepticas o sea depurado sin peligro.
Etanol. Los procesos genticos de gran inters cl
nico que mantienen el equilibrio de la bioactivacin /
bioinactivacin son: los polimorfismos de las enzimas
que a travs de dos pasos regulan el metabolismo del
etanol. Concretamente, el etanol es bioactivado por la
deshidrogenasa de alcohol que lo convierte en acetal-
dehdo, un aldehido reactivo que luego se convierte en
210 UNIDAD 4 KKECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

acetato no txico por accin de la aldehido deshidro-
genasa. Estas dos enzimas muesti^n un polimorfismo
gentico que produce mayores concentraciones de ace-
taldelido: una isoenzima de la deshidrogenasa de al
cohol (ALD2*2) de accin rpida, y una isoen/.ima
mitocondrial de la deshidrogenasa de aldehidos
(ALDH2*2) muy lenta normalmente. Alrededor del
50 % de la poblacin asitica y prcticamente nadie de
la raza blanca poseen la deshidrogenasa de aldehidos
lenta; por eso, cuando las personas con este polimor
fismo lento consumen alcohol presentan molestias ta
les com o rubefaccin facial y nuseas causadas por
unas concentraciones elevadas de acetaldehdo en todo
el organismo.
Citocrom o P-4S0, La bioactivacin dependiente del
citocromo P-450 es un mecanismo importante de he-
patotoxicidad incluso para las sustancias supuestamen
te inocuas, porque algunas isoenzimas P-450 produ
cen radicales libres de oxigeno en las reacciones de
biotransformacin, y esto puede provocar lesiones he
pticas. La aparicin de formas de oxigeno reactivas y
de otros radicales libres por accin de la isoenzima
CYP2EI es un factor que interviene en la etiologia de
las lesiones hepticas graves en fase terminal.
Adems de la CYP2E1, la hepatotoxicidad causa
da por el cam edrio (Teucrtum cham aedrys L ) . una
conocida planta medicinal, se ha relacionado con la
isoenzima CYP3A. Los estudios experimentales siste
mticos han demostrado que en la bioactivacin de los

Paracetamol Activadores
(p. ej., vitamina A, endotoxinal

Hepatocitos sensibilizados
Clula de Kupffer activada
I Activacin de iNOS

Muerte celular

Figura I3-4. tlsquem a de los eventos esenciales para la bioactivacin y hepatotoxicidad del paracetam ol. La bioacti
vacin dcl paracetamol por las isocn/.imas del citocromo P-450 da lugar a la formacin dcl producto reactivo intermedio N-
accliI-/j-benzoquinona imina (NAPQI) que puede agolar el glutatin o formar complejos de inclusin covalentes con las pro
tenas hepticas. Las observaciones experimentales indican que de ese modo los hepatocitos quedan sensibilizados a las
citocinas liberadas por las clulas de KupITer. Se supone que este proceso se intensifica hasta causar la muerte celular debido
a la activacin de iNOS y de otros procesos que producen radicales libres de nitrgeno y que causan un esus oxidativo. I^s
agenics que activan las clulas de Kupffer acentan la hepatotoxicidad. Es probable que el intercambio de seales entre las
clulas sensibili/.adas por el txico y las clulas de KuptTer influya en la hepatotoxicidad debida a muchos compuestos que
lesionan a los hepatocitos.
 CAPTULO 13 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL HGADO 211

reactivos cleclroflicos por la CYP3A juegan un papel
predominante los elementos integrantes del camedrio.
T ctraclo ru ro de carbono. El paso del CCI^ a *CCI,
primero y a C C L ,0 0 despus es el ejemplo clsico
de la bioactivacin de un xenobitico que genera un
radical libre, el cual provoca una lesin oxidativa. Los
procesos que causan agotamiento del citocromo P-450
son menos lesivos para el hgado si se produce una ex
posicin al CCI4.
micas de los alimentos, influyen potencialmente en la
accin txica del paracetamol.
En la interesante teora de dos impactos sobre la
hepatotoxicidad del paracetamol se sugiere que los
complejos de inclusin formados por un m etabolito re
activo del frmaco ceban o predisponen a los hepa
tocitos a sufrir agresiones destructivas por accin de
los radicales libres de nitrgeno (p. ej., el peroxinitri-
to)(F ig. 13-4).

Paracelam ol. La hepatotoxicidad de este analgsico

ampliamente utilizado es un caso ilustrativo de cmo
los factores adquiridos (como la dieta, los frmacos, la
diabetes, la obesidad) pueden potenciar la hepatotoxi-
cidad. Las dosis habitualmente teraputicas de parace-
tamol no son hepatotxicas porque la mayor parte de
este frmaco es glucuronizado o sulfatado sin mucha
bioactivacin. La lesin que aparece despus de tomar
grandes dosis de paracetamol se agrava con el ayuno
y otros procesos que consumen el glutatin y se redu
ce al mnimo al administrar N-acetilcistena, que au
menta la sntesis de glutatin por los hepatocitos.
Los alcohlicos son ms vulnerables a la accin he-
patotxica del paracetamol cuando este frmaco se ad
ministra a dosis teraputicas altas. La adquisicin de
esa mayor capacidad txica se ha atribuido a que la
bioactivacin acelerada del paracetamol produce como
metabolito intermedio la A/-acetil-p-benzoquinona imi-
na (NAPQI) gracias a la induccin de la CYP2EI por
el etanol (Fig. 13-4), Los agentes inductores de la
CYP3A, como son muchos frmacos y sustancias qu
Activacin de la.s clulas sinusoidale.s
En general hay cuatro observaciones que indican el pa
pel que desempea la activacin de las clulas sinusoi
dales (clulas inmunitarias situadas en los sinusoides
hepticos) como factores primarios o secundarios de las
lesiones hepticas inducidas por los agentes txicos:
1. Las clulas de Kupffer y las clulas de Ito pre
sentan una morfologa activada despus de te
ner contactos nicos y prolongados con una sus
tancia hepatotxica.
2. Los tratamientos previos que activan o inactivan
adecuadamente a las clulas de Kupffer modu
lan la intensidad de las lesiones producidas por
los txicos clsicos. La activacin de las clulas
de Kupffer por la vitamina A aumenta mucho la
accin txica de una sola dosis de tetracloruro
de carbono; este incremento no ocurre cuando
se administra tambin a los animales un inacti-
vador de las clulas de Kupffer.

Agente txico Clula

de Kupffer
Clula endotelial

Figura 13-5. E.squcma que representa la compleja cascada de interacciones que los agentes txicos desencadenan en
tre los hepatocitos y las clulas de los sinusoides. Las clulas sinusoidales expuestas a un agente txico pueden resultar le
sionadas o activadas. En el primer caso podn'a ocurrir: I) la toxina lesiona a los hepatocitos; 2) los hepatocitos lesionados
emiten seales a las clulas de KupITcr y de Ito; 3) las clulas de Kupffer liberan citotoxinas, y 4 ) las clulas de Ito secretan
colgeno. I ji activacin de las clulas de KupITcr es un factor importante para el empeoramiento de la lesin provocada por
muchos txicos. Se supone que la activacin de las clulas de Ito es un mecanismo inducido por los txicos para la forma
cin de colgeno.
212 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

3. Las clulas de KuptTcr activadas secretan canti
dades apreciabics de citocinas solubles, como
radicales libres de oxgeno y de nitrgeno.
4. Los contactos nicos y repetidos con el alcohol
afectan directa e indirectamente a las clulas si
nusoidales.
En la Figura 13-5 se resumen los datos sealados
en este y en los anteriores apartados de este captu
lo sobre las numerosas interacciones que los agentes
txicos inducen en las distintas clulas hepticas ais
ladamente y entre s. El efecto sobre un determ ina
do tipo de clulas puede .ser directo o consecutivo a
una cascada de seales y de reacciones entre esas c
lulas.
Reacciones intlamatorias
e inmunitarias
La emigracin de los neutrfilos, de los linfocito,s y de
otras clulas inflamatorias hacia las regiones donde
existen lesiones hepticas es un signo bien conocido
de la hepatotoxieidad producida por muchos agentes
qumicos. Efectivamente, el trmino posiblemente con
fuso de hepatitis se refiere a la lesin de los hepatoci-
tos causada por una agresin en los casos en que la
muerte del hepatocito se acompaa de la acumulacin
de clulas inflamatorias.
La afluencia de clulas inflamatorias es beneficio
sa al facilitar la eliminacin de los restos de las clu
las hepticas lesionadas. Sin embargo, es posible que
se produzcan efectos nocivos porque los neutrfilos ac
tivados liberan proteasas citotxicas y radicales libres
de oxgeno.
Se considera que las reacciones inmunitarias son
un factor que interviene en la hepatotoxieidad que se
observa en ocasiones despus de la exposicin repeti
da a un agente quinico, un frmaco generalmente. Si
una persona presenta una reaccin imprevisible ix)co
frecuente se considera que es hipersensible. Y se supo
ne que la reaccin inmunitaria es una explicacin ve
rosmil cuando el problema rem ite despus de inte
rrumpir su administracin y reaparece al producirse un
nuevo contacto con el frinaco o al reanudar el trata
miento. Aunque esta idea se acepta en general, hay
pruebas convincentes de que las reacciones mediadas
por anticuerpos .slo se dan en el caso del alcohol, del
halotano y de algunas otras hepatotoxinas. En la Figu
ra 13-6 se ofrecen los datos clave de las situaciones

Frmaco

Los complejos de inclusin
Primer | . comp.e,ca. frmaco protena actan
contacto s inclusin de como inmungenos

Bioactivacin y formacin Lesin celular y liberacin

de complejos de inclusin del complejo de inclusin
'k -
Sistema inmuntario

Segundo Se forman
contacto anticuerpos
t

Cuando los anticuerpos se unen

al complejo de inclusin proteinico
en la membrana citoplsmica se desencadena
la accin citotxica mediada por anticuerpos

Figura 13-6. Presunto escenario de los fenm enos que conducen a la hepatotoxieidad m ediada p or anticuerpos despus
de ia exposicin repetida a un txico que produce com plejos de inclusin frm aco-protena ( ).
 CAPTULO 13 EFICTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL HGADO 213

donde los complejos de inclusin de las protenas he MECANISMOS DE LAS LESIONES

pticas podran supuestamente convertirse en antge-
nos y estimular la produccin de anticuerpos. Si en un
segundo contacto se forman ms complejos frmaco-
protena, las clulas que los ansportan podran ser ata
cadas por los anticuerpos.
Se han observado lesiones aparentemente m edia
das por anticuerpos en los individuos que toman fr
macos antiinflam atorios y antiartrticos no esteroi-
deos (AINE), La bioactivacin heptica del diclofena-
co genera muchos complejos de inclusin que pueden
localizarse en las protenas de la membrana del hepa-
tocito, un sitio donde es posible reconocer a los anti
cuerpos.
HEPTICAS
Las clulas hepticas son vulnerables a las mismas cla
ses de agresiones que producen lesiones en otros teji
dos. La preferente aparicin de lesiones en el hgado
se debe simplemente al lugar que ocupa este rgano
dentro del cuerpo y a su capacidad para convertir a los
agentes qumicos en productos reactivos. Las excep
ciones a esto que merecen una explicacin son los t
xicos que atacan al citoe,squeleto al haber sido capta
dos directamente por los hepatocitos y los frmacos
que lesionan las mitocondrias hepticas. En este apar
tado se subrayan los mecanismos que producen coles-

Microcistlna

p in e n a
microtubular

V . . \ Menor
J Dinema ^ secrecin
microtubular ^ expulsin

Figura 13 7. Esquema del m ecanismo que emplea la m icrocistina para alterar la integridad estructural y funcional de
los hepatocitos. La microcisna es captada exclusivamente por los hepatocitos mediante un transportador sinusoidal que no
puede ser inhibido por las sales biliares ni los aniones orgnicos. Seguidamente, la microcistina inhibe las fosfatasas de pro
tenas y esto produce una fosforilizacin excesiva de las protenas del citoesqueleto cuyas funciones dependen de una fosfo-
rili/^cin reversible. La fosforli/acin extensa y excesiva de las protenas microtubulares provoca el colapso del armazn de
filamentos de actina de ios microtbulos; as se forma un conglomerado erizado de espculas que produce una deformidad
grosera de los hepatocitos. Existen cambios ms sutiles en las funciones de transporte mediadas por los tbulos que se han
relacionado con la fosforilizacin excesiva de la dinena, una protena motora del citoesqueleto.
214 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE I,OS RGANOS DIANA
lasis porque la secrecin de la bilis es una funcin esen
cial y exclusiva dcl hgado.
Destruccin del citoesqueleto
La faloidina y la microcistina destruyen la integridad
del citoesqueleto de los hepatocitos y alteran las pro
tenas que son esenciales para sus actividades dinmi
cas al impedir la desestructuracin de los filamentos
de actina. La faloidina captada por los hepatocitos pro
duce una exageracin de la red de actina en el citoes
queleto seguida de dilatacin del lumen de los conduc-
tillos.
La microcistina captada por los hepatocitos da lu
gar a una fosforilizacin excesiva de las protenas dcl
citoesqueleto. La fosforilizacin reversible de las pro
tenas estructurales y motoras del citocs<|ucleto es esen
cial para la integridad dinmica del cit(x:squeleto. Como
se representa en la Figura 13-7, la fosforilizacin exa
gerada producida por la gran cantidad de microcistina
provoca una deformidad intensa de los hepatocitos, que
consiste en im extrao colapso del andamiaje formado
por la actina microtubular que va seguido de la forma
cin de un conglomerado central espiculado. Las do
sis menores de microcistina dificultan el transporte de
la vesculas debido a la fosforilizacin excesiva de la
dinena, una protena de transporte.
Coles tasis
La formacin de la bilis es sensible a los txicos que
alteran la integridad funcional de los transportadores
sinusoidales, a los secretores o eliminadores canalicu-
lares y a las contracciones que estrechan o suprimen el
lumen canalicular (Fig. 13-8). Los cambios que debi
litan las uniones formadas por la barrera estructural si
tuada entre la sangre y el lumen de los conductillos bi
liares permiten que los solutos se filtren y escapen fuera
del lumen canalicular. Estas uniones paracelulares mar
can un tamao y una barrera elctrica a las que debe
adaptarse la difusin de los solutos que se desplazan
entre la sangre y el lumen de los conductillos, mien
tras que el agua y los pequeos iones se filtran en esas
uniones. El a-naftilisotiocionato es una hepatotoxina
que provoca fugas a travs de las uniones estrechas.
No es preciso que los compue,stos qumicos que pro
ducen colestasis acten por un solo mecanismo o sim
plemente en un sitio. La clorpromacina disminuye la
captacin de los cidos biliares y la contractilidad de
los conductillos biliares. Se han detectado numerosas
alteraciones despus de usar los estrgenos, pues son
una causa bien conocida de colestasis canalicular re
versible. Los estrgenos. al actuar sobre la membrana
sinusoidal, disminuyen la captacin de las sales bilia
res y tambin de la ATPasa de Na*, K* necesaria para
efectuar el transporte de las sales biliares dependiente
C a p la c i n re d u c id a M e n o r c o n tra c tilid a d
c a n a lic u la r
-t m -
3 i :
T ra n s c it o s is d is m in u id a
U n i o n e s p a ra c e lu la re s
p e rm e a b le s
C o n c e n tr a c i n
S e c r e c i n d ific u lta d a
d o r a d ic a le s lib re s
. \ /
Figura 1 3 S . Esquem a de los .seis posibles m ecanism os de
la colestasis: captacin inhibida, transcitosis dism inuida,
secrecin deteriorada, contractilidad canalicular debili
tada, Tugas por las uniones que separan la luz canalicu
lar de la .sangre y consecuencias nocivas de las elevadas
concentraciones de los agente.s txicas en la regin pe-
ricanalicular. Obsrvese que la secrecin disminuida a
travs de la membrana canalicular puede deberse a que el
transportador est inhibido o a que est alejado de la mem
brana canalicular.
del Na a travs de la membrana citoplsmica, y modi
fican los componentes lipideos de esa membrana. En
la membrana canalicular, los estrgenos disminuyen el
transporte de los conjugados del glutatin y el nme
ro de los transportadores de las sales biliares.
Otro mecanismo que provoca colestasis canalicu
lar es la concentracin de formas reactivas de los agen
tes qumicos en el rea pericanalicular (Fig. 13-8). La
mayora de los compuestos qumicos que provocan co
lestasis canalicular .se excretan por va biliar. Por eso,
las protenas y los lpidos de la regin canalicular con
tactan con una elevada concentracin de esos compues
tos. Se han descrito observaciones congnientes con este
mecanismo de concentracin en el caso del mangane
so, de los conjugados reactivos dcl 1,1 -dicloroetileno
con el glutatin tioter y de la csporidesmina.
Lesin de las mitocondrias
El ADN mitocondrial codifica varias protenas de la
cadena mitocondrial del transporte de electrones. Los
frmacos anlogos de los nuclesidos que se utilizan
en el tratamiento de la hepatitis B y en el SIDA lesio
nan directamente el ADN mitocondrial cuando la in-
 CAPTULO 13 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL HGADO 215

corporacin de una base anloga provoca una codifi
cacin errnea o una terminacin indebida de la snte
sis de un polipplido. Las lesiones graves de las mito-
condrias hepticas producidas por anlogos de los
nuclesidos, como la fialuridina, se atribuyen a la ma
yor afinidad por la polimerasa responsable de la snte
sis del ADN mitocondrial que por las polimerasas res
ponsables de la sntesis del ADN nuclear. El ADN
mitocondrial, adems, es ms vulnerable a la codifica
cin errnea (mutacin) a causa de su limitada capa
cidad de reparacin.
El consumo excesivo de alcohol produce lesiones
mitocondriales al alterar el equilibrio bioactivacin/
bioinactivacin del alcohol, y provocar la acum ula
cin del acetaldehdo, su metabolito reactivo, en las
mitocondrias, debido a que la aldehido deshidrogena-
sa mitocondrial es la principal enzima que interviene
en la bioinactivacin del acetaldehdo. La bioactiva
cin de grandes cantidades de etanol por accin del
alcohol deshidrogenasa obstaculiza la reaccin de bioi
nactivacin, pues las dos enzimas requieren el mismo
cofactor predispuesto a su agotamiento: el dinucle-
tido de nicotinamida y adenina (NAD). Cualquier al
teracin inducida por el etanol que aumente las fugas
de la cadena de transporte mitocrondrial provoca la li
beracin exagerada de radicales libres de oxgeno ca
paces de alterar los constituyentes m itocondriales
cercanos.
ORIENTACIONES FUTURAS
Nuestros conocimientos sobre los mecanismos y los
factores esenciales de la hepatotoxicidad mediada por
los agentes qumicos siguen aumentando gracias al em
pleo de modelos que permitirn observar los fenme
nos a nivel de las clulas, de las organelas y de las mo
lculas. Existe la posibilidad de avanzar en el rea de
la colestasis utilizando membranas canalicularcs inten
samente purificadas, parejas de hepatocitos que secre
tan bilis y cultivos de las clulas principales de los con
ductos hepticos. Las consecuencias de las lesiones
infligidas en determinadas partes del hgado se aclara
rn a travs de experimentos con las sustancias qumi
cas que actan sobre puntos diana bien definidos. Las
interrelaciones importantes entre las clulas sinusoida
les y otras clases de clulas hepticas se pueden iden
tificar utilizando mtodos de cocultivo o tratamientos
que modifican las funciones de cada clase de clula si
nusoidal. Los roedores con genes no expresados y otras
aplicaciones de la biologa molecular proporcionarn
ideas sobre el papel de los procesos de bioactivacin y
de excrecin en el campo de la hepatotoxicidad.

BIBLIOGRAFA

Arias IM (ed): The U ver: Biology and Paihobiology, 4ih ed.
Phladclphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
Crawford JM: The livcr and ihc biliary iract, in Coiran RS,
Kumar V, Collins T (eds): Robbins: Pathologic Basis o f
Disease, 6thed. Philadelphia: Saunders. 1999, pp. 845-901.
Farrell GC (ed): D rug-lnduced U ver Disease. idinburgh:
Churchill Livingstone, 1994.
McCuskcy RS, Eamcsl DL: Hep<Hic and Gastrointestinal
Toxicology, vol 9. in Sipes IG. McQucen CA, Gandoifi AJ
(cds): Comprehensive Toxicology. New York: Pergamon
Press, 1997.
Sclim K, Kaplowiiz N: Hepatotoxiciiy o f psychoirophic
drugs. H epatology 29:1347-1351. 999.
Zimmennan HJ: Hepatotoxicity: The Adverse Effects o f
O rugs and O ther Chemicals on the Uver, 2d ed. Phlladcl-
phia: Lippincoll Williams & Wilkins, 1999.
 C A P I T U L O 1 4

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE EL RIN
Rick G. Schnellmann

ANATOMA FUNCIONA I, M ediadores de la accin txica

Vasos y glom nilos renales Volumen celular y hom eostasis
Tbulo proxim al de los iones
Asa de Henle Citoesqueleto y polaridad celular
Tbulo distal y conducto colector M itocondrias
Lisosomas
RESPUESTAS F IS IO P A T O /)G IC A S Hom eostasis del Ca^*
D E I, RIN Fosfolipasas
Insufciencia renal a$>uda Endonuctcasas
Mecanism os com pensadores Proteinasas
de las agresiones txicas
AGENTES N E FR O T X IC O S ESPE C FIC O S
Insuficiencia renal crnica
M etales pesados
PR E D ISPO SIC I N RENAL Mercurio
A LAS LXSIONF^ T X IC A S Cadmio
Incidencia y gravedad de la nefnipati'a N efropata inducida qum icam ente
txica por la 03 -globulina
C ausas de la sensibilidad del rin H idrocarburos halogenados
a los agentes txicos Cloroformo
Lesin glom eruiar Tetrafluoroetileno
Lesin del tbulo proxim al Bromobenceno
Lesin dol asa de H enle / tbulo M icotoxinas
distai / conducto colector
Agentes teraputicos
Lesin p ap ilar Paracelamol
EVALUACIN DE LA FUNCIN RENAL Antiinflamatorios no esteroideos
Aminoglucsidos
M ED IA DO RES / M ECAN ISM OS Anfotericina B
BIO Q U M IC O S DE LA LESIN Ciclosporina
DE LAS CLU LAS RENALES Cisplatino
M uerte celular Contrastes radiolgicos

216
 C A PTU I.O 14 E FECTO S DE I,OS T X IC O S SO BR E E l, RIN 217

A S P E C T O S CLA V E
Kl rin contribuye a la homcostasis de lodo el organismo cxcreiando los desechos
inelab()licos, sintetizando y liberando la renina y la eritropoyetina, y regulando el volumen del
lquido cxtracelular. la composicin electroltica y el equilibrio acidobsico.
Los xenobiticos que se encuentran en la circulacin general pasan al rin en cantidades
relativamente altas.
Los procesos que concentran la orina actan tambin concentrando los agentes txicos que
llegan evcntualmente al lquido tubular.
Las operaciones de transporte, acumulacin y biotransformacin de los xenobiticos por el
rin predisponen a este rgano a sufrir lesiones txicas.
Son muchos los agentes nefrotxicos que trastornan las funciones mitocondriales,
comprometiendo la respiracin y la produccin de ATP u otros procesos celulares, y que
acaban en la apoptosis o en la necrosis.

La integridad funcional del rin de los mamferos es
esencial para la homeostasis de lodo el cuerpo debido
al papel que desem|)ca el rin en la excrecin de loi
desechos metablicos, en la sntesis y liberacin de hor
monas como la renina y la eritropoyetina, y en la regu
laein del volumen del lquido exlracelular, de la com
posicin electroltica y del equilibrio acidobsico.
ANATOMA FUNCIONAL
El examen macroscpico de un corte sagital del rin
revela la existencia de tres reas anatmicas bien deli
mitadas: la corteza, la mdula y las papilas (Fig. 14-1).
La corteza recibe alrededor del 90% del flujo sangu
neo renal (FSR), la mdula cerca del 6 al 10% y las pa
pilas del I al 2%, La unidad funcional del rin es la
nefrona, que puede dividirse en tres porciones; el ele
mento vascular, el glomrulo y el tbulo.
Vasos y glomrulos renalas
Las ramificaciones de la arteria renal forman las arle-
riolas glomerulares que riegan el glomnilo (Fig. 14-
I). Despus, la sangre de los capilares glomerulares
sale por la arteriola eferenle. Las arteriolas aferente y
eferente regulan la presin de los capilares glomerula
res y la cuanta del ujo plasmtico glomerular. Las ar
teriolas estn inervadas por el sistema nervioso simp
tico y responden a los estm ulos nerviosos, a la
angiolensina II, la vasopresina, endotelina, prostanoi-
des y citocinas. Las arteriolas eferentes que recogen la
sangre de los gloinrulos corticales se ramifican y for
man una red de capilares peritubulares, m ientras que
las que recogen la sangre de los glomrulos yuxtamc-
dulares forman un bucle capilar, los vasos rectos, que
riegan las estructuras medulares. Estas asas capilares
posglomerulares proveen de nutrientes a las estructu
ras tubulares posglomerulares, trasladan a los tbulos
los desechos que han de ser excretados y devuelven a
la circulacin general el agua, los electrlitos y los nu
trientes reabsorbidos.
Hl glomrulo es un com plejo lecho vascular espe
cializado donde se filtra una parte de la sangre y se
produce un ultrafi lirado que pasa a la porcin tubular
de la nefrona. El ultrafiltrado es el resultado final del
equilibrio que se establece entre la presin hidrostti-
ca transcapilar y la presin coloidonctica. Otro de
terminante de la ullrafiltracin es la permeabilidad hi-
drosttica eficaz de la pared de los capilares
glomerulares; o sea, el coeficiente de ullrafiltracin
(Kf), que depende de la superficie total apta para la fil
tracin y de la permeabilidad hidrulica de la pared
capilar.
La pared de los capilares glomerulares perm ite la fil
tracin de gran cantidad de lquido, pero tambin es una
barrera que dificulta el pa.so de las macromolculas por
el glomrulo; por eso, las molculas pequeas como la
inulina [peso molecular (PM) de 5500 Da) se filtran f-
218 UNIDAD 4 EFKCTOS DE LOS T X IC O S SOBRK LOS RG ANOS DIANA
A r te r ia a rc ifo rm e
C a p ila r e s
p e rit u b u ia r e s
Figura I4 -I. Dibujo esquemtico del rin humano donde
se aprecian los vasos sanguneos* la niicrocirculacin y
los componentes tubulares de la nefrona. (De Guyion AC,
Hall JE (cds): Textbook o f M edical Physiology. Philadelphia:
Saunders. 1996, pg. 318, 1996, con autorizacin.]
eilmente mientras que las molculas grandes, como la
albmina (PM de 56 000 a 70 000), quedan retenidas.
Los aniones se filtran escasamente en comparacin con
las molculas neutras o catinicas del mismo tamao.
Tbulo proximal
El tbulo proximal consta de tres segmentos distintos:
S| (parte contorneada), (transicin entre la parte con
torneada y la porcin recta) y S, (porcin recta). El vo
lumen y la composicin del filtrado glomerular se alte
ran progresivamente conforme el lquido tubular va
pasando por los distintos segmentos tubulares. En el l-
bulo proximal se reabsorbe aproximadamente del 60 al
80% de los solutos y del agua filtrada en el glomrulo,
gracias en su mayor parte a que hay numerosos siste
mas de transporte que son capaces de dirigir el trans-
porte concentrando muchos sustratos mciablicos. Ade
ms. en el tbulo proximal se reabsorben prciicamcn-
te todas las protenas de bajo peso molecular gracias a
un proceso de endocitosis especfica de las protenas.
Asa de Henle
El 25 % aproximadamente del Na* y el K* y el 20% del
agua que se han filtrado en el glomrulo se reabsorben
en los segmentos del asa de Hcnle. El lquido tubular
que llega a la porcin delgada de la rama descendente
del asa de Henle es isosmtieo con el intersticio renal;
el agua difunde libremente, y los solutos como los elec
trlitos y la urea pueden pasar al tbulo desde el inters
ticio. En cambio, la porcin ascendente delgada del a.sa
de Henle es relativamente impermeable al agua y a la
urea, y el Na* y el CI" se reabsorben por difusin pasi
va. La porcin gruesa de la rama ascendente es imper
meable al agua, y ios electrlitos se reabsorben gracias
al mecanismo activo de cotransDorte del Na*/ K*/ 2C r.
f A u m o (o d la presin
LM in tubuUr F u ga rt
glonwrular
Cilm drm AitaracionM
ntratubuiares
V
O M ru o c i n (ubulM
A K Hlpoxia madular
Factores intrafranala* p a fa la ta n t a ^
^ Conatrteldo
AKacaciortM d e lo a v e a o t
hem odii^m icas ^ n w d u la r hi<*ro$ttiea
gtomerular
Vaaoconttnccldn ^
in lr a r r ^ l ^ j a parfuaift
m 1 Tono ataranta
f a c i ... O W r u t a r a . t T o o o a fa n t a
lUitrnfittfacin glomarulr
Obstruccin Inuf1cianca
posranal
h'igura 14-2. Mecanismos q u t favorcccn la disminucin
de la fillracin glomerular (FG) en la insuficiencia renal
aguda. Despu&i del contacto con un agente nefrotxico. hay
varios mecanismos que pueden disminuir la FG, Tales son: la
vasoconstriccin renal causante de hipcrazoemia prerrena! y
la obstruccin debida a la precipitacin de fmiacos o de com
puestos endgenos en el rin. Los factores intrarrenales son:
la obs-truccin tubular directa y la alteracin funcional cau
sante de fugas retrgradas en los lbulos y aumento de la pre
sin tubular. Los cambios de concentracin de diversos me
dia-dores vasoactivos pueden ir seguidos de disminucin de
la presin de perfusin renal o del ono de las arteriolas efe
rentes y de aumento del tono en las arteriolas aferentes, pro
duciendo disminucin de la presin hidrosttica glomerular.
|I)e Schnellmann RG. Kelly KJ: Palhophysiology o f nephro-
toxic acute renal failure, in BerI T. Bonventre JV (eds): Alias
o f D isem es o f ihe Kidney. Philadelphia: Curren! Medicine.
1999. p. 15.4. con autorizacin.)
 C A PTU LO 14 EFECTO S DE LOS T X IC O S SO BR E EL RIN 219

Tbulo distal y conducto colector RESPUESTAS FISIOPATOLGICAS

En la mcula densa existen clulas especializadas que
estn situadas al final de la porcin gnicsa de la rama
ascendente del asa de Henle y en los primeros tramos
del tbulo dislal, en estrecha vecindad con la arteriola
aferente. En condiciones normales, una concentracin
u oferta aumentada de solutos a la mcula densa gene
ra una seal que provoca la constriccin de la arteriola
aferente, haciendo que disminuya la filtracin glome-
rular (FG) (y por tanto el paso de solutos). La finalidad
de este mecanismo regulador es mantener la hidrata-
cin y est diseado para disminuir la FG y evitar as
las prdidas masiva.s de lquidos y electrlitos consecu
tivas al deterioro de la reabsorcin tubular. En esto pue
den intervenir el sistema renina-angiotensina y otras
sustancias. En la primera porcin del tbulo distal se
reabsorbe la mayor parte del Na*, K* y C f intraluminal
restante, pero esta zona es relativamente impermeable
al agua.
La porcin final del tbulo distal, el tbulo colector
cortical y el conducto colector medular se encargan de
la regulacin final y del ajuste fino del volumen y la
composicin de la orina. El Na* restante se reabsorbe
junto con la secrecin del K ' y de los H* en la ltima
parte del tbulo distal y en el tbulo colector cortical.
I j permeabilidad de los conductos colectores medula
res para el agua se incrementa cuando la h])ertona me
dular y papilar generada pt>r el mecanismo de la multi
plicacin contracorriente se asocia a la accin de la
hormona antidiurtica (vasopresina, ADH),
DEL RIN
In.suficiencia renal aguda
Una de las m anifestaciones ms frecuentes de las
agresiones causadas por los agentes nefrotxicos es
la insuficiencia renal aguda (IRA), que se caracteri
za por una disminucin brusca de la FG seguida de
hiperazoem ia o acumulacin de desechos nitrogena
dos en la sangre. En la Figura 14-2 se representan las
vas que provocan dism inucin de la FG despus del
contacto con productos quimicotxicos. En el Cua
dro 14-1 se ofrece una lista parcial de las sustancias
qumicas que producen IRA a travs de distintos me
canismos.
El mantenimiento de la integridad tubular depen
de de la adherencia de las clulas entre s y a la ma
triz (Fig. 14-3). Se ha sostenido la hiptesis de que,
despus de una agresin qumica o hipxica, se debi
lita la adherencia a la membrana basal de las clulas
apoptticas y oncticas que no han sufrido lesiones
mortales, provocando la aparicin de rendijas en el re
vestimiento de las clulas epiteliales, que produciran
fugas retrgradas del filtrado y disminucin de la FG.
A su vez, las clulas desprendidas pueden apelotonar
se en el lumen tubular (a favor de la viscosidad inter
celular) y adherirse ms abajo a otras clulas epitelia
les igualm ente viscosas, hasta causar finalmente
obstruccin tubular.

Cuadro 14-1
.Mecanismos de la insuficiencia renal aguda inducida por agentes qum icos

P R K R K K N A l. V A S O C O N S T R I C C I N C R IS T A L U R I A

Diurticos Antiinflamatorios Sulfamidas

Intereucna-2 no esteroideos Metotrexato
Inhibidores de enzima Contrastes radiolgicos Aciclovir
convertidora de angiotensina Ciclosporina Triantereno
Frmacos Tacrolims Etilenglicol
aniihipcrtcnsivos Anfotercina B Inhibidores de las proteasas

A C C I N T X IC A T tB l l,A K L t:S I N K N D O T K L IA L G IX )M K R L IX )P A T A N E F R IT IS IN T E R S T IC IA L

Aminoglucsidos Ciclosporina Oro Muchos

Cisplatino Mitomicina C Penicilamina
Vancomicina Tracrolims Antiinflamatorios no
Pentamidina Cocana esteroideos
Contrastes radiolgicos Esugenos conjugados
Metales pesados Quinina
Conjugados de haloalcanos
y de haloalcanos-cistcna
220 UNIDAD 4 E FK C l'O S DK LOS T X IC O S SO B R E LOS RG A N O S DIANA

Prdida de la polaridad, de la integridad

de las uniones estrechas, de la adherencia
Epitelio tubular integro de las clulas al sustrato, simplificacin
del borde en cepillo

Descamacin de las clulas

viables y no viables y adherencia
intraluminal de las clulas entre

Citoesqueleto
B H I Matriz extracelular
O ATPasa de Na*/K*
<= pyIntegrina
Pptido RGD

Figura 4-3. Despus de una lesin subletal, las clulas del tbulo renal pueden presentar alteraciones del ctocsqueleto
y una distribucin anorm al de las protenas de la m em brana, com o la ATPasa de Na% K* y las ntegrinas Fstas le
siones provocan la prdida de la polaridad celular, de la integridad de las uniones estrechas y de la adhesin entre clula y
sustrato. U is clulas que han sufrido lesiones mortales sufren oncosis o apoptosis y tanto ellas como las clulas viables pueden
desprenderse y pasar al lumen tubular. L<i adhesin de las clulas desprendidas entre s y a las clulas que siguen unidas a la
membrana basal puede provocar la formacin de cilindros que obstruyen el lumen tubular y comprometen an ms la FG.
IDe Schnellmann RG. Kelly KJ: Pathophysiology o f nephrotoxic acule renal failure, in Bcr) T. Bonventre JV (eds): Atlas o f
D iseases o f the KUiney. Philadelphia: Current Medicine. 1999. pg. 15.5; con autorizacin.]

Mecanismos compensadores aparentemente normal. Por consiguiente, las alteracio

de las agresiones txicas
El rin tiene una notable capacidad para compensar
las prdidas de la masa renal funcionante. Despus de
una nefrectoma unilateral, la FG del rin contralate-
ral aumenta aproximadamente en un 40 a 60%. El in
cremento compensador de la FG que experimenta cada
nefrona se acompaa de un aumento proporcional de
la reabsorcin del agua y los solutos en el tbulo pro-
ximal; de ese modo, se mantiene el equilibrio glome-
rulotubular y la funcin renal en su conjunto, medida
con las pruebas clnicas estndar, ofrece un resultado
nes de la funcin renal inducidas por los agentes qu
micos puede que no sean detectadas hasta que los me
canism os compensadores son sobrepasados por una
lesin o una prdida importante de nefronas.
Los agentes nefrotxicos provocan varias reacciones
a nivel celular y molecular. Cuando un agente txico se
pone en contacto con una poblacin de clulas renales,
una parte de esa poblacin sufre lesiones graves que aca
ban en la muerte celular por apoptosis u oncosis (Fig.
14-4) Las clulas con lesiones no ttiortales pueden ex
perimentar un proceso de adaptacin y reparacin que
contribuyen a la recuperacin estnictural y funcional de
 C A PTU LO 14 E FECTO S DE LOS T X IC O S SOBRE EL RIN
2 ciones dejan de ser compensadoras y finalmente apa
AilKael6n
J l
3;
RKupcfKio 0*tn>cn>rai v funcional <} la nafcon*
Figura 14-4. Respuesta de la ncfrona a la agresin ilc los
agentes nefrotxicos. Tras el contacto con un compuesto
nefrotxico, se produce la respuesta de las poblaciones celu
lares; al final, la nefrona recupera su funcin o, si la muerte
y las prdidas celulares han sido extensas, la funcin de la
nefrona desaparece. I,as clulas con lesiones mortales se des
truyen por oncosis o apoptosis y las afectadas por lesiones
sublelales se recuperan y se adaptan en respuesta al agente
nefrotxico. Las clulas no lesionadas y las que estn pr
ximas a la regin agredida pueden sufrir desdiferenciacin.
pn>liferacin. emigracin o diseminacin y diferenciacin.
Asimismo, estas clulas pueden experimentar una hiper-
-ofia compensadora en respuesta a la lesin y a la prdida
celular. Finalmente, las clulas no lesionadas pueden experi
mentar un proceso de adaptacin com o consecuencia del
contacto con el agente nefrotxico. (De Schnellmann RG,
Kelly KJ: Pathophysiology o f nephrotoxic acule renal fail-
ure, in BerI T, Bonventre J V (eds); A t h s o f D iseases o f Ihe
Kidney. Philadelphia; Curren! Medicine, 1999, pg. 15.4;
con autorizacin.)
la nefrona. Adems, hay otra poblacin de clulas no le
sionadas que puede sufrir hipertrofia compensadora,
adaptacin celular y proliferacin celular. La prolifera
cin celular y la hipertrofia compensadora favorecen la
recuperacin estnictural y funcional de la nefrona.
[jt Induccin de la metalotlonena y de las prote
nas del estrs son dos respuestas notables de la adap
tacin celular. La distribucin de las protenas del gol
pe de calor (Psgc) y de las protenas reguladas por la
glucosa (Psrg) vara en los distintos tipos de clulas re
nales y dentro de sus compartimentos subcelulares. Es
tas protenas estn encargadas de mantener la estruc
tura normal de las protenas y de degradar las protenas
alteradas por una agresin y constituyen un mecanis
mo de defensa frente a los agentes txicos al favorecer
la recuperacin y la reparacin.
Insuficiencia renal crnica
La exposicin prolongada a ciertos agentes qumicos
puede causar un deterioro progresivo de la funcin re
221
nal. Toda prdida de nefronas va seguida de un aumen
to compensador de las presiones y los flujos glonicru-
lares, los cuales incrementan la FG de cada una de las
nefronas viables restantes; esto permite mantener en
su conjunto la FG renal. Con el tiempo, estas altera
rece una glomeruloesclerosis focal que puede ir segui
da de atrofia tubular y fibrosis intersticial. F.l autnento
compensador de la presin y el flujo en los ovillos glo-
merulares restantes puede provocar lesiones mecni
cas de los capilares y alterar su permeabilidad.
PREDISPOSICIN RENAL
A LAS LESIONES TXICAS
Incidencia y gravedad de la nefropata
txica
Hay muchos frmacos, sustancias qumicas atnbienta-
les y metales que pueden causar nefrotoxicidad y le
siones de l(x:allzacin especfica (Cuadro 14-1). Las
consecuencias de la IRA van desde la recuperacin has
ta la aparicin de lesiones renales permanentes que pue
den obligar al uso de la dilisis o del trasplante renal.
Causas de la sensibilidad del rin
a los agentes txicos
Aunque los riones constituyen .slo el 0.5% de la ma.sa
corporal total, estos rganos reciben alrededor del 20
al 25% del gasto cardaco en reposo. Por consiguien
te, los riones tendrn necesariamente que establecer
contactos con gran cantidad de cualquier frmaco o
sustancia qumica que circula por la sangre. Los pro
cesos que Intervienen en la concentracin de la orina
sirven tainbin para concentrar los txicos que llegan
finalmente al lquido tubular, pues favorecen su pene
tracin por difusin pasiva en las clulas tubulares. Por
lo tanto, puede ocurrir que un agente qumico cuya con
centracin no llega a ser txica en el plasm a alcance
concentraciones txicas en el rin. Finalm ente, el
transporte, el depsito y el metabolismo de los xeno-
bltlcos contribuyen notableinente a la predisposicin
del rin para sufrir lesiones txicas.
Adems de los factores Intrarrenales, la incidencia
y gravedad de la nefrotoxicidad Inducida por los agen
tes qumicos puede e.star relacionada con la sensibili
dad de los riones a las sustancias vasoconstrictoras
(anglotensina II o vasopresina), cuyos efectos estn
normalmente contrarrestados por la accin de las pros-
taglandinas vasodilatadoras. Cuando los frmacos anti
inflamatorios no esteroldeos (AINE) inhiben la snte
sis de esas prostaglandinas, el flujo sanguneo renal
(FSR) desciende considerablemente y aparece una IRA
222 UNIDAD 4 E FE C T O S DE LOS T X IC O S SO BR E LOS RG A N O S DIANA
consecutiva a los efectos no contrarrestados de los va
soconstrictores. Otro ejemplo de los factores que pre
disponen al riesgo de sufrir lesiones est relacionado
con el empleo en la clnica de los inhibidores de la en
zima convertidora de la angiotensina (EGA). La pre
sin de filtracin glonierular depende de la constric
cin de la arteriola eferente inducida por la angiotensina
II, Los inhibidores de la EGA impiden esa vasocons
triccin y causan una reduccin brusca de la presin
de filtracin, seguida de IRA.
Lesin glomerular
El glom rulo es el primer sitio de la nefrona que se
pone en contacto con los agentes qumicos, y hay va
rias nefrotoxinas que alteran la permeabilidad glome
rular para las protenas.
La ciclosporina, la anfotericina B y la gentamicina
deterioran la ultrafiltracin glomerular sin prdida sig
nificativa de la integridad estructural y disminuyen la
FG. La anfotericina B reduce la FG provocando vaso
constriccin renal y disminuyendo el coeficiente de ul
trafiltracin (K,) en los capilares glomerulares. La gen
tamicina reacciona con los sitios donde se encuentran
los aniones de las clulas endoteliales, diminuyendo el
K, y la FG. Finalmente, la ciclosporina no slo produ
ce vasoconstriccin renal y lesiones vasculares sino
que es lesiva para las clulas endoteliales del glom
rulo.
La lesin glomerular inducida por sustancias qu
micas tambin puede estar mediada por factores extra-
rrenales. Los complejos inmunes circulantes puede de
positarse en los glomrulos. En la glomerulonefritis
membranosa suelen observarse neutrfilos y macrfa-
gos dentro de los glomrulos, y la liberacin de cito-
cinas y de radicales libres de oxgeno (ROS) puede con
tribuir a causar la lesin glomerular. Los metales
pesados, los hidrocarburos, la penicilina y el captopril
pueden producir esta clase de lesin glomerular. A ve
ces, el agente qumico acta como un hapteno y se une
a una protena nativa, o bien acta como un antgeno
completo para provocar la formacin de anticuerpos.
Las reacciones por anticuerpos con los antgenos situa
dos en la superficie celular dan lugar a la formacin de
depsitos inmunitarios dentro de los glomrulos, a la
activacin de mediadores y a la consiguiente lesin del
tejido glomerular.
Lesin del tbulo proximal
El tbulo proximal es el sitio donde los agentes txi
cos producen ms a menudo lesiones renales. El tbu
lo proximal tiene un epitelio poroso que favorece la en
trada de sustancias al interior de las clulas tubulares
proximales. El poder nefrotxico de los xenobiticos
depende de la capacidad intrnseca de cada sustancia
para reaccionar con las dianas subcelulares o molecu
lares. El citocromo P-450 y la /J-liasa conjugada con
cistena se encuentran casi exclusivamente en el tbu
lo proximal, y su bioactivacin contribuye al menos en
parte a generar las lesiones del tbulo proximal provo
cadas por el cloroformo (a travs del citocromo P-450)
y por los S-conjugados de los haloalquenos (a travs
de la /Miasa de cistena). Finalmente, las clulas del
tbulo proximal parecen ser ms sensibles a las lesio
nes isqumicas que las del tbulo distal.
Lesin del asa de Henle/tbulo distal/
conducto colector
Las alteraciones funcionales de estos tramos de la ne
frona se manifiestan principalmente por disminucin
de la capacidad de concentracin, por defectos de aci
dificacin o por lo uno y lo otro. La anfotericina B, el
cisplatino y el metoxiflurano producen poliuria resis
tente a la ADH, sugiriendo que el defecto de concen
tracin tiene lugar a nivel de la porcin gruesa de la
rama ascendente del asa de Henle o bien en el conduc
to colector.
Lesin papilar
La primera estructura que sufre lesiones debidas al con
sumo excesivo de analgsicos son las clulas intersti
ciales de la mdula renal, donde aparecen lesiones de
generativas de los capilares medulares, de las asas de
Henle y de los conductos colectores. La concentracio
nes elevadas de un posible txico y la inhibicin de las
prostaglandinas vasodilatadoras comprometen el flujo
sanguneo de la mdula y las papilas renales provocan
do isquemia tisular
EVALUACIN DE LA FUNCIN
RENAL
Existen mtodos que permiten evaluar los efectos que
un agente qumico tiene iii vivo e in vilro sobre la fun
cin renal. Para empezar, la nefrotoxicidad se puede
estudiar evaluando la composicin qumica del suero
y la orina despus de administrar la sustancia qumica
problema. La balera estndar de pruebas no invasoras
comprende el volumen y la osmolalidad urinarias, el
pH y la composicin de la orina (p. ej., electrlitos,
glucosa, protenas).
El aumento de la diuresis, junto a un descenso de
la osmolalidad inducida por un agente qumico, puede
.ser un signo de deterioro de la capacidad de concen
tracin, debido posiblemente a defectos de la sntesis,
de la liberacin o de la accin de la ADH. La glucosu-
ria puede estar relacionada con defectos de reabsorcin
 C A PTU LO 14 E FECTO S DE LO S T X IC O S SO BR E EL RIN
de los azcares en el lbulo proximal causados por un
txico o puede ser secundaria a hiperglucemia. La ex
crecin urinaria de protenas de elevado peso molecu
lar, como la albmina, sugiere la existencia de lesio-
ne.s glomerularcs, mientras que la excrecin de protenas
de bajo peso molecular, como la ^j-niicroglobulina
debe hacer sospechar una lesin del tbulo proximal.
La eliminacin por la orina de enzimas que ocupan el
borde en cepillo de las clulas tubulares (como la fos-
fatasa alcalina, la /y-glutamiltransferasa) se debe a le
siones del borde en cepillo, mientras que la excrecin
de otras enzimas (como la lactodeshidrogenasa) pue
de reflejar una lesin celular ms generalizada. La cn-
zimuria suele ser un fenmeno transitorio, porque las
lesiones inducidas por los agentes qumicos pueden ir
seguidas de la desaparicin precoz en la mayora de las
enzimas existentes. As pues, la falta de enzimuria no
indica necesariamente la ausencia de lesiones.
La FG se puede medir directamente calculando el
aclaramiento de la inulina o la creatinina, pues ambas
sustancias se filtran fcilmente y no se reabsorben ni
secretan. Por tanto, el aclaramiento de la creatinina o
de la inulina es casi lo mismo que la FG. La creatini
na es un producto endgeno derivado de la musculatu
ra esqueltica, mientras que la inulina es una sustancia
exgena. El aclaramiento de la creatinina o la inulina
se obtiene con la siguiente frmula:
Aclaramiento de inulina (mI7min) =
Conccnlr. de inulina en orina (mg/L) x vol. de orina (m tJm in)
Concentracin de inulina en suero (mg/L)
Las concentraciones seriadas del nitrgeno ureico
en sangre (BUN) y de la creatinina srica son marca
dores indirectos de la FG. Sin embargo, la FG puede
disminuir en un 50 al 70% antes de que la creatinina y
el BUN se eleven en el suero. El aumento srico del
BUN o de la creatinina inducido por agentes qumicos
no siempre refleja la existencia de lesione,s renales, sino
que puede ser secundario a deshidratacin, hipovole-
mia o al catabolismo de las protenas.
El estudio histopatolgico del rin despus de la
administracin de un agente qumico es esencial para
identificar la localiz.acin, la naturaleza y la intensidad
de la lesin nefrotxica. Adems, antes de realizar es
tudios m viVo e in vilrv es necesario obtener informa
cin sobre la biotransformacin y la cintica del txi
co.
Para aclarar los mecanismos subyacentes existen
varias tcnicas in viim. Los preparados en fresco de ri
ones perfundidos, los cortes del tejido renal y las sus
pensiones de clulas y de tibulos renales son las mues
tras que ofrecen funciones ms diferenciadas y ms
semejanzas con las condiciones que se dan in vivo, si
bien la vida de estos modelos es slo de 2 a 24 horas.
223
En cainbio los cultivos inmediatos de clulas renales y
las lneas de clulas renales mantenidas en vida duran
ms tiempo. Una vez identificado el mecanismo in vi-
Iw . hay que comprobar su vigencia in vivo. Por eso,
los estudios correctamente diseados in vivo e in vitro
deben proporcionar una caracterizacin coinpleta de
los efectos bioqumicos, funcionales y morfolgicos
del agente qumico que se ensaya sobre el rin y unos
conocimientos sobre los mecanismos subyacentes que
intervienen en la(s) poblacin(es) celular(es) diana.
MEDIADORES/MECANISMOS
BIOQUMICOS DE LA LESIN
DE LAS CLULAS RENALES
Muerte celular
La muerte celular puede producirse por oncosis o por
apoptosis. La apoptosis es un proceso organizado y es
trictamente regulado que afecta a clulas sueltas, es
parcidas. Al final, las clulas se disgregan en pequeos
fragmentos que son fagocitados por las clulas vecinas
o por los macrfagos sin provocar reaccin inflamato
ria. En cambio, la oncosis suele afectar a m uchas c
lulas vecinas, que se rompen, liberan su contenido y
producen inflamacin. Las concentraciones menores
pero lesivas de muchos txicos producen la muerte ce
lular por apoptosis. Cuando la concentracin del txico
aumenta, la oncosis es el mecanismo que predomina.
Mediadores de la accin txica
Una sustancia qumica puede empez.ar a lesionar las
clulas por diversos mecanismos (Fig. 14-5). A veces,
el agente qumico comienza a actuar gracias a su ca
pacidad de reaccin intrnseca con las macromolcu-
las celulares, o bien puede exigir una bioactivacin re
nal o extrarrenal para formar un producto intermediario
reactivo, o puede empezar a causar lesiones indirectas
induciendo el estrs oxidativo mediante la m ayor pro
duccin de radicales libres de oxgeno (ROS, del in
gls, reactive oxygen species), como son el anin su-
perxido, el perxido de hidrgeno y los radicales
hidroxilo. Para provocar lesiones, los ROS y los radi
cales libres de nitrgeno, como el peroxinitrito
(ONOO ). pueden atacar a las protenas, a los lpidos
y al ADN.
Volumen celular y homeostasis
de los iones
El volumen celular y la homeostasis de los iones que
estn sometidos a una regulacin estricta son esencia
les para mantener la capacidad reabsortiva de las clu
las epiteliales de los tibulos. Los agentes txicos alte-
224 UNIDAD 4 EFF.CTOS OK I.OS T X IC O S SOBRK LOS RG ANOS DIANA
Figura !4 'S . M ecanism os de un i n covaienie y no cova-
lente fr e n te a l estrs oxidativo d e la lesin celular. En ge
neral se cree que los agentes nefrotxicos producen lesiones
y la muerte celular a travs de dos mecanismos que pueden
actuar por separado o conjuntamente. En algunos casos, el
txico tiene mucha afinidad por una determinada macro*
molcula o clase de macromolculas. lo que da lugar a una
actividad anormal (aumento o disminucin) de esas molcu
las y a la lesin celular. Otras veces, el agente nefrotxico
original no es txico hasta que sufre una biotransformacin
que le convierte en un producto intermedio reactivo, el cual
se une covalcnlcmcnte a las macromolculas, y altera a su
vez la actividad de stas, lo que provoca la lesin celular.
Finalmente, el agente txico puede aumentar directamente
los radicales libres de oxgeno dentro de las clulas despus
de biotransformarse en un producto intermedio reactivo o
de pa.sar por un ciclo redox. El aumento resultante de los
radicales libres de oxgeno provoca daos oxidativos y le
siones celulares. (De Schnellmann RG. Kelly KJ: Patho-
physiology of nephrotoxic acule renal failure, in Berl T.
Bonventre JV (eds): A tlas o f P iseases o f he Kidney.
Philadelphia: Current Medicine. 1999, pg. 15.7; con auto
rizacin.!
ran habitualmcnte el volumei celular y la homcostasis
inica aumentando la permeabilidad de los iones o in
hibiendo la produccin de energa. La prdida de ATP
produce inhibicin de los transportadores de membra
na que mantienen el equilibrio inico interno.
Citoesqueleto y polaridad celular
Al principio, los agentes txicos pueden provocar cam
bios en la integridad de la membrana. Esos cambios
pueden deberse a alteraciones inducidas por el txico
en los componentes del citoesqueleto y en las interac
ciones membrana-citocsquelcto, o pueden acompaar
se de trastornos del metabolismo energtico o de la ho
mcostasis del calcio y los fosfolpidos. En condiciones
controladas, la clula epitelial tubular est polarizada
con respecto a ciertos transportadores y enzimas. Du
rante la isquemia in vivo y durante el agotamiento del
ATP in viim, las clulas del tbulo proximal renal mues
tran disociacin de la ATPasa de Na* y K* en el cito-
esqueleto de actina y la redistribucin va desde la mem
brana basolateral hasta la regin apical.
Mitocondras
Hay muchos agentes nefrotxLcos que provocan tras
tornos funcionales de las mitocondrias y que compro
meten la respiracin y la produccin de ATP u otros
procesos celulares. Es evidente que las mitocondrias
de.sempcan un papel esencial determinando si las c
lulas deben morir por apoptosis o por oncosis, segn
las concentraciones de ATP existentes. En las lesiones
celulares se producen cambios de la penneabilidad mi-
tocondrial (MPT) que acaban causando la apoptosis si
hay ATP suficiente, o la oncosis si el ATP est agota
do. Adems, la liberacin del cilocromo C de.spus de
cambiar la MPT juega un papel fundamental activan
do las caspasas de los escalones inferiores y provocan
do la apoptosis.
Li.sosomas
Se considera que los lisosomas, que son las organelas
celulares diana de los aminoglucsidos, de la gasolina
sin plomo y del D-limoneno, inducen lesiones tisulares
al romperse y liberar al citoplasma las enzimas lisos-
micas y los txicos absorbidos, cuando stos se acu
mulan en exceso y abarrotan los lisosomas.
Homeostasis del Ca^*
El Ca* se distribuye de un modo complejo en las c
lulas renales, mantenindose unido a los puntos ani-
nicos de las inacromolculas y a la compartimentali-
zacin de las organelas subceluUues. El fondo de reserva
del Ca^* celular esencial para la regulacin es el Ca^*
libre, que se encuentra en el citosol a una concentra
cin aproximada de 100 nM. Ese nivel se mantiene gra
cias a una serie de bombas y conductos situados en la
membrana citoplsmica y en el retculo citoplsmico
(RE). Cualquier elevacin persistente o anormalmen
te intensa del Ca^* libre en el citosol puede activar va
rias enzimas de degradacin dependientes del Ca^,
como las fosfolipasas y proteinasas, lo cual puede pro
ducir anomalas de la estructura y funcin de los ele
mentos del citoesqueleto.
Fo.sfolipasas
La familia de enzimas de la fosfolipasa A (PLA ) hi-
droliza los fosfolpidos. El aum ento de actividad de
las PLAj por encima de los lmites fisiolgicos puede
 CA PTU LO 14 EFKCTOS I>K LOS T X IC O S SOBRE E l, RIN
acarrear la prdida de los fosfolpidos de la m embra
na y el consiguiente deterioro funcional de esa estmc-
Kndonucleasas
Se ha sealado que la activacin de las endonucleasas
y la escisin asociada del ADN juega un papel en la
oncosis y apoptosis de las clulas renales consecutiva
a la hipoxia/reoxigenacin.
Proteinasas
La activacin excesiva de las proteinasas puede alterar
la membrana normal y la funcin del citoesquelcto y
provocar la muerte celular. Cuando aparecen lesiones
celulares, la membrana lisosmica puede romperse y
liberar en el citosol las hidrolasas que degradan a las
protenas vulnerables. Las calpanas son activadas por
el calcio y tienen como sustrato a las protenas del ci-
toesqueleto. a las protenas de la membrana y a las en-
7.imas. Adems, las caspasas son otra clase de protei
nasas de cistena que intervienen en la muerte de las
clulas renales. En el rin de la rata se han encontra
do las caspasas 1 ,2 ,3 y 6.
AGENTES NEFROTXICOS
ESPECFICOS
Metales pesado.s
Muchos metales, como el cadinio. cromo, plomo, mer
curio. platino y uranio .son nefrotxicos. La naturale
za y gravedad de la nefrotoxicidad cau.sada por los me
tales vara segn su forma de presentacin. Adems,
los distintos metales tienen diferentes dianas dentro del
rin. A veces, las lesiones celulares se deben a la ca
pacidad del metal para unirse a los grupos sulfhidrilo
de protenas que son esenciales para las clulas y que
inhiben de ese modo su funcin normal.
M ercurio. Los riones son los principales rganos
diana que acumulan el Hg*. Los efectos nefrotxicos
agudos debidos al HgCU consisten en necrosis tubular
proximal e IRA 24 a 48 horas despus de su adminis
tracin. Los marcadores precoces de la insuficiencia
renal provocada por el HgCK son la mayor excrecin
urinaria de las enzimas del borde celular en cepillo,
como la fosfatasa alcalina y la y-GT. Seguidamente,
cuando la lesin tubular se agrava, las enzimas intra-
celulares como la lactodeshidrogenasa y la aminotrans-
ferasa de aspartato se elevan en la orina. A medida que
la lesin empeora disminuye la reabsorcin tubular de
los solutos y del agua.
Las alteraciones morfolgicas y funcionales de las
225
mitocondrias son incidencias muy precoces de.spus de
adm inistrar HgClj, lo que favorece la idea de que el
trastorno funcional de las mitocondrias es un factor pre
coz e importante que interviene en la m uerte celular
inducida por el mercurio inorgnico en el tbulo pro
ximal.
C adm io. El cadmio tiene una semivida de m s de 10
aos en el ser humano y eso favorece su acumulacin
en el organismo. En el rin se puede concentrar un
50% aproximadamente de todo el cadmio del cuerpo.
La lesin y alteracin funcional producidas por el cad
mio puede empeorar hasta provocar una nefritis inters
ticial crnica.
Nefropata inducida qumicamente
por la 02-gl0 bulina
Hay un grupo variado de sustancias qumicas, como la
gasolina sin plomo, el i>limoneno, el 1,4-dicloroben-
ccno, el tetracloroetileno, la decalina y el lindano. que
provocan la nefropata de la 2-globulina o nefropata
de las gotitas hialinas en las ratas macho. Cuando una
de esas sustancias se une a la 0 j,-gl 0 bulina disminuye
la degradacin de la a,-globulina por accin de la pro-
teasa lisosmica. La exposicin prolongada a estos
compuestos agrava progresivamente las lesiones y aca
ba produciendo una nefropata crnica.
El ser humano no corre riesgos porque: 1) no sin
tetiza a 2-globulina, 2) elimina por la orina en general
menos cantidad de protenas y concretamente menos
protenas de bajo peso molecular que la rata, y 3) las
protenas de bajo peso molecular de la orina humana
no estn relacionadas estructuralmente con la 2,-glo-
bulina.
Hidrocarburo.s halogenado.s
El hombre ,se expone a los hidrocarburos halogenados
en el puesto de trabajo y en el ambiente.
Cloroform o. La principal diana celular del clorofor
mo es el tbulo proximal, sin ninguna lesin importan
te en el glomrulo ni en el tbulo distal. Todas las ma
nifestaciones caractersticas de la nefrotoxicidad
inducida por el cloroformo son: proteinuria, glucosuria
y elevacin en sangre del nitrgeno ureico. L a nefroto
xicidad del cloroformo est relacionada con su meta
bolismo por el citocromo P-450 renal que transforma
el cloroformo en triclorometanol, un producto inesta
ble que libera HCI y forma fosgeno, el cual reacciona
con las macromolculas celulares y las lesiona.
Tctrafluoretileno. El tetrafluoretileno se conjuga con
el glutatin en el hgado, y el conjugado resultante se
elimina por la bilis al intestino delgado, donde se de
grada formando el S-conjugado (TFEC) de cistena
226 UNIDAD 4 E FE C T O S DE LOS T X IC O S SO BR E LOS RG ANOS DIANA
que se reabsorbe y pasa al rin. Aunque se forman
varios metaboliios, el S-conjugado de cistcna es el pe
nltimo escaln dcl agente nefrotxico. Una vez en el
lbulo prxima!, el S-conjugado de cistcna acta como
sustrato de las formas citoslica y mitocondrial de la
enzima /?-liasa de los conjugados de cistena. Los pro
ductos de la reaccin son el amonaco, el piruvato y
un tiol reactivo que es capaz de unirse por valencias a
las macromolculas celulares y de lesionarlas. Fun
cionalmente, se ob.servan en la orina aumentos de la
glucosa, de las protenas, de las enzimas celulares y
del BUN.
Bromobenccnn. La biotransformacin del bromoben-
ceno y de otros bencenos halogcnados es esencial para
explicar su nefrotoxicidad. El citocromo P-450 hep
tico metaboliza el bromobeneeno conjugndolo con
glutatin y liberndolo al final bajo una forma que pro
voca nefrotoxicidad. El conjugado de la hidro<|uinona
con el biglutatin tiene un poder nefrotxico aproxi
madamente 1000 veces superior al del bromobeneeno,
provoca las mismas lesiones anatomopatolgicas en el
segmento S, y aumenta en la orina la cantidad de pro
tenas, de glucosa y de enzimas celulares.
Micotoxinas
Las fumonisinas (micotoxinas formadas por el hongo
F iis a riu m moniliforme y otras especies de Fusarium)
se encuentran en el maz y sus productos, y son txi
cas para el rin de las ratas y los conejos. Las altera
ciones de la funcin renal consisten en aumento de la
diuresis, disminucin de la osmolalidad y mayor ex
crecin de protenas de bajo y alto peso molecular. Las
fumonisinas pueden ser txicas pues interfieren el me
tabolismo de los esfingolpidos.
Agentes teraputicos
Paracetam ol. La nefrotoxicidad del paracetamol (ace-
taminofcno = APAP) se caracteriza por necrosis del t-
bulo proximal y aumento del BUN y de la creatinina
en el plasma; disminucin de la FG y del aclaramicn-
10 del /Mra-aminohipurato; aumento de la fraccin de
excrecin de agua, del sodio y del potasio; y aumento
en la orina de la glucosa, protenas y de las enzimas dcl
borde en cepillo. El citocromo P-450juega un papel en
la activacin y nefrotoxicidad del APAP, y los conju
gados dcl glutatin tainbin pueden contribuir a la ne
frotoxicidad del APAR
A ntiinflam atorios no esteroidcos. Hay al menos tres
clases de lesin nefrotxica que se deben a la adminis
tracin de AINE. La IRA puede aparecer horas des
pus de dar una dosis alta de AINE, pero suele ser re
versible al suspender el frmaco, y se caracteriza por
disminucin del FSR, de la FG y por oliguria. Cuando
los AINE inhiben la produccin nonnal de prostaglan-
dinas vasodilatadoras, deja de estar neutralizada la va
soconstriccin inducida por las catccolaminas y la an-
giotensina II, y se produce dism inucin del FSR e
isquemia.
En cambio, el consumo de AINE o de APAP (> 3
aos) provoca efectos txicos irreversibles sobre el
rin. La primera lesin de e.sta nefropata es una ne
crosis papilar con nefritis intersticial crnica. El me
canismo de la nefropata por analgsicos debida a los
AINE se desconoce pero puede deberse a isquemia me
dular/papilar secundaria a la vasoconstriccin renal, a
la formacin de productos interinediarios reactivos que
a su vez provocan un estrs oxiclativo o que se unen por
valencias a macromolculas celulares que son esencia
les.
La tercera clase de nefrotoxicidad as(Kada a los
AINE, aunque es rara, consiste en una nefritis inters
ticial. Estos pacientes suelen tener elevacin de la
creatinina srica y proteinuria. Si se interrumpe el AINE,
la funcin renal se recupera en 1 a 3 me.ses.
Aminoglucsidos. El trastorno funcional causado por
los aminoglucsidos consiste en insuficiencia renal sin
oliguria con dism inucin de la FG, aum ento de la
creatinina srica y del BUN y poliuria. La lesin que
aparece ms precozmente despus de recibir amino
glucsidos en dosis clnicamente importantes es el au
mento del nmero y el tam ao de los lisosomas que
contienen fosfolpidos. Se cree que esta fosfolipidosis
renal generada por los aminoglucsidos se debe a in
hibicin de las hidrolasas lisosmicas, como son la es-
fingomielinasa y las fosfolipasas.
A nrotericina B. La nefrotoxicidad de la anfotericina
B se caracteriza por poliuria resistente a la hormona
antidiurtica, acidosis tubular renal, hipopotasemia e
insuficiencia renal aguda o crnica. La prdida de la
integridad funcional dcl glomrulo y de las porciones
proximal y distal de la nefrona provoca disminuciones
del FSR y de la FG secundariamente a la vasoconstric
cin arteriolar renal o a la activacin de la retroalimen-
tacin tubuloglomerular.
Ciclosporina. 1^ nefrotoxicidad de la ciclosporina pue
de manifestarse por: 1) insuficiencia renal aguda rever
sible, 2) vasculopata aguda, y 3) nefropata crnica
con fibrosis intersticial. La insuficiencia renal aguda
se caracteriza por descenso relacionado con la dosis
del FSR y de la FG, con aum ento del BUN y de la
creatinina srica. La disminucin del FSR y la FG se
debe a la intensa vasoconstriccin inducida por la ci
closporina.
La vasculopata aguda o microangiopata tromb
tica que aparece despus de administrar ciclosporina
 C A PTU LO 14 E FECTO S DE LOS T X IC O S SO BR E EL RIN 227

alccla a las arteriolas y a los capilares glomcrularcs sin
que aparezcan elementos inflamatorios. En las arterio
las se observan cambios hialinos o fibroides, a menu
do con depsitos de fibringcno, mientras que los ca
pilares glomerularcs muestran trombosis acompaada
de descamacin de las clulas endoteliales. El trata
miento prolongado con ciclosporina puede causar una
ncfropatia crnica con fbrosis intersticial.
Cisplatino. La nefrotoxicidad del cisplatino compren
de insuficiencia renal aguda y crnica, residuos rena
les de magnesio y poliuria. La IRA se caracteriza por
disminucin dcl FSR y de la FG, enzimuria, /ij-micro-
globulinuria y prdidas inadecuadas de magnesio por
la orina. La principal diana celular asociada a la IRA
es el tbulo proximal. La insuficiencia renal crnica
que se observa al administrar cisplatino se debe a ex
posiciones prolongadas y se caracteriza por necrosis
focales de numerosos segmentos de la nefrona sin con
secuencias evidentes para los glomrulos. El clsplati-
no puede producir efectos nefrotxicos pues es capaz
de inhibir la sntesis del ADN, y las funciones de trans
porte.
C ontrastes radiolgicos. Los medios de contraste yo
dados que se utilizan para obtener imgenes de los teji
dos tienen una osmolalidad muy alta (>1200 mOsm/L)
y son potencialniente nefrotxicos, especialmente en los
pacientes con deterioro previo de la funcin renal, dia
betes o insuficiencia cardaca y tambin en los que es
tn tomando otros frmacos nefrotxicos. Los nuevos
agentes de contra.stc no inicos (p. ej., yotrol, yopami-
dol) son menos nefrotxicos. El poder lesivo de estos
agentes sobre el rin se debe tanto a alteraciones he-
modinmicas (vasoconstriccin) como a lesiones tubu
lares (a travs de los espacios reactivos del oxgeno).

BIBLIOGRAFIA

Bcrl T, Bonvcntre JV (cd.s): A lias o f D iseases o f the Kidney.
Philadclphia: Current Medicine, 1999.
DcBroc ME, Poner G A , BennctI AM, Verpootcn GA
(cds): C tinical N ephrotoxicants. R enal Injury fm m
D rugs a n d Chem icals. Anislcrdam, Ncihcriands:
Kluwer, 1998.
Goldstcin RS (ed); Renal Toxicohgy. Vol. 7 in Sipcs IG, Mc-
Queen CA, Gandoif AJ (eds): Comprehensive Toxicol-
ogy. New York: lilscvier, 1997.
MoMtoris BA, l'inii WF (eds): A cu le Renal Failure: A Com-
panion to Brcnners a n d R ecto r's The Kidney, Philadel-
phia: Saundcrs, 2001.
J^alups RK. Lash LH (eds): M ethods in Rem d Toxicology.
Boca Raion, FL: CRC Press, 1996.
 C A P I T U L O 1 5

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE EL APARATO RESPIRATORIO
H anspeter R. Witschi y Jerold A. Last

ESTRUCTURA Y FUNCIN DEL PUI.M N AGENTES QUE HAN P R O D l CIDO

Fosas nasales LESIO N ES PU LM ONARES EN EL SER
Vas resp iratorias HUM ANO
Z ona del intercam bio gaseoso Agentes de transm isin a re a que causan
Intercam bio de gases lesiones pulm onares en el hom bre
Ventilacin Sobrecarga pulmonar de partculas
Perfusin Oxgeno
Difusin
Agentes vehiculados por la sangre
BASES PATOGNICAS DE LAS LESIONES que producen efectos txicos sobre
PU LM ON ARES CAUSADAS el pulm n del ser hum ano
P O R LOS AGENTEN Q U M IC O S Paraquat
Sobrecarga oxidativa Monocrotalina
Inhalacin de txicos, gases y dosim etra Bleomicina
Depsito y elim inacin de partculas Ciclofosfamida y 1,3-bis (2-cloroeIil)-
Tamao de las partculas l-ni(rosourea (BCNU)
Mecanismos del depsito Frmacos anffilos catinicos
Depuracin de las panculas
M TODOS DE ESTUDIO
REA CCION ES AGUDAS ANTE DE LAS LF:SI0NI-:S PU LM ONARES
LA AGRI':SIN DEL PULM N
M todos de contacto po r inhalacin
R eactividad de las vas respiratorias
F^xploracin de la funcin pulm onar
E dem a pulm onar
T cnicas morfolgicas
M ecanism os de lesin del ap arato
Lavado pulm onar
respiratorio
T cnicas in vitro
Proliferacin celular
Pulmn pcrfundido aislado
r e a c c i o n f : c r n i c a s a n t e Explantes y cortes del pulmn
LA AGRESIN DEL PULM N Microdiseccin
Fibrosis Mtodos de cultivos celulares
Enfisema organotpicos
Asma Poblaciones de clulas pulmonares
C ncer de pulm n aisladas

228
 C A PTU LO 15 E F K C m S DE I.OS T X IC O S SO B R E E L APARATO RESPIR A TO R IO 229

A S P E C T O S CLA VE
Los xcnobiticos inhalados pueden afectar directamente a los tejidos pulmonares y, una vez
absorbidos, a los rganos distantes.
La hidrosolubilidad es un factor decisivo para determinar la profundidad que alcanza cada uno
de los gases que penetra en los pulmones.
El tamao de las partculas inhaladas suele ser un factor esencial para conocer la regin del
aparato respiratorio donde se va a depositar una partcula o un aerosol.
El pulmn dispone de la mayora de las enzimas que intervienen en la biotransformacin de
los xenobiticos que se han encontrado en otros tejidos.
El asma se caracteriza por la mayor reactividad de la musculatura lisa bronquial como
consecuencia del contacto con los agentes irritantes.
En el enfisema, la destruccin de la superficie del intercambio gaseoso produce distensin e
hiperinsuflacin de los pulmones, y stos dejan de ser eficaces para el intercambio del
oxgeno y del dixido de carbono.

La inhalacin de productos qumicos puede tener dos Vas respiratorias

consecuencias: una sobre los tejidos pulmonares y otra
sobre los rganos distantes cuando la sustancia inha
lada penetra en el cuerpo y llega hasta ellos. En efec
to, el trmino de toxicotoga de a inhalticin se refie
re a la va de exposicin, mientras que la toxicotoga
del aparato respiratorio alude a la toxicidad sobre el
rgano diana, es decir, a los cambios anormales que
producen los agentes txicos en el aparato respirato
rio. El tejido pulmonar puede resultar daiiado directa
o consecutivamente a los productos metablicos deri
vados de ciertos compuestos orgnicos. Sin embargo,
el efecto ms importante de muchos txicos inhalados
es que someten el pulmn a una sobrecarga oxidativa
excesiva.
ESTRUCTURA Y FUNCIN
DEL PULMN
Fosas nasales
El aire penetra en el aparato respiratorio por la nariz
y la boca (Fig. 15-1). Las fosas nasales son un filtro
para las partculas. Los gases muy hidrosolubles son
absorbidos fcilmente por las fosas nasales, desde las
ventanas de la nariz hasta la faringe. Adems, el epi
telio nasal puede metaboliz.ar los productos extraos.
En la nariz de varas especies animales se han encon
trado las isoenzimas IA 1, 2BI y 4 B 1 del citocromo
P-450.
Existe una capa de moco que cubre la trquea y los
bronquios y que atrapa los contaminantes y partculas
atmosfricas. Los cilios del aparato respiratorio barren
continuamente la mucosa en direccin a la faringe, don
de esas panculas son eliminadas con la deglucin o la
expectoracin. Se cree que la mucosa posee tambin
funciones antioxidantes, neutralizantes de los cidos y
de limpieza de los radicales libres, lodo lo cual prote
ge a las clulas epiteliales.
Normalmente, las vas respiratorias se ramifican me
diante bifurcaciones sucesivas y su dimetro disminu
ye progresivamente. Al final se llega a una zona de tran
sicin donde los bronquios cartilaginosos se continan
con bronquiolos desprovistos de cartlago y stos, a su
vez, desembocan en las regiones del intercambio de ga
ses: los bronquiolos respiratorios y los alvolos.
Zonas del intercambio gaseoso
La unidad ventilatoria es la regin anatmica que com
prende todos los conductos y alvolos distales a la unin
bronquiolos - conducto alveolar. El intercambio de ga
ses se produce en los alvolos: se calcula que los pul
mones de un adulto contienen 300 millones de alvo
los. Dentro de los tabiques alveolares, los capilares se
disponen formando una sola lmina. Los capilares es
tn separados del espacio areo por una fina capa de
tejido formado por elementos epiteliales, intersticiales
y endoteliales.
230 UNIDAD 4 EKKCTOS DE LOS T X IC O S SO BR E LOS RG A N O S DIANA

Fosas nasales
anteriores

Faringe Extrato rcicas

Torcicas

Bronquios princpaios

Bronquios

Bronquiolos
ronqutolo$ terminales

ronquiotos respiratorios

:onducto alveolar +alvolo

Figura I5 . Dibujo esquem tico de las regiones anatm icas del aparato respiratorio. [Del International Commission on
Radiolgica! Proicction, Human Rcspiralory Tract Model for Radiolgica) Protection. CRP Public;Uon 66; Aun ICRP. Ox
ford: Pcrgamon Press, 1994, pg. 24.)
 C A PTU LO 15 EFFX TO S DK LOS T X IC O S SOBRK E L APARATO RESPIR A TO R IO
Figura 5-2. M crofotografia de cuatro alvolos (A) se
parados por el tabique alveolar. La fina barrera aire-saii-
gre formada por la pared de los tabiques alveolares se com
pone de clulas epidermoides alveolares de tipo I y alguna
que otra clula alveolar de tipo 11 (II). de un pequeo espa
cio intersticial y del citoplasma poco denso de las clulas en-
doteliales que forman la pared de los capilares (C). (Cortesa
del Dr. Kent E. Pinkerton, Universidad de California. Davis,]
Las clulas alveolares de los tipos I y II constituyen
aproxiinadainenle el 25% de todas las clulas del tabi
que alveolar (Fig. 15-2). Las clulas de tipo I ocupan
una superficie extensa. Las clulas de tipo II .son cuboi
des, poseen abundante citoplasma perinuciear, produ
cen el surfactante. y cuando se lesiona el epitelio de tipo
I pueden multiplicarse y sustituir las clulas daadas.
El intersticio mesenquimatoso contiene fibroblas
tos que producen colgeno, elastina, otros componen
tes de la matriz celular y diversas molculas efectoras.
En el intersticio tambin se encuentran pericitos, mo-
nocitos y linfocitos, as como macrfagos que an no
han penetrado en los alvolos. Las clulas de Clara se
detectan en los bronquiolos terminales y poseen abun
dantes enzimas que metabolizan a los xenobiticos.
Intercambio de gases
La principal funcin de los pulmones es el intercam
bio de gases, que comprende la ventilacin, la perfu
sin y la difusin.
Ventilacin. En cada inhalacin, el aire penetra en el
pulmn a travs de las vas respiratorias superiores y
llega a las unidades respiratorias terminales. Despus
de pasar el oxgeno a la sangre y de que el COj de la
sangre penetre en los espacios alveolares, el aire (abun
dante ahora en COj) se expulsa en la espiracin.
La capacidad pulmonar total (CPT) es el volumen
total de aire que contienen los pulmones humanos insu
flados. Despus de una espiracin mxima, sigue que
dando en los pulmones un volumen de aire residual (VR).
El volumen de aire que en'a y sale del pulmn con una
231
RESPUESTAS DEL APARATO RESPIRATORIO
A LOS AGENTES TXICOS
Figura IS-3. Volmenes pulm onares. Obsrvese que la ca
pacidad funcional residual y el volumen te.sidual no pueden
medirse por espirometra, sino que requieren tcnicas espe
ciales (p. ej., lavado de nitrgeno o helio). [D e West JB:
Respiratory Physiology The Esseniials. Baltimore: Will
iams & Wiikins, 1994; con autorizacin).
inspiracin y espiracin mximas se llama capacidad vi
tal (CV). En condiciones de reposo, la fraccin de la ca
pacidad vital que entra y sale del pulmn .se llama volu
men de aire corriente (VC) (Fig. 15-3). Si debido al
aumento de las demandas metablicas es preci.so incre
mentar el apt)rte de oxgeno a los tejidos, el VC y la fre
cuencia respiratoria pueden aumentar mucho.
Perfusin. Por el pulmn pasa todo el gasto del ven-
In'culo derecho y eso puede dejarle expuesto a canti
dades importantes de cualquier agente txico que cir
cule con la sangre. Tcxlas las sustancias que penetran
en el sistema venoso perifrico acaban ponindo.se en
contacto con el lecho capilar pulmonar antes de pasar
a otros rganos o tejidos corporales.
Difusin. Toda la superficie alveolar participa en el in
tercambio gaseoso. Hay varios procesos anormales que
pueden engrosar los tabiques alveolares e influir nega
tivamente en el acceso del oxgeno a los hemates. Esos
procesos pueden ser: el estancamiento de lquido en los
espacios alveolares, el cngrosamicnto del epitelio pul
monar, el depsito de componentes tisulares en el es
pacio intersticial, y la formacin y depsito excesivo de
sustancias extracelulares, como el colgeno
BASES PATOGNICAS
DE LAS LESIONES PULMONARES
CAUSADAS POR LOS AGENTES
QUMICOS
Sobrecarga oxidativa
Las cargas oxidativas excesivas, que habitual mente es
tn mediadas por radicales libres, como los que gene
232 UNIDAD 4 E FE C T O S DE I,O S T X IC O S SO BR E LOS RG A N O S DIANA
ra el ozono, el NO,, el humo del tabaco, y las clulas
de la defensa pulmonar favorecen la aparicin de le
siones pulmonarc,s. Como esos radicales oxidantes tie
nen poder citotxico, pueden mediar o activar los efec
tos de los agentes neumotxicos. como el paraquat y
la nitrofurantona. Cuando se produce una lesin pul
monar de cualquier tipo, el paso al espacio cxtracelu-
lar de muchos constituyentes celulares, como los mi-
crosonias y las flavoprotenas, puede provocar la
aparicin en el medio extracelular de formas nocivas
de 0 reactivo.
Los neutrfilos, los monocitos y los macrfagos pa
recen estar especialmente capacitados para convertir el
O 2 molecular en metabolitos reactivos del O^; esto de
pende probablemente de su capacidad fagocitaria y an-
tiniicrobiana. Como un subproducto de esa capacidad,
se forman radicales txicos de O; en los tejidos circun
dantes. Como la mayora de la.s formas del edema pul
monar txico se acompaan de conglomerados de fa
gocitos en la m icrocirculacin y en el parnquim a
pulmonar (leucostasis pulmonar), las lesiones oxidati-
vas pueden representar un componente importante de
las lesiones pulmonares causadas por los txicos.
La formacin de radicales libres de oxgeno por los
fagocitos provoca inactivacin de los inhibidores de las
proteina.sas y desgranulacin de los mastocitos.
El pulmn puede responder con sus mecanismos
especficos de defensa que a veces son estimulados por
la exposicin constante a los microorganismos vehicu-
lados por el aire, o a sustancias antignieas de bajo y
alto peso molecular. El sistema inmunitario puede re
accionar con sus elementos humorales y celulares ante
la inhalacin de estos antgenos. Se producen efectos
inmunitarios directos cuando las sustancias extraas
inhaladas sensibilizan el aparato respiratorio para una
segunda exposicin con la misma sustancia. La inha
lacin de sustancias que aparentemente actan total o
parcialmente a travs de una reaccin alrgica puede
provocar broncoconstriccin y una enfermedad pulmo
nar crnica.
Inhalacin de txicos, gase.s y dosimetra
Los puntos del aparato respiratorio donde se depositan
los txicos son los que definen el efecto nocivo que se
va a desarrollar. El carcter hidrosoluble de la sustan
cia inhalada es un factor esencial para determinar la
profundidad que alcanza un gas en el pulmn. Los ga
ses muy solubles, como el SO 2, no penetran ms all
de la nariz y por tanto apenas son txicos en los ani
males, Los gases relativamente insolubles, como el 0 /.0 -
no y el NO, penetran profundamente en los pulmones
y llegan hasta las vas respiratorias ms pequeas y a
los alvolos, donde pueden causar reaccione,s txicas.
Los ga-ses muy insolubles, como el CO y el HjS que
atraviesan fcilmente el aparato respiratorio pasan a la
sangre y se di.stribuyen por todo el cuerpo.
Depsito y eliminacin de partculas
El tamao de las partculas suele ser el factor esencial
que determina la regin del aparato respiratorio donde
las partculas o los aerosoles se van a depositar.
T am ao de las partculas. Las partculas ms grue
sas suelen quedar retenidas en las vas respiratorias su
periores, mientras que las partculas pequeas penetran
en los alvolos (Fig. 15-4). Ij forma y la concentra
cin de las partculas tambin influyen en su distribu
cin. Los aerosoles inhalados son los que ms a menu
do se dispersan ampliamente de acuerdo con su tamao.
M ecanism os del depsito. El depsito de las part
culas se produce principalmente por interceptacin,
impacto, sedimentacin y difusin (movimiento brow-
niano). La interceptacin ocurre cuando la trayecto
ria de una partcula la lleva lo bastante cerca de la su
perficie de una va respiratoria y choca con ella.
Debido a la inercia, las partculas que estn suspen
didas en el aire tienden a seguir el mismo camino. Y
cuando la corriente de aire tiene que incurvarse. como
ocurre en las bifurcaciones de las vas respiratorias,
Cambio de Velocidad
direccin Regin nMofcrfngM del aire
I 5 - 30 ;m
Muy Impacto por inercia
brusco
Menos
brusco
Leve
Figura 5-4. l*iirn)ctros que influyen en el depsito de
las partculas. [De Casaren LJ: The vital sacs: Alveolar
clcarance mechanisms n inhaia(ior) toxicology, in Blood FR
(ed): Essays in Toxicology. vol. 3. New York: Academic
Press, I972i con autorizacin.]
 C A PTU LO 15 KKECTOS DK LOS T X IC O S SO B R E E l, APARATO RESPIR A TO R IO
la partcula puede quedar bruscamente detenida en la
superficie.
La sedimentacin da lugar al depsito de las part
culas en los bronquios finos, los bronquiolos y los es
pacios alveolares. Cuando una partcula se desplaza ha
cia abajo con el aire, su tendencia a fiotar y la resistencia
del aire la empujan hacia arriba, mientras que la gra
vedad la lleva hacia abajo. Al final, estas fu e ra s con
trapuestas se equilibran, y la pancula avan/.a a una ve
locidad constante conocida com o velocidad de
estabilizacin final.
La difusin es importante para el depsito de las
partculas muy pequeas, las cuales adquieren un m o
vimiento aleatorio debido al choque con las molculas
gaseosas.
Un factor importante para el depsito de las part
culas es el tipo de respiracin. Si la respiracin es so-
.segada, gran parte de las panculas inhaladas se expul
san con el aire. Cuando se inhala mucho aire a gran
velocidad, como al hacer ejercicio, aumenta el depsi
to de las partculas extraas en las vas respiratorias.
Lo mismo ocurre al contener la respiracin. Los facto
res que modifican el dimetro de las vas respiratorias
tambin alteran el depsito de las partculas. En los pa
cientes con bronquitis crnica, la mucosa est muy en
grosada y extendida perifricamente y puede bloquear
algunas zonas de las vas respiratorias. Los chorros que
se forman cuando el aire circula por esas vas parcial
mente ocluidas favorecen el depsito de las partculas.
IX 'puracin de las partculas. Un aspecto importan
te de la defensa pulm onares la eliminacin de las par
tculas depositadas. Cuando una partcula nociva se ex
pulsa rpidamente, hay menos tiempo para lesionar el
tejido pulmonar o para posibilitar la absorcin. Las par
tculas pueden ser elim inadas por: 1) el estm ago y
aparato digestivo, 2) los vasos y ganglios linfticos,
donde pueden quedar disueltas y pasar a la circulacin
venosa o 3) los vasos pulmonares.
Depuracin nasal. Las partculas que se depositan en
la nariz se eliminan por varios mecanismos que varan
segn el sitio de depsito y la solubilidad de la part
cula en el moco nasal. Las partculas depositadas en la
parte anterior de la nariz se eliminan con actos extrn
secos, como sonarse la nariz. Las otras regiones de la
nariz estn cubiertas en gran parte por un epitelio mu-
cociliar que desplaz.a el moco hacia la glotis, y all es
deglutido.
Depuracin traqueobronquial. El barrido de los ci
lios de la mucosa que tapiz.a el rbol traqueobronquial
desplaz.a hacia arriba las partculas inhaladas. Con este
movimiento de escalada, las partculas depositadas y
los macrfagos repletos de partculas van a parar a la
orofaringe, donde .son deglutidas y eliminadas por el
aparato digestivo.
233
Depuracin pulm onar. Hay varias maneras de elimi
nar la.s partculas que han llegado hasta la parte infe
rior del aparato respiratorio y se han depositado all:
1. Uis partculas pueden quedar atrapadas directa
mente en la capa lquida de las vas respiratorias
despus de chocar y ser barridas hacia arriba por
el dispositivo mucociliar del rbol traqueobron-
quial.
2. A veces, las partculas son fagocitadas por los
macrfagos y depuradas luego por el mecanis
mo mucociliar.
3. Despus de ser fagocitadas por los macrfagos
alveolares, las partculas tambin pueden ser
arrastradas por los linfticos.
4. Algunas sustancias pueden disolverse y ser eli
minadas por la corriente sangunea y linftica.
5. Las panculas pequeas pueden penetrar direc
tamente en las membranas epiteliales.
REACCIONEvS AGUDAS ANTE
LA AGRESIN DEL PULMN
Reactividad de las vas respiratorias
Las grandes vas respiratorias estn rodeadas por los
misculos lisos bronquiales, que ayudan a mantener el
tono y el dimetro de las vas respiratorias durante la
expansin y retraccin de los pulmones. El tono de la
musculatura bronquial est regulado normalmente por
el sistema nervioso vegetativo. Los agentes irritantes
pueden provjicar broncoconstriccin como son: el humo
del cigarrillo y los contaminantes atmosfricos, y tam
bin los frmacos colinrgicos, como la acetilcolina,
histamina, varias prostaglandinas y leucotrieiios, la sus
tancia P y el xido ntrico. La broncoconstriccin dis
minuye el calibre de las vas respiratorias y aumenta
paralelamente la resistencia al flujo areo. L os snto
mas asociados son caractersticos: sibilancias, tos, una
sensacin de tensin-rigidez torcica y disnea. El ejer
cicio agrava estos problemas.
Edema pulmonar
El edema pulmonar txico constituye una fase aguda,
exudativa de las lesiones pulmonares que altera las re
laciones ventilacin-perfusin y limita el paso por di
fusin del O 2 y el COj incluso en alvolos estructural-
mente normales.
Mecanismos de lesin del aparato
respiratorio
Los agentes vehiculados por el aire pueden entrar en
contacto con las clulas que revisten el aparato respira
234 UNIDAD 4 EFKCTOS DE LOS T X IC O S SOBRE EOS RG A N O S DIANA
torio desde las ventanas nasales hasta la regin del in
tercambio de gases. Hay ciertos gases y vapores que es
timulan las tenninacioncs nerviosas de la nariz, espe
cialmente las del nervio trigmino. El resultado es que
el individuo contiene la respiracin o cambia la forma
de re.spirar para disminuir o evitar que contine la ex
posicin. Si esto no es posible, muchos irritantes ci
dos o alcalinos producirn necrosis celular y aumento
de la permeabilidad de las paredes alveolares. Hay otros
agentes que pueden actuar de forma ms insidiosa; as,
la inhalacin de HCI, NOj, NH, o de fosgeno produce
al principio pocas lesiones evidentes del aparato respi
ratorio. Pero la barrera epitelial de la zona alveolar, tras
una latencia de varias horas, empieza a sufrir fuga.s y a
inundar de lquido los alvolos, provocando un edema
pulmonar que casi siempre es mortal.
Hay otro mecanismo patognico distinto que es t
pico de las molculas muy reactivas, como el ozono.
Es poco probable que el ozono como tal pueda atrave
sar la capa lquida que cubre las clulas del pulmn.
En vez de ello, las lesiones del ozono se extienden me
diante una cascada de productos de reaccin secunda
rios y de oxgeno reactivo que se forman en las reac
ciones con radicales libres.
A veces, los productos extraos al metabolizarse
intervienen en la patogenia de las lesiones pulinona-
res. El pulmn posee la mayora de las enzimas que
existen en otros tejidos y que participan en la transfor
macin metablica de los xenobiticos. En el pulmn
se han identificado las siguientes enzimas: el citocro-
mo P-450 lA l, 2B I, 2F1 y 3A4, a.s como la reducta-
sa de NADPH del citocromo P-450, la hidrolasa de ep-
xidos y las monoxigenasas de flavina. Otras das enzimas
citoslicas importantes que participan en el metabolis
mo pulmonar de los xenobiticos .son las S-transfera-
sas del glutatin y la peroxidasa de glutatin.
Proliferacin celular
Los efectos txicos sobre el pulmn pueden ser rever
sibles o irreversibles. El pulmn del adulto normal es
un rgano que, en condiciones nonnales, parece tener
pocas clulas que mueren y que sea necesario reponer.
Cuando un txico lesiona el parnquima pulmonar, este
rgano es capaz de reparar sus propias lesiones. La le
sin de las clulas de tipo I va seguida de proliferacin
de las clulas epiteliales de tipo II que, finalmente, se
convierten en nuevas clulas de tipo I; despus de una
lesin en las vas respiratorias, las clulas Clara proli-
feran y se multiplican. La emigracin de las clulas
sanguneas mviles, como los leucocitos, a travs de
los capilares pulmonares y su penetracin en los al
volos puede desencadenar una respuesta mittica.
Tambin proliferan otras clulas de la regin alveolar,
como las del endotelio capilar, las clulas intersticia
les y los macrfagos alveolares. El resultado es un r
gano aparentemente normal, aunque si la proliferacin
de los fibroblastos es excesiva, puede aparecer una en
fermedad pulmonar. En general, el pulmn parece te
ner una gran capacidad para repararse a s mismo y por
tanto para defenderse de las numerosas agresiones t
xicas que le pre.senta el ambiente.
REACCIONES CRNICAS ANTE
LA AGRESIN DEL PULMN
Fibro.si.s
En la fibrosis pulmonar aguda o crnica del ser huma
no se encuentra gran cantidad de colgeno. En los pul
mones daados por los txicos se observa una reaccin
parecida a la del sndrome de tlisiress respiratoria del
adulto o del lactante. Suele haber exceso de colgeno
pulmonar no slo en el intersticio pulmonar sino en la
totalidad de los conductos alveolares y de los bronquio-
los re.spiratorios.
El colgeno de tipo I y el colgeno de tipo III son
los principales componentes del intersticio pulmonar
y se encuentran en una proporcin aproximada de 2:1.
El colgeno de tipo I aumenta con respecto al del tipo
III en los pacientes con fibrosis pulmonar idioptica y
en los que mueren del sndrome de disiress respirato
ria aguda. Se ignora si es el cambio de la clase de co
lgeno. y no el aumento absoluto de la cantidad del
mismo, lo que explica la mayor rigidez de los pulmo
nes fibro.sos. Como el colgeno de tipo III es ms dis-
tensible que el de tipo 1, el aumento del tipo I con res
pecto al tipo III puede dar lugar a un pulmn ms rgido.
Las alteraciones del entrecruzamiento de las fibras co
lgenas tambin pueden contribuir a aumentar la rigi
dez de los pulmones fibrosos.
Enfisema
En el enfisema, los pulmones son ms grandes y estn
excesivamente distendidos. La destruccin de la super
ficie del intercambio de gases da lugar a un pulmn hi-
perinsuflado donde ya no se realizan intercambios ga
seosos debido tanto a las prdidas tisulares como al
atrapamiento de aire. La principal causa del enfisema
es, con diferencia, la inhalacin del humo del cigarri
llo, aunque otros agentes txicos tambin pueden pro
vocar esta respuesta. Un signo del enfisema inducido
por los txicos es la existencia de inflamacin intensa
o recidivante.
Gracias a los estudios de varios investigadores se
ha lanzado una hiptesis unitaria sobre la patogenia
del enfisema. La a,-antitripisina (llamada ahora x,-
antiproteasa) es una de las principales defensas del
organismo frente a la digestin proteoltica incontro
 C A PTU I.O 15 E FECTO S DE LOS T X IC O S SO B R E E L APARATO RESPIR A TO R IO
lada que realiza esta clase de enzimas, y que tambin
incluye a la elastasa. Los estudios realizados en fu
madores han sugerido la hiptesis de que las elasta-
sas de los neutrfilos (y quiz tambin de los macr-
fagos alveolares) pueden destruir la elastina del
pulmn y provocar as el enfisema; esas elastasas sue
len estar inhibidas por la a|-antiproteasa que pasa al
pulmn desde la sangre. A medida que una persona
envejece, los fenmenos elastolticos se acumulan alea
toriamente y pueden provocar las lesiones enfisema-
losas del pulmn que norm almente se asocian a la
edad. Los agentes txicos que estimulan la afluencia
de clulas inflamatorias y aumentan por tanto la can
tidad de elastasa de los neutrfilos pueden acelerar
este proceso.
Asma
El asma .se caracteriza clnicamente por crisis de dis
nea que se deben a estrechamiento de las grandes vas
respiratorias (los bronquios). El signo clnico distinti
vo del asma es la mayor reactividad de la musculatura
lisa bronquial ante el contacto con los agentes irritan
tes.
Cncer de pulmn
El cncer de pulmn es la primera causa de muerte por
cncer tanto en varones como en mujeres. Los estudios
epidemiolgicos retrospectivos y prospectivos demues
tran inequvocamente que existe asociacin entre el
consumo de tabaco y el cncer de pulmn. El riesgo de
padecer cncer de pulmn es 10 veces mayor en los fu
madores moderados y 20 veces mayor en los grandes
fumadores que en los no fumadores. Hay otros muchos
agentes que tambin producen cncer de pulmn (va despus. Las clulas epiteliales de tipo I y las clulas
se el Cuadro 15-1).
El cncer de pulmn puede tener en el hombre una
latencia de 20 a 40 aos, haciendo que su relacin con
determinados contactos sea difcil de establecer. Mu
chos casos de cncer de pulmn del ser humano se ini
cian en las clulas de revestimiento de las vas respi
ratorias, pero en los dos ltimos decenios se ha
producido un aumento considerable de los adenocar-
cinomas perifricos. Comparado con el cncer de pul
mn, el cncer de las vas respiratorias superiores es
menos frecuente.
Los posibles mecanismos de la oncognesis pulmo
nar se centran en la lesin del ADN. Un carcingeno
activado o sus productos metablicos puede reaccionar
con el ADN. Otro posible mecanismo es la lesin del
ADN causada por los radicales libres de oxgeno, l-a
radiacin ionizante da lugar a la formacin de super-
xidos. El humo del cigarrillo contiene gran cantidad de
formas activas de oxgeno y de otros radicales libres.
235
AGENTES QUE HAN PRODUCIDO
LESIONES PULMONARES
EN EL SER HUMANO
En los ltimos veinte aos se ha reunido un gran cuer
po de conocimientos sobre los acontecimientos celu
lares y moleculares que provocan las lesiones y la re
paracin del pulmn. En el Cuadro 15-1 se citan los
txicos que producen habitualmente lesiones pulmo
nares agudas y crnicas en los seres humanos.
Agentes de transmisin area
que causan lesiones pulmonares
en el hombre
S obrecarga pulm onar de partculas. Los investiga
dores han observado que la depuracin alveolar se vuel
ve ms lenta cuando se deposita una gran masa de con
tam inantes en el pulmn. Los m ecanism os de
depuracin en la profundidad del pulmn que depen
den principalmente, si no del todo, de la fagocitosis y
de la emigracin de los macrfagos de los alvolos pul
monares pueden ser arrollados por unas cantidades de
polvo atmosfrico que exceden con mucho a las que
hay normalmente. Como consecuencia, la sobrecarga
pulmonar producida por el polvo persiste durante me
ses o aos y de ese mo<lo pueden empezar a actuar me
canismos patognicos de la enfermedad que son total
mente anormales.
Oxgeno. La toxicidad del oxgeno depende de la ma
yor produccin de productos del oxgeno parcialmen
te reducidos. En los animales expuestos a concentra
ciones de oxgeno del 95 al 100% se desarrollan lesiones
pulmonares difusas y la muerte se produce 3 a 4 das
endoteliales de los capilares muestran cambios necr-
ticos. La lesin capilar provoca fugas de lquido pro-
teinceo y de elementos formes de la sangre que pasan
al espacio alveolar. Las membranas hialinas formadas
por los restos celulares y el exudado proteinceo son
el signos caracterstico de la toxicidad pulm onar por el
oxgeno. En los animales que han vuelto a respirar aire
despus de sufrir los efectos txicos agudos del oxge
no, se ob.serva una intensa proliferacin celular.
Agentes vehiculados por la sangre
que producen efectos txicos
.sobre el pulmn del ser humano
P a ra q u a t. La ingestin de paraquat, un herbicida bi-
piridlico, produce en el hombre lesiones pulmonares
extensas. En los pacientes que sobreviven unos das a
la intoxicacin aguda por paraquat pueden aparecer
236 UNIDAD 4 EFF.CTOS DK I.OS T X IC O S SOBRK LOS RG A N O S DIANA

C uadro 15-1
Txicas industriales causantes de enferm edades pulmonares

NOMBRK liABITtAI.
TXICO i)K I.A KNI-T.KMKDAD ORIfKN i.ABOKAI. KI-KCTt) A(;iiIK) KFECTO CRNICO

Asbestos Asbestosis Minera, astilleros navales, Fibrosis, calcificaciones

construccin, fabricacin de pleurales, cncer de
materiales que contienen pulmn, mesotelioma
asbestos
Polvo de Aluminosis Fabricacin de productos Tos. disnea Fibrosis intersticial
aluminio de aluminio y pirotecnia,
cermicas, pinturas,
artculos elcicos. abrasivos
Abrasivos Enfermedad de Fabricacin de abrasivos. Edema alveolar Fibrosis intersticial.
de Shaver. pulmn trabajos de fundicin enfisema
aluminio de! fundidor
del corundum.
pulmn
de bauxita
Amonaco Produccin de amonaco. Irritacin de vas Bronquitis crnica
fabricacin de fertilizantes. respiratorias
obtencin de sustancias superiores
qumicas y explosivos e inferiores, edema
Arsnico Fabricacin de plaguicidas, de Bronquitis Cncer de pulmn,
pigmentos, vidrio y aleaciones bronquitis, laringitis
Berilio Beriliosis Extraccin de minerales. Edema pulmonar Fibrosis, disnea
fabricacin de aleaciones. grave, neumona progresiva.
cermica granulomatosis
intersticial, cncer
de pulmn, cor
pulm onale
xido de Enfermedad de Soldadura, fabricacin de Tos, neumona Enfisema, cor
cadmio los metales equipos elctricos, aleaciones, pulm onale
duros pigmentos, trabajos
de fundicin
Carburos de Manufactura de los bordes Hiperplasia-metaplasia Fibrosis peribronquial
tungsteno. cortantes de los instrumentos del epitelio bronquial y perivascular
titanio y
tantalio
Cloro Fabricacin de pasta y de papel, Tos, hemoptisis,
de plsticos y productos disnea.
qumicos clorados traqueobronquitis.
bronconeumona
Cromo VI) Obtencin de productos irritacin nasal. Cncer de pulmn.
cromados, pigmentos. bmnquitis fibrosis
reduccin del mineral
de cromitos
Polvo de Minera del carbn Fibrosis
carbn
Polvo de Neumoconiosis. Manufacturas textiles Rigidez torcica. Disminucin de la
algodn bisinosis sibilancias. disnea funcin pulmonar,
bronquitis crnica
Fluoruro de Fabricacin de productos Irritacin respiratoria.
hidrgeno qumicos, de pelculas edema pulmonar
fotogrficas, disolventes hemorrgico
y plsticos

(contina)
 C A PTU LO 15 EFKCTOS DE I.OS T X IC O S SO B R E E l, APARATO RESPIR A TO R IO 237

C u a d r o 15-1
T x ic o s i n d u s tr ia le s c a u s a n te s d e e n f e r m e d a d e s p u lm o n a r e s (continuacin)

NOMBRK HABITUAL
TXICO DK I.A KNKKKMKDAI) OKICICN LABORAL KFFX'TO A G tD O K T<T O CR NICO

xidos de Siderosis Soldadura, tareas de fundicin. Tos Pulmn del pulidor de

hierro pulmonar, fabricacin de acero, minera plata: conglonierados
pulmn dcl de hematita. trabajos de joyera subpleurales y
pulidor de perivasculares de
plata, de las macrfagos: pulmn
minas de del minero de
heniatita. de los hematita:
soldadores de neumoconiosis con
arco aspecto de fibrosis
difusa; pulmn del
soldador de arco:
bronquitis
Isocianatos Fabricacin de plsticos, Irritacin de vas Asma, disminucin de
industria qumica respiratorias, tos. la funcin pulmonar
disnea
Caoln Caolinosis Fabricacin de objetos de Fibrosis
cermica
Manganeso Neumona del Industria qumica y del metal Neumona aguda, a Neumona recidivante
manganest) menudo mortal
Nquel Extraccin de minerales de Edema pulmonar Carcinoma epidemoide
nquel, fundicin, tardo (2 das) de la cavidad nasal y
elcctrochapado electrnico, (NiCO) del pulmn
combustibles fsiles
xidos de Soldadura, relleno de silos. Congestin y edema Bronquiolitis
nitrgeno fabricacin de explosivos pumonar obliterante
Ozono Soldadura, blanqueado de la Edema pulmonar Fibrosis
harina, desodorantes
Fosgeno Fabricacin de pllstico. Edema Bronquitis, fibrosis
plaguicidas, productos
qumicos
Perclorociileno Limpieza en seco, desengrasante Edema Cncer de hgado y
de metales, fumigacin de pulmn
cereales
Slice Silicosis. Minera, construccin, tallado de Silicosis aguda Fibrosis.
neumoconiosis la piedra, tareas agrcolas y en silicotuberculosis
canteras, chorro de arena
Dixido de Fabrcacin de productos Broncoconstriccin. Bronquitis crnica
azufre qumicos, refrigeracin, tos. rigidez torcica
blanquedos. fumigacin
Talco Talcosis Industria del caucho, cosmticos Fibrosis
Estao Estannosis Minera, procesado del estao Moteado extenso a
rayos X sin signos
clnicos
Vanadio Fabricacin del acero Irritacin de vas Bronquius crnica
respiratorias y
secrecin de moco
238 UNIDAD 4 E FE C T O S DE LOS T X IC O S SO BR E I,OS RG A N O S DIANA
lesiones pulmonares progresivas y morales finalmen
te, caracterizadas por fibrosis intersticial difusa y fi-
brosis intraalvcolar. Despus de una extensa necrosis
inicial, se observa gran proliferacin de fibroblastos en
el intersticio alveolar. El paraquat se acumula en las
clulas del pulmn; una vez dentro de ellas, cl para
quat se recicla continuamente pasando de la forma oxi
dada a la reducida, lo que se acompaa de la forma
cin de radicales libres de oxgeno y, finalmente, del
agotamiento del NADPH celular.
M onocrotiilina. monocrotalina es uno de los nu
merosos productos naturales relacionados estructural
mente entre s que se han encontrado en los cereales,
en la miel y en los us herbarios. Estos compuestos pro
ducen necrosis hepatocelular y enfermedad veno-
oclusiva. La monocrotalina se metaboliza en cl hgado
por accin del citocromo P-450 3A, convirtindose en
pirrol. un agente alquilante bifuncional muy reactivo,
parte del cual sale del hgado con los hemates (GR) y
pasa por otros rganos, como el pulmn, donde inicia
una lesin cndotelial que provoca hipertensin arterial
pulmonar e hipertrofia del hemicardio derecho.
Blcomicina. La bleomicina es un agente antineoplsi-
co muy utilizado que tambin produce fibrosis pulmo-
nu'. Las lesiones son sucesivamente: necrosis del endo-
telio capilar y de las clulas alveolares de tipo I, edemas
y hemorragias, proliferacin tarda (pasadas I a 2 .se
manas) de las clulas epiteliales de tipo I!, y finalmen
te engrosamiento fibroso de las paredes alveolares.
Ciclofosfam ida y U -bis-(2-cloroc(il)-l-nitro,sourca
(BCNU). La ciclofosfamida .se emplea mucho como
agente antineoplsico e inmunosupresor. Los efectos
secundarios inde.seables consisten en cistitis hemorr-
gica y fibrosis pulmonar. La ciclofosfamida es mcta-
bolizada por el sistema del citocromo P-450 y forma
dos metabolitos con gran capacidad de reaccin: la
acrolena y la mostaza de fosforamida, que producen
pcroxidacin de los lpidos. En los seres humanos, el
efecto txico sobre el pulmn depende de la dosis y se
manifiesta al principio por una disininucin de la ca
pacidad de difusin, y la consiguiente fibrosis pulmo
nar que puede ser mortal. Como el BCNU inhibe la re-
ductasa del bisulfuro de glutatin pulmonar, al alterar.se
el cociente GSH/GS.SG, las clulas pierden su capaci
dad para resistir los estrs oxidativos.
F rm acos anffllos catinicos. Existen varios frma
cos estructuralmente parecidos, como el antiarrtmico
amiodarona y el anorexgeno clorfentermina, que pro
vocan lipidosis pulmonar, presuntamente debida a que
estos frmacos inhiben las fosfolipasas A y B. Por ese
mecanismo se altera la degradacin del agente tensioac-
tivo pulmonar y cl material se acumula en las clulas
fagocitarias.
METODOS DE ESTUDIO
DE LAS LESIONES PULMONARES
Mtodos de contacto por inhalacin
La vigilancia y la medida de los contaminantes gaseo
sos exige cl empleo de detectores costosos o unos an
lisis qumicos recientes, amplios y muy laboriosos des
pus de burbujear a travs de un sifn las muestras de
los gases obtenidas en las cm aras de recogida. Las
partculas son dficiles de recoger. Con las cmaras de
recogida deben obtenerse rpidamente las concentra
ciones deseadas del agente txico y sus niveles deben
ser homogneos en toda la cAniara; las instalaciones
deben tener cabida suficiente para los animales de ex
perimentacin, y la acumulacin de los productos in
deseables que genera la ocupacin animal (habitual
mente amonaco, escamas y pelos, calor, y dixido de
carbono) debe ser mnima. Por regla general, el volu
men total del cuerpo de los animales no debe superar
el 5% del volumen de la cmara. Las cmaras donde
slo se producen contactos a travs de la nariz evitan
algunos de estos problemas.
Exploracin de la funcin pulmonar
Las pruebas ms utilizadas son las que miden la CV, la
CPT, el volumen residual, el VC, la resistencia de las
vas respiratorias y el flujo mximo (Fig. 15-5). Hay
CV J CRF
Y CRF
VR CRF
NORMAL P A T R t^ PATRN
O B S T R U C T IV O R E S T R IC T IV O
Figura 15-5. Volmenes pulmonare.s que suelen determ i
narse en las personas con funcin pulm onar norm al, con
neuinopatas obstructivas y con neum opatas re.slrlcti-
vas. Obsrvese que, en los procesos obsiictivos (1), la es
piracin forzada es ms lenta adems de existir atrapamiento
de aire (aumento del volumen residual) y que, en las enfer
medades restrictivas (2). hay una disminucin generalizada
de los volmenes pulmonares. Obs^^'csc que las medidas
se leen de izquierda a derecha (CV. capacidad vital: VR. vo
lumen residual: CRF, capacidad residual funcional).
 C A PTU LO 15 EFICCTOS DE LOS T X IC O S SO B R E EL APARATO R E SPIR A TO R IO
otras pruebas que miden la distribucin del aire en el
pulmn, la distensibilidad pulmonar y de la pared to
rcica, la capacidad de difusin, y el contenido de ox
geno y de dixido de carbono en la sangre arterial y
venosa.
K1 volumen de aire exhalado en el primer segundo
de una espiracin forzada (FEV,) es una prueba fcil de
realizar en el hombre, no exige un equipo sofisticado ni
un entorno hospitalario, y no es nada invasora. I .a dis
minucin del FEV, suele indicar un deterioro de la ven
tilacin como el que se observa en las neumopatas res
trictivas (aumento de la rigidez pulmonar) u obstructivas
(obstculos al paso del aire por las vas respiratorias).
El anlisis de los modelos de respiracin se ha usa
do mucho para evaluar los efectos de los irritantes. Hsta
tcnica permite distinguir entre irritantes sensoriales o
de las vas respiratorias altas e irritantes pulmonares.
Los irritantes muy hidrosolubles, como el amonaco,
el cloro y el formaldehdo producen irritacin de las
vas respiratorias superiores, mientras que los gases
poco solubles, como el dixido de nitrgeno y el ozo
no provocan irritacin pulmonar. Se ha sealado que
los irritantes sensoriales disminuyen la frecuencia res
piratoria al tiempo que aumentan el VC. Los irritantes
pulmonares suelen aumentar la frecuencia respiratoria
y disminuyen el volumen minuto. El resultado es una
respiracin rpida y superficial.
Para llevar a cabo una oxigenacin correcta y elimi
nar el CO; de la .sangre venosa, los gases tienen que atra
vesar la barrera alvolo-capilar. El intercambio de gases
se puede evaluar midiendo la presin parcial del oxge
no y del CO 2 en la sangre arterial. En general, la gaso
metra es un anlisis relativamente insensible si hay tras
tornos de la ventilacin debido al efecto tainpn del
organismo y a las capacidades de re.serva. Aunque es un
instrumento til en la clnica, slo las alteraciones obs
tructivas o restrictivas muy intensas se manifiestan con
signos de un intercambio gaseoso anormal en los ani
males. La determinacin de la capacidad de difusin con
el CO, un gas cuya afinidad por la hemoglobina es 250
veces mayor que la del oxgeno, es un mtodo ms sen
sible y se emplea inucho en los estudios toxicolgicos.
Tcnicas morfolgicas
La anatoma patolgica de las lesiones agudas y cr
nicas se puede describir despus de realizar un examen
macroscpico y microscpico del aparato respiratorio.
La evaluacin morfolgica comprende el examen de
las fosas nasales y la laringe; tambin deben examinar
se las grandes vas respiratorias as como el parnqui-
ma pulm onar Hay que ser especialmente cuidadoso
con la fijacin y preparacin de los tejidos. Los fijado
res debe elegirse teniendo en cuenta el mlixlo que se
utilizar despus para estudiar el pulmn.
239
Los cortes habituales en parafma de los tejidos del
aparato respiratorio sirven para realizar los anlisis his-
topatolgicos sistemticos con los cuales se detectan
fcihncnte las lesiones macroscpicas, com o la infla
macin y la presencia de tejido canceroso. Para identi
ficar correctamente las clulas de reve.stiniiento de las
vas respiratorias o de los alvolos y para detectar las
alteraciones citoplsmicas de las clulas Clara lesiona
das ,se necesitan cortes en plstico de alrededor de I jini
de gnieso. Otras alteraciones estructurales, com o las le
siones degenerativas y la necrosis de las clulas epite
liales de tipo I o de las clulas endoteliales de los capi-
lare.s, se suelen identificar con el microscopio electrnico
de transmisin. Hl microscopio de barridq electrnico
permite ver la estructura de las superficies pulmonares
internas, descubrir las alteraciones de la superficie ti-
sular, y detectar el reordenamiento de toda la poblacin
celular Con el microscopio confcKal se pueden exami
nar cortes gruesos y descubrir detemiinados tipos celu
lares en la profundidad del tejido; es im recurso ideal
para obtener una reconstruccin tridimensional del pul
mn normal y del pulmn lesionado.
Otros mtodos valiosos para estudiar las lesiones t
xicas del pulmn son la inmunohistoqumica, la hibri
dacin m silii y el anlisis de la cintica celular. Existen
anticuerpos contra diversas enzimas, mediadores y otras
protenas. Ui hibridacin in xilu permite ver los sitios
anatmicos donde se expresa un detemiinado producto
de los genes, por ejemplo, la produccin de colgeno en
un pulmn fibroso. La citometra de flujo sirve para es
tudiar las poblaciones celulares en las preparaciones del
pulmn. En esta tcnica hay que separar las distintas po
blaciones celulares del parnquima pulmonar para po
der identificarlas y aislarlas ms adelante.
Lavado pulmonar
En general, los pulmones de los animales nomiales y ex
puestos a un txico .se lavan repetidamente con pe(|ue-
as cantidades de solucin salina isotnica. Actualmen
te parece que lo mejor es detemiinir en la fraccin celular
el nimerode leucocitos polimorfonucleares, de macr-
fagos y de monocitos (y su capacidad fagocitaria) y me
dir las distintas clases de enzimas y la concentracin to
tal de las protenas. Si se aprecian cambios evidentes en
la permeabilidad de la membrana alveokx;apilar deter
minando en el lt|Uido del lavado pulmonar la cantidad
de un trazador inyectado por va intravenosa, se obtiene
otro ndice til para evaluar las lesiones pulmonares.
Tcnicas in vitro
Los ensayos in vitro son muy adecuados para estudiar
los mecanismos que producen las lesiones pulmona
res. Se han usado los siguientes mtodos:
240 UNIDAD 4 KFKCTOS DIO I.OS T X IC O S SOBUK LOS RG A N O S DIANA
Pulm n perfiindido aislado. El piilniii, sea in xiiu
o extrado, se mantiene perfundido con sangre o con
un sucedneo de la sangre a travs del lecho arterial
pulmonar. Al mismo tiempo se mantiene tambin la
ventilacin del pulmn. Los agentes txicos se pueden
incorporar a este modelo introducindolos en el lqui
do de perfusin o en el aire inspirado. Tomando mues
tras re|)ctidas del lquido de perfusin se puede deter
minar la vel(Kdad con que se metaboliziui los frmacos
y medir la actividad metablica dcl pulmn.
lxplanles y cor(c.s del pulm n. Los cortes y los ex
piamos de las vas respiratorias o del parnquima pul
monar periniten examinar las alteraciones bi(X|umicas
y morfolgicas del pulmn sin que aparezcan modifi
caciones debidas a la interposicin de las clulas que
emigran a los tejidos (p. ej., los leucocitos). Si en pri
mer lugar se insufla el pulmn con agar, los espacios
alveolares del cxplante permanecen abiertos. lx)s cor
tes preparados de esta forma pueden ser viables duran
te semanas, y se pueden estudiar los mecanismos que
intervienen en la aparicin de las lesiones crnicas.
Vlicrodiseccin. Muchos txicos inhalados actan en
regiones circunscritas del aparato respiratorio, como
los bronquiolos terminales, una zona que es es|>ecial-
mente rica en las clulas Clara, de gran eficacia meta
blica. La micrixliseccin de las vas respiratorias con
siste en despojar los pequeos bronquios y los
bronquiolos terminales del parnquima circundante y
en mantener en cultivo las vas respiratorias aisladas.
Con ello se pueden estudiar determinadas reacciones
BIBLIOGRAFA
Barncs PJ, Chung K', Piigc CP: Inflamniaiory incdialors o f
asthma; An upatc. Pheintutcol Rev 50:575-5% . 1998.
Heclu SS: Tobacco smoke carcinogcns and lung cncer. J
N ati Cw icer Inst 91:1) 9 4 - 1210. 1999.
Gardner DE. Crajx) Jl>. McCIcIlan RO (cds): Toxicology o f
the Lun^, 3d cd. Philadclphia: Taylor & Francis, 1999.
National Canccr Instlutc: I/eulih Effecls o f Exposurv lo Fm -
vironmental Tobacco Sntoke: The R epon o f the Califor
nia Enviroumental Protecion Agency. Smoking and To*
bioqumicas que se producen en las clulas de las vas
respiratorias pequeas utilizando tcnicas bioqumicas
o morfolgicas.
M todos de cultivos ccliilarc.s organotpicos. Los
cultivos de tejidos permiten que las clulas epiteliales
mantengan su polaridad, diferenciacin y sus funcio
nes noniiales; esto es similar a lo (|ue se observa in vivo.
Las clulas epiteliales de la superncic dcl cuerpo es
tn en contacto con el aire (o con un medio gaseoso
que contiene algn agente txico vehiculado por el
aire), y la zona basal est baada por un medio adecua
do para el cultivo de tejidos.
lol)lacionc.s de clulas p ulm onares aisladas. Hay
muchas clases de clulas pulmonares especficas que
han sido aisladas y mantenidas in vitro en un medio de
cultivo. Por medio de un lavado se pueden obtener nia-
crfagos alveolares de los pulmones del hombre y los
animales y examinar luego su funcin in vitro ponin
dolas o no en contacto con estmulos txicos apropia
dos. l.as clulas de tipo II del epitelio alveolar se pue
den aislar despus de someter al pulmn a un priKeso
de digestin. Tambin ha dado buenos resultados el ais
lamiento directo de las clulas epiteliales de tipo I. Exis
ten intodos para aislar y cultivar las clulas Clara y
las clulas neuroepiteliales. Los fibroblastos pueden
crecer con facilidad y se han estudiado en cocultivos
con clulas epiteliales. Partiendo de los tumores pul
monares encontrados en los animales de experimenta
cin y en el ser humano se han conseguido muchos cul
tivos de clulas priinarias y de lneas celulares.
bacco Control Monograph No. 10. N lll Iub. No. 99-4645.
Bcthcsda, MD: U.S. Dcpaiimcni o f Health and Human
Services, National Institiitcs o f Health. National Cncer
Instituto. 1999.
Roth RA (ed): Toxicoiogy o f the Respiratory System. Vol 8.
in Sipcs IG, McQueen CA, (andoll AJ (eds): Compre-
hensive Toxicoiogy. New York: HIscvier, 1997.
Swift DL, Fosler WM (eds): A ir Follutonts and the Respira-
tory Tract. New York: Marccl Dekker. 1999.
 C A P T U L O 1 6

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO
Dmiglas C. Anthony, Thomas J. M ontine, William M. Valentine
y Doley G. Graham

ASIKCTOS GKNERAI.KS OKI- SISTKMA Factores ambientales de importancia

NKKViOSO en las enfermedades
l.a b a rre ra hvm ateiu'eflica neurodegenerativas

Necesidades de energa A xonopatas

T ransporlc axonal Gamma-dicetonas
Degeneracin axonal Disulfuro de carbono
IDPN
Korinacin y conservacin de la m ielina
Acrilamida
N eurotransniisin
Esteres organofosforados
D esarrolt del sistem a nervioso Piridinationa
MANIFKSTACIONKS FUNCIONALES Neurotoxicidad asociada
l)E NELROTOXICIDAI) a los microtbulos
M ielinopatas
M ECAN ISM O S DE I,A ACCIN
Hexaclorofeno
N E L'R O r X IC A
Teluro
N euronopatias Plomo
Dcixorubicina N eurotoxicidad asociada
Mctilmcrcurio a la neurotransniisin
tc e lo s txicos de la dopaniina. Nicotina
6-hidroxidopamina y caiecolaminas Cocana y anfetaminas
v i^ r p Aminocidos excitadores

241
242 UNIDAD 4 EKKCTOS DE LOS T X IC O S SO BR E LOS R A N O S DIANA

A S PE C T O S CLAVE
El sistema nervioso central est protegido ante los electos nocivos de m uchas
sustancias potencialmcnte txicas gracias a la barrera anatm ica hematoenceflica.
Las neuronas dependen mucho del m etabolismo aerobio porque necesitan esa energa
para m antener los gradientes inicos correctos.
Habitualmente, cada com puesto neurotxico tiene com o diana la neurona, el axn. la
clula mielini/.ante o el sistema de los neurotransmisores.
La neuronopata es la perdida irreversible de neuronas inducida por un txico, junto
con sus prolongaciones citoplsmicas (dendritas y axones), y la inielina que ocupa
las vainas del axn.
Los agentes neurotxicos causantes de tixonopau'as pr(xlucen degeneracin axonal y
prdida de la mielina que rodea al axn; sin em bargo, el cuerpo neuronal permanece
intacto.
En las m ielinopatas inducidas por xenobiticos se produce una disgregacin en
lminas de la mielina llamada edema imram ielnico, o una prdida selectiva de la
mielina, llamada desmielinizacin.
Hay muchos txicos naturales y productos qum icos sintticos capaces de
interrum pir la transmisin de los impulsos, de bloquear o acentutf las
comunicaciones transinpticas, de impedir la recaptacin de los neurotransm isores, o
de oponerse a los sistem as de m ensajeros secundarios.

ASPECTOS GENERALES DEL
SISTEMA NERVIOSO
I ^ s ideas generales que ayudan a comprender la ac
cin de los agentes ncuroixicos son: I) la situacin
privilegiada del sistema nervioso (SN) y el mamcni-
miento de una barrera bioqumica entre el encfalo y
la sangre. 2) la importancia de las grandes necesidades
de energa del encfalo, 3) la extensin espacial del SN
gracias a las expansiones de sus elementos celulares y
a la necesidad de tener clulas con esa compleja geo
metra, 4) el mantenimiento de un ambiente rico en l-
pidos, y .i) la transmisin de la informacin en las si-
napsis a travs de los espacios extracelulares.
La barrera hematoenceflica
El sistema nervioso central (SNC) se encuentra protegi
do ante los efectos nocivos de muchos agentes posible
mente txicos por una barrera que separt el encfalo de
la sangre: la barrera hematoenceflica. Para acceder
al SN. las molculas tienen que atravesar la membrana
de las clulas endoteliales de la barrera, ya que no exis
ten resquicios entre la.s clula.s endoteliales como <k u -
rre en los dems tej idos (Fig. 16-1). La barrera hemato
enceflica contiene tambin molculas que transportan
algunos xenobiticos que han pasado retrgradamente
desde las clulas endoteliales a la sangre. La penetra
cin en el SN de los txicos o sus metabolitos depende
en gran pane de su solubilidad en los lpidos. Sin em
bargo, los ganglios espinales y los del sistema vegetati
vo, as como un pequeo nmero de otros puntos del ce
rebro no estn protegidos por la barrera hematoenceflica.
Dicha barrera, adems, no est completamente desarro
llada al nacer y todava lo est menos en los prematu
ros. Esto predispone a esos lactantes a padecer lesiones
cerebrales causadas por txicos que en fases ms avan
zadas de la vida no podran penetrar en el SN.
Necesidades de energa
Las neuronas dependen mucho dcl metabolismo aero
bio porque gracias a esa energa pueden mantener unos
gradientes inicos adecuados. El cerebro es sumamen
te sensible a cualquier interrupcin, aunque sea breve,
del aporte de oxgeno o de glucosa.
 C A PT L IX ) 16 KKECTOS DK LOS T X IC O S SOBRK KL SISTEM A NERVIOSO 243

C ap ilares d e la circu lacin g e n e r a l C apilares c e r e b r a le s

Clulas gllales

Transporte activo Compuestos

liposolubles
Figura 16-1. Dihujo esquem tico de la l>arrcra hem atocnccflica. I^ s capilares sislmicos se han representado con aber
turas intercelulares que pcrniilen el paso de molculas incapaces de atravesar la clula endotelial. Asimismo, ex iste en ellos
abundante pinocitosis, adems del paso transcelular de compuestos liposolubles. En los capilares cerebrales, las uniones es-
lrecha.s entre las clulas endoteliales y la ausencia de pino-cilosis limitan el transporte a aquellos compuestos sujetos a mecan
ismos de transporte activo y aquellos que atraviesan las membranas celulares en virtud de su liposolubilidad.

Transporte axonal
Los impulsos se transmiten a gran distancia y a gran
velocidad, proporcionando al organismo informacin
sobre el ambiente de forma coordinada y permitiendo
que las respuestas organizadas lleguen al destino co
rrecto. Sin embargo, la intrincada organizacin de esta
compleja red impone unas exigencias desproporciona
das a las clulas del SN. Las clulas aisladas son ms
bien alargadas que esfricas y no miden unos micr-
metros sino un metro incluso de largo. Dos son las exi
gencias inmediatas que recaen sobre la neurona: el man-
leniiniento de un volumen celular mucho mayor, lo cual
exige la sntesis de ms protenas; y el transporte de las
sustancias intracelulares a grandes distancias median
te diversos mecanismos. Estas exigencias requieren la
energa del ATP,
El transporte axonal traslada los productos de la:
protenas desde el cuerpo celular hasta el punto adeca
do del axn. El transpone axonal rpido traslada mu
chas protenas desde el lugar de su sntesis en el cuer
po celular hasta el axn. Muchas protenas alojadas en
las vesculas se desplazan por el axn a la velocidad de
400 mm/da (Fig. 16-2). Este proceso depende de la ac
tividad de la ATPasa asociada a los microtbulos y de
las protenas motoras asociadas a los microtbulos (ci-
nesina y dinena) que proporcionan tanto la fuerza me-
canoqumica bajo la forma de ATPasa asociada a los
microtbulos, como la interfase situada entre los micro-
tbulos que sirve de itinerario y las vesculas que cons
tituyen el cargamento. La cinesina desplaz,a rpidamen
te las vesculas hacia adelante, y la dinena las traslada
hacia atrs. Aunqtie este mecanismo de transpt)rte cito-
plsmico hacia la periferia de la clula y de regreso ha
cia el ncleo parece ser una caracterstica general de las
clulas, el proceso se exagera ms en el SN debido a las
distancias que tienen que cubrir las prolongaciones axo-
nales de las neuronas.
El transporte de algunas organelas. com o las milo-
condrias, constituye un elemento intermedio del trans
porte axonal, que se despla/,a a razn de 50 min/da. El
componente ms lento del transporte axonal es el mo
vimiento del ciloesqueleto (Fig. 16-2). El citoesquele-
to se compone de microtbulos formados po r la reu
nin de subunidades de tubulina y por neurofilamentos
que resultan de la asociacin de tres subunidades pro-
tenicas de los neurofilamentos. Cada elem ento del cl-
toesqueleto se desplaza a lo largo del axn a una velo
cidad determinada. En conjunto, el componente lento
A (SCa, del ingls slow componen! A) representa el
transporte axonal retrgrado, y el componente lento B
(SCb) es el movimiento del citoesqueleto axonal en di
reccin antergrada.
Los neurofilamentos y los microtbulos se mueven
a una velocidad aproximada de I mm/da, y forman la
mayora del SCa, el componente ms lento del trans
porte axonal. El despla/uimiento del SCb, que est for
mado por muchas protenas, es slo algo m s rpido:
244 UNIDAD 4 KKECTOS D l LOS TXICOS SOBRK LOS RG A N O S DIANA

Vesculas y cinesna
Transporte rpido:
z l.a ..A ..& _ a .p Z p 8 _ \ g , 400 mm/da

SCb:
4 mm/da

Neurofilamentos 1
l i i r iiliK -r iiH it t f r M il f l f iit '-i M ili i-n i; i i - t i t ' Hnwmimwi
I Microtbulos \________________ SCa;
^ ' iKiiuiiiinHnii
wiiif::ii'. .Iit ------------------------ -----
1 mm/da

Figura 16-2. Dibujo cs(|uem tico dcl transporte axonal. Hl transporte axonal rpido se ha representado en forma de vescu
las esfricas que se despla/an a lo largo de los niicrotbulos junto con los tnotonxs intermedios asociados a los tbulos. E:l
componente lento A (SCa) representa el movimiento del citocsqucleto y consta de neurotilamentos y microtbulos. Hl com
ponente lento B (SCb) se despla/a ms rpidamente que el SCa, contiene protenas solubles y, al parecer, sus movimientos
desplazan ms lentamente el citoesqueleto.

de 2 a 4 mm/da. El SCb contiene varias protenas es-
inicturales, como el componente de los microfilamen-
tos (actina) y varias protenas asociadas al microfila-
mento (prolena M2 y fodrina). y adems, clatrina y
muchas protenas solubles.
Este transporte constante de protenas desde el cuer
po celular por varios componentes que las dirigen ha
cia adelante es el transporte axonal antctTjgrado, un me
canismo que utilizan las neuronas para suministrar al
axn las protenas funcionale,s y estructurales que ne
cesita. Algunas vesculas tambin se mueven en direc
cin retrgrada e indudablemente inrorman a la clu
la sobre el estado del axn distal.
De!*cncracin axonal. Despus de la axotoma (sec
cin del axn), el mun nervioso distal degenera; es
la llamada degeneracin tvalleriana que va seguida de
la creacin de un microambiente propicio para la rege
neracin. Una vez destruido el axn, se inicia un pro
ceso de protelisis activa que digiere el axolema y el
axoplasma. liberando slo la vaina de mielina que ro
dea al axn hinchado y degenerado (Fig. 16-3); luego,
ste es digerido por proteasas endgenas. A continua
cin, las clulas de Schwann sirven de gua para la re
generacin de un nuevo axn y adems liberan facto
res del crecimiento que estimulan este proceso. Ante
la prdida de axones, las clulas de Schwann respon
den disminuyendo la sntesis de los lpidos de mielina,
regulando a la baja los genes que codifican las prote
nas de la mielina, y diferencindose en un fenotipo de
clula de Schwann con mitosis premielinizjinte. Ade
ms, para servir de gua durante la regeneracin axo
nal, las clulas de Schwann elaboran, como apoyo tr
fico, el factor de crecitniento de los nervios, el factor
de crecimiento nervioso derivado del cerebro, el fac
tor de crecimiento afn a la in.sulina y los correspon
dientes receptores formados por otras clulas de
Schwann asociadas. Los macrfagos aulctonos y re
clutados y las clulas de Schwann desnervadas elimi
nan los residuos de mielina y dejan espacio para que
pueda crecer un nuevo axn.
La investigacin ha dem ostrado que, despus de
seccionar un axn, la degeneracin del mun axonal
distal es un proceso activo y sincronizado que puede
retrasarse si desciende la temperatura y se evita la en
trada del Ca^* extracelular o se inhibe la protelisis por
accin de la calpana II.
El cuerpo celular de una neurona degenera cuando
sufre una lesin mortal y lo mismo ocurre con todas
sus prolongaciones. Este proceso, llamado neumnopa-
t(a, se caracteriza por la ausencia de toda posibilidad
de regeneracin. En cambio, si la lesin afecta al axn,
ste puede degenerar, pero el cuerpo celular de la neu
rona sobrevive, y el proceso se denomina axonopa-
ta (Fig. 16-4).
Formacin y coiiscrvacin de la mielina
Los oligodendrocitos del SNC, y las clulas de Schwann
del sistema nervioso perifrico (SNP), estn encarga
dos de elaborar la mielina en capas concntricas me
diante la ondulacin de sus expansiones citoplsmicas,
las cuales rodean el axn describiendo espirales suce
sivas (Fig. 16-5). Estas clulas separan el citoplasma
de la superficie interna de su membrana y as forman
la principal capa densa de la mielina. Siguiendo un pro
 C A PTU LO 16 KKKCTOS DK I.O S T X IC O S SOBRK Kl, SIS I KMA NKRVIOSO 245

Clulas de Schwann

Axn

Fragmentacin
del axn distal
Fagocitosis
Afluencia de de las clulas
macrfagos de Schwann

Figura 6-X Dibujo ciqucmlico de la degeneracin axonal. Oespus de seccionar o lesionar el uxn con un agente qumico,
la porcin distal dcl mismo sufre un proceso de degeneracin axonal. Ui primera fase o de hinchazn axonal va seguida de
fragmentacin del axn distal y de fagocitosis a caigo de las ciilulas de Schwann autctonas y de los macrfagos procedentes
en gran parte de la circulacin.

ceso siittilar, el espacio extracelular se rcirac sobre la
superficie extracelular de la doble capa, y entonces se
juntan las membranas lipdicas.
La conservacin de la mielina depende de varias
protenas asociadas a la meinbrana y del nietabolisino
de ciertos lpidos que se encuentran en la doble capa
de mielina. Algunos compuestos txicos dificultan el
complejo proceso del mantenimiento de la mielina y
provocan mielinopalas txicas (Fig. 16-4). En ge
neral. la prdida de la mielina con conservacin de los
axoncs se conoce como desmieliniwcin.
Neurotransmisin
Para comunicarse entre s, las clulas del SN utilizan
las sinapsis. Los neurotransmisores que libera un axn
actian como primer mensajero. La unin dcl transmi
sor al receptor pt>stsinptico va seguida de la modula
cin de un canal inico o de la activacin de un segun
do mensajero, y esto prtxiuce cambios en la clula que
responde. Hay varios agentes teraputicos y compues
tos txicos que alteran el proceso de la neurotransmi-
sin.
Desarrollo del .sistema nervioso
La replicacin, emigracin, diferenciacin, formacin
de la mielina y de las sinapsis son los procesos bsicos
en los que se apoya el desarrollo dcl SN. Los precur
sores de las neuronas y de las clulas de sostn se mul
tiplican en una zona llamada tubo neural y luego emi
gran a distintos puntos repartidos por todo el cuerpo.
246 UNIDAD 4 EFKCTOS DK LOS T X IC O S SO BR E I.OS RG ANOS DIANA

Accin txica sobre

Normal Neuronopata Axonopata la transmisin

o
o ^ O
o

lgura 6-4. Tipos de lesin neuroixica. Iji ncuronopala se debe a la destruccin de loda la neurona. En respuesta a esa
prdida de neuronas muchas voces se observa proliferacin de los astrocilos, y enionces la prdida neuronal se acompaa do
gliosis. Cuando la lesin afela principalmente al axn. ste degenera, mientras que la neurona superviviente slo muestra
cromatlisis acompaada de marginacin de la sustancia de Nissl y del ncleo, que se desplazan hacia la periferia. Este pro-
ce.so se llama axonopata. En las mielinopatas existe disgregacin de la mielina o una lesin selectiva de las clulas mieli-
nizantes. Para evitar interferencias entre los axones vecinos, las clulas mielinizantes se multiplican y recubren rpidamente
el axn denudado; sin embargo, el proceso de la remielinizacin es mucho menos eficaz en el SNC que en el SNP. Algunos
compuestos qumicos que no provocan la muerte celular ejercen su accin txica interrumpiendo el proce.so de la neurotrans-
misin. bien sea inhibiendo la excitacin o bien causando una estimulacin excesiva.

La formacin de la mielina comienza en el ltero y pro El SN inmaduro es especialmente vulnerable a cier

sigue durante la niez. I ^ s conexiones sinpticas, b tos agentes. Durante el embarazo, la exposicin al eta-
sicas para las funciones neurolgicas, constituyen un nol puede causar anomalas fetales, como emigracin
proceso dinmico que persiste toda la vida. anormal de las' neuronas y alteraciones difusas del des-
 CAP rU I.O 16 E FECTO S DE LOS T X IC O S SO B R E EL SISTEM A NERVIOSO
Envoltura creada Ondulaciones
por la clula repetidas
X de Schwann LiN del axn
Figura 16-5. Dibujo csgucnilico de la inicMnizacin. La
mielinizacin comienza cuando el axn se rodea de cdlulas
miclini/.antes, bien sean las clulas de Schwann del sistema
nervioso perifrico o los oligodcndrocilos dcl sistema
nervioso central. En los axoncs amielnicos persiste una en
voltura simple dcl axn. La mielina se fonna mediante on
dulacin de las numerosas capas de clula.s mielinizantes
que rodean el axn, y que se acompaa de expulsin del
citoplasma y dcl espado extracelular para que las dos capas
de lpidos queden muy prximas entre s. La compresin del
espacio inu^celular permite que se forme la principal lnea
densa de mielina. y la compresin dcl espacio extracelular
ayuda a que se forme la lnea intraperfodo.
arrollo de sus prolongaciones. Las consecuencias cl
nicas de la cxposici<3n fetal al alcohol suelen consistir
en retraso mental, malformaciones cerebrales y mieli-
ni7,acn tarda de la sustancia blanca.
MANIFESTACIONES FUNCIONALES
DE NEUROTOXICIDAD
Para realizar la evaluacin funcional se utilizan bate
ra.? de pruebas funcionales que delectan selectivamen
te los posibles compuestos neurotxicos. Habitualmen
te se utiliza un grupo de pruebas conductuales para
evaluar una serie de funciones neurolgicas. Para iden
tificar a los agentes neurotxicos, las pruebas se esca
lonan a dos niveles: en el primer nivel, las pruebas sir
ven para detectar la presencia de una sustancia
neurotxica y en el segundo nivel se identifican los
efectos del compuesto sobre las funciones sensitiva,
motora, vegetativa y cognitiva. El segundo nivel es esen
cial para verificar las pruebas conductuales, pues los
cambios del comportamiento guardan correlacin con
el reconocimiento fisiolgico, bioqumico y anatomo-
patolglco de las lesiones neurotxicas. En ltimo tr los cidos nucleicos, la respiracin aerobia, la sntesis
mino, los neurotxicos identificados con los mtodos
conductuales se evalan a nivel celular y molecular
247
para conocer los fenmenos dcl SN que producen los
trastornos de las funciones neurolgicas que se detec
taron con las pruebas observacionales.
MECANISMOS DE LA ACCIN
NEUROTXICA
Cada agente neurotxico suele dirigirse a una de estas
cuatro dianas: la neurona, el axn, la clula mielinizan-
te o el sistema de los neurotransmisorcs.
Neuronopata.s
Hay txicos que son especficos de las neuronas y las
lesionan o las destruyen. La prdida de neuronas es
irreversible e incluye la degeneracin de todas sus pro
longaciones citoplsmicas: dendritas y axones, as como
de la mielina que envuelve al axn (Fig. 16-4). Los fac
tores que exponen la neurona a sufrir el efecto de los
txicos celulares son: el aumento del nietabolisrno ba-
sal, la existencia de unas prolongaciones celulares lar
gas, cuyo mantenimiento depende del soma neuronal,
y una membrana excitable que se despolariza y repo-
lariza rpidamente.
Aunque se conocen muchos compuestos que pro
ducen neuronopatas txicas (Cuadro 16-1), Kxios ellos
comparten cienos hechos en comn. Cada proceso t
xico se debe a la accin de un txico celular que tiene
afinidad por las neuronas. La lesin neuronal inicial va
seguida de apoptosis o necrosis y acaba con la prdi
da definitiva de la neurona. Los efectos de estos agen
tes suelen ser difusos, aunque pueden m ostrar cierta
selectividad en lo que atae a la intensidad de la lesin
que provocan en las distintas poblaciones neuronales.
Estos fenmenos celulares se expresan con frecuencia
bajo la forina de una encefalopata difusa con trastor
nos funcionales globales.
D oxorubicina. La doxorubicina (Adriamieina) lesio
na las neuronas del SNP, concretamente las de los gan
glios de las races dorsales y de los ganglios vegeta
tivos, intercalndose en el ADN e impidiendo la trans
cripcin. Ui vulnerabilidad de las neuronas .sensitivas
y vegetativas refleja aparentemente la falta de protec
cin de estas neuronas por una barrera hematotisular
situada en esos ganglios.
M ctilm crcurio. Las neuronas ms sensibles a los efec
tos txicos del metilmercurio son las situadas en los
ganglios de las races dorsales, lo que quiz vuelve a
reflejar la vulnerabilidad que tienen las neuronas des
provistas de una barrera hematotisular La exposicin
al metilmercurio altera la gluclisis, la biosntesis de
de las protenas y la liberacin de neurotransmisores.
Adems, hay pruebas de que las lesiones oxidativas se
 248 UNIDAD 4 EKKCTOS DE I.OS TXICOS SOBRE LOS WANOS DIANA

= |3 I D- I I
H = .S ^ S f i l l
^ ^-g >- S -g n es_ i 'J2 i f2? I^ S .

II
C -i
r S S .5 S r 5 = l i l l l i

nuHUI
s
i i 3 2 J I "r S ?
^ g y I 2 = = c
0 c
1V- 1
i l Ez =
5 5 2
1 i ! c
iiil !n ^p M
.3 iV s- .1 .1
_4> O^-y.
i 'c ^ i-
5 NO I c S
I i 2 ^
e^
5 e
^ W ^ 1
V C i= 'J
i s '
l i t l S ; 'O ' i ti .5 ..
c. ^

lll 11^
- d i S g, = a c i 1 i
1 _ -o

u
III a
l i | f |
"3 e s ? s g
H ? | 5 | 0 | P
S
= v: *15
2 ^
a
>-.
2 c
Z

II
s n

3
t
.5 i!
3 X
'i rs
S .2?
= -
&
CJ iC
C M
H3
S 5 f I Ia
y-s !5
s i| i i s
C S

.a
.S 4> "O
I- II

il I-
i-i
1
.a
2
2
i-i
5
ti C 5
2 'C i2 II l i l i

j
3
1l-!:i I i lll
C c
s -C
1 I
PJi ^
< '< < sC
1
<
7 66 2

M u;
I ^ Z
12
S
V.U
C A PTU LO 16 E FECTO S DE LOS T X IC O S SO B R E E L SISTEM A NERVIOSO 249

.3 .S

II
?8 i
i i
II
e c

i I
l i l i l
11 .1 i l t | i
X o fi.

II
fS ^
i 5 S
I2 -0 s - 1
S e
i|l| 3 E
- l ? |
T3 -S S I S I >
S i = s i - S
I I 'i. I '^
ni : o c
-g i
! " <
l i lo: llu l : U =

.2
250 UNIDAD 4 KFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE I,OS RGANOS DIANA
acenuan y de que exisien trastornos de la homeostasis
dcl calcio. Los contactos con el metilmercurio produ
cen lesiones neuronales extensas seguidas de una en
cefalopata difusa.
Parelos txicos de la dopaniina, 6-hidroxidopam i-
na y catccolam inas. En la oxidacin de las catecola-
minas por accin de la monoaminooxidasa (MAC) se
forma HjO,, un conocido metabolitocitotxico. La au-
tooxidacin de las catccolaminas, catalizada por los io
nes metlicos, y especialmente la de la dopamina, va
seguida de la formacin de quinonas a partir de las ca
tccolaminas y adems del anin superxido.
La 6-hidroxidopamina administrada al interior pro
duce una simpatectoma qumica en los nervios peri
fricos. Esta sustancia es transportada activamente has
ta las terminaciones nerviosas a trave's del mecanismo
de captacin utilizado por otras catccolaminas estruc
turalmente semejantes en las terminaciones simpti
cas. Cuando este anlogo de las catccolaminas se oxi
da, se forman radicales libres de oxgeno que destruyen
selectivamente la inervacin simptica. Al degenerar
las fibras siinpticas aumenta el tono parasimptico y
esto produce bradicardia y motilidad exagerada del tubo
digestivo.
M PTP. La l-metil-4-fenil-l,2.3,6-tetrahidropiridina,
un contaminante que se forma durante la sntesis de la
niepcridina produce, en horas a das, los signos y sn
tomas de una enferinedad de Parkinson irreversible. En
las necropsias se ha demostrado intensa degeneracin
de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra
que se prolonga durante muchos aos despus de la ex
posicin. Al parecer, la MPTP se conviene en una m o
lcula que penetra en las neuronas dopaminrgicas de
la sustancia negra y las destruye.
La neurotoxicidad de la MPTP y la enfermedad de
Parkinson se parecen mucho, aunque no son idnticas.
Las manifestaciones de ambos procesos indican la in
terrupcin de la va nigroestriada. Cara de mscara, di
ficultades para iniciar y finaliz.ar los movimientos, tem
blor de reposo con moviinientos de hacer pldoras,
rigidez y bradicinesia son, todos ellos, los signos de
ambos procesos.
Factores am bientales de im portancia en las enfer
m edades neurodegenerativas. Se ha ob.servado que
los individuos expuestos a cantidades de MPTP insu
ficientes para causar un parkinsonismo inmediato pre
sentan aos despus signos precoces de esa enferme
dad. Los pequeos contactos con la MPTP pueden
reducir el nmero de neuronas de la sustancia negra.
Lo ms probable es que esa prdida neuronal sea silen
te ha,sta que desaparece el 80% aproximadamente de
las neuronas de la sustancia negra. Es posible que las
personas que tienen un nimero menor de esas neuro
nas sean ms vulnerables a cualquier destruccin ulte
rior de las neuronas dopaminrgicas.
En pacientes dializjidos, parece haberse establecido
una relacin epidemiolgica con la aparicin de una de
mencia, que tena algunas semejanzas anatomopatol-
gicas con la enfermedad de Alzheimer, y que se asoci
con la pre.sencia de aluminio en el lquido de dilisis. Al
suprimir esa exposicin al aluminio se ha evitado la apa
ricin de nuevos casos de esa forma de demencia.
Axonopatas
En los procesos neurotxicos llamados axonopatas. la
accin txica incide sobre el propio axn. El axn de
genera, y con l lo hace la mielina que le rodea; sin em
bargo, el cuerpo celular de la neurona perinancce in
tacto (Fig. 16-4). Bl agente txico produce una seccin
qumica del axn en algtn punto de su trayectoria, y
la parte distal a esa seccin degenera.
Existe una diferencia esencial entre el significado
de la degeneracin axonal dcl SNC y la del SNP. Los
axones perifricos pueden regenerarse, pero los axo-
nes centrales no pueden hacerlo. En el SNP, las clu
las gliales y los macrfagos favorecen la regeneracin
axonal, mientras que en el SNC la liberacin de facto
res inhibidores por la mielina daada y por los astro-
citos eicatriz.ales impiden de hecho la regeneracin. El
inters clnico que tiene esta diferencia entre el SNC y
el SNP es que despus de la degeneracin axonal ,se
puede producir una recuperacin parcial o completa en
el SNP, mientras que ese mismo fenmeno es irrever
sible en el SNC.
Se considera posible que las axonopatas se deban
a una seccin qumica del axn. La cantidad de txi
cos axonales es grande y su nmero sigue creciendo
(Cuadro 16-2). Conforme los axones degeneran, la sen
sibilidad y la fuerza motora comienzan a perderse en
la parte ms distal de los axones (pies y manos) cau
sando una neuropata en guante y calcetn. Con el
tieinpo y al repetirse las lesiones, el dficit empeora y
acaba afectando a /xjnas ms proximales del cuerpo y
a los axones largos de la mdula espinal.
G am m a-dicetonas. Cuando el ser humano se pone en
contacto con un alcano sencillo, el n-hexano a eleva
das concentraciones y das tras da en su trabajo, o rea
liza deliberadamente inhalaciones repetidas de pega
mentos que contienen hexano, aparece una axonopata
sensitivomotora distal.
La oxidacin to-1 del -hexano genera como pro
ducto final la '/-dicetona 2,5-hexanodiona (HD), que
reacciona con los radicales amino de todos los tejidos
para formar pirrles, y stos arremolinan y entrecru
zan los neurofilamentos provocando la formacin de
conglomerados neurofilamentosos en el axn subter-
minal y distal. Las hinchazones axonales repletas de
 C A PTU LO 16 KFECTOS DE I.O S T X IC O S SO B R E E l, SISTEM A NERVIOSO 251

i
s
i
i
II I
I
iA s ^
1
' 2 =
- Ss 5l .>
II I ^
=
S
= -7 c.
2|

o2 'i 2
2 S.
i li
| _ 2I
II
1
S ^1 |
l i l =- i J J II I si s$ 1 .11
1 Sgg zJ ^ o* 5
_ _
3g , Sp v; lO wi i 1 1 ' i i i
i
S
l l l
Sf s liiii a =I i i l S H M g 2 g s s s
1 l l l -5 i u I l i l i l
i i
2 I - 5 I g i s .= n i 3 a 2 g i = ^ ' i ~ '
= . = i> =
' 5 ^
niim^ a i i I'" "i 5 S 3 , : 3 a s a , a
I " i

s
11 li'

1- I fg. li if
i'g li
1 - :2
i i l
= 1-5
i
^
Va ^ s
KI
II
^ - i ii- i
I 5i I' s rs 3
3 l 3 n 3 <5
i
c
........s
c c c J2 c -c
'C 'w
l i l IC II
XX
rs
SJ i _ s. 1
n
^ L s L l
S ^3 SJ*
S-g.
3 3 !1 H-e g.
3
s.
c2 c2 ^3
i i I -i
12 I H ll
e s
||:
C : g -2 . III Is II C C
3 r 3 S 3

I lili 151

I i 11
M ci II %
I
S 21
lHi jl l
S C f3 {
i
I
O a
7
c
1 l i l i
Q5 5 5 OX r r-:
U%
^ J S
ni z
S eo
u y
252 UNIDAD 4 EFECTOS DE I.OS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

s i
i
e -

1 I

i .i
1
2
3
I tl o.
Z
/5

s | i | I h
sss i 1 i ^ .i
.1 1 1 -o 'C 1 s i g s
i= l ic 1 1 i 2i =1 ^ Is -i i
a,- a,
ss' S ^

I i
o
.y
2

8. ? 1.1
C W
5 1.
' 3O* r

j
^
o ^ g-
1 .1 1

oI P k 3 i
 CAPTULO 16 KKKCTOS I)K LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO
neurofilamentos deforman la anatoma nodal y alteran
el transporte axonal. El proceso patolgico de acumu
lacin de neurofilamentos y de degeneracin del axn
va seguido de la aparicin de las manifestaciones cl
nicas de una neuropata perifrica.
Disulfuro de carbono. Los contactos intensos dcl ser
humano con el CS producen una axonopata distal cu
yas lesiones son idnticas a las causadas por el hexa-
no. Los neurofilamentos se entrecruzan por medio de
valencias, y el CSj es en lltimo trmino el agente t
xico.
Las manifestaciones clnicas de la exposicin cr
nica al CSj son muy parecidas a las que se observan
con el hexano, consistiendo en sntomas sensitivos y
motores que inicialmente se distribuyen en forma de
guante y calcetn. Adems de esta axonopata crnica,
el e s , puede producir trastornos afectivos y signos de
encefalopata difusa,
IDPN. El ^,)3'-iminodipropionitrilo (IDPN) produce
un extrai'io sndrome del bailarn de valses que pa
rece deberse a la degeneracin de las clulas pilosas
sensitivovestibulares. Adems, la administracin de
IDPN provoca la aparicin de enormes hinchazones re
pletas de neurofilamentos en la porcin proximal del
axn, pero respetando la distal (Fig. 16-6).
Ijx DMHD (3,4-ditnetil-2,5-hexamxliona) es un an
logo de la 2,5-hexanodiona 20 a 30 veces ins txico
que sta tltima, y que produce hinchazones llenas de
neurofilamentos en la parte proximal del axn, como
en la intoxicacin por IDPN. La intoxicacin por
DMHD produce parlisis de los miembros, mientras la
que se origina por IDPN produce atrofia muscular sin
parlisis.
A crilam ida. La acrilamida es un monmero de vini-
lo que ,se utiliza para fabricar derivados dcl papel, como
floculante en el tratamiento del agua, como estabili/.a-
dor del suelo e impermeabilizante, y para obtener ge-
les de poliacrilamida en los laboratorios de investiga
cin. La neuropata inducida por la acrilamida es una
axonopata distal txica que comienza causando la de
generacin de las terminaciones nerviosas. La intoxi
cacin persistente da lugar a degeneracin de la por
cin proximal del axn y a un transporte axonal
anormal.
stcrcs organofosforados. Estos compuestos, que se
utilizjin como plaguicidas y como aditivos de los pls
ticos y de los derivados del petrleo, inhiben la acetil-
colinesterasa y provocan un exceso de compuestos co-
linrgicos. Sin embargo, el triortocresil fosfato (TOCP)
produce una axonopata grave sin signos de intoxica
cin por colinrgicos.
Algunos compuestos organofosforados hidrfobos
penetran fcilmente en el SN y all alquilan o fosfori-
253
lizan la.s macromolculas provocando efectos txicos
tardos. Mientras que los steres organofosforados no
txicos anulan la mayor parte de la actividad de este-
rasas del SN, hay otra actividad de esterasas, o estera-
sa causante de neuropata (ECN), que es inhibida por
los steres organofosforados txicos. Adem s, existe
buena correlacin entre la potencia de un ster organo-
fosforado especfico como agente txico del axn y su
potencia como inhibidor de la ECN.
La degeneracin de los axones no comicnz.a inme
diatamente despus del contacto con un ster organo-
fosforado, sino que hay un retraso de 7 a 10 das entre
la exposicin a una sola dosis alta y la aparicin de los
signos clnicos de la axonopata. Al parecer, la lesin
axonal del SNP se repara fcilmente, y el nervio peri
frico resiste sin degenerar la repeticin de nuevas do
sis del txico. En cambio, la degeneracin axonal que
afecta a las vas largas de la mdula espinal es progre
siva.
P iridinationa. La piridinationa de cinc tiene propie
dades antibacterianas y antifngicas y forma parte de
los champts que combaten eficazmente la seborrea y
la caspa. Una vez ingerido el compuesto, slo se ab
sorbe la porcin piridinationa, mientras que la mayo
ra dcl cinc se elimina por las heces. Al parecer, la pi
ridinationa dificulta los sistemas rpidos dcl transpone
axonal, altera la carga y descarga de las vesculas de
transporte rpido, y retrasa el transporte retrgrado de
las vesculas. Lo ms probable es que, al alterarse los
sistemas del transporte axonal rpido, las estructuras
vesiculares y tubulares se acumulen en el axn distal
(Fig. 16-6). A medida que estos materiales se acumu
lan en una regin del axn, ste degenera en su porcin
ms distal, ms all de las eslructunts acumuladas. Las
primeras manifestaciones son la menor fuerza de aga
rre y la aparicin de lesiones en las terminaciones dcl
axn que provocan una neuropata perifrica.
N eurotoxicidad asociada a los inicrotbulos. Los
alcaloides de la vinca y la colchicina, que se unen a la
tubulina e inhiben la organizacin de esta subunidad
protenica para formar los microtbulos, producen neu
ropatas perifricas en los pacientes. El paclilaxel, que
estabiliza la forma polimerizada de ensam blaje de los
tbulos, provoca a dosis altas una axonopata sensiti-
vomotora y una neuropata vegetativa.
La morfologa del axn es, desde luego, diferente
en estas dos situaciones. Con la colchicina, el axn su
fre aparentemente atrofia y tiene menos microtbulos,
mientras que en la exposicin al paclitaxel existen abun
dantes microtbulos que aparecen dispuestos en seres
sucesivas. Es probable que en ambos casos existan di
ficultades para el transporte axonal rpido. En los dos
casos, el proce.so clnico resultante es una neuropata
perifrica.
254 UNIDAD 4 EKKCTOS DE I.OS T X IC O S SOBRK I.OS RG A N O S DIANA

Normal Hexanodona Pirdnationa

Neurona

Figura 16-6. D iagrama de las axonopatas. Mientras que la 2,5-hexanodiona produce acumulacin de los neuroniamentos
en las zonas distales del axn. la 3,4-dimctil-2,5-hexanodiona provoca esa misma acumulacin en lo s segmentos proxtmales.
Estas hinchazones neuroflamentosas proximaies se parecen bastante a las que se observan en la intoxicacin por el
nodipropionitrilo (IDPN), aunque el axn distal no degenera en la axonopata por IDPN sino que se atrofia. La piridinatona
produce hinchazones axonales que estn llenas de material tubulovesicular y van seguidas de degeneracin axonal distal.

Mielinopatas recuperacin parcial de la mielina del SNC. Sin em

La mielina proporciona aislamienlo elctrico a las pro
longaciones neuronales. y su prdida va seguida de re
traso de la conduccin y de trastornos para conducir
los impulsos en las prolongaciones vecinas. Los con
tactos con sustancias txicas pueden provocar la sepa
racin de la mielina en forma de lminas, o sea el lla
mado edema inramielimco, o una prdida selectiva de
la mielina conocida como desmielinizacin (Fig. 16-4).
Despus de una desmielinizacin, slo se consigue una
bargo, las clulas de Schwann dcl SNP son capaces de
regenerar la mielina de los axones.
Todos los compuestos que se citan en el Cuadro 16-3
producen mielinopatas.
Hexaclorofeno. El hexaclorofeno (metilen 2,2'-meti-
lenbis (3,4.6-triclorofenol)] produjo efectos neurot-
xicos cuando e.ste compuesto se utilizaba para baar a
los recin nacidos con el fin de evitar las infecciones
estafiloccicas de la piel. Tras la absorcin cutnea de
C A P T L I.O 16 E FECTO S DE I.OS T X IC O S SO B R E E L SISTEM A NERVIOSO 255

g.
I .i
^ g | I
ili'i
lili
III!
c w -o
o J I ^ 3
s - il 5 2 = 5
S S 5 m i
II f i
lil i ? | i
Q Z

.2
2< 3 e

2I ii c

l i 'i .
ea u


256 UNIDAD 4 KFKCTOS DK LOS TXICOS SOBRI I,OS R(;A N 0S DIANA
esta sustancia hidrfoba, el hcxaclorofcno penetra en
el SN y produce edema intraniielnico, seguido de la
formacin de vacuolas que generan una espongiosis
cerebral. El edema intramielnico del hexaclorofeno va
seguido de desmielinizacin segmentaria, hincha
zn del cerebro provoca aumento de la presin intra
craneal y degeneracin axonal, as como degeneracin
de los fotorreceptores en la retina. Los seres humanos
expuestos a una dosis nica de hexaclorofeno pueden
presentar debilidad generalizada, confusin y convul
siones. Esto puede empeorar hasta acabar en el coma
y la muerte.
Teluro. La accin neurotxica del teluro en las ratas
jvenes consiste en trastornos de la sntesis de los lpi-
dos de la mielina en las clulas de Schwann debidos a
las alteraciones que sufren diversos lpidos. Cuando se
prixlucen estos cambios biixjumicos, los lpidos se acu
mulan en las clulas de Schwann y stas acaban per
diendo su capacidad para mantener la mielina en el
SNP.
Plomo. Los contactos repetidos de un animal con el
plomo producen una neuropata perifrica acompaa
da de intensa desmielinizacin segmentaria. En los ni
os pequeos, la exposicin nica y masiva al plomo
da lugar a edema cerebral grave, quiz por lesin de
las clulas endoteliales. En los adultos, la intoxicacin
crnica provoca una neuropata perifrica, gastritis, do
lores clicos abdominales, anemia y un depsito de
plomo que predomina en ciertos sitios anatmicos y
que dibuja lneas de plomo en las encas y en las ep
fisis de los huesos largos de los nios. En los nervios
perifricos, el plomo retrasa la conduccin nerviosa.
No se conoce bien el mecanismo de la encefalopata
saturnina, aunque se ha comprobado que el plomo al
tera la estructura y la fluidez de la membrana de mie
lina.
Ncurotuxicidad asociada
a la neurotransmisn
Hay muchas toxinas naturales y frmacos de sntesis
que afectan a las comunicaciones intercelulares a tra
vs de la neurotransmisin (Cuadro 16-4). Este grupo
de compuestos puede interrumpir la transmisin de los
impulsos, anular o acentuar las coinunicaciones a tra
vs de las sinapsis, impedir la recaptacin de los neu-
rotransmisores o alterar los sistemas de segundos men
sajeros. Como los puntos diana de estos frmacos se
encuentran repartidos por todo el cuerpo, no hay res
puestas localizadas; sin embargo, se observan respues
tas estereotipadas, porque todos los frmacos de un
mismo grupo tienen tendencia a producir efectos bio
lgicos similares. En cuanto a su toxicidad, se consi
dera que la mayora de los efectos secundarios de es
tos frmacos son como interacciones a corto plazo y
fcilmente reversibles. Con todo, su consumo prolon
gado .se asocia a la aparicin de discinesia tarda o de
gesticulaciones faciales.
Nicotina. La nicotina acta unindose a los recepto
res colinrgicos del subgrupo nicotnico. El consumo
de tabaco y las dosis farmacolgicas de nicotina ace
leran la frecuencia cardaca, elevan la presin arterial
y producen vasoconstriccin cutnea como resultado
de la estimulacin de los ganglios del sistema ner\'io-
so simptico.
Despus de una sobredosis nica, los niveles de ni
cotina en sangre se elevan rpidamente y esto prcxluce
un estmulo excesivo sobre los receptores nicotnicos,
proceso que rpidamente va seguido de parlisis gan-
glionar. La nicotina provoca inicialmente nuseas, ta
quicardia y sudoracin, y despus bradicardia intensa
y descenso de la presin arterial. A veces se observa
somnolencia y confusin seguidas de coma; la muer
te, si se produce, suele deberse a parlisis de los ms
culos respiratorios.
En cambio, los contactos poco intensos pero ms
duraderos con la nicotina son muy frecuentes. Las com
plicaciones del tabaco son enfermedade.s cardiovascu
lares, diversos cnceres y enfermedades pulmonares
crnicas. La exposicin crnica a la nicotina afecta
tambin al desarrollo del feto. Adems del menor peso
al nacer, los trastornos por dficit de la atencin son
ms frecuentes en los nios cuyas madres consumie
ron cigarrillos durante el embarazo.
Cocana y anfetam inas. euforia y la adiccin cau
sadas por la cocana derivan del refuerzo de la neuro
transmisin dopaminrgica consecutivamente al blo
queo del transportador de la recaptacin de la dopamina.
Los efectos txicos agudos resultantes de una inges
tin excesiva o de una sobredosis de cocana pueden
acarrear muertes inesperadas.
Aunque una exposicin aguda a la cocana aumen
ta la presin arterial materna en los animales gestan
tes. en realidad el riego sanguneo del tero disminu
ye. Segn la concentracin que la droga alcanz.a en la
madre, el feto puede sufrir hipoxia intensa. En un es
tudio, las inujeres que usaban cocana durante el em
barazo tuvieron ms abortos y ms hemorragias (des
prendimientos) placentarias que las mujeres sin adiccin
a esta droga.
Adems de los efectos nocivos sobre el crecimien
to y el desarrollo fetal, el abuso de cocana se ha aso
ciado a mayores riesgos de sufrir enfermedades ccre-
brovasculares, dficit de la perfusin cerebral y atrofia
cerebral en los adultos, adems de la presencia de le
siones neurodegenerativas.
Igual que la cocana, las anfetaminas alteran la neu
rotransmisin de las catecolaniinas en el SNC al com-
CAPTULO 16 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBR: EL SISTEMA NERVIOSO 257

" 3-
5.
c .S
g
a.

lili
i If i l
- = 3 i
1 M |S
g -5
2 l | f
r - p

1a. o ,i< I
<
c <

3
%
c
s
'5
5
s i 2 II Ii -i s .i
-s I i l i ' 9

s 5^ a; -3
II
s
y U
o
< O
V S
ii
258 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

petir con la recaptacin de la dopamina a travs de los
transportadores de la membrana citoplsmica y desba
ratando los depsitos de dopamina de las vesculas. En
el feto, las anfetaminas aumentan los riesgos de un cre
cimiento y desarrollo anormales, y las personas que
abusan prolongadamente de estas sustancias estn ex
puestas a padecer enfermedades cerebrovasculares y
problemas psiquitricos y neurolgicos.
Am inocidos excitadores. El glutamato y otros ami
nocidos cidos .son neurotransinisores excitadores del
SNC. Los antagonistas del glutamato pueden inhibir la
accin txica del glutamato, y se ha apuntado la idea
de que la toxicidad de los aminocidos excitadores pue
de estar relacionada con ciertas situaciones, como la
hipoxia. la epilepsia y las enfermedades neurodegene
rativas.
El glutamato es el principal neurotransmisor exci
tador del cerebro, y sus efectos estn mediados por va
rias clases de receptores (Fig. 16-7) llamados recep
tores de aminocidos excitadores (EAAR). Las dos
clases principales de receptores del glutamato son los
que forman directamente una barrera con el ligando
para los canales inicos (ionotropos) y los que estn
unidos a las protenas G (metabotropos). Los recepto
res ionotropos se pueden clasificar por su especifici
dad segn se unan al cainato, al quisquelato, al cido
a -a m in o -3 -h id ro x i-5 -m e tilis o x a z o l-p ro p i n ic o
Axn
Vesculas
sinptcas
A cidos excitotxicos se plasman muchos de los atribu
A ga en su totalidad. El contacto con estos aminocidos
A excitotxicos produce lesiones y a veces la muerte de
5
Glu. Ca2* Ca2* A las neuronas. Sin embargo, las consecuencias de estos
a
<0 A
c Glutamato . A -
5) - estos compuestos sobre la poblacin expuesta. El cai
l lectiva sobre el cuerpo de las neuronas, nos ha ayuda
Receptor
Entrada de N M O A
del calcio
gura 16-7. Dibujo esquemtico de una sinapsis. Las
vesculas sinpticas se trasladan al final del axn y liberan
su contenido en la hendidura sinptica al unirse a los recep
tores postsinpticos. El glutamato. como neurotransmisor
excitatorio. se une a su receptor y abre un canal del calcio,
dando lugar a la excitacin de la clula postsinptica.
(AMPA), o al /V-metil-t>aspartato. La entrada del glu-
tamato en el SNC est regulada por la barrera hema-
toenceflica. y el glutam ato acta sobre el rgano
circunventricular del cerebro, donde la barrera heina-
toenceflica est menos desarrollada. En este sitio, de
acceso limitado, el glutamato lesiona aparentemente
las neuronas abriendo los canales inicos dependien
tes del glutamato, lo que en ltimo trmino provoca
hinchazn y muerte neuronal- El nico proceso huma
no que tiene una relacin conocida con el glutamato
es el sndrome del restaurante chino, en donde el
consumo de gran cantidad de glutamato monosdico
como condimento produce sensacin de ardor o bo
chorno en la cara, el cuello y el trax.
El cainato, un anlogo ccl ico del glutamato. que se
ha aislado de un alga marina en Japn es una excitoto-
xina sumamente potente. 100 veces ms que el gluta
mato, y es selectiva a nivel molecular para el receptor
del cainato. Igual que el glutamato, el cainato lesiona
especficamente las dendritas y las neuronas y carece
de efectos importantes sobre la gla y los axones. In
yectando cainato en una regin del cerebro, las neuro
nas de ese rea pueden quedar destruidas sin que se in
terrumpan todas las fibras que pasan por esa regin.
Ha aparecido dficit neurolgico permanente en los
individuos expuestos accidentalmente a dosis altas de
cido domoico, un anlogo del glutamato que es ago
nista de los EAAR. Con e,sta sustancia aparecieron tras
tornos agudos en forma principalmente de molestias
digestivas, cefalea intensa y prdida de la memoria re
ciente. Los pacientes graves sufrieron fallos crnicos
de la memoria y una neuropata crnica. En el estudio
anatomopatolgico de los pacientes fallecidos en un
plazo de 4 meses desde la intoxicacin se encontraron
lesiones neurodegenerativas ms acusadas en el hipo
campo y la amgdala.
En el campo cada vez m s amplio de los am ino
tos que caracterizan la disciplina de la neurotoxicolo-
hallazgos van ms all de la accin txica directa de
nato. un anlogo del glutamato. gracias a su accin se
do a conocer mejor la funcin de las clulas de una
determinada regin del cerebro, mientras que las ante
riores tcnicas lesivas informaban .solamente sobre las
funciones regionales. Este vaco de conocimientos y
las pruebas epidemiolgicas, que indican que en algu
nas enfermedades neurodegenerativas puede haber fac
tores ambientales que favorezcan su aparicin, aumen
tan el deseo de valorar ms plenamente los efectos de
los elementos de nuestro entorno sobre el SN.
 CA PTU I.O 16 K FEC l'O S I)K LOS T X IC O S SO B R E EL SISTEM A NERVIOSO 259

BIBLIOGRAFA

A lbers JW. Bcrent S (eds): Ciinicat Neurobehavioral Taxi-
cology. Philadelphia; Saunders, 2000.
Blain PG, Harris JB (eds): M ed ia d Neurotoxicology: Occu-
Hitional and Environmenud Causes o f N euw logical D ys-
functon. New York; Oxford niversity PreJvs, 1999.
Lowndes HE. Reuhl K (cds): Nervous Sysem and Behav-
oral Toxicology. Vol 11, in Sipes IG, McQueen CA, Gan-
dolfi AJ (cds): Comprehensive Toxicohgy. N ew York: El-
sevier, 1997.
Massaro EJ (ed): H andbook o f Neurotoxicology. Tolowa, NJ:
Humana Press, 2002.
Penlrealh VW (cd): N eum loxicology in Vttro. I^ndon: Tay-
lor & Francis, 1999.
 C A P I T U L O 1 7

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE EL OJO Y LA VISIN
D onald A. Fox y Williani K. Boyes

IN TRODU CCIN A LA TO X IC O LO G A PUNTOS DIANA Y M ECAN ISM OS

DKL SISTKMA O C I.A R Y VISUAL DE ACCIN: LA RETINA

E X PO SICI N l)KL O JO Y KL SISTKMA Efectos txicos sobre la retina de los

VISUAL A LOS T X IC O S frm acos adm inistrados po r va
general
Karm acodinniicu y rarm acocintica
ocular Clorix)uina e hidroxicloroquina
M etabolism o ocular de los frm acos Digoxina y digitoxina
K arm acocintica del sistem a visual central Indomelacina
Tamoxifcno
EX PLO RA CI N DE LA FUNCIN VISUAL
A gentes neurotxicos lesivos tam bin
Evaluacin de la irritab ilid ad y toxicidad
p a ra la retina
ocular
Plomo inorgnico
Exploraciones ortalmol>icas
Mclanol
Tcnicas electrofisiolgicas
Disolvenles orgnicos
Tcnicas conductuales y psicofsicas
Organofosfatos
PUNTOS DIANA Y M ECAN ISM OS
PUNTOS DIANA Y M ECA N ISM O S
DE ACCIN: LA CRNEA
DE ACCIN: NERVIO P riC O Y VAS
cidos
FITCA S
Bases o lcalis
Disolventes orgnicos A crilam ida
Sustancias tensoactivas D isulfuro de carbono
E tam butol
PUNTOS DIANA Y M ECAN ISM OS
DE ACCIN: EL CR ISTALINO PUNTOS DIANA Y M ECAN ISM OS
DE ACCIN: EL SISTEM A VISUAL
C orticosteroides
C EN TRA L
Luz
Naf'taleno Plomo
Fenotiazinas M etilm ercurio

26
 CAPTULO 17 KFKCTOS I)K LOS TXICOS SOBRl KL OJO Y LA VISIN 261

A S P K C T O S C LA V E
L o s a g e n te s q u iin ic o t x ic o s y los f rm a c o s s is t m ic o s p u ed en a f e c ta r a
c u a lq u ie r p a rte d el o jo , a sa b e r: c rn e a , iris , c u e rp o cilia r, c ris ta lin o , retin a y
n e rv io p tic o .
L as tcn icas o ftalm o lgicas que se em p le a n p ara ev alu ar la norm alidad del ojo son
pru eb as cln icas d e d eteccin selectiva d onde se utiliza el m icroscopio co n lm para
d e h en d id u ra y el o ftalm oscopio, y la ex p lo raci n del reflejo pupilar.
L a m ay o ra d e las tcnicas electro y n e u ro llsio l g icas, q u e se em plean para ex p lo rar
la funcin v isual d esp u s de su frir la exposicin a un txico, consisten en aplicar
estm u lo s v isu ales y e n registrar los po ten ciales elctrico s generados p o r las n euronas
e stim u lad as p o r la luz.

INTRODUCCIN A LA La crnea, que carece de vasos, se considera como

TOXICOLOGA DEL SISTEMA
OCULAR Y VISUAL
Es frecuente que la exposicin ambiental y ocupacio-
niil a sustancias qumicas, gajes y vapores txicos, y
los efectos secundarios de los frmacos, produzcan al
teraciones estructurales y funcionales dcl ojo y dcl sis
tema visual central. La retina y el sistema visual cen
tral son especialm ente vulnerables a las agresiones
txicas.
EXPOSICIN DEL OJO
Y DEL SISTEMA VISUAL
A LOS TXICOS
Farmacodinmica y farmacocintica
ocular
Los agentes quimicotxicos y los frmacos sistmicos
pueden afectar a cualquier parte del ojo (Fig. 17-1 y
Cuadro 17-1). La crnea, la conjuntiva y los prpados
establecen contacto directo con toda clase de sustancias
qumicas, gases y partculas. El primer sitio donde ac
tan es la pelcula lagrimal, una estnictura de tres ca
pas que tiene, a la vez, propiedades hidnfbas e hidr-
filas. La capa externa y ms delgada es secretada por
las glndulas (sebceas) de Meibomio. Esta capa lip-
dica superficial protege la capa hdrica, ms gruesa y
profunda, que se forma en las glndulas lagrimales. La
tercera capa o mucoide es muy fina, se forma en las c
lulas caliciformes de la conjuntiva y sirve de interfase
entre la capa hidrfila de las lgrimas y la capa hidr
foba de las clulas epiteliales de la crnea.
una barrera externa que evita el contacto con las es
tructuras oculares internas. La absorcin de cualquier
sustancia y su paso a la circulacin general es mayor
al ponerse en contacto con la conjuntiva vascularizada
(Fig. 17-2). L;i crnea humana est formada po r varias
capas y las sustancia qumicas tienen que atravesarlas
antes de penetrar en la cmara anterior. 1^ primera capa
es el epitelio corneal, formado por clulas escamosas
estratificadas sin queratinizar y dotado de uniones es
trechas. H1 epitelio corneal es poco permeable, y slo
lo atraviesan las sustancias qumicas liposolubles. El
estroma corneal representa el 90% del espesor de la
crnea y est formado por agua, colgeno y glucosa-
minoglucanos, lo que permite que los agentes qumi
cos hidrfilos se disuelvan fcilmente en esta gruesa
capa. F.l borde interno del estroma corneal est unido
por una delgada membrana ba.sal. llamada membrana
de Dcscem et, que es secretada por el endotelio
corneal. La capa ms interna de la crnea, el endote
lio corneal, consta de una sola capa de clulas rodea
das por membranas lipdicas. Las clulas del endote
lio corneal son bastante impermeables a los compuestos
qumicos ionizados.
Los dos territorios vasculares .separados que tiene
el ojo son: I) los vasos sanguneos de la vea, donde
estn los lechos vasculares del iris, del cuerpo ciliar y
la coroides, y 2) los vasos retinianos. En la regin an
terior del ojo existe una barrera hematoacuosa que po
see uniones relativamente estrechas entre las clulas
endoteliaics de los capilares del iris y las clulas no
pigmentadas del epitelio ciliar. La funcin principal
del epitelio ciliar es formar el humor acuoso a partir
del filtrado del plasma que contienen los procesos ci
liares.
262 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RtANOS DIANA

Crnea Iris y cuerpo ciliar

Crnea

Conducto
,de Schiem m

Conjuntiva

Borde ecuatorial del cristalino

Corte de la retina

Figura I7 -I. Ksquema de un corte horizontal del ojo a m ediano aum ento donde se aprecian los detalles de la crnea,
el ris y cuerpo ciliar, el cristalino y la retina, fin el texto se comentan los detalles m orfolgicos, su papel en la farmaco-
dinmica y farmacocinctica ocular, y los efectos secundarios de los frmacos y de los agentes qum icos sobre estas estruc
turas.
 C A PTU LO 17 EFECTO S DE LOS T X IC O S SO B R E E L O JO Y LA VISIN 263

Cuadro 17-1
P u n to s ( i d s is te m a o c u la r y d e l s is te m a v is u a l c e n t r a l d o n d e a c t a n e s to s x e n o h i tic o s a d m in is tr a d o s p o r v a g e n e ra l

R E T IN A

RKTINA R E T IN A k x t k r n a : IN T E R N A : R (;c V I.GN,

k x tk rna : CONOS V BC, AC, N E R V I O O V A CORTEZA
X K N O B I T rC O CRNEA CR1STAI.INO RPK I IA S T O N E S IPC m C A V IS C A I.

Atrilamida
Amiodarona
Cloroquina
Clorpromazina
Conicosteroides
Digoxina y digitoxina ++
Disolventes orgnicos +
Disulfuto de carbono +
Estireno +
Etambuiol +
Hexaclorofeno +
Inometacina +
Isoirctinona
Metanol
Metilmercurio, mercurio
n-Hcxano +
Naflalcno +
Organofosfatos +
Plomo ++
Tamoxifen +

ABREVIATURAS; R P E > e p ite lio p ig m c n la rto d e In r e tin a : B C = c lu la b ip o la r : A C s c lu la o m a c rn a : IP C > c lu la in te ip le x if o n n e : R G C > c lu la g a n g lio n a r d e la

itl in a : U j N = n c le o ecn ic u la< lo l a t m i .

En el ser humano y en varios animales de experi y que se encuentra cerca del RPE. En consonancia con
mentacin muy utilizados (p. ej., monos, cerdos, ralas, su estructura y funcin, las uniones endoteliales de es
ratones), el riego sanguneo de la retina es doble: co- tos capilares son laxas y tienen muchos poros, as que
roideo y retiniano. La retina est formada por la capa son sumamente permeables a las protenas.
plexiforme externa (OPL, del ingls ouler plexiform Cuando el organismo ya ha tomado contacto con un
layer), capa nuclear interna (INL, del ingls hm er nu frmaco o una sustancia qumica administrada por boca,
clear layer), capa plexiforme interna (IPI del ingls por inhalacin, por la piel, o por va parentcral, esos com
inner plexiform layer), y capa de las clulas ganglio- puestos son vehiculados por la sangre de los vasos uvea-
nares (GCL, del ingls ganglio cells layer). Las clu les y retinianos, y van a parar a cualquier parte del ojo
las endoteliales de los capilares retinianos poseen unio (Kg. 17-3). La mayora de los productos qumicos se
nes estrechas que forman la barrera hematoacuosa. Sin equilibran rpidamente en el espacio extravascular de la
embargo, en el disco ptico esa barrera no existe, y por coroides, donde permanecen separados de la retina y del
ello las molculas hidrfilas situadas en el espacio ex- cuerpo vitreo por el RPE y por las clulas endoteliales
travascular pueden llegar por difusin hasta el origen de los capllare-s retinianos, respectivamente. Las mol
del nervio ptico (NO) y provocar lesiones selectivas culas hidrfilas de peso molecular inferior a 200 a 3(X)
en ese sitio. La retina externa o distal es avascular y Da atraviesan el epitelio ciliar y los capilares dcl iris y
est formada por el epitelio pigmentario retiniano (RPE, penetran en el humor acuoso. Por eso, el endotelio cor
del ingls reliiialpigmeni epilhelium). por los segmen neal (las clulas responsables de mantener la hidratacin
tos externos de los conos y bastones (ROS, COS. del y transparencia normales dcl cstroma corneal) puede en
ingls m d and cone pholoreceplor ouler segments). por trar en contacto con los compuestos qumicos a travs
los segmentos internos de esos mismos fotorrecepto- del humor acuo.so y de los capilares del limbo corneal.
res (RIS, CIS, del ingls m d and cone inner segmenis), Igualmente, la superficie anterior del cristalino puede
y por la capa nuclear externa (ONL, del ingls ouler quedar expuesta a los txicos como consecuencia de su
nuclear layer) de los fotorreceptores. Estas zonas de la contacto con el humor acuoso. Los sitios diana de la re
retina reciben su sangre de la densa red coriocapilar, tina que ms posibilidades tienen de entrar en contacto
que est formada por una sola capa de vasos porosos con los frmacos y agentes qumicos que circulan con
procedentes de las arterias ciliares posteriores cortas. la sangre son probablemente el RPE y los fotorrecepto-
264 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS WANOS DIANA
Nervio ptico, cerebro
y otros rganos
Figura 17-2. Absorcin y distribucin de los frmacos y sustancias qumicas que se aplican localmentc al ojo. En el
texto se comenta el trayecto que siguen los frmacos y los agcmes qumicos primero en los companimcntos oculares y luego
en el nervio ptico, el cerebro y otros i^ganos.
res. porque las clulas endoteliales de la red coriocapi-
lar se dejan atravesar por las protenas menores de 50 a
70 kOa. Sin embargo, las clulas del RPE estn muy jun
tas por su superficie basolateral, pues tienen uniones es
trechas que frenan parcialmente la penetracin pasiva
de las molculas grandes en la retina nerviosa.
La melanina intraocular desempea un papel esen
cial en la toxicologa ocular. En primer lugar se la en
cuentra en varios sitios del ojo: clulas pigmentarias del
iris, cuerpo ciliar, RPE y tracto uveal. En segundo lu
gar, la melanina tiene gran amidad por los hidrocarbu
ros policclicos aromticos, los radicales electrfilos, el
calcio y los metales pesados txicos, como el aluminio,
hierro, plomo y mercurio. Aunque en principio esto pue
de ser un mecanismo protector, la concentracin exce
siva, la persistencia de esos depsitos y la liberacin
lenta de tantos frmacos y productos qumicos a partir
de la melanina pueden influir en su poder txico.
Metabolismo ocular de los frmacos
Los xenobiticos se mctabolizan en ttxlos los comparti
mentos del ojo mediante las bien conocidas enzimas bio-
transformadoras de los xenobiticos de fase I y fase II.
En el Cuadro 17-2 se citan las enzimas que metabolizan
los frmacos que llegan a las lgrimas, cuerpo ciliar/iris,
coroides y retina de muchas especies distintas. La acti
vidad de estas enzimas vara segn la especie y segn
cada tejido ocular; sin embaigo, el cristalino precisamen
te tiene poca actividad biotransformadora.
Farmacocintica del sistema
visual central
La barrera hematoenceflica (Fig. 17-3) es la estructura
encargada de seleccionar el paso de los compuestos po-
tencialmente txicos a las reas visuales del sistema ner
vioso central (SNC). En ciertos casos, los compuestos
txicos son transportados activamente al interior dcl ce
rebro igual que lo hacen los sustratos y nutrientes natu
rales. Una parte del cerebro que carece de barrera hema
toenceflica es la porcin del nervio ptico cerc;ma a la
lmina cribosa, y esa carencia podra justificar que esta
parte del sistema nervioso cenUTil fuera vulnerable a otros
contactos que no afectan mucho al resto del cerebro.
EXPLORACIN DE LA FUNCIN
VISUAL
Evaluacin de la irritabilidad
y toxicidad ocular
Los mtodos que habitualmente se emplean para eva
luar la irritacin (Kular, la llamada prueba de Draize,
 CAPTULO 17 EKKCrOS 1)K LOS TXICOS SOBRI KI. OJO Y LA VISIN 265

Figura 17-3. Distribucin d(! los rrmuciis ) las siislanciiLs <|u!mica.s en las zonas anterior y posterior del o jo , en el
nervio ptico, cerebro y otros rganos despus de los contactos por va general. En el texto se detalla el Irayecto que
siguen los frmacos y sustancias qumicas en los compartimentos del ojo. Las lincas continuas y de dobles puntos correspon
den a las distintas barreras sangre-tejidos que existen en el polo anterior del ojo. la retina, el nervio ptico y el cerebro. Las
lneas dobles continuas reprc.sentan las uniones endoteliales estrechas, mientras que las lneas de dobles puntos corresponden
a las uniones endoteliales laxas.

con algunas revisiones y modificaciones, han servido
de base para realizar evaluaciones fidedignas. Los co
nejos albinos son los animales que se han evaluado tra-
dicionalmcnte por el mtodo de Draize. La tcnica ha
bitual consiste en instilar 0.1 niL de un lquido o 100
mg de un slido en el saco conjuntival de un ojo del
animal y en mantener suavemente cerrado el otro ojo
durante 1 segundo. El ojo no tratado sirve de trmino
de comparacin. Los dos ojos se examinan al cabo de
1,2 4 ,4 8 y 72 horas despus. Si a las 72 horas hay sig
nos de lesin en el ojo instilado se puede am pliar el
plazo de observacin. Hay que examinar la crnea, el
iris y la conjuntiva y asignarles una puntuacin de acuer
do con una escala predeterminada. En la crnea se eva
la el grado de opacidad y la zona afectada, oscilando
los parmetros de la escala entre O (ninguno) y 4 (el
ms grave). Para la irritacin del iris se emplea una sola
puntuacin (de O a 2) que incluye el grado de hincha
zn, congestin e intensidad de la reaccin a la luz. En
la conjuntiva se busca la existencia de enrojecimiento
(de O a 3), de qumosis (hinchazn) (de O a 4), y de
exudacin (de O a 3). A continuacin, cada puntuacin
se multiplica por un factor de ponderacin: 5 para la
crnea, 2 para el iris y 5 para la conjuntiva. Los resul
tados se sutnan y la puntuacin mxima total es de 110.
En esa escala, la crnea da cuenta del 73% de toda la
puntuacin posible segtn la gravedad de la lesin cor
neal.
La prueba de Draizx: ha suscitado crtica.s por va
rios motivos, como los resultados demasiado variables
de un laboratorio a otro, el carcter subjetivo de las
puntuaciones, el escaso valor de prediccin para los
irritantes del ojo humano, y el dolor y la tensin exce
sivas que genera en los animales. Estas crticas han im
pulsado la bsqueda de otras estrategias dirigidas a eva
luar la capacidad de los agentes qumicos para provocar
irritacin ocular.
El anlisis de Corrositex es una prueba in vitro don
de se analiza la capacidad de los compuestos para aua-
vesar una barrera biolgica, una matriz de colgeno hi
dratada. y producir un cambio de color en un sistema
bsico que detecta los productos qumicos en estado l
quido. Con este sistema no se pueden evaluar las sus
tancias qumicas que no producen cambios de coloren
el sistema de deteccin qumica cuando se atladen di
rectamente y no existen barreras biolgicas. Las apli
caciones de esta prueba .son limitadas, porque algunos
de los compuestos que se analizan no producen cam
bios de color euado se aaden directamente al sistema
y por tanto no renen las condiciones exigidas por el
266 UNIDAD 4 E FE C T O S OK LOS T X IC O S SOBRK I.OS RG ANOS DIANA
Cuadro 17-2
Distribucin de la enzim as oculares de la bintraasfonnacin de los xenobiticos
K N / .I M A S i.(;rimas
Reacciones Acetilcolinesterasa
de fase I (AChE)
Alcohol deshidrogenasa
Aldehido deshidrogenasa
Aldosa reduclasa
Carboxilcsierasa
Catalasa
Cu/Zn supcrxido
dismuiasa
CYPIAI 0C Y P 1A 2
CYP4AI OCYP4B2
MAO-A o B
Reacciones Glutalin peroxtdasa
de fase II Glutatin rcductasa
Glulatin 5-transferasa
N - Aceliltninsferasa
anlisis. Adems, la prueba tiene una elevada lasa de
resultados positivos falsos (30%) que puede ser exce
siva en algunos casos.
Exploraciones oftalmolgicas
Hay muchas tScnicas oftalmolgicas que permiten eva
luar la normalidad del ojo. Su espectro abarca desde
las pruebas clnicas sistemticas que permiten un diag
nstico bastante selectivo, hasta algunas tcnicas so
fisticadas que se dirigen a objetivos muy especficos.
El examen de los anejos oculares consiste en evaluar
los prpados, el aparato lagrimal y la conjuntiva pal-
pebral (que cubre el prpado) y bulbar (que cubre el
ojo). I ^ s estructuras del polo anterior son la crnea,
iris, cristalino y la cmara anterior. Las estructuras pos
teriores, llamadas fondo de ojo. comprenden la retina
y sus vasos, la coroides, el ON y la esclertica. El exa
men se puede iniciar a simple vista dirigiendo la luz de
una linterna a los anejos y a la superficie de la crnea.
Para un examen ms detallado se necesita un micros
copio con lmpara de hendidura, y el uso de un agen
te midritico (para dilatar la pupila) si se quiere obser
var el cristalino. 1.a anchura del reflejo de un fino rayo
de Iu7. proyectado por la lmpara de hendidura indica
el grado de espesor de la crnea y se puede utilizar para
evaluar el edema corneal. Las lesiones corneales se ven
mejor usando fluorescena. un colorante que tie de
forma persistente los sitios donde existe una lcera del
epitelio corneal. El examen del fondo de ojo exige el
empleo de algn agente midritico y de un oftalmos-
copio directo o indirecto.
Durante el examen ocular se puede explorar tam-
bin el reflejo pupilar a la luz. Kl reflejo luminoso di
mi.S/ClKRl><)
crnka cii.iar cristai.ino rctina coRoini-s
-/+
recto consiste en aplicar al ojo una luz viva y observar
la estrechez pupilar refleja que se produce a continua
cin. El reflejo consensual es el que se observa en el
ojo no iluminado. Los reflejos pupilares directo y con
sensual dependen de la integridad de un arco reflejo
cuyo recorrido es; las clulas de la retina, las fibras del
ON, las del quiasma ptico y las cintillas y radiacio
nes pticas (OT, del ingls optic Iraci) y que acaba en
las neuronas del rea pretectal. La ausencia del reflejo
pupilar es un signo de lesin situada en algn punto de
esta va refleja, y la afectacin distinta de los reflejas
directo y consensual puede indicar la localizacin de
dicha lesin. Pero unos reflejos luminosos normale.s no
.significan que la visin sea normal y pueden estar con
servados incluso existiendo lesiones retinianas impor
tantes. Adems, las lesiones de las reas visuale.s situa
das fuera de las vas reflejas, com o las de la corteza
visual, en el propio cerebro, pueden dejar intacto el fun
cionamiento de los reflejos.
Tcnicas electrofsiolgicas
La mayora de las tcnicas electrofisiolgicas o neuro-
fisiolgicas que se utili/jin para explorar la funcin vi
sual en el mbito de la toxicologa consisten en apli
car estmulos luminosos a los ojos y en registrar los
potenciales elctricos generados por las neuronas que
han intervenido en la respuesta. Las tcnicas ms usa
das .son el electrorretinograma (ERG) provocado por
destello.s, los potenciale.s evocados visuales (PEV) y,
menos veces, el electrooculograma (EOG).
Normalmente el ERG se obtiene aplicando un bre
ve destello lumino.so y la respuesta se registra median
te un electrodo colocado en contacto con la crnea. El
 c a p t u l o 17 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL OJO Y LA VISIN
trazado habitual dcl ERG consta de una onda a que
indica la estimulacin de los receptores y una onda b
que corresponde a la actividad de las clulas bipolares
de la retina y a los cambios asociados del potencial de
membrana de las clulas de Mller. El resultado estn
dar de la tcnica del ERG comprende los registros si
guientes: I) la respuesta refleja de la funcin fotorre-
ceptora de los bastones en el ojo adaptado a la
oscuridad. 2) la respuesta itixima del ojo adaptado a
la oscuridad, 3) la respuesta fotorreceptora emitida por
los conos. 4) los potenciales oscilatorios, y 5) la res
puesta a las oscilaciones luminosas rpidas.
I ^ s PEV se registran con electrodos que se colo
can sobre la corteza visual (estriada) y que sealan la
actividad de la vfa retinogeniculoestriada adems del
funcionamiento de las clulas de la corteza visual. Los
PEV que se obtienen siguiendo un patrn (PEP) .se uti
lizan mucho en la evaluacin clnica del ser humano,
y tienen valor diagnstico.
El EOG refleja la existencia de una diferencia de
potencial entre la parte anterior y la parte posterior de
ojo que se origina principalmente en el RPE. La inag-
nitud del EOG depende del grado de iluminacin y de
la normalidad del RPE. Los electrodos se colocan so
bre la piel siguiendo una lnea vertical lateral con res
pecto al ojo, y miden los cambios de potencial que se
producen paralelamente a los movimientos oculares a
medida que cambia la posicin relativa del dipolo ocu
lar. Por eso, el EOG sirve para evaluar el estado del
RPE y para inedir los movimientos oculares. El EOG
tambin se ha usado para monitorizar los movimien
tos oculares que se producen durante el registro de otros
potenciales cerebrales, con el fin de que los artefactos
causados por los movimientos oculares no sean err
neamente atribuidos a impulsos elctricos generados
en el cerebro.
Tcnicas conductuaic.s y psicofsicas
Normalinente. en las pruebas conductuales se varan
los parmetros del e,stmulo visual y luego se determi
na si el sujeto es capaz de distinguir o de percibir el es
tmulo. La sensibilidad pura los contrastes alude a la
capacidad para discrim inar pequeas diferencias de
contnLSte en la luminancia, como la diferencia que exis
te entre los matices sutiles del gris o en una serie de di
bujos visuales de tamao distinto, o los cambios de lu
minancia que muestra un dibujo de perfil sinusoidal.
La .sensibilidad para los contrastes depende principal
mente de las propiedades nerviosas, no de las propie
dades pticas del sistema visual. Se ha recomendado
que la exploracin de la agudeza visual y de la .sensi
bilidad para los contrastes se utilice en los estudios de
campo de los seres humanos que puedan sufrir expo
siciones a las sustancias neurotxicas
267
Los dficit de la visin para los colores pueden ser
heredados o adquiridos. La mayora de los dficit ad
quiridos de la visin cromtica, como los causados por
la exposicin a un frmaco o compuesto qum ico, co
mienzan por una disminucin de la capacidad para dis
tinguir los tonos del azul-amarillo. Si la exposicin se
intensifica o se prolonga, la confusin de los colores
puede empeorar y afectar tambin a la e.scala dcl rojo-
verde. Dada la rareza de la tritanopa heredada, se su
pone en general que los dficit de la gama del azul-
amarillo, cuando se observan, son defectos adquiridos.
Por regla general, los trastornos de la retina perifrica
producen dficit del azul-amarillo, mientras que los d
ficit de la retina central y del ON dan lugar a defectos
de percepcin en la escala del rojo-verde. Las lesiones
bilaterales de la corteza visual tambin pueden causar
ceguera para los colores (prosopagnosia).
Para evaluar la visin cromtica en toxicologa hu
mana se utilizan evaluaciones como son: la prueba de
Earnsworth-Munson 100 Hue (FM-lOO) y las pniebas
.simplificadas de 15 fichas donde se utilizjin bien los
colores saturados del Famsworth D-15 o los tonos no
saturados del Lanthony Desatured Panel D-15. El m
todo de Farnsworth-Munson consiste en el despliegue
de 85 fichas ordenadas segin un cambio progresivo de
color. El valor cromtico relativo de las series de fichas
lleva a los individuos que tienen dficit en la percep
cin de los colores a cometer errores cuando intentan
colocar ordenadaitiente las fichas. El patrn ejecutado
indica la naturaleza de la anomala de la percepcin
cromtica. Se considera que la FM- ICO tiene un valor
diagnstico ms fidedigno, aunque .se tarda bastante
ms tiempo en realizarla que otras pruebas parecidas,
pero menos eficaces, como las de Famsworth y Lan
thony. Los tonos no saturados de la prueba de Liinthony
D-15 se han elaborado para identificar mejor los dfi
cit sutiles adquiridos de la visin cromtica.
PUNTOS DIANA Y MECANISMOS DE
ACCIN: LA CRNEA
La crnea desempea tres funciones esenciales. Prime
ra, debe proporcionar una superficie de refraccin trans
parente, y su curvatura debe corregirse para que la ima
gen visual se proyecte exactam ente sobre la retina.
Segunda, tiene que proporcionar una fuerza elstica
que tnantenga la forma adecuada del globo ocular. Ter
cera, debe proteger el ojo de los elementos externos,
incluidos los posibles agentes quimicotxicos
La crnea es transparente a las longitudes de onda
de la luz que oscilan entre 310 nm (ultravioleta (UV)|
y 2500 nm [infrarrojos (1R)|. 1-a exposicin a la luz UV
por debajo de este lmite puede daar la crnea. La cr
nea es sumamente sensible a las longitudes de onda de
 26S UNIDAD 4 EFECTOS DE I.OS TXICOS SOBRE LOS R(;ANOS DIANA
270 nni aproximadamenlc. Una exposicin excesiva a
la luz UV produce fouxiueralilis y lesiones corneales,
siendo el ejemplo clsico el de las quemaduras de los
soldadores (arco voltaico). Adems, las sustancias qu
micas aplicadas (ocalmente o al interior pueden lesio
nar la crnea.
La exposicin directa de los ojos a las .sustancias
qumicas exige asistencia mdica ui^ente. Los produc
tos que tienen un pH extremo ^ . 5 > 1 1.5 pueden pro
vocar lesiones oculares graves y la prdida permanen
te de la visin. Las lesiones que se extienden al endotelio
corneal no se reparan ni se recuperan bien. Lo ms im
portante del tratainiento es el lavado inmediato y sufi
ciente con grandes cantidades de agua o de solucin
salina, la que est ms al alcance. La intensidad de la
lesin ocular y la posibilidad de conseguir una recupe
racin completa dependen de la naturaleza del com
puesto qumico, de la concentracin y duracin del con
tacto y de la velocidad y abundancia del lavado.
cido.s
Entre las sustancias cidas ms importantes por su ten
dencia a provocar lesiones ( k u I it c s estn el cido lluor-
hdrico, el cido sulfuroso, el cido sulfrico y el ci
do crmico, seguidos por el cido clorhdrico, el cido
ntrico y. finalmente, el cido actico. Las lesiones pue
den ser leves si el contacto se realiza con cidos dbi
les o con soluciones diluidas de cidos fuertes. I ^ s
compuestos con im pH entre 2..) y 7 producen dolor o
aguijonazos, pero si es slo un contacto breve, no pro
vocan ms lesiones. Despus de las quemaduras leves,
el epitelio corneal puede enturbiarse a medida que el
estroma corneal se hincha (qumosis). Normalmente,
la.s quemaduras leves van .seguidas de regeneracin r
pida del epitelio corneal y de una recuperacin com
pleta. En las quemaduras ms graves, el epitelio cor
neal y conjunlival se opacifcan, se necrosan y pueden
desintegrarse en el curso de unos das. En las quema
duras graves, puede faltar el dolor debido a que las ter-
ininaclones nei'viosas de la crnea han sido destruidas.
Ba.ses o lcalis
Los compuestos de pl l bsico son posibleinentc ms
lesivos para el ojo incluso que los cidos fuertes. En
tre los productos de importancia clnica, en lo que se
refiere a la frecuencia y gravedad de las lesiones, es
tn el amonaco o hidrxido amnico, el hidrxido s
dico (leja), el hidrxido potsico (potasa custica), el
hidrxido clcico (cal) y el hidrxido magnsico, l^as
sustancias custicas son muy peligrosas, entre otra.s ra
zones porque son capaces de penetrar rpidamente en
los tejidos oculares. accin txica de estas sustan
cias depende del pH: son tanto ms nocivas cuanto ma-
V, yor es el valor del pH. Para tratar de inmediato una ex
posicin, lo m ejores practicar una irrigacin o lavado
rpido y extenso, y eliminar despus las partculas s
lidas restantes.
En las quemaduras por custicos se puede observar
que la lesin atraviesa dos fases. La primera es la fase
aguda que dura hasta I semana. Despus del contacto
y segn sea su extensin, se observan lesiones direc
tas en la crnea, anejos y, posiblemente, en el iris, cuer
po ciliar y cristalino. U>s lcalis fuertes atacan los l-
pidos de las membranas produciendo necrosis,
hidratacin de la matriz del colgeno e hinchazn cor
neal. Puede haber aumento de la presin infraocular.
Por el contrario, si la quemadura por lcalis ,se extien
de hasta el cuerpo ciliar, la presin infraocular puede
disminuir debido a la menor fonnacin de humor acuo
so. Normalmente, despus de esta fase aguda comien
za la reparacin corneal. Til proceso reparador com
prende la neovasculariz^cin corneal acoinpaada de
regeneracin del epitelio corneal. Sin einbargo, en las
2 a 3 semanas que siguen a una quemadura por lcalis
suele aparecer una lcera del estroma corneal conse
cutiva a la infiltracin inflamaloria formada por leuco
citos polimorfonucleares y fibroblastos y a la libera
cin de las enzim as de degradacin proieolitica. La
lcera del estroina suele detenerse cuando ,se regenera
el epitelio corneal.
Disolventes orgnicos
Cuando los disolventes orgnicos salpican los ojos, el
resultado habitual es una reaccin inmediata de dolor.
El contacto del ojo con estos disolventes debe tratarse
inmediatamente con abundante iirigacin de agua. Los
disolventes muy lipfilos pueden daar el epitelio cor
neal y producir hinchazn del estroina corneal. 1-a ma
yora de estos productos causan quemaduras mnimas
en la crnea. Casi siempre, el epitelio corneal se rege
nera en unos das y no quedan lesiones residuales. A
veces, el contacto con los vapores de un disolvente pro
voca la aparicin de pequeas vacuolas transparentes
en el epitelio corneal que pueden ser asintomticas o
acompaarse de irritacin y lagrimeo moderados.
Sustancias tensoactivas
Estos compuestos (surfactantes) tienen propiedades
hidro.solubles (hidrfilas) en un extremo de la molcu
la y lipfilas en el otro, y por eso favorecen la disolu
cin de las sustancias grasas en el agua; tambin sir
ven para disminuir la tensin superficial del agua. El
extenso empleo de estos agentes en los jabones, cham
ps, detergentes, cosmticos y productos de consumo
similares aumenta las posibilidades de que se pongan
en contacto con los tejidos oculares. En efecto, muchos
de estos agentes son irritantes o lesivos para el ojo. En
general, los surfactantes catinicos tienen tendencia a
 CAPTULO 17 KI' KCTOS DK I.OS TXICOS SOBRE EL OJO Y LA VISIN
ser ms irritantes y lesivos que los no catinieos, y los
co m p u esto s anirtnieos so n ms lesivos que los neutros.
Como estos productos son solubles en el agua y los l-
pidos, es fcil que penetren en las barreras o capas hi-
(Irolipdicas intercaladas de la crnea.
PUNTOS DIANA Y MECANISMOS
I)E ACCIN: EL CRISTALINO
F;1 cristalino tiene un pa|x;l esencial en el ojo: centrar
la imagen visual en la retina. Ivl cristalino es una lente
biconvexa transparente que est encerrada en una cp
sula clstica y se encuentra situada entre la pupila y el
humor vitreo (I'ig. 17-1). H1 cristalino bien desarrolla
do consta de una regin nuclear interna den.sa que est
rodeada por la corteza del cristalino. La gran transpa
rencia del cristalino para las longitudes de onda visi
bles de la lu/. depende de su coitiposicin qumica (dos
tercios aproximadamente de agua y un tercio de pro
tenas) y de la organizacin estructural especial de sus
protenas. Kl cristalino recibe sus nutrientes de los hu
mores acuoso y vitreo y las sustancias penetran en su
interior gracias a un sistema de uniones con hiato in
tercelular. Ll cristalino es un tejido metablicamente
activo que mantiene un cuidadoso equilibrio electrol
tico e inico, y es una estructura que sigue creciendo
durante toda la vida: las nuevas clulas que se incor
poran a su borde epitelial van sustituyendo las clulas
ms viejas que se concentran en la regin del ncleo
central. Bl enorme crecimiento del cristalino se refle
ja en la magnitud creciente de su peso a lo largo de la
vida: desde I.SO mg aproximadamente a los 20 aos,
hasta unos 250 mg a los 80 aos.
I.41S cataratas consisten en una disminucin de la
transparencia ptica del cristalino que acaba (Xir pro
ducir trastornos funcionales de la visin. Las cataratas
pueden aparecer a cualquier edad, incluso pueden ser
congnitas. Los factores de riesgo para su desarrollo
son: el envejecimiento, la diabetes, los niveles bajos de
antioxidantes y la exposicin a diversos factores am
bientales, com o la radiacin UV y la luz visible, los
traumatismos, el consumo de tabaco y los contactos
por va local y general con muchos frmacos y sustan
cias qumicas. Se han propuesto varios mecanismos de
accin que tratan de explicar la formacin de las cata
ratas. En uno de ellos, la formacin de conglomerados
de elevado peso molecular supone la oxidacin de los
grupos tiol de las protenas, y esto provoca disminu
cin de la transparencia del cristalino y alteraciones del
transporte y la permeabilidad de la membrana.
Corticosteroide.s
Los corticosteroides en aplicacin l<x:al o administra
dos al interior producen cataratas. Se han propuesto
269
dos mecanismos para explicar este efecto. Los corti
costeroides alteran el equilibrio electroltico del epite
lio del cristalino, y esto cambia la estructura normal de
sus clulas epiteliales, haciendo que los hiatos aparez
can en los bordes laterales de las clulas epiteliales. .Se
gn otra hiptesis, las molculas de los eorticosteroi-
des reaccionan con las protenas cristalinas de este
rgano y producen complejos de inclusin corticoste-
roides-cristalina (protena del cristalino) que dispersan
la luz.
Luz
l ^ s agentes oxidantes ms importantes .son la luz vi
sible y la radiacin UV, especialmente la UV-A (320 a
400 nm), la UV-B (290 a 320 nm), y otras form as de
radiacin electromagntica. La fotooxidacin induci
da por la luz y por la UV provoca la formacin de ra
dicales libres de oxgeno y la aparicin de lesiones oxi-
dativas que pueden acumularse con el tiempo. 1 ^ U V-C
de mayor energa (100 a 290 nm) es incluso m s per
judicial. A nivel del mar, la atmsfera filtra prctica
mente toda la UV-C y toda la UV-B, salvo una peque
a fraccin derivada de la radiacin .solar. 1.a crnea
absorbe cerca del 45 % de los rayos de longitudes de
onda menores de 280 nm, pero slo un 12 % aproxi
madamente de la radiacin luminosa cuyas longitudes
de onda se encuentran entre los 320 y los 4(K) nm. El
cristalino absorbe gran parte de las radiaciones que tie
nen de 3(X) a 400 nm de longitud de onda y transmite
a la retina las que tienen 400 nm o ms. La absorcin
de la energa luminosa por el cristalino desencadena
varias fotorreacciones, como la formacin de fluor-
foros y de pigmentos que pueden comunicar al crista
lino una coloracin pardoamarillenta. La exposicin
suficientemente intensa a los rayos infrarrojos, como
ocurre en los sopladores de vidrio, o la irradiacin de
los hornos de microondas tambin producen cataratas
al calentar directamente los tejidos oculares.
Naftaleno
Los contactos accidentales con el naftaleno pr<xiucen
cataratas y degeneracin de la retina. El agente induc
tor de la catarata es el metabolito 1.2-dihidro-1.2-dihi-
droxinaftaleno (dihidrodiol naftaleno). En los estudios
se ha demostrado que, en el cristalino de las ratas, la
reduetasa de aldosas es la enzima responsable de la for
macin del dihidrodiol naftaleno y que el tratamiento
con inhibidores de la reduetasa de aldosas evita las ca
taratas inducidas por el naftaleno.
Fcnotia7.ina.s
Los pacientes esquizofrnicos que se tratan con feno-
tiazinas presentan dep<>sitos pigmentarios en los ojos
270 tM D A D 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
y la piel. Las fenoliazinas se combinan con la itielani-
na formando un producto fotosensible que reacciona
con la luz solar y provoca la aparicin de depsitos en
el cristalino y en la crnea. l,a intensidad de la pigmen
tacin depende de la dosis del frmaco, siendo la do
sis administrada cada ao la que tiene ms valor pre-
dictivo. En estudios epidemiolgicos ms recientes se
ha demostrado que el riesgo de padecer cataratas como
con.secuencia del consumo de clorpromacina y de fe-
notiazinas sin accin antipsictica aumenta en relacin
con la dosis.
PUNTOS DIANA Y MECANISMOS
DE ACCIN: LA RETINA
La retina de los mamferos adultos consta de nueve capas
adems del RPB, de diez clases principales de neuronas,
y de tres clulas con funciones gliales (Fig. I7-I). Las
nueve capas de la retina nerviosa son: la membrana limi
tante interna, la capa de las fibras nerviosas (NFL, del
ingls /len'efiher layer). la capa de las clulas ganglio-
nares (GCL). la capa picxiforme interna (IPL), la capa
nuclear interna (INL), la capa plexifomie externa (OPL),
la capa nuclear externa (NL), la capa de la porcin
interna de los conos y bastones (RIS. CIS), y la capa
de la porcin externa de lo.s conos y bastones (ROS,
CCS). El RPE es la nica capa con clulas epiteliales
cilindricas que est adosada a la membrana de Bruch
contigua a la coroides vascular. Entre el RPE y la por
cin externa de los fotorreceptores se encuentra el es
pacio subretiniano, que se parece al de los ventrculos
cerebrales. Los principales tipos de neuronas son los
fotorreceptores llamados conos (C) y bastones (R, del
ingls. n>d), las clulas bipolares (BC) de bastones ON
y de conos ON. las clulas bipolares de conos OFF-
conos, las clulas horizontales (HC), numerosos tipos
de clulas amacrinas (AC), una clula interplexiforme
(IPC) y las clulas ganglionares de la retina. Las tres
clulas que tienen funciones gliales son: las clulas de
MUIler (MC), los astr<Ktos fibrosos y la microgla.
Los cuerpos neuronales de las MC se encuentran en
la INL. Los pies terminales de las MC de la retina pro-
ximal o interna forman junto a una lmina basal la
membrana limitante interna de la retina, cuya super
ficie se parece a la piamadre del cerebro. En la retina
distal, las MC y los pies se juntan con los fotorrecep
tores y con la zonula tidherens para formar la mem
brana limitante externa (EI.M) que est situada entre
la O N L y la R IS /C IS .
La retina de los mamferos es muy vulnerable a las
lesiones estructurales o funcionales inducidas por los
productos txicos debido a que; 1) los coriocapilares
que riegan la retina distal o externa y una parte de la re
tina interna son sumamente poro.sos, 2) el metabolismo
oxidativo de las mitocondrias es muy intenso, especial
mente en los fotorreceptores, 3) los segmentos externos
de los conos y ba.stones estn sometidos a un recambio
diario, 4) los conos y bastones son muy sensibles a la
degeneracin causada por las distrofias retinianas he
reditarias, a los sndromes asociados y tambin a los
trastornos metablicos, S) la retina tiene sinapsis linea
les especializadas y puntos de contacto sinptico, 6)
existen numerosos sistemas de neurotransmisores y neu-
romoduladores, como el sistema glutamatrgico exten
so, el GABArgico y el glicinrgico, 7) tambin con
tiene muchas uniones laxas altamente especializadas
que se utilizan en el proceso de la sealizacin-infor
macin. 8) la coroides y el RPE contienen melanina y
tambin la tienen el iris y la pupila, 9) el riego .sangu
neo de la coroides es muy intenso, hasta 10 veces el de
la sustancia gris cerebral, y 10) la luz visible, la luz ul
travioleta y algunas sustancias qumicas tienen efectos
txicos sinrgicos o aditivos.
Las capas de la retina pueden sufrir los efectos t
xicos de un modo general o pueden tener una sensibi
lidad especfica para ellos. Aunque no sean los nicos,
esos efectos, dficit, o alteraciones consisten en de
fectos del campo visual, dficit de la visin escotpi-
ca, como .son la ceguera nocturna y el aumento del um
bral para la adaptacin a la oscuridad, dficit
(fotpicos) mediados por lo.s conos, como la menor
percepcin de los colores, la disminucin de la agu-
dez.a visual, el edema macular y difuso de la retina, las
hemorragias y vasoconstriccin retiniana y los cam
bios pigmentarios.
Efecto.s txicos sobre la retina
de los frmacos administrados
por va general
C loruquina e hidroxicloroc|uina. La cloroi)uina y la
hidroxiclor(X)uina pueden prolucir la prdida irrever
sible de la funcin retiniana. Estos dos frmacos y la
desetilcloroquina tienen gran afinidad por la melanina
y, por ello, durante y despus de su administracin se
acumulan en la coroides y el RPE, en el cuerpo ciliar
y en el iris. La exposicin prolongada de la retina a es
tos frmacos, especialmente a la clorixjuina, puede cau
sar una retinopata irreversible. Al parecer, esa retino-
pata es poco intensa o nula cuando las dosis de
hidroxicloroquina son inferiores a 400 mg diarios, aun
cuando el tratamiento sea prolongado.
Las manifestaciones clnicas de la retinopata por clo-
roquina pueden dividirse en precoces y tardas. Los cam
bios precoces consisten en: I) la retina en ojo de buey,
que es patognomnica y que se caracteriz.a por un rea
central oscura y pigmentada que engloba a la mcula y
est rodeada por un anillo plido despigmentado rodea
do a su vez por otro anillo pigmentado. 2) una EGG dis
minuida, 3) una posible pigmemacin granulosa de la re
 CAPTULO 17 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE El, OJO Y l,A VISIN
tina perifrica, y 4) molestias visuales que el paciente
describe como visin borrosa y problemas para distin
guir bien las letras o las palabras. Los hallazgos tardos,
que pueden apaicccr incluso despus de intemmipir la
exposicin al frmaco, son: 1) un escotoma progresivo,
2) estrechamiento de los campos visuales perifricos que
comienza por el cuadrante temporal superior, 3) estre
chez de la arteria retiniana, 4) ceguera nocturna y para
los colores, 5) ausencia del tpico dibujo pigmentario de
la retina, y 6) EOG y ERG muy anormales. Estos snto
mas de la fase tarda son irreversibles.
Digoxina y digitoxina. Estos dos glucsidos carda
cos producen trastornos visuales como disminucin de
la visin, escotomas y alteraciones de la visin crom
tica. Los fotorreceplores son la principal diana de la di-
goxina y la digitoxina. La retina es, de lodos los teji
dos (Kulares. el que posee el mayor nmero de sitios
para que acte la ATPasa de Na* y K*.
Indom eliicina. Se ha .sealado que la administracin
prolongada de 50 a 200 mg diarios de indometacina
durante I a 2 aos produce opacidades corneales, sal
picaduras pigmentarias del RFC rodeando a la fvea,
despigmentacin paramacular, deterioro de la agude
za visual, alteracin de los campos visuales, aumento
del umbral de adaptacin a la oscuridad y disminucin
de la amplitud del ERG y HOG. Se ha descrito menor
amplitud de las ondas a y b del ERG, observn cin txica del retinal y el ON que se observa en los se
dose cambios ms inten.sos en condiciones escotosc-
picas de adaptacin a la oscuridad que de adaptacin
a la luz. Si se interrumpe la administracin de este fr
maco, las alteraciones de las ondas y de la visin cro
mtica vuelven casi a lo normal, aunque los cambios
pigmentarios son irreversibles. Se desconoce el meca
nismo de esta accin txica sobre la retina.
Tamoxifeno. El tratamiento prolongado con tamoxi-
feno a dosis altas (180 a 240 mg diarios durante - 2
aos) produce degeneracin axonal extensa de las
reas macular y perimacular. Los sntoinas consiste en
disminucin permanente de la agude/.a visual y altera
cin de los campos visuales, pues la degeneracin axo
nal es irreversible. A largo plazo, el tamoxifeno a do
sis bajas (20 mg diarios) puede aumentar ligeramente
la incidencia de las queratopatas y causar mnimas al
teraciones de la funcin visual. Cuando el tratamiento
a dosis bajas se interrumpe, gran parte de la querato-
pata y de las alteraciones retinianas cesan, excepto las
opacidades corneales y la retinopata.
Agente.s neurotxicos lesivos tambin
para la retina
Plumo inorgnico. La intoxicacin por el plomo (va
lor medio del plomo en sangre (Pb, 80 ng/dL)] pro
271
duce en el ser huinano ambliopa, ceguera, neuritis o
atrofia ptica, escotomas perifricos o centrales, pa
rlisis de los msculos oculares y dism inucin de la
funcin visual. Una cantidad de plomo de baja (Pbj
10 a 20 ng/dL) a moderada (Pb, 21 a 60 ng/dL) pro
duce dficit escotosepicos y del sistema visual tem
poral en los operarios de fbricas que sufren contac
tos de origen ocupacional, y lo mismo ocurre en los
m onos y las ratas en desarrollo expuestos al plomo.
Los contactos de origen laboral producen alteracio
nes de la retina dependientes de la concentracin y
del tiempo, de tal modo que los niveles de plom o ms
altos afectan directa y nocivamente tanto la retina
com o el ON, inientras que los niveles m s bajos pa
recen lesionar principalmente los bastones y la va de
estos fotorreceptores. Adem s, en un estudio, estas
alteraciones retinianas y oculomotoras guardaron re
lacin en los casos ms graves con los niveles de plo
mo en sangre y se produjeron sin que se observaran
alteraciones oftalm olgicas, sntomas del ,SNC, ni
puntuaciones anormales al realizar pruebas explora
torias. Por lo tanto, estos parmetros de la funcin vi
sual temporal acaso sean los m.s sensibles que exis
ten para detectar los efectos neurotxicos del plomo
inorgnico.
M etanol, El cido frmico es el metabolito txico que
interviene en la acidosis nietab<lica as com o en la ac
res humanos, los monos y las ratas con una capacidad
disminuida del metabolismo del folato. El hombre y los
primates no humanos son muy sensibles a la neuroto-
xicidad del melanol por su e.scasa capacidad para oxi
dar el cido frmico. Los efectos txicos pasan por va
rias etapas. Primero aparece bajo la fonna de un deterioro
leve del SNC, luego hay un per(x)o de latencia sin sn
tomas que dura 12 a 24 horas y que va seguido de un
sndrome fonnado por acidemia frmica, acidosis me-
tab<)lica descompensada, efectos txicos sobre el ojo y
la visin, coma y, a veces, la muerte. La intoxicacin
aguda por metanol provoca alteraciones estructurales
intensas y permanentes en la retina y el ON, y trastor
nos visuales que comienzan con visin borrosa segui
da de disminucin de la agudeza y la sensibilidad vi
sual, y acaban en la ceguera. El form iato altera
directamente la funcin de las clulas gliales de Mller,
y tambin de los fotorreceptores, conos y bastones. Al
parecer, el mecanismo de la toxicidad del formiato con
siste en la interrupcin de la fosforilizacin en los fo
torreceptores, las clulas gliales de Mller y el ON.
Disolventes orgnicos. Rstos compuestos prixlucen al
teraciones estructurales de los conos y los bastones y
adems trastornos funcionales, como dficit de la visin
cromtica, menor sensibilidad a los contrastes y un ren
dimiento visuomotor alterado. La prdida de la visin
272 UNIDAD 4 E FE C T O S DE I.O S T X IC O S SO BR E LOS RG ANOS DIANA
cromtica y la menor sensibilidad a los contrastes de
penden de las dosis y aparecen en los operarios expues
tos a los disolventes oi^nicos, como el tricloroetileno,
alcoholes, xileno, tolueno, n-hexano, sus mezclas y al
gunos otros. Habitualmente los efectos nocivos slo apa
recen a concentraciones que superan los lmites mxi
mos tolerados para la exposicin en el medio laboral.
Organofosfatos. Son varios los organofosfatos que pro
ducen efectos nocivos sobre la retina y lesiones ocula
res crnicas. Las pruebas que demuestran la toxicidad
retiniana son ms contundentes con el compuesto fen-
tin (dimetil 3-metil-4-metiltiopentil-fosforotionato).
PUNTOS DIANA Y MECANISMOS
DE ACCIN: NERVIO PTICO
Y VAS PTICAS
El ON est formado principalmente por los axones de
las clulas ganglionares de la retina (RGC) que condu
cen la impulsos visuales desde la retina hasta distintos
puntos de destino del SNC. Los trastornos del ON se
pueden llamar n e u ritis p tica , n e u m p a ta p tic a o a tro
f i a d e l N O , que significan inflamacin, lesin o dege
neracin respectivamente del ON. La n e u r itis retrobul-
h a r c s la inflamacin o afectacin de la porcin orbitaria
del ON situada detrs del globo ocular. Los procesos
del ON producen los siguientes sntomas: disminucin
de la agudeza visual, de la sensibilidad al contraste y
de la visin cromtica. Los efectos txicos observados
sobre el ON pueden deberse a lesin de las fibras del
ON o de los somas neuronales de las RGC que emiten
los axones del ON. Hay varios txicos y carencias nu-
tricionales que pueden afectar nocivamente al ON. Los
dficit de tiamina, vitamina B ,2 o de cinc prtxlucen le
siones degenerativas de las fibras del NO. A veces, un
dficit nutricional coincide ocasionalmente con la ex
posicin a un agente txico y provoca las lesiones del
ON. Existe un proce.so llamado a m b lio p a d e ! a lc o h o l-
ta b a c o o simplemente a m b lio p a t x ic a que suele ob
servarse en los consumidores de estas sustancias y que
se asocia a carencias nutritivas.
Acrilamda
Los contactos con este monmero de la acrilamida pro
ducen una axonopata distal de los axones gruesos de
los nervios perifricos y de la mdula espinal. Las con
secuencias para la visin debidas al contacto con la
acrilamida aparecen con dosis lo bastante altas para
provocar una neuropata perifrica importante.
Disulfuro de carbono
El disulfuro de carbono (CS,) es nocivo para el siste
ma nervioso perifrico y para el sistema nervioso cen
tral. Los operarios expuestos al CSj sufren perdida de
la funcin visual acompaada de lesiones visibles en
los vasos retinianos. Se han descrito las siguientes al
teraciones del sistem a visual: e.scotomas centrales,
prdida de la sensibilidad visual en la periferia del
campo visual, atrofia ptica, alteraciones pupilares,
visin borrosa y trastornos para la percepcin de los
colores. Es probable que las le.siones producidas por
el C $ 2 sobre el ON sean efectos neuropatolgicos di
rectos, no las consecuencias indirectas de una vascu-
lopata.
Etambutol
El dextroismero del etambutol produce alteraciones
del sistema visual relacionadas con la dosis, como son
discromatopsias para el azul-amarillo y el rojo-verde,
menor sensibilidad a los contrastes de la luz, disminu
cin de la agudeza visual y reduccin o prdida del
campo visual. Al parecer, los sntom as visuales ms
precoces son la menor sensibilidad para el contraste lu
minoso y la visin cromtica, aunque la molestia que
ms a menudo se describe es el deterioro visual para
el rojo-verde. Estos sntomas se acompaan de una de
las dos formas de neuritis rctrobulbar (o sea, de neuro
pata ptica). La ms frecuente, observada en casi to
dos los casos, es la que afecta a las fibras centrales del
ON, que suele producir un escotoma central o paracen-
tral en el campo visual, y que se acompaa de un dfi
cit de la visin cromtica para el rojo-verde y de dis
minucin de la agude/.a visual, mientras que la segunda
forma afecta a las fibras perifricas del ON y produce
habitualmente un escotoma perifrico y reduccin de
los campos visuales.
PUNTOS DIANA Y MECANISMOS
DE ACCIN; EL SISTEMA VISUAL
CENTRAL
Hay muchas zonas del cerebro que intervienen en la
perce]x:in de los impulsos visuales. La corte/.a visual
primaria, llamada V I. rea 17 de Brodmann, o corte
za estriada, recibe los primeros mensajes visuales des
de el tlamo y tambin de.sde el tubrculo cuadrigmi-
no superior. Las neuronas del tlamo envan sus
prolongaciones hasta la corteza visual y mantienen una
representacin topogrfica del cam po receptivo .situa
do en la retina.
Plomo
Adems de los bien conocidos efectos del plom o so
bre la retina (vase anteriorm ente), la exposicin a
este metal durante la vida adulta o el desarrollo peri-
natal produce dficit estructurales, bioqumicos y fun-
 C A PTU LO 17 EFECTO S DE I.O S T X IC O S SO B R E EL O JO Y LA VISIN 273

clnales en la corteza visual humana, en los prim a Metlmercurio

tes no humanos y en las ralas. Los estudios de mor-
fomctra cuantitativa en los monos expuestos a nive
les elevados de plomo desde el nacimiento o desde la
lactancia hasta los 6 aos han revelado que en la cor
teza visual (reas VI y V2) disminuye el volumen ce
lular y el nmero de ramificaciones iniciales de las
neuronas piramidales. Estas alteraciones podran con
tribuir parcialmente a provocar los cambios de am
plitud y latencia de los potenciales provocados por el
destello y los de tipo inhibidor que se observan en los
nios y operarios (y tambin en los monos y las ra
tas) que han tenido contactos con el plomo, y a ex
plicar las alteraciones que presentan los nios expues
tos cuando realizan tareas destinadas a explorar la
funcin visual.
Los dficit visuales son una manifestacin destacada de
la intoxicacin del ser humano por el metilmercurio.
Los individuos afectados experimentan una reduccin
intensa y progresiva del campo visual (escotoma peri
frico). El estrechamiento del campo visual produce la
impresin de estar mirando a travs de un largo tnel,
de ah el trmino de visin en tnel. Esta lesin es ms
grave en las regiones de la cortez.a visual primaria que
en las tributarias de los campos visuales perifricos, y
existe una conservacin relativa de las reas corticales
que representan a la visin central. Adems, los indivi
duos intoxicados por metilmercurio presentan mala vi
sin nocturna, lo cual se atribuye tambin a la reduc
cin del campo visual perifrico.

BIBLIOGRAFIA

Ballantyne B: Toxicology relaled lo thc cye, in Hallanlyne
B. Marrs TC, Syversen T (eds): General aniAppU eit Tox-
icology. New York: McGraw-Hill, 1999. pp 737-774.
Bartlctt JD, Jaanus SD: C linical Ocular Pharmacology.
Boston: Bullerworth-Hcineinann. 3d cd. I99.>.
Hart WM: A dier's Physiology o f ihe Eye, lOth cd. St. Louis:
Mosby-Ycar Book, 2002.
Lapalus P. Garaffo RG: Ocular pharmacokinclics, in H w k-
win O. Creen K, Rubin LF (eds): M anual o f Oculotoxic-
ily Testing o f Drugs. Stutlgart, Germany: Gustav Fischer
Vcriag, 1992, pp 119-136.
I.cibowitz HM, Waring GO (eds): Corneal D isonlers, Clin-
ical D iagnosis and M anagement. 2d ed. Philadelphia:
Saunders, 1998.
Spector A: Oxidative strc.ss and discasc. J O cut Pham tacol
T her 16:193-201, 2000.
 C A P T U L O 1 8

EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Kenneth S. Ritmos, Russell B. Melchert, Enrique Chacn
y D aniel Acosta

INTROD UCCION TO X IC O S CARDIACOS

A SPEC TO S GKNKRALES F rm acos

DE I-A FIS IO L O G A CARDACA Alcohol
Frmacos antiarrtmicos
Revisin de la e s tru ctu ra cardaca
e inolrpicos
Fenulip<s celulares del corazn
Antraciclinas y otros agentes
Electroflsiologa cardaca
antineoplsicos
Revisin del potencial de accin
Frmacos de accin central
Conduccin elctrica dcl corazn
Anestsicos locales
Acoplamiento de la excitacin-
Antihistamnicos
contraccin
Sustancias naturales
Funcin card aca Esteroides y hormonas afines
Electrocardiograma Citocinas
Gasto cardaco P roductos industriales
TRA STO R N O S FUNCIONALES Disolventes
DEL CO RAZ N Alcanos halogenados
Metales pesados
Ritm os cardacos anorm ales
C ard io p ata isqumica A SPEC TO S G EN ER A LES
H ip ertro n a e insuficiencia cardacas DE LA F IS IO L O G A VASCULAR
M iocardiopatas TRA STO R N O S DE LA ESTRU C TU R A
V LA FUNCIN DE L O S VASOS
M ECAN ISM O S G EN ER A LES
DE CARDIOTOXICIDAD M EC A N ISM O S B IO Q U M IC O S
DE LA TOXICIDA D VASCULAR
Interferencia de la hom eostasis inica
C L A SIFIC A C I N DE LOS T X IC O S
Inhibicin de la ATPasa de Na* y K*
VASCULARES
Bloqueo de los canales del Na*
Bloqueo de los canales del K* Frm acos
Bloqueo de los canales del Ca* Agentes que actan sobre el sistema
A lteraciones del riego coronario vegetativo
Vasoconstriccin coronaria Anticonceptivos orales
Lesiones por isquemia-reperfusin Productos naturales
E strs oxidativo Endotoxinas bacterianas
A lteraciones de las organelas Vitamina D
Lesin dcl sarcolema. disfuncin P roductos industriales
del RS y sobrecarga de Ca* Metales pesados
Lesiones mitocondriales Hidrocarburos aromticos
Apoptosis y oncosis Gases

274
 CA PTU LO 18 EFECTO S DE LOS T X IC O S SO B R E E L SISTEM A CARDIOVASCULAR 275

A S PE C T O S CLAVE
Los trastornos de la funcin cardaca provocados por los agentes qum icos consisten
en alteraciones de la frecuencia cardaca (cronotropism o), la contractilidad
(inotropism o), la conduccin (drom otropism o) y la excitabilidad (batmotropismo).
Todos los xenobiticos que alteran el desplazam iento o la hom eostasis de los iones
pueden provocar una reaccin cardaca que se m anifiesta principalm ente por
trastornos del ritmo cardaco.
Cualquier txico que penetra en la circulacin se pone en contacto con las clulas de
los vasos antes de llegar a otros sitios del cuerpo.
Los m ecanism os de accin de los txicos vasculares suelen consistir en:
1) alteraciones de la estructura y funcin de las membranas, 2) estrs debido a
procesos redox, 3) bioactivacin e.specfica en los vasos de las sustancias protxicas,
y 4) acumulacin preferente de los txicos activos en las clulas vasculares.

INTRODUCCIN cipalm ente por la protena actina. Los m iocitos car

El sistema vascular consta de dos elementos: el mio
cardio y una variada red vascular formada por arterias,
capilares y venas. Estas dos estructuras suministran los
nutrientes, los gases de la respiracin, las hormonas y
los metabolitos a todos los tejidos y clulas del cuer
po, y eliminan los prtxiuctos de desecho del metalK)-
lismo tisular y celular adems de cualquier producto
extrao, como los microorganismos invasores. Ade
ms, el sistema cardiovascular se encarga de mantener
una ptima homeostasis interna as como de regular
sustancialmente la temperatura corporal y de mantener
el pH tisular y celular
ASPECTOS GENERALES
DE LA FISIOLOGA CARDACA
En la Figura 18-1 se ha dibujado la anatoma bsica del
cora/n. La funcin principal del corazn consiste en
impulsar la sangre hacia los pulmones y a las arterias
de la circulacin general para proporcionar oxgeno y
nutrientes a lodos los tejidos del cuerpo.
Revisin de la e.structura cardaca
En la Figura 18-2 se ilustra la estructura del tejido niio-
crdico. La unidad contrctil primordial es la clula
muscular cardaca o miocito cardaco. Los miocitos
cardacos estn formados por elementos contrctiles
denominados miofibrillas, que a su vez contienen va
rios miofilamentos gruesos y finos. Los filamentos grue
sos son ensamblajes especiales de la protena miosina.
mientras que los filamentos finos estn formados prin
dacos estn unidos en sus extremos por discos inter
calados. En e.sos discos hay uniones de intervalo estre
cho que facilitan la propagacin de los potenciales de
accin y las comunicaciones intercelulares.
Fenotipos celulares del corazn
Adems de los miocitos, que forman la m ayor parte de
la masa cardaca, en el corazn existen fibroblastos car
dacos, clulas vasculares, clulas de Purkinje y otras
clulas de tejido conjuntivo. Desde el punto de vista
toxicolgico, el corazn es vulnerable porque, despus
de sufrir una lesin, tiene una capacidad limitada para
lograr la proliferacin de los miocitos cardacos, para
impulsar la proliferacin de los fibroblastos cardacos
y para la remodelacin cardaca.
Electrofisiologa cardaca
Revisin del potencial de accin. El trazado caracte
rstico del potencial de accin cardaco indica que las
corrientes de iones producen cambios en el potencial
de la membrana (Fig. 18-3).
Cuando la clula est en reposo, la concentracin
de las cargas elctricas a ambos lados del sarcolema se
conoce como fase 4, o potencial de la m embrana en
distole (cargas negativas respecto al exterior de la c
lula). Cuando se inicia un potencial de accin se abren
los canales del sodio (Na*) y la entrada rpida de Na*
genera un ascenso escarpado dcl trazado del potencial
de accin (fase 0). La fase 1 comienza al cerrarse los
canales del Na* y activarse los canales de entrada del
potasio (K*). Cuando desaparece la corriente del Na*,
276 UNIDAD 4 E FPX T O S DE I,O S T X IC O S SOBRK LOS RCANOS DIANA

Aorta

de Purkinje

Figura 18-1. Dibujo donde aparcccn los dalos anatm icos esenciales del corazn.

el Ca^* sigue entrando en la clula y da lugar a la ca

racterstica meseta de la fase 2. La repolarizacin final
de la clula (fase 3) provoca el cierre de los canales del
Ca** y la salida del K*.
Conduccin elctrica del corazn. El ciclo cardaco
Corazn se inicia en las clulas del marcapaso que se despola
rizan espontneamente y transmiten una corriente de
despolarizacin elctrica a las clulas vecinas. Las c-

Fase 1
, (Entrada del Ca*'; cierre de
canales del Na'; salida del K'l
Miofibrilla
Fase O
lEntrada del Na')

Fase 4
(Reposo)

P: Despolarizacin QRS: Despolarizacin

auricular ventricular

Filamento delgado Filamento grueso S T: Repolarizacin

lactina) Imiosina) ventricular

Figura IS-2. Organizacin estructural del tejido m uscu Figura 18-3. Potencial de accin y electrocardiogram a
lar cardaco. (ECG) caractersticas del corazn.
 CA PTU LO 18 E FECTO S I)E LOS T X IC O S SO B R E E L SISTEM A CARDIOVASCULAR
lulas del inarcapaso no se contraen. La despolari/acin
espontnea se puede observar en el ndulo sinoauricu-
lar (SA), en el ndulo auriculoventricular (AV), en el
haz de His (ha/, auriculoventricular) y en las fibras de
Purkinje. En condiciones fisiolgicas, las clulas del
ndulo SA marcan el ritmo del corazn. Si este ndu
lo se lesiona o inhibe, las clulas que le siguen en rapi
dez de despolarizacin (las del ndulo AV) asumen la
funcin de marcapaso. Sin embargo, en esos casos la
funcin cardaca normal queda comprometida debido
a la menor velocidad de despolari/.acin espontnea.
Normalmente, el ciclo cardaco comienza con la
dcspolarizacin de las clulas del ndulo SA. El im
pulso elctrico se propaga atravesando el msculo au
ricular y confluye en el ndulo AV. El tejido fibroso
denso del ndulo AV provoca un retraso en la conduc
cin del impulso elctrico. Este retraso de transmisin
de la corriente entre las aurculas y los ventrculos per
mite que las aurculas .se contraigan totalmente antes
de que se despolaricen los ventrculos. Luego, desde el
ndulo AV, el impulso pasa al haz de His, a sus ramas
y a la red de Purkinje, provocando la despolarizacin
y la contraccin de los ventrculos.
La actividad elctrica del corazn est regulada por
el sistema nervioso vegetativo (SNV). La norepinefri-
na y otros simpaticomimticos similares aumentan la
frecuencia y la contractilidad cardacas. El efecto prin
cipal de los impulsos parasimpticos es retrasar la ve
locidad de despolariz.acin, al mismo tiempo que dis
minuyen slo ligeramente la contractilidad ventricular.
Acoplamiento de la excitacin-contraccin. Para que
se produzca la contraccin, tiene que haber ATP y Ca^*
fcilmente utilizable. La contraccin mecnica de los
miocitos cardacos se produce cuando el Ca^* se une a
la protena troponina C de la tropomiosina. Despus de
un cambio de configuracin espacial de la troponina C
y de la tropomiosina inducido por el Ca^^, el ATP se
hidroliza y provoca otro cambio de configuracin en
la miosina; seguidamente, la miosina puede unirse a la
actina. Y esto produce un entrecruzamiento cclico
y la contraccin mu.scular. Para que los miocitos se re
lajen es necesario que disminuya la reserva de Ca^* dis
puesta a reaccionar con la troponina C. Cuando la
ATPasa del Ca^* de la bomba de iones del retculo sar-
coplsmico (RS) (SERCA, del ingls sarcoplasmic re-
ticulum calcium) disminuye el Ca^* libre citoplsmico
dispuesto a reaccionar con la troponina C, la interaccin
actina-miosina se interrumpe y la clula se relaja.
Funcin cardaca
E lectrocardiogram a. El electrocardiograma (ECG) es
un registro de los potenciales elctricos que se gene
ran durante la despolarizacin y la rcpolarizacin. En
277
el ECG de la Figum 18-3 se registran las deflexiones
(u ondas) correspondientes a la des|X)larizacin auri
cular (onda P), a la despolarizacin ventricular (com
plejo QRS) y a la repolariz.acin ventricular (onda T);
sin embargo, la repolarizacin auricular no suele apre
ciarse en el ECG porque se confunde con el gran com
plejo QRS. Los intervalos tiles que se advierten en el
ECG son: el intervalo PR, que refleja principalmente
la conduccin del impulso a travs del ndulo AV; la
duracin del QRS que corresponde a la despolariza
cin ventricular; el intervalo ST que coincide con la re-
polariz.acin ventricular; y el intervalo QT que corres
ponde a la despolarizacin y repolari/iicin ventricular.
Ga.sto cardaco. El principal ndice de la funcin del
corazn es el gasto cardaco, o sea el volumen de .san
gre impulsado por los ventrculos en un minuto. El ga.s-
to cardaco depende de la frecuencia cardaca y del vo
lumen de eyeccin (cantidad de sangre que kxs ventrculos
lanz.an durante la sstole). El gasto cardaco normal en
reposo es aproximadamente de 5 L/min por trmino me
dio en los adultos, y ese valor puede aumentar de tres a
cuatro veces durante el ejercicio inten.so. Los agentes t
xicos pueden provocar alteraciones del gasto cardaco a
travs de muchos mecanismos y efectos sobre el cora
zn, los vasos y el sistema nervioso.
TRASTORNOS FUNCIONALES
DEL CORAZN
Ritmos cardacos anormales
Los trastornos que los agentes qumicos inducen habi
tualmente en la funcin cardaca se deben a sus efec
tos sobre la frecuencia cardaca (cronotropismo), so
bre la contractilidad (inotropismo), la conduccin
(dromotropismo) y la excitabilidad (batmotropismo).
La frecuencia del corazxin humano en reposo es apro
ximadamente de 70 latidos por minuto. U na frecuen
cia elevada en reposo (o sea, ms de 100 latidos por
minuto) ,se conoce como taquicardia, m ientras que una
frecuencia baja (menos de 60 latidos por minuto) se
denomina bradicardia. Cualquier variacin del ritmo
normal se designa con el trmino de arritmia, y las arrit
mias suelen ser complicaciones consecutivas a trastor
nos persistentes de la funcin cardaca.
Las arritmias supraventriculares pueden deberse a
circuitos de reentrada en el ndulo AV, a la conduccin
por vas accesorias y a lesiones de la m usculatura au
ricular. Las arritmias ventriculares producen casi siem
pre sntomas, prdidas de consciencia en pocos segun
dos e incluso la muerte si no se tratan o no se resuelven.
Las arritmias ventriculares pueden surgir de lesiones
miocrdicas secundarias a isquemia e infartos, causan
tes de cicatrices y fibrosis, o de hipertrofia ventricular.
278 UNIDAD 4 K FECTOS DK LOS T X IC O S SOBRK LOS RG ANOS DIANA
El bluqiieo cardaco se debe a lesiones del sistema de
conduccin. Normalmente, las aurculas mantienen un
ritmo regular, pero en ocasiones los ventrculos no se
despolarizan.
Cardiopata isqumica
La cardiopata isqumica (CI) puede deberse a varios
prcKesos patolgicos y a los xenobiticos que alteran
el equilibrio entre la perfusin mi(x;irdica y las deman
das de oxgeno y nutrientes del miocardio. Una causa
importante de la CI es la ateroesclerosis coronaria y la
ulterior obstruccin arterial. La isquemia prolongada
puede producir un infarto de iniocardio, que es la ne
crosis de las clulas miocrdicas por falta de aporte
sanguneo. Las zonas del corazn que quedan lesiona
das de forma permanente por un infarto de miocardio
son sustituidas por tejido cicatrizal. Por eso. la remo-
delacin cardaca comprende la prdida inicial de mio-
citos y la ulterior activacin de las clulas del tejido
conjuntivo, la hipertrofia de los miocitos supervivien
tes, la modificacin de la geometra cardaca y los cam
bios microcirculatorios del propio corazn.
Hipertrofa e insuficiencia
cardacas
La hipertrofia cardaca es un elemento importante de
la remodelacin cardaca que sigue a la CL Pero la hi
pertrofia suele ser una respuesta compensadora del co
razn a una sobrecarga de trabajo. Por ejemplo, la hi
pertensin prolongada favorece la aparicin de
hipertrofia ventricular izquierda a travs de esa sobre
carga. La hipertrofia cardaca por s misma no provo
ca necesariamente trastornos de la funcin cardaca.
Respecto a la remodelacin cardaca consecutiva a una
lesin, es posible que la hipertrofia sea necesaria para
mantener el gasto cardaco indispensable para el sos
tn de la vida. Sin embargo, al mismo tiempo que em
peora la CI, el miocardio hipertrfico se puede des
compensar por un mecanismo desconocido y entrar en
insuficiencia. En la insuficiencia cardaca la contracti
lidad o la distensibilidad ventricular disminuyen de tal
modo que el gasto cardaco se deteriora. La insuficien
cia puede afectar al hemicardio izquierdo o al hemicar-
dio derecho. Cuando el trastorno principal es la insufi
ciencia iz^juierda, la sangre se acumula en los pulmones
y produce edema pulmonar. En la insuficiencia carda
ca derecha, la sangre se estanca en la periferia y apare
ce edema con fvea en los miembros inferiores.
Miocardiopatas
El trmino de miocardiopata se refiere bsicamente a
cualquier proceso patolgico que altera la funcin mio-
crdica. Por consiguiente, las causas de las miocardio
patas son: la CI (miocardiopata isqumica), la hiper
trofia cardaca, las enfermedades infecciosas (p. ej.,
mi(x;ardiopala viral), las miocardiopatas inducidas
por frmacos o sustancias qumicas y otras causas des
conocidas (miocardiopata idioptica). miocardio
pata dilatada se debe a una hipertrofia cardaca pro
gresiva, con descompensacin, dilatacin ventricular
y al final con disfuncin sistlica o deterioro de la con
tractilidad. La miocardiopata hipertrfica es una hi
pertrofia cardaca progresiva que dificulta la distensi
bilidad de las paredes ventriculares y dism inuye el
llenado diastlico ventricular.
MECANISMOS GENERALES
DE CARDIOTOXICIDAD
Interferencia de la homeostasis inica
La funcin cardaca depende de una estricta regulacin
del funcionamiento de los canales inicos y de la ho
meostasis de los iones. Por consiguiente, cualquier xe-
nobitico que altera los movimientos o la homeostasis
de los iones provoca una reaccin cardiotxica que se
manifiesta principalmente por trastornos del ritmo car
daco.
Inhibicin de la ATPasa de Na* y K*
La ATPasa de Na* y K* disminuye el Na* intracelular,
que se intercambia con el K* extracelular. Cuando se
inhibe la ATPasa de Na* y K* del corazn, la concen
tracin intracelular del Na* aumenta en estado de re
poso. Esto, a su vez, aumenta la concentracin del Ca^*
intracelular a travs de un intercambio Na*/Ca^*, y el
aumento del Ca* intracelular y de los depsitos de Ca*
favorece las acciones inotrpicas de estos inhibidores.
Blo(|ueo de los canales del Na*. Los agentes que in
hiben los canales del sodio de las clulas cardacas al
teran la excitabilidad porque exigen mayor despolari
zacin de la membrana para que puedan abrirse los
canales del Na*. Las consecuencias del bloqueo de los
canales del Na* son: disminucin de velocidad de la
conduccin, mayor duracin del QRS, menor automa
tismo e inhibicin de la actividad desencadenada por
la posdespolariz.acin tarda o precoz.
Bloqueo de los canales del K*. En el corazn huma
no hay muchas clases de canales del K*. Su bloqueo
aumenta la duracin del potencial de accin y acenta
la refractariedad (la clula que se est repolarizando es
refractaria a la despolariz.acin).
Bloqueo de los canale.s del Ca^*. El canal del Ca^* de
tipo L favorece el acoplamiento de la excitacin-con
 CAITL'LO 18 E FECTO S l)K I.OS T X IC O S SO BR E E L SISTEM A CARDIOVASCULAR 279

traccin, mientras que los canales del Ca^* de tipo T

contribuyen a crear el potencial de marcapasos en el Isq u e m ia / re p e r fu i n m io c ir d c
ndulo SA. El bloqueo de los canales del Ca^* en el co
razn produce un efecto inotrpico negativo debido a
que se reduce la liberacin del Ca* inducida por el pro F o rm a c i n d e rad ic a les lib re s d e o xtge n o

pio Ca*.
Pe ro x id a c i n de tos Ifpidos

A lteraciones del riego coronario

Vasoconstriccin coronara. La contraccin de los va D e te rio ro A lte ra c i n fu n c io n a l H o m e o sta sis
d e la in te g rid a d d e las m ito c o n d ria s aflorada
sos coronarios inducida por los xenobiticos produce d e la m e m b ra n a V del retcu lo s a r c o p lis m ic o d e l Ca*
sntomas compatibles con la CI. Normalmente, las ca-
tecolaminas, como la norepinefrina, aumentan indirec
tamente el riego coronario porque estimulan la libera A r rit m ia s
cin de sustancias metablicas vasodilatadoras y porque C o n n > o c i n m io c A rdic a
M u e rte d e lo s m io c ito s cardiacos
prolongan la duracin de la distole cuando las fre
cuencias cardacas son ms altas. El estmulo de los re Figura 18-4. Efectos nocivos de los radicales libres de
ceptores p-adrenrgicos por la epinefrina aumenta la oxgeno en la isquemia y la reperfusin miocrdica.
frecuencia cardaca, la contractilidad y el consumo de
oxgeno por el miocardio. En cambio, la accin direc
ta de los agentes simpaticomimticos sobre la circula
tos nocivos de los radicales libres de oxgeno forma
cin coronaria consiste en provocar vasoespasmos tras
dos durante la isquemia y la reperfusin miocrdicas.
la estimulacin de los receptores a-adrenrgicos. Si los
Ciertos xenobiticos, como la doxorrubicina y el eta-
receptores p-adrenrgicos estn inhibidos o existen pro
nol es posible que de.sarrollen sus efectos cardiotxi-
cesos fisiopatolgicos subyacentes del corazn, puede
cos a travs de la formacin de radicales de oxgeno
predominar la accin directa de los simpaticomimti
reactivo.
cos y dar lugar a vasoconstriccin coronaria.

lesio n es p o r Isquem ia-reperfusin. Si la causa no Alteraciones de las organelas

civa de la isquemia se alivia (p. ej., con el tratamiento
Lesin del sarcolcm a, disfuncin del R 8 y sobre
tromboltico despus de un infarto agudo de miocar
carga de Ca^*. Todas las clulas tienen sistem as com
dio) se obtiene la reperfusin del miocardio. Ahora
plejos que regulan el Ca^* intracelular, porque el cal
bien, dependiendo de la duracin de la isquemia, la fun
cio es un segundo m ensajero im portante. Como
cin contrctil sigue deteriorada de forma reversible
normalmente las concentraciones del Ca^ extracelu-
durante uno a varios das despus de la reperfusin. La
lar son superiores en varios rdenes de magnitud a las
reperfusin del miocardio provoca una lesin tisular
del Ca^* intracelular en reposo, la membrana sarcol-
que puede ser reversible o permanente, fenmeno que
mica tiene que impedir la entrada rpida del Ca^' y la
se conoce como lesin de isquemia-reperfusin (1/R).
consiguiente sobrecarga de Ca^' (una concentracin
Las consecuencias de la isquemia miocrdica son:
intracelular de Ca* libre constantemente elevada).
acidosis intracelular, inhibicin de la fosforiii/acin
principal organela que regula el Ca*' en los miocitos
oxidativa y agotamiento del ATP. Los mecanismos que
cardacos es el retculo sarcoplsm ico (R S ). Si los
tratan de explicar la lesin de reperfusin son: la for
agentes txicos trastornan la homeostasis del C a* car
macin de radicales txicos de oxgeno, la sobrecarga
daco es posible que se altere la regulacin de las fun
de Ca^, las alteraciones del pH celular, el desacopla
ciones celulares.
miento de la fosforilizacin oxidativa en las mitocon-
drias y los daos materiales del sarcolema. Le.siones m itocondriales. El ATP, la fuente de energa
que se utiliza de forma inmediata en la mayora de los
modelos biolgicos, procede principalmente de la fos-
Estrs oxidativo
forlizacin oxidativa del difosfato de adenina (ADR)
Durante la isquemia miocrdica y en el momento de la que se produce en las mitocondrias. La fosforili7.aci6n
reperfusin se forman radicales de oxgeno reactivo. oxidativa se puede alterar en varios puntos de la cade
En los pacientes de ateroesclerosis se supone que las na respiratoria cuando se utilizan algunos inhibidores
alteraciones oxidalivas que sufren las lipoprotenas de qumicos, como la rotenona, el cianuro y la antimici-
baja densidad participan en la formacin de las placas na A. A la inversa, los desacopladores como el 2.4-di-
ateroesclerticas. En la Figura 18-4 se resumen los efec- nitrofenol estimulan el flujo de electrones y la respira
280 UNIDAD 4 KFECTOS DK I,OS T X IC O S SO BR E I.OS R tiA N O S DIANA
cin, pero impiden la formacin de ATP al provocar iin
cortocircuito del flujo normal de protones a travs de
la sintetasa de ATP.
Apoptosis y oncosis
En las primeras fases que siguen al infarto de miocar
dio, a la lesin isqumica, a la I/K o a la lesin induci
da por un txico, la muerte del mi(x;ito cardaco se pro
duce probablentente a travs del mecanismo de la
apoptosis. mientras que la necrosis es un proceso ms
tardo respecto al dao. Hay varios pptidos y citocina.s
que activan directamente las vas de sealizacin y la
muerte de los miocitos cardacos i;i vilm. Durante el de
sarrollo de algunas cardiopatas se observa una eleva
cin en sangre y en el miiKardio del pptido natriurti-
co auricular (PNA), de la angiotensina II (que tambin
es un estmulo para el crecimiento hipertrfico), del fac
tor a de necrosis tumoral (TNH-a) y del ligando Fas.
Ix)s xenobitieos que se han asociado in vilm a induc
cin de la apoptosis en los miocitos cardacos son los si
guientes: ciKana. daunomibicina, doxorrubicina, iso-
proterenol. norepinefrina y estaurosporina.
TXICOS CARDACOS
Frmacos
Los efectos cardiotxicos de los frmacos que actan
sobre el sistema cardiovascular suelen consistir en una
exageracin de su principal accin farmacolgica so
bre el corazn. Por ejemplo, la digital, la quinidina y
la procainamida son capaces de inducir arritmias si es
tos frmacos se administran en dosis excesivas. En cam
bio, otros agentes pueden ser txicos para el corazn a
travs de mecanismos que no estn relacionados nece
sariamente con el uso teraputico que se pretende ni
con sus efectos farmacolgicos principales. En el Cua
dro 18-1 se resumen los frmacos que tienen efectos
cardiotxicos acusados y los mecanismos supuestos de
su toxicidad.
Alcohol. La intoxicacin aguda por alcohol prtxluce
retra.so de la conduccin y descenso del umbral para
entrar en fibrilacin ventricular (excitacin repetida y
rpida de los ventrculos). En el ser humano, el consu
mo prolongado de etanol se ha asociado a alteraciones
miocrdicas, arritmias y a un proceso conocido como
miocardiopata alcohlica cuyos sntomas pueden .ser
anlogos a los de la insuficiencia cardaca congestiva.
Los metabolitos del alcohol pueden producir peroxi-
dacin de los lpidos de los miocitos cardacos u oxi
dacin de los tiole.s de las protenas del citosol y de la
membrana. Por ejemplo, el acetaldehdo acta direc
tamente sobre el miocardio inhibiendo la sntesis de las
protenas, impidiendo el secuestro del CV* por el RS,
alterando la respiracin mitocoiidrial y prov(x;ando tras
tornos del acoplamiento actina-miosina.
F rm acos antiarrtm icos e inotrpicos
Glucsidos cardiacos. Los glucsidos cardacos (di-
goxina y digitoxina), que se emplean para tratar la in
suficiencia cardaca congestiva, inhiben la ATPasa de
Na*, K*. aumentan el Na* intracelular, activan el inter
cambio NaVCa* y la cantidad de Ca^* intracelular dis
ponible para la contraccin. La sobrecarga de CV* pue
de .ser cardiotxica y manifestarse por arritmias. Los
glucsidos cardacos tambin disminuyen el potencial
de membrana en reposo (se vuelve menos negativo) y
producen posdespolarizaciones y contracciones ven-
trieulares prematuras. Adems, los glucsidos carda
cos poseen actividad parasimptica al estimular el ner
vio vago, pero a dosis mayores pueden tener efectos
simpaticom im ticos cuando aumentan los impulsos
simpticos eferentes. Los principales efectos secunda
rios de los glucsidos cardacos son; retraso de la con
duccin AV. latidos ectpicos y bradicardia. En las so-
bredosis puede aparecer taquicardia ventricular seguida,
cuando se agrava, de fibrilacin ventricular.
Calecolaminas y simpaticomimticos. La cardiotoxi-
cidad inducida por las catecolaiiiinas se manifiesta por
aumentos de la frecuencia cardaca, de la demanda de
oxgeno por el miocardio y de la presin arterial sist-
lica. Estos efectos pueden ir seguidos de hipoxia mio-
crdica y, si son lo bastante graves, pueden provocar
lesiones necrticas del corazn. I ^ s concentraciones
elevadas de catecolaminas producen tambin insufi
ciencia coronaria debida a vasoespasmo coronario, a
reduccin de los depsitos de fosfatos de alta energa
consecutivamente al trastorno funcional de las mito-
condrias, a mayor permeabilidad del sarcolema con el
consiguiente trastorno electroltico, a alteraciones del
metabolismo de los lpidos seguidas de acumulacin
de los cidos grasos, a sobrecarga intracelular de Ca^*
y a apoptosis de los miocitos cardacos.
A nlraciciinas y otros agentes aniincuplsicos
La doxorrubina y la daunorrubicina son dos frmacos
antineoplsicos cuya utilidad est limitada a causa de
su cardiotoxicidad. l ^ s efectos txicos agudos, que se
parecen a los de una reaccin anafilctica, como taqui
cardia y varias arritmias, son todava manejables y lo
ms probable es que se deban a la fuerte liliracin de
histamina por los mastocitos que a veces se observa al
administrar dosis nicas y elevadas de estos compues
tos. La exposicin prolongada a las antraciclinas sue
le provocar la aparicin de miocardiopatas y. en casos
graves, de insuficiencia cardaca congestiva. En el Cua
dro 18-1 se citan las principales hiptesis que se han
 CAPTUI o 18 KFKCTOS 1)K KOS T X IC O S S O liR K KL SISTEM A CAR DIOVASCLLAR
Cuadn 18*1
Kfcctos txicos de las principales frm acos so b re el coru7.>n
Eianol
Frmacos antiarrtmicos
De clase I (disopiramida. encainida.
ecainida. docana. mexilctina.
moricicina. difcnilhidantona.
pr<x:uinamida, propafcnona, qui-
nidina, tocainida)
De clase l (acebutolol. esnwlol. pn>
pranolol. sotalol)
De clase 111 (amiodarona. bretilio.
dofetitida. ibutilida, quinidina, so-
talol)
De clase IV (dittiazcm. vcrapamilo)
Frmacos inoirpicos y agentes afnes
Glucsidos cardacos (digoxina. di>
gitoxina)
Seasibilizantcs al Ca** (adibendnje-
vosimendn. pimobendn)
Otros sensibilizantes al Ca** (alopu-
rinol, oxipurinol)
Catecolaniinas (dobutamina. epine-
frina. isoproterenol, norepinefri-
na)
Broncodiiatadores (albutero!. bitol-
terol, fenoierol, formeterol. me-
taproterenol. pirbuterol. procate-
rol, salmeierol. terbutalina)
D escongestivos nasales (efedrina,
alcaloides de efedrina, ma huang,
fenilefrina. fenilpropanolamina.
pseudoefedrina)
Inhibidores del apetito (anfctaminas.
fcnfluramina, fentermina)
M A M K K S T A C IO N K S
T X IC A S
iC onduccin (cfccio agudo)
Miocardiopatia (efecto crnico)
iV elocidad de conduccin
Proarrimicos
Bradicardia. bloqueo cardaco
tOuracin del potencial de ac
cin
Prolongacin del intervalo QT
^oarrtmico
Conduccin AV
Efecto inotrpico negativo
Efecto cronotropo negativo
Bradicardia
Duracin del potencial de accin
iConduccin AV
Parasimpaticomimtico (a dosis
bajas)
Simpaticomimtico (a dosis al
tas)
iFuncin diastlica?
Proarrtmicos?
? Inhibicin de la xantino oxidasa
Taquicardia
Necrosis de los miocitos carda
cos
Taquicardia
Taquicardia
Taquicardia
Hipertensin pulmonar
Lesiones valvulares
281
S U F l 'K S T O S M K C A n I C O S
DK L A C A R IO IO X IC ID A D
Acctaldehdo (melabolito)
Homeostasis alterada del (Ca^*),
Estrs oxidativo
Lesin mitocondrial
Bloqueo de los canales del Na*
Bl(X{uco de los receptores p-adre-
nrgicos
Bloqueo de los canales del K*
Bloqueo de los canales del
Inhibicin de la ATPasa de Na*,K%
t(Ca=*).
TSensibilidad al Ca'*
Inhibicin de la fosfodiesterasa
A ctivacin de los receptores p,-
adrenrgicos
Vasoconstriccin coronaria
Trastornos mitocondriales
TlCa-'J,
Estrs oxidativo
Apoptosis
Activacin no selectiva de lo s re
ceptores pj-adrenrgicos
Activacin no selectiva de lo s re
ceptores p|-adrenrgicos
tSerotonina?
Bloqueo de los canales dcl Na*?
(coniina)
282 UNIDAD 4 EFKCTOS DE LOS T X IC O S SO BR E I.OS RC.ANOS DIANA
Cuadro 18-1
Kfcctos txicos de los prncipalc.s frmacas sobre el corazn (continuacin)
Frm acos antineopisicos
Aniraciclinas (daunorubictna, doxo-
nibcina. epirubicina)
5-FIuorouracilc
Ciclofosfamida
F nnacos antibacteranos
Aminoglucstdos (amicacina, gen-
tamicina. kanamicina. netilmici-
na, estreptomicina, tobramicina)
Macrlidos (acitromicina. ciariiro-
micina. dirilromicina. eritromici-
na)
Ru(MX>quinol()nas (grepafloxacino. mo-
xifloxacino. esparfloxacino)
Teiraclciina
Cloranfenicol
Frmacos antifngicos
Anfotcricina B
Flucitosina
Frm acos antivirales
Inhibidores de ia transcriptasa inver
sa de los anlogos de los nucle-
sidos (estavudina, zalciiabina. zi-
dovudina)
Frmacos de accin central
Antidepresivos tricclicos (amiirip-
tilina. desipramina. doxepina.
imipramina. protrptilina)
Inhibidores selectivos de la recapta
cin de la serotonina (fluoxetina)
Fenotiacinas antipsicticas (clopro-
macina, tiodiracina)
O uos frmacos antipsicticos (clo-
zapina)
MANlFP>rACl()NF:.S
T X IC A S
Miocardiopata
Insuciencia cardaca
Proarrtmico
Muerte de los miocitos cardacos
Efecto inotrpico negativo
Duracin del potencial de accin
Prolongacin del intervalo QT
Proarrtmicos
tOuracin del potencial de accin
Prolongacin del intenalo QT
ProaiTtmicos
Efecto inotrpico negativo
Efecto inotrpico negativo
Efecto inotrpico negativo
Proarrtmico
Parada cardaca
Miocardiopata
Elevacin del segmento ST
Prolongacin del intervalo QT
Proarrtmicos
Parada cardaca
Bradicardia
Fibrilacin auricular
Efectos anticolinrgicos
Efecto inotrpico negativo
Prolongacin del intervalo QT
Prolongacin del intervalo PR
Atenuacin de las ondas T
Depresin del segmento ST
SUPlIKSTXXS MKCANICOS
DK lA CARDlOrOXICIDAl)
Homeostasis alterada del (Ca'*],
Estrs ox i dativo
Lesin mitocondrial
Apoptosis
Vasoespasmo coronario?
4-Hidroxiciclofosfamida (metabo-
lito)
Homeostasis anormal de los iones
i(Ca=*l,
Bloqueo de los canales del K*
Bloqueo de los canales del K*
i|Ca=-),
i(C a'l,
Bloqueo de los canales del Ca**?
Bloqueo de los canales del Na*?
t Permeabilidad de la membrana?
Metaboiito del 5-fIuorouracilo
Vasoespasmo coronario?
Lesin milcKondrial
Inhibicin de la poiimerasa del
ADN mitocondrial
Inhibicin de la sntesis del ADN
mitocondrial
inhibici(!ki de la sntesis del ATP mi-
tocondrtai
Homeostasis de los iones anormal
Bloqueo de los canales del Ca*
Bloqueo d e los canales del Na*
Bloqueo de los canales del K*
Bloqueo de los canales de! Ca**
Bloqueo de los canales del Na*
Bloqueo de los canales del Ca*?
(conlina)
 C A PTU LO 18 E FECTO S DE LOS T X IC O S SO BR E E l. SLSTEMA CARDIOVASCUI.AR 283

Cuadro 18-1
Kfectos txicos de los principalei frmac(s sobre el corazn (continuacin)

M A M F i a T A < I()N I S S l P i r K S T O S M I-X A N i C O S

A(;KNTt>> T X IC A S I>K t- A C A R D I O W X I C I D A I )

Anestsicos generales por inhala
cin (enllurano. desHurano. ha-
lotano. isoflurano. metoxiflura-
no. sevoflurano)
Otros anestsicos generales (propofol)
Efecto inotrpico negativo
Reduccin del gasto cardaco
Proarrtmicos
Efecto inotrpico negativo
Bloqueo de los canales del Ca*
Homeostasis alterada del Ca'"
Sensibilizacin de los receptores
p-adrenrgicos
Bloqueo de los canales del Ca'*
Homeostasis alterada del Ca*
Sensibilizacin de los receptores
P-adrenrgicos

Anestsicos locales
Cocana Efectos simpaticomimticos Bloqueo de los canales del Na*
Isquemia/infarto de miocardio Vasoespasmo coronario
Proarrtmico Homeostasis del Ca* anormal
Parada cardaca Lesin mitocondral
Muerte de ios miocitos carda Estrs oxidativo
cos Apoptosis
Otros anestsicos locales (bupiva- Disminucin de la excitabilidad Bloqueo de los canales del Na*
cana. etidocana. lidocana. pro- iV elocidad de conduccin
cainamida) Proarrtmico

Aniihistam nicos
(astemizol. terfenadina) tiX iracin del potencial de ac Bloqueo de los canales del K*
cin
Prolongacin del inier\alo QT
roarrtmico

nmunosupresores
(rapamicina. tacroiims) Miocardiopata Homeostasis del Ca* anormal
Insuficiencia cardaca

Frm acos miscelneos

Cisaprida tDuracin del ptitendal de accin Bloqueo de los canales del K*
Prolongacin del intervalo QT
Proarrtmico
Metilxantinas (teolina) tG asto cardaco inhibicin de la fosfodiesterasa
Taquicardia
Proarrtmico
Sildenafilo ? Inhibicin de la fosfodiesterasa
Contrastes radiolgicos (diatrizoa- Proarrtmico Apoptosis?
temeglumina. yohexol) Parada cardaca

manejado para explicar la aparicin de la miocardio-
pata inducida por las antraciclinas.
Frm acos de accin central
Antidepresivos tricclicos. La accin cardiotxica de
los aniidepresivos tricclicos estndar es considerable,
sobre todo en casos de sobredosis, pues producen al
teraciones del ECG y muerte brusca de origen carda
co. Debido al blotjuco a-adrcnrgico perifrico, el efec
to cardiovascular ms destacado es la hipotensin
postural. Muchos efectos secundarios de estos frma
cos se han atribuido a sus acciones anticolinrgicas y
adrenrgicas, pero los tricclicos tambin ejercen ac
ciones txicas directas sobre el corazn, concretamen
te sobre los miocitos cardacos y sobre las clulas de
Purkinje, donde deprimen las corrientes de entrada del
Na" y de salida del K*.
Frmacos antipsicticos. Hay muchos agentes anti-
psicticos que tienen efectos intensos sobre el sistema
cardiovascular y que producen especialmente hipoten
284 UNIDAD 4 KKKCTOS DE I.O S T X IC O S SOBRK LOS R C A N O S DIANA
sin ortosttica. Adems, pueden alterar la funcin car
diovascular actuando indirectamente sobre el sistema
nervioso vegetativo y el sistema nervioso central, y di
rectamente sobre el miocardio. Kl efecto ms notable
de los fnnacos antipsicticos sobre el sistema cardio
vascular es la hipotensin ortosttica. Los efectos di
rectos sobre el miocardio consisten en su accin inolr-
pica negativa y en efectos del tipo de la quinidina.
Anestsicos generales. La anestesia general por inha
lacin puede dism inuir el gasto cardaco en un 20 a
50%, deprimir la contractilidad y producir arritinias.
Estos anestsicos pueden tambin sensibilizar el cora
zn a los efectos arritmgenos de la epinefrina endge
na o a los agonistas de los (i-receptores. El halotano,
como prototipo de anestsico, puede bloquear los ca
nales del Ca^*. alterar la homeostasis del Ca^* regulada
por el RS y modificar la capacidad de respuesta de las
protenas contrctiles a la activacin ejercida por el Ca"'.
Anestsicos locales. Los anestsicos locales dificultan
la transmisin de los impulsos nerviosos en otros r
ganos excitables, como el corazn y el sistema circu
latorio.
Cocana. La accin cardiotxica de la cocana consis
te en su capacidad para actuar como un anestsico lo
cal y en impedir la conduccin nerviosa mediante la
inhibicin reversible de los canales del Na*. En el co
razn, la cocana disminuye la intensidad de la despo
larizacin y la amplitud del potencial de accin, retra
sa la velocidad de conduccin y prolonga el perodo
refractario efectivo. Adems, la cocana inhibe la re
captacin de la noradrenalina y la serotonina en las ter
minaciones nerviosas simpticas. El resultado fmal de
estas dos acciones farmacolgicas es la induccin y el
mantenimiento de la fibrilacin ventricular La coca
na favorece tambin la aparicin de lesiones miocr-
dicas directas debido a la suma de los siguientes efec
tos: inhibicin de los canales del Na*, trastornos de la
homeostasis del Ca^*, induccin de estrs oxidativos,
inhibicin de la funcin mitocondrial y estimulacin
de la hipertrofia y la apoptosis.
Antihistaninicos. Los antihistamnicos de segunda ge
neracin, como la terfenadina y el astemizol, se han aso
ciado a arritmias del tipo torsades de poinles, que son
una amenaza para la vida. Los efectos electrofisiolgi-
cos comprenden: alteraciones de la repolarizacin, on
das T invertidas y con muescas, intervalo QT prolon
gado, bloqueo AV, taquicardia y fibrilacin ventricular.
Sustancias naturales
En el Cuadro 18-2 se resumen los efectos cardiotxi-
cos de varias sustancias naturales, con sus manifesta
ciones y su supuesto mecanismo de accin.
Ksteroides y horm onas armc.s. En el miocardio exis
ten receptores para los esteroides, y el corazxn es un
rgano diana para los efectos de esas hormonas. Ade
ms, el tejido cardaco puede sintetizar hormonas es-
teroides. aunque esa capacidad de sntesis puede ser
mucho menor que la del tejido donde originalmente se
forman.
Estrgenos. Ixjs estrgenos alteran la proliferacin de
los fibroblastos cardacos; se ha comprobado que los
estrgenos aumentan y disminuyen esa proliferacin.
Adems, se han descrito efectos antiapoptticos de los
estrgenos sobre los miocitos cardacos
Progestinas. l^ s progestinas tanto naturales como sin
tticas ejercen efectos contrapuestos a los estrgenos.
Actan tambin sobre el metabolismo de los lpidos
del mismo modo que los andrgenos. Se sabe muy poco
acerca de los efectos directos de las progestinas sobre
el corazn.
A ndrgenos. Los esteroides anabolizantes aumentan
las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y disminu
yen el colesterol de las lipoprotenas de alta densidad
(HDL). Cada vez hay ms pruebas que indican que los
esteroides anabolizantes andrognicos pueden tener ac
ciones cardiotxicas directas, com o hinchazn de las
mitocondrias, desaparicin de las unidades contrcti
les de los sarcmeros y corrientes rpidas del Ca^* (en
ambas direcciones) en los miocitos cardacos. En el
hombre, las dosis altas de esteroide.s anabolizantes y
de andrgenos se han acompaado de hipertrofia car
daca e infarto de miocardio
Gliicocorlicoides. La adm inistracin prolongada de
glucocorticoides suele producir elevacin del coleste
rol total, y del colesterol unido a las LDL y a las HDL.
Adems, se sabe que los glucocorticoides retienen agua
y Na* activando los receptores de los mineralocorticoi-
des, lo que provocara hipertensin en los tratamientos
prolongados. Al parecer, los glucocorticoides estimu
lan directamente la fibrosis cardaca, pues regulan la
expresin del colgeno cardaco independientemente
de las alteraciones hemodinmicas. Asimismo, los glu
cocorticoides pueden favorecer el crecimiento hiper
trfico y alterar la expresin de varios transportadores
de iones.
Hormonas tiroideas. Ui triyodotironina y la tiroxina
actan intensamente sobre el sistema cardiovascular.
El hipotiroidismo se asocia a disminucin de la fre
cuencia y del gasto cardacos, mientras que el hiperti-
roidismo produce aumento de la frecuencia, de la con
tractilidad y del gasto cardacos adems de aumentar
la fraccin de eyeccin, y la m asa del corazn. Las re
sistencias vasculares perifricas permanecen invaria-
 CA P TULO 18 KlICCTOS D l I,OS T X IC O S SOBRK lL SISTKMA CARDIOVASCULAR 285

( 'u i i d r o H'2
Kfcctos cardiotxicos de ias sustancias nalunilcs

MANIFICSrACIONKS S l . l U K S T O S M E C N I C O S

AKNTKS T X IC A S DK A C A K m c y r o X IC ID A I)

Estrgenos
Estrgenos naturales ( i7
p-siradioL estrona, es-
trio!)
Estrgenos sinte'ticos (dietil-
estilbestrol, etinilestra-
diol. mestranol, quines-
troi)
Estrgenos no esteroideos
(bsfenol A. dietilcstilbes-
irol, DDT. genistena)
Prolongacin del intervalo QT?
Cardioproteccin?
Diferencias de sexo en la expresin
de los canales del K'?
Efectos antiapoptticos?
Actividad antioxidante?
Actividad de la ATPasa de Na^ K*?
Bloqueo de los canales del Ca**?
Otros mecanismos?

Progesinas
(desogestrel. hidroxiproges- Potencian la toxicidad de la co Mecanismos?
terona. medroxiprogeste- cana?
rona, noretindrona. nor-
etinodrel. norgcstimato.
norgestrel. progcstcrona)
A n d rgenos
Andrgcnos naturales (an> Infarto de miocardio Lesin mitocondrial?
drostenodiona. deshidro- Hipertrofia cardaca Homeostasis alterada del C a'?
epiandrosterona. dihidro- Otros mecanismos?
teslosterona, testosterona)
Andrgcnos sintticos (bol-
denona. dana/ol, fluoxi
mcsterona. metandros
tenolona. metenolona
m etiltestosterona. nan
drolona. oxandrolona.
oximetolona, estanozolol)

Glucocorticoides
Glucocorticoides naturales Hipertrofia cardaca Aumento de expresin del colgeno
(corticosterona, cortiso* Fibrosis cardaca Otros mecanismos?
na, hidrocortisona)
Glucocorticoides sintticos
(p. ej.. dexametasona.
metilprednisoiona. pred-
nisolona, prednisona)

Sineralocorticflides
(aldosterona) Fibrosis cardaca Aumento de expresin del colgeno
insuficiencia cardaca Otros mecanismos

H ontum as tiroideas
(tiroxina, triyodotironina)
Taquicardia Homeostasis alterada del
Efecto inotrpico positivo
Aumento del gasto cardaco
Hipertrofia cardaca
Proarrtmicas

(conlina)
26 UNIDAD 4 E FECTO S DE LOS T X IC O S SOBRE I.OS RG A N O S DIANA

Cuadro 18-2
Kectos cardiotxicos de las sustancias naturales (conlinuacin)

V IA M P I S T A C IO M -S S U P I-S T O S M K C N IC as

T X IC A S U E I.A C A K l) l( ) T ( ) M C I I > A I I

a to c in a s
Intcrieucina Ip Efecto inotrpico negativo tExprcsin de la siniasa de xido
Muene de miocitos cardacos ntrico
Apoptosi
Inlerleucina 2 Efecto inotrpico negativo tExpresin de la sintasa de xido
ntrico
Interleucina 6 Efecto inotrpico negativo tExpresin de la sintasa de xido
ntrico
interfern y Miocardiopata tExpresin de la sintasa de xido
Proarrftmico ntrico
Homeostasis anormal de los iones
Factor a de necrosis Efecto inotrpico negativo tExpresin de la sintasa de xido
tumoral Muene de miocitos cardacos ntrico
tProduccin de esfingosina
^Oscilaciones pasajeras del Ca
Apoptosis

bles o distninuyen independientemente del estado de
la funcin tiroidea. Las hormonas tiroideas favorecen
el crecimiento hipertrfico de los miocitos cardacos,
alteran la expresin de las protenas cardacas que re
gulan el Ca* del retculo sarcoplsmico y pueden es
timular la aparicin de arritmias.
Citocinas. Los efectos cardiovasculares de las citoci-
nas se pueden dividir en proinflamatorios. antiinfla-
matorios o cardioprotectores. Muchas de esas citoci
nas se elevan en las cardiopatas, como en las lesiones
de 1/R, en el infarto de miocardio y en la insuficiencia
cardaca congestiva. Adems, los miocitos cardacos
pueden servir de base para la sntesis de muchas cito
cinas.
Interleucina ip . Se sabe que la IL ip tiene accin
inotrpica negativa y que produce apoptosis de los mio
citos cardacos. Es probable que la accin de la 1L1(J
sobre los cardiomiocitos est mediada por la induccin
de la sintasa de xido ntrico o por la mayor formacin
de xido ntrico.
Factor de necrosis tum oral a . El T N F a provoca la
muerte por apoptosis de las clulas diana, entre ellas,
de los m iocitos cardacos. El T N F a tam bin tiene
efectos inotrpicos negativos sobre los miocitos car
dacos.
Productos industriales
En el Cuadro 18-3 se resumen los productos industria
les que se seleccionaron por sus destacados efectos car-
diotxicos y los supuestos mecanismos de su cardio-
toxicidad.
Disolventes. Los disolventes industriales actan a tra
vs del .sistema nervioso, que es responsable de regu
lar la actividad elctrica del corazn. Debido a su ele
vada liposolubilidad, los disolventes pueden atravesar
las membranas celulares y alterar la fluidez de la mem
brana, la transmisin de las seales y la fosforiliza-
cin oxidativa. Su influencia sobre la funcin carda
ca puede consistir tambin en la liberacin de ciertas
hormonas circulantes, como las catecolaminas, vaso-
presina y serotonina. Desde un punto de vista general,
los disolventes industriales tienen normalmente una
accin depresora sobre el sistem a nervioso central
(SNC) y producen disminucin de la contractilidad
miocrdica.
Alanos halogenados. Entre los alcanos halogenados
hay muchos agentes industriales y farmacolgicos. Sus
propiedades intensamente lipfilas les permiten atra
vesar fcilmente la barrera hematoenceflica, donde
producen depresin del SNC. Los hidrocarburos halo
genados reducen la frecuencia y la contractilidad car
dacas, y retrasan la conduccin de los impulsos.
M etales pesados. El cadmio, el plomo y el cobalto tie
nen efectos inotrpicos y dromotrpicos negativos y
tambin pueden producir hipertrofia cardaca. Los efec
tos cardiotxicos de los metales pesados se atribuyen
a su capacidad para formar complejos con las macro-
molculas intracelulares y ejercer efectos antagnicos
sobre el Ca* intracelular.
 CA PTU LO 18 KFKCTOS OE LOS T X IC O S SOBRK KL SISTEM A CARDIOVASCULAR 287

Cuadro 18-3
Efectos cardiotxcos do algunos productos industriales

m a n if e s t a c i o n k :s S fP tl S T O S MECNICOS
TXICAS DK l>A C AKDI(m )XICIl)AI>

Disolventes
Tolueno (disolvente de pintura) Proarrtmico iA ctividad parasim(>tica
tSensibilidad adrenrgica
Homeostasis anormal de los

Hidrocarburos halogenados
(tctracloruro de carbono, cloroformo, Proarrtmicos ^Actividad parasimptica
cloropentafluoroetano. 1,2-dibromo- Efecto notrpico negativo tSensibilidad adrenrgica
ietraliK>rometano. cM-dicloroctilen>. Disminucin del gasto car Homeostasis anormal de los
/mrts-diclofoetileno. diclorotetrafluo- daco iones
roeiano, difluoroetano. etil bromuro, Alteracin del riego sanguneo
elil cloruro, fluorocarbono 502. bep-
tafloro-l-yodopropano. l.2-hexa-
tluoroetano. cloruro de isopropilo.
bromuro de metilo, cloruro de meti*
lo. cloruro de metileno, monocloro-
difluoroetano. monoclorodifluorome-
tano. ociafluorociclobutano. cloruro
de propilo; 1,1.1-tricloroetano. tri-
cloroetano. triclorofluorometano, tri-
cloromonofluoroetileno. uiclorotri*
fluoroetano. trifluoroyodometano.
trifluorobromometano)

Cetonas
(p. ej.. acetona, metil etilcetona) Proarrimicas ^Actividad parasimptica
tSensibilidad adrenrgica
Homeostasis anormal de ios

Metales pesados
(cadmio, cobalto, plomo) Efecto inoirpico negativo Formacin de complejos
Hipertrofia cardaca Homeostasis anormal del Ca'*
Proarrtmicos
(bario, lantano. manganeso, nquel) Proarrtmicos Bloqueo de los canales del Ca**

ASPECTOS GENERALES Las clulas endoteliales de los vasos desempean

DE LA FISIOLOGA VASCULAR
La complicada red de vasos que. con su tamao y com
plejidad variables, forman el sistema vascular tiene la
misin de llevar el oxgeno y los nutrientes a todos los
tejidos del cuerpo y de eliminar los productos de de
secho del metabolismo celular. La sangre oxigenada que
procede de los pulmones y se dirige al corazn se vaca
en la aorta, una arteria que se ramifica en vasos cada vez
menores para llegar a todos los rganos (Fig. 18-5). Lue
go, la sangre regre.sa al corazn a travs del sistema ve
noso para oxigenarse de nuevo y reemprender un nue
vo ciclo.
un papel esencial en la regulacin de la homeostasis.
del tono vascular y de la angiognesis. La angiogne-
sis consiste en la formacin de vasos nuevos despus
de la emigracin, proliferacin y diferenciacin de las
clulas vasculares.
TRASTORNOS DE LA ESTRUCTURA
V LA FUNCIN DE LOS VASOS
Los estudios epidemiolgicos sobre el ser hum ano han
confirmado que existe una correlacin positiva entre
las lesiones infligidas a las paredes de los vasos y la
288 UNIDAD 4 EKKCTOS DE LOS T X IC O S SO BR E LOS RG ANOS DIANA
Higura 18-5. Representacin esquem tica del riego vas
cular a rganas escogidos. Los lechos capilares estn re
presentados por una malla que comunica las arterias (a la
derecha) con las venas (a la izfuieniay, la distribucin de los
vasos en diversos rganos (hgado, rin, pulmn) subraya
la importancia que tiene el rbol vascular en toxicologa.
aparicin de ciertas enfermedades vasculares, como la
atcrosclerosis y la hipertensin. La aterosclerosis es
una lesin estructural importante de la pared vascular
que produce engrosamientos focales de la ntima. Esos
engrosamientos aparecen despus de que las clulas
mu.sculares lisas emigren a la ntima y sufran una pro
liferacin descontrolada. A medida que la lesin em
peora se acumulan en ella cantidades variables de los
elementos que integran la matriz extracelular, como co
lgeno y elastina, lpidos intra y extracelulares, carbo
hidratos complejos, productos derivados de la sangre
y calcio. La placa aterosclertica contiene tambin c
lulas inflamatorias, como monocitos y leucocitos infil
trados, que participan en el empeoramiento de la lesin
anatomopatolgica. La principal consecuencia de la
formacin de ateromas es la estenosis progresiva del
lumen arterial y la consiguiente disminucin del riego
sanguneo en los rganos distales. Estas lesiones pue
den dar lugar a hipertensin nefrgena, a ictus y a is
quemia e infarto de miocardio.
En las intoxicaciones agudas se observan con fre
cuencia cambios de la presin arterial. La hipotensin,
o sea, la disminucin persistente de la presin arterial,
es un signo habitual de las intoxicaciones por agentes
depresores del SNC y por frmacos antihipertensivos,
y tambin se observa en las reacciones anafilclicas.
Los frmacos que disminuyen el gasto cardaco o el
volumen de sangre pueden provocar hipotensin pos-
tural, especialmente en los ancianos.
La hipertensin puede deberse a una concentracin
elevada de sustancias vasoconstrictoras circulantes,
como la angiotcnsina II y las catccolaminas, o a tras
tornos de la regulacin local mediados por mecanis
mos metablicos, migenos o angigenos. El incre
mento de las resistencias vasculares se ha relacionado
con el aumento generalizado del grosor de las paredes
vasculares debido en parte a hipertrofia y proliferacin
de las clulas musculares lisas. La elevacin sostenida
de la presin arterial se ha asociado tambin a la des
truccin de los capilares a nivel tisular y a la angiog-
nesis compensadora. La hipertensin sostenida es el
factor de riesgo que ms predispone a las personas a la
aterosclerosis coronaria y cerebral. Los mecanismos a
cuyo travs la hipertensin produce lesiones vascula
res degenerativas son la mayor permeabilidad vascu
lar y la consiguiente penetracin de los componentes
sanguneos en la pared vascular.
La trombosis, que es la formacin en la circulacin
de una masa semislida formada por los constituyen
tes de la sangre, puede aparecer tanto en las arterias
como en las venas como consecuencia del contacto con
agentes txicos. La predisposicin a las trombosis se
produce por induccin de la agregacin plaquetaria,
por aumento de su adhesividad, o porque existe un es
tado de hipercoagulabilidad con.secuente al aumento o
activacin de los factores de la coagulacin. Los cam
bios bruscos del flujo sanguneo pueden desencadenar
trombosis arterial, mientras que la estasis venosa favo
rece el desarrollo de las trombosis venosas. En el Cua
dro 18-4 se ofrece una lista parcial de los agentes trom
bgenos y de sus posibles mecanismos de accin. Los
fragmentos de un trombo pueden desprenderse y des
plazarse por el rbol vascular hasta que se detienen y
provocan embolias en un vaso de menor calibre que el
de su origen. Las consecuencias dependen del punto
ocluido, pero un trombo puede provocar la muerte. Los
frmacos ms conocidos causantes de tromboembolias
son los e.steroides usados como anticonceptivos.
MECANISMOS BIOQUMICOS
DE LA TOXICIDAD VASCULAR
Las sustancias qumicas que se absorben en el tubo di
gestivo, por el aparato respiratorio, y a travs de la piel,
o que se administran por va intravenosa, .se ponen en
contacto con las clulas de los vasos antes de llegar a
otros sitios del cuerpo. Este hecho basta para que el sis
tema vascular est ms expuesto a sufrir agresiones t
xicas. El efecto txico que incide sobre muchos rga
nos diana posee un com ponente microvascular
importante. Las lesiones inflamatorias o degenerativas
que sufren los vasos sanguneos expuestos a los agen
tes qumicos pueden ser la consecuencia directa de un
 CA PTU LO 18 E FECTO S DE LOS T X IC O S SO B R E E L SISTEM A CARDIOVASCULAR 289

Cuadra 18-4
Com puestas que producen Irombosis

MKCAMSMO DK ACCIN
ACEMTK KiTCcras Ksiix:Ficros

Lesin endotelial
Homocistena Prdida del endotelio
Endotoxina Prdida del endotelio
A celro/ato sdico Trombosis diseminada en capilares y venas
Dinmica de la Jisiopalologa circuiaoria
Ergotamina Vasoconstriccin intensa de las arterias perifricas
Pitressin Vasoconstriccin intensa de arterias coronarias
mesentricas
Anliconcepiivos orales Estasis venosa en los miembros inferiores
ACh e inhibidores vegetativos Hipotensin con hipovolemia y estasis
Agentes simpaticomimticos Elevacin de la presin arterial; distensin de los vasos
causante de lesin endotelial
Efectos sobre las plaquetas
Seroionina Aumento de las plaquetas (a ms de lO^/mm)
Progesterona
Testosierona
Hormona somatotropa
Vinblastina
Vincrstina
Rojo congo
Ristocetina
Trombina
Epincfrina
Difosfato de adenosina Aumento de la adhesividad de las plaquetas
Azul de Evans
Efectos sobre los factores de la coagulacin
Epincfrina Aumento de los factores VIH y IX
Guanetidina Efectos secundarios debidos a la liberacin de epincfrina
Dcbrsoquina
Tiramina
cido lctico Activacin del factor Hageman
(en perfusin IV)
Acidos grasos de cadena larga Activacin del factor de contacto
(en perfusin IV)
Catecolaminas Aumento de ios niveles circulantes de cidos grasos
ACTH
Timolpticos
Nicotina
Anticonceptivos orales Disminucin de los niveles de antitrombina III
Cloruro mercrico Inhibicin de la brinlisis
Corticosteroides
Acido e-amonocaproico Antiactivador del plasmingeno
Apronitina Inhibidores de las proteinasas

efecto farmacolgico excesivo, o ser secundarios a la
interaccin del producto qumico o de sus metabolitos
con los componentes de la pared vascular.
Las clulas endoteliales constituyen la primera ba
rrera celular que impide que los txicos vehiculados
por la sangre penetren en las capas ms profundas de
la pared vascular y son especialmente vulnerables al
dao txico. Las sustancias quimicotxicas que llegan
al espacio subendotelial pueden causar lesiones en las
clula.s musculares lisas de la capa media o en los fi
broblastos de la adventicia. Las respuestas al txico
tambin dependen de la intervencin de: I ) las prote-
290 UNIDAD 4 KKKCTOS DK LOS T X IC O S SOBRE LOS RCANOS DIANA
as de la matriz extracelular, que influyen en el com-
porlamienlo celular, 2) los factores de la coagulacin,
que determinan la intensidad de los fenmenos hemos
tticos, 3) las hormonas y factores del crecimiento, que
regulan las funciones vasculares, y 4) las lipoprotenas
del plasma, algunas de las cuales modulan el metabo
lismo celular y favorecen el transporte y la liberacin
de sustancias hidrfobas.
Los mecanismos habituales de la toxicidad vascu
lar son: I) alteraciones de la estructura y funcin de la
membrana, 2) el estrs redox que interrumpe los meca
nismos reguladores de los genes, debilita las defensas
antioxidantes y provoca una prdida generalizada de la
homeostasis, 3) la bioactivacin de las sustancias pro-
txicas especficas de los vasos, y 4) la acumulacin
preferente de toxinas activas en las clulas vasculares.
En el curso de la respuesta del organismo a los txicos
es frecuente que acti'ien muchos mecanismos de forma
simultnea. Curiosamente, la modulacin del crecimien
to y la diferenciacin de las clulas vasculares es un re
sultado frecuente de las lesiones vasculotxicas.
La reactividad vascular est regulada por la trans
misin de seales desde la superficie al interior de las
clulas o por modulacin directa de la estructura y fun
cin de las protenas contrctiles. Las alteraciones de
la reactividad vascular suelen consistir en trastornos de
la regulacin de los iones. La toxicidad vascular tam
bin puede deberse a incapacidad de las clulas diana
para eliminar las toxinas activas o para combatir los es
tados de prooxidacin.
El metabolismo oxidativo de la,s lipoprotenas del
plasma es esencial para que las lesiones de la ateros-
clerosis se desarrollen y se acentien. Las LDL son oxi
dadas por los radicales libres de oxgeno que se for
man en las clulas de las arterias. Las LDL modificadas
de ese modo atraen los macrfagos e impiden su emi
gracin a los tejidos. La oxidacin de las LDL produ
ce formas de oxgeno activo que pueden lesionar di
rectam ente las clulas endoteliales y aum entar la
adherencia y el paso de los monocitos y los linfocitos
T al interior del espacio subendotelial. La ulterior li
beracin de moduladores del crecimiento por parte de
las clulas endoteliales y de los macrfagos favorece
la proliferacin de las clulas musculares lisas y la se
crecin de las protenas de la matriz extracelular.
El depsito de sustancias qumicas en la pared vas
cular puede producir lesiones txicas en los vasos. Los
hidrocarburos aromticos y otros containinantes am
bientales ubicuos se reparten en la fase lipdica de las
placas aterosclerticas. Las consecuencias de la agre
sin vasculotxica estn condicionadas por las interac
ciones de las clulas vasculares y no vasculares, y por
factores no celulares como las protenas de la matriz ex
tracelular, los factores de la coagulacin, hormonas,
complejos inmunes y lipoprotenas del plasma. Ade
ms, la respuesta de los vasos a los agentes txicos pue
de estar modulada por factores inecnicos y hemodin-
micos, como son la presin arterial, el estrs causado
por las fuerzas de cizalla y la viscosidad sangunea.
CLASIFICACIN DE LOS TXICOS
VASCULARES
En los Cuadros 18-5 al 18-7 se ofrece un resumen
de varios agentes txicos seleccionados y de sus efec
tos sobre los vasos. Se describen seguidamente algu
nos ejemplos concretos.
Frmacos
A gentes que actian so b re el sistem a vegetativo.
Nicotina. La nicotina, un alcaloide vegetal, produce a
dosis farmacolgicas aumento de la frecuencia card
aca y de la presin arterial como con.secuencia de la
estimulacin de los ganglios simpticos y de la mdu
la suprarrenal.
Cocana. El abuso de cocana .se asocia habitualmen
te a trastornos cardiovasculares. Por sus acciones cen
trales, la cocana provoca aumento de las concentra
ciones circulantes de catecolam inas y un estado de
vasoconstriccin generalizada. La hipertensin y los
ictus cerebrales son complicaciones vasculares impor
tantes. En las embarazadas, las lesiones vasculares in
ducidas por la cocana se han asociado a abortos es
pontneos.
A nticonceptivos orales. Los esteroides anticoncepti
vos tomados por boca producen trastornos tromboem-
blicos como flebitis de las venas profundas y em bo
lias pulmonares. Tambin se han observado trombosis
venosas intracraneales y aumento secundario del ries
go de ictus.
Productos naturales
K ndotoxinas bacterianas. Las endotoxinas bacteria
nas producen efectos txicos variados en muchos le
chos vasculares. En el hgado provocan hinchazn de
las clulas endoteliales y adhesin de las plaquetas a
las paredes de los sinusoides. En el pulmn, las endo
toxinas aumentan la permeabilidad vascular y produ
cen hipertensin pulmonar. Las lesiones de los vasos co
ronarios consisten en desaparicin (exfoliacin) de las
clulas endoteliales, seguida de necrosis de las clulas
musculares lisas de la capa media. La ltima fase de los
efectos de una endotoxina sobre los vasos de la circula
cin general consiste en una hipotensin intensa.
V itam ina D. La hipervitaminosis D produce degene
racin de la media, calcificacin de las arterias coro-
 CA PTU LO 18 E FECTO S DE LOS T X IC O S SO B R E E L SISTEM A CARDIOVASCULAR 291

Cuadro 18-5
A g e n tc .s v a s c u i o t x i c o s : c o m p u e s t o s i n d u s t r a l e s y am bientales

EKKC1X)S V A SC tlA RK S KNFKRMKDADRS

MS N(yrABI,KS ASOCIADAS

Alilamna Precursor sinttico Bioactivacin del producto original por Aterosclerosis

accin de la aminooxidasa. forman
do acrolena y perxido de hidrge
no que alteran la proliferacin de las
clulas musculares lisas en las gran
des arteras
P-Aminopropionitrilo Lesin del tejido conjuntivo v-ascular, le
siones articas; ateroma; aneurismas
Boro Hemorragia; edema; mayor permeabili Edema pulmonar
dad de la microcirculacin pulmonar
Butadieno Precursor sinttico Hemangiosarcomas en varios rganos
Carbamilhidra/ina Tumores vasculares del pulmn Cncer
Disulfuro de cartx)no Fumigante/disolvente Accin sobre la microcirculacin de la Coronariopatas
retina y el fondo de ojo; lesin direc
ta de las clulas endoteliales; atero-

Clorofenoxi-herbicidas Hipertensin
Dimelilnitrosamina Disminucin del riego sanguneo hep Oclusin venosa
tico; hemorragias; necrosis
Diniirololuenos Precursor sinttico
4-Fluoro- lO-metiJ-12- Lesiones de las arterias pulmonares y de
bcnciantraceno los vasos coronarios
Glicerol Intensa vasoconstriccin renal Insufle, renal aguda
Fluoruro de hidrgeno Hemorragias: edema en los pulmones Edema pulmonar
c. hidrazinobcnzoico Componente de A. hispo-
rus
Paraquat Lesin de vasos pulmonares y cerebra Wrpura cerebral
les
Hidrocarburos aromti Humo de tabaco ambien
cos policciicos tal
Alcaloides de la pirroli- Vasculitis pulmonar; lesin de las clu Hipertensin pulm o
dina las musculares lisas de los vasos; pro nar; enferm edad
liferacin endotelial y del tejido co venooclusiva del
nectivo de los vasos hepticos hgado

Plaguicidas organofosfa- Arteriosclerosis cere

tos bral
Toxina T-2 Micotoxina de Fusarium
Cloruro de vinilo Hipertensin portal, tumores de los va Cncer
sos hepticos

narias y proliferacin de las clulas musculares lisas por el aire (vanadio y plomo) reaccionan con los radi
en los animales de laboratorio. cales sufhidrilo, carboxilo o fosfato. Asimismo, cier
tos metales, como el cobalto, magnesio, manganeso,
nquel, cadmio y plomo, blixiuean los canales del cal
Productos industriales
cio. Las protenas unidas al calcio intracelular, como
M etales pesados. Los elcmenlos vehiculados por el la calmodulina, son dianas biolgicamente importan
agua y los alimentos (plomo, selenlo, cromo, cobre, tes para el mercurio y el plomo. En los estudios epide
mercurio, cadmio y cinc) y tambin los transmitidos miolgicos se ha demostrado que hay muchos pacien-
292 UNIDAD 4 E FECTO S DE LOS T X IC O S SO BR E LOS RG A N O S DIANA

C uadro 18-6
Agentes vasculotxicos: gases

E F E C r a s VASCLI.ARKS EM-'KK.MEI)AI>I-:S
a( ; k n tk o r ic . kn MS NOTARI.E.S AStHIADAS

Gas del tubo de es Hemorragia e infarto de los hemisferios cerebra Ateroesclerosis

cape de los auto les; formacin de ateromas en !a aorta
mviles I

Munxido de car- Ambiental Lesin de la capa ntima: edema; ateromas Ateroesclerosis '
bono
x id o ntrico Vacuolas en las clulas endotcliales de las arte- Edema pulmonar
riolas. engrosamiento de la membrana alvo
lo capilar
Oxgeno Vasoconstriccin - lesin renal; aumento de la Ceguera en recin naci
permeabilidad vascular en la retina -> edema; dos: estrechamiento
aumento de ia permeabilidad vascular en los del campo visual en i
pulmones - edema adultos
0 /o n o Lesiones arteriales en el pulmn Edema pulmonar

C uadro 18-7
Agentes vasculotxicos: frm acos y com puestos afnes

EFECTOS VASCULARES ENFERMEDADES

AGENTE ORIGKN MS NOTAB1.e s ASOCIADAS

Antihiticos/antim iticox
Ciclofosfamida Lesin de las clulas endoteliales dcl pul
i
mn
5-Fluorodesoxiuridina Hemorragia digestiva; trombosis de la vena
porta
Gentamicina Vasoconsmccin renal de larga duracin Insuficiencia renal
Agentes vasoaciivos
Anfetamina Lesiones cerebrovasculares secundarias al l.esiones arteriales disem i
consumo excesivo dcl frmaco nadas similares a la panar-
teritis nudosa
Dihidroergotamina Espasmo de los vasos retinianos
Erogonovina Espasmo de las arterias coronarias Angina
Ergotamina Fenmenos vasoespsticos con y sin atrofia Gangrena por trombosis de
de la media tejidos perifricos
Epinefrina Trombos en las arterias perifricas de las ra Influye en la trombognesis
tas hiperlipmicas
Histamina Espasmo coronario; lesiones endoteliales en
la vena porta
Metisergida Proliferacin de la ntima; oclusin corona- Coronariopatas
rid
Nicotina Tabaco Arquitectura alterada del endotclio artico;
aumento de las microvellosidadcs
Nitritos y nitratos Envejecimiento de las coronaras Vasodilatacin sostenida
Norepineprina Espasmo coronario; lesin endotelial
Afectares metabHcos
Aloxano Retinopata de la microcirculacin Diabetes: ceguera
Cloroquina Retinopata
Fructosa Lesiones microcirculatorias en la retina Diabetes/procesos afines
Yodoacetatos Lesiones vasculares de la retina

(contina)
 C A PTU LO 18 E FE C T O S DE I,OS T X IC O S SO B R E E L SISTEM A CARDIOVASCULAR 293

Cuadro 18-7
A g e n te s v a s c u l o t x i c o s : f r m a c o s y c o m p u e s t o s a f n e s (continuacin)

EFECTOS VASCULARES KNFKRMEDADf:S

agentk MS NOTABLKS ASOCIADAS

Anticoagulantes
Warfarina sdica: warfarina Hematoma raqudeo: hematoma subdural, Sangrado incontrolable; he
vascuiitis morragias

Contrastes radiolgicos
Metr/amida: meirzoato Coagulacin; necrosis de ios vasos celacos
y renales

Pegamentos de cianoacrilato
2-Ciano-acrilalo-n-bulilo Granulacin de las arterias con masas fibro
sas
Etil-2-cianoacrilalo Degeneracin de la pared vascular + trom
bosis
Metil-2*cianoacrlato Necrosis vascular

Miscelneos
Fumarato de aminorex Engrosamiento de la ntima y la media de Hipertensin pulmonar
las arterias pulmonares
Aspirina Lesin endotelial. erosiones gstricas, des
aparicin de pequeos vasos, infartos is
qumicos
Colesterol oxidado Formacin de ateromas; lesin arterial Ateroesclerosis por deriva
dos del colesterol; asteroi
d es no procedentes del
colesterol
Homocistena Aumento de la fragilidad vascular, prdida Ateroesclerosis; sntesis
del endotelio; proliferacin de clulas
musculares lisas, f a v o r ^ la formacin
de ateromas
Anticonceptivos orales Trombosis de vasos cerebrales y perifricos Trastornos tromboemblicos
Penicilamina Lesin vascular en la matriz conjuntiva de Glomerulonefritis
la pared arterial, depsito de complejos
inmunes en los glomrulos; inhibe la sn
tesis del tejido conjuntivo de los vasos
Talco y otros silicatos Trombosis de arteriolas pulmonares, embo
lias
Teiradecilsulfato de sodio Esclerosis de las venas
Tromboxano A, Vasoconstriccin cerebral muy intensa Isquemia cerebral
Vitamina D Dieta

tes con hipertensin esencial que tienen depsitos au
mentados de plomo en el organismo, y que el efecto
vasoconstrictor directo del plomo puede estar relacio
nado con esto. El mercurio inorgnico produce vaso
constriccin de los vasos preglomerulares y deteriora
la integridad de la barrera hematoenceflica. Al per-
mcabilizarse esta barrera, las protenas del plasma se
extravasan y penetran en los tejidos cerebrales vecinos.
La intoxicacin aguda por arsnico provoca dilatacin
capilar que favorece la trasudacin del plasma y la dis
minucin del volumen iniravascular. El cromo parece
tener un papel importante en ei manienimiento de la
integridad vascular.
H idrocarburos arom ticos. Estos hidrocarburos, in
cluidos los policclicos, se unen fcilmente a las lipopro-
tenas del plasma, hecho que puede tener una importan
cia decisiva en la toxicidad vascular. El benzo [a] pirene
y sus metabolitos alteran la proliferacin de las clulas
musculares lisas por varios mecanismos, como la trans
cripcin excesiva de los genes ligados al crecimiento a
travs de vas mediadas por los receplores de los hidro
294 UNIDAD 4 EFKCTOS DE LOS T X IC O S SO B R E I.OS RG ANOS DIANA

carburos de arilo, de la interaccin e inactivacin de la boxihemoglobina. porque sta disminuye la capacidad

cinasa de la protena C y de la conversin de la molcu
la original en metabolitos, que pueden forniiu comple
jos de inclusin covalentes con el ADN.
Gases; monxido de carbono. Las concentraciones de
monxido de carbono que generan las fuentes ambien
tales. como el tubo de escape de los automviles, el
humo del tabaco y los combustibles fsiles, prtxlucen
lesiones focales y edema de la ntima en los animales
de laboratorio. Sin embargo, de las muchas sustancias
qumicas que contienen estas mezclas no se sabe bien
cul influye en la accin atergena (lesin endotelial,
cambios del perfil de los lpidos y proliferacin de las
clulas musculares lisas). La accin txica del mon
xido de carbono se ha atribuido a la formacin de car-
de la sangre para transportar el oxgeno, causando una
anemia funcional.
Oxgeno. La administracin de oxgeno a un prematu
ro puede provocarle vasoconstriccin y obstruccin
irreversible de los vasos retinianos, capaz de causar la
ceguera permanente.
I.3-Buadieno. Esta sustancia, que se utiliza para ob
tener el estireno, aumenta la incidencia de hemangio-
sarcomas cardacos, que son tumores de origen endo
telial. Los efectos txicos del I,."i-butadieno dependen
del eitocromo P-4.50 que es responsable de su activa
cin y de la formacin de metabolitos epxidos que
son txicos.

BIBLIOGRAFIA

Aco.sta D (ed): Cardiovascular Toxkology, 3d ed, New York: Bishop SP. Kerns WD; C ardiovascular Toxicotogy. Vol 5, in
Taylor & Francis, 2001. Sipcs IG, McQucen CA. Gandolfi AJ (eds): Comprehen-
sive Toxicotogy. New York; Elscvier. 1997.
 C A P T U L O 1 9

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE LA PIEL
David E. Cohn y Robert H. Rice

LA BAMRERA CUTANEA Fotosensibilidad

Histologa de la pie! Fototoxicidad
Absorcin pcrcutnea F o to a le r g ia

Administracin de frmacos a travs ACN

de la piel
Cloracn
Determinacin de k penetracin
Bir.ranslbrniafKMi TRASTORNOS PIGMENTARIOS

DERMATITIS DE CONX=\CTO ENFERMEDAD GRAMULOMATOSA

D erm atitis por irritantes
URTICARIA
Q uemiidunts qumicas
D erm atitis alrgica de contacto NECRLISIS EPIDRM ICA TXICA
Mtodos de exploracin
CARCINOG.NES1S
Pronsticos
Radiaciones
Diagnsticos
H idrocarburos arom ticos policclicos
FOTOTOXICOLOGL4 Arsnic
ReaceiHies nocivas a las radiaciones Induccin de tum ores cutneos
electromagncicas en el ratn

ASPECTOS CLAVE
La piel interviene directamente en la regulacin de la temperatura, de los electrlitos,
las hormonas y los procesos inmunitarios.
La absorcin percutnea depende del carcter hidrfobo del xenobitico, lo cual
influye en su capacidad para disgregarse en los lpidos epidrmicos y en su
velocidad de difusin a travs de esa barrera.
La dermatitis por irritantes es una reaccin no inmunitaria provocada por la accin
directa de un agente sobre la piel.
Las clulas de la epidermis y de los folculos pilosebceos contienen enzimas
biotransformadoras.
La dermatitis alrgica de contacto es una reaccin de hipersensibilidad retardada (de
tipo IV) en la que miniisculas cantidades del alergeno despiertan reacciones muy
evidentes.

295
296 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

LA BARRERA CUTNEA
La piel protege el cuerpo de las agresiones externas y
mantiene as la homeostasis interna. La piel participa
directamente en la regulacin trmica, electroltica,
hormonal, metablica e inmimitaria. La piel no repe
le simplemente los agentes nocivos, sino que puede
reaccionar contra ellos usando varios mecanismos de
fensivos que impiden que las lesiones cutneas pro
fundicen o se extiendan. Si una agresin es tan grave
o intensa que supera la funcin defensiva de la piel,
aparecern fcilmente lesiones agudas o crnicas. Sus
manifestaciones dependern de diversos factores in
trnsecos y extrnsecos, como la regin del cuerpo, la
duracin del contacto y otras circunstancias ambien
tales (Cuadro 19-1).
Histologa de la piel
En la piel se distinguen dos partes principales: una ex
terna, la epidermis, y otra profunda, la dermis, separa
das ambas por una membrana basal (Fig. 19-1). La
unin de estas dos capas no es plana, sino que tiene as
pecto ondulado (plexo papilar, cuerpo mucoso de Mal-
phigio). Adems, los anejos epidrmicos (folculos pi
losos, glndulas sebceas y glndulas ecrinas) atraviesan
la epidermis y estn incrustados en la dermis. Respec
to a su grosor, la dermis constituye el 90% aproxima
damente de la piel y desempea en gran parte una fun
cin de sostn. Separando la dermis de los tejidos
subyacentes existe una capa de adipocitos donde se
acumula la grasa que sirve de colchn. El riego san
guneo de la epidermis procede de los capilares situa
dos en el plexo papilar (cuerpo mucoso de Malpighio)
en la unin dermoepidrmica. Los capilares riegan tam
bin los folculos pilosos y las clulas secretoras de las
glndulas ecrinas (sudorparas). Los conductos de esas
glndulas contienen una solucin salina diluida que
despus de verterse en la superficie se evapora y enfra
la piel.
La epidermis interfolicular es un epitelio escamo
so estratificado formado principalmente por queratino-

C uadro 19-1
Factores que influyen en las respuestas de la piel

COMENTARIOS

E stra to c rn e o g n ^ o: b u e n a ban'era
Sitio fre c u e n te de
..II r p .^ ll' is
\ C d s i l* J '.. ." .. .S ll' A.ca-. ni.1
g le s, c u e llo , p lie g u e s in terd i- A tra p a m ie n to d e s ' j riicas
gitdle' A u m e n to d e la ab; >1 ' - ijea
C ara S u fre c o n ta c to s fn
L os lpid o s superf iales reaccio n an con su sta n c ia s hidr fo b as
L 1 I ' asladar a la cara los a g en tes qum icos
P rp ad o s E sc asa fu n c i n de b a rre ra (e p id e rm is delgada)
S e n sib le a los irritantes
Regin p o stau riciiiar A tra p a m ie n to d e sustan cias q u m icas
OclusiSn
Cuero cabelludo A tra p a m ie n to d e su sta n c ia s q um icas
E n fe rm e d a d e s c u t n e a s p re d is p o L o s fo lcu lo s p ilo so s so n sen sib le s a las lesiones m etablicas
nen tes
'Dermatiti.s a t p ic a M ayor sen sib ilid ad a los irritantes
D e terio ro d e la fun ci n de barrera
P so riasis D e terio ro d e la fu n c i n de b a rrera
F a c to re s g e n tico s P red isp o sici n a las e n fe rm e d a d es de la piel
S e n sib ilid a d v ariab le a los irritantes
S u sc ep tib ilid a d a la sen sib iliz a ci n por co n tacto
T e m p eratu ra V aso d ilatacin (m a y o r a b so rci n percutnea)
Humedad A u m e n to d e la su d o ra ci n (a tra p a m ie n to )
E staci n del ao A u m e n to de la su d o ra ci n {atrapam iento)
V ariaciones d e !a h u m e d a d relativa
G rietas y c am b io s cu t n eo s re lacionados con el viento
 CAPTULO 19 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LA P IE L
w fE s tra to corneo
Estrato granuloso
Estrato espinoso
^..Capa germ inativa
Conducto glandular
del sudor
G lndula sebcea
Glndula sudorpara
Vaso sanguneo
Tejido conectivo
Msculo,^
Grasa
i . ' I . "
Folculo piloso
Capilar W ' ( A '
Figura 19-1. Dibujo esquemtico de un corte de la piel
humana.
citos fuertemente unidos entre s y adheridos a la mem
brana basa!. En la dermis hay melanocitos dispersos
que, en ocasiones, se concentran debajo de la lmina
basal y de las papilas de ios folculos pilosos. En la epi
dermis, estas clulas producen granulaciones de mela-
nina bajo el estmulo de la luz ultravioleta. Esas gra
nulaciones, una vez expulsadas, se incorporan a las
clulas epidrmicas circundantes y las pigmentan. Mo
vindose por la epidermis se descubren numerosas c
lulas de Langerhans, que son partcipes importantes de
las reacciones inmunitarias de la piel frente a los agen
tes extraos.
Los queratinocitos de la capa basal forman el com
partimento germinativo. Cuando una clula basal se di
vide, una de las clulas hijas se desprende de la lmi
na basal y emigra hacia arriba. Conforme las clulas
se desplazan hacia la superficie de la piel experimen
tan un interesante programa de diferenciacin final.
Poco a poco expresan los marcadores de protenas nue
vas y acumulan las protenas de la queratna. En la capa
granulosa, las clulas se aplanan y aumentan de volu
men casi 40 veces. Las granulaciones de lpidos se fu
sionan con la membrana citoplsmica y sustituyen con
sus componentes al medio acuoso del espacio interce
lular. Mientras tanto, las membranas citoplsmicas de
estas clulas se vuelven permeables, las organelas se
desintegran e inmediatamente por debajo de la mem
brana citoplsmica se sintetiza una envoltura formada
por protenas. La membrana se altera de forma carac
terstica perdiendo fosfolpidos e incorporando esfin-
golpidos.
Este programa de diferenciacin final, que comien
za cuando los queratinocitos abandonan la capa basal,
297
da lugar a la capa ms superficial de la piel: el estrato
crneo. Las clulas maduras (llamadas corneocitos) ya
no son viables y el 80 % aproximadamente de su con
tenido es queratina. Estos elementos se desprenden pau
latinamente de la superficie de la piel y son sustituidos
por las que se encuentran ms abajo. Habitualmente,
las clulas basales tardan 2 semanas en emigrar al es
trato crneo y otras 2 semanas en desprenderse de la
superficie. Cuando una enfermedad o un traumatismo
qumico deterioran la capa externa, la funcin de ba
rrera que la piel desempea frente al ambiente pierde
calidad en comparacin con la piel sana normal.
Absorcin percutnea
El estrato crneo es la primera barrera que se opone a
la absorcin percutnea. Las enfermedades (p. ej., la
psoriasis) y otros procesos (como abrasiones, heridas)
que debilitan esa barrera pueden aumentar mucho la
penetracin de sustancias que por s mismas son poco
permeables. La capa viable de la epidermis es una ba
rrera mucho menos eficaz, porque los productos hidr
filos se diluyen fcilmente en el agua intercelular, mien
tras que los agentes hidrfobos pueden disgregarse en
las membranas celulares y alcanzar fcilmente los va
sos sanguneos de las papilas drmicas.
El estrato crneo impide que los tejidos subyacen
tes pierdan agua por evaporacin. Sus propiedades hi
drfobas estn en consonancia con el contenido lipdi-
co del espacio intercelular. Los lpidos, formados sobre
todo por esfingolpidos, contienen muchas ceramidas
de cadena larga, cuya eliminacin compromete seria
mente la funcin de barrera, segtn puede comprobar
se midiendo la prdida de agua transepidrmica. De or
dinario, el estrato crneo est hidratado (contiene
habitualmente un 2 0 % de agua), y esa humedad asien
ta en la protena de los corneocitos, pero la cantidad de
agua puede aumentar mucho si se realiza una inmer
sin prolongada, pues de ese modo disminuye la efi
cacia de la barrera frente a los agentes hidrfilos. Efec
tivamente, un mtodo que favorece la absorcin de las
sustancias que se aplican a la piel consiste en cubrir la
piel con un vendaje de plstico y dejar que la perspi-
racin quede retenida bajo el plstico. La penetracin
de aire suele ser demasiado escasa para que represen
te un obstculo.
La absorcin a travs de la piel se utiliza en el mo
delado farmacocintico para calcular los posibles ries
gos de cualquier exposicin. La intensidad de la absor
cin depende de los detalles de las condiciones de
exposicin, y es proporcional a la concentracin de so
lutos (suponiendo que est disuelto), del tiempo y de
la extensin de la superficie cutnea expuesta. Adems,
hay dos factores intrnsecos que favorecen la absorcin
de un compuesto: su carcter hidrfobo, que influye en
 298 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
su capacidad para disgregarse en los lpidos epidrmi
cos, y su capacidad de difusin a travs de esa barre
ra. Un parmetro que mide la primera propiedad es el
cociente usado habitualmente para la disgregacin (o
particin) octanol/agua (K qw)- Esto tiene inters espe
cial en las exposiciones a! agua contaminada, como las
que ocurren al baarse o nadar. Sin embargo, la disgre
gacin de un agente en el seno de la piel depende mu
cho de su solubilidad o de su adhesin al medio en don
de se aplica (incluida la suciedad). La otra propiedad
es funcin inversa del peso molecular (PM) o del vo
lumen molecular. As, los agentes hidrfobos de PM
bajo penetran en la piel mejor que los de PM elevado
o que los compuestos hidrfilos. Cuando se trata de
molculas pequeas, el carcter hidrfobo es el factor
que predomina en la absorcin.
La difusin a travs de la epidermis es mucho ms
rpida en ciertos puntos anatmicos que en otros. En
condiciones de equilibrio constante, la permeabilidad
de varias zonas anatmicas es, en orden decreciente, la
que sigue: plantas de los pies > palmas de las manos >
escroto > frente > abdomen. La absorcin a travs de
los anejos cutneos es insignificante a pesar de que los
agentes pueden sortear el estrato crneo por esta va,
porque la superficie que cubren los anejos constituye
una fraccin demasiado pequea de toda la superficie
cutnea apta para la absorcin. Sin embargo, a veces
la penetracin a travs de los anejos puede ser notable.
Administracin de frm acos a travs de la piel. Ac
tualmente se usan parches especialmente diseados con
fines teraputicos que contienen clonidina, estradiol,
testosterona, nitroglicerina, escopolamina, fentanilo y
nicotina, y otros se encuentran en fase de desarrollo.
Sus ventajas sobre la va oral son: que proporcionan
una cantidad constante del frmaco durante mucho
tiempo (normalmente 1 a 7 das), y as evitan variacio
nes excesivas de las concentraciones plasmticas del
frmaco; que eluden el contacto con el pH cido del
estmago; y que impiden la eliminacin de primer paso
por el tubo digestivo o por el hgado.
D eterminacin de la penetracin. Esto se consigue
administrando dosis conocidas del agente de prueba a
voluntarios, midiendo en el plasma y la orina las con
centraciones alcanzadas por el frmaco a intervalos
adecuados y calculando las cantidades excretadas por
el cuerpo. Para las pruebas in vitro se utilizan fragmen
tos cutneos de todo el espesor de la piel que se colo
can en cmaras especiales de difusin, aunque esta tc
nica obliga a conservar la viabilidad de las capas vivas
de la epidermis. El frmaco se retira para realizar la
medida desde abajo mediante un lquido donde se ha
disgregado, lo que permite su penetracin continua. Un
> mtodo ms sencillo que se utiliza habitualmente es
usar la piel de cdaver cuya dermis inferior ha sido eli
minada. Este material carece de capacidad de biotrans-
formacin, pero conserva la funcin de barrera del es
trato crneo. Para medir ms fcilmente la cintica de
la penetracin se pueden emplear colgajos cutneos y
monitorizar el flujo sanguneo a travs de los capila
res. La piel del cerdo es especialmente ixtl para esto.
Una alternativa prometedora que reduce al mnimo las
diferencias entre especies consiste en colocar injertos
cutneos en los animales de experimentacin para ob
tener estas medidas. La piel humana se conserva bien
en los ratones sin timo y no pierde sus propiedades de
barrera normales.
Biotransformacin
La capacidad de la piel para metabolizar los agentes
que penetran en ella contribuye a su funcin de barre
ra. Esto influye en la posible actividad biolgica de
los xenobiticos y de los frmacos que se aplican lo
calmente a la piel, provocando su degradacin o su ac
tivacin como sensibilizadores o como carcingenos
de la piel. La epidermis y los folculos pilosebceos
son los principales sitios donde se realizan estas acti
vidades. Las enzimas que participan en la biotransfor
macin y que se expresan en la piel son: las numero
sas formas del citocromo P-450, la epxido hidrolasa,
UDP-glucuronosiltransferasa, la quinona reductasa y
las glutatin transferasas. Otras actividades enzimti-
cas que se detectan en las clulas de la epidermis hu
mana son las sulfatasas, la p-glucuronidasa, las N-ce-
tiltransferasas, las esterasas y las reductasas. La regin
intercelular del estrato crneo tiene funciones catab-
hcas (p. ej., mediante proteasas, lipasa, glucosidasas,
fosfatasa).
DERMATITIS D E C O N T A C T O
De todas las enfermedades cutneas de origen ocupa-
cional, ms del 90 % corresponden a la dermatitis de
contacto. Esta entidad abarca dos clases de procesos
inflamatorios causados por las exposiciones nocivas
para la piel: la dermatitis de contacto por irritantes y la
dermatitis alrgica de contacto. Las manifestaciones
clnicas de estos procesos son indistinguibles. Clsica
mente, en las reas que han estado en contacto directo
con el agente qumico responsable se observan: erite
ma (enrojecimiento), induracin (engrosamiento y du
reza de la piel), descamacin y formacin de ampollas
(vesiculacin).
Dermatitis por irritantes
La dermatitis por irritantes es una reaccin cutnea no
inmunitaria provocada por la accin directa de algn
 CAPTULO 19 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LA PIEL
producto sobre la piel. En la aparicin de esta erupcin
influyen considerablemente ciertas variables intrnse
cas, como la concentracin, el pH, la temperatura, la
repeticin de los contactos y los apsitos oclusivos.
Las sustancias muy nocivas como las que tienen un
pH extremo pueden causar una dermatitis inmediata,
irreversible y potencialmente cicatrizal despus de una
sola exposicin. El fenmeno de la irritacin aguda se
parece al de una quemadura qumica y se ha descrito
como una reaccin grabada al aguafuerte. Con ms
frecuencia, los contactos aislados con sustancias qu
micas potencialmente irritantes no producen reaccio
nes importantes; son los contactos repetidos los que
acaban produciendo una dermatitis eccematosa con las
lesiones propias de la dermatitis alrgica de contacto,
o bien una erupcin elevada, gruesa y agrietada sin
componente inflamatorio acusado. Los agentes qumi
cos que provocan estas dos clases de reacciones se lla
man irritantes marginales.
Al tener etiologas muy distintas es muy difcil pre
cisar el mecanismo fisiopatolgico especfico de la der
matitis por irritantes. Las sustancias directamente co
rrosivas, los disolventes, oxidantes y reductores, y
tambin los agentes deshidratantes actan como irri
tantes al desintegrar la ultraestmctura de la queratina
o lesionar directamente las macromolculas o las or-
ganelas celulares esenciales. Los irritantes marginales
requieren variables multifactoriales para generar un es
tado morboso y a veces no son capaces de provocar re
acciones en todas las circunstancias. El tiempo varia
ble que los distintos irritantes necesitan para producir
una dermatitis se debe a sus diferencias de absorcin
percutnea y tambin depende del agente concreto ele
gido.
Ningin mtodo de prueba ha servido por s solo
para determinar la capacidad irritante de las distintas
sustancias qumicas. En ciertas pruebas se aprovechan
algunos factores favorecedores que son necesarios para
provocar una dermatitis de contacto por irritantes. En
estas pruebas se aplica a la piel la misma sustancia una
o varias veces. El empleo de animales en estas pruebas
con sustancias qumicas potencialmente irritantes se
apoya en las diversas tcnicas epicutneas (en la super
ficie epidrmica) que se usan desde hace decenios. En
general, la prueba consiste en aplicar a la piel ntegra
o raspada de un conejo albino distintas sustancias bajo
un parche oclusivo. Los parches se retiran a las 24 ho
ras y las reas cutneas utilizadas se evalan en ese mo
mento y al cabo de 1 a 3 das.
En el anlisis de Corrositex in vitro se comprueba
la capacidad de un agente qumico para atravesar una
barrera de matriz del colgeno hidratada y producir un
cambio de color en el sistema acuoso subyacente uti
lizado para la deteccin de sustancias qumicas. La ca
pacidad corrosiva viene dada por el tiempo que la sus
299
tancia qumica necesita para penetrar en el colgeno y
atravesar el lquido tampn que lleva colorantes indi
cadores del pH.
En la Repeat Insult Patch Test (prueba de provoca
cin repetida con parches), que se utihza en el ser hu
mano para evaluar principalmente la posible sensibili
zacin alrgica, los agentes qumicos se colocan en la
piel bajo un apsito cerrado durante 3 a 4 semanas. Las
sustancias de prueba se reponen cada 2 a 3 das para
mantener una reserva suficiente en el sitio de los par
ches. Esta prueba es anloga funcionalmente a la Cu-
mulative Irritancy Test (prueba de irritacin acumula
da), en la que se aplican a diario parches cerrados
durante 2 semanas junto a otras sustancias control. En
la Chamber Scarification Test (prueba de escarifica
cin cameral) se modifican las condiciones antes men
cionadas practicando abrasiones cutneas que dejan al
descubierto la capa superior de la dermis. Todas estas
pruebas de provocacin se basan en la aparicin de
cambios clnicos evidentes, como eritema e induracin
(endurecimiento) en el sitio estimulado por el posible
irritante.
Quemaduras qumicas
Los agentes qumicos muy corrosivos o con capacidad
de reaccin pueden producir inmediatamente una ne
crosis por coagulacin seguida de lesiones tisulares im
portantes que se ulceran y desprenden. Esto es distin
to a lo que se observa en la dermatitis por irritantes,
donde la lesin es la consecuencia directa de una agre
sin qumica y donde la aparicin de signos lesivos en
la piel no depende mucho de la inflamacin secunda
ria. Adems de los efectos directos del agente qumi
co, el tejido necrco puede actuar de reservorio qu
mico capaz de seguir produciendo lesiones cutneas o
de absorberse a travs de la piel y causar lesiones ex
tensas tiempo despus de producirse el contacto. En el
Cuadro 19-2 se citan las sustancias corrosivas selec
cionadas que tienen importancia clnica.
Dermatitis alrgica de contacto
La dermatitis alrgica de contacto es una reaccin de
hipersensibilidad retardada (de tipo IV). Slo se nece
sitan cantidades minsculas de la sustancia responsa
ble para desencadenar reacciones evidentes. Esto la di
ferencia de las dermatitis irritativas de contacto, en
donde la intensidad de la reaccin es proporcional a la
dosis aplicada. Se calcula que un 20% de todos los ca
sos de dermatitis de contacto son de naturaleza alrgi
ca. Hasta ahora se conocen 3700 sustancias qumicas
que son posibles alrgenos.
Para que aparezca una dermatitis alrgica de con
tacto, el individuo debe estar previamente sensibiliza-
300 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

C uadro 19-2
Seleccin de sustancias qumicas que producen quem aduras

AGENTE QUMICO COMENTARIOS

^ ^ianc)
L'i exD''''!Cin cc^pipnr^ido pu^'d prodatir t oniieidC'-n
O \'(jo e Lalcm 'C iiO , O'icrpadia-. u'i''.Tnca-.
Heacci<'nmren%ai>ienle e \i .tern ia) (li'U e'.-ec a;u.t pecdc ^du^jrqiic'ia-
tiuras I
Cloro E'l-'qiiiJc. } K.s jp<i t;*-.'o.ittnli jii i) 'p r ,diu>-' iio e n e tv liil.T ;
'i J 1 J e o I I so U ici'n _>!>% ..p o re ^ p 'i e d c r p u v J u v ii q u e m jJ iii a ^
n>)iur<> de (iidiet ;) 'HCI- Q i.ei.ijduras g. ! de
Fi.o.-j* / . >h} A e ev .ia' , I- .jie

' ^ I ^'o e- i . k >j . >-n ' r e \ , l ' J in ,

Perxido de hiJrogt,..^
B ro n u ro de metilo
0\id<>\ de iiir g tm
* son,
F en o l
H iJrxido sdico
D u so can ato de ti'lueno
^ |A.cJe yruuitsr sts i.* d~
cb(.tio!iti)^ a .iufri,
P<iu iua> ia* k ^ i o n c s tU dii ('L^iir,t:'W n 'c d i t a n e n o s lo p loc j ) ,
co^pll^% !o^ Je iii.oniu tiMterua''i<'
^ e le 'a d a s v*'nve.idi.iore> produce ^ e tiiia u u ia '.} \CHieulai
El comactt cor. el u'quidi produce \e'i^u1as > quem aduras pr'tfundds
La piel hm eda ic f'nnuCK'o i e acide n itiu o . qae p-oduce qj e
."'ad'nas g ia \e - de eosor j ; ti iriJI'i
El tost->m Hlanti. toRtm a qiieiri !a p>? en to ite '.to e>.>'' el ane
Sum am ente curros o 'n tlu so j hajas canccntiaciones
Si se absorbe > pene'>'a a tra* s de Kis reas q u en ad as pued^ causar arrit
mias .a 'd a e is " e t r o p a t i a - l a muerte
A elevada cor.centiacin produce quem aduras protundas ) desnaturaliza
ciimer.te v q u c ra tm a
Queniadaras gra.e^ por conLicK
L o s C o n ta c to s c i r .p e o s r a r a c / p o J u c e ii se iisb iii/a s i B ic s p i r a o i ia

do al presunto alrgeno. Los contactos ulteriores son
los que desencadenan las manifestaciones clnicas y
anatomopatolgicas. Para poner en marcha una reac
cin inmunitaria frente a un agente sensibilizante, se
necesita una predisposicin gentica a la sensibiliza
cin, un contacto suficiente con el compuesto sensibi
lizante y unos contactos repetidos ulteriormente.
La dermatitis de contacto puede aparecer tras la ex
posicin a cualquiera de los millares de alergenos con
los que la poblacin entra en contacto diariamente. En
el Cuadro 19-3 se enumeran los alergenos con los que
suelen establecerse esos contactos. La exposicin a
alergenos extraos ocurre con frecuencia en el puesto
de trabajo.
El examen de los productos qumicos citados en el
Cuadro 19-3 indica que las causas frecuentes de la der
matitis alrgica de contacto son ubicuas, dado el gran
nimero de sustancias que la piel humana toca cons
tantemente. Pero tambin se ingieren con mucha fre
cuencia varios alergenos, como el nquel, cromo, co
balto y algunos condimentos. Cuando una persona est
sensibilizada a un agente que se administra al interior
(por boca) puede aparecer una erupcin cutnea gene
ralizada acompaada de otros sntomas como cefalea,
malestar y artralgias. Otras erupciones menos llama
tivas pueden ser: los eritemas debidos a una previa der
matitis de contacto frente a la misma sustancia, las
erupciones vesiculosas de las manos y la erupcin ec-
cematosa de las zonas de flexura. La dermatitis de con
tacto generalizada puede producir una reaccin de hi-
persensibilidad retardada y el depsito en la piel de
inmunoglobulinas y factores del complemento. Estos
depsitos son potentes inductores de una reaccin in
flamatoria secundaria y son responsables de las alte
raciones fisiopatolgicas iniciales de muchos proce
sos ampollosos y de enfermedades del tejido conjuntivo
de la piel.
Las sustancias qumicas pueden provocar reaccio
nes cruzadas si poseen los mismos grupos funcionales
que son esenciales para la formacin de alergenos com
pletos (haptenos ms las protenas portadoras). Estas
reacciones pueden dificultar el tratamiento de las der
matitis de contacto, ya que la mejora depende de que
se eviten los contactos con los alergenos conocidos y
con las sustancias capaces de producir reacciones cru
zadas. En el Cuadro 19-4 se citan las sustancias que
producen habitualmente reacciones cruzadas. El diag
nstico exacto puede ser difcil si hay sensibilizacin
 CAPTULO 19 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LA PIEL 301

Cuadro 19-3
Alrgenos de contacto frecuentes

ORIGEN ALERGENOS HABITUALES

Frmacos de accin Icicai/productos para Antibiticos A gentes terap u tico s

la higiene Bacitraciiia Benzocana
N eom icina Fluorouracilo
Polim ixina Idoxuridina
Am inogiucsidos a- Tocoferoi (vitamina E )
Suifam idas Corticosteroides

C o n serv an tes O tro s

Cloruro de benzalconio Aldehido cinmico
Form aldchdo Etilendiam ina
L iberadores de form aldehdo Lanolina
Q uatem ium -15 /j-FenilendiaTiina
Indazolidinil urea Propilenglicol
D iazolidinil urea Benzofenonas
D M D M hidantona Perfum es
M etilcloroistiazolona Tioglicolatos
Plantas y rboles Acido abitico Pentadecilcatecoles
Blsam o dei Per Sesquiierpeno laciona
Rosina tcolotbnia) Tuiipsido A
Antispticos Cloram ina G lutaraldehdo
C lorhe\idina Hexaclorofeno
Cloroxiienol Timerosal M eniolato)
Diciorofent) M ercuriales
Dodecilam inoetil glicina HC! C olorantes de trifenilm etano
Derix ados de la gom a D ifenilguanidina M onobenzoao de resorcinol
Hidroquinona Benzotiazo! suifamidas
M ercaptobenzotiazo] D itiocarbam atos
/j-Feni!endiam ina Tiuramos
Materiales de cuero Fom ialdehdo Dicroir.aio potsico
G lutanildehdo
Derivados del papel A cido abitico Rosina <colofonia)
Form aldehdo Trifeniifosfato
N igrosina Colorantes
Pegam entos y adhesivos Bisfenol A Resinas de epxido
Epiclorohidrina Resina de p-i -bufil >fonnaldehdo
Form aldehdo Resinas de tolueno suifam idas
M onineros acrflicos Resinas de formaldehdo de urea
Cianoacrilatos
C rom o M ercurio
Cobalto Nquel

simultnea a las dos sustancias qumicas de un mismo
producto o a dos sustancias qumicas de productos di
ferentes.
Mtodos de exploracin
Pronsticos. Para determinar el poder alergnico de
una sustancia qumica, igual que en la dermatitis por
irritantes, se han utilizado animales confiando en que
los datos obtenidos guarden correlacin con los del ser
humano. En la prueba intradrmica de Draize, se uti
lizan 1 0 inyecciones intradrmicas de una determina
da sustancia de prueba para provocar la sensibiliza
cin. Despus de aplicar otros estmulos con la mis
ma tcnica, se grada la intensidad de las reacciones
locales basndose en su aspecto clnico. En la prueba
de ampliacin en cobayas se trata de inducir una re
accin alrgica mediante la inyeccin intradrmica se
riada de un agente al que se ha aadido el coadyuvan
te completo de Freund, que es un estimulante de la
inmunidad formado por protenas de las micobacte-
rias. Luego, en una cmara cerrada, se grada clnica-
 302 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

Cuadro 19-4
Sustancias qumicas que suelen producir reacciones cruzadas

AGENTES QUMICOS REACCIN CRUZADA CON

cido abitico Resina de pino (colofonia)

Blsam o del Peni Resina de pino, cinamatos. benzoatos
Bisfenol A Dietilestibestrol. m onobencil ter de hidroquinona
Aceite de canaga Salicilato de bencilo
Clorocresol Cloroxilenol
Diazolidinil urea Im idazolidinil urea, formaldehdo
Etilendiam ina di-HCI Am inofilina, piperacina
Form aldehdo Resina de arilsulfam ida. cloruro de cloral-hexam inio
H idroquinona Resorcinol
M etiihidroxibenzoato Parabenos, ter de m onobencil hidroquinona
cido /?-aminobenzoico cido /)-am inosalicflico, sulfamidas
Fenilendiam ina Parabenos, cido, /-aminobenzoico
Propil bidroxibenzoato ter de m onobencil hidroquinona
Fenol Resorcinol, cresoles, hidroquinona
Disulfuro de tetraetitiuram M ono- y disulfuro de te-aetiltiuram

i"
i'

mente el estmulo provocado exclusivamente por el
agente. Cuando se trata de sustancias qumicas que tie
nen mayor poder alergnico se pueden realizar prue
bas epicutneas, y as se evita la necesidad de realizar
una sensibilizacin percutnea (a travs de la epider
mis). En la prueba de Buehler, la prueba de amplia
cin en cobayas y la prueba de ampliacin epicutnea
se utilizan animales con piel ntegra y erosionada para
provocar la sensibilizacin primero y la reaccin de
provocacin despus (tras un segundo contacto) para
pronosticar el poder alergnico de las sustancias con
gran poder sensibilizante para el ser humano. Sin em
bargo, con frecuencia no se descubren los alergenos
ms dbiles hasta que afectan a una extensa poblacin
humana.
Diagnsticos. Para descubrir la causa de una dermati
tis de contacto es necesario conocer detalladamente la
posible exposicin a diversas sustancias qumicas, la
historia de la enfermedad y la distribucin de las lesio
nes. Esta evaluacin es imprescindible para evitar todo
contacto ulterior; de lo contrario, la dermatitis no des
aparecer. En las pruebas de parche se utilizan concen
traciones previamente conocidas de la sustancia sos
pechosa disueltas o suspendidas en vaselina o en agua
y colocadas en recipientes de acero inoxidable que se
fijan a la piel con un esparadrapo acrlico. El contacto
se mantiene durante 48 horas, al cabo de las cuales se
retiran los recipientes y se realiza la primera lectura.
sta se repite 24 a 96 horas despus, porque las reac
ciones tardas son frecuentes. Las reacciones se divi
den en positivas si en el sitio de contacto apareci eri
tema (enrojecimiento) e induracin (piel engrosada).
Es necesario cumplir estrictamente los protocolos pre
establecidos para sacar conclusiones sobre la impor
tancia clnica de las reacciones. En la mayora de los
casos, la eliminacin de los contactos y la sustitucin
del agente nocivo ir seguida de mejora al cabo de unas
semanas.
FOTOTOXICOLOGA
A lo largo de la vida, la piel est expuesta a todas las
ondas del espectro electromagntico, incluidas las ra
diaciones ultravioleta (UV), la luz visible y los rayos
infrarrojos del sol, a la luz artificial y a las fuentes de
calor. En genera!, la radiacin solar que llega a la tie
rra con mayor poder para provocar lesiones cutneas
es la que abarca desde los 290 a los 700 nm, a los es
pectros ultravioleta y a la luz visible. Para que cual
quier forma de radiacin electromagntica produzca
alteraciones biolgicas, primero tiene que absorberse.
La absorcin de la luz en las estructuras profundas y
ms vitales de la piel depende de los cromforos exis
tentes, del grosor de la epidermis y del contenido en
agua, que es diferente en cada regin del cuerpo. La
melanina y los aminocidos de los cromforos son ca
paces de absorber la radiacin UV-B (290 a 320 nm).
Biolgicamente, el cromforo ms importante es el
ADN, porque la lesin causada por la radiacin puede
tener consecuencias duraderas para la estructura y la
funcin de los tejidos.
Reacciones nocivas a las radiaciones
electromagnticas
La manifestacin aguda ms evidente de la exposicin
a la radiacin UV es el eritema (enrojecimiento o que
 CAPTULO 19 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LA PIEL
madura solar). La dosis de eritema mnima (DEM), o
mnima dosis de luz UV que se necesita para provocar
una reaccin eritematosa, vara mucho de una persona
a otra. La vasodilatacin responsable del cambio de co
lor de la piel se acompaa de alteraciones importantes
de los mediadores de la inflamacin, como las prosta-
glandinas Dj, Ej, y Fj; del leucotrieno B4 y la prosta-
ciclina I 2 . Asimismo, la interleucina 1 (IL-1) liberada
por las clulas inflamatorias locales puede ser respon
sable de algunos de los sntomas generales que acom
paan a la quemadura solar, como la fiebre, los esca
lofros y el malestar. La UV-B (290 a 320 nm) es la
banda solar que ms eficazmente produce eritema en
la piel humana. Las condiciones ambientales que in
fluyen en la lesin inducida por la UV son: la duracin
de la exposicin, la estacin del ao, la altitud, el sitio
del cuerpo, la pigmentacin cutnea y las exposicio
nes anteriores. La tierra recibe cantidades considera
blemente mayores (hasta 100 veces ms) de UV-A (320
a 340 nm) que de UV-B; sin embargo, la UV-A tiene
una capacidad alrededor de 1 0 0 0 veces menor que la
UV-B para producir eritema en el ser humano. Otro
signo tpico de la exposicin a la radiacin UV es la
pigmentacin oscura de la piel. Esto se debe bien a la
mayor produccin de melanina por los melanocitos o
a la fotooxidacin de la melanina. El bronceado o au
mento de la pigmentacin suele producirse a los 3 das
de exposicin a la luz UV, mientras que la fotooxida
cin se observa inmediatamente. El bronceado aparece
ms fcilmente en las exposiciones a la banda UV-B y
sirve para aumentar los efectos protectores de la mela
nina sobre la piel. Sin embargo, el caracterstico oscu
recimiento pigmentario que ocurre inmediatamente des
pus de exponerse a la radiacin UV-A y a la luz visible
no aumenta la capacidad de fotoproteccin.
En consonancia con la melanognesis, la radiacin
UV produce engrosamiento cutneo sobre todo del es
trato crneo, y esta respuesta tiene un efecto protector
considerable frente a ulteriores agresiones por la UV.
La exposicin crnica a la radiacin puede estimular
algunas lesiones caractersticas de la piel que depen
den mucho del grado de pigmentacin basal del indi
viduo y de la duracin y el lugar de exposicin. Las
personas rubias o de piel ms clara tienen tendencia a
sufrir lesiones cutneas con ms frecuencia que los in
dividuos de piel morena, y las zonas descubieitas, como
la cabeza, cuello, manos y parte superior de! trax se
afectan ms fcilmente. Los cambios pigmentarios,
como las reas hipomelanticas o con eflides, las arru
gas, telangiectasias (vasos sanguneos delgados y su
perficiales), las queratosis actnicas (lesiones precan-
cerosas) y las lesiones cutneas malignas, como los
carcinomas basocelulares y espinocelulares son, todas
ellas, consecuencias de la exposicin a la luz UV. Una
reaccin fisiopatolgica importante frente a la exposi
303
cin crnica a la luz UV es la disminucin intensa de
las clulas de Langerhans en la epidermis, y sus con
secuencias pueden ser la menor vigilancia inmunitaria
de los neoantgenos que exhiben las clulas malignas,
y la mayor facilidad para que la transformacin malig
na siga producindose. La exposicin a las radiaciones
ionizantes puede causar lesiones distintas segn la do
sis recibida. Las exposiciones intensas y agudas pro
ducen localmente enrojecimiento, vesiculacin, hin
chazn, llceras y dolor. Despus de una latencia o
cuando la exposicin es subaguda o crnica, pueden
aparecer lesiones caractersticas, como adelgazamien
to de la epidermis, eflides, telangiectasias (capilares
dilatados) o lceras que no curan. Adems se han des
crito diversas neoplasias malignas despus de la expo
sicin de la piel a la radiacin.
Aparte del carcter txico de la radiacin electro
magntica, la exposicin natural y ambiental a ciertas
bandas de la luz son esenciales para la supervivencia.
La radiacin ultravioleta es fundamental para que el 7-
deshidrocolesterol se convierta en provitamina D 3 , un
precursor necesario para la formacin endgena de la
vitamina D. La luz azul de longitudes de onda entre
420 y 490 nm permite que la bilirrubina (un producto
de la destruccin de los hemates) se convierta en la
piel en un ismero que puede eliminarse por la orina,
y evita as que este metabolito neurotxico afecte a los
lactantes con bilirrubina srica elevada. Adems, du
rante decenios se ha aprovechado la accin txica de
la luz UV emitida por una fuente artificial para tratar
los procesos causantes de proliferacin excesiva de la
piel, como la psoriasis.
Fotosensibilidad
La fotosensibilidad o sensibilidad anormal a la UV y
a la luz visible puede deberse a factores endgenos o
exgenos. Algunas enfermedades genticas y el lupus
eritematoso, una enfermedad autoinmunitaria, dismi
nuyen la capacidad de las clulas para reparar las le
siones inducidas por la luz UV. En las porfirias here
ditarias o inducidas por agentes qumicos, las
alteraciones enzimticas interrumpen las vas biosin-
tticas que producen el grupo hem y provocan la acu
mulacin de los precursores o los derivados de las por-
firinas en todo el organismo. Estos compuestos suelen
ser fluorescentes cuando se exponen a la luz de 400 a
410 nm (banda de Soret) y en ese estado de excitacin
reaccionan con las macromolculas o con las molcu
las de oxgeno para producir radicales libres de oxge
no, que son txicos. Los hidrocarburos aromticos clo
rados provocan este sndrome.
Foto toxicidad. Los productos qumicos exgenos pue
den provocar reacciones fototxicas despus de apli-
304 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
C a r l o s a la p i e l o de a d m i n i s t r a r l o s p o r va g e n e r a l , En
las reacciones agudas se observa enrojecimiento cut
neo y formacin de vesculas pocos minutos u horas
despus de exponer la piel a la luz ultravioleta, y sta
adquiere el aspecto de una quemadura solar grave. Las
reacciones fototxicas crnicas pueden producir hiper-
pigmentacin y engrosamiento dlas zonas afectadas.
Con frecuencia, la UV-A (320 a 400 nm) es la respon
sable, y en ocasiones puede p a r t i c i p a r la UV-B (290 a
320 nm).
En el Cuadro 19-5 se relacionan la sustancias que
ms a menudo se asocian a reacciones fototxicas. Es
tos agentes qumicos absorben la luz UV y adquieren
un estado de excitacin de mayor energa. La reaccin
fotodinmica dependiente del oxgeno es la que ms
veces se produce cuando estas molculas recuperan su
situacin basal. Las molculas excitadas en forma de
triplete transmiten su energa al oxgeno, producen ox
geno singlete, o se reducen y forman otros radicales li
bres que tienen gran capacidad de reaccin. Estos pro
ductos reactivos pueden daar a los componentes y
macromolculas celulares y causar la muerte celular.
En las lesiones resultantes, los queratinocitos y los leu
cocitos sanguneos forman varios mediadores inmuni
tarios que atraen ms clulas inflamatorias hacia la piel
y producen as las manifestaciones clnicas de la foto-
toxicidad.
En la patogenia de la fototoxicidad se han descrito
mecanismos que no son fotodinmicos, y el ejemplo
de los psoralenos es el ms conocido.. Cuando los pso-
Cuadro 19-5
Seleccin de sustancias qumicas fototxicas
F u ro cu raarin as
8 -M e to x ip so ralen o
5 - M eto Xip so ralen o
T rim e to x ip so ralen o
H id ro carb u ro s aj-om ticos p o liccfico s
lio
F en an tren o
T. ;
n ' ^ L ',rtetrac!clina
S:
.1
cido nalidxtco
a ' 1 ^ ii , I 1 ! > ' JO e ste ro id eo s
1 ,
)enzoico
e acridina
D : iis portrina.s
H irina
ralenos penetran en las clulas se intercalan en el ADN.
La excitacin ulterior producida por la UV-A provoca
una reaccin fotoqumica cuyo resultado final es un
complejo de inclusin cclico que enlaza por medio de
valencias al psoraleno con las bases pirimidnicas. Esto
inhibe prcticamente la reparacin y la sntesis del
ADN, y provoca los sntomas de una reaccin fotot-
xica. Los psoralenos se pueden encontrar en cantida
des suficientemente altas en las limas y el apio, y pue
den causar una erupcin vesiculosa importante llamada
fitofotodermatitis. La fototoxicidad inducida por los
psoralenos se puede manejar y regular farmacolgica
mente. Los psoralenos aplicados a la piel y adminis
trados por boca se utilizan para potenciar los efectos
de la exposicin controlada a la UV-A. La PUVA (pso
ralenos ms UV-A) se usa para combatir los procesos
debidos a una proliferacin excesiva de los queratino
citos y de los linfocitos, como la psoriasis, el eccema
y los linfomas cutneos de clulas T.
Fotoalergia. A diferencia de la fototoxicidad, la foto-
alergia constituye una verdadera reaccin de hipersen
sibilidad retardada de tipo IV, Por eso, mientras que la
reaccin fototxica puede aparecer durante el primer
contacto con el agente qumico nocivo, en la fotoaler
gia se necesita una sensibilizacin previa. La induc
cin y la posterior provocacin de las reacciones foto-
alrgicas pueden seguir a un contacto local o a la
exposicin de todo el organismo al agente responsa
ble. Cuando se trata de un contacto local, las reaccio
nes se llaman dermatitis defotocontacto, mientras que
cuando la exposicin ha afectado a todo el cuerpo se
denomina fotoalergia generalizada. En general, los me
canismos de la dermatitis de fotocontacto e incluso los
de la fotoalergia generalizada son los mismos que se
describieron anteriormente en la dermatitis alrgica de
contacto. Sin embargo, la luz UV es imprescindible
para convertir una sustancia qumica potencialmente
fotosensibilizadora en un hapteno, y provocar una res
puesta alrgica.
La exploracin de la fotoalergia se realiza del mis
mo modo que la exploracin con parches en la derma
titis alrgica de contacto. Se utilizan dos series de alr
genos que se colocan en la espalda mediante apsitos
oclusivos en recipientes de acero inoxidable. Unas 24
horas despus se retira una de las series de parches y
se radian con UV-A. Luego, a las 48 horas y otra vez
a los 4 a 7 das, se retiran todos los parches y se pro
cede a la evaluacin clnica de los sitios de la piel don
de estuvieron colocados. Si la reaccin a un alrgeno
aparece slo en el lado radiado se denomina dermati
tis de fotocontacto. Las reacciones que aparecen simul
tneamente en los puntos radiados y sin radiar corres
ponden a una dermatitis alrgica de contacto. Hay
desacuerdo en cuanto a la coexistencia de dermatitis
 CAPTULO 19 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LA PIE L 305

alrgica de contacto y dermatitis de fotocontacto pro lesiones que pueden ser abiertas o cerradas (puntos ne
vocadas por el mismo agente, porque una prueba de gros o puntos blancos respectivamente, espinillas en
parche por fotocontacto puede mostrar mayor reacti lengua verncula). Adems, pueden verse ppulas, ps
vidad en el lado radiado que en el no radiado. En el tulas, quistes y cicatrices complicando este proceso.
Cuadro 19-6 se ofrece una lista de los posibles foto- Los folculos pilosos y las glndulas sebceas anejas
alergenos. quedan obstruidas por tapones compactos de querati-
nocitos mezclados con sebo. En los comedones abier
tos, el cambio pigmentario ms evidente se debe a la
ACN
melanina.
El acn es una enfermedad pleomrfica de etiologa
multifactorial. Es bien conocida la influencia del sebo, Cloracn
de las hormonas, las bacterias, la gentica y los facto
res ambientales. En muchos casos, uno de estos facto El cloracn es una de las formas de acn ms antiest
res tiene una influencia infinitamente mayor en la g ticas del ser humano y aparece en respuesta al contac
nesis de las lesiones que todos los dems. Dentro de to con los hidrocarburos aromticos halogenados. En
las docenas de clases distintas de acn que literalmen el Cuadro 19-7 se citan algunos productos causantes
te se han descrito a lo largo de decenios, en este apar de cloracn. El cloracn es una enfermedad bastante
tado nos ocuparemos del acn venenata. rara; sin embargo, su carcter recalcitrante y las posi
Las sustancias qumicas que se denominan come- bilidades de evitarla la convierten en un proceso am
dgenas favorecen la aparicin de los comedones, unas biental y ocupacional importante. Normalmente, se en
cuentran comedones y quistes de color pajizo detrs de
Cuadro 19-6 las orejas, alrededor de los ojos, y en los hombros, la
Grupo de otoalergenos utilizados en la exploracin con espalda y los genitales. .Tunto a! acn puede haber hi-
foto-parche pertricosis (aumento del vello en lugares atpleos), hi-
perpigmentacin, coloracin parda de las uas, con
.A t. J , . '. juntivitis y secrecin ocular.
cido ;7-aminobeii7,oico
A-i u i uf * n mtiioben/oic>
Bi 'I
TRASTORNOS PIGMENTARIOS
Bi . . , Son varios los factores que influyen en la pigmenta
3xate
cin de la piel. La melanina se forma a travs de va
-,1c xn> Ui- v-iv/ OiiKxZi
rios pasos enzimticos que comienzan en la tirosina.
''' I I Je d iten h id raiiiin a
cio iiie x id in a
Los trastornos de esta va o el contacto con los anlo
- i i " I .salicilan id a gos de la tirosina pueden dar lugar a una pigmentacin
anormal. La hiperpigmentacin puede aparecer por au
I ' l i(l-(4-isopropilfenil)-3-feiiil-1.3-propan- mento de la produccin de melanina o por el depsito
I a) de pigmento endgeno o exgeno en la parte superior
; 6 3 0 0 (3 -(4 .in etilb en clilen )-;ilcan b r)
>r (tio b is-d o ro fe n o D
______ ,>rofeno C u a d r o 19-7
H oino salato Causas del cloracn
M etii a r* " '" -'''* "
6-Metil
,.,,t.... ^ ^
Vsal)

Hbenzo

.'>ultanilannc:la
"I - ' la ' i X. TCD D )
ciraci" o carb an i lida
1

T riclosn ~ I' a ftalenos P C N )

T' . J,x>lihalogenados
1 ' ,',ii ida Pol iclorobi feni ios
T riclorocarb aiiilid a
3,3',4
3.3',4 - ^ , / '- . ?
FUENTE'. New York University Medical Center (enero 2000).
306 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
de la dermis. La hiperpigmentacin exgena puede de
berse al depsito de metales y de frmacos en el teji
do de la dermis. A la inversa, la hipopigmentacin es
la prdida de pigmento consecutiva a la desaparicin
de la melanina, a lesin de los melanocitos o a altera
ciones vasculares. La leucodermia y la despigmenta
cin equivalen a la prdida completa de la melanina de
la piel, que adquiere entonces el aspecto de la porce
lana blanca. En el Cuadro 19-8 se ofrece una lista de
las sustancias qumicas capaces de provocar alteracio
nes de la pigmentacin cutnea.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA
Los hallazgos histopatolgicos de la inflamacin gra
nulomatosa se encuentran en varias enfermedades cu
tneas. En general, un granuloma es el resultado de un
mecanismo inmunitario que encapsula y asla a una
C uadro 19-8
Algunas causas de alteracin pigm entaria
de la piel
I. Hiperpigm entacin
Exposicin a ia luz uitravioieta
A]teracione> postinflam atorias idep(>sito
de melanina o de hem osiderinas
Insuficiencia suprarrenal
Neopiasias m alignas internas
Contactos con sustancias qum icas
Alquitranes ^'oltcs del carbn
Antraceno
cido pcrico
M ercurio
Piorno
Bismuto
Fiirocum arinas fpsoraIenos>
Hidroquinona (paradjica i
Frm acos
Cloroquioa
Amodaroiia
Bleoniicina
Zido^udina lAZT)
M inociclina
II. H ipcipigm entacin/despigniem acin/leucodem iia
Prdida postinflam atoria de pigm ento
Vitligo
Leucoderm ia/hipopigm entacin de origen
qum ico
Hidroquinona
teres de hidroquinona m onobencil. monoeiil
y monoimetil
p-i'-ButiU fenol
M ercaptoam inas
Germ icidas del fenol
/>-f-Butii) catecoles
Hidroxitolneno butiiado
lesin nociva. Se observa esta lesin en las enferme
dades infecciosas de la piel (como lepra, tuberculosis),
en las reacciones por cuerpos extraos y en procesos
idiopticos. Las reacciones de cuerpo extrao pueden
ser secundarias a un fenmeno irritante importante
como la penetracin traumtica de talco, slice o ma
dera en la dermis. Ms rara vez, la sensibilizacin pue
de conducir a una reaccin granulomatosa, como en el
caso del berilio, circonio, cobalto, mercurio y el cro
mo, que algunas veces se observa en respuesta a los co
lorantes de los tatuajes.
URTICARIA
La urticaria es una reaccin de hipersensibilidad inme
diata de tipo I provocada principalmente por la libera
cin de histamina y de pptidos vasoactivos por los
mastocitos. Los agentes no inmunitarios que tienen ca
pacidad para provocar la liberacin de histamina por
los mastocitos son: el curare, la aspirina, los coloran
tes azoicos, benzoatos, y algunas toxinas vegetales y
animales. La mayora de las reacciones urticarianas se
deben a sustancias ingeridas que son alergnicas para
ciertas personas o a mecanismos completamente des
conocidos. Algunas sustancias pueden provocar urti
caria localizada en una zona de contacto epicutneo,
lo que se conoce como urticaria por contacto. En el
Cuadro 19-9 se citan algunas de las causas que se han
descrito.
Se conoce un sndrome de urticaria por contacto,
acompaada de rinitis, conjuntivitis, asma y, raras ve
ces, de anafilaxia y la muerte, que se ha asociado a las
protenas del ltex que contienen las gomas. Los alr
genos del ltex natural son protenas hidrosolubles que
no estn completamente caracterizadas y son capaces
de inducir reacciones alrgicas de tipo I en las personas
sensibilizadas. El contacto con los artculos fabricados
con goma como los guantes pueden producir urticaria
slo en las zonas de contacto con la piel; sin embargo,
los individuos con alergia ms intensa pueden presen
tar ronchas generalizadas, asma, anafilaxia y la muer
te. Este proceso es distinto de la dermatitis alrgica de
contacto frente a los componentes de la goma, como
son los aceleradores (usados en la vulcanizacin del
caucho) y los antioxidantes, que producen dermatitis de
contacto/hipersensibilidad retardada. Los estudios epi
demiolgicos han revelado los factores de riesgo de este
proceso, tales como: los antecedentes de eccema, de fie
bre del heno, o de asma, la espina bda, una historia
de dermatitis en las manos y el sexo femenino.
NECRLISIS EPIDR M I C A T X I C A
La necrlisis epidrmica txica (NET) es una de las
enfermedades cutneas que amenazan la vida de for-
 CAPTULO 19 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LA PIEL 307

C u a d ro 19-9 ceso es ms bien metablica que estrictamente inmu-

S e le c c i n d e s u s t a n c ia s q u e h a n p r o d u c id o u r t ic a r ia nitaria.
por c o n ta c to

PRODUCTOS QUMICOS ALIMENTOS CARCINOGNESIS

Radiaciones
'.i'jc t e 1'C
Anhdridos Carne de .aca El cncer de piel es la neoplasia ms frecuente del ser
Anhdrido hexahidm tilicn Cerdo humano. Por ahora, la principal causa del cncer cut
Anhdrido maleico C e r\e /a neo es la luz solar, que lesiona el ADN de las clulas
A nhdrido metilhexahidroftlico Cordep. epidrmicas. La UV-B (290 a 320 nm) favorece la for
Atitibiticos Esprragos
macin de dmeros de la pirimidina, y esto desencade
Baciracina Fre-as
na mutaciones de los genes responsables. En casi to
C-.'-*'aloNpo>'ina'. Hiicv.',.-,
dos los carcinomas epidermoides se ha buscado el gen
r>t[eptomiCinci Man/atiU'
Penicilina .'iro.aza de supresin tumoral p53. Como la protena p53 detie
Rifamicina Patatas ne el ciclo celular hasta que se produce la reparacin
ButiliidroxianisnJ Pa-.v, del ADN y puede provocar la apoptosis, su desapari
Butilhidroxitolueno Pescado cin desestabiliza el genoma de las clulas que han ini
C arbc\m ietilcelulosa PimieBia dulce ciado su transformacin y les confiere ventajas para
Ciurhidrato de ciclopenlolato Polio crecer. La luz UV tiene tambin efectos inmunosupre-
Cloruro de cobalto Veiiadc sores que pueden fomentar la persistencia de los tumo
Difeni! guanidina \'sceras
res cutneos. La incidencia del cncer de piel es mxi
Form aldehdo de anim.iles
ma en las regiones tropicales y en los sujetos de raza
Perfumes Zanahoria-.
Aldehido cinm ico
blanca y piel plida. La exposicin al sol, aun cuando
Blsam o del Pera no provoca cncer en las personas normales, da lugar
tsocianatos a envejecimiento prematuro de la piel. Por esta razn,
Difenilnieiano-4,4-ditsocianao se desaconseja tomar baos de sol y se recomienda el
Ment! uso de lociones antisolares.
Plantas, m adera, rboles y m ale/a
:Ltex
Resma de epiWido Hidrocarburos aromticos policclicos
Xileno
Los compuestos ricos en hidrocarburos aromticos po
licclicos (alquitrn de carbn, creosota, brea, holln)
son carcingenos para la piel del hombre y los anima
les. La biotransformacin oxidativa de los compuestos
aromticos policclicos produce epxidos electrofli-
ma ms inmediata y muchas veces est causada por cos que pueden formar complejos de inclusin con el
frmacos y por sustancias qumicas. Se caracteriza por ADN. Los fenoles que se forman por recomposicin
necrosis de todo el espesor de la epidermis acompa de los epxidos pueden oxidarse nuevamente y dar qui-
ada del desprendimiento extenso del tejido necrti- nonas que generan radicales libres de oxgeno, y que
co. Despus de desprenderse la epidermis, slo que son tambin electroflicos txicos. Las ocupaciones ex
da al descubierto la dermis, y eso compromete puestas al riesgo de cncer de piel debido a estos com
gravemente el mantenimiento de la temperatura, de los puestos (p. ej., el trabajo en los tejados) implican con
lquidos y de la homeostasis de los electrlitos. En un frecuencia una considerable exposicin a la luz solar,
estudio sobre la NET inducida por la carbamazepina otro factor de riesgo adicional.
(un antiepilptico) se descubri que los linfocitos te
nan poca capacidad para tratar los metabolitos inter Arsnico
mediarios txicos de la carbamazepina. Es posible que
las alteraciones de la hidrolasa de epxidos y de la La exposicin intensa a las tareas de fundicin y el
transferasa de glutatin sean las responsables de me- contacto con el agua de pozo procedente de estratos
tabolizar la supuesta toxina, que puede ser un xido rocosos que contienen gran cantidad de arsnico se
de areno. La reaccin inflamatoria expresada a travs asocian a queratosis arsenicales (lesiones premalig-
de los linfocitos CD 8 y el papel de los metabolitos del nas), pododermatitis (un trastorno circulatorio debido
xido ntrico como mediadores de la necrosis epidr a lesin de las clulas endoteliales) y a carcinoma epi-
mica de la NET indican que la patogenia de este pro dermoide de la piel y de otros rganos (vejiga urina-
308 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

ria, pulmn, hgado). El arsenito (grado de oxidacin Induccin de tumores cutneos

+3) tiene gran afinidad por los tioles vecinos y se cree
que inhibe la reparacin del ADN, mientras que el ar-
seniato (grado de oxidacin +5) puede sustituir a los
fosfatos en ciertas macromolculas, como las del ADN,
si bien los esteres resultantes son inestables. El ars
nico altera tambin la metilacin del ADN, suprime
los marcadores de diferenciacin de los queratinoci-
tos y favorece la secrecin de ictores del crecimien
to en la epidermis. La metilacin est considerada
como la forma ms probable de desintoxicacin, pues
se ha observado que los mono- y dimetil arseniatos
que se aslan en la orina de los seres humanos y de los
animales expuestos son efectivamente mucho menos
txicos.
en el ratn
La piel del ratn es un rgano diana importante que per
mite comprobar el poder carcingeno de ciertas sus
tancias. La incidencia con que aparecen carcinomas epi-
dermoides en la piel del ratn se ha considerado como
una prueba del riesgo ms amplio de carcinognesis en
el ser humano. Gran parte de lo que sabemos sobre la pa
togenia de los carcinomas epidermoides de la piel del ra
tn se puede aplicar a los carcinomas epidermoides del
ser humano. Una ventaja del modelo de la carcinogne
sis en la piel del ratn es que permite dividir el proceso
neoplsico en fases de comienzo, de estimulacin y de
empeoramiento, dependiendo del diseo experimental.

BIBLIOGRAFA

M aibach HI: Toxicology o f the Skin. New York: Taylor & Roberts MS, Walters KA (eds): D ennal Absorption and Tox-
Francis, 2000. icity Assessment. New York: M arcel Dekker, 1998.
Marzulli FN, M aibach Hl: D ennatotoxicology M ethods: The
Lahoratory W orkers R eady Reference. New York: Hemi-
sphere, 1997.
 C A P T U L O 2 O

EFECTOS DE LOS TOXICOS SOBRE

EL SISTEMA REPRODUCTOR
Michael J. Thomas v John A. Thomas

INTRODUCCIN Reparacin dei ADN

BIOLOGA GENERAL RGANOS DIANA DE LOS AGENTES

DE LA REPRODUCCIN QUIMICOTXCOS
Diferenciacin sexual SNC
Sexo gonadal Gnacias
Sexo genotfpico Esteroidognesis
i-'ic I > ) (genital)
EmLACIN DE LA CAPACIDAD
LA FU O ' -,> v a I#4L DE REPEODUCCIN
Modulacin central
EXPLOMACIN DE LA CAPACIDAD
Fnncin testiciilar
Espennatognesis
REPRODUCTORA DEL WARN
Clulas de Sertoli Citometra de flujo
Intersticio (clulas de I^ydig) rganos sexuales accesorios
Procesos postesticulares Anlisis del semen
Ereccin y eyaculacin Recuento y motildad
F p iH n H f i ''a de los esptroi -it>/oides
Ov-gcre^'' Andrgeiios j reteptores
El c .J u , ' ) Otros biomarvadures de secrecin
El tero
Fecimaciwi EXPLOMACIN DE LA CAPACIDAD
Implantacin REPEODCTORA DE LA MUJEM
Ovogiiesis/Wiculognesis
PROCESOS DE IXTEC.R \C l ^ '
Estrgenos y sus receptores
El eje tiipotiiamo-hipfiso-goiiadal
Ovulacin/feciindadji/mplantaciii
L a pubertad
PRUEBAS DE LA REPRODUCCIN Y
CO M PO RTA M IEM 'O -SEXUAL Y LIBIDO
NECESIDADES DE REGLAMENTACIN
PR I>X lP IO S TOXICOLGKXXS/ Parm etros en m ujeres
FAR-\IACOLGICOS GFATRALES P arm etros en varones
B arrera hcm atotcsticular
B iotransform adn de ls agentes iumicos
EACTOIES DE RIESGO
exgenos PARA LA FECUNDIDAD HUMANA
Testculos . En el varn
Ovario En la m ujer

309
310 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

A SPEC TO S CLAVE
Las gnadas cumplen una doble funcin: la endocrina que consiste en la secrecin
de las hormonas sexuales, y la no endocrina que estriba en la formacin de las
clulas germinales (gametognesis).
La formacin de los gametos y la funcin secretora del ovario o del testculo
dependen de la secrecin de la hormona foliculoestimulante y de la hormona
luteinizante por la hipfisis.
La barrera hematotesticular que separa el lumen de los capilares intersticiales y el lumen
de los tubos seminferos impide o evita el intercambio libre de sustancias qumicas y de
frmacos entre la sangre y el lquido que contienen los tubos seminferos.
Los xenobiticos pueden actuar directamente sobre el hipotlamo y el lbulo anterior
de la hipfisis provocando alteraciones de la secrecin de las hormonas liberadoras
hipotalmicas y de las gonadotropinas.
La biosntesis de las hormonas esteroides tiene lugar en varios rganos endocrinos,
como la corteza suprarrenal, el ovario y los testculos.
Los xenobiticos pueden causar interferencias en los siguientes procesos de la
reproduccin femenina: ovognesis, ovulacin, desarrollo de la receptividad sexual,
coito, transporte de los gametos y el cigoto, fecundacin e implantacin del producto
de la concepcin.
Los xenobiticos pueden influir en la estructura de los rganos de la reproduccin
masculina, en la espermatognesis, la secrecin de andrgenos y la funcin de los
rganos accesorios.

INTRODUCCIN de los embriones precoces mueren y que alrededor del

La funcin endocrina de las gnadas consiste princi
palmente en la perpetuacin de la especie. Los genes
situados en los cromosomas de las clulas germinales
transmiten la informacin gentica y modulan la dife
renciacin celular y la organognesis. Las clulas ger
minales garantizan la estructura y la funcin del orga
nismo a lo largo de su propia vida y de generacin en
generacin.
El contacto con sustancias qumicas que alteran la
funcin endocrina se ha relacionado con la menor fe
cundidad de las aves, los peces, mariscos y mamferos,
con la prdida de atributos de la masculinidad y con la
feminizacin de los peces, gasterpodos y las aves. En
general, los mecanismos del trastorno endocrino que
causan los agentes qumicos, salvo los metales pesa
dos, se debe a que esos agentes compiten con los re
ceptores o inhiben la esteroidognesis.
En el ser humano se calcula que una de cada cinco
parejas son estriles sin desearlo; que ms de un tercio
15% de los embarazos diagnosticados abortan espont
neamente. De los fetos que sobreviven y llegan al alum
bramiento, alrededor del 3% presenta defectos del des
arrollo (no siempre anatmicos); ms del doble de esa
cifra se detectan durante el crecimiento. Incluso en con
diciones normales, el sistema reproductor no funciona
plenamente. No es de extraar que si los xenobiticos
se sobreaaden a estos problemas puedan interferir va
rios de los procesos o fenmenos de la reproduccin.
BIOLOGA G E N E R A L
DE LA REPRODUCCIN
Durante el desarrollo, las gnadas son muy sensibles
a las agresiones qumicas y a los cambios ambientales
si esos cambios consisten en el contacto con sustancias
qumicas extraas o en la exposicin a ciertos virus.
Durante el desarrollo de la capacidad reproductora nor
mal, las gnadas pueden ser dianas especialmente sen
sibles a los agentes txicos. Los factores ambientales
 CAPTULO 20 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA REPRODUCTOR
pueden alterar los determinantes genticos del sexo go-
nadal, los determinantes hormonales del sexo fenot-
pico, la gametognesis fetal y la diferenciacin del apa
rato reproductor, as como la integracin posnatal de
las funciones endocrinas y de otros procesos esencia
les para la propagacin de la especie.
Diferenciacin sexual
Para conocer la fisiologa de la reproduccin es nece
sario estudiar el proceso de la diferenciacin sexual, o
el modelo de desarrollo de las gnadas, de los conduc
tos genitales y de los genitales externos. La diferencia
cin sexual del varn depende bsicamente de la ac
cin fisiolgica de los andrgenos. Por eso, los
desequilibrios del cociente andrgenos/estrgenos pue
den afectar a la diferenciacin sexual. Los xenoestr-
genos ambientales que imitan a los estrgenos (ciertos
herbicidas, plaguicidas, plastificadores, nonilfeno-
les, etc.) y los antiandrgenos ambientales (p,p'-DDE,
vinclozolina, linuron, etc.) que alteran el equilibrio en
docrino pueden causar desmasculinizacin y efectos
feminizantes sobre el feto varn.
Sexo gonadal. El gen que determina el sexo gonadal
es el gen determinante de los testculos [situado en la
regin de determinacin sexual del cromosoma Y
(SRY)]. Ese gen convierte las gnadas indiferenciadas
en testculos. Los testculos producen dos clases de hor
monas: el factor de inhibicin de los conductos de M-
11er y la testosterona. La diferenciacin masculina in
ducida por la testosterona es modulada por receptores
de los andrgenos, los cuales estn regulados por ge
nes que se encuentran en el cromosoma X. Si los cro
mosomas sexuales de cualquiera de los padres no se se
paran durante la gametognesis se produce la llamada
no disyuncin, que puede provocar agenesia gonadal.
El sndrome de Klinefelter se caracteriza por disgene-
sia gonadal con una morfologa mascuhna y un cario-
tipo XXY; el sndrome de Turner consiste en agenesia
ovrica y una morfologa femenina (cariotipo XO).
ES hermafroditismo (verdadero y falso) aparece
cuando la no disyuncin de los cromosomas sexuales
se produce durante la primera mitosis y la consiguien
te divisin del vulo. Este proceso suele deberse a un
cariotipo XY y a veces a los mosaicos XY/XX o
XY/XO. Los pseudohermafroditas se caracterizan por
tener unos caracteres sexuales secundarios distintos de
los que corresponden al genotipo.
Sexo genotpico. La dotacin cromosmica normal de
la mujer es: 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales,
XX. Los dos cromosomas X que se encuentran en las
clulas germinales son necesarios para que se desarro
lle un ovario normal. El cromosoma Y concuerda con
311
el determinante masculino. La dotacin cromosmica
del varn normal es de 44 autosomas y 2 cromosomas
sexuales, X e Y. La codificacin gentica del cromoso
ma X puede influir transformando la gnada en un tes
tculo.
Sexo fenotpico (genital). Durante las primeras etapas
del desarrollo fetal, la diferenciacin sexual no requie
re ningin producto hormonal. Sin embargo, las hor
monas son necesarias para que se diferencien los con
ductos genitales y los genitales externos. Para que
comience la diferenciacin del varn es preciso que la
gnada masculina empiece a sintetizar testosterona.
Los caracteres sexuales de la mujer se manifiestan sim
plemente si no hay secrecin de andrgenos.
El testculo fetal secreta dos clases de hormonas:
un esteroide andrognico responsable del desarrollo
del aparato reproductor masculino y un factor no este
roide que causa la regresin de los conductos de M-
11er. El testculo embrionario inhibe el desarrollo de los
conductos de Mller, impulsa el de los conductos de
Wolff y sus anejos y determina el fenotipo masculino
del embrin.
La diferenciacin sexual pueden alterarla los fac
tores que disminuyen la capacidad de sntesis y activa
cin de la testosterona, su penetracin en las clulas y
la influencia que ejerce sobre el nicleo celular para que
regule la sntesis de las protenas dependientes de los
andrgenos. Los agentes qumicos que inhiben la ac
cin de la testosterona sobre las estructuras en desarro
llo influyen en la regulacin por retroactivacin de la
secrecin de gonadotropinas, en la eficacia de las go-
nadotropinas, en la sntesis de la testosterona y la di-
hidrotestosterona (DHT), y en su unin a las protenas
del plasma, a los receptores citoplsmicos y a la cro-
matina nuclear.
Una cantidad insuficiente de andrgenos puede fe-
minizar un feto varn dotado de unos testculos y un ca
riotipo XY normales por lo dems. Las deficiencias li
geras afectan slo a las fases ms tardas de la
diferenciacin de los genitales externos, mientras que
un dficit (o resistencia) intensa a los andrgenos per
mite que los genitales extemos femeninos coexistan con
unos testculos ectpicos y unos conductos deferentes
masculinos normales. Los andrgenos testiculares pa
recen haber grabado en el sistema nervioso central el
comportamiento sexual y ste puede alterarse baj los
efectos de los agentes qumicos endgenos y exgenos.
LA FUNCIN G O N A D A L
Modulacin central
Las gnadas cumplen dos funciones: la endocrina que
consiste en la secrecin de las hormonas sexuales y la
312 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
no endocrina, que radica en la formacin de las clu
las germinales (gametognesis). Los testculos secre
tan los esteroides sexuales masculinos, o sea la testos-
terona, la dihidrotestosterona, y una pequea cantidad
de estrgenos. Los ovarios, segn la fase del ciclo mens
trual, secretan cantidades variables de estrgenos y de
progesterona. El cuerpo lteo y la placenta son otros
sitios importantes donde se secreta progesterona.
La gametognesis y la esteroidognesis del ovario
y el testculo dependen de la secrecin de la hormona
foliculoestimulante (FSH) y de la hormona luteinizan-
te (LH) por la hipfisis. En la mujer, la FSH estimula
el desarrollo del folculo y la maduracin del ovario.
En el varn, la FSH estimula la espermatognesis y la
LH induce la esteroidognesis en el testculo.
En la mujer, la pubertad aparece como consecuen
cia de la secrecin cclica de las gonadotropinas hipo-
fisarias. Estas hormonas consolidan el ciclo menstrual
normal. En los varones, la secrecin de las gonadotro
pinas es continua, no cclica, y comienza antes de la
pubertad.
Funcin testicular
Durante el perodo fecundo de la vida de los mamfe
ros, la funcin gonadal est regulada hormonalmente.
La selectividad tisular de los txicos puede depender
del umbral que tienen las distintas clulas para sufrir
la apoptosis o la necrosis. Normalmente, la apoptosis
sirve para restringir el nmero de clulas germinales
que contienen los tubos seminferos. En la espermato
gnesis, la proliferacin clonal de las clulas germina
Espermatognesis
Esperm atogenia (<@ '^44xy
E sperm atocito,
de p rim er orden
Esperm atocito a.
de segundo orden v~:
I 22x \ _ 2 2 x
Esperm tide
Espermatozoide ^ 22x ^22x ^22y
Figura 20-1. M ultiplicacin celular (mitosis) y divisiones de reduccin (meiosis) que se producen durante la esper
matognesis, Sa ovognesis y la fecundacin.
les que tiene lugar durante las numerosas divisiones
mitticas aumenta considerablemente la poblacin de
las clulas germinales. Si esa poblacin no estuviera
controlada, el nmero de clulas germinales superara
rpidamente la capacidad de sostn de las clulas de
Sertoli. Por lo tanto, en los testculos existe un delica
do equilibrio entre la proliferacin y la apoptosis. Unas
tres cuartas partes de la poblacin formada por las c
lulas germinales maduras que contienen los testculos
pueden desaparecer por eliminacin activa. Al parecer,
las clulas de Sertoli regulan directamente la apopto
sis de las clulas germinales a travs de un mecanismo
paracrino.
Espermatognesis. El epitelio germinal desempea un
doble papel en la espermatognesis. Tiene que produ
cir millones de espermatozoides cada da y sustituir
tambin continuamente a la poblacin celular que ge
nera este proceso: las espermatogenias. La espermato
gnesis comienza en la pubertad y contina a lo largo
de casi toda la vida. Las clulas germinales del varn
se convierten en espermatozoides haploides durante su
permanencia en los tubos seminferos (Fig. 20-1). Des
pus de pasar por los tubos seminferos del testculo y
el epiddimo, los espermatozoides adquieren el poder
fecundante y se vuelven ms mviles (Fig. 20-2).
Clulas de Sertoli. Las clulas de Sertoh tienen un pa
pel importante en la espermatognesis. Al comienzo
de la vida fetal, las clulas de Sertoli secretan la hor
mona antimlleriana (AMH). Despus de la pubertad,
secretan otra hormona: la inhibina, que puede ayudar
Ovognesis
iVIitosis
O vocito de
prim er orden
O vocito de segundo
orden y prim er
IVIeiosis cuerpo polar
vulo fecundado
y cuerpos polares
22x 22x 22x 22x .
iVI eta m o rios i s 22x o y
22y-
 CAPTULO 20 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA REPRODUCTOR 313

M em brana basal

Clulas intersticiales

Clulas de Sertoli

E spermatozoide maduro

Colas de los esperm atozoides

Espermtide
Esperm atogonias

Clulas Esperm atogenia Esperm atocito Esperm atocito Esperm tide Esperm tides transform ndose
de S ertoli de prim er orden de segundo orden en esperm atozoides

Figura 20-2. Dibujo esquemtico de un corte de los tbulos sem inferos testiculares. Se aprecia la morfologa d e las clu
las de Sertoli y los fenm enos celulares que intervienen en la esperm atognesis (desde la esperm atogonia hasta la espermtide).

a modular la FSH hipofisaria. Adems, las clulas de Procesos postesticulares

Sertoli aportan nutrientes a las clulas germinales, Ies
ofrecen apoyo estructural y les proporcionan factores
reguladores/paracrinos. Las clulas de Sertoli secretan
el activador tisular del plasmingeno, la protena de
unin a los andrgenos (ABP), inhibina, AMH, trans-
ferrina y otras proteasas. La ABP es un portador de la
testosterona y la dihidrotestosterona. Las uniones que
existen entre las clulas de Sertoli forman la barrera
hematotesticular. Las clulas de Sertoli son indispen
sables para una espermatognesis normal. Muchos
agentes qumicos que alteran la espermatognesis ac
tan sobre las clulas de Sertoli.
Intersticio (clulas de Leydlg). En las clulas inters
ticiales o de Leydig es donde se sintetiza principalmen
te la testosterona. La LH estimula la esteroidognesis
testicular. Los andrgenos son esenciales para la esper
matognesis, para la maduracin de los espermatozoi
des epididimarios, para el crecimiento y la funcin se
cretora de los rganos sexuales accesorios, la
masculinizacin corporal, el comportamiento varonil y
para varios procesos metablicos. En el Cuadro 20-1 se
citan algunas de las sustancias qumicas y de los fr
macos que pueden causar hiperplasia y neoplasias de
las clulas de Leydig.
El producto final de la gametognesis testicular es un
espermatozoide inmaduro. Los procesos postesticula
res son los conductos (red testicular y epiddimo) que
trasladan los espermatozoides desde el testculo a sus
lugares de reserva en espera de la eyaculacin. Hay va
rios procesos secretores que regulan la produccin del
lquido seminal y su composicin inica; los rganos
secretores (vesculas seminales y prstata) contribuyen
a la composicin qumica del semen (incluidas sus pro
tenas especficas).
Ereccin y eyaculacin. Estos fenmenos fisiolgi
cos estn regulados por el sistema nervioso central
(SNC) y modulados por el sistema nervioso vegetati
vo. Los estmulos parasimpticos dilatan las arteriolas
peneanas para iniciar la ereccin.
La eyaculacin es un reflejo espinal en dos tiempos
que comprende la emisin y la eyaculacin. La emi
sin es el desplazamiento del semen en la uretra; la eya
culacin es la propulsin del semen al exterior a travs
de la uretra en el momento del orgasmo. La emisin
est gobernada por el sistema simptico y se debe a la
contraccin de la musculatura lisa del conducto defe
rente y de las vesculas seminales. La eyaculacin del
314 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

C uadro 20-1
Agentes qumicos/frm acos que producen hiperplasia/neoplasia de las clulas de Leydig en ios roedores

AGENTE q u m ic o / f r m a c o CLASE DE AGENTE 0 DE ACTIVIDAD BIOLGICA

Cadmio M etal pe.sado

Estrgenos H arm ona
Linuron ^ ^H erbicida ' ' ^
S O Z-220-10. isradioa Calcioanagonista
Flutamida A n tiandrgeno'
Gem fibrozilo H ipoiipem iante ^
Finasterida Inhibidor de la 5 a-reductasa
Cim etidina Inhibidor de los receptores histatnnicos H>
Hidralazina Frm aco antihipertensvo
Carbam azepiia Anticonvulsivo/analgsico
Vidarabina A gente m t i v M
MesuJergina Agonista-antagoni.sta de la dopaniina (D,)
Clom ifeno Com bate la esterilidad
Psrfluoroctanoato Producto industrial (agentes piastificadores, lubricaates/hum idifi-
caates) ' '
D im etform ida Uso industrial (curtidura, artculos de cuero, colorantes m etlicos
Dietilestilbe.stn)l H orm ona de sntesis
N itrosam ina Uso industrial
M etoxiclor Plaguicida con propiedades estrognicas
cido oxonico Agente antim icrobiano
Reserpina Frm aco antihipertensivo
M etronidazol Frm aco antiprotozoario
Ciclofosfam ida A gente antineoplsico
M etilcolantreno C arcingeao experim ental

semen se produce al contraerse el msculo bulbocaver-
noso.
Poco se sabe acerca de los efectos de las sustancias
qumicas sobre la ereccin y la eyaculacin. Los pla
guicidas, especialmente los organofosfatos, afectan a
los procesos neuroendocrinos que intervienen en la
ereccin y la eyaculacin. Hay muchos frmacos que
actan sobre el sistema nervioso vegetativo y afectan
a la potencia sexual (Cuadro 20-2).
Funcin ovrica
vocan la secrecin de estrgenos y de progesterona por
el ovario. Estas hormonas sexuales femeninas determi
nan la ovulacin y preparan los rganos sexuales ac
cesorios de la mujer para recibir los espermatozoides
del varn. Los espermatozoides eyaculados en la vagi
na pueden atravesar el cuello uterino y entrar en el te
ro, donde adquieren capacidad fecundante. Luego, los
espermatozoides penetran en los oviductos y all se pro
duce la fecundacin. Despus, el producto de la con
cepcin retrocede hasta el tero y se implanta en el en-
dometrio.

Ovognesis. En el momento de nacer, cada ovario hu
mano contiene unos 400 000 folculos. A lo largo de
la vida, muchos de esos folculos sufren atresia y el
nmero de los que quedan disminuye continuamente
(Fig. 20-3). Los folculos permanecen en su primera
fase de desarrollo desde el nacimiento hasta la puber
tad, en cuyo momento varios de ellos comienzan a cre
cer en cada ciclo ovrico. Cada mes sale del ovario un
vulo que an no se ha desarrollado del todo (llama
do ovocito secundario). Este ovocito completa su l
tima divisin celular cuando es fecundado por un es
permatozoide.
El tero. Los fenmenos cclicos del ovario se repro
ducen en el endometrio uterino, el cual se prepara para
recibir y mantener el producto de la concepcin duran
te todo el embarazo.
Fecundacin. En la fecundacin, el vulo aporta la do
tacin femenina de los genes al ncleo del vulo fecun
dado y proporciona reservas nutritivas al embrin inci
piente. A partir de una sola clula fecundada (el cigoto),
las clulas proliferan y se diferencian hasta que se re
nen ms del billn y cerca del centenar de clases dis
tintas de clulas que forman el organismo del adulto.

El ciclo ovrico. En la Figura 20-4 se ilustra la libera Implantacin. El embrin que se est formando sale
cin cclica de las gonadotropinas hipofisarias que pro del oviducto y penetra en el tero. Al ponerse en con
 CAPTULO 20 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA REPRODUCTOR 315

C u a d ro 20-2
Impotencia inducida por los frmacos

AGENTE SNC SNV ENDO

N arctico s Morfina + + ? i
E tan o l ' + ,
Psicotropos C lo rp ro m aztE a .
D iazepaiii +
A n fid ep resiy o s trid c lic o s -'r ?
In h ib id o res d e la M AO
H ip o te n so res M etiM opa + +
CloDjriinft + +
R ese rp in a +
G u an etid in a +4-
H orm onas/antagonistas E str g en o s
C ip ro tero n a +

a b re v ia tu ra s : SNC, sistema nervioso central; SNV, sistema nervioso vegetativo; ENDO, sistema endocrino.

tacto con el endometrio, el blastocisto se implanta. Se PROCESOS DE INTEGRACIN

guidamente se establece la circulacin placentaria.
La placenta suele ser bastante impermeable a los El eje hipotlamo-hipfiso-gonadal
agentes qumicos y a los frmacos que tienen un peso
La FSH y la LH son glucoprotenas que se sintetizan
molecular de 1000 Da o ms. Como el peso molecular
y liberan en la hipfisis. Las neuronas hipotalmicas,
de la mayora de los medicamentos es de 500 Da o me
que gozan de fimciones neuroendocrinas, secretan cier
nos, el tamao de la molcula rara vez influye en su
tos factores especficos liberadores o inhibidores de la
paso a travs de la placenta y en su contacto con el em
brin/feto. Existen algunas caractersticas de la placen
H ipotla m o
ta que modifican su permeabilidad a las sustancias qu
micas como son: su espesor, su extensin, los sistemas
de transporte y la concentracin de lpidos y de pro
tenas en las membranas. Pero el paso a travs de la
placenta tambin depende de las caractersticas propias
de cada sustancia qumica en particular, como el gra
do de ionizacin, la liposolubilidad, la unin a las pro
tenas y el tamao de las molculas.

Folculo ^ Cuerpo l te o
O varios
REPRESENTACIN ESQUEMTICA
DE LA MORFOLOGA DEL OVARIO

Clulas del h ilio Estradiol

Epitelio g e rm in a l------
/ Progesterona

E n dom etrio

Fase
F o lcu lo-----------
J p r o life ra tiv a Fase
Capa g ra n u io s a - M enstruaciones
vulo-------------- 0 4 14
Teca im erna-^ Das de! ciclo
.----------- Estrom a
Teca e x te r n a '^
Figura 20-4. Regulacin horm onal de la funcin m ens
trual. FSH = horm ona foliculoestimulante; G nR H = hor
Figura 20-3. Representacin esquemtica de la m o r m ona liberadora de las gonadotropinas; LH = horm ona
fologa del ovario. luteinizante.
316 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
liberacin que pasan al sistema porta hipofisario y, se
guidamente al lbulo anterior de la hipfisis, donde es
timulan o inhiben la liberacin de las correspondien
tes hormonas. La hormona liberadora de las
gonadotropinas (GnRH) actia sobre las clulas gona-
dotropas y las estimula a liberar FSH y LH.
Las clulas neuroendocrinas poseen terminaciones
nerviosas sobre las que inciden varias monoaminas (nor-
adrenalina, dopamina, serotonina). La reserpina, clor-
promacina y los inhibidores de la monoaminooxidasa
(MAC) modifican el contenido o los efectos de estas mo
noaminas cerebrales que afectan a las gonadotropinas,
Probablemente, la FSH acta de modo particular
sobre las clulas de Sertoli, aunque tambin parece que
estimula las mitosis de las espermatogonias. La LH es
timula la esteroidognesis. Los defectos de produccin
de los espermatozoides o de la testosterona tienden a
provocar una elevacin en el suero de la FSH y la LH,
debido a la falta de la retroalimentaein negativa que
ejercen las hormonas testiculares (Fig. 20-5).
El circuito de retroalimentaein hipotlamo-hip-
fiso-gonadal es un sistema de regulacin hormonal muy
delicado (Fig. 20-5). Los agentes gonadotxicos pue
den actuar sobre los procesos neuroendocrinos del ce
rebro o hacerlo directamente sobre el rgano diana
(p. ej., la gnada). Las sustancias txicas que perjudi
can o alteran de alguna forma la biotransformacin de
las hormonas sexuales endgenas en el hgado o el ri
n podran tambin trastornar el circuito de retroali-
mentacin hipofisario.
SNC
(-)
(-)
i->Dotalamo
GnRH
(-) (-)
L B U l O A r^ T E R iO '
DE L A h iP O F iS IS
LH
Clula d s Leydig
T E S T C U L O
Testosterona
Estradio!
F igura 20-5. Relaciones horm onales del eje hipotlam o-
hipfiso-gonadal. Se han representado los efectos in
hibidores (-) y los efectos estim uladores (+) as com o los
puntos donde las sustancias qum icas/frm acos producen
trastornos (flechas negras gruesas).
La pubertad
Desde el nacimiento hasta la pubertad, los testculos se
encuentran hormonalmente en estado latente. La pu
bertad comienza cuando se secretan concentraciones
crecientes de gonadotropinas. No se conoce bien el fac
tor que desencadena la pubertad, pero de algn modo
el gonadostato hipotalmico modifica el patrn secre
tor de la GnRH y provoca un aumento de la LH. Al
acercarse la pubertad se observa un tipo de secrecin
pulstil de la LH y la FSH.
C O M P O R T A M I E N T O SEXUAL
Y LIBIDO
No conocemos bien los procesos fisiolgicos que ex
plican el comportamiento sexual. El ambiente exterior
afecta mucho al comportamiento sexual, y los elemen
tos de la libido que conforman la actividad reproduc
tora dependen de una estrecha relacin entre los acon
tecimientos nerviosos y los fenmenos endocrinos.
PRINCIPIOS T O X I C O L G I C O S /
FARMACOLGICOS
GENERALES
Gran parte de los principios que rigen la absorcin, dis
tribucin, metabolismo y excrecin de un frmaco o
de una sustancia qumica pueden aplicarse tambin al
sistema reproductor. Pero hay barreras peculiares que
influyen en los efectos que los agentes qumicos tie
nen sobre el aparato reproductor de los mamferos. El
contacto maternofetal que tiene lugar en la placenta
constituye una barrera para las sustancias qumicas que
van a ponerse en contacto con el embrin en desarro
llo. Desgraciadamente, la placenta no es tan restricti
va que pueda impedir que la mayora de los agentes
qumicos la atraviesen. A diferencia de la gnada fe
menina, el testculo posee una barrera algo especiali
zada, que es la llamada barrera hematotesticular
Barrera hematotesticular
La barrera hematotesticular se encuentra en algn pun
to situado entre el lumen de los capilares intersticiales
y el lumen de los tubos seminferos. Hay varias estruc
turas anatmicas intercaladas entre esos dos espacios
luminales, como son el endotelio capilar, la lmina ba-
sal de los capilares, el endotelio linftico, la lmina ba
sa! de los tubos seminferos y las clulas de Sertoli. La
barrera que impide o rechaza el intercambio libre de
frmacos/agentes qumicos entre la sangre y el lqui
do alojado en los tubos seminferos est situada en una
o varias de esas estructuras. El grado de liposolubili-
 CAPTULO 20 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA REPRODUCTOR 317

Cuadro 20-3
Biotransform acin de los frm acos, sustancias qum icas y metabolitos que
tienen efectos txicos sobre la gnada m asculina

COMPUESTO ORIGINAL METABOLITO

4 n '> l< d e 1 1- . e - ' -i

t i^cj tes aiihm R ron,alio*. I
l iu ii i d i p u n c o ' t a n i i d . a i . i t r f l i r t i l ' 1 del 2 eh. lie\ in --r )
O let . Ua tu M o n.ietili'i.'i' r.dVh. * 2 v.t,'
l F IlP ,
DiD ioinoiloroi-rojia.i, iji.li' ddos d e d K lo to p 'o p ertO .>/( i ,
'D P t r
' r ' r 'L t ; 2^ \ f t .'C - f .i d - i .j
(d iso lv en te n d o strial)
ii-H ex an o (t x ico am b ien ta '- N c .tn .u l.'l' ,
/.cr.'iifiU u i m 'II liisttLi'. 'vA tetiiacii'ai^U u p u ifi-acn ia
r r iitk i

Vmtl>vol;n i (u n sicdii Del A 3J o del u id. i io u h .v ii } i

m e t a b o i i t o J e d e r a m i i d a

nico sustituyente txico para el testculo, no cealospornico.

t Txico testicular dudoso, pero probablemente teratgeno.
t Los radiometabolitos de (H)-DBCP no se detectan predominante en los testculos.

dad y de ionizacin son factores importantes que de bientales es variable y depende de cada especie. La re
terminan si una sustancia puede o no atravesar la ba paracin no programada del ADN de esas clulas depen
rrera hematotesticular. de de la dosis y del tiempo de actuacin. Las clulas es
permatognicas tienen poca capacidad para reparar las
Biotransformacin de los agentes alteraciones del ADN debidas a los agentes alquilantes.
qumicos exgenos En los vulos de los mamferos, la sntesis del ADN
no programada inducida por los frmacos revela que los
Testculos. La gnada de los mamferos es capaz de
gametos femeninos tienen capacidad para reparar su es
metabolizar muchos productos qumicos extraos que
cisin. A diferencia de los espermatozoides maduros,
han atravesado la barrera hematotesticular. El resulta
los vulos maduros consei-van su capacidad para repa
do final de la biotransformacin, sea dentro o fuera de
rar el ADN. Sin embargo, esta capacidad disminuye en
las gnadas, puede ser una interferencia en la esperma
el momento en que se produce la maduracin meitica,
tognesis o la esteroidognesis. En el Cuadro 20-3 se
citan los xenobiticos y sus metabolitos que tienen efec
tos txicos sobre la gnada masculina. R G A N O S DIANA D E LOS AGENTES
QUIMICOTXICOS
Ovario. Igual que en el testculo, el ovario tiene capa
cidad para biotransformar algunos sustratos exgenos. SNC
Adems, el proceso de la esteroidognesis ovrica, como Hay varios sitios donde las sustancias qumicas produ
el de los testculos y el de la corteza suprarrenal, es sen cen interferencias en el sistema reproductor de los ma
sible a distintos agentes que pueden interferir en la bio- mferos (Eig. 20-5). Los frmacos y los agentes qumi-
sntesis de los estrgenos. Menos se sabe sobre el modo
en que los agentes qumicos o los l&macos trastornan C uadro 20-4
el metabolismo del ovario. El ovario no se ha estudia Frm acos antineoplsicos y trastornos funcionales del
do tan exhaustivamente debido a que sus relaciones hor ovario
monales son ms difciles y complejas. No obstante,
Prednisona Busulfano
hay varios agentes de la quimioterapia antineoplsica
V incristina Metotrexaco
que pueden inhibir la funcin ovrica (Cuadro 20-4). Viablastina Arabinsido de citosina
6-M ercaptopurina L-Asparaginasa
Reparacin del A D N M ostaza nitrogenada 5-Fluorouracilo
Ciclofosfam ida Adriamicina
La capacidad de las clulas espermatognicas para repa
Cloram bucilo
rar las lesiones del ADN causadas por los txicos am
318 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
eos pueden actuar directamente sobre el hipotlamo y
el lbulo anterior de la hipfisis modificando la secre
cin de las hormonas liberadoras hipotalmicas o de
las gonadotropinas. Los esteroides sintticos inhiben
con gran eficacia la secrecin de las gonadotropinas y
de ese modo impiden la ovulacin.
Gnadas
Las gnadas son tambin la diana de multitud de fr
macos y productos qumicos (Cuadro 20-5). Y la ma
yora de ellos son los frmacos antineoplsicos. Los
agentes alquilantes actan principalmente sobre las c
lulas que se multiplican rpidamente. No es de extra
ar que afecten tambin a la divisin de las clulas ger
minales, y que interrumpan la espermatognesis.
Las distintas poblaciones celulares del testculo de los
mamferos ofrecen umbrales de sensibihdad a los txicos
que son algo diferentes. Las clulas germinales (esperma
tognesis) son las ms sensibles a las agresiones qumi
cas. La sensibilidad de las clulas de Sertoli a la inhibi
cin qumica es de grado moderado, y las clulas de Leydig
son bastante resistentes a los txicos ambientales.
Esteroidognesis. Los esteroides pueden ser sintetiza
dos en varios rganos endocrinos, como la corteza su
prarrenal, el ovario y los testculos. En el ovario, las c
lulas de la granulosa, estimuladas por la FSH, secretan
estrgenos y las clulas de la teca ovrica secretan la
progesterona (como lo hace el cuerpo lteo) (vase la
Fiig. 20-3). En el testculo, y bajo la accin de la LH [u
hormona estimulante de las clulas intersticiales (ICSH)],
las clulas intersticiales de Leydig secretan andrgenos,
o sea la testosterona y la dihidrotestosterona.
Algunos frmacos, hormonas y productos qumicos
pueden alterar la esteroidognesis interfiriendo o inhi
biendo ciertas enzimas. Adems, hay pptidos anti-LH
capaces de afectar a la esteroidognesis de las clulas de
Leydig. Los anlogos de la GnRH (p. ej., la buserelina)
pueden trastornar la funcin ovrica y testicular.
C uadro 20-5
Frm acos que son gonadotxicos p a ra el ser hum ano
VARONES MUJERES
Busulfaao B usulfaao ' ;
CictefosfaiBa ' Ciclofosfainida^
Cloram bttcilo Cloram bucilo
M ostazas nitrogenadas MostaTias nitrogenadas
ttoxom bicini^
Corticosteroides
ArabBsid d e cito sias
^ M etetrexsto
Ptocarbazina
Vincristina ^
Vinblastina Vinblastina ^ /
EVALUACIN DE LA CAPACIDAD
DE REPRODUCCIN
Existen varios anlisis hormonales que permiten eva
luar la funcin endocrina. El sistema endocrino de la
mujer es ms complicado y dinmico que el del varn.
Por eso, la exploracin de la funcin reproductora es
ms laboriosa y difcil en la mujer.
El hecho de que existan muchos frmacos y agen
tes qumicos capaces de alterar el sistema reproductor
supone otra dificultad ms cuando se intentan evaluar
los efectos nocivos de los productos txicos en gene
ral. No slo hay que tener en cuenta la considerable di
versidad estructural de los agentes quimicotxicos, sino
que los sitios donde actan y los mecanismos de ac
cin pueden ser muy diferentes.
EXPLORACIN DE LA CAPACIDAD
REPRODUCTORA DEL VARN
Se han usado o se han propuesto muchas pruebas para
evaluar el sistema reproductor del varn (Cuadro 20-6).
Lo ms probable es que para descubrir la toxicidad de
las sustancias nocivas sobre el aparato reproductor se
necesite una mayor exposicin a los mismos. En el ser
humano, las tcnicas no invasivas son: el recuento de
los espermatozoides, la determinacin de la concentra
cin de gonadotropinas en la sangre y una unin frtil.
En circunstancias especiales se puede realizar una biop-
sia testicular para evaluar la espermatognesis. La azo-
ospermia puede deberse a ciertos agentes qumicos, a
alteraciones genticas (p. ej., el sndrome de Klinefel-
ter), infecciones (como la parotiditis), a la radiacin y
a defectos hormonales. Las carencias dietticas de man
ganeso de las vitaminas A, y E y del cinc son cau
sas bien conocidas de detencin de la espermatogne
sis. De igual modo, el plomo produce esterilidad y varias
anomalas morfolgicas y funcionales de los esperma
tozoides. Otros metales pesados, como el cobalto, hie
rro, cadmio, mercurio, molibdeno y plata, pueden al
terar la espermatognesis y afectar nocivamente a la
funcin de los rganos sexuales secundarios. El dfi
cit de cinc en la alimentacin puede producir esterili
dad. Los mecanismos de la toxicidad causada por los
metales pesados varan en cada caso y consisten no
slo en la distinta sensibilidad celular, sino tambin en
sus acciones directas o indirectas. Adems, parece que
la lesin que daa a un primer tipo celular puede afec
tar secundariamente a otras clases de clulas testicula-
res.
Los parmetros que se utilizan para evaluar el sis
tema reproductor masculino tienen una sensibilidad
que vara considerablemente. El peso de los testculos
es un ndice cuantitativo que permite evaluar rpida-
 CAPTULO 20 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA REPRODUCTOR
C uadro 20-6
Pruebas que pueden servir en los seres hum anos y anim ales de experimentacin p a ra evaluar el efecto
de los txicos sobre el sistema reproductor del varn
Testculo
Tamao iti situ
Peso . ^'
Reserva de esperniides
Evaluacin m acroscpica e histolgica
Tubos sem inferos no funcionales { % )
Tubos con lum en esperm tico (%
D im etro de los tubos
Nm ero de espermatocitos leptotenos
Epiddimo
Peso e histologa
Nmero de esperm atozoides en la mitad dista!
M otilidad de los esperm atozoides en el extrem o
distal ( % )
M orfologa m acroscpica de los esperm atozoi
des en el extremo distal ( % )
Detalles m orfolgicos de los esperm atozoides
en el extrem o dista! ( % )
Anlisis bioqum icos
Glndulas sexuales accesorias
Histologa
G ravim etra
Semen
Votam ea total
Volumen exento de gel
Concentracin de esperm atozoides
Esperm atozoides totales/del eyaculado
Esperm atozoides totales/das de abstinencia
M otilidad de los espermatozoides, visible { % )
M otilidad de los esperm atozoides, por vdeo
( % y velocidad)
M orfologa m acroscpica
de los esperm atozoides
M orfologa detallada de los esperm atozoides
Pruebas endocrinas
Horm ona iuteinizante
Horm ona folicul<KstimulaBte
mente la toxicidad testicular, pero este parmetro es
menos sensible que el recuento de los espermatozoi
des. En los varones normales, el ntimero de esperma
tozoides elaborados cada da depende en gran parte
del tamao de los testculos. La fecundidad es un n
dice bastante insensible, aunque en ella se integran to
das las funciones de la reproduccin. Los perfiles de
fecundidad que se utilizan en los estudios seriados de
las parejas para evaluar el estado biolgico de los es
permatozoides ha sido una prueba ltil tanto para de
tectar las mutaciones dominantes mortales como la ca
pacidad reproductora del varn. La histologa testicular
aporta datos sobre la morfologa de las clulas diana.
319
Testosterona
H orm ona liberadora de las gonadotropinas
Fecundidad
C ociente m ujeres expuestas; mujeres
em barazadas
Nm ero de em briones o fetos po r mujer
em barazada ^ ^ '
C ociente em briones viables; cuerpos hteos
Huevos de 2 a 8 clulas
E sperm atozoides por vulo
n vitm
Incubacin de esperm atozoides en el agente
de prueba
P rueba de penetracin en el vulo del
' h m s te r,
Otras pruebas en estudio
Tonom etra de la consistencia testicular
H istologa testicular cualitativa
Fase dei ciclo en la que se produce
la^espermiacin
H istologa testicular cuantitativa
M otilidad de los espermatozoides
En fotografa con exposicin cronometrada
En fotografa con exposicin m ltiple
P or cinem atografa
Por videocrom atografa
C aractersticas de la m em brana
de los espermatozoides
Evaluacin del metabolism o
de los espermatozoides
C uerpos Y fluorescentes
en los esperm atozoides
Citom etra de flujo de los espermatozoides
C ariotipo de los proracleos
de los espermatozoides hum anos
P raeba de penetracin a travs del moco
cervical
La funcin de las clulas de Leydig se estudia deter
minando los niveles de andrgenos (o de las gonado
tropinas) o, en el caso de las clulas de Sertoli, mi
diendo la ABP.
As pues, hay dos mtodos fundamentales para sa
ber si una sustancia qumica puede ser nociva para la
espermatognesis: 1 ) la evaluacin de la morfologa
testicular y 2 ) la evaluacin funcional de la esperma
tognesis. Se incluyen en esos mtodos el hallazgo de
alteraciones de la espermatognesis/morfologa testi
cular, la degeneracin de las clulas germinales, de
pendiendo de su estado de desarrollo, y la liberacin
insuficiente de espermatozoides normales.
320 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
Citometra de flujo
El anlisis de la citometra de flujo se puede aplicar al
testculo para evaluar las distintas poblaciones celula
res. Especialmente se puede descubrir el efecto de los
agentes txicos sobre el tamao y la forma de las c
lulas, sobre las granulaciones y la pigmentacin del ci
toplasma, y se pueden estudiar los antgenos de super
ficie, el ADN/ARN y la estructura de la cromatina. El
doble parmetro de tincin del ADN frente al conteni
do de ARN permite distinguir las variedades celulares
del testculo.
rganos sexuales accesorios
El epiddimo y los rganos sexuales accesorios sirven
tambin para evaluar el estado de la funcin reproduc
tora del varn. Aunque el epiddimo tiene un papel fi
siolgico importante en el aparato reproductor del va
rn, los datos que aporta este rgano no son tan tiles
para estudiar el efecto de las gonadotoxinas. Se puede
examinar su integridad histolgica, pero los parme
tros ms significativos son el nmero de espermatozoi
des retenidos en la cola del epiddimo y el estudio de
la morfologa y motilidad de los espermatozoides. Los
rganos sexuales accesorios, como la prstata y las ve
sculas seminales, ayudan a realizar una estimacin r
pida y cuantitativa de los procesos de la reproduccin
masculina que dependen de los andrgenos.
Anlisis del semen
El anlisis del semen se puede utilizar como ndice de
la funcin testicular y postesticular. Para obtener con
clusiones vlidas sobre la funcin testicular hay que
evaluar las caractersticas cualitativas y cuantitativas de
varios eyaculados. Como el semen contiene elementos
procedentes de las glndulas sexuales accesorias, del
testculo y del epiddimo, slo el nmero total de esper
matozoides de un eyaculado permite obtener una esti
macin fidedigna de la produccin de estos gametos.
Recientemente se han realizado progresos para au
tomatizar los anlisis del semen. Los mtodos semiau-
tomticos indirectos calculan la velocidad media de
avance de las clulas midiendo las propiedades de toda
la masa de espermatozoides en suspensin. Los mto
dos que registran los cambios de la densidad ptica son
la espectrometra y la turbidimetra. Las tcnicas di
rectas consisten en el examen visual individualizado
de los espermatozoides y proceden de los primeros in
tentos de cuantificar la velocidad de avance de los es
permatozoides. Estas determinaciones directas pueden
ser de tipo fotogrfico, como la fotografa de exposi
cin cronometrada, la fotografa de exposicin mlti
ple y la cinematografa.
Recuento y motilidad
de los espermatozoides
Hay varios factores que afectan al nmero de esperma
tozoides que contiene un eyaculado, como la edad, ta
mao de los testculos, frecuencia de la eyaculacin,
grado de excitacin sexual y la estacin del ao (espe
cialmente en los animales domsticos). Aunque la fre
cuencia de eyaculaciones o el intervalo desde la lti
ma eyaculacin altera el nmero de espermatozoides
en cada eyaculado, esos factores no influyen en la pro
duccin diaria de los espermatozoides.
Andrgenos y sus receptores
El receptor de los andrgenos (RA) pertenece a la su-
perfamilia de los receptores esteroido-nucleares, cuyos
miembros tienen la misma homologa bsica y funcio
nal. La accin del RA es muy especfica, a pesar de la
homologa que existe entre el RA y los receptores de
otros esteroides. Los dos ligandos predominantes del
RA son la testosterona y la dihidrotestosterona.
Los receptores de los andrgenos (testosterona y
dihidrotestosterona) se han usado tambin para eva
luar los efectos de algunas gonadotoxinas. Existen va
rios iones metlicos bivalentes (Zn, Hg, Cu, Cd) que
pueden inhibir la unin de los andrgenos con sus re
ceptores en la prstata de los roedores. Adems de esta
interferencia de los metales pesados sobre la unin de
los andrgenos a sus receptores, el DDT y el p,p-DDE
son potentes antagonistas de los receptores de los an
drgenos que pueden afectar a la reproduccin del va
rn.
Los andrgenos con actividad hormonal estimulan
las funciones anablicas (miotrpicas) y de la repro
duccin, las cuales estn mediadas por su interaccin
con el RA. Las clulas diana de los andrgenos (p. ej.,
de la prstata, vesculas seminales) contienen enzimas
que pueden activar, desactivar y alterar la especifici
dad de los receptores de los andrgenos.
Otros biomarcadores de secrecin
Se ha intentado que las enzimas llamadas marcadores
testculares, como la hialuronidasa y la deshidrogena-
sa de sorbitol, sirvieran para indicar la existencia de
una diferenciacin celular normal o anormal en la g-
nada, Hay varios productos de secrecin de las clulas
de Sertoli (p. ej., transferrina, ceruloplasmina, el acti
vador tisular del plasmingeno, las glucoprotenas sul
fatadas) que tienen cierto valor para explorar la fun
cin reproductora del varn. Entre esos productos de
las clulas de Sertoli, la ABP es quiz la que ha susci
tado mayor atencin como posible indicador de la exis
tencia de lesiones gonadales.
 CAPTULO 20 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA REPRODUCTOR 321

EXPLORACIN DE LA CAPACIDAD Ovognesis/foliculognesis

REPRODUCTORA DE LA MUJER
La evaluacin de los procesos de la reproduccin en
los mamferos es mucho ms compleja en la mujer que
en el varn. En el sexo femenino, esos procesos son:
la ovognesis, la ovulacin, el desarrollo de la recep
tividad sexual, el coito, el desplazamiento de los ga
metos y del cigoto, la fecundacin y la implantacin
del producto de la concepcin. Todos estos fenmenos
pueden sufrir interferencias por la accin de los agen
tes qumicos o los frmacos.
Entre las variables que indican la existencia de un
trastorno funcional en la mujer estn los parmetros
perinatales (Cuadro 20-7) y la accin de los txicos so
bre el desarrollo (Cuadro 20-8). Los recin nacidos son
especialmente sensibles a una serie de frmacos y de
productos qumicos. Deben evaluarse las lesiones ma
croscpicas y la histopatologa teniendo en cuenta mu
chas variables y muchos sitios anatmicos distintos y
pueden emplearse parmetros bioqumicos, hormona
les y morfolgicos
Entre los mtodos que sirven para evaluar directamen
te los efectos de los productos qumicos sobre la ovo
gnesis y la foliculognesis estn el estudio histolgi
co de los vulos y del nmero de folculos. Los efectos
de los agentes qumicos sobre la ovognesis se pueden
medir indirectamente determinando la fecundidad de
la descendencia.
Las pruebas morfolgicas pueden cuantificar y cal
cular el nmero de clulas germinales primordiales, la
emigracin de las clulas primitivas, la proliferacin
de las ovogonias y el desarrollo de la cresta urogeni
tal. Se pueden usar tcnicas in vitro para evaluar la
proliferacin de las clulas germinales primordiales,
su emigracin, la diferenciacin del ovario y la foli
culognesis.
Con el recuento seriado de los ovocitos se pueden
monitorizar estas clulas y la destruccin de los folcu
los en los animales de experimentacin. Esta tcnica es
un mtodo fidedigno para cuantificar los efectos de los
agentes qumicos sobre los vulos y los folculos.

Cuadro 20-7
Pruebas tiies para evaluar el efecto de los txicos sobre la capacidad reproductora de la mujer

Peso corporal Utero

l_, C i.'t H _ j
^ '.4 i - N u e * > ._ j u H' .1 c r> > n
P;-- .J jn ,
ra s
K > -.D I ^

'i ;n o r . u' j ^'er ..i

UC c.fsC-i j t.> ,, ,
Cueilo uterino/vul Pii/vagina
'4 lC <)' O >! ,N i .jjUMa
ja-..* I
t ..i c"
C -I' I 'd ;i j V < I-'
, ! 1 - IKVDi

K '' i' u
L.ci c i.'UKiC' tN Pi-ijx ..<u<e!C- .>is.xrj-
zad as
.\:r.e;^ .'c c r r m i D - 'j , a e frv ,-i,
H ,- >
m _> , 'c i '1 l o p . i , - !< ,' 'I -

C' v ic h t n-.f;c,n'ati)r-. cuerp.)^ 'CtC'

i-'A-vif/rrinii'. Kii. . 'I ' de 1-h c'jLi^

i
\ a lj- de , J ' " i j i - 1 p
' ' J - ci ' r - d ' ti i-o e jc rt-'
.ICipiIC' v'c e x p i r . - i r j . , j X I , " I.
- i - i.i.'iiv d vi j r V ' u..
H isto lo g a

Tj I . , ^K'.r
J I
322 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
C uadro 20-8
Variables que influyen en el efecto de los txicos sobre
el desarrollo
Cambios de tipo I
(Consecuencias perm anentes, am enaza para la \id a
y asociacin frecuente con malformaciones
evidentes l
D ism inucin del nm ero de nacidos vivos (tam ao
del feto)
^fayor nmero de morSinatos
M enor nmero de fetos vivos (tam ao del feto)
M ayor nmero de reabsorciones
M ayor nmero de fetos con m alform aciones
Cambios de tipo 11
i Consecuencias no perm anentes, sin am enaza para
la vida y sin asociacin a malform aciones S
Peso bajo al nacer
Super\'iveDcia posnatai dism inuida
Disminucin del crecim iento posnatal, de la
capacidad reproductora
A um ento del nm ero de fetos con retraso del
' desarrollo
En los animales de experimentacin se puede estu
diar el crecimiento de los folculos mediante la captacin
de la (3H)-timidina, la respuesta del ovario a las gonado-
tropinas y la cintica folicular. Estos mtodos permiten
identificar los frmacos y otras sustancias txicas am
bientales que son ovotxicas, y detectar sus efectos di
rectos e indirectos sobre el crecimiento del folculo.
Estrgenos y sus receptores
Los estrgenos influyen en el crecimiento, diferencia
cin y funcionamiento de varios rganos diana, como
son las mamas, el ltero, la vagina, el ovario y algunos
rganos del sistema reproductor del varn (testculos,
prstata). Los estrgenos actian sobre la osteognesis
y el SNC, y parecen desempear un papel en la home-
ostasis del sistema cardiovascular. Los estrgenos se
encuentran fuera y dentro de las clulas, pero ciertos
tejidos diana los retienen con gran avidez y especifici
dad mediante una protena de unin intranuclear lla
mada receptor de los estrgenos (RE). Estos recepto
res, y los de la progesterona, pertenecen a una gran
superfamilia de protenas nucleares.
La activacin de los receptores de las hormonas es-
teroideas (p. ej., de los estrgenos) regula la transcrip
cin de unos genes especficos, y de ese modo actan
mediando las acciones clsicas o genmicas de las hor
monas esteroideas. Sin embargo, no todos los efectos de
los esferoides se pueden explicar a travs de ese modelo
clsico de interaccin esferoides - clula diana. Por el
contrario, los receptores de esferoides generadores de se
ales situados en la superficie de las clulas han sido con
siderados como efectos esteroideos no clsicos ni gen-
micos. La mayora de las acciones no genmicas de los
esferoides parecen afectar al Ca^* como segundo mensa
jero. Es posible que las acciones genmicas y no gen
micas sean sinrgicas y den lugar a la aparicin tanto de
efectos rpidos como de larga duracin o persistentes.
Los niveles sricos de estrgenos y los efectos estro-
gnicos sobre los tejidos diana son un signo de normali
dad de la funcin folicular. Las respuestas de los tejidos
y los rganos comprenden el tiempo de apertura vaginal
en las ratas inmaduras, el peso del tero, la morfologa
del endometrio y los niveles sricos de FSH y LH. Con
las tcnicas de cultivo de clulas de la granulosa se pue
den detectar selectivamente la capacidad de los agentes
qumicos para inhibir la proliferacin celular y la pro
duccin de estrgenos. La biosntesis de! estradiol y su
transformacin en estrona y estriol por el ovario consti
tuyen otro indicio de la funcin reproductora.
La proporcin estrgenos/progesterona en el ncleo
y en el citoplasma puede tener aplicaciones importan
tes en toxicologa. Los receptores del estradiol y de la
progesterona son especialmente importantes porque los
productos qumicos (p. ej., el DDT y otros plaguicidas
organoclorados) compiten por esos receptores y pue
den alterar su conformacin molecular.
Ovulacin/fecundacin/implantacin
Existen varios compuestos esteroideos y no esteroi
deos que pueden entorpecer la ovulacin, la fecunda
cin y el anidamiento o implantacin. La formacin,
maduracin y unin de las clulas germinales consti
tuye un fenmeno fisiolgico complejo que es sensi
ble a los productos extraos. La funcin reproductora
se evala mejor mediante el embarazo, y ste represen
ta un ndice satisfactorio para evaluar la toxicidad so
bre el sistema endocrino (o su ausencia).
PRUEBAS DE LA REPRODUCCIN
Y NECESIDADES
DE REGLAMENTACIN
Las tcnicas exploratorias que simulan la exposicin del
ser humano a agentes quimicotxicos han seguido dos
caminos distintos. Uno se basa en la premisa de que la
lesin especfica causada por un producto qumico o un
frmaco se puede confirmar ms fcilmente administran
do ese agente slo en ciertos perodos de la gestacin. El
otro se concibi para aphcarlo a los compuestos que pro
bablemente actan de forma prolongada o crnica, y don
de podra intervenir un factor de acumulacin cuando se
administran a varias generaciones. Con los aos, se han
realizado muchos intentos para armonizar estos criterios
de exploracin (vase tambin el Captulo 10).
 CAPTULO 20 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA REPRODUCTOR
Parmetros en mujeres
Los parmetros que se valoran en los estudios sobre to
xicidad en la reproduccin femenina son los siguientes:
ndice de fecundidad femenina: [(nmero de em
barazos/nmero de apareamientos) x 1 0 0 ],
ndice de gestacin: [(nmero de fetos vivos/n
mero de embarazos) x 1 0 0 ].
ndice de nacidos vivos: [nmero de fetos nacidos
vivos/nmero total de fetos nacidos) x 1 0 0 ].
ndice de destete: [nmero de fetos vivos a los 2 1
das/nmero de fetos vivos y mantenidos a los
4 das) X 1 0 0 ].
Cociente sexual y porcentaje por sexo.
ndice de viabilidad: [(nmero de fetos vivos a los
7 das/nmero de fetos vivos y mantenidos a los 4
das) X 1 0 0 ] .
Parmetros en varones
Los parmetros que se valoran en cuanto a toxicidad
en la reproduccin masculina son los siguientes:
Evaluacin del nmero de espermtides testicula-
res.
Evaluacin de la motilidad, morfologa y nmero
de los espermatozoides.
Tanto la Food and Drug Administration (PDA)
como la Environmental Proteetion Agency (EPA) de
Estados Unidos han establecido unos protocolos de
estudio dirigidos a evaluar los riesgos que los frma
cos y las sustancias qumicas entraan para la repro
duccin, La PDA ha impuesto unas directrices sobre
el uso de los frmacos que han plasmado en tres pro
tocolos: En el Sector I se evala la fecundidad y la fun
cin reproductora en los varones y las mujeres; en el
Sector II se examina la toxicologa y teratologa del
desarrollo; y en el Sector III se determinan los efec
tos perinatales y posnatales.
FACTORES DE RIESGO
PARA LA FECUNDIDAD H U M A N A
La mayora de los seres humanos estn expuestos a un
enorme nmero de sustancias qumicas que pueden ser
BIBLIOGRAFA
Korach KS (ed): Reproductive and Developm ental Toxicol-
ogy. New York: M arcel Dekker, 1998.
323
peligrosas para su capacidad reproductora. A travs de
los estudios de laboratorio se sabe que muchos produc
tos qumicos son perjudiciales para la reproduccin.
Aunque los datos obtenidos en los animales de labora
torio pierden validez al ser extrapolados a la especie
humana, tambin se ha demostrado que estos agentes
qumicos ejercen efectos nocivos sobre la funcin re
productora humana.
E n el varn
Se ha sugerido que el varn es ms vulnerable a los t
xicos ambientales y ocupacionales que otros mamfe
ros. Los peligros y riesgos para la reproduccin han
llevado a que se formulen polticas de proteccin en
determinadas ocupaciones.
Conviene sealar que las enfermedades crnicas
pueden influir profundamente en la funcin gonadal.
Las enfermedades generales que deterioran la esper
matognesis son: la tirotoxicosis, el hipotiroidismo, la
insuficiencia renal, la parotiditis y la enfermedad de
Crohn. Del mismo modo, hay otras muchas enferme
dades no hormonales que pueden disminuir los nive
les sricos de testosterona y de gonadotropinas. El en
vejecimiento, las carencias nutritivas y la obesidad
tambin afectan a la fecundidad.
E n la mujer
Hay muchos factores fisiolgicos, sociolgicos y psi
colgicos que pueden alterar la normalidad del siste
ma reproductor de la mujer, como lo demuestran las
variaciones que, de hecho, experimenta el proceso
menstrual. Los factores que efectivamente afectan a la
menstruacin y que en su mayor parte no estn rela
cionados con el mbito ocupacional son: la edad, los
valores extremos del peso corporal, las hepatopatas,
los trastornos de la funcin tiroidea, los dispositivos
anticonceptivos intrauterinos, el estrs, el ejercicio y el
estado conyugal. Los medicamentos, las llamadas dro
gas de recreo y las sustancias potencialmente txicas
que se encuentran en el ambiente laboral pueden pro
vocar trastornos menstruales. Incluso la eleccin de las
poblaciones de control destinadas a estudiar los efec
tos secundarios sobre el sistema reproductor puede in
fluir en el clculo de los riesgos.
Schettler T: Generations at Risk: Reproductive H ea lth and
the Environment. Cambridge, M A: MIT Press, 1999.
 C A P I T U L O 2 1

EFECTOS DE LOS TOXICOS

SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO
Charles C. Capen

r s T M ix c c u y s CLULAS C DEL TIROIDES

LA HIPFISIS
VkstiMies
E structura y funcin norm al froiitfritit.t> di. las clulas C
Mecanismos de la accin txica ael liroidti
Alteraciones morfolgicas y lesiones
proliferativas de las clulas tiipofisarias GLNDULAS PAR\TIR)IDE.>
Esti uctura fi.iKi,'ii normal di las 'liilas
CORTEZA SUPRARRENAL
fiii.Cipales
E stractora y fundn norm al B u_ L
. ; iii< , c,< t roidea
Mecaoisnios de la accin txica RcLd'^^i^ti 'd N_t.cjin
Alteraciones anatomopatogicas X ' - 1 t'. iir'ii t roidea
y lesiones proliferativas de las clulas I esiones t\it.i> de las partiroides
cortlcosuprarrenales inducidas por l>s xenobitlcos
MDULA SU PR A R R E \A L tiumicos

E structura y funciin norm al

Mecanismos de la accin txica
TIROIDES CLULAS FOLICULARES)
Diferencias ie l metabolismo de las
horm onas tiroideas segn la especie
Mecanismo de !a oncogncsis tiroidea
Agentes juinicos que Inhiben
directam ente la sntesis
de las horm onas tiroideas
Bloqueo de la captucism de! ^odo
fiihihicin de la peroxidasa tirciJea
y aparicin de defecios
de la organitlcacin
Bloqueo de la liberacin de !a horroona
tiroidea por ei e\xeso de yodo
y de llti
A lu n ]'iu
! -A ^ p a ra a in isa
Lesiones proiiferatiTas de las clulas
principales de as paratroides
EL TESTCULO
E stru ctu ra y regulacin endocrina de las
clulas (intersticiales) de Leydig
A natom a paiwigica de los tem ores
de clulas intersticiales! de L-eydig
Mecanismos del desarrollo de Ifw tem ores
de clulas fiiiterstidaless d t Leydig
E l. 0 \A R I 0
Estudio roopogrfico: tum ores del ovario
asociados a tos xenobiticos qumicos
M tro fiira n to n a

Induccin de las enzimas niicrosmicas Moduladores selectivos

en el hgado ae los receptores de los estrgenos
!^IecanlsnM>s secundarios de ia oncognesis Resumen: la oncognesis en el 0ari0
tiroidea y evaluacin de los riesgo de los roedores

324
 CAPTULO 21 EFECTOS DE LOS T XICO S SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO 325

ASPECTOS CLAVE
Las glndulas endocrinas estn formadas por grupos de clulas especializadas que
sintetizan, almacenan, retienen y vierten sus secreciones directamente en la corriente
sangunea.
Cada clase de clula endocrina de la adenohipfisis est sometida a la regulacin de
una hormona liberadora especfica que ha sido elaborada por el hipotlamo.
Los agentes txicos pueden influir en la sntesis, el depsito y la liberacin de las
hormonas liberadoras hipotalmicas, de las hormonas liberadoras adenohipofisarias
y de las hormonas especficas que actan sobre cada glndula endocrina.

INTRODUCCIN pofisario a lo largo de su recorrido desde la eminencia

Las glndulas endocrinas sintetizan, retienen y liberan
directamente a la sangre sus secreciones. Son verdade
ros sensores y dispositivos de sealizacin situados en
el compartimiento extracelular que pueden responder
a los cambios que ocurren en el medio interno y exter
no y de coordinar muchas actividades y funciones que
mantienen la homeostasis.
L A HIPFISIS
Estructura y funcin normal
En la hipfisis se distinguen dos compartimientos: 1)
la adenohipfisis (lbulo anterior, que comprende la
pars distalis, la pars tuberalis y la pars intermedia; y
2 ) la neurohipfisis, que comprende la pars nervosa (l
bulo posterior), el tallo hipofisario y los ncleos hipo-
talmicos (suprapticos y paraventriculares) donde se
encuentran las neuronas que sintetizan y almacenan las
hormonas neurohipofisarias en forma de granulaciones
neurosecretoras. La pars intermedia forma la zona ce
lular delgada que separa la adenohipfisis de la neuro
hipfisis. El aporte de sangre arterial a la hipfisis est
asegurado por un plexo capilar que se vaca en las ve
nas del sistema porta hipofisario y que riega la adeno
hipfisis. El sistema porta hipotlamo-hipofisario tras
lada directamente las hormonas hipotalmicas
liberadoras e inhibidoras a la adenohipfisis y all ac-
tiian especficamente sobre las poblaciones de clulas
productoras de las hormonas trficas.
En la pars distalis de la adenohipfisis hay clulas
de muchas clases que secretan las hormonas trficas
hipofisarias. Esas clulas estn rodeadas por abundan
tes capilares procedentes del sistema porta hipotlamo-
hipofisario. La pars tuberalis sirve fundamentalmente
como andamiaje de la red capilar del sistema porta hi
media hasta la pars distalis.
Las clulas secretoras de la adenohipfisis se pue
den dividir, segn su funcin, en somatotropas, como
las que secretan la hormona del crecimiento (GH: so-
matotropina), las luteotropas, que secretan la hormo
na luteotropa (LTH: prolactina), las gonadotropas que
secretan la hormona luteinizante (LH) y la hormona
foliculoestimulante (FSH); las tirotropas que secretan
la hormona estimulante del tiroides (TSH), y las clu
las cromfobas que intervienen en la sntesis de la hor
mona adrenocorticotropa (ACTH) y de la hormona me-
lanocitoestmulante (MSH) en algunas especies.
Cada clase de clula endocrina de la adenohipfisis
est sometida al control de una hormona liberadora es
pecfica que se forma en el hipotlamo (Fig. 21-1). Es
tas hormonas liberadoras son pptidos de pequeo ta
mao sintetizados y secretados por las neuronas del
hipotlamo y son vehiculados por el sistema porta hi
pofisario hasta las clulas secretoras de las hormonas
trficas situadas en la adenohipfisis. Cada hormona
favorece la liberacin rpida de las granulaciones se
cretoras preformadas donde se alojan las distintas hor
monas trficas. Se han identificado hormonas liberado
ras para la TSH, FSH y LH, ACTH y GH. La secrecin
de prolactina (RL) es estimulada por varios factores, el
ms importante de los cuales parece ser la hormona li
beradora de la tirotropina (TRH). La dopamina es el
principal factor inhibidor de la prolactina y adems in
hibe la produccin de ACTH. La somatostatina (hor
mona inhibidora de la liberacin de somatotropina,
SRIH) inhibe la secrecin de la hormona del crecimien
to y de la TSH. El mecanismo de retroalimentacin ne
gativa que ejercen los niveles circulantes de las hormo
nas de los rganos diana tambin sirve para controlar
la secrecin de las hormonas trficas hipofisarias.
Las neuronas hipotalmicas sintetizan las hormo
nas neurohipofisarias (la oxitocina y la hormona anti-
326 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
II V E N T R C U L O
F igura 21-1. R eg u laci n d e la secrecin de las h o rm o n as
tr ficas p o r la adenohipfisis m ed ia n te las h o rm o n as li
b e ra d o ra s del h ip o tlam o (RH ) y las h o rm o n as inhibido
ra s de su lib eraci n (R IH ). Las horm onas liberadoras y las
hormonas inhibidoras de la liberacin son sintetizadas por las
neuronas del hipotlamo, vehiculadas por los axones y li
beradas en el plexo capilar de la em inencia media, A travs
del sistema porta hipotlamo-hipofisario pasan a la adeno
hipfisis y all actan sobre cada ima de las poblaciones celu
lares secretoras de las hormonas trficas para gobernar la libe
racin de las horm onas preformadas, como son: la hormona
del crecimiento (GH), la horm ona somatotropa (STH), la hor
mona luteotropa (LTH), la hormona luteinizante (LH), la hor
m ona foliculoestimulante (FSH), la horm ona tirotropa (TTH),
la horm ona adrenocorticotropa (ACTH) y la hormona esti
mulante de los melanocitos (MSH). Hay RIH para las hor
m onas trficas (p. ej., para la prolactna y la hormona del cre
cim iento) que no influyen directam ente sobre la actividad
de las clulas diana y dan lugar a la elaboracin de un pro
ducto final (hormona) que podra ejercer su control a travs
de un m ecanism o de retroalim entacin negativa.
diurtica) que se almacenan en forma de granulacio
nes secretoras, se desplazan a travs de largos axones
a la pars nervosa, y se vierten en la circulacin. A me
dida que las molculas precursoras de la biosntesis
viajan a lo largo de los axones en forma de granulacio
nes secretoras elaboradas por las neuronas neurosecre-
toras, los precursores se dividen para formar hormo
nas activas y sus correspondientes neurofisinas.
Adems de las clulas secretoras de las hormonas
trficas especficas, en la adenohipfisis existe una po
blacin de clulas de sostn. Estos elementos, conoci
dos como clulas estrelladas (foliculares) cumplen al
parecer una funcin fagocitaria o de sostn adems de
elaborar una sustancia de tipo coloide que se acumula
en los folculos.
Mecanismos de la accin txica
Es fcil inducir tumores hipofisarios si se mantiene un
trastorno hormonal descompensado que estimule la sn
tesis y la secrecin excesivas de las hormonas hipofi-
sarias. La falta de inhibicin del mecanismo de retro-
alimentacin negativa de las clulas hipofisarias da
lugar a una proliferacin celular incontrolada (que co
mienza siendo una hiperplasia y termina en una neo-
plasia). Por ejemplo, la extirpacin quiriirgica del ti
roides o su exresis inducida por la radiacin, o el
bloqueo de la formacin de las hormonas tiroideas me
diante sustancias qumicas que inhiben especficamen
te esa sntesis estimulan la produccin y secrecin de
la TSH y elevan su concentracin en sangre. Las clu
las tirotropas de la adenohipfisis experimentan una
gran hipertrofia. De forma parecida, se ha descrito que
los estrgenos, la cafena, la 7V-metilnitrosourea y la
sulpirida, un agente neurolptico, favorecen el desaiT O -
1 1 o de tumores hipofisarios.
Alteraciones morfolgicas y lesiones
proliferativas de las clulas hipofisarias
La calcitonina se forma en la parte posterior del hipo-
tlamo y en la eminencia media, desde donde actta
normalmente sobre el eje hipotlamo-hipofisario. Se
han encontrado receptores de la calcitonina en el hipo-
tlamo y, en menor nmero, en la hipfisis. Algunas
clases de ratas estn muy predispuestas a padecer tu
mores hipofisarios en comparacin con el ser humano.
En la mayora de los estudios toxicolgicos se ob
serva que las ratas de laboratorio presentan adenomas
hipofisarios espontneos con mucha frecuencia. Su in
cidencia depende de muchos factores, como la raza, la
edad, el sexo, el estado de la funcin reproductora y la
dieta. Al parecer existe un espectro continuo de lesiones
proliferativas, desde la hiperplasia focal o difusa hasta
los adenomas derivados de una poblacin especfica de
clulas secretoras. Habitualmente, la estimulacin pro
longada de la poblacin de clulas secretoras predispo
ne a la aparicin ulterior de hiperplasias focales y de tu
mores con una incidencia mayor de la esperada.
La hiperplasia focal (nodular) de la adenohip
fisis tiene el aspecto de numerosas reas pequeas que
estn bien delimitadas, pero no encapsuladas, con res
pecto a las clulas normales adyacentes. Los adenomas
suelen ser ndulos solitarios ms grandes y menos nu
merosas que los que forman la hiperplasia focal. Los
 CAPTULO 21 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO
carcinomas hipofisarios suelen ser mayores que los ade
nomas y habitualmente se manifiestan por una masa
que se detecta a simple vista.
CORTEZA SUPRARRENAL
Estructura y funcin normal
Las glndulas suprarrenales de los mamferos son r
ganos bilobulados y aplanados que estn muy cerca de
los riones. Histolgicamente, la corteza comprende
tres zonas-, glomerular, fasciculada y reticular. En la
zona glomerular se encuentran las clulas que produ
cen los mineralocorticoides (aldosterona). La degene
racin de esta zona o la interferencia de la secrecin
de aldosterona produce retencin de potasio y un shock
hipovolmico que pone en peligro la vida y que se aso
cia a una prdida excesiva de sodio, cloro y agua por
la orina. La gran zona fasciculada est encargada de
secretar los glucocorticoides (p. ej., corticosterona y
cortisol), Y la zona reticular, la ms interna, secreta
cantidades muy pequeas de hormonas sexuales.
Las clulas de la corteza suprarrenal contienen en
su citoplasma grandes gotitas de lpidos formadas por
colesterol y otros precursores de las hormonas esferoi
des. Las gotitas de lpidos estn muy cerca del retcu
lo endoplsmico liso y de grandes mitocondrias don
de existen sistemas enzimticos especficos, como las
hidrolasas y deshidrogenasas, que son necesarias para
sintetizar las distintas hormonas esferoides. No existen
granulaciones secretoras en el citoplasma, porque la
secrecin es directa; o sea, sin depsito previo de hor
monas preformadas.
La biosntesis hormonal a partir del colesterol sue
le dar lugar a la formacin de pregnenolona, el precur
sor fundamenta] de las tres clases principales de esfe
roides suprarrenales. La pregnenolona se forma despus
de dos hidroxilaciones en los carbonos 2 0 y 2 2 del co
lesterol y de la consiguiente escisin entre esos dos to
mos de carbono. En la zona fascicular, la pregnenolo
na se convierte primero en progesterona por la accin
de dos enzimas microsmicas. Luego se producen tres
hidroxilaciones sucesivas que afectan, por este orden,
a los tomos de carbono situados en las posiciones 17,
21 y 11, El esferoide resultante es el cortisol.
Los mineralocorticoides (p, ej,, la aldosterona) son
secretados por la zona glomerular bajo el control del
sistema renina-angiotensina. Estas hormonas influyen
en el transporte de los iones por las clulas epiteliales,
especialmente por las clulas renales y favorecen la re
tencin del sodio (de cloruro y agua) y la prdida de
potasio. En el tbulo contorneado distal de la nefrona
de los mamferos se produce un intercambio de catio
nes que favorece la reabsorcin del sodio del filtrado
glomerular y la secrecin de potasio al lumen tubular.
327
La secrecin de-los glucocorticoides est regulada
principalmente por la ACTH, un polipptido elabora
do en la adenohipfisis, A su vez, la liberacin de la
ACTH est controlada en gran parte por el hipotlamo,
a travs de la hormona liberadora de la corticotropina
(CRH), Cuando aumenta la produccin de ACTH se
elevan los niveles circulantes de los glucocorticoides
y esto, en determinadas condiciones, puede estimular
dbilmente la secrecin de aldosterona. Normalmente
existe un control de retroalimentacin negativa en el
eje hipfiso-suprarrenal, de modo que cuando los ni
veles de cortisol se elevan en sangre actan sobre el hi
potlamo, sobre la adenohipfisis, o sobre ambos e in
hiben la secrecin de ACTH ,
Mecanismos de la accin txica
Hay dos razones al menos que explican la predisposicin
de la corteza suprarrenal a sufrir lesiones txicas por los
xenobiticos. En primer lugar, las clulas de la corteza su
prarrenal de la mayora de las especies animales contie
nen muchos lpidos porque son el sustrato principal de la
esteroidognesis. Y muchos compuestos que son txicos
para la suprarrenal son lipfilos y por lo tanto pueden acu
mularse en esas clulas ricas en lpidos. En segundo lu
gar, las clulas de la corteza suprarrenal poseen enzimas
capaces de metabolizar los xenobiticos qumicos.
Hay varias clases de productos qumicos que son
txicos para la corteza suprarrenal: los compuestos ali-
fticos de cadena corta (tres o cuatro carbonos), los in
ductores de lipidosis y los compuestos anffilos. Los
compuestos alifticos ms potentes son: el acronitrilo,
el 3-amino-propionitrilo, el 3-bromopropionitrilo, el 1-
bufanotiol y el L4-butanoditiol. En cuanto a los induc
tores de la lipidosis, pueden causar acumulacin de gra
sa neutra seguida de disminucin o prdida de funcin
de las organelas y finalmente de destruccin celular.
Los productos causantes de lipidosis son: la aminoglu-
tetimida, la anfenona y las anilinas. Los compuestos
anffilos catinicos con actividad biolgica, como son
la cloroquina, el triparanol y la clorfentermina, produ
cen una fosfolipidosis generalizada e inclusiones mi
croscpicas ricas en fosfolpidos que afectan a la inte
gridad funcional de los lisosomas.
Muchos agentes qumicos que alteran la morfologa
de suprarrenales afectan tambin a la funcin de la cor
teza. Esos trastornos funcionales se deben al bloqueo
del efecto de los corficosteroides suprarenales en los
tejidos perifricos o a inhibicin de la sntesis o de la
secrecin hormonal. En el primer caso, muchos com
puestos antiesteroideos (antagonistas) actan compi
tiendo o unindose a los receptores de las hormonas es
feroides, lo que disminuye el nmero de receptores
disponibles, o alterando su capacidad de unin. L a cor-
texolona ( 1 1 a-desoxi-cortisol) que es un antiglucocor-
328 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
ticoide, y la espironolactona que es un antimineralocor-
ticoide, son dos ejemplos de antagonistas de las hormo
nas corticosuprarrenales que tienen accin perifrica.
Los xenobiticos qumicos pueden alterar la este-
roidognesis. Por ejemplo, es frecuente que las sustan
cias qumicas que aumentan las gotitas de lpidos in
hiban la utilizacin de los precursores de los esteroides,
incluido el paso de colesterol a pregnenolona. Los agen
tes qumicos que afectan a la delicada estructura de las
mitocondrias y del retculo endoplsmico liso deterio
ran con frecuencia la actividad de las H a - , 17a- y
2 1 a-hidroxilasas, respectivamente, y se asocian prin
cipalmente a lesiones de las zonas reticular y fascicu-
lada. La atrofia de la zona glomerular puede deberse a
una inhibicin especfica de la sntesis o de la secre
cin de la aldosterona, producida bien directamente
(p. ej., inhibicin de la 18a~hidroxilacin) o indirec
tamente (p. ej,, inhibicin del sistema renina-angioten-
sina) por la accin de ciertas sustancias qumicas, como
la espironolactona y el eaptopril.
Alteraciones anatomopatolgicas
y lesiones proliferativas de las clulas
corticosuprarrenales
Cuando se observa un aumento de tamao de la corte
za suprarrenal es frecuente que exista una hipertrofia
corticosuprarrenal consecutiva a una esteroidognesis
disminuida o una hiperplasia secundaria a la estimula
cin prolongada de la glndula. Unas suprarrenales pe
queas suelen indicar la existencia de lesiones degene
rativas o de cambios trficos de la corteza. Las lesiones
nodulares que deforman una o ambas glndulas supra
rrenales sugieren la existencia de una neoplasia.
Las lesiones de las clulas corticosuprarrenales cau
sadas por las agresiones qumicas pueden clasificarse
como sigue: lesin endotelial debida al acrilonitrilo; le
sin mitocondrial producida por DMNM, -DDD y
anfenona; rotura del retculo endoplsmico causada por
el triparanol; agregacin de los lpidos por accin de la
anilina; agregacin de los fosfolpidos lisosmicos de
bida a la elorofentermina, y efectos secundarios debi
dos a embolias de las clulas de la mdula causadas por
el acrilonitrilo. Despus del contacto con agentes qu
micos que inhiben la esteroidognesis aparecen lesio
nes de las mitocondrias y del retculo endoplsmico liso.
MDULA SUPRARRENAL
Estructura y funcin normal
La mayor parte de la mdula est formada por las c
lulas cromafines, que sintetizan y mantienen en dep
sito las catecolaminas. En las clulas de la mdula su
prarrenal humana se pueden encontrar norepinefrina y
epinefrina dentro de una misma clula cromafn. La
mdula contiene tambin un nmero variable de clu
las ganglionares y de clulas con granulaciones peque
as e intensamente fluorescentes (SIF). Las clulas SIF
ocupan una posicin intermedia entre las clulas cro
mafines y las clulas ganglionares y pueden funcionar
como neuronas internupciales. En las clulas de la m
dula suprarrenal se encuentran tambin serotonina e
histamina, adems de varios neuropptidos, como en-
cefalinas, neurotensina y el neuropptido Y.
Mecanismos de la accin txica
Las lesiones proliferativas de la mdula aparecen como
consecuencia de varios mecanismos. Por ejemplo, la ad
ministracin prolongada de GH se asocia a mayor inci
dencia de feocromocitomas y de tumores localizados en
otros sitios. Adems, varios neurolpticos que aumentan
la secrecin de prolactina por inhibicin de la produccin
de dopamina se han acompaado de mayor incidencia de
lesiones prohferativas de la mdula suprarrenal en las ra
tas. Entre los frmacos que aumentan la incidencia de le
siones proliferativas de la mdula suprarrenal se incluyen
la nicotina, la reserpina, el zomepirac, la isotretinona y
la nafarelina (un anlogo de la LHRH), el atenolol, la te-
razosina, la ribavirina y el pamidi'onato (bifosfonato).
Los factores ambientales y dietticos pueden tener
una importancia mayor que los factores genticos a la
hora de producir lesiones medulares proliferativas. Esa
incidencia se puede disminuir reduciendo los carbohi
dratos de la dieta. Algunos productos, como los alco
holes del azcar, que aumentan la incidencia de lesio
nes de la mdula suprarrenal favorecen la absorcin del
calcio en el intestino. El hecho de que la vitamina D sea
el estmulo in vivo ms potente que se conoce para la
proliferacin de las clulas cromafines sirve de apoyo
a la hiptesis de que la alteracin de la homeostasis del
calcio influye en la patogenia del feocromocitoma.
TIROIDES (CLULAS
FOLICULARES)
Diferencias del metabolismo de las
hormonas tiroideas segn la especie
Es probable que los trastornos prolongados del eje hi-
pfiso-tiroideo, causados por los xenobiteos, por el
dficit de yodo, la tiroidectoma parcial y los bocige-
nos naturales de los alimentos, predispongan a las ra
tas a mostrar mayor incidencia de lesiones proliferati
vas consecutivamente a la estimulacin crnica de la
TSH, como ocurre en el tiroides humano. La mayor
sensibilidad del tiroides de los roedores tiene relacin
con la semivida de la tiroxina (T4 ) en plasma, que es
ms breve en las ratas que en el ser humano.
 CAPTULO 21 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO 329

Mecanismo de la oncognesis tiroidea Inhibicin de la peroxidasa tiroidea y aparicin de

defectos de la organiflcacin. El siguiente paso, que
El tratamiento prolongado de los roedores con agentes consiste en la unin del yoduro a los residuos tirosilo
bocigenos provoca el desarrollo de adenomas de c de la troglobulina, requiere la oxidacin del yoduro in
lulas foliculares. El touracilo y sus derivados, las se orgnico y su paso a yodo molecular (I2 ) por accin de
millas de Brassica (familia de plantas cruciferas), la la peroxidasa tiroidea (Fig. 21-2). Las sustancias qu
eritrosina (FD&C Red No. 3), las sulfamidas y otros micas que inhiben la organiflcacin de la troglobulina
compuestos que interfieren directamente la sntesis o son: 1 ) las tionamidas, como la tiourea, el tiouracilo,
la secrecin de la hormona tiroidea, aumentan el cata propiltiouracilo, metimazol, carbimazol y goitrina, 2 )
bolismo de la hormona tiroidea y su excrecin ulterior los derivados de la anilina, o sea, las sulfamidas, el ci
por la bilis o impiden la conversin de la tiroxina (T 4 ) do /?ara-aminobenzoico, el cido para-aminosaliclico
en triyodotironina (T3) en los tejidos perifricos. La y la anfenona, 3) los fenoles sustituidos, como el resor-
disminucin consiguiente de los niveles circulantes de cinol, floroglucinol y el cido 2,4-dihidroxibenzoico, y
hormona tiroidea provoca un aumento compensador de 4) varios inhibidores, como el aminotriazoi, la antipiri-
la TSH hipofisaria. Esta hormona a su vez estimula el na, y la yodopirina. Muchos de estos productos qumi
tiroides y produce en los roedores cambios prolifera- cos actan inhibiendo la peroxidasa tiroidea e impidien
tivos de las clulas foliculares que consisten en hiper do por tanto la yodacin de los residuos tirosilo de la
trofia, hiperplasia y, finalmente, en neoplasia troglobulina y el acoplamiento de la monoyodotironi-
na (MIT) con la diyodotironina (DIT) para formar la T 3
Agentes qumicos que inhiben y T 4 (Fig. 21-3). Adems, si el propiltiouracilo o una
directamente la sntesis de las hormonas dieta pobre en yodo inhiben las comunicaciones inter
celulares a travs de las uniones laxas/permeables, la
tiroideas
proliferacin de las clulas foliculares puede exagerar
Bloqueo de la captacin del yodo. La sntesis de la se al quedar interrumpido el paso de la(s) sustancia(s)
hormona tiroidea tiene lugar fuera de las clulas, en el reguladora(s) a travs de esos canales.
lumen folicular. El transporte de los materiales bsicos
hasta ese lumen, como el yodo, se efectia rpidamen Bloqueo de la liberacin de la hormona
te contra un gradiente de concentracin y all, despus
de ser oxidados por una peroxidasa tiroidea, adquieren
tiroidea por el exceso de yodo
capacidad reactiva (I2 ) (Fig. 21-2). Este transporte del y de litio
in yodo est ligado al transporte de! Na*. A veces, el Son relativamente pocas las sustancias qumicas que in
transporte del yodo en el tiroides se interrumpe selec hiben la secrecin de las hormonas tiroideas (Fig. 21-2).
tivamente por la accin de inhibidores aninicos com Una excepcin es el exceso de yodo que, al inhibir la
petitivos que bloquean la capacidad de la glndula para secrecin del tiroides puede, en ocasiones, provocar la
yodar los residuos de trosina de la troglobulina y para aparicin de un bocio y de una funcin subnormal (hi-
sintetizar las hormonas tiroideas. potiroidismo) en los animales y en los pacientes huma
nos. El carbonato de litio tambin inhibe la liberacin
C o rteza ce re bral
E s tm u lo s p erif ric o s a c tu a n d o de las hormonas tiroideas y alguna que otra vez provo
s o b re el sis te m a n erv io s o
ca la aparicin de bocio.
H ip o t la m o

A d e n o h ip fis is
(c lu las tiro tro p a s ) Y O D A C I N D IS M IN U ID A DE LA T IR O S IN A

IT P O I
G l n d u la tiro id e s
21
IN H IB IC I N DEL A C O P L A M IE N T O DE ^LAS
M e d io Y O D O T IR O S IN A S Y O D O T IR O N IN A S
e x tra c e lu la r
MIT + O IT --------1 !----- )> T 3
UniOnalas
protenas IT P O
del plasma
DIT + DIT
C a p ta c i n F u s i n -a c o p la m ie n to Protesis
d el I o rg n ic o L ib erac i n d e T^, T 3
B o ci g eno s T io c ia n a to s , T io u re a , P T U , s u lfa m id a s , Exceso
P e rc lo ra to m e tilm a z o !, a m in o tria z o i de y o d u ro
F igura 21-3. M ecanism os a cuyo tra v s los x enobiticos
Figura 21-2. M ecan ism o d e accin de las su stan cias bo- qum icos in h ib en la tiro p e ro x id a sa (TPO ) de la s clulas
cigenas so b re la sntesis y secrecin de las h o rm o n a s folicu lares y dism inuyen as la sntesis de las h o rm o n a s
tiroideas. tiro id ea s.
330 UNIDAD 4 EFECTO S DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA
Induccin de las enzimas microsmicas
en el hgado
La glucuronidacin es el paso limitante de la excrecin
biliar de la T4 y de la sulfatacin necesaria para la ex
crecin de la T 3 . Los productos qumicos que inducen
estas vas enzimticas pueden causar una estimulacin
prolongada del tiroides al interrumpir el eje hipotla-
mo-hipofisario-tiroideo (Fig. 21-4). Los inductores en-
zimticos de los microsomas reducen con mayor efi
cacia la T4 srica que la T 3 srica. Entre los xenobiticos
que inducen las enzimas microsmicas del hgado y
que alteran la funcin tiroidea en las ratas estn: cier
tos frmacos que actan sobre el sistema nervioso cen
tral (SNC) (p. ej., el fenobarbital, las benzodiazepinas),
los calcioantagonistas (como nicardipino y bepridilo),
la espironolactona, los retinoides, los hidrocarburos
clorados (p. ej., clordano, DDT, TCDD) y los bifeni-
los polihalogenados (PCB, PBB) entre otros. La ma
yora de las sustancias que inducen las enzimas micro
smicas del hgado no tienen aparentemente accin
cancergena o mutgena intrnseca. Su accin induc-
tora de la oncognesis tiroidea suele ser mayor en las
ratas que en los ratones, y la incidencia de los tumores
es mayor en los animales macho que en las hembras.
No hay pruebas convincentes de que los seres hu-
I iP-Glucuronil
II insferasa
14-G!ucurnido 'ftHHW
^ r4-Glucu ^ Glndula hipfisis
------
Eje
hipotlamo-
hipfiso-
Ej
hipOfiso-
tiroideo
Neoplasia
(tarda)
Hiperplasia
(precoz)
F igura 21-4. A b u n d a n c ia de sitios d o n d e los x enobiti
cos qum icos in te rru m p e n el eje hipotlam o-hipfiso-
tiro id eo . Las sustancias qum icas pueden actuar sobre el
tiroides directam ente alterando la sntesis o la secrecin de
las horm onas tiroideas o indirectam ente inhibiendo la .5-
desyodasa o induciendo las enzim as m icrosm icas hepti
cas (p. ej., la T 4 UTP-glucuronil transferasa). Todos estos
m ecanism os pueden dism inuir los niveles circulantes de las
horm onas tiroideas (T 4 y T,) y dejar sin efecto la inhibicin
ejercida por el m ecanism o de retroalim entacin negativa, lo
que provoca el aum ento de secrecin de la horm ona estim u
lante del tiroides (TSH) por la hipfisis. La hipersecrecin
prolongada de TSH predispone a la sensible glndula
tiroides de los roedores a una m ayor incidencia de lesiones
hiperplsicas y neoplsicas focales (adenom as) a travs de
un m ecanism o secundario (epigentico).
manos tratados con los frmacos o expuestos a las sus
tancias qumicas inductoras de las enzimas micros
micas hepticas tengan mayores riesgos de presentar
un cncer de tiroides o del hgado. En realidad, se han
usado dosis relativamente altas de fenobarbital, un in
ductor de las enzimas microsmicas, para combatir pro
longadamente e incluso durante toda la vida la apari
cin de convulsiones en los seres humanos, sin que se
haya observado la aparicin de un cncer de tiroides.
Mecanismos secundarios
de la oncognesis tiroidea y evaluacin
de los riesgos
Existen muchos agentes qumicos que interrumpen uno
o varios pasos de la sntesis o la secrecin de las hor
monas tiroideas, y producen niveles subnormales deTj
y T 4 y un aumento asociado de la secrecin de TSH por
la hipfisis (Fig. 21-4). Dentro del mecanismo secun
dario de la oncognesis del tiroides en los roedores, el
xenobitico especfico o el trastorno fisiolgico pro
voca la hipersecrecin crnica de TSH, y sta favore
ce el desarrollo de las lesiones proliferativas derivadas
de las clulas foliculares.
En contraste con las ratas y ratones, el ser humano
muestra bastante resistencia a la aparicin del cncer
de tiroides. Hay algn que otro paciente que padece
defectos congnitos de la sntesis de las hormonas ti
roideas y que tiene niveles circulantes elevados de TSH,
y tambin hay pacientes tirotxicos con enfermedad de
Graves que parecen estar ms expuestos al desarrollo
de tumores tiroideos. En la bibliografa se sugiere que
la estimulacin prolongada del tiroides humano por la
TSH induce neoplasias slo en circunstancias excep
cionales, posiblemente porque al mismo tiempo exis
te otra anormalidad metablica o inmunitaria.
C E L U L A S C D E L TIROIDES
Estructura y funcin normal
Las clulas C (o parafoliculares) del tiroides de los ma
mferos secretan la caleitonina (CT). En el citoplasma
de las clulas C, donde se sita la actividad de la cal-
citonina, existen numerosas granulaciones secretoras
de pequeo tamao, rodeadas por una membrana.
La calcitonina es una hormona polipeptdica que
se secreta continuamente cuando existe normocalce-
mia. Esta secrecin aumenta mucho si se eleva el cal
cio en sangre. Las clulas C tienen reservas importan
tes de CT en sus granulaciones secretoras. Si aparece
hipercalcemia, la hormona acumulada en las clulas
C se vierte rpidamente en los capilares interfolicula
res. Si el estmulo de la hipercalcemia persiste, se ob
 CAPTULO 21 EFECTOS DE LOS T XICO S SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO
serva hipertrofia de las clulas C. En efecto, la hiper-
plasia de las clulas C es una respuesta a la hipercal-
cemia prolongada.
La calcitonina acta sobre las clulas diana del hue
so y del rin principalmente. En esos rganos, la CT
contrarresta los efectos que ejerce la hormona parati-
roidea movilizando el calcio del hueso, pero actia si-
nrgicamente con ella disminuyendo la reabsorcin tii-
bulo-renal del fsforo. La accin conjunta de la
calcitonina y la hormona paratiroidea constituye un do
ble mecanismo de control por retroalimentacin nega
tiva que mantiene de por vida la concentracin del ion
calcio en los lquidos extracelulares dentro de unos l
mites estrechos.
Alteraciones morfolgicas y lesiones
proliferativas de las clulas C
del tiroides
Hay dos tipos de hiperplasia de clulas C: difusa y fo
cal (nodular) (Fig. 21-5). En la hiperplasia difusa, el
nmero de clulas C aumenta en todo el lbulo, hasta
el punto de superar el nmero de clulas foliculares.
En la hiperplasia focal de clulas C, los bloques celu
lares que proliferan tienen, en promedio, un dimetro
inferior a cinco folculos tiroideos con coloide, y los
signos de compresin por los folculos vecinos son m
nimos. Los adenomas de clulas C son masas separa
das y expansivas de clulas C mayores en promedio
NEOPLASIA
Figura 21-5. L a h ip e rp la sia focal y n o d u la r de las clu
las C del tiro id es p reced e con frecuencia al d esarro llo de
neo p lasias d e las clulas C.
331
que cinco folculos tiroideos llenos de coloide. Las c
lulas C de un adenoma pueden estar divididas en pe
queos bloques neuroendocrinos separados por finos
tabiques de tejido conjuntivo y capilares. En ocasio
nes, pueden encontrarse depsitos de sustancia amiloi-
de tanto en la hiperplasia nodular como en los adeno
mas.
Con frecuencia, los carcinomas de clulas C aumen
tan el tamao de uno o de ambos lbulos tiroideos de
bido a la intensa proliferacin de las clulas C. Las re
acciones de inmunoperoxidasas que permiten detectar
la calcitonina suelen ser ms intensas en la hiperplasia
difusa que en la hiperplasia nodular, mientras que en
los adenomas y los carcinomas, la inmunorreactividad
a la calcitonina vara de un tumor a otro y en las dis
tintas regiones de un mismo tumor. La inmunorreac-
cin que detecta la calcitonina suele ser intensamente
positiva en las clulas C adyacentes a los adenomas y
a los carcinomas.
G L N D U L A S PARATIROIDES
El control endocrino que mantiene una concentracin
constante de calcio a pesar de lo mucho que varan su
ingesta y su excrecin, se basa en la interaccin de
tres hormonas importantes: la hormona paratiroidea
(PTH), la calcitonina (CT) y el colecalciferol (vita
mina D) (Fig. 21-6)
Estructura y funcin normal
de las clulas principales
Biosntesis de la hormona paratiroidea. En el hombre
y en muchas especies animales, las clulas principales
de las paratiroides mantienen en reserva pequeas can
tidades de hormona preformada, pero si cambian las ne
cesidades hormonales reaccionan enseguida modifican
do la velocidad de la sntesis hormonal (Fig. 21-7). En
ciertas condiciones de aumento de la demanda (p. ej.,
si la concentracin del in calcio desciende en el lqui
do extracelular), las clulas principales pueden liberar
directamente la PTH sin almacenarla en granulaciones
secretoras.
Regulacin de la secrecin de la horm ona p a ra ti
roidea. Las paratiroides poseen un mecanismo pecu
liar de retroalimentacin que est controlado por la con
centracin srica del in calcio (y en menor grado del
in magnesio). El Ca^" se une a un receptor situado en
la clula principal y seguidamente el Ca^* se encarga
de regular la funcin de las clulas principales. La con
centracin del fsforo en sangre no influye directamen
te en la sntesis y secrecin de la PTH; pero si el fsfo
ro se eleva en la sangre puede estimular indirectamente
332 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

D ieta
C o m p a rtim ie n to
C a+" H P 0 4 tt: lqu id o del h u e so

L u m en del tu b o 1, 25 ( O H ) 2V D 3
d ig e s tiv o E C F
(TPTH)

H ec es

; ! ,h T I
E p ite lio del
t b u lo ren al
F iltrad o g lo m e r u la r O ste o b la s to

I
O rina

F igura 21-6. R elaciones m u tu a s e n tre la h o rm o n a p a ra tiro id e a (PT H ), !a calcito n in a (C T ) y el 1,25-dihidroxicolecal-

ciferol 11,25 (O H jV D j] p a r a la reg u laci n clel calcio (C a) y el fsforo en los lquidos extracelu lares. Los receptores de
la PTH se encuentran en los osteoblastos y los de la CT en los osteoclastos del esqueleto. La PTH y la CT tienen acciones
antagnicas sobre el hueso, pero son sinrgicas en el rin, donde estim ulan la excrecin de fsforo. La vitam ina D acta
principalm ente en el intestino donde aum enta la absorcin de calcio y de fsforo.

las paratiroides, ya que es capaz de rebajar la calcemia Lesiones txicas de las paratiroides
reduciendo la produccin de la forma activa de la vi inducidas por los xenobiticos qumicos
tamina D [l,25-(OH)2-colecalcifero]] y de disminuir
as la absorcin intestinal del calcio. O zono. Muchas clulas principales sufren hipertrofia e
hiperplasia uno a cinco das despus de quedar expues
tas al ozono; adems, aparecen reas de proliferacin
del endotelio capilar, edema intersticial, degeneracin
de! endotelio vascular, formacin de trombos de plaque
Clula p aratiro idea principal
tas, infiltracin leucocitaria de las paredes de los gran
des vasos de la glndula y rotura de las membranas ba-
sales. En las fases tardas de exposicin al ozono, las
S ec rec i n directa
paratiroides muestran un predominio de clulas princi
PTH(1-84)
PTH(1-S4)
pales inactivas con pocas granulaciones secretoras.
PSP
/
A m in o
cidos
Aluminio. Es frecuente que los pacientes de insuficien
Amino^ Vas de d e g ra d a c i n
cia renal crnica que se han tratado con lquidos que
3cidos\^
P ro te n a s e c r e to ra p a ra tiro id e a (PSPf
contenan aluminio o los que tomaron por boca frma
V .
cos con aluminio tengan elevaciones normales o mni
mas de la hormona paratiroidea inmunorreactiva
T ie m p o
(m in .) o 30 (iPTH), escasos signos de ostetis fibrosa en el hueso
y respuestas paratiroideas atenuadas ante una hipocal-
Figura 21-7. B iosntesis de la h o rm o n a p a ra tiro id e a cemia aguda. Al parecer, el aluminio disminuye la sn
(P T H ) y d e la p ro te n a se c re to ra p a ra tiro id e a (PS P ) p o r
tesis de los diglicridos, como se refleja en un descen
las clulas p rin cip ales d e las g ln d u las p a ra tiro id e s . La
forma activa de la PTH se sintetiza prim ero com o una gran
so paralelo de la sntesis de fosfatidilcolina y de
m olcula precursora (preproPTH) que rpidam ente sufre un triglicridos. No se conoce el mecanismo a cuyo tra
proceso de postraduccin, convirtindose en proPTH antes vs el aluminio disminuye los diglicridos y mantiene
de ser secretada por las clulas principales como PTH ac- la sntesis del fosfatidilinositol en las clulas paratiroi
tiva (am inocidos 1 al 84). deas.
 CAPTULO 21 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO
L-Aspa raginasa. Al parecer, la L-asparaginasa destru
ye selectivamente las clulas principales de las parati-
roides. En varios estudios se ha observado que hay pre
dominio de unas clulas principales inactivas y sin
granulaciones, que contienen grandes vacuolas auto-
fgicas en el citoplasma o que son clulas en degene
racin. Adems, esas clulas principales tenan poco
desarrolladas las organelas citopismicas encargadas
de sintetizar y de almacenar sus productos de secre
cin. Los conejos estudiados presentaron hiperfosfate-
mia, hipomagnesemia, hiperpotasemia e hiperazoemia
adems de hipocalcemia aguda. Es posible que la apa
ricin de hipocalcemia y de signos de tetania no se li
mite al conejo, porque algunos seres humanos tratados
con este frmaco tambin tuvieron hipocalcemia.
Lesiones proliferativas de las clulas
principales de las paratiroides
Los adenomas paratiroideos son nodulos solitarios que
estn claramente separados del parnquima paratiroi-
deo contiguo. En los estudios sobre la toxicidad de las
ratas adultas, estos adenomas suelen ser hormonal men
te inactivos. Adems, las paratiroides que no contienen
un adenoma funcionante se atrofian en respuesta a la
hipercalcemia.
Son pocas las sustancias qumicas o las manipula
ciones experimentales que aumentan la incidencia de
los tumores paratiroideos. Con escasa frecuencia se han
encontrado adenomas paratiroideos despus de admi
nistrar lotenona, un plaguicida utilizado durante 2 ios
en los estudios de bioanlisis de las ratas Fischer. Ade
ms, la radiacin aumenta significativamente la inci
r\ '
i
..
A d e n o h ip fis is :
V /
Figura 21-8. E l eje h ip o tlam o -ad en o h lp fiso -g o n ad al en la regulacin h o rm o n al de las clulas de L eydig y d e Sertoli
p o r las h o rm o n a s lu tein izan te (L H ) y foliculoestim ulante (FSH ).
333
dencia de adenomas paratiroideos en las ratas albinas
de crianza Wistar.
EL TESTCULO
Uno de los tumores endocrinos que aparecen con ma
yor frecuencia en los estudios sobre la carcinognesis
de los roedores son los tumores de clulas de Leydig.
En cambio, los tumores de Leydig en el ser humano tie
nen una incidencia sumamente baja, del orden de 1 caso
por cada 5 millones de individuos, y su mximo se si
ta entre los 30 y 60 aos de edad aproximadamente.
Estructura y regulacin endocrina
de las clulas (intersticiales) de Leydig
La regulacin endocrina de las clulas de Leydig de
pende de la actividad coordinada del hipotlamo con
el lbulo anterior de la hipfisis, y el control por retro-
alimentacin negativa depende de la concentracin en
sangre de los esteroides gonadales (Fig. 21-8). La hor
mona hipotalmiea liberadora de las gonadotrofinas
(GnRH) estimula la liberacin pulstil de la LH y la
FSFI por la hipfisis. La hormona luteinizante es el
principal factor trfico que regula la actividad de las
clulas de Leydig y la sntesis de la testosterona. Los
niveles de testosterona en sangre actan por retroali-
mentacin negativa sobre el hipotlamo y, en menor
grado, sobre la adenohipfisis. La hormona folculo-
estimulante se une a los receptores de las clulas de
Sertoli situadas en los tubos seminferos y, junto a las
concentraciones locales de testosterona, es esencial
/
s
T ------........... 1
LnU ...........
\! \
1 FSH
1
Inllibin a
334 UNIDAD 4 EFECTO S DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

para la espermatognesis. La testosterona, que contro
la la liberacin de GnRH, es un regulador importante
de la secrecin de FSH por la hipfisis. Los tubos se
minferos tambin producen un glucopptido, llamado
inhibina, que influye por retroalimentacin negativa
sobre la liberacin de la FSH.
Anatoma patolgica de los tumores de
clulas (intersticiales) de Leydig
nes y los hmster, y una cifra elevada de gonadotropi-
nas hipofisarias consecutivamente a la administracin
prolongada de antagonistas de los receptores de andr-
genos, de inhibidores de la 5 a -reductasa, de agonistas
de la GnHR y de inhibidores de la aromatasa. La pr
dida de la retroalimentacin negativa y la subsiguiente
sobreproduccin de LH provoca cambios proliferativos
en las clulas de Leydig (Fig. 21-9). En el Cuadro 21-
1 se citan los xenobiticos que aumentan la incidencia

de las lesiones proliferativas de las clulas de Leydig

Con el fin de estandarizar la clasificacin de las lesio
nes proliferativas focales de las clulas de Leydig que
se detectaron en los estudios realizados en distintos la
boratorios y con distintos xenobiticos qumicos se han
establecido los siguientes criterios diagnsticos:
1. La hiperplasia se defini como un conjunto fo
cal de clulas de Leydig con escasa atipia y de
dimetro inferior al de un tbulo seminfero.
2. El adenoma se defini como una masa de clu
las de Leydig de dimetro mayor que un tbulo
seminfero con cierto grado de atipia y de com
presin por los tbulos adyacentes.
Mecanismos del desarrollo de los tumores
de clulas (intersticiales) de Leydig
Los factores patognicos que son importantes para el
desarrollo de las lesiones proliferatvas de las clulas
de Leydig son: la radiacin, las diferencias de especie
y raza mencionadas anteriormente, la criptorquidia, la
reduccin del riego sanguneo testicular y el hetero-
trasplante en el bazo. Los desequilibrios hormonales
comprenden el aumento de los estrgenos en los rato
en los estudios sobre carcinognesis en las ratas.
Aunque algunos desequilibrios hormonales produ
cen mayor incidencia de tumores de las clulas de Ley
dig en los roedores, en el hombre hay varios procesos
patolgicos que se asocian a una elevacin prolonga
da de la LFl en el suero (como el sndrome de Kline-
felter y los adenomas gonadotropos de la hipfisis) y
que no se han asociado a mayor incidencia de esta rara
clase de tumor testicular. Igualmente, los compuestos
citados en el Cuadro 21-1 tampoco han aumentado la
incidencia de neoplasias de las clulas de Leydig en el
ser humano. En resumen, los tumores de clulas de
Leydig afectan con frecuencia a las ratas y se asocian
de un modo mecanicista a los desequilibrios hormona
les; sin embargo, las ratas no son el modelo animal
apropiado para evaluar el riesgo de aparicin de este
tumor testicular en el varn humano.
EL OVARIO
Los tumores ovricos de los roedores pueden ser tu
mores epiteliales, tumores del estroma del cordn se
xual, tumores de las clulas germinales, tumores deri-

C u a d ro 21-1
A lgunos ejem plos de f rm a c o s q u e a u m e n ta n la incidencia de lesiones p ro liferativ as de las
clulas de L eydig en los estudios con r a ta s y ra to n e s som etidos a u n a exposicin p ro lo n g ad a

NOMBRE ESPECIE INDICACIN CLNICA

Indom etacina R .Aniiitflamatorio

Lactitol R Laxante ^
M etronidazo! R A niibactenano
M esulergina R E nferm edad de Parkinon
Biiserelina R C ncer de prstata y m ama, endometrio^is
Cim etidina R Hipersecrecin gstrica cida
Flutam ida R Carcinom a de prstata
Gem fibrozilo R H iperlipeaiia
Espironolactona ,R Diurtico
Narareiina R A nlogo de ia LH-RH
Tamoxifeno Rn Antic.-trgeno
Vtdarabina R Antiviral
Q o fibrato R HifKflpeiBk
Finasterida Rn H iperplasia prosttica

R = rata; Rn = ratn.
 CAPTULO 21 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO
SNC A g o n is ta s d e la d o p a m in a
W (m u s e le rg in a )
(4
H ip o t la
A n tia n d r g e n *
( flu ta m id a )
I conocidos cotno atrofia ovrica, que se caracteriza por
In h ib id o re s
!a 5a-red u cta;
m (in a s te rid a )
i!L
C lu la d e L eydig
in h ib id o re s d e ia te s to s te r o n a
t
T e s to s t
ia n so p ra z o !)
te r o n a -----------------------------------
------
4 tre los perfiles tubulares. Los ovarios eran pequeos,
In h ib id o re s d e ia a r o m a ta s ;
f o r m e s ta n o )
Figura 21-9. R eg u laci n del eje hipotlam o-hipfiso-tes-
tic u la r (H H T ) y p u n to s de co n tro l q u e p ueden q u e d a r
in te rru m p id o s p o r la accin de los xenobiticos q u
m icos. Smbolos: (+) = estim ulacin por retroalimentacin;
(~) = inhibicin por retroalim entacin; (*) = estim ulacin
de receptores; (**) = inhibicin de receptores.
vados de los tejidos blandos no especializados del ova
rio y metstasis ovricas de los tumores primarios de
tejidos distantes. Los tumores epiteliales del ovario pue
den ser cistoadenoinas y cistoadenocarcinomas, ade
nomas tubulares del estroma y mesoteliomas. Los ade
nomas tubulares (o tubuloestromticos) son los tumores
ovricos ms importantes de los ratones; son poco fre
cuentes en las ratas, raros en otras especies animales y
desconocidos en el ovario de la mujer
Los tumores ovricos derivados de los cordones se
xuales y del estroma ovrieo comprenden los tumores
de clulas de la granulosa, los luteomas, tecomas, tu
mores de las clulas de Sertoli, adenomas tubulares
(que contienen tambin estroma ovrieo) y tumores in-
diferenciados del estroma-cordones sexuales. El tumor
de clulas de la granulosa es el ms frecuente de este
grupo, dando cuenta del 27 % de los tumores ovricos
que aparecen espontneamente en los ratones. Los tu
mores de clulas de la granulosa pueden desarrollarse
dentro de ciertos tumores tubulares o tubuloestromti
cos, despus de producirse un trastorno prolongado de
la funcin endocrina como el que acompaa a las de-
leeiones de los genes, a la irradiacin, a la exposicin
a sustancias qumicas ovocitotxicas y a la timectoma
del recin nacido.
Estudio monogrfico: tumores
del ovario asociados a los xenobiticos
qumicos
N itrofurantona. Si se administra nitrofurantona a los
ratones en dosis altas durante 2 aos aumenta la inci
dencia de los tumores ovricos de tipo tubular o tubu-
loestromtico. La nitrofurantona ha producido esteri
lidad como consecuencia de la destruccin de los
335
folculos ovricos y del consiguiente desequilibrio hor
monal. En los ratones tratados con nitrofurantona se
apreciaron cambios constantes en la corteza del ovario
I
isa W la ausencia de folculos de Graaf, de vulos en desarro
llo y de cuerpos lteos, por hiperplasia focal o difusa,
y por la presencia de un nmero variable de clulas del
estroma derivadas de los cordones sexuales de morfo
loga poligonal y con frecuentes vacuolas, situadas en
tenan una superficie irregular y haba clulas eosin-
filas del estroma dispersas entre los perfiles tubulares.
M oduladores selectivos de los receptores d e los es-
trgenos. Los moduladores selectivos de los recepto
res de los estrgenos (SERM) son compuestos que tie
nen efectos agonistas de los estrgenos sobre algunos
tejidos y antagonistas sobre otros. El tamoxifeno es un
SERM con accin antagonista de los estrgenos sobre
la maina y agonista de los estrgenos sobre el hueso y
puede, adems estimular el endometrio. El raloxifeno,
otro SERM, es agonista de los estrgenos sobre el hue
so y los lpidos sricos, pero es antagonista de los es
trgenos sobre el tero y la mama. Se ha publicado que
el tamoxifeno, el toremifeno y el raloxifeno aumentan
la incidencia de los tumores ovricos cuando se admi
nistran prolongadamente a los ratones. Sin embargo,
no hay pruebas de que los SERM administrados a las
mujeres aumenten el riego de cncer de ovario, pues el
tamoxifeno se ha utilizado en la clnica humana desde
1978.
Resumen: la oncognesis en el ovario
de los roedores
El examen de la literatura apoya la hiptesis de que slo
la hiperplasia intensa del epitelio superficial del ovario
y de las clulas del estroma produce finalmente adeno
mas tubulares y que de vez en cuando se desarrollan tu
mores de clulas de ia granulosa consecutivamente a
una estimulacin prolongada de la hormona gonadotro-
pa hipofisaria (Fig. 21-10). Los factores que destruyen
o disminuyen mucho el ninero de folculos ovricos
(como la senectud, la delecin gentica de los folcu
los, los rayos X, frmacos, la nitrofurantona y la timec
toma precoz y, junto a la formacin de autoanticuer-
pos contra los ovocitos) se sabe que disminuyen la
secrecin de las hormonas sexuales por el ovario. Esto
da lugar a niveles circulantes elevados de gonadotropi-
nas, especialmente de la LH, debido a que la disminu
cin de los estrgenos y posiblemente la de otros fac
tores humorales producidos por los folculos de Graaf
provoca menos retroalimentacin negativa sobre el eje
hipotlamo-hipofisario. Al parecer, la estimulacin pro
longada de las clulas (intersticiales) de! estroma, que
336 UNIDAD 4 EFECTOS DE LOS TXICOS SOBRE LOS RGANOS DIANA

M e n o r re tro a lim e n ta c i n p o r los estrg e no s

-jjjflr del o va rio , d eb id a a causas diversas

* E lim in a c i n d e io s e s tr g e n o s
Bazo
p o r el h g a d o d e s p u s de
i tra s p la n ta r el o v a rio e n el b a zo

O var
D e s tru c c i n a u to in m u n e d e los
I o v o c ito s y lo s fo lc u io s d e sp u s
d e a tim e c to m a n e on a ta !
c A u s e n c ia ge n tic a d e fo lcu lo s
/ tru c c i n d e lo s o v o c ito s
ESTRGENOS a ra d ia c i n o p o r
p u e s to s c ito t x ico s /

F igura 21-10. L os n u m ero so s m ecanism os patognicos q u e in terv ie n en en la oncognesis del o vario del ra t n d a n lu
g a r a m enos retro a lim e n ta c i n n eg ativ a cu an d o d ism inuyen las co n cen tracio n es de los esteroides gonadales, especial
m en te d e los estrgenos.

tienen receptores para la LH, e indirectamente la del
epitelio superficial del ovario, dejan ms expuesto el
ovario del ratn al desarrollo de adenomas exclusiva
mente tubulares o tubuloestromticos.
Los estudios que han utilizado ratones mulantes es
triles apoyan la idea de que existe otro mecanismo
(mediado hormonalmente) para la carcinognesis ov-
rica. Los numerosos factores patognicos que destru
yen o que disminuyen el ntmero de folculos de Graaf
en el ovario reducen la produccin y secrecin de las
hormonas sexuales (especialmente del estradiol 17-p),
lo que va seguido de una sobreproduccin compensa
dora de las gonadotropinas hipofisarias (sobre todo de
LH) (Fig. 21-10) que aumenta el riesgo del desarrollo
de tumores en el ovario del ratn (Fig. 21-11). La in
tensa proliferacin del epitelio superficial del ovario y
de las clulas (intersticiales) del estroma, y el desarro
llo de adenomas exclusivamente tubulares en respues
ta a la esterilidad, no parece que tenga contrapartida en
el ovario de las mujeres adultas.

2. A u m e n to de la h orm on a lib e ra do ra
W de las g o n a d o tro p in a s (GnHR)
Hipotlam o ~ 1 3- A u m e n to de la horm on a
' fo iic u lo e s tim u la n te (FSH)
y de la h o rm o n a lu-
teiniza n te (LH)
1. M e n o r re tro a lim e n ta ci n
ejercida p o r los estrg e no s Tumor
del o v a rio p o r diversas causas

ESTROGENOS

4. Respuesta h iperplsica
y neoplsica del te jid o o vrico

A d e n o m a tu b u la r
T u m o r de clulas de la gra nu lo sa

F igura 21-11. L a d ism in u ci n de los estrgenos circu lan tes su p rim e la inhibicin del m ecanism o de retro alim en taci n
n eg ativ a q u e ac t a so b re el c o n ju n to hipo tlam o -h ip o fisario .

BIBLIOGRAFA

Coe FL, Favus MJ (eds): Disorders o fB o n e and M ineral M e-
tabolism. New York: Raven Press, 1992.
Cook JC, Klinefelter GR, H ardisty JF, et al: R odent Leydig
eell tum origenesis: A review o the physiology, pathology,
mechanism s, and relevance to humans. Crit Rev Toxicol
29:169-261, 1999.
Harvey PW, R ush K, Cockburn A (eds): Endocrine and H or
monal Toxicology. Sussex, UK: Wiley, 1999.
Huff J, Boyd J, Barrett J (eds): Cellular and M olecular M ech
anisms o f Hormonal Carcinogenesis: Environmental In-
fluences, New York. W iley-Liss, 1996.
 UNIDAD 5

AGENTES TXICOS
 C A P I T U L O 2 2

EFECTOS TXICOS DE LOS PESTICIDAS

Donald J. Ecobichon

IN TB O D U CC I N ' ^ Cloroaicotinilo
Fenilpirazoles
NO SM A S REGULADORAS
Exposicin INSECTICIDAS BOTNICOS
Nicotina
INSECTICIDAS
Rotenoides
Compuestos organoclrads
Signos y sntomas de intoxicacin HERBICIDAS
Logar y mecanismo de la accin Compuestos clorofenoxi
txica Bipiridiles
Biotraasformacin, dstritacln Clroacctanidas
y almacenamiento ^ ' Fosfonometil aminocidos
A g e n te s a n t i c o n e s t e r s i c o s Glifosato
Signos y sntomas de'intoxicacin Glufosinato
Lugar, y mecanismo de la accin
txica FUNGICIDAS
BiotransformaciB, distrihHcin Hexaclonibenteno
,: 'y Mmacenamiento^ Ditiocarbam atos
P i r e tr o i d e s
Signos y sntomas de intoxicacin FUM IGANTES........................................................
Lugar y mecanismo de la accin Fosfina
txica Oihronmro de etiieno/dibromocloropropanj
BiotransformaciH, distribucin
y almacenamiento RATICIDAS ' ' -
A v e r m e c tin a s Fosfuro de cinc
i n s e c t ic id a s q u m ic o s m o d e r n o s cido fluoroactico y derivados
Nitrometilenos Antcoaguiantes

ASPECTOS CLAVE
Un pesticida se puede definir como cualquier sustancia o mezcla de sustancias que
se emplea para prevenir, destruir, repeler o m itigar una plaga.
Las exposiciones a los pesticidas abarcan las siguientes circunstancias:
1) intoxicaciones involuntarias y suicidas, 2) exposicin laboral (fabricacin, mezcla,
carga, aplicacin, cosecha y manipulacin de los cultivos), 3) exposicin
incontrolada de los manipuladores durante las operaciones de rociado, y 4) en la
poblacin general, consumo de alimentos que contienen residuos de pesticidas.
Los insecticidas qumicos que se utilizan hoy en da afectan al sistema nervioso de
ios organismos a los que van dirigidos.
Un herbicida es cualquier compuesto capaz de destruir o daar gravemente las
plantas.
Un fungicida es cualquier compuesto capaz de impedir el crecimiento y la
reproduccin de los hongos.

339
340 UNIDAD 5
INTRODUCCIN
Segn la definicin de la Environmental Protection
Agency (EPA) de Estados Unidos, un plaguicida es
cualquier sustancia o mezcla de sustancias que se em
plea para prevenir, destruir, repeler o mitigar una pla
ga. Tambin se puede definir como cualquier agente f
sico, qumico o biolgico que destruir una plaga animal
o vegetal. El trmino plaga abarca a los animales, las
plantas o los microorganismos que son nocivos, des
tructivos o molestos. Plaguicida es el nombre genri
co de agentes que se clasifican en categoras especfi
cas en funcin de las caractersticas de su utilizacin y
del organismo que destruyen.
NORMAS REGULADORAS
La Ley federal de los insecticidas, fungicidas y ratici
das (FIERA, Federal Insecticide, Fungicide and Ro-
denticide Act) de 1947 agrup todos los productos em
pleados contra las plagas bajo una norma dispuesta por
el Departamento de Agricultura de Estados Unidos. En
1972, la autoridad administrativa volvi a la EPA. En
la nueva ley y sus enmiendas posteriores se definieron
los requisitos para el registro y se determinaron los m
todos apropiados para investigar las consecuencias qu
micas, toxicolgicas y ambientales; las especificacio
nes del producto; las restricciones a su uso; el nivel
tolerable de los residuos de plaguicidas en los produc
tos agrcolas crudos; y la responsabilidad de la vigilan
cia de la concentracin de los residuos de plaguicidas
en los alimentos. La Eood and Drug Administration
(PDA) estadounidense es la encargada de supervisar la
concentracin de los residuos y de embargar los ali
mentos que no cumplan las normas, mientras que la
USDA vigila la presencia de plaguicidas y otras sus
tancias qumicas en la carne y en las aves de corral. La
Ley para la proteccin de la calidad de los alimentos
(EQPA, Food Quality Protection Act) de 1996 reform
las leyes federales relativas a los plaguicidas con el fin
de prestar una atencin especial a los nios. Cuando
los datos sobre los plaguicidas son insuficientes, la to
lerancia para los nifios debe incorporar un factor de se
guridad adicional multiplicado por 1 0 .
En el Ciiadro 22-1 se resume el abanico bsico de
datos sobre la toxicidad de los plaguicidas exigido por
la FIERA. Tambin se solicitan amplios estudios com
plementarios sobre el impacto ambiental para las aves,
los mamferos, los organismos acuticos, las plantas y
el suelo, as como sobre la persistencia en el ambien
te y la bioacumulacin. La Figura 22-1 muestra una re
presentacin esquemtica del paquete de informa
cin exigido para respaldar un registro y el tiempo
necesario para crear este banco de datos (desde el mo
mento en que se patenta la sustancia recin sintetiza-
AGENTES TXICOS
C u a d ro 22-1
D atos de toxicidad bsicos exigidos p a r a re g istra r
p lag u icid as nuevos
T oxicflti .iguOtt
Exposicin oral rata}
Exposicin drm ica (conejo)
Inhalacin i norm almente ratas)
Estudios de irritacin
Ojo (conejo)
Piei (conejo, cobaya)
Sensibilizacin drmica (cobaya)
Neurotoxicidad retardada (gallina)
Toxicidad subcrnica
Estudio de ingestin durante 90 das
Roedores (ratas, ratn}
No roedores (perroj
E xposicin drm ica I D ependiendo del tipo
Inhalacin > de aplicacin y del riesgo
J de exposicin laboral
Neurotoxicidad
Toxicidad crnica , .
Estudio de exposicin oral de 1-2 aos
Roedores nonnam ente ratas)
No roedores (perros)
Estudio de oncognesis (rata o ratn)
Toxicidad para la reproduccin
C apacidad m utgena in vitro (m icroorganism os, etc.)
Fecundidad/reproduccin (rata, ratn, conejo)
Capacidad teratgena (rata, ratn, conejo)
da hasta su cotnercializacin y aceptacin por parte del
usuario).
Exposicin
La exposicin a una gama de concentraciones de un
agente concreto se clasifica en las siguientes catego
ras (Fig. 22-2): 1) intoxicaciones involuntarias o sui
cidas, inevitables a pesar de normas o estudios, 2 ) ex
posicin laboral (fabricacin, mezcla, carga, aplicacin,
cosecha y manipulacin de los cultivos), 3) exposicin
incontrolada de los manipuladores durante las opera
ciones de rociado, y 4) en la poblacin general, consu
mo de alimentos que contienen residuos de plaguici
das debido a la utilizacin ilegal o errnea de un agente,
de manera que la concentracin de los residuos supe
ra los valores de tolerancia establecidos.
Una proteccin mnima de ciertas zonas del cuer
po logra reducir de manera considerable la exposicin
a un agente. Protegiendo las manos (5.6 % de la super
ficie corporal) con guantes resistentes a las sustancias
qumicas se disminuye la contaminacin en un 33 %
durante las pulverizaciones forestales con aspersores
de mochila con una sola lanza, en un 6 6 % durante el
tratamiento de las malas hierbas utilizando brazos mon
tados sobre un tractor y boquillas hidrulicas, o en un
 CAPTULO 22 EFECTOS TXICOS DE LOS PESTICIDAS 341

Figura 22-1. R e p resen taci n esquem tica de la creaci n d e u n b a n co de d ato s de toxicidad ap ro p iad o , de! c u rs o tem
p o ra l d e la reco g id a d e d ato s y de los hitos im p o rta n te s del ciclo vital d e u n plaguicida e n E stad o s U nidos. L a s fases
I, II y I II re p re se n ta n la v enta del plaguicida u n a vez com ercializado.

In to x ic a c io n e s

A c c id e n ta le s
C on in te n ci n d e su icid io ^

E xp o sici n la b o ra l

F ab rica ci n
T ra b a ja d o re s d e in v e r n a d e r o s
M e z c la d o r e s -c a rg a d o r e s
A p lica ci n
3 C o se c h a
M an ip u la ci n

1
s
c
P o b la c i n g e n e ra l

A lim e n to s , a g u a , a ire
\ E x p o s ic i n pasiva

E x p o s ic i n d o m stic a
(fam ilias)
D e sv o c o n s e c u tiv o

D osis lo g (m g/kg d e p e s o co rp o ra l)

Figura 22-2. C u rv a te ric a de dosis-efecto p a r a la to x icid ad ag u d a q u e co m p a ra la p o sib ilid ad de exposicin segn la

activ id ad la b o ra l, el g ra d o de exposicin y los efectos biolgicos q u e p u ed en aparecer.
 342 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

8 6 % al llenar los depsitos de un aspersor motoriza O rg a n o c lo ra d o s

do montado sobre un tractor. La absorcin transdrmi- P ire tro id e s
ca de los plaguicidas es mxima en la zona escrotal,
seguida en orden decreciente por las axilas, la frente,
la cara, el cuero cabelludo, el dorso de la mano, la pal
ma de la mano y el antebrazo.
La exposicin pasiva es ms difcil de valorar. Cuan
do los niveles de exposicin son bajos, la tarea de ana
lizar los residuos y detectar anomalas biolgicas sig
nificativas se complica. Previsiblemente se obtendrn
mayores variaciones en los clculos de la exposicin y
en los efectos biolgicos. Las consecuencias nocivas
para la salud pueden ser sutiles e inespecficas. Identi
ficar los efectos perjudiciales para la salud que guar
dan relacin con los plaguicidas en personas que los
ingieren accidentalmente a diario en concentraciones
bajas a partir de los alimentos o del agua es extrema
damente difcil. Es improbable que cualquier efecto
biolgico derivado de estas exposiciones de baja inten
sidad sea distintivo. Toda asociacin causal con una
sustancia qumica es sutil y se confunde con los facto
res del estilo de vida. O rg a n o fo s fo ra c lo s
y c a rb a m a to s

INSECTICIDAS
F igura 22-3. P osibles lu g ares de accin de d iv ersas cla
Todos los insecticidas qumicos que se emplean hoy en ses de insecticidas sobre el axn y las term in acio n es
i da afectan al sistema nervioso de los organismos con
tra los cuales van dirigidos. El sistema nervioso central
nerviosas.

(SNC) de los insectos est muy desarrollado y es seme

jante al de los mamferos, pero el sistema nervioso pe
rifrico (SNP) no es tan complejo. Los insecticidas no
son selectivos y afectan tanto a los organismos destina
tarios como a las especies contra las que no van dirigi
dos. Sus posibles mecanismos de accin (Fig. 22-3) son
la interferencia con el transporte de membrana de los
iones sodio, potasio, calcio y cloro; la inhibicin se
lectiva de la actividad enzimtica; y la contribucin a
la liberacin o a la permanencia de los neurotransmi-
sores en las terminaciones nerviosas.
Compuestos organoclorados
Los insecticidas organoclorados se utilizan de forma
continuada en los pases tropicales en vas de desarro
llo porque son sustancias qumicas eficaces, baratas y
esenciales para la agricultura, la silvicultura y la salud
pblica. Su escasa volatilidad, su estabilidad qumica,
su elevada liposolubilidad y la lentitud de su degrada
cin contribuyen a la permanencia de los organoclora
dos en el ambiente, a su bioconcentracin y bioampli-
ficacin en la cadena alimenticia, y a la adquisicin de
una carga corporal biolgicamente activa en niveles
trficos superiores.
Signos y sntomas de intoxicacin. Los signos y sn
tomas de la intoxicacin y los mecanismos de accin
de los insecticidas difieren en funcin de la clase qu
mica (Cuadro 22-2).
La intoxicacin por DDT en los seres humanos afec
ta a la funcin del SNC, pero las principales anoma
las anatomopatolgicas se encuentran en el hgado y
en los rganos reproductores. Despus de la exposi
cin a concentraciones altas se ha observado una hi
pertrofia de los hepatocitos y de orgnulos subcelula-
res como las mitocondrias, una proliferacin del retculo
endoplsmico liso, necrosis centrolobuhllar y una ma
yor incidencia de tumores hepticos. En un estudio, el
DDT en gallos jvenes y en ratas machos disminua el
tamao de los testculos, mientras que en las hembras
de rata los efectos estrognicos sobre el oviducto y el
tero dificultaban el comienzo y el mantenimiento de
la gestacin.
L ugar y mecanismo de la accin txica. Un insecto
o un mamfero intoxicado con un agente del tipo del
DDT mostrar temblores peridicos y persistentes, cri
sis convulsivas, o ambas cosas, indicando que se pro
duce una descarga neuronal repetitiva. Estos temblo
res y convulsiones repetitivos pueden desencadenarse
mediante estmulos tctiles y auditivos.
Al menos cuatro mecanismos, posiblemente actuan
do todos simultneamente, participan en estos efectos
 CAPTULO 22 EFECTOS T XICO S DE LOS PESTICIDAS 343

Cuadro 22-2
Signos y sn to m as d e to x icidad ag u d a y crnica d esp u s de la exposicin a insecticidas o rg anoclorados

CLASE DE INSECTICIDA SIGNOS AGUDOS SIGNOS CRNICOS

Diciorodifeniieanos
DDT Parestesias Singesiri orui) A delgazamiento, anorexia
D DD Rotano) Ataxia, m archa anormal Anem ia leve
D M C (Dim ite) M areo, confusin, cefalea ^ Temblores
Dicofol (Keltano) Nuseas, vm itos Debilidad m uscular
M etoxiclor Cansancio, letargo Alteraciones en el EEG
M etioclor Temblor perifrico) Hiperexcitabilidad, ansiedad
Ciorbenzilato Tensin nerviosa
Hexaclorociciohexanos
Linciano (ism ero y)
Hexacioruro de benceno
(ism eros mixtos)
Ciclodienog
Endrn Mareo, cefalea Cefalea, m areos.
Telodrn Nuseas, vm itos hiperexcitabilidad
Isodrin Hiperexcitabilidad m otora Fasciculaciones musculares interm itentes
Eodosulfn Hipeireflexia y sacudidas mioclnicas
H ep tad o r Sacudidas m ioclnicas Trastornos psicolgicos, como
Aidrn M alestar getieral insomnio, ansiedad,
Dieldrn Crisis convulsivas irritabilidad i
Ctordano Convulsiones generalizadas Alteraciones en el EEG
Toxafeno Prdida de con.sciencia
Convulsiones epileptiformes
C lordecona (Kepone) Dolor torcico, artralgias
M irex Exantem a cutneo
Ataxia, incoordinacin, rtisartria.
opsoclono
Trastornos de la vista, incapacidad
para centrarla y fijarla
Nerviosismo, irritabilidad depresin
Prdida de m em oria reciente
Debilidad m uscular, tamblores
de las m anos
Deterioro grave de la esperm atognesis

del DDT (Fig. 22-4). El DDT disminuye el transporte
de potasio a travs de la membrana. Tambin altera los
poros a travs de los cuales pasa el sodio. Estos canales,
que en condiciones normales estn activos (abiertos), se
inactivan (se cierran) lentamente, obstaculizando el trans
porte activo del sodio al exterior del axn durante la re
polarizacin. En las neuronas, el DDT inhibe las adeno-
sina trifosfatasas (ATPasa), en particular la ATPasa de
sodio y potasio y la ATPasa de calcio, dos enzimas fun
damentales para la repolarizacin. Este organoclorado
tambin inhibe la capacidad de la calmodulina para trans
portar los iones de calcio,, esenciales para la liberacin
de los neurotransmisores. | odas estas funciones inhibi
doras reducen la velocidad de la despolarizacin y au
mentan la sensibilidad de las neuronas a pequeos est
mulos que en una neurona completamente despolarizada
no desencadenaran una respuesta.
Los insecticidas clorados del tipo ciclodieno, bence
no y ciclohexano son distintos del DDT (Cuadro 22-2),
si bien la manifestacin global en un individuo intoxi
cado es la estimulacin del SNC. Como se muestra en
la Figura 22-5, los ciclodienos antagonizan la accin
del neurotransmisor cido gammaaminobutrico
(GABA) a travs de su accin sobre los receptores GA-
BA^, bloqueando eficazmente la captacin de in clo
ro inducida por el GABA. Los ciclodienos tambin son
potentes inhibidores de la ATPasa de sodio y potasio y
de la ATPasa de calcio y magnesio, dos enzimas esen
ciales para el transporte del calcio a travs de la mem,-
brana. La neurotoxicidad secundaria al gammahexaclo-
rociclohexano (y-HCH, hndano) se debe principalmente
al bloqueo del flujo de in cloro a travs de los recep
tores GABA a inotrpicos. La inhibicin de la ATPasa
de calcio y magnesio en la membrana sinptica provo-
 344 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

#2 Cclodienos

GABA

I
#3

F ig u ra 22-4. L u g a re s de acci n p ro p u e sto s p a r a el

DD T: 1) d ism in u y e el tr a n s p o r te de p o ta sio a tra v s de
los p o ro s, 2) in a c tiv a o c ie r ra los ca n a le s de sodio, 3)
in h ib e las A T P asa d e so d io -p o tasio y de calcio-m agne-
sio, y 4) u n e la c a lm o d u lin a al calcio y lib e ra el n eu ro -
tra n s m is o r.
F igura 22-5. L u g a re s de accin p ro p u esto s p a r a los in
secticidas o rg an o clo ra d o s de tip o ciclodieno: afectan al
tra n s p o rte del cloro a tra v s de la inhibicin del canal
del re c e p to r GABA* y m ed ian te la inhibicin de la A T
P a sa de calcio y m agnesio.

ca la acumulacin intracelular de ion calcio libre, lo

que favorece la liberacin de los neurotransmisores de
sus vesculas de almacenamiento, la consiguiente des
polarizacin de las neuronas adyacentes y la propaga
cin del estmulo a travs del SNC. O rganofosforados

Biotransform acin, distribucin y alm acenam ien X O s

to. La biotransformacin y la degradacin son excep p
' \
cionalmente lentas. Estos agentes, intensamente lip- Y Z
filos, son secuestrados en los tejidos corporales que
tienen un alto contenido en lpidos. En el caso del te
C arbam atos
jido adiposo, los organoclorados depositados perma
necen all inamovibles y slo se equilibran con la san H
I
gre y se degradan o se excretan en pequeas cantidades.
R-O-C-N-CH
II
Agentes anticolinestersicos O

Actualmente existen en el mercado unos 200 organofos-

forados y aproximadamente 25 carbamatos (Fig. 22-6),
A lquil Aril Aril
formulados literalmente en miles de productos insec X
A Ikoxi A lquil Alquil
ticidas. Aunque todos los organofosforados derivaban Y a m id o A Ikoxi
de los gases neurotxicos (como somn, sarn y ta-
bn), los insecticidas que se utilizan hoy en da se en F igura 22-6. E s tru c tu ra bsica de los dos tipos de insec
cuentran al menos a cuatro generaciones de aquellas ticid as in h ib id o res de las co lin esterasas: org an o fo sfo ra
.sustancias, altamente txicas. d os y ca rb a m a to s.

=1
 CAPTULO 22
Cuadro 22-3
Signos y sn to m as d e la intoxicacin p o r insecticidas in h ib id o res de las colinesterasas
TEJIDO NERVIOSO
Y liECKPTOKES AFECTADOS
recepte
-.( .. f a , . - , < n f , t i. I - _ o jjti-
f I-, o c K - s - ' i m a t . c . ' l e . c i -
' o.e n i^ ' m w
^ - v i i c c ' Je j - t e t i '. f -
Signos y sntomas de intoxicacin. Los insecticidas
organofosforados o del grupo carbamato ejercen sus
efectos txicos a travs de la inhibicin de la acetilco-
linesterasa (AChE), la enzima responsable de descom
poner y extinguir la actividad biolgica del neurotrans-
misor acetilcolina (ACh). La acumulacin de ACh libre
en las terminaciones nerviosas de todos los nervios co-
linrgicos provoca una estimulacin continua de la ac
tividad elctrica del sistema nervioso autnomo, de la
unin neuromuscular y del SNC (Cuadro 22-3).
Los signos persistentes de neurotoxicidad se super
ponen. A menudo, la exposicin a concentraciones al
tas de insecticidas se asocia a efectos que permanecen
varios meses despus de la exposicin, como los tras
tornos neuroconductuales, cognitivos y neuromuscu-
lares que abarcan una disminucin persistente de la vi
talidad y del inters; la alteracin de la regulacin
autnoma que da lugar a sntomas digestivos y cardio
vasculares; un declive prematuro de la potencia y la li
bido; intolerancia al alcohol, a la nicotina y a diversos
medicamentos; y una impresin de envejecimiento pre
maturo. Estos defectos organoneurolgicos pueden apa
recer y durar entre 5 y 10 aos.
EFECTOS TXICOS DE LOS PESTICIDAS 345
LUGAR AFECTADO MANIFESTACIONES
' I , 1^. I-, .
M . - i', p- r i ' i r - , P i . ( I , .
"'* i'> i Ci' I T ' . ' . ' l a g i ii..Nhc:ri>
' ' l . 2.1 . ' ^ i t J t f - 'i. ' i .>oJc,rn;nal
.'< J ij >c.- t c .e 'im ,! u 'irifin tii. u rtc jl
r n orre a s ib iL llL ia s . e d v '.u
bi 't L >*
toSj braipitea, disnea
j . t j 'j , >' P' >'.-,1-.
vengi, P 'luqt u o .'.t 1 .i'i 'it d.
A c '- r r d q a i^ M 'a . ''a l.u c / niper*efi-i'>ii .n^ual
\ '. c _ i o - i M j 'i L 'l t '> ^ Fs..,iculjciOiic- nuSculij^ facialcM. cdUmbrC'
hip!!rc"^e\ici Jet5hidad gencraii/ada ji lfs mus^uir.'.
pentritp-' } Ie^pllJtcl^O';. pailiM-, hipi> o hipertom'c,
nqjiLiiid. a c tm J a d itiiu r j ge>ierah/<idd r e jjc i n a io'
e^lTii'j' aci'stKos temblor, iabil dad e m o c io n a l ata
xia
S i'k -,^ a "'.er i./, o (.tn i, J *(..rri. teii^ia. lta>go. co.isaricio. contusj.Sn ipcotai. iPta-
p jj i'i a J pad ccjiicenirafNe. c^ldlea. 'pieMn en la d
h e / i. it'a c id a d Janeia1i/dd .
C<"macn rrt'flexia. temblor. re^p:iaei'n Je C b ey u t-S to -
kl", i^pe^ t>>n uKi'inC'. dept-Mn de'ov ce rn io src '-
picr-K '.'... ci ir.ov's
Una segunda manifestacin diferente de la exposi
cin a los organofosforados es un trastorno paraltico
denominado sndrome intermedio. Entre los signos neu-
rolgicos que aparecen entre 24 y 96 horas despus de
la crisis colinrgica aguda est la debilidad muscular,
que afecta principalmente a los msculos inervados por
los pares craneales (flexores del cuello, msculos res
piratorios) y a los msculos de las extremidades. Son
frecuentes las parlisis de pares craneales. Existe un
riesgo claro de muerte por depresin respiratoria. Las
sustancias qumicas involucradas en el sndrome inter
medio son el fentin, el dimetoato, los monocrotofos
y los metamidofos .
Un tercer sndrome, la neurotoxicidad retardada por
organofosforados (NTRO), es causado por fosfeto de
tri-o-tolil (TOTP, TOCP para el fosfato de tri-o-cresil),
mipafox, leptofos, ometoato, tricloronato, triclorfn,
paratin, metamidofos, fentin y clorpirifos. La flaci-
dez inicial, que se caracteriza por una debilidad mus
cular en extremidades superiores e inferiores con una
marcha incoordinada y con los pies cados, es sustitui
da por espasticidad, hipertona, hiperreflexia, clono y
una alteracin de los reflejos que indica una lesin de
 346 UNIDAD 5
las vas piramidales y un sndrome permanente de mo-
toneurona superior. En la porcin distal de los nervios
perifricos y de los haces medulares largos se produ
ce una degeneracin walleriana de los axones de gran
dimetro y de sus vainas de mielina. Los agentes men
cionados antes tambin inhiben una carboxilasa neu-
ronal inespecfica: la esterasa neuroptica (NTE, de
neuropathic target esterase). Si la exposicin aguda a
un organofosforado apropiado provoca inhibicin de
ms del 70 % de NTE, 7 y 14 das despus de la expo
sicin aparecer una neurotoxicidad retardada carac
terstica que comienza como ataxia y evoluciona hacia
una debilidad muscular moderada o grave y parlisis.
Los signos y sntomas de la intoxicacin aguda por
insecticidas del tipo carbamato difieren de los descri
tos para los organofosforados en cuanto a la duracin
y la intensidad de los efectos txicos. Los carbamatos
son inhibidores reversibles de la AChE del tejido ner
vioso y sufren una biotransformacin rpida in vivo.
Existen pocos indicios de que provoquen una neuroto
xicidad prolongada. Los carbamatos no inhiben la NTE
ni desencadenan una neurotoxicidad retardada como
la de los organofosforados.
i;-
L ugar y mecanismo de la accin txica. La reaccin
|||: entre un organofosforado y la regin activa de la pro
i r tena AChE (un grupo hidroxilo de la serina) da lugar
a la formacin de un complejo intermedio transitorio
que se hidroliza parcialmente con la prdida del grupo
Z, quedando una enzima estable y fosforilada, inhi
bida y arreactiva en su mayor parte (Eig. 22-7). En mu
chos casos, esta inhibicin es irreversible. Dejada a su
evolucin espontnea, la toxicidad persiste hasta que
20 30 das ms tarde se dispone de la cantidad sufi
ciente de AChE recin sintetizada para destruir el
exceso de acetilcolina,
Por el contrario, los steres de cido carbmico, que
se unen a la regin reactiva de la AChE, sufren una hi
drlisis en dos fases. La primera consiste en la elimi
nacin del grupo X (un grupo aril o alquil) y la car-
bamilacin de la enzima; en la segunda fase se produce
una descarbamilacin de la enzima inhibida, lo que da
lugar a una enzima libre y activa (Fig. 22-7). La des
fosforilacin de los organofosforados es sumamente
lenta, mientras que la descarbamilacin es muy rpi
da. Los ,carbamatos son considerados inhibidores re
versibles. Los organofosforados sarn, somn, tabn,
DEP, mipafox y leptofos se unen firmemente a la re
gin activa de la AChE y de la NTE hasta producir una
inhibicin irreversible de la enzima a travs de un me
canismo denominado envejecimiento. El envejecimien
to se debe a una desalquilacin de los productos inter
medios dialquilfosforilados de la enzima. Este proceso
parece aadir una carga extra a la protena, lo cual per
turba la regin activa e impide as la desfosforilacin.
:
AGENTES TXICOS
Organofosforado
XO
E-O-P-0
yo' ' z
YO
< ZH
Carbamato
o
i -O H X O C -N H C H , E -0 -& -N H 0 H , ( 4- H O - I -H M
Figura 22-7. Interaccin entre un organofosforado o un
carbam ato con los grupos hidroxilo de la serina en la
regin activa de la acetilcolinesterasa (E-OH). No se
m uestran los complejos interm edios inestables form ados
antes de la liberacin de los grupos salientes (ZH y
XOH). L a desfosforilacin o la descarbam ilacin de la
enzima inhibida es el paso que lim ita la form acin de en
zimas libres.
Biotransform acin, distribucin y alm acenam ien
to. Los organofosforados y los carbamatos sufren un
metabolismo amplio que es muy especfico de espe
cie y que depende de los grupos qumicos anclados a
la estructura bsica de estos steres. En las plantas,
los invertebrados y los vertebrados se observan tanto
las reacciones de fase I (oxidacin, reduccin e hi
drlisis) como las de fase II (reacciones de transfe
rencia o conjugacin con glutatin, cido glucurni-
co o glicina).
Piretroides
El piretro natural es una combinacin de seis steres
que resulta eficaz tanto por contacto como por inges
tin, con efectos paralizantes e incluso letales. Los s
teres sintticos son selectivos contra determinadas es
pecies de insectos.
Signos y sntomas de intoxicacin. Basndose en los
sntomas producidos en los animales que reciben una
dosis txica nica, los piretroides se clasifican en dos
categoras distintas (Cuadro 22-4). El sndrome de into
xicacin por el tipo I, o sndrome T, est producido por
steres que carecen del grupo a-ciano. En las cucara
chas se caracteriza por inquietud, incoordinacin, pos
tracin y parlisis, mientras que las ratas muestran una
conducta belicosa y agresiva, reacciones intensas de so
bresalto, temblores generalizados y postracin. El sn
drome por el tipo II, o sndrome CS (coreoatetosis y sia-
lorrea), lo provocan los steres que contienen el grupo
a-ciano, y en las cucarachas consiste en hiperactividad,
incoordinacin y convulsiones; las ratas presentan una
conducta retrada, temblores toscos, convulsiones cl
nicas, contorsiones sinuosas (coreoatetosis) y sialorrea
 CAPTULO 22 EFECTOS TXICOS DE LOS PESTICIDAS 347

Cuadro 22-4
Clasiflcadn de los insecticidas del grupo piretroides segn la estructura qumica y la actividad
biolgica observada

Signos y sntomas

SINDROME CUCARACHA SUSTANCIAS QUMICAS

Tipo I Inquietud Hiperexcitacin A letrina

(sndrom e T) Incoordinacin Belicosidad Cism etrina
Postracin Agresividad Fenotrina
Parlisis Aum ento de la respuesta Piretrina f
de sobresalto Resm etrina
Tem blor en todo el cuerpo Tetrametrina
Postracin
Tipo II Hiperactividad Conducta, retrada ; Acrinatrina
(sn d ro a e CS incoortfinacin Horm igueo en la piel Cicloprotrina
Convulsiones Convulsiones d n ieas C iflutriaa
Contorsiones Cihalotrina
Sialotrea Cipfenotrina

Deltaaietrina
Esfenvalerato
Fenyalerato
Flucintrato
Fluvalinato

sin lagrimeo. Unos pocos agentes, como la fenpropan-
trina, causan efectos mixtos de los tipos I y II.
Aunque estos insecticidas no son excesivamente t
xicos para los mamferos, el piretro puede causar der
matitis de contacto, crisis seudoasmticas, reacciones
anafilcticas e insuficiencia circulatoria perifrica. En
los seres liumanos, los efectos txicos asociados a las
piretrinas naturales derivan de sus propiedades alerge-
nas. Se han registrado pocas reacciones alrgicas en
personas expuestas a piretroides sintticos.
La exposicin laboral produce una toxicidad varia
ble, La exposicin aguda a deltametrina y a fenvalerato
provoca mareos y una sensacin de quemazn, prurito
u hormigueo en la piel expuesta. Los signos y los snto
mas desaparecen 24 horas despus de la exposicin.
Cuando se vierten sobre la cabeza, la cara o los ojos, es
tos agentes ocasionan dolor, lagrimeo, fotofobia, con
gestin y edema de la conjuntiva y de los prpados. La
ingestin da lugar a dolor epigstrico, nuseas, vmitos,
cefalea, vrtigo, anorexia, cansancio, opresin torcica,
visin borrosa, parestesias, palpitaciones, grandes fas-
ciculaciones musculares y trastornos de la consciencia.
En las intoxicaciones graves se han descrito convulsio
nes con opisttonos y prdida de consciencia. No se han
registrado casos de toxicidad crnica.
L ugar y mecanismo de la accin txica. Tanto los s-
teres de tipo 1 como ios de tipo II afectan a la activa
cin (apertura) y a la desactivacin (cierre) de los ca
nales de sodio, dando lugar a un estado de hiperexci-
tacin. Los steres de tipo I mantienen abiertos los ca
nales de sodio durante un perodo relativamente corto
(milisegundos), mientras que los steres de tipo II los
mantienen abiertos durante un plazo prolongado (has
ta segundos). Los piretroides tambin inhiben los ca
nales de calcio y la ATPasa de calcio y magnesio.
Biotransform acin, distribucin y alm acenam ien
to. Los piretroides se depositan o acumulan en escasa
cantidad. Aunque son sensibles a la hidrlisis por car-
boxilesterasas inespecficas, el sistema de la monooxi-
genasa de los microsomas presente en los tejidos de
casi todas las especies participa ampliamente en la bio-
inactivacin de los piretroides en los mamferos, as
como en la bioinactivacin de algunos de estos agen
tes en ciertas especies de insectos y peces. El hecho de
que la inclusin de butxido de piperonil, un inhibidor
clsico de la monooxigenasa, aumente entre 10 y 300
veces la potencia de los piretroides, demuestra lo im
portante que es la bioinactivacin oxidativa.
Avermectinas
Las avermectinas se aislaron a partir de un cultivo del
actinomiceto Streptomyces avermitilis y se emplean
para un amplio abanico de ectoparsitos y endoparsi-
tos de los animales domsticos y salvajes. La ivermec-
tina semisinttica, las avermectinas B la y B lb , y la
348 UNIDAD 5
emamectina (MK-244), un derivado de la avermectina
B l, son muy liposolubles, aunque la absorcin trans-
drmica representa menos del 1 % de la dosis aplica
da. Se produce una biotransformacin oxidativa mni
ma. La ivermectina es el frmaco de eleccin para tratar
la oncocercosis (ceguera del ro) en los seres humanos
porque puede limitar la fuente de la infeccin.
Las avermectinas son poco hidrosolubles y se fijan
ampliamente a receptores inespecficos. Estos agentes
abren los canales de calcio insensibles al GABA, dis
minuyendo la resistencia de la membrana y aumentan
do la conductancia hacia el interior.
Insecticidas qumicos modernos
Actualmente existen en el mercado tres tipos nuevos
de insecticidas: 1 ) los nitrometilenos heterocclicos,
elaborados a partir de los ciclodienos y los ciclohexa-
nos, 2 ) los derivados de nitroimino (cloronicotinilo y
neonicotinoides), que son parecidos a la nicotina, y 3)
los fenilpirazoles. Estas sustancias qumicas tienen una
gran especificidad por los receptores del sistema ner
vioso de los insectos, son eficaces a dosis de aplica
cin bajas ( 8 a 1 0 g/ha), no permanecen en el ambien
te y sus efectos txicos sobre los vertebrados son
despreciables. No se han comunicado casos de toxici
dad en los seres humanos.
N itrom etilenos. Los nitrometilenos heterocclicos
(NMH) son insecticidas neurotxicos de accin rpi
da y eficaces tanto por contacto como por ingestin.
Son relativamente seguros para los vertebrados y se de
gradan rpidamente en el ambiente. Los NMH acttan
imitando los neurotransmisores, ejercen efectos tanto
excitadores como depresores y finalmente bloquean
los receptores nicotnicos postsinpticos.
Cloronicotinilo. Los nitroiminos heterocclicos, ms
conocidos por el compuesto imidacloprid, son muy
potentes contra los insectos, su toxicidad es suma
mente baja en los mamferos y tienen una persisten
cia favorable. El imidacloprid se une especficamen
te a los receptores nicotnicos de la ACh en el sistema
nervioso de diversos insectos y acta como agonista
parcial.
Fenilpirazoles. Los derivados del fenilpirazol mues
tran amplias propiedades insecticidas, herbicidas y
miticidas. El fipronil bloquea el paso de los iones de
cloro a travs del canal regulado por el GABA, alte
rando as la actividad del SNC. El fipronil se biotrans-
forma en la sulfona correspondiente, que sigue sien
do un insecticida potente. Esta conversin se puede
bloquear con piperonil butxido, un inhibidor del ci-
tocromo P-450.
AGENTES TXICOS
INSECTICIDAS BOTANICOS '
Nicotina
La nicotina se ha usado como insecticida de contacto,
txico por ingestin y fumigante. Esta sustancia se ex
trae de las hojas de N ic o tia n a ta b a c u m y N . ru stic a , es
sumamente txica, se absorbe rpidamente a travs de
la piel y, en funcin de la dosis, reproduce o bloquea la
accin de la acetilcolina en todas las sinapsis ganglio-
nares y en la unin neuromuscular. Como insecticida,
la nicotina bloquea las sinapsis de los nervios motores.
Rotenoides
Los rotenoides se extraen de las plantas D e r r is e lp ti
ca, L o n c h o c a r p u s u tilis y L. u ru c u . La rotenona, un al
caloide, se puede usar como insecticida de contacto o
por ingestin. Esta sustancia es inestable ante la luz y
al calor, por lo que al cabo de 2 a 3 das pierde su to
xicidad. La intoxicacin aguda en los animales se ca
racteriza por una estimulacin respiratoria inicial se
guida de depresin respiratoria, ataxia, convulsiones y
muerte por parada respiratoria. A travs de la inhibi
cin de la oxidacin ligada al NADH,, la rotenona blo
quea el transporte de electrones en la mitocondria y
da lugar a un bloqueo de la conduccin nerviosa. El
polvo de rotenona es muy irritante para los ojos (oca
siona conjuntivitis), la piel (dermatitis de contacto),
las vas respiratorias altas (rinitis) y la garganta (farin
gitis).
HERBICIDAS
Un herbicida es un compuesto capaz de destruir o da
ar gravemente las plantas. Los herbicidas se clasifi
can en funcin de cmo y cundo se aplican: los p re -
s ie m h r a se aplican sobre el suelo antes de sembrar un
cultivo, los p r e e m e r g e n te s se aplican al suelo antes del
tiempo en el que habitualmente apai'ece la vegetacin
no deseada, y los p o s te m e r g e n te s se aplican al suelo o
al follaje despus de la germinacin del cultivo o de las
semillas. Segiin su mecanismo de toxicidad en las plan
tas, los herbicidas se denominan s e le c tiv o s (txicos
para ciertas especies), d e c o n ta c to (actan cuando se
depositan en el follaje) o t m n s lo c a d o s (se absorben
desde el suelo o a travs del follaje).
En el Cuadro 22-5 se citan los mecanismos de her
bicidas representativos de varias clases qumicas y di
versas estructuras. Por lo general, la toxicidad aguda
de estas sustancias es relativamente baja, y los estudios
subcrnicos y crnicos han demostrado que los efec
tos biolgicos significativos son mnimos. La aplica
cin en cantidades pequeas minimiza la toxicidad para
las especies distintas de las destinatarias y la contami
nacin ambiental.
 CAPTULO 22
Cuadro 22-5
Mecanismos de accin de los herbicidas
M E C A N IS M O (S )
icion de la loosintesis mediante la alteracin de las reac-
)Rs a la luz y el bloqueo ci! raiisporte de electrones
I , -I t ^1 ' j
1 -r c a ,.' L .
A ir
I , il ..
Inhibidores de
h , r t *' p U "i ^ ^
1J ^ irj ^ j
r ^ V iPvSc'os
La mayora de los herbicidas irritan la piel, ocasio
nando exantemas cutneos y dermatitis de contacto. Las
personas que son hipersensibles al contacto drmico
pueden sufrir una urticaria moderada o grave que per
siste durante 5 a 10 das despus de la exposicin. Des
pus de un contacto drmico o de una inhalacin, las
personas propensas a las reacciones alrgicas pueden
experimentar una dermatitis de contacto grave, crisis
seudoasmticas e incluso reacciones anafilcticas. La
exposicin a los herbicidas descritos a continuacin des
encadena toda una gama de efectos agudos y crnicos.
Compuestos clorofenoxi
Los compuestos clorofenoxi reproducen la accin de
las auxinas, unas hormonas que estimulan el crecimien
to. La preocupacin por la posibilidad de que una fa
bricacin poco controlada o un almacenamiento inco
rrecto del producto den lugar a la formacin de
dibenzofuranos y dibenzodioxinas clorados, en parti
cular la 2,3,7,8 -tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD),
ha hecho que disminuya su uso en algunos pases.
Las intoxicaciones accidentales o laborales provo
can una irritacin aguda en la piel, los ojos o las vas
respiratorias; cefalea; vrtigo; nuseas; cloracn; do
EFECTOS TXICOS DE LOS PESTICIDAS 349
C L A S E Q U IM IC A
L - l j ', 1 .'. .5-tn a z n .i^ . I 4 -l!.:i/in a \. uracilo-. p m d a /o -
-^-hiuiu vibcis/tufiUlo^. \'-'diilttamdkA, aci-
lam ada
'.iii u Uo Ic ^
V fl i-,|i o tcn o k ^
L ^^'1' il - J P p n _ n I
A L i'k \!aiqus!.arn,^^ij cdo^
'i I , k . . T a " ' , 1.
' h r . j - 7 M . . . ;t te> ) l f \ r : -n i r r ij C 'i - i _ r > -
> j 'u t n ialquikd.rn.im oait.oau)'
aiuc*'S choroca!boxlico^
iiiluieas. imiciizoimas, ina/olapinm idm a^. siilfo-
nam idas
F t_ i s J f i i t c p i l t i . este re^ d e le p i.'c h e t e r o c i t l i - o 'b e n -
/ ir.Ai-nnrid'-. be;vs<ii4/ ..k '.. q a i n o \ j -
i.iicliirias. bciizu\az>naM
' s .l * s 'P O iitosato
G lutosinato
qt* n i ^ a ' / ^^ect' s A je itcs .pi,rganii.O' i 'u ita to d e cobie. cido sulfric..
c lo ra to -dt^o, bdrdto mdico;
Asentes orsnicc.s Jit-iobeiiii, ben/otlpiopetil. clortia-
niida. o en azo n a i
lor muscular intenso en el pecho, los hombros y las ex
tremidades; cansancio; nerviosismo; irritabilidad, dis
nea; disminucin de la libido; e intolerancia al fro.
Aunque la cloracn se observa en casi todos los casos
de exposicin a herbicidas clorofenoxi, este efecto no
es especfico porque otros compuestos aromticos ha-
logenados (bifenilos polihalogenados, dibenzo-p-dio-
xinas, dibenzofuranos y naftalenos) tambin pueden
causarlo.
Bipiridilos
El paraquat se sigue utilizando en unos 130 pases y es
uno de los txicos respiratorios ms especficos que se
conocen. Los signos y sntomas que provoca consisten
en letargo, hipoxia, disnea, taquicardia, hiperpnea, adip-
sia, diarrea, ataxia, hiperexcitabilidad y convulsiones.
En la necropsia de los animales expuestos se observan
hemorragia y edema pulmonares, fibrosis pulmonar,
necrosis heptica centrolobulillar y necrosis tubular re
nal. El peso de los pulmones es considerablemente alto
a pesar de la gran prdida de peso corporal. Las mis
mas lesiones anatomopatolgicas se observa en los pul
mones de los ratones, las ratas, los perros y los seres
humanos.
350 UNIDAD 5
En los mamferos, el paraquat tiene una absorcin
oral escasa y un metabolismo tisular mnimo, y su ex
crecin es principalmente renal. Esta sustancia se con
centra en el pulmn gracias a un sistema de transpor
te de diamina/poliamina exclusivo de las clulas
alveolares. Una vez captado, el paraquat sufre una re
duccin monovalente dependiente del NADPH para
formar un radical libre, el cual puede unirse a los lpi-
dos de la membrana. A continuacin se produce la des
truccin de las clulas alveolares, seguida de una inva
sin del espacio por fibroblastos, de la prdida de la
elasticidad de los pulmones y de un intercambio de ga
ses ineficiente (Oj, COj).
La ingestin de concentrados comerciales de para
quat es infaliblemente mortal al cabo de unas 3 4 se
manas. La irritacin y el dolor iniciales de la boca y la
garganta, la gastroenteritis grave con lesiones esofgi
cas y gstricas, el dolor abdominal y subesternal, y las
heces sanguinolentas se siguen de disnea, anoxia, con
densacin pulmonar en las radiografas de trax, fibro-
sis progresiva, coma y muerte. Aunque la afectacin
pulmonar es extensa, el paraquat tambin provoca una
toxicidad multiorgnica con lesiones necrticas en el
hgado, los riones y el miocardio, as como hemorra
gias intensas por todo el cuerpo.
El diquat es un herbicida de contacto de accin r
pida cuya toxicidad es ligeramente menor que la del
paraquat; su absorcin en el aparato digestivo es esca
sa. Los principales rganos afectados son el tubo di
gestivo, el hgado y los riones; en un estudio se ob
serv una incidencia elevada de cataratas. El diquat
puede formar radicales libres y, al igual que ocurre con
el paraquat, la necrosis tisular se asocia a la peroxida-
cin inducida por superxido. El diquat no muestra una
afinidad especia! por los pulmones.
Cloroacetanilidas
El alaclor, el acetoclor, el amidoclor, el butaclor, el me-
talaxil, el metolaclor y el propaclor controlan las hier
bas anuales y las malas hierbas de hoja ancha al obs
taculizar la sntesis proteica y la elongacin de las races.
Todos estos agentes muestran una actividad mutgena
a travs de sus metabolitos. El acetoclor, por ejemplo,
se convierte en un metabolito especfico de las ratas
que posiblemente est relacionado con tumores nasa
les, pero no supone un peligro gentico o carcingeno
para los seres humanos.
Fosfonometil aminocidos
En el sudeste asitico, la 7V-fosfonometil glicina (gli-
fosato, Roundup, Vision) y la iV-fosfonometil homo-
alanina (glufosinato, Basta) se han utilizado en inten-
, tos de suicidio. Ambos agentes son herbicidas generales
AGENTES TXICOS
de amplio espectro, no selectivos, empleados para el
control postemergente de las plantas anuales y peren
nes (hierba, sedimentos, malas hierbas de hoja ancha)
y de las plantas leosas.
Glibsato. El glifosato inhibe la 5-enolpiruvil-shiki-
mato-3-fosfato sintetasa (EPSPS), una enzima de la va
de la biosntesis de los aminocidos aromticos que es
esencial para la sntesis de protenas en las plantas.
Aunque no es un irritante drmico en los animales, el
glifosato acta como irritante ocular en los conejos y
en los seres humanos. No se han observado efectos can
cergenos en ratones, ratas o perros.
En muchos pases, el glifosato est sustituyendo al
paraquat como medio de suicidio. Las intoxicaciones
leves se caracterizan por sntomas digestivos (nuseas,
vmitos, diarrea, dolor abdominal) secundarios a la irri
tacin y lesin de la mucosa, y se resuelven en 24 ho
ras. En las intoxicaciones moderadas se ven lceras in
testinales, esofagitis y hemorragias, as como
hipotensin, una cierta disfuncin respiratoria, trastor
nos acidobsicos y signos de lesin heptica o renal.
La intoxicacin grave se caracteriza por disfuncin pul
monar, insuficiencia renal, parada cardaca, convulsio
nes de repeticin, coma y muerte.
Glufosinato. El glufosinato inhibe irreversiblemente la
glutamina sintetasa vegetal, lo cual disminuye la bioinac-
tivacin del amonaco. El aumento de la concentracin
de amonaco altera la fotorrespiracin y la fotosntesis.
Los primeros sntomas clnicos de la intoxicacin
por glufosinato amnico consisten en nuseas, vmitos
y diarrea. Al cabo de 24 horas se produce un deterioro
de la respiracin, crisis convulsivas, debilidad muscular
(miopata posterior al estado epilptico) convulsiones e
incluso la muerte. Es posible que el causante de la muer
te, tanto con el glifosfato como con el glufosinato, sea
la polioxietilenamina, el agente tensioactivo.
FUNGICIDAS
se aphcan en forma de lquido
L o s fu n g ic id a s fo lia r e s
o polvos sobre las partes verdes areas de las plantas,
formando una barrera protectora sobre la superficie cu
ticular y causando una toxicidad generalizada en los
hongos en desarrollo. Los fu n g ic id a s a p lic a d o s a l s u e
lo se encuentran en lquido, polvo seco o granulado, y
actan bien a travs de la fase de vapor o bien median
te sus propiedades sistmicas. L o s fu n g ic id a s p o s c o
secha, lquidos o en polvo, se aplican al cultivo cose
chado (granos de cereales, tubrculos, maz) para evitar
su infestacin por hongos.
Los fungicidas se clasifican en protectores, curati
vos o erradicadores segn su mecanismo de accin. Los
 CAPTULO 22 EFECTOS TXICOS DE LOS PESTICIDAS
se aplican a las plantas antes de
fu n g ic id a s p r o te c to r e s
que aparezca cualquier hongo ltoptico y previenen la
infeccin, bien mediante una actividad esporicida o
bien modificando el ambiente fisiolgico de la super
ficie de la hoja. L o s fu n g ic id a s c u r a tiv o s actan pene
trando en la cutcula de la planta y destruyendo el mi
celio del hongo joven (las hifas) que crece en la
epidermis de la planta. Los fu n g ic id a s e r r a d ic a d o r e s
evitan el crecimiento de los hongos una vez que han
aparecido los sntomas, normalmente tras la esporuia-
cin, mediante la destruccin tanto de las esporas nue
vas como de los micelios.
Un fungicida activo debe cumplir las siguientes ca
ractersticas: 1 ) mostrar una toxicidad baja para la plan
ta pero alta para ese hongo concreto, 2 ) ser activo por s
mismo o tener la capacidad de convertirse (por enzimas
de la planta o del hongo) en un intermediario txico, 3)
ser capaz de penetrar en las esporas micticas o en el
micelio en desarrollo para alcanzar el lugar de accin, y
4) formar sobre la superficie de la planta un depsito
protector y duradero que resista la luz solar, la lluvia y
el viento de la intemperie. Todos los compuestos comer
cializados muestran una cierta fitotoxicidad y, debido a
la degradacin ambiental, son poco persistentes.
La toxicidad de la mayora de los fungicidas para
los mamferos es baja (Cuadro 22-6). Sin embargo, to
dos estos compuestos son citotxicos, y la mayora tie
ne efectos mutgenos en las pruebas microbianas in vi-
tro. El inters para la poblacin se centra en la capacidad
mutgena observada para muchos fungicidas y en el
hecho de que casi el 90 % de los fungicidas de uso agr
cola son carcingenos en los modelos animales.
Hexaclorobenceno
El hexaclorobenceno (HCB) provoca un sndrome, de
nominado lc e ra n eg ra , que se caracteriza por la apari
cin de ampollas drmicas y epidermhsis, pigmenta
cin y fibrosis, alopecia, fotosensibilidad, hepatomegalia,
porfiria, artritis infecciosa, osteomielitis y osteoporosis
de los huesos de las manos.
El HCB es una sustancia qumica estable, tiene una
degradacin y una biotransformacin lentas, persiste en
el ambiente, se acumula en el tejido adiposo y puede es-
timulai' el citocromo P-450 y las enzimas de la conjuga
cin. La exposicin repetida de los animales causa he
patomegalia, porfiria, alopecia focal, prurito y erupciones,
seguidos de fibrosis, anorexia, irritabilidad, ataxia y tem
blores. En un estudio en animales result particularmen
te txico durante el periodo perinatal, provocando hepa
tomegalia, hidronefrosis y nefromegalia.
Ditiocarbamatos
La nomenclatura de los dimetilditiocarbamatos y eti-
lenobisditiocarbamatos (EBDC) depende de los catio
351
nes metlicos con los que se asocian; por ejemplo, el
cido dimetilditiocarbmico que se une al hierro o al
cinc se denomina respectivamente ferbam o ziram,
mientras que los compuestos de EDBC formados con
sodio, manganeso o cinc son nabam, maneb o zineb,
respectivamente. Estas sustancias qumicas poseen es
tabilidad en el ambiente, proporcionan una buena pro
teccin foliar y tienen poca toxicidad aguda.
Aunque la toxicidad en los estudios de ingestin en
animales es insignificante incluso con dosis altas, la
aceptacin de estos agentes se ha visto daada por la
publicacin de efectos nocivos para la salud. Hay in
formes que afirman que el maneb, el nabam y el zineb
son teratgenos. El mancozeb se asocia a anomalas
morfolgicas de los espermatozoides. El maneb se ha
relacionado con alteraciones de la reproduccin con
sistentes en una disminucin de la tasa de embarazos,
alteraciones del ciclo hormonal femenino y anomalas
del desarrollo fetal. Todo ello, junto con la informa
cin de que los compuestos de EBDC se degradan para
formar tiourea de etileno (ETU), un mutgeno, terat-
geno y carcingeno demostrado adems de antitiroi
deo, ha levantado las sospechas contra estos fungici
das y ha hecho que se sohciten estudios ms detallados.
FUMIGANTES
Estos agentes se utilizan para destruir los insectos, los
nematodos, las semillas de malas hierbas y los hongos
presentes en el suelo y en los cereales almacenados, las
frutas y las verduras, en la ropa y en otros productos
consumibles. Debido a la volatilidad de la mayora de
estos compuestos, el tratamiento se realiza en espacios
cerrados. Los fumigantes van desde el acrilonitrilo y
el disulfuro de carbono hasta el tetracloruro de carbo
no, el dibromuro de etileno, la cloropicrina y el xido
de etileno.
Fosfina
Ampliamente utilizada como fumigante del grano, la
fosfina (PH3) se libera a partir del fosfato de aluminio
(AlP) por el contacto prolongado con la humedad na
tural del grano, proporcionando una proteccin conti
nua durante el transporte del cereal. Los sntomas de
la intoxicacin por PH 3 en los adultos consisten en dis
nea, tos e irritacin respiratoria, nuseas, cefalea, icte
ricia y cansancio.
Dibromuro de etileno/
dibromodoropropano
A concentraciones relativamente altas (> 200 ppm), el
dibromuro de etileno inhalado puede causar edema e
inflamacin pulmonar en los animales expuestos. La
352 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

Cuadro 22-6
Toxicidad aguda de los fungicidas

IRRITA NN* DLso ORAL, RATA

N om bre com n (OJOf> i e l ) (m g/kg)

Anilazina Triazina 27 iO
Benornil Imidazoi >10000
Captan Ptalim ida 84 0 0 -1 5 0 0 0
Carboxina Oxatina 3820
Quinom etionato Quinom etianato 2500-3000
Clorotalonil Orgaooclorado >10000
D iclorpropeno Alqueno clorado 130-713
Dinocap Dinitrofenol 980
Doiina Niirgeiio aliftico 1000
EPTC Tiocai'bamato 1632
Etriazol Tiadiazol >1000
Fenarimol Pirimidina 2500
Hexaclorobenceno O r g a n ( X ,i o r a d o 3500
Imazalil Imidazoi 227-334
Iprodiona Dicarboxim ida 3500
Maneb D itiocarbam ato 5000-8000
M ancozeb Ditiocarbam ato 5 0 0 0 -> 1 I2 0 0
Metal axil Bencenoide 669
Metiram Ditiocarbam ato 6 i8 0 -> 1 0 0 0 0
Nabam Ditiocarbam ato 395
Oxicarboxina Oxatina 2000
Pirazofos Fosforotiom ato 151-632
Quintozeno Organoelorado 1710
Tiabendazoi Imidazoi 3100-3600
T iofanato-M e Ditiocarbam ato 10000
Tiram Tiocarbam ato 800-> 1900
Trialato Tiocarbam ato 800-2165
Vinclozoina Dicarboximida >10000
Zineb D itiocarbam ato 7600-8900
Ziram Ditiocarbam ato 1400

clave : i, irritante; NI, no irritante.

exposicin repetida a concentraciones ms bajas pro
voca necrosis heptica centrolobulillar y lesin de los
tbulos renales proximales. Esta sustancia, junto con
el l,2-dibromo-3-cloropropano (DBCP), ha provoca
do anomalas morfolgicas en los testculos y altera
ciones de la espermatognesis tanto en las ratas como
en los seres humanos.
RATICIDAS
La rata negra {Rattus rattus), la rata parda o noruega
(R. norvegicus) y el ratn de casa {Mus musculus) plan
tean problemas particularmente graves porque actan
como vectores de diversas enfermedades humanas.
Para que un raticida sea eficaz pero seguro, debe
cumplir las siguientes caractersticas: 1 ) no tener mal
sabor para las especies destinatarias y ser potente, 2 )
no provocar rechazo al cebo, para que el animal lo in
giera, 3) causar la muerte de un modo que no levante
las sospechas de los supervivientes, 4) hacer que el ani
mal intoxicado salga fuera a morir (de lo contrario, los
cadveres de los roedores se convertiran en un peligro
para la salud), y 5) ser especfico de especie, con una
toxicidad considerablemente menor para otros anima
les que pudieran ingerir accidentalmente el cebo o co
merse al roedor envenenado.
La ingestin accidental o voluntaria de la mayora
de los raticidas plantea un problema toxieolgico in
mediato y grave. La intoxicacin por raticidas se ob
serva sobre todo en los nios.
Fosfuro de cinc
Ampliamente utilizado en los pases en vas de desarro
llo por ser barato y eficaz, el fosfuro de cinc se hidroli-
za con agua para formar PH,. El resultado es una toxi
 CAPTULO 22 EFECTOS TXICOS DE LOS PESTICIDAS
cidad celular generalizada con necrosis intestinal y le
siones en otros rganos, como el hgado y los riones.
Los signos de intoxicacin, ya sea sta involunta
ria o con intencin de suicidio, consisten en vmitos,
diarrea, cianosis, taquicardia, estertores, inquietud, fie
bre y, varias horas despus de la exposicin, albumi
nuria. Tambin se ha descrito la aparicin de hiperten
sin arterial, edema pulmonar, arritmias y convulsiones.
cido fluoroactico y derivados
El fluoroacetato sdico y la fluoroacetamida son su
mamente txicos, a lo cual ayuda su rpida absorcin
en el tubo digestivo. El fluoroacetato se incorpora al
fluoroacetil coenzima A, el cual se condensa con oxa-
lacetato para formar uorocitrato. Este inhibe la en
zima aconitasa e impide la conversin del citrato en
isocitrato en el ciclo del cido tricarboxlico (ciclo de
Krebs). La inhibicin del ciclo de Krebs por parte del
fluorocitrato disminuye el metabolismo de la gluco
sa, la respiracin celular y las reservas de energa de
los tejidos. Estas sustancias qumicas tienen una efi
cacia nica en los ratones y las ratas debido al eleva
do metabolismo de los tejidos que son sensibles a la
inhibicin.
En los seres humanos, los primeros sntomas son
digestivos y se observan entre 30 y 100 minutos des
pus de la ingestin. Las nuseas, los vmitos y el do
lor abdominal son sustituidos por taquicardia sinusal,
taquicardia o fibrilacin ventricular, hipotensin, insu
ficiencia renal, espasmos musculares y sntomas del
BIBLIOGRAFA
Beadle JD (ed): Progress in Neuropharmacology and Neu-
rotoxicology o f Pesticides and Drugs. London: Royal So-
ciety of Chemistry, 1999.
Ecobichon DJ (ed): Occupational Hazards o f Pesticide Ex-
posure. Sampling, M onitoring, Measuring. Philadelphia,
Taylor & Francis, 1998.
Krieger R I (ed): H a yes a nd L a w s H andbook o f Pesticide
Toxicology, 3d ed, Sao Diego, CA: Acaderaic Press, 2000.
353
SNC tales como agitacin, estupor, convulsiones y
coma. El examen anatomopatolgico de las muestras
de la necropsia descubre una degeneracin con atrofia
del cerebelo. No existen antdotos conocidos para la
intoxicacin por fluoroacetato.
Anticoagulantes
La cumadina (warfarina) antagoniza la accin de la vi
tamina K en la sntesis de los factores de la coagula
cin n, Vn, IX y X. La anticoagulacin tras la inges
tin de warfarina tarda entre 8 y 1 2 horas a causa de la
semivida de los factores de la coagulacin que han sido
sintetizados con anterioridad. La seguridad de la w^ar-
farina como raticida se basa en que son necesarias va
rias dosis para que aparezcan los efectos txicos y en
que las dosis nicas tienen un efecto escaso. Las su-
perwarfarinas (brodifacum, cumaclor, difencumarina)
y las indanedionas (difacinona, clorofacinona, pindo-
na) se diferencian unas de otras por la toxicidad agu
da, la rapidez de accin y la aceptacin por parte del
roedor.
Las intoxicaciones humanas son raras. No obstan
te, el consumo durante varios das provoca hemorra
gias gingivales y nasales; hematomas en las rodillas,
los codos y las nalgas; hemorragias digestivas con me
lenas; dolor abdominal o lumbar; epistaxis y acciden
tes cerebrovasculares. Una vez interrumpida la expo
sicin, los signos y sntomas persisten durante varios
das debido a que las warfarinas tienen una semivida
prolongada.
M arrs TC, Balantyne B (eds): Pesticide Toxicology. New
York: Wiley, 2002.
W hitford F: The Complete B ook o f Pesticide M anagement:
Science, Regulation, Stewardship, and Communication.
New York: Wiley, 2002.
 C A P I T U L O 2 3

EFECTOS TXICOS
DE LOS METALES
Roben A. Goyer y Thomas W. Clarkson

INTMODOCCIN Nquel (Ni)

Exposicin
RELACIONES EN TRE LA DOSIS
Efectos txicos
Y EL EFEC TO
i)eniiatits

M ETALES ESENCIALES CON CAPACIDAD

TXICA

Efectos txicos
H ierro (Fe)
a ios metales Efectos txicos
Cinc (Zn)
Esencialidad y metabolismo
TRATA MIENTO MEDIANTE
Efectos txicos
COM PLEJACIN Y QUELACN

Akntiino (A!)
Arsnico (Asi
Efectos txicos
Mecanismos de toxicidad
Sndromes de demencia humana
Toxicotoga
Litio i Li)
Efectos teratgenos
Toxicocintica
y sobre la reproduccin
Efectos txicos
Capacidad carcingena
Platino (Pt )
Cadmio (Cd)
Efectos alergnicos de las sales
Exposicin
de platino
Efectos txicos agudos
Efectos antitumorales
Efectos txicos crnicos
de los complejos de platino
Plomo (Pb,i
Nefrotoxicidad
Exposicin
Efectos txicos
M ercurio (Hg)
Exposicin
Transformacin metabiica
Toxicologa

354
 CAPTULO 23 EFECTOS TXICOS DE LOS METALES 355

ASPECTOS CLAVE
Las personas que se encuentran en las edades extremas de la vida (los nios
pequeos y los ancianos) son ms vulnerables a la exposicin a una determinada
concentracin de un metal que la m ayora de los adultos.
Los metales que provocan reacciones inmunitarias son el mercurio, el oro, el platino,
el berilio, el cromo y el nquel.
La complejacin consiste en la formacin de un complejo entre un ion metlico y un
donante de electrones, cargado o no, que se denomina ligando.
La quelacin se produce cuando el ligando bidentado forma una estructura anular
constituida por el in metlico unido a los dos tomos de ligando.
Las interacciones entre metales y protenas abarcan la fijacin a numerosas enzimas,
las metalotionenas, a protenas como la albmina srica y la hemoglobina, y a
protenas especficas portadoras de m etales que participan en el transporte de los
metales a travs de la membrana.

INTRODUCCIN abarcan la bioconcentracin por parte de las plantas y

El uso que los seres humanos hacen de los metales in
fluye en su transporte a travs del aire, el agua, el sue
lo y los alimentos, y altera la evolucin y la forma bio
qumica de los elementos. Los metales se redistribuyen
de manera natural en el ambiente mediante los ciclos
geolgicos y biolgicos (Fig. 23-1). El agua de lluvia
disuelve las rocas y los minerales y transporta fsica
mente el material hasta los arroyos y los ros, deposi
tando y sustrayendo constituyentes del terreno adya
cente y, finalmente, transportando estas sustancias hasta
el ocano, donde precipitan en forma de sedimento o
ascienden hasta el agua de lluvia para ser trasladadas
hacia otros lugares de la tierra. Los ciclos biolgicos
A tm sfera
Em isin O T.
del m etal
Q nicas pueden reflejar una exposicin reciente o una ex
S iste m as Lagos/ Combinacin
E stu arios----------O can os
terrestres-^Peg;,- Ros
Sed im en to s Sed im en to s
Figura 23-1. Vas p a ra el transporte de los oligoelemen-
tos en el am biente.
de los animales, as como la incorporacin a las cade
nas alimenticias. La actividad industrial del ser huma
no acorta enormemente la permanencia de los metales
en los minerales, da lugar a la formacin de compues
tos nuevos y favorece en gran medida la distribucin
por todo el mundo mediante emisiones hacia la tierra,
el agua y la atmsfera.
R E L A C I O N E S E N T R E L A DOSIS
Y EL EFECTO
En la Figura 23-2 se representan las relaciones entre
las fuentes de exposicin, el transporte y la distribu
cin hacia los diferentes rganos y las vas excretoras.
La definicin ms exacta de dosis es la cantidad de me
tal presente en las clulas de los rganos que manifies
tan un efecto txico. Dependiendo del tiempo de reten
cin en cada tejido, los resultados de las determinaciones
posicin ms prolongada o antigua.
Los tejidos ms accesibles para medir una exposi
cin o una dosis son la sangre, la orina y el pelo. La
concentracin en la sangre y en la orina suele eviden
ciar una exposicin reciente y es la que mejor se rela
ciona con los efectos agudos. Una excepcin es la con
centracin de cadmio en la orina, que puede reflejar un
dafio renal secundario a la acumulacin de cadmio en
el rin. La aparicin de nuevas formas qumicas de
los metales txicos en la orina tambin proporciona in-
356 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

M edios de exposicin

Principales v a s
d e absorcin

Transporte
Y distribucin

P rincipales vas
Sudor C a b e llo O rin a H eces
d e excrecin

/
C o n ta m in a c i n e x te rn a

Figura 23-2. M etabolismo despus de la absorcin de m etales por va cutnea, respiratoria y digestiva. Las flechas in
dican cm o se transportan y se distribuyen los metales. Los tejidos que son particularm ente tiles para la vigilancia biol
gica aparecen sombreados.

dicios diagnsticos. As, por ejemplo, la metalotionena C uadro 23-1

de cadmio presente en el plasma o la orina tiene mayor Factores que influyen en la toxicidad de los metales
importancia toxicolgica que la concentracin total de
cadmio. Por ltimo, el pelo no constituye un tejido fia Interacciones con los metales CNenciales
ble para medir la exposicin a la mayora de los meta Formacin de complejo; eiiire metales > protenas
Edad y etapa dci desarrollo
les, pues los depsitos de metales procedentes de la con
Facore> dei estilo de vida
taminacin externa confunden los anlisis. Forma o especie qum ica
Estado inraunitario del husped

FACTORES DEL HUSPED

QUE I N F L U Y E N E N L A T O X I C I D A D
DE LOS METALES
En el Cuadro 23-1 se citan diversos factores que influyen
en la toxicidad de los metales. La interaccin de los me
tales txicos con los metales esenciales se produce cuan
do el metabolismo de un metal txico es semejante al del
elemento esencial. En ocasiones, la absorcin de los me
tales txicos en los pulmones o en el tubo digestivo de
pende de un metal esencial, en particular si el txico com
parte o influye sobre algn mecanismo homeosttico; es
%el caso del plomo, el calcio y el hierro. Los metales txi-
eos pueden afectar a la funcin que desempean los me
tales esenciales como cofactores de las enzimas o en otros
procesos metablicos (p. ej,, el plomo obstaculiza la libe
racin de neurotransmisores dependiente del calcio).
Se han descrito complejos de metaloprotenas que
intervienen en la bioinactivacin o proteccin contra los
efectos txicos de unos pocos metales. Tras la exposi
cin al plomo, al bismuto o a las mezclas de selenio y
mercurio aparecen cuerpos de inclusin intracelulares
morfolgicamente discernibles. Las metalotionenas
forman complejos con el cadmio, el cinc, el cobre y
otros metales, y la ferritina y la hemosiderina son com
 CAPTULO 23 EFECTOS TXICOS DE LOS METALES
piejos intracelulares formados por protenas y hierro.
Ninguna de estas protenas o complejos metaloprotei-
eos posee una actividad enzimtica demostrada,
Las personas que se encuentran en las edades extre
mas de la vida, tanto los nios como los ancianos, son
ms vulnerables a la exposicin a una determinada con
centracin de un metal que la mayora de los adultos. En
los nios, la va principal de exposicin a muchos me
tales txicos son los alimentos, y el consumo de calo
ras por kilo de peso es mayor que en los adultos. Ade
ms, la absorcin digestiva de los metales, y en especial
del plomo, tambin es mayor. La rapidez del crecimien
to y de la divisin celular que experimenta el cuerpo de
los nios ofrece una buena oportunidad para la aparicin
de los efectos genotxicos.
Los hbitos de vida tales como el tabaquismo o el
consumo de bebidas alcohlicas influyen de manera
indirecta en la toxicidad. Adems de provocar efectos
respiratorios, el humo de los cigarrillos contiene algu
nos metales txicos. El consumo de alcohol afecta in
directamente a la toxicidad porque altera la dieta y dis
minuye el aporte de minerales esenciales.
En el caso de los metales que provocan reacciones
de hipersensibilidad, el estado inmunitario de la per
sona se convierte en una variable toxicolgica aadi
da. Los metales que provocan reacciones inmunitarias
son el mercurio, el oro, el platino, el berilio, el cromo
y el nquel. Los efectos clnicos son variables, pero ha
bitualmente se deben a cualquiera de los cuatro tipos
de respuestas inmunitarias.
PROTENAS D E UNIN
A LOS METALES
Existen diversos tipos de interaccin entre los metales
y las protenas. El blanco de la toxicidad puede ser una
protena, y, dentro de ellas, est demostrado que las en
zimas son las ms vulnerables. Otra posibilidad es que
la protena desempee una funcin.protectora, dismi
nuyendo la toxicidad de un metal. El ejemplo que me
jor se conoce es el de las metalotionenas. La unin in-
especfica a protenas tales como la albmina srica y
la hemoglobina es importante para el transporte de los
metales en el torrente sanguneo y para su distribucin
entre los eritrocitos y el plasma. Asimismo, las pro
tenas que tienen una capacidad especfica de fijacin
a los metales intervienen en el transporte extraeelular
e intracelular de estos ltimos.
Protenas especficas de unin
a los metales
Las metalotionenas de bajo peso molecular (-6000
Da) presentan una gran afinidad por diversos metales
357
esenciales y no esenciales, como el cadmio, el cobre,
el mercurio, la plata y el cinc. Las metalotionenas son
muy indueibles por numerosos metales y otras sustan
cias.
La transferrina es una glucoprotena que capta la
mayor parte del hierro frrico presente en el plasma.
El transporte del hierro a travs de la membrana plas
mtica se produce mediante la endocitosis de la trans
ferrina frrica a travs de la participacin de un recep
tor. Esta protena tambin transporta aluminio y
manganeso.
La ferritina es fundamentalmente una protena de
almacenamiento de hierro en las clulas reticuloendo-
teliales del hgado, el bazo y el hueso. Por su unin a
metales txicos tales como el cadmio, el cinc, el beri
lio y el aluminio, la ferritina acta como bioinactiva-
dor general de metales.
La ceruloplasmina es una glucoprotena oxidasa
plasmtica que contiene cobre y que convierte el hieiTO
ferroso en frrico, el cual se une a la transferrina. Esta
protena tambin estimula la captacin de hierro me
diante un mecanismo independiente de la transferrina.
Protenas de transporte de m e m b r a n a
El descubrimiento de las protenas de transporte que
transfieren metales a travs de la membrana plasmti
ca y los orgnulos intracelulares avanza con rapidez.
Aunque algunos metales pueden transportarse en for
ma de iones libres, a travs de los canales del calcio,
muchos otros forman complejos con ligandos endge
nos en los sistemas de transporte destinados al propio
ligando.
Los transportadores de fosfato y sulfato transfieren
numerosos oxianiones metlicos a travs de la mem
brana plasmtica. El vanadato y el arsenato son estruc
turalmente parecidos al fosfato, mientras que el croma
to, el molibdato y el selenato son semejantes al sulfato.
Los transportadores de aminocidos y pptidos y los
portadores de solutos orgnicos tambin aceptan meta
les en forma de complejos con molculas endgenas
como los aminocidos, los pptidos y el bicarbonato. La
captacin celular de cobre o de cinc se produce a travs
de complejos con histidina. El metilmercurio forma com
plejos con la cistena o con el glutatin. El cinc y el plo
mo tambin pueden ser absorbidos como complejos.
Otros ejemplos de transportadores de metales son
los transportadores de cationes divalentes y las bom
bas de membrana activadas por el ATP. El genoma hu
mano contiene hasta 9000 genes que codifican prote
nas de transporte, de las cuales 2 0 0 0 intervienen en el
transporte de los frmacos y de otros xenobiticos. Este
campo en rpida expansin no est lo suficientemente
desarrollado como para identificar los polimorfismos
de estas protenas transportadoras.
 358 UNIDAD 5
TRATAMIENTO MEDIANTE
COMPLEJACIN Y QUELACIN
La complejacin consiste en la formacin de un com
plejo entre un in metlico y un donante de electrones,
cargado o no, que se denomina ligando. El ligando pue
de ser monodentado, bidentado o polidentado; es de
cir, se puede unir mediante uno, dos o ms tomos do
nantes. La quelacin tiene lugar cuando los ligandos
bidentados forman una estructura anular (quelato vie
ne de la raz griega que significa garra) que engloba
el in metlico unido a los dos tomos de ligando. Los
metales pueden reaccionar con ligandos que conten
gan O-, S" o N-, presentes en los grupos OH, COOH,
SH, NHj, NH y N.
Cada frmaco quelante utilizado contra los metales
txicos tiene una especificidad diferente. El quelante
ideal debe ser hidrosoluble, resistente a la biotransfor-
macin, capaz de llegar a los depsitos del metal, ca
paz de formar complejos atxicos con los metales t
^li xicos y susceptible de ser eliminado del cuerpo; tambin
debe tener escasa afinidad por los metales esenciales,
y en particular por el calcio y el cinc. Entre los agen
:.i
tes de formacin de complejos ms estudiados estn el
2,3-dimercaptopropanol (BAL), el cido 2,3-dimercap-
tosuccnico (succmero), el cido etilendiaminotetrac-
tico (EDTA), el cido dietilentriaminopentactico
(DTPA), la desferroxamina, el dietilditiocarbamato
(DTC), la penicilamina y la A?-acetilcistena.
PRINCIPALES M E T A L E S T X I C O S
C O N EFECTOS DIVERSOS
Arsnico (As)
Los compuestos inorgnicos trivalentes de arsnico ms
frecuentes son el trixido de arsnico, el arsenito s
dico y el tricloruro de arsnico. Los compuestos inor
gnicos pentavalentes son el pentxido de arsnico, el
cido arsnico y los arsenatos, como el arsenato de plo
mo y el arsenato de calcio. Los compuestos orgnicos
tambin pueden ser trivalentes o pentavalentes, y en
ocasiones consisten en formas metiladas como conse
cuencia de la biometilacin por los microorganismos
presentes en el suelo, en el agua dulce y en el agua sa
lada. El arsnico inorgnico se libera al ambiente a par
tir de numerosas fuentes antropgenas, entre las que se
encuentran las fundiciones primarias de cobre, cinc y
plomo, las fbricas de vidrio que aaden arsnico a las
materias primas y las industrias qumicas. El agua po
table suele contener unos pocos microgramos por litro
o menos. En los mariscos, la cantidad de arsnico su
pera en varias veces la observada en otros alimentos.
Las principales fuentes de exposicin laboral al ars
nico en Estados Unidos son la fabricacin de pestici
AGENTES TXICOS
das, herbicidas y otros productos agrcolas. En las fun
diciones, la exposicin a los gases y el polvo de ars
nico puede llegar a ser intensa.
Mecanismos de toxicidad. Los compuestos de ars
nico ms txicos son los trivalentes, mientras que los
pentavalentes tienen escaso efecto sobre la actividad
enzimtica. El arsnico inhibe la actividad de la succ-
nico deshidrogenasa y desacopla la fosforilacin oxi-
dativa; este proceso estimula la actividad de la ATPa-
sa mitocondrial. El arsnico inhibe las funciones
energticas de las mitocondrias por dos vas diferen
tes: compite con el fosfato durante la fosforilacin oxi-
dativa e inhibe la reduccin del NAD acoplada a la
energa. La inhibicin de la respiracin mitocondrial
reduce la produccin de ATP en la clula y aumenta la
formacin de perxido de hidrgeno, el cual puede cau
sar un estrs oxidativo a travs de la produccin de es
pecies reactivas del oxgeno.
Toxicologa. La ingestin de dosis altas (70 a 180 mg)
de arsnico puede resultar mortal. Los sntomas de la
intoxicacin aguda consisten en fiebre, anorexia, he-
patomegalia, melanosis, arritmias cardacas y, final
mente, insuficiencia cardiovascular. Otras posibles ma
nifestaciones son los sntomas de las vas respiratorias
altas, la neuropata perifrica y los efectos digestivos,
cardiovasculares y hematopoyticos. La ingestin agu
da se sospecha por las lesiones de las mucosas, consis-
tentes.en irritacin, formacin de vesculas e incluso
descamacin. La alteracin sensitiva de los nervios pe
rifricos aparece normalmente entre una y dos sema
nas despus de una exposicin intensa y se debe a una
degeneracin W'alleriana de los axones. La anemia y la
leucopenia, y en particular la granulocitopenia, se ma
nifiestan pocos das despus de la exposicin y son re
versibles.
La exposicin prolongada al arsnico inorgnico
provoca efectos txicos tanto sobre el sistema nervio
so central como sobre el sistema nervioso perifrico.
La neurotoxicidad suele comenzar con alteraciones sen
sitivas, parestesias y dolor muscular con la palpacin,
seguidos de debilidad que avanza desde los msculos
proximales hacia los distales. La neuropata perifrica
puede ser progresiva, afectar tanto a las neuronas mo
toras como a las sensitivas y provocar la desmieliniza-
cin de las fibras axonales largas. La afectacin hep
tica se manifiesta inicialmente como ictericia y en
ocasiones evoluciona a cirrosis y ascits.
Efectos teratgenos y sobre la reproduccin. En ani
males de laboratorio gestantes, la administracin de
unas dosis altas de un compuesto inorgnico de ars
nico produca malformaciones en los fetos y en las
cras. Sin embargo, estos efectos no se han observado
 CAPTULO 23 EFECTOS TXICOS DE LOS METALES
en los seres humanos sometidos a una exposicin la
boral excesiva al arsnico.
C apacidad carcingena. Existe una asociacin cau
sal entre la inhalacin de arsnico y el cncer de piel y
el de pulmn. Otros estudios indican que la exposicin
por ingestin ocasiona cncer en rganos internos. En
los seres humanos, la exposicin prolongada al arsni
co provoca una serie de anomalas caractersticas en el
epitelio cutneo que van desde la hiperpigmentacin
hasta la hiperqueratosis. En las zonas queratsicas pue
den surgir dos tipos de cncer de piel inducido por el
arsnico: los carcinomas de clulas basales y los car
cinomas de clulas escamosas.
Cadmio (Cd)
El cadmio se emplea para la galvanizacin y como c
todo de las pilas de nquel-cadmio. Tambin se utiliza
como pigmento en las pinturas y los plsticos. El cad
mio es un producto secundario de la extraccin y de la
fundicin de cinc y plomo.
Exposicin. La principal fuente de cadmio para la po
blacin general la constituyen los alimentos. Las plan
tas captan rpidamente el cadmio del suelo, el agua y
los fertilizantes contaminados. Los mejillones, las viei-
ras y las ostras pueden ser una fuente importante, pues
los mariscos acumulan el metal presente en el agua me
diante pptidos fijadores de cadmio. La carne, el pes
cado, la fruta y los cereales tambin contienen concen
traciones importantes de este metal.
La exposicin laboral a humos de cadmio y al cad
mio aerotransportado resulta particularmente peligro
sa. Entre las industrias de riesgo se encuentran la refi
nera electroltica del plomo y del cinc y otras industrias
que emplean procesos trmicos. Los cigarrillos cons
tituyen una fuente importante de cadmio respirable.
Efectos txicos agudos. La intoxicacin aguda, que se
manifiesta por nuseas, vmitos y dolor abdominal,
aparece despus de la ingestin de concentraciones re
lativamente altas de cadmio. La inhalacin de humos
de cadmio o de otros materiales calientes que conten
gan cadmio produce una neumonits qumica aguda y
edema pulmonar.
Efectos txicos crnicos. Los principales efectos a lar
go plazo de la exposicin a concentraciones bajas de
cadmio son la enfermedad pulmonar obstructiva cr
nica, el enfisema y la nefropata tubular crnica. Tam
bin puede haber consecuencias sobre el aparato car
diovascular y los huesos.
Enfermedad pulm onar crnica. Los efectos txicos
sobre el sistema respiratorio son proporcionales al tiem
359
po y a la concentracin de la exposicin. La enferme
dad pulmonar obstructiva se debe a una bronquitis cr
nica con fibrosis progresiva de las vas respiratorias ba
jas y una afectacin alveolar acompaante que conduce
a enfisema, Las manifestaciones consisten en disnea,
disminucin de la capacidad vital y aumento del volu
men residual.
Nefrotoxicidad. El cadmio es txico para las clulas
de los tbulos y de los glomrulos renales, altera la fun
cin de ambas estructuras y da lugar a proteinuria. La
formacin de complejos de cadmio y tionena hace po
sible que se acumule en los riones una cierta cantidad
de este metal sin que se produzcan efectos txicos evi
dentes. Se cree que el cadmio unido a la metalotio
nena de los tejidos es atxico. Sin embargo, cuando
supera una concentracin crtica se vuelve txico.
Otros efectos txicos. El cadmio afecta al metabolis
mo del calcio, y es probable que las anomalas seas
asociadas, consistentes en dolor seo, osteomalacia y
osteoporosis, guarden relacin con la prdida de cal
cio, Algunos estudios epidemiolgicos indican que el
cadmio podra ser una causa de hipertensin arterial
idioptica. Es posible que el origen de la disminucin
de la contractilidad miocrdica inducida por el cadmio
est en las mitocondrias cardacas. Otros estudios epi
demiolgicos han identificado una relacin entre los
trastornos de la conducta y la disminucin de la inte
ligencia en los nios y los adultos expuestos al cadmio.
Plomo (Pb)
El plomo es un metal txico ubicuo que se puede de
tectar prcticamente en todas las fases inertes del am
biente y en todos los sistemas biolgicos.
Exposicin. La principal va de exposicin para la po
blacin general son los alimentos, y entre las fuentes
ambientales estn las pinturas a base de plomo utiliza
das en las viviendas antiguas, el agua potable contami
nada, el aire procedente de las emisiones industriales
que contienen plomo, los gestos de llevarse la mano a
la boca en los nios pequeos que viven en ambientes
contaminados, la cermica plomada y el polvo de plo
mo que los obreros se llevan a casa a travs del calza
do o de la ropa.
Efectos txicos. En el Cuadro 23-2 se muestran los
efectos txicos del plomo y la concentracin sangu
nea mnima a la cual es probable que se produzcan.
Efectos neurolgicos, neuroconductuales y sobre el
desarrollo en los nios. Los primeros sntomas de la
encefalopata saturnina consisten en letargo, vmitos.
 360 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

C uadro 23-2 Mecanismos de los efectos sobre el sistema nervioso

Resumen de los niveles mnimos de efecto observable en desarrollo. En el Cuadro 23-3 se resumen los posi
(LOEL) para las consecuencias del plomo sobre la salud bles mecanismos de accin del plomo sobre el sistema
nervioso.
Concentracin sangunea
El plomo afecta a la programacin sincronizada de
de plom o fxgldL
las conexiones intercelulares durante el desarrollo, mo
EFECTOS dificando de este modo el sistema de circuitos neuro-
nales. Tambin provoca una diferenciacin precoz de
N'euriilgiciis la neurogla y altera la concentracin de neurotransmi-
E iice fa io p a ta tm a n iiie s u j 80^100 iOJ-121 sores tales como la noradrenalina, la dopamina y po
Defecto*. auJiti'.iK 20 siblemente la acetileolina.
Dficil de C1 10- i 5
Otro mecanismo es la alteracin de la homeostasis
Efecti)-> iiitra u srjis's
'i' Velocidad de conjc^i?'
y la captacin normales del calcio por los canales del
tii-n om; calcio de la membrana, y la sustitucin del calcio en
Heraato!<'<g!co^ las bombas de ATP de calcio y sodio. El plomo tam
Anem ia bin bloquea la entrada de calcio en las terminales ner
^ L'-Al.A il 40 viosas; inhibe la entrada del calcio en las mitocondrias
+ B-EP 15 15 cerebrales y disminuye la produccin de energa para
Inhibicin de ALA-D 10 lj llevar a cabo las funciones del cerebro. Adems, reac
Renales ' ciona con los receptores del calcio que estn acopla
Nefropata 40 4 (1-60
dos a funciones de segundo mensajero, influyendo de
MeUiboIi-.mo de la sitaHiimi D < 3 0 .
este modo sobre la secuencia posterior.
Presin anerial 3i?
Repriiduccin
V arones 4 f) Neuropata perifrica. La neuropata perifrica es una
Mujeres manifestacin clsica del saturnismo crnico, concre
tamente el pie cado y la mano pndula. La degenera
l|
cin de las clulas de Schwann causada por el plomo
suele seguirse de una desmielinizacin segmentaria y
irritabilidad, anorexia y vrtigo, seguidos de una ata posiblemente de una degeneracin axonal.
xia manifiesta y de una disminucin del nivel de cons
ciencia que puede evolucionar hacia el coma y la muer Efectos hematolgicos. El plomo provoca numerosos
te, La recuperacin se acompaa a menudo de secuelas efectos hematolgicos. En la anemia inducida por el
como epilepsia, retraso mental, neuropata ptica y ce plomo, los eritrocitos son microcticos e hipocromos,
guera. y suele haber un aumento del ntimero de reticulocitos
Es difcil discernir si determinados defectos neu- con un punteado basfilo. La anemia se debe a dos al-
ropsicolgicos estn asociados a una exposicin inten
sa al plomo. Los indicadores ms sensibles de las con C uadro 23-3
secuencias neurolgicas adversas son las pruebas Mecanismos de los efectos del plomo sobre el sistema
psicomotrices y los ndices del desarrollo mental, como nervioso
la escala de B ayley para los lactantes y las determina
ciones del CL En el segundo ao de vida, los nios pro v.:os morfolgicos (desarrollo neurolgico)
cedentes de estratos socioeconmicos bajos pueden D eie / 1 ^ it ) _ ti s ' j
empezar a manifestar defectos del lenguaje. Una con
'i .1 ' . l
centracin elevada de plomo en sangre durante la lac
> -. _ . - . . el
tancia y los primeros aos de la infancia se manifesta
W' '
r en los nios mayores y en los adolescentes por una
disminucin de la atencin, trastornos de la lectura e I V ti 1 I i. t' ' ' r.- < \ I ^

imposibilidad de finalizar el bachillerato. En los ado L .'.i 'j a i'o I J t . iin ) i ' 1 ^ ,
lescentes se ha observado una asociacin entre el um C k t i i e i c i i . r i c ihr depen
bral auditivo y las concentraciones sanguneas de plo dientes de voltaje
mo superiores a 20 xg/dL, , 1' . i>i t > 'I i ' i . i f i _alcio y

Los adultos expuestos en el mbito laboral pueden

presentar anomalas en las escalas neuroconductuales, ....... i-n * V '^ n c ^ r5 -->

rii. n e iis a -
como una respuesta ms lenta para el patrn de la me
O l e n a c U i a s a C )
moria.
 CAPTULO 23 EFECTOS TXICOS DE LOS METALES
teraciones bsicas: un acortamiento de la vida de los
eritrocitos y un trastorno de la sntesis del grupo heme.
En la Figura 23-3 se representan de manera esque
mtica los efectos del plomo sobre la sntesis del hemo.
Existe una inhibicin de la deshidratasa del cido 5-
aminolevulnico (ALA-D), una depresin de la copro-
porfiringeno oxidasa y una disminucin de la activi
dad de la ferroquelatasa. Esta enzima cataliza la
incorporacin del in ferroso a la estructura anular de
la porfrina. La alteracin de la insercin del hierro en
la protoporfirina da lugar a una disminucin de la for
macin de hemo. Como consecuencia de la hiperpro-
duccin de cido 5-aminolevulnico (ALA) y de la hi-
poactividad de la ALA-D, la concentracin sangunea
y la excrecin urinaria de ALA aumentan considera
blemente.
Efectos txicos renales. La nefrotoxicidad aguda por
plomo se limita a alteraciones funcionales y morfol
gicas en las clulas de los tbulos proximales. Se ma
nifiesta clnicamente por una disminucin de las fun
ciones de transporte dependientes de energa, lo que da
lugar a aminoaciduria, glucosuria y alteraciones ini
cas en la orina. Estas alteraciones funcionales parecen
estar en relacin con el efecto del plomo sobre la res
piracin y la fosforilacin en las mitocondrias.
Otros efectos txicos. El plomo influye sobre la pre
sin arterial porque afecta a la renina plasmtica y a la
calicrena urinaria, altera la funcin de las clulas ac
tivadas por el calcio en el msculo liso vascular y mo
difica la sensibilidad a las catecolaminas. Como inmu-
nosupresor, disminuye las inmunoglobulinas, los
linfocitos B perifricos y otros componentes del siste
ma inmunitario. La retencin y la metabolizacin del
M io c o n d ria
Cytoch-C
H em o rGiicma
- + //
o x id a s a succinsl CoA ; /
(m ic ro s o m a ) ------------t^ ^ aLA
@ P ro to p o rfirin a SX ^ /7 (@ )
B ilir ru b in a
+ Fe C o p i-O
Co^ro
C o p ro < - U ro p o r^
Figura 23-3. Esquem a de la sntesis del hemo que m ues
tra en qu puntos acta el plomo. CoA, coenzim a A; ALA-
S, cido am inolevulnico siiitetasa; ALA, cido 5-am inole
vulnico; ALA-D , cido am inolevulnico deshidratasa; PBG,
porfobilingeno; Uropor, uroporfiringeno; Copro, copro-
porfiringeno; C o p ro -0 , coproporfiringeno oxidasa; Ferro-
C, ferroquelatasa; Cytoch-C, citocrom o C; Pb, punto de ac
cin del plomo.
361
plomo en el hueso se producen por los mismos meca
nismos que regulan la entrada y la salida del calcio.
Adems, este metal compite con el calcio por la absor
cin digestiva. Durante mucho tiempo, el saturnismo
en los seres humanos se ha asociado a esterilidad y a
muerte neonatal. El plomo, un carcingeno 2B, provo
ca tumores en los aparatos respiratorio y digestivo. Los
estudios epidemiolgicos indican que existe una rela
cin entre la exposicin laboral al plomo y el cncer
de pulmn, de cerebro y de vejiga.
Mercurio (Hg)
El mercurio es el tnico metal que a temperatura am
biente se encuentra en estado lquido. El vapor de mer
curio es mucho ms peligroso que el metal lquido.
Existen tres estados de oxidacin: mercurio elemental
(Hg), mercurioso (Hg*) y mercrico (Hg^*). Adems,
la sal mercrica puede formar numerosos compuestos
orgnicos estables. Cada estado de oxidacin, as corno
cada especie orgnica, provoca unos efectos caracte
rsticos sobre la salud.
Exposicin. Las principales fuentes de mercurio (como
vapor de mercurio) en la atmsfera son la desgasifica
cin natural de la corteza terrestre y las actividades hu
manas. El vapor de mercurio permanece estable en la
atmsfera durante meses hasta un ao y por ello su dis
tribucin es global. Al final se convierte en una forma
hidrosoluble y vuelve a la superficie de la tierra con el
g le lluvia.
En esta etapa se pueden producir dos cambios qu
micos importantes. El metal puede reducirse d e nuevo
a vapor de mercurio y volver a la atmsfera, o bien ser
metilado por los microorgatiismos presentes en los se
dimentos de las masas de agua dulce y de agua salada.
El principal producto de esta biometilacin natural son
los compuestos de monometilmercurio, que habitual
mente reciben la denominacin genrica de metilmer-
curio. El metilmercurio accede a la cadena alimenti
cia acutica afectando al plancton, a los peces
herbvoros y, finalmente, a los peces carnvoros. La
consecuencia de la biometilacin y de la bioconcentra-
cin es la exposicin humana al metilmercurio a tra
vs de los alimentos.
La exposicin laboral se produce en las industrias
PBG qumicas de lcalis clorados, en las fbricas de diver
sos instrumentos cientficos y dispositivos de control
elctrico, durante la elaboracin de las amalgamas de
relleno dental empleadas en odontologa y durante la
extraccin del oro.
Las concentraciones de mercurio en la atmsfera
general y en el agua potable son tan bajas que no cons
tituyen una fuente importante de exposicin para la po
blacin normal.
 362 UNIDAD 5
Transformacin metablica. Despus de la absorcin,
el mercurio elemental o metlico se oxida a mercurio
divalente. El vapor de mercurio inhalado que ha sido
absorbido por los eritrocitos se transforma en mercu
rio divalente, pero una porcin es transportada en for
ma de mercurio metlico hasta los tejidos distales, don
de se biotransformar.
Toxicologa. yapor de mercurio. La inhalacin de \a-
por de mercric a concentraciones sumamente altas pro
duce una bronquitis corrosiva aguda y neumonitis m-
tersticial y, si no es mortal, se asocia a efectos sobre el
sistema nervioso central tales como temblor y excitabi
lidad progresiva. Esta afeccin recibe el nombre de sn
drome astnico vegetativo o micromercurialismo. Este
sndrome se diagnostica por la presencia de sntomas
neurastnicos y tres o ms de los signos clnicos siguien
tes: temblor, hipertrofia tiroidea, hipercaptacin de yodo
radiactivo en la tiroides, pulso lbil, taquicardia, dermo-
grafismo, gingivitis, anomalas hematolgicas e hiper-
excrecinJe mercurio en la orina. Al aumentar la expo
sicin, los sntomas se hacen ms caractersticos,
empezando con un temblor en los dedos, prpados y la
bios que puede evolucionar hasta hacerse generalizado
y asociarse a espasmos violentos y crnicos en las ex
tremidades, Esto se acompaa de alteraciones de la per
sonalidad y de la conducta, con amnesia, excitabilidad
i; ir
creciente (eretismo), depresin grave e incluso delirio y
alucinaciones. Otro rasgo caracterstico del mercurialis-
mo es la hiersaliv y la gingivitis intensa.
La posibihdad de que el vapor de mercurio libera
do por las amalgamas dentales provoque diversos efec
tos nocivos es un motivo de preocupacin. Esta libera
cin se ha relacionado con un aumento del mercurio
urinario y su acumulacin del metal en diversos rga
nos, como el sistema nervioso central y los riones. Sin
embargo, salvo en personas muy susceptibles, el nivel
de exposicin por este mecanismo es considerado infe
rior al que producira un efecto perjudicial apreciable.
Sales de mercurio. La ingestin de dicloruro de mer
curio provoca clicos abdominales intensos, diarrea he-
morrgica y oligoanuria. Las lceras corrosivas, las he
morragias y la necrosis del tubo digestivo suelen
acompaarse de shock y colapso circulatorio. Si el pa
ciente resiste la afectacin digestiva, al cabo de 24 ho
ras se produce una insuficiencia renal secundaria a la
necrosis del epitelio de los tbulos renales proximales,
seguida de oliguria, anuria y uremia. Si el paciente so
brevive con dilisis, existe la posibilidad de que las c
lulas de revestimiento de los tbulos se regeneren.
Mercurio mercurioso. Los compuestos mercuriosos
son menos corrosivos y menos txicos que las sales
mercricas, probablemente porque son menos solubles.
irtia L J
AGENTES TXICOS
Metilmercurio. El metilmercurio es la forma de mer
curio ms importante desde, el punto desvista te 1 t
xicidad. Los principales efectos nocivos de la exposi
cin a metilmercurio son la neurotoxicidad en los
adultos y la toxicidad para el feto si el contacto se pro
duce durante el embarazo. La principal fuente de ex
posicin para la poblacin general es el consumo de
pescado.
Las manifestaciones clnicas de los efectos neuro-
txicos son: 1 ) parestesias (sensacin de adormeci
miento y hormigueo alrededorde la boca, los labios y
las extremidades, especialmente en los dedos de ma
nos y pies); 2 ) ataxia (marcha torpe e inestable), disfa-
gia (dificultad para tragar) y disartria (dificultad para
articular las palabras); 3) neurastenia (sensacin gene
ralizada de debilidad, cansancio e incapacidad para
concentrarse); 4) deterioro visual y auditivo; 5) espas-
ticidad y temblor; y 6 ) coma y muerte.
Nquel (Ni)
El nquel es un carcingeno para el aparato respirato
rio en los trabajadores de las industrias refinadoras de
nquel. Entre la poblacin general es frecuente la der
matitis de contacto de origen alrgico.
Exposicin. El nquel es un metal ubicuo y aparece
fundamentalmente en forma de minerales de sulfuro,
xido y silicato. La exposicin humana se produce por
inhalacin, ingestin o contacto drmico. La principal
va de exposicin laboral es la inhalatoria y, en menor
medida, el contacto drmico. En la mayora de la po
blacin general, la exposicin se produce a travs de
los alimentos o por el contacto con artculos cotidia
nos tales como la bisutera, los utensilios de cocina y
los broches y cierres de la ropa que contienen nquel.
Efectos txicos. Los compuestos de nquel son carci
ngenos para los seres humanos. El riesgo ms eleva
do entre los trabajadores altamente expuestos al sulfu
ro de nquel, al xido de nquel y al nquel metlico
corresponde a los cnceres de pulmn y nariz.
Dermatitis. La dermatitis por nquel representa entre
el 4 y el 9 % de las dermatitis alrgicas. La sensibiliza
cin puede producirse a travs de productos metlicos
de uso corriente, como las monedas y la bisutera.
M E T A L E S ESENCIALES
CON CAPACIDAD TXICA
En este grupo se incluyen ocho metales aceptados ge
neralmente como esenciales: cobalto, cobre, hierro,
magnesio, manganeso, molibdeno, selenio y cinc. To
 CAPTULO 23 EFECTOS TXICOS DE LOS METALES
dos ellos pueden producir cierta toxicidad organotro-
pa (Cuadro 23-4).
Cobre (Cu)
Para la poblacin general, las posibles fuentes de una
exposicin excesiva al cobre son los alimentos y el agua
potable. Las exposiciones laborales se producen por
metales slidos en la industria minera y por gases de
cobre en los trabajadores de las fundiciones, los solda
dores y otras actividades afines.
Efectos txicos. En el ser humano, la ingestin de agua
potable con una concentracin de cobre mayor de
3 mg/L producir sntomas digestivos tales como nu
seas, vmitos y diarrea. La ingestin de grandes can
tidades de sales de cobre, con mayor frecuencia sulfa
to de cobre, provoca una necrosis heptica y muerte.
Los estudios epidemiolgicos no han encontrado rela
cin alguna entre la exposicin al cobre y el cncer. Es
posible que las personas que presentan un dficit de
glucosa-6 -fosfato sean ms vulnerables a los efectos
hematolgicos del cobre.
Enfermedad de Wilson. La enfermedad de Wilson se
caracteriza por la acumulacin excesiva de cobre en el
hgado, el cerebro, los riones y las crneas. En la san
gre se observa un descenso de la ceruloplasmina y una
elevacin del cobre libre. La excrecin urinaria de co
bre es alta. Las alteraciones clnicas del sistema ner
vioso, el hgado, los riones y la crnea se deben al de
psito de cobre. Esta enfermedad tambin se denomina
degeneracin hepatolenticular. Los pacientes con en
fermedad de Wilson presentan una anomala en la ex
crecin biliar de cobre, lo cual parece ser la causa fun
C uadro 23-4
Toxicidad de diversos metales
METAL SNC TUBO DIGESTIVO PULMN
AlBmo
rsaico
Berilio
Bismuto
Cad.mio t-
Cinc
Cobalto % >r-
Cobre
CroBO
Hierro
M anganeso
M ercurio
Nquei
Plomo
Selenio * *
363
damental de la sobrecarga de este metal. Es posible re
vertir el trastorno del metabolismo del cobre median
te un trasplante heptico, lo cual confirma que el ori
gen del defecto se encuentra en el hgado. El tratamiento
con quelantes consigue la mejora clnica.
Hierro (Fe)
La homeostasis del hierro es compleja y en ella parti
cipan principalmente la absorcin, los depsitos y las
prdidas. Por regla general, en el tubo digestivo se ab
sorbe entre el 2 y el 15 % del hierro, mientras que la
eliminacin supone nicamente cerca de un 0 . 0 1 % al
da. Durante los perodos de mayor necesidad de hie
rro (la infancia, el embarazo y cuando se producen he
morragias), la absorcin digestiva aumenta notable
mente, El hierro absorbido se une a la transferrina
plasmtica, que lo transporta hacia sus depsitos en la
hemoglobina, la mioglobina, las enzimas que contie
nen hierro y las protenas de depsito del hierro, como
la ferritina y la hemosiderina. En condiciones norma
les, el exceso de hierro ingerido se excreta, y una par
te queda en las clulas intestinales desprendidas, en la
bilis y en la orina, e incluso en el sudor, las uas y el
pelo, aunque en cantidades ms pequeas.
Efectos txicos. La intoxicacin aguda por hierro sue
le ser secundaria a la ingestin, accidental o intencio
nada, de medicamentos que contienen hierro. La inges
tin de ms de 0.5 g de hierro o de 2.5 g de sulfato
ferroso provoca efectos txicos graves. Entre 1 y 6 ho
ras despus de la exposicin oral aparecen vmitos, se
guidos de signos de shock y acidosis metablica, he-
patopata y trastornos de la coagulacin en los dos das
siguientes. Los efectos tardos consisten en insuficien
RIN HGADO CORAZN SANGRE PIEL
*
* .
:
*
* :
*
4: *
'i
364 UNIDAD 5
cia renal y cirrosis heptica. Se cree que el primer me
canismo de la toxicidad es la afectacin aguda de las
clulas de la mucosa y la absorcin directa de los io
nes ferrosos hacia la circulacin, lo cual lesiona las c
lulas del endotelio capilar del hgado.
Un problema ms frecuente es la toxicidad crnica
por hierro o la sobrecarga de hierro en los adultos. Las
tres causas principales de la acumulacin de hierro en
el organismo son: 1 ) la hemocromatosis congnita se
cundaria a una absorcin anormal del hierro en el tubo
digestivo; 2 ) un aporte excesivo de hierro en la dieta; y
3) las transfusiones de sangre frecuentes en algunas ane
mias resistentes al tratamiento (sid ero sis tra n sfu sio n a l).
Los efectos clnicos de la sobrecarga de hierro consis
ten en disfuncin heptica, diabetes mellitus, trastornos
endocrinos y alteraciones cardiovasculares. Existen in
dicios epidemiolgicos que apuntan hacia una relacin
entre la concentracin de hierro y las enfermedades car
diovasculares. El exceso de hierro contribuye a una ma
yor peroxidacin de los lpidos, con la consiguiente afec
tacin de la membrana de las mitocondrias, los
microsoinas y otros orgnulos celulares.
Cinc (Zn)
El cinc es un metal esencial desde el punto de vista nu-
tricional. La exposicin excesiva al cinc es relativa
mente infrecuente. Este metal est presente en la ma
yora de los alimentos, en el agua y en el aire, y su
contenido es ms elevado en las sustancias que estn
en contacto con cobre galvanizado o con las tuberas
de plstico. Los mariscos, las carnes, los cereales, los
derivados lcteos, las nueces y las legumbres son ricos
en cinc. Incluso los vegetales en crecimiento absorben
el cinc del suelo.
Esencialidad y metabolismo. Existen ms de 200 me-
taloenzimas repartidas en seis categoras (oxidorreduc-
tasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y li-
gasas) que necesitan el cinc como cofacton Este metal
estimula la sntesis de metalotionena, un factor que re
gula su absorcin y almacenamiento. El cinc se quela
con cistena, con histidina o con ambas, formando de
dos de cinc que se fijan a regiones especficas del ADN
y a diferentes factores de la transcripcin, como los re
ceptores de las hormonas esteroideas y las polimerasas.
Adems, el cinc estabiliza las membranas mediante su
unin a los ligandos de membrana que protegen la
geometra estructural de los componentes proteicos y
lipideos. ste es un metal esencial para el desarrollo y
el funcionamiento normales del sistema nervioso.
Efectos txicos. Se han descrito molestias digestivas y
diarrea tras la ingestin de bebidas envasadas en latas
galvanizadas o por el uso de utensilios galvanizados.
AGENTES TXICOS
La fiebre por humo metlico secundaria a la inha
lacin de gases de cinc recin formados aparece entre
4 y 8 horas despus de la exposicin. Normalmente se
observan escalofros y fiebre, sudoracin profusa y de
bilidad. Los episodios suelen durar entre 24 y 48 ho
ras, y son ms frecuentes los lunes o despus de las va
caciones. La patogenia se ha atribuido a la liberacin
de pirgenos endgenos tras la lisis celular.
Los estudios epidemiolgicos realizados con traba
jadores de las refineras no han encontrado indicios de
que exista una relacin entre el cinc y el cncer.
METALES EMPLEADOS
E N TRATAMIENTOS M D I C O S
Los metales que se utilizan para tratar diversas enfer
medades humanas son el aluminio, el bismuto, el oro,
el litio y el platino, y cualquiera de ellos puede provo
car efectos txicos (Cuadro 23-4).
Aluminio (Al)
Todos los compuestos de aluminio contienen aluminio
trivalente. Este in trivalente se une firmemente a los
ligandos donantes de oxgeno tales como el citrato y el
fosfato. La exposicin humana al aluminio se produce
a travs de los alimentos, del agua potable y de pro
ductos farmacuticos.
Efectos txicos. En los seres humanos, los rganos
afectados son los pulmones, los huesos y el sistema
nervioso central. El aluminio tambin es txico duran
te el desarrollo de los animales. El aluminio proceden
te de la lluvia cida daa las branquias de los peces y
puede causarles la muerte.
Efectos txicos pulmonares y seos. La exposicin la
boral al polvo de aluminio provoca fibrosis pulmonar
en los seres humanos. El consumo excesivo de anti
cidos que contienen aluminio se ha asociado a os
teomalacia en personas por lo dems sanas, lo cual se
atribuye a la obstaculizacin de la absorcin de fosfa
to en el intestino. Tambin se observa osteomalacia en
pacientes urmicos que estn expuestos al aluminio
presente en el lquido de dilisis. En estos pacientes, la
osteomalacia puede ser un efecto directo del aluminio
sobre la mineralizacin sea, pues su concentracin en
el hueso es elevada.
Neurotoxicidad. En los animales, los efectos del alu
minio son notablemente diferentes dependiendo de las
especies y del momento de la vida en que se encuen
tren. En las especies sensibles al aluminio, como los
gatos y los conejos, el aumento de este metal provoca
alteraciones sutiles de la conducta, como defectos del
 CAPTULO 23 EFECTOS TXICOS DE LOS METALES
aprendizaje y de la memoria, y disfuncin motora. Ta
les anomalas evolucionan a temblor, incoordinacin,
debilidad y ataxia. Estos sntomas se siguen de crisis
focales y muerte en las tres o cuatro semanas posterio
res a la exposicin inicial.
Sndromes de demencia humana. Demencia de la
dilisis. En pacientes sometidos a hemodilisis de lar
ga evolucin por una insuficiencia renal crnica se ha
descrito un sndrome neurolgico que es progresivo y
mortal. Entre tres y siete aos despus de comenzar el
tratamiento con dilisis aparece un trastorno del habla
seguido de demencia, convulsiones y mioclonas cuya
causa es una intoxicacin por aluminio. Estos pacien
tes presentan un elevado contenido de aluminio en el
cerebro, el msculo y el hueso. El sndrome se puede
prevenir evitando el uso de captadores de fosfato ora
les que contengan aluminio y vigilando el aluminio en
el dializado. El tratamiento con quelantes puede lenti-
ficar o detener la evolucin de la demencia.
Enfermedad de Alzheimer. Durante decenios se ha es
peculado con la existencia de una posible relacin en
tre el aluminio y la enfermedad de Alzheimer. El ele
vado contenido de aluminio en el cerebro de los
pacientes que sufren esta demencia podra ser una con
secuencia y no una causa de la enfermedad. Es posible
que la reduccin de la barrera hematoenceflica en es
tos pacientes permita que entre ms aluminio en el ce
rebro. Las conclusiones de los estudios epidemiolgi
cos sobre la trascendencia del aluminio en la
enfermedad de Alzheimer son contradictorias.
Litio (Li)
El litio (carbonato) se utiliza para el tratamiento de la
depresin. Este elemento est presente en muchas plan
tas y tejidos animales. Tiene algunas aplicaciones in
dustriales en aleaciones y como agente cataltico, ade
ms de como lubricante. El hidruro de litio produce
hidrgeno al entrar en contacto con el agua, y se em
plea en la fabricacin de tubos electrnicos, en cer
mica y para la sntesis de sustancias qumicas.
Toxicodntica. Los compuestos de litio se absorben
fcilmente en el tubo digestivo. Se distribuyen por todo
el agua del organismo, alcanzando concentraciones ms
altas en el rifin, la glndula tiroides y el hueso. La ex
crecin se realiza principalmente a travs de los rio
nes, reabsorbindose el 80% de la cantidad filtrada. El
litio puede sustituir al sodio o al potasio en diversos
sistemas de transporte.
Efectos txicos. Desde el punto de vista industrial, ni
el propio metal ni sus sales, salvo el hidruro de litio.
365
resultan peligrosos. El hidruro de litio es altamente co
rrosivo y puede provocar quemaduras en la piel por la
formacin de hidrxidos.
La aplicacin teraputica del carbonato de litio pro
duce respuestas txicas infrecuentes. Estas respuestas
consisten en temblor neuromuscular y ataxia, episo
dios de desmayo, convulsiones, disartria, coma, sed in
tensa, arritmias cardacas, hipertensin arterial, colap
so circulatorio, anorexia, nuseas, vmitos, albuminuria
y glucosuria. Las secuelas a largo plazo de la intoxica
cin aguda por litio abarcan trastornos de la memoria,
trastornos de la atencin y de las funciones ejecutivas,
y defectos visuales y espaciales.
La exposicin prolongada puede provocar nefroto-
xicidad crnica y nefritis intersticial aun cuando la con
centracin de litio permanezca dentro de los lmites te
raputicos.
Platino (Pt)
Por su uso en los convertidores catalticos, el platino
se encuentra en el polvo de los arcenes all donde la
densidad del trfico rodado es alta.
Efectos alergnicos de las sales de platino. El plati
no en s mismo suele ser inocuo, si bien puede provo
car dermatitis alrgica en personas sensibles. Las al
teraciones cutneas son ms frecuentes entre los dedos
de las manos y en la fosa antecubital. Despus de la
exposicin al polvo de platino se han observado sn
tomas de dificultad respiratoria que van desde irrita
cin hasta un sndrome asmtico con tos, sibilancias
y disnea. Los efectos cutneos y respiratorios se de
nominan p la tin o s is , y se limitan principalmente a per
sonas que tienen antecedentes de exposicin industrial
a compuestos solubles tales como el cloroplatinato s
dico. La sensibilizacin a las sales de platino puede
persistir durante aos una vez interrumpida la exposi
cin.
Efectos antitum orales de los complejos de platino.
El c7 >-diclorodiamina platino (II) (o cisplatino) y di
versos anlogos inhiben la divisin celular y tienen ade
ms propiedades antibacterianas. Estos compuestos re
accionan selectivamente con regiones qumicas
especficas de las protenas y de los cidos nucleicos.
Tambin provocan efectos txicos neuromusculares y
nefrotoxicidad. Los complejos de platino, y en parti
cular el cisplatino, son antitumorales eficaces y se uti
lizan clnicamente para el tratamiento de los cnceres
de la cabeza y el cuello, de determinados linfomas y
de los tumores tesficulares y de ovario. En dosis tera
puticamente eficaces, estos complejos producen una
inhibicin intensa y persistente de la sntesis del ADN,
y una inhibicin escasa de la sntesis de protenas y del
 366 UNIDAD 5
ARN. La actividad de la ADN polimerasa y el trans
porte de los precursores del ADN a travs de las mem
branas plasmticas no se ven afectados.
Nefrotoxicidad. El cisplatino daa las clulas de los
tbulos renales proxiinales y distales principalmente
en la regin corticomedular, donde se alcanza la m
BIBLIOGRAFA
Goyer RA, Klaassen CD, Waalkes MP (eds): M etal Toxicol-
ogy. San Diego, CA: A cademic Press, 1995.
O Dell BL, Sunde RA (eds): H andhook o f Nutritionally Es-
sential M ineral Elements. New York: Marcel Dekker, 1997.
l i i :'
!iir
AGENTES TXICOS
xima concentracin de platino. El efecto sobre las clu
las tubulares parece estar directamente relacionado con
la dosis. Los estudios experimentales indican que la
administracin previa de subnitrato de bismuto, un po
tente inductor de la metalotionena en el rifin, dismi
nuye la nefrotoxicidad del cisplatino sin obstaculizar
su efecto anticanceroso.
Yasui M, Strong M, Ota K, Verity M A (eds): M ineral and
M etal Neurotoxicology. Boca Ratn, FL: CRC Press, 2000.
Zalups RK, Koropatnick J: M olecular Biology and Toxicol-
ogy o f Metals. New York: Taylor & Francis, 2000.
 C A P T U L O 2 4

EFECTOS TXICOS
DE LOS DISOLVENTES
Y LOS VAPORES
James V. Bruckner y D. Alan Warren

INTRODUCCIN' C ncer de ri n
Cncer de pulmn
EXISTE UNA ENCEFALOPATA
Tetracloroetileno
CRNICA INDUCIDA POR
C loruro de metileno
DISOLVENTES?
Tetracloruro de carbono
ABUSO DE DISOLVENTES Cloroformo

TOXICOCINTICA HIDROCARBUROS AROMTICOS

Absorcin ' Benceno
Transporte y distribucin ' Tolueno
M etabolismo Xilenos y etilbenceno
Modelos fKiolgicos ALCOHOLES
SUBPOBLACIONES POTENCIALM ENTE Etanol
SENSIBLES Metano!
Factores endgenos G LICOLES
Nios
Etilenglicol
Ancianos
Propilenglicol
C o n s titu c i n g e n tic a
Factores exgenos TERES DE GLICOL
Inductores e inhibidores del P -4 5 0 Efectos txicos sobre la reproduccin
A c tiv id a d fsica Efectos txicos sobre el desarrollo
Alimentacin Efectos txicos hematolgicos

HIDROCARBUROS CLORADOS COMBUSTIBLES Y ADITIVOS

Tricloroetileno DE LOS COMBUSTIBLES
Metab(ili\mo ' Gasolina de automocin
Cncer d e hfcaJo - M etil terbutil ter

367
368 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

ASPECTOS CLAVE
El trmino disolvente hace referencia a una clase de sustancias qumicas orgnicas
de pequeo tamao molecular que son lquidas, tienen una lipofilia y una volatilidad
variables y carecen de carga elctrica.
La absorcin tras la inhalacin de los compuestos orgnicos voltiles se produce en
los alvolos, alcanzndose un equilibrio prcticamente instantneo con la sangre de
los capilares pulmonares.
Los disolventes se absorben rpidamente en el tubo digestivo y a travs de la piel.
La mayora de los disolventes produce algn grado de depresin del sistema
nervioso central.

INTRODUCCIN del petrleo. Muchos, como las naftas y la gasolina,

Los disolventes son sustancias qumicas orgnicas de
pequeo tamao molecular que se encuentran en esta
do lquido, que tienen una lipofilia y una volatilidad
variables y que carecen de carga elctrica. Estos com
puestos se absorben rpidamente en Jos pulmones, a
travs de la piel y en el tubo digestivo. Como norma
general, la lipofilia de los disolventes aumenta con el
peso molecular, mientras que la volatilidad disminuye.
Estas sustancias se utilizan con frecuencia para disol
ver, diluir o dispersar materiales que son insolubles en
agua. La mayora de los disolventes se refinan a partir
son mezclas complejas que constan de cientos de com
puestos.
Los disolventes se clasifican principalmente segn
su estructura molecular o su grupo funcional. Las di-
^rentes categoras abarcan los hidrocarburos alifti-
cos, muchos de los cuales son clorados (p. ej., halocar-
bonos), los hidrocarburos aromticos, los alcoholes,
los teres, los steres y acetatos, las amidas y aminas,
los aldehidos, las cetonas y las mezclas complejas de
difcil clasificacin. Pequeas diferencias en la estruc
tura qumica pueden traducirse en diferencias conside
rables en cuanto a la toxicidad.

-D ireccin dei vien to

M edio de
tra n sp o rte (aire)
M eca n ism o de liberacin
X (volatilizacin)
\ \ \ Punto de

M eca n ism o d e liberacin

(zona d e lixiviacin)

M edio de tra n sp o rte (agua

su b terrn ea)

Figura 24-L V as y m edios de exposicin a ios disolventes.

 CAPTULO 24 EFECTOS TXICOS DE LOS DISOLVENTES Y LOS VAPORES
Prcticamente todo el mundo se ve expuesto a di
solventes durante las actividades cotidianas normales.
La exposicin ambiental a los disolventes presentes en
el aire y en las aguas subterrneas se produce por di
versas vas (Fig, 24-1). Aunque no se refleja en la Fi
gura 24-1, la contaminacin del agua de uso domsti
co puede dar lugar a la absorcin de disolventes por
inhalacin, por contacto cutneo y por ingestin. En
muchos casos, la evaluacin del riesgo ambiental exi
ge determinar los riesgos para personas fisiolgicamen
te diferentes que han estado expuestas a varios disol
ventes a travs de varias vas de contacto diferentes.
La Occupational Safety and Health Administiation
(OSHA) ha establecido el lmite de exposicin permi
sible (PEL, p e r m is s ib le e x p o s u re lim it) que se puede
exigir legalmente para ms de 100 disolventes. La ma
yora de los PEL existentes se adoptaron a partir de la
lista de valores umbral lmite (TLV, th re sh o ld lim it v a
l es) publicada por la American Conference of Govern-
mental Industrial Hygienists (ACGIH). Muchos de los
TLV actuales son ms rigurosos que los PEL, pero ca
recen de valor legal. Mientras que los TLV estableci
dos por la ACGIH para una jornada laboral de 8 horas
y un cmputo semanal de 40 horas estn concebidos
como preventivos para una vida profesional, los lmi
tes de exposicin a corto plazo (STEL, s h o r t-te r m e x
p o s u r e lim its ) y los valores mximos estn pensados
para proteger contra los efectos agudos de las exposi
ciones breves e intensas a los disolventes. Si estuviera
justificado, la ACGIH asignara a un disolvente una no
tacin que indique que es posible una exposicin dr
mica significativa.
En la mayora de las exposiciones a disolventes par
ticipa una mezxla de sustancias qumicas en lugar de
un tnico compuesto. Nuestros conocimientos relativos
a la toxicidad de las mezclas de disolventes son rudi
mentarios. Aunque a menudo se da por supuesto que
los efectos txicos de varios disolventes son aditivos,
stos tambin pueden ser sinrgicos o antagnicos.
Algunos disolventes son menos pehgrosos que otros,
pero todos pueden causar efectos txicos. La mayora
de ellos provocan narcosis e irritacin en la piel y en
las mucosas. Numerosos disolventes son cancergenos
en los animales, pero slo unos cuantos han sido cla
sificados como carcingenos para el ser humano.
EXISTE U N A E N C E F A L O P A T A
CRNICA INDUCIDA
P O R DISOLVENTES?
Se ha hablado mucho de si la exposicin crnica a con
centraciones bajas de prcticamente cualquier disol
vente o mezcla de disolventes puede causar una dis
funcin neurolgica denominada s n d r o m e d e l p in to r,
369
s n d r o m e d e lo s d is o lv e n te s o rg n ic o s, s n d r o m e p si-
c o o r g n ic o o e n c e fa lo p a ta c r n ic a p o r d is o lv e n te s
fECD). La ECD se caracteriza por sntomas inespec-
fieos (p. ej., cefalea, cansancio, trastornos del sueo)
con o sin alteraciones de la funcin neuropsicolgica.
Una variante reversible de la ECD, el s n d r o m e n e u
r a s t n ic o , consta nicamente de sntomas. Las varian
tes moderada y grave se acompaan de signos ob
jetivos de disfuncin neuropsicolgica que pueden ser
o no completamente reversibles. La polmica de la ECD
slo se resolver mediante la ejecucin de estudios cl
nicos epidemiolgicos bien diseados y controlados.
ABUSO DE DISOLVENTES
Muchos disolventes se inhalan de manera intenciona
da para conseguir un estado de intoxicacin que se ca
racteriza por euforia, delirios y sedacin, as como alu
cinaciones visuales y auditivas. El abuso de disolventes
es una situacin excepcional de exposicin en la que
los participantes se someten repetidamente a concen
traciones de vapor lo suficientemente altas como para
producir efectos tan extremos como la inconsciencia.
Los disolventes pueden ser adictivos y a menudo se in
halan en compaa de otras drogas. Estn presentes en
productos comerciales y domsticos que son relativa
mente baratos y fcilmente accesibles para los nios y
los adolescentes.
CONTAMINACIN AMBIENTAL
La mayora de los disolventes accede al ambiente me
diante evaporacin (Fig. 24-1). Los compuestos org
nicos ms voltiles (COV) se volatilizan cuando los
productos de los que forman parte (p. ej., propulsores
de aerosoles, aguarrs, limpiadores, fumigantes para el
suelo) son utilizados para los fines previstos. Durante
las actividades de produccin, procesado, almacena
miento y transporte tambin se produce una fuga de di
solventes hacia la atmsfera. El viento diluye y disper
sa los vapores de los disolventes por todo el mundo.
La concentracin en la atmsfera de la mayora de los
COV suele ser sumamente baja, si bien se han detec
tado concentraciones mayores en reas urbanas, en los
alrededores de las plantas petroqumicas y en la vecin
dad inmediata de las zonas de residuos peligrosos.
La contaminacin de los abastecimientos de agua
potable por disolventes es un importante problema sa
nitario. Aunque la mayor parte de un disolvente que ha
sido vertido en el suelo se evapora, una fraccin pue
de atravesar el suelo y emigrar hasta las aguas subte
rrneas o hasta un material impermeable. Todos los di
solventes tienen un cierto grado de hidrosolubilidad.
Una vez que un COV penetra en una masa de agua, su
concentracin disminuye rpidamente como consecuen
370 UNIDAD 5
cia ante todo de la dilucin y la evaporacin. En las
aguas superficiales, los COV ascienden hacia la super
ficie o se hunden hasta el fondo segn su densidad. Los
compuestos que se sitan en la superficie se evaporan
en su mayor parte. Para alcanzar la superficie, los COV
hundidos dependern de su hidrosolubilidad o de la mez
cla por la accin de las corrientes o las olas. Los com
puestos que llegan a las aguas subterrneas quedan atra
pados hasta que el agua alcanza la superficie.
TOXICOCINTICA
Los estudios toxicocintcos determinan la absorcin y
la distribucin de las sustancias qumicas en el organis
mo. La toxicidad es un proceso dinmico en el que la
intensidad y la duracin de la lesin de un rgano afec
tado dependen del efecto neto de los procesos toxico-
dinmieos y toxicocintcos, de la interaccin con los
componentes celulares y de la reparacin del tejido.
La volatilidad y la lipofiha son dos caractersticas
importantes de los disolventes que gobiernan su absor
cin y su acumulacin en el cuerpo. La lipofilia osci
la desde una hidrosolubilidad considerable (p. ej., gli-
coles y alcoholes) hasta una gran liposolubilidad
(p. ej., halocarburos e hidrocarburos aromticos). Mu
chos disolventes tienen un peso molecular relativamen
te bajo y carecen de carga elctrica, por lo que atravie
san libremente las membranas mediante difusin pasiva
siguiendo el gradiente de concentracin.
Absorcin
La absorcin de los COV inhalados se produce en su
mayora en los alvolos, aunque una parte se absorbe
en las vas respiratorias altas. El gas de los alvolos se
equilibra casi instantneamente con la sangre de los ca
pilares pulmonares. El coeficiente de reparto entre la
sangre y el aire de un COV se define como la concen
tracin del compuesto que se alcanza en el punto de
equilibrio entre dos medios diferentes. Los disolven
tes ms hidrfilos tienen un coeficiente de reparto re
lativamente alto, lo cual favorece la absorcin. Como
los COV difunden desde zonas de concentracin alta
a zonas de concentracin baja, el aumento de la fre
cuencia respiratoria (lo que mantiene una concentra
cin alveolar alta) y el aumento del gasto cardaco y
del flujo sanguneo pulmonar (lo que mantiene un gra
diente de concentracin elevado al extraer la sangre ca
pilar que contiene el compuesto voltil) favorecen la
absorcin pulmonar.
Los disolventes se absorben bien en el tubo diges
tivo, La concentracin sangunea mxima se alcanza
pocos minutos despus de la ingestin, si bien la pre
sencia de alimento en el tubo digestivo retrasa la ab
sorcin. Habitualmente se admite que se absorbe el
AGENTES TXICOS
1 0 0 % de la dosis oral de la mayora de los disolven
tes. El vehculo o diluyente del disolvente ingerido in
fluye en la absorcin y en la toxicocintica del com
puesto.
La absorcin a travs de la piel produce efectos lo
cales y generales. Los disolventes atraviesan el estra
to crneo mediante difusin pasiva. Los determinan
tes de la velocidad de absorcin transdrmica son la
concentracin qumica, el tamao de la superficie ex
puesta, la duracin de la exposicin, la integridad y el
grosor del estrato crneo, y la lipofilia y el peso mole
cular del disolvente.
Transporte y distribucin
Los disolventes absorbidos desde el tubo digestivo ha
cia la sangre venosa portal son captados y eliminados
por el hgado y exhalados por los pulmones durante lo
que se denomina efecto de primer paso. Los disolven
tes que se metabolizan bien y que son bastante volti
les se expulsan de una manera ms eficiente antes de
acceder a la sangre arterial. La eliminacin por el pri
mer paso heptico depende de la sustancia qumica y
de la velocidad a la que llega al hgado. El primer paso
pulmonar, por el contrario, parece ser un proceso de
primer orden que no guarda relacin con la concentra
cin de la sustancia qumica en la sangre.
La captacin de los disolventes transportados por
la sangre arterial depende de la velocidad del flujo san
guneo en el tejido y del cociente de reparto del disol
vente entre el tejido y la sangre. Los disolventes rela
tivamente hidrfilos se diluyen en el plasma en grados
diferentes. Los disolventes lipfilos no se unen a las
protenas plasmticas ni a la hemoglobina, sino que se
reparten entre las regiones hidrfobas de las molcu
las de los fosfolpidos, las lipoprotenas y el colesterol
presentes en la sangre.
La concentracin sangunea de los disolventes des
ciende rpidamente durante la primera fase de elimi
nacin. Esta fase de redistribucin se caracteriza por
una difusin rpida del disolvente desde la sangre ha
cia la mayora de los tejidos. En el tejido adiposo, la
pequea fraccin del gasto cardaco (~3 %) que lo irri
ga hace que el equilibrio se establezca lentamente. La
grasa corporal aumenta el volumen de distribucin y
la carga corporal total de los disolventes lipfilos.
Metabolismo
La biotransformacin modula la toxicidad de los disol
ventes. Muchas de estas sustancias son poco hidroso-
lubles y para ser eliminadas ms rpidamente en la ori
na y la bilis, que son fundamentalmente acuosas, deben
transformarse en derivados relativamente solubles en
agua. Algunos disolventes sufren una bioactivacin que
 CAPTULO 24 EFECTOS TXICOS DE LOS DISOLVENTES Y LOS VAPORES
da lugar a la formacin de metabolitos reactivos con
efectos citotxicos o mutgenos, o con ambos.
Modelos fisiolgicos
Los modelos toxicocinticos fisiolgicos permiten re
lacionar la dosis administrada con la dosis tisular de la
molcula o molculas bioactivas. Conociendo la fisio
loga del animal y del tejido investigados es posible
elaborar un modelo toxicodinmico fisiolgico. Am
bos tipos de modelos son idneos para realizar extra
polaciones interespecies, pues se pueden introducir los
parmetros metablicos y fisiolgicos del ser humano
y simular las dosis tisulares y los efectos sobre las per
sonas, En algunos casos, esto permite determinar con
una certidumbre razonable qu exposicin es necesa
ria para conseguir en el rgano humano investigado una
dosis igual a la que provocaba experimentalniente una
incidencia inadmisible de cncer o no cncer en los ani
males de laboratorio.
SUBPOBLACIONES
P O T E N C I A L M E N T E SENSIBLES
Factores endgenos
Nios. Existe poca informacin sobre el potencial t para la biotransformacin aparecen con frecuencias di
xico de los disolventes en los nifios. La mayora de las
diferencias que dependen de la edad son de menos de
un orden de magnitud, y normalmente no varan ms
del doble o el triple. Cuanto ms pequeo e inmaduro
sea el individuo, mayor ser la diferencia entre su res
puesta y la de los adultos.
La absorcin digestiva de los disolventes vara poco
con la edad, ya que la mayora se absorben por difu
sin pasiva, A pesar de que la superficie alveolar es me
nor en los lactantes y en los nios, la absorcin de los
COY inhalados es mayor que en los adultos porque los
primeros tienen un gasto cardaco y una frecuencia res
piratoria ms elevados. El agua extracelular, expresa
da como un porcentaje del peso corporal, es mayor en
los recin nacidos y disminuye gradualmente durante
la infancia. El contenido de grasa corporal es alto des
de los 6 meses hasta los 3 aos de edad, y a continua
cin disminuye de forma constante hasta la adolescen
cia, donde aumenta de nuevo en las mujeres. Los
disolventes lipfilos se acumulan en el tejido adiposo,
de modo que cuanta ms grasa contenga el organismo
mayor ser la carga corporal de disolventes y ms len
ta su eliminacin.
Los cambios que se producen en el metabolismo de
los xenobiticos durante la maduracin influyen en la
susceptibilidad a los efectos txicos de los disolven
tes, Las isoformas del P-450 aparecen de manera asin
crnica. En los nios, la mayor velocidad del metabo
371
lismo, de la excrecin urinaria y de la exhalacin de
bera acelerar la eliminacin y disminuir la carga cor
poral del disolvente. Sin embargo, es difcil predecir el
efecto neto de la inmadurez sobre la disposicin toxi-
cocintica y la toxicidad de estas sustancias.
Ancianos. Al envejecer, la cantidad de grasa del orga
nismo aumenta sustancialmente a expensas de la masa
muscular y del agua corporal. As pues, los disolven
tes que son relativamente polares alcanzan concentra
ciones sanguneas mayores. Los disolventes ms lipo-
solubles se acumulan en el tejido adiposo y se liberan
despacio. En el anciano, el gasto cardaco y el flujo
sanguneo renal y heptico son bajos.
Al igual que los lactantes y los nios, los ancianos
pueden ser ms o menos sensibles a la toxicidad de los
disolventes que los adultos jvenes. Un mayor efecto
txico sobre un rgano podra ser debido a una lesin
inflamatoria ms intensa o a un trastorno de la regula
cin de las citocinas asociado a la edad. Otras causas
importantes de la variabilidad y la complejidad en la
poblacin geritrica son una alimentacin insuficien
te, la prevalencia de diversas enfermedades y el con
sumo simultneo de varios medicamentos.
Constitucin gentica. Los polimorfismos genticos
ferentes en grupos tnicos distintos. Los polimorfis
mos para las enzimas de las fases I y II del metabolis
mo de los xenobiticos (y en especial CYP2E1, 2D6,
1 A l y GSTMl) influyen en las consecuencias de la ex
posicin a disolventes en los diferentes grupos racia
les. Resulta difcil desvincular la importancia de los
rasgos genticos de la influencia de las condiciones so
cioeconmicas, el estilo de vida y la situacin geogr
fica.
Factores exgenos
Inductores e inhibidores d e l P -450. La exposicin
previa a sustancias qumicas que estimulan o inhiben
las enzimas de la biotransformacin puede potenciar o
reducir la toxicidad de los disolventes que se metabo-
lizan. Lo previsible es que los inhibidores favorezcan
la toxicidad de los disolventes que sufren una bioinac-
tivacin metabhca y protejan contra los que son bioac-
tivados.
Actividad fsica. El ejercicio aumenta la ventilacin
alveolar, el gasto cardaco y el flujo sanguneo pulmo
nar. Los disolventes polares con un coeficiente de re
parto entre la sangre y el aire relativamente alto (p. ej.,
acetona, etanol, etilenglicol) se absorben con suma ra
pidez hacia la circulacin pulmonar. La ventilacin al
veolar ser el factor que limite la velocidad de absor
372 UNIDAD 5
cin en estos casos. Por el contrario, la absorcin de
los disolventes ms lipfilos est limitada por el flujo
sanguneo pulmonar y el metabolismo. En ios seres hu
manos, el ejercicio intenso puede aumentar hasta cin
co veces la absorcin pulmonar de los disolventes rela
tivamente polares. El ejercicio leve duplica la absorcin
de los disolventes que son relativamente liposolubles,
pero un aumento en la intensidad del esfuerzo no pro-
vocai' un incremento adicional en la absorcin. Duran
te el ejercicio, el flujo sanguneo heptico y renal dis
minuye, lo cual puede disminuir la biotransformacin
de los disolventes y su eliminacin urinaria.
Alimentacin. La presencia de comida en el estma
go y el intestino puede inhibir la absorcin de las sus
tancias qumicas ingeridas. En el tubo digestivo, los
COV se distribuyen en los lpidos de la dieta, donde
permanecen hasta que aquellos son emulsionados y di
geridos. La ingestin de alimentos provoca un aumen
to del flujo esplcnico que favorece la absorcin diges
tiva, el flujo sanguneo heptico y la biotransformacin.
Es posible que los alimentos contengan ciertos consti
tuyentes naturales, plaguicidas y otras sustancias qu
micas que aumenten o disminuyan el metabolismo de
los disolventes.
HIDROCARBUROS CLORADOS
Tricloroetileno
El LL2-tricloroetileno (TCE) es un disolvente am
pliamente utilizado para desengrasar los metales. Los
datos de que disponemos actualmente respaldan la
existencia de una relacin dbil entre la exposicin al
TCE y el mieloma miiltiple, la enfermedad de Hodg-
kin y los cnceres de prstata, de piel, de cuello ute
rino y de rin.
Metabolismo. Ms que por s mismo, el TCE ejerce
sus efectos txicos fundamentalmente a travs de sus
metabolitos. La depresin del sistema nervioso central
(SNC) provocada por este disolvente se debe en parte
a las propiedades sedantes del metabolito tricloroeta-
nol (TCOH). Despus de su absorcin por va digesti
va o respiratoria, la mayor parte del TCE se oxida por
el citocromo P-450 y una pequea proporcin se con
juga con glutatin (GSH). Ambas rutas metablieas in
tervienen en la capacidad carcingena del TCE: los me
tabolitos reactivos de la va del GSH para los tumores
renales en ratas, y los metabolitos oxidativos para los
tumores hepticos y pulmonares en ratones.
Cncer de hgado. El TCE provoca cncer de hgado
en los ratones B6C3F1 pero no en las ratas. Esta dife
rente susceptibilidad se debe a que los ratones tienen una
AGENTES TXICOS
mayor capacidad para producir un metabolito oxidativo
que estimula la proliferacin de los peroxisomas. La pro
pagacin aumenta la probabilidad de que produzca un
dao oxidativo del ADN y una disminucin de la comu
nicacin por las uniones intercelulares, dos mecanismos
implicados en la transformacin neoplsica.
C ncer de rin. La exposicin al TCE por ingestin
o por inhalacin da lugar a la formacin de tumores re
nales en las ratas macho, pero no en las hembras. La
susceptibilidad de los machos se explica por su mayor
capacidad para metabolizar el TCE! por la va del glu
tatin. Estos tumores renales se han atribuido a que los
metabolitos reacdvos de esta va alquilan los nuclo-
filos celulares, como el ADN. Las mutaciones resul
tantes del ADN alteran la expresin de los genes, lo
que a su vez provoca la transformacin neoplsica y la
careinognesis a travs de una va genotxica.
Otra alternativa es un mecanismo no genotxico en
el que la citotoxicidad sobre las clulas de los tbulos
proximales y la consiguiente formacin tumoral esta
ran causadas por metabolitos reactivos que provocan
un estrs oxidativo, una alquilacin de protenas cito-
plsmicas y mitocondriales, una disminucin intensa
del ATP y una alteracin de la horneostasis del calcio.
A continuacin se produce una necrosis tubular segui
da de una proliferacin reparadora que puede alterar la
expresin de los genes, lo que a su vez altera la regu
lacin de la proliferacin y la diferenciacin celulares.
De hecho, es posible que las mutaciones somticas en
el gen de supresin tumoral de von Hippel-Lindau
(VHL) sean una diana especfica y sensible del TCE.
Es probable que la afectacin crnica de los tbu
los renales sea un requisito para la formacin del cn
cer de clulas renales provocado por el TCE. Los me
tabolitos reactivos de la va del GSH pueden tener un
efecto genotxico sobre el tiibulo proximal del rin
humano, pero para completar la formacin del tumor
maligno se necesita un efecto activador, como la pro
liferacin celular en respuesta a la lesin tubular.
Cncer de pulmn. El TCE inhalado es carcingeno
para el pulmn del ratn pero no para el de rata. Tam
poco provoca cncer de pulmn el TCE ingerido, pro
bablemente porque el metabolismo heptico disminu
ye la cantidad del disolvente que llega a aquel rgano.
En el pulmn del ratn, el principal lugar de accin del
TCE son las clulas claras no cihadas. El efecto txico
sobre estas clulas se manifiesta por una vacuolizacin
y un aumento de la rephcacin en el epitelio bronquio-
lar. Las clulas claras del ratn degradan eficazmente
el TCE, dando lugar a metabolitos txicos. En el pul
mn del ratn, estas clulas son ms abundantes y tie
nen una concentracin de enzimas metabolizadoras mu
cho ms alta que en las ratas.
 CAPTULO 24 EFECTOS TXICOS DE LOS DISOLVENTES Y LOS VAPORES
Tetracloroetileno
El tetracloroetileno (percloroetileno, PERC) se utiliza
a menudo para la limpieza en seco y el acabado de pro
ductos textiles, como desengrasante, para la limpieza
de alfombras y tapices, como decapante de pinturas y
tintes, como disolvente y como intermediario qumi
co. Las exposiciones ms intensas suelen producirse
por inhalacin en ambientes laborales.
La absorcin, la distribucin y el metabolismo del
PERC y del TCE son bastante parecidos. Ambas sus
tancias se absorben bien en el tubo digestivo y en los
pulmones, se distribuyen en los tejidos segn su con
tenido en lpidos, se exhalan inalteradas parcialmente
y se metabolizan por el P-450. El PERC se oxida por
el P-450 heptico en mucho menor medida que el TCE,
aunque los dos disolventes tienen en comn un meta-
bolito importante: el cido tricloroactico. La conju
gacin con glutatin es una va metabhca cuantitati mas del retculo endoplsmico rugoso, la desorganiza
vamente secundaria para el PERC y el TCE.
La capacidad cancergena del PERC en los seres
humanos es motivo de controversia. Los numerosos es
tudios epidemiolgicos sobre la incidencia y la morta
lidad del cncer en grupos de personas expuestas labo
ralmente a este disolvente han arrojado resultados
ambiguos. El tabaquismo y el consumo de bebidas al
cohlicas son dos factores de confusin para el cncer
de esfago. La incidencia del cncer renal no parece
aumentar. Por lo tanto, los datos epidemiolgicos re
cogidos hasta la fecha no respaldan la existencia de una
relacin de causa y efecto entre el PERC o el TCE y el
cncer de rin.
Cloruro de metileno
El cloruro de metileno (diclorometano, MC) se emplea
ampliamente como disolvente en los procesos indus
triales, en la preparacin de alimentos, como desengra
sante, en los propulsores de aerosoles y en la agricul
tura. La principal va de exposicin a este disolvente
tan voltil es la inhalatoria.
La toxicocintica del MC en los seres humanos y
en los roedores est bien caracterizada. En las perso
nas, el MC inhalado alcanza el equilibrio en la sangre
entre 1 y 2 horas despus de la exposicin continua.
Este disolvente se elimina muy rpidamente del cuer
po y no se acumula despus de 5 das de exposicin.
El MC provoca escasa toxicidad general. En los
roedores, la inhalacin repetida de altas concentracio
nes produce alteraciones hepticas leves y reversibles.
Las personas expuestas a concentraciones elevadas de
vapor de MC sufren lesiones renales ocasionalmente. El
monxido de carbono que se forma a partir del MC se
une a la hemoglobina, produciendo un aumento de la
carboxihemoglobina dependiente de la dosis. Tambin
373
se ha descrito una disfuncin neurolgica residual en
trabajadores expuestos al MC.
La importancia de la exposicin profesional y am
biental al MC radica en los efectos cancergenos que
esta sustancia tiene en los roedores y en su posible car-
cinogenia en los seres humanos. Los estudios epidemio
lgicos llevados a cabo en obreros expuestos han reve
lado que el riesgo de cncer por la exposicin laboral
al cloruro de meleno, si existe alguno, es bastante bajo.
Tetracloruro de carbono
El tetracloruro de carbono (CCI4) es un hepatotxico
clsico, pero en los seres humanos suele ser ms grave
la lesin renal. Aparentemente no existe un modelo ani
mal adecuado para la evaluacin de la toxicidad renal.
Los primeros signos de la lesin hepatocelular en
las ratas son la disociacin de los polisomas y riboso-
cin del retculo endoplsmico liso, la inhibicin de la
sntesis de protenas y la acumulacin de triglicridos.
El CCI4 sufre una activacin metablica que da lugar a
una peroxidacin de lpidos, a la formacin de unio
nes eovalentes y a la inhibicin de la actividad de la
ATPasa de las mitocondrias. La necrosis de clulas ais
ladas, que se observa entre 5 y 6 horas despus de la
exposicin, evoluciona hacia una necrosis centrolobu-
lillar extrema en las 24-48 horas siguientes. La rege
neracin celular es mxima entre 36 y 48 horas des
pus de la dosis. La velocidad y el alcance de la
reparacin tisular son importantes factores determinan
tes del resultado final de la lesin heptica.
El trastorno de la homeostasis del calcio intracelu-
lar parece formar parte de la toxicidad del CCI4. La en
trada de calcio extracelular secundaria a la lesin de la
membrana plasmtica, junto con la disminucin del se
cuestro de calcio intracelular, hace que aumente la con
centracin de calcio en el eitosol. En los hepatocitos,
esta elevacin del calcio intracelular activa la fosfoli-
pasa A 2 y agrava la afectacin de la membrana. Es po
sible que este mecanismo tambin intervenga en la al
teracin de la actividad de la calmodulina y la
fosforilasa, as como de la protena cinasa C del n
cleo. El aumento del calcio estimula la liberacin de
citocinas y de eicosanoides por las clulas de Kupffer,
provocando la infiltracin por neutrfilos y la lesin
hepatocelular. Obviamente, la hepatotoxicidad del CCI4
es un proceso multifactorial complejo.
Cloroformo
El cloroformo (CHCI3, triclorometano) se utiliza fun
damentalmente en la fabricacin del refrigerante clo-
rodifluorometano. El agua potable de los suministros
municipales de agua potable contiene concentraciones
374 UNIDAD 5
cuantificables de CHCl,. Esta sustancia es hepatotxi-
ca y nefrotxica. Con dosis subanestsicas da lugar a
sntomas del SNC parecidos a las de la intoxicacin
etlica. Una exposicin sumamente intensa puede sen
sibilizar el miocardio a las catecolaminas.
El fosgeno, un metabolito, se une de forma covalen-
te a las protenas y los lpidos renales. El resultado es una
alteracin de las membranas y de otras estructuras intra-
celulares, lo que da lugar a necrosis y a la consiguiente
proliferacin celular reparadora. Esta proliferacin favo
rece la formacin tumoral en los roedores mediante la
consolidacin irreversible del dao espontneo del
ADN y la expansin clonal de las clulas iniciadas. Du
rante la proliferacin celular regenerativa en respuesta a
la citotoxicidad por el CHCI3, la expresin de determi
nados genes, como myc yfos, est alterada.
Aunque es un carcingeno para los roedores, la in
gestin de CHCljen pequeas dosis, como la que ocu
rre a travs del agua potable, no basta para producir en
los seres humanos una cantidad de metabolitos citot-
xicos por unidad de tiempo lo suficientemente grande
como para superar los mecanismos de bioinactivacin.
Actualmente, el CHCI3 se clasifica como carcingeno
humano probable (grupo B 2 ).
HIDROCARBUROS AROMTICOS
Benceno
El benceno deriva principalmente del petrleo y se utili
za en la sntesis de otras sustancias qumicas y como an
tidetonante en la gasolina sin plomo. La inhalacin es la
va principal de exposicin en los mbitos industrial y co
tidiano. En el hogar, la primera fuente de benceno es el
humo de los cigarrillos. Los fumadores tienen una carga
corporal de benceno entre 6 y 1 0 veces superior a la de los
no fumadores. El tabaquismo pasivo es una fuente impor
tante de exposicin al benceno para los que no fuman.
Otros factores que contribuyen enormemente a la exposi
cin de la poblacin general son las emisiones de vapores
de gasolina y de los tubos de escape de los automviles.
Los primeros efectos txicos hematopoyticos de
la exposicin crnica al benceno consisten en anemia,
leucocitopenia, trombocitopenia o una combinacin de
estas anomalas. Tanto en los animales de laboratorio
como en los seres humanos, la depresin de la mdu
la sea parece estar en relacin con la dosis. Una ex
posicin prolongada puede causar aplasia medular y
pancitopenia. y a menudo es mortal. En los supervi
vientes a la anemia aplsica.se observa a menudo un
estado preneoplsico, denominado mielodisplasia, que
puede evolucionar hacia una leucemia mieloctica.,
Existen importantes datos epidemiolgicos que in
dican que la exposicin a concentraciones altas de ben
ceno aumenta el riesgo de padecer una leucemia mie
AGENTES TXICOS
loctica aguda (LMA). Los indicios de un mayor ries
go de otros tipos de cncer en estas poblaciones ex
puestas son menos convincentes.
Los efectos txicos se producen por varios
nismos posibles que necesitan la accin complemen
taria del benceno y de algunos de sus metabolitos.
1. Numerosos metabolitos del benceno se unen dq,
forma covalente al glutatin, a las protenas, al
ADN y al ARN- Esto altera el microambiente
funcional hematopoytico mediante la inhibi-
pin de enzimas, la destruccin de determinadas
poblaciones celulares y el trastorno de la proli
feracin de otros tipos de clulas. La unin co
valente de las hidroquinonas a las protenas de
las fibras del huso inhibe la replieacin celular.
2. El estrs oxidativo contribuye a la toxicidad del
benceno. La mdula sea, presenta una intensa
actividad de peroxidasas que permite a los me
tabolitos fenlicos del benceno activarse para
formar derivados reactivos de las quinonas. Es
tas especies activas del oxgeno daan el ADN,
dando lugar a mutaciones celulares o a apopto-
jis. La modulacin de la apoptosis puede cau
sar una hematopoyesis aberrante y una evolu
cin hacia la neoplasia.
Tolueno
El tolueno est presente en las pinturas, los barnices, el
aguarrs, los productos de limpieza, los pegamentos y mu
chos otros artculos. Tambin se utiliza en la fabricacin
de otras sustancias qumicas. La gasolina, que contiene
entre un 5 y un 7 % de tolueno en peso, es la mayor fuen
te de emisiones hacia la atmsfera y de exposicin en la
poblacin general. La va de exposicin principal es la in
halacin, aunque el contacto drmico es bastante frecuen
te. El tolueno es el producto preferido por los adictos a
los disolventes, quienes inhalan intencionadamente gran
des concentraciones de este compuesto orgnico voltil.
El tolueno se absorbe bien en los pulmones y en el
tubo digestivo. Se acumula rpidamente en el cerebro
y posteriormente se deposita en otros tejidos en fun
cin de su contenido en lpidos, alcanzando la concen
tracin ms alta en el tejido adiposo. Aunque se meta-
boliza bien, una porcin del tolueno se exhala inalterada.
El SNC es el principal lugar de accin del tolueno
y de otros alquilbencenos. Las manifestaciones de la
exposicin van desde un mareo leve y cefalea hasta la
inconsciencia, la depresin respiratoria y la muerte. Se
han establecido unas directrices para la exposicin la
boral por inhalacin que pretenden evitar un deterioro
significativo de la funcin psicomotora. Los efectos
agudos del SNC desaparecen rpidamente una vez in-
ternuTLpida la exposicin. En algunas personas expues
 CAPTULO 24 EFECTOS TXICOS DE LOS DISOLVENTES Y LOS VAPORES
tas al tolueno en su medio profesional se han descrito
efectos neurolgicos sutiles. En ocasiones se han diag
nosticado manifestaciones neurotxicas graves en per
sonas que han abusado del tolueno durante largos pe
rodos. Los signos clnicos consisten en trastornos de
la actividad electroencefalogrfica (EEG), temblores,
nistagmo y atrofia cerebral, as como trastornos audi
tivos, visuales y del habla. La resonancia magntica del
cerebro ha permitido demostrar anomalas estructura
les permanentes que se corresponden con el grado de
disfuncin cerebral.
Se sabe poco acerca de los mecanismos por los que
el tolueno y otros disolventes parecidos producen efec
tos inmediatos o residuales sobre el SNC.
Xilenos y etilbenceno
La exposicin laboral y ambiental a xilenos y a etil
benceno afecta a muchas personas. Ambas sustancias,
al igual que el benceno y el tolueno, son componentes
importantes de la gasolina y del fuel oil. Las principa
les aplicaciones industriales de los xilenos son como
disolventes e intermediarios sintticos. La mayor par
te de los compuestos aromticos que se liberan al am
biente se evaporan en la atmsfera.
La toxicocintica y los efectos txicos agudos del
tolueno, de los xilenos y de otros disolventes aromti
cos son bastante parecidos. Los xilenos y otros disol
ventes aromticos se absorben bien en los pulmones y
en el tubo digestivo, se distribuyen en funcin del flu
jo sanguneo y el contenido en lpidos de los tejidos,
se exhalan en parte, son metabolizados por el citocro-
mo P-450 y se excretan en gran medida como metabo-
litos por la orina. La letalidad aguda de los hidrocar
buros (por depresin del SNC) depende directamente
de la lipofilia de cada sustancia. Existen pocas pruebas
de que la exposicin laboral crnica a los xilenos ten
ga consecuencias neurolgicas residuales.
Los xilenos y el etilbenceno tienen pocos efectos
nocivos sobre otros rganos distintos del SNC. En al
gunas personas expuestas a concentraciones elevadas
de vapor de xilenos se ha descrito una toxicidad leve y
transitoria sobre el hgado, sobre el rin o sobre am los asiticos tiene una ALDH inactiva; al consumir eta
bos rganos. No parece que la mayora de los alquil-
bencenos sean genotxicos o cancergenos. El etilben
ceno y el estireno son carcingenos conocidos para los
animales, pero existen pocos datos acerca de sus efec
tos en las personas.
ALCOHOLES
Etanol
Son muchas las personas que estn ms expuestas al
etanol (alcohol etlico, alcohol) que a cualquier otro
375
disolvente. El alcohol etlico se utiliza com o disol
vente en la industria, en muchos productos doms
ticos y en la industria farmacutica, as com o para
preparar bebidas. Desde el punto de vista profesio
nal, los efectos txicos obvios son menos importan
tes que las lesiones secundarias al deterioro psico-
motor. La conduccin bajo los efectos del alcohol es
la principal causa de accidentes mortales de trfico.
La alcoholemia y el tiempo necesario para alcanzar
la dependen enormemente de la rapidez y la magni
tud del consumo de etanol. El etanol se distribuye
en el agua corporal y hasta cierto grado en el tejido
adiposo. Se elimina mediante excrecin urinaria, ex
halacin y degradacin metablica. La alcoholemia
en un adulto normal disminuye a una velocidad de
unos 15 a 20 mg/dL por hora. As pues, una perso
na que tenga una alcoholemia de 120 m g/dL nece
sitar entre 6 y 8 horas para alcanzar una concentra
cin despreciable.
El etanol se metaboliza a acetaldehdo mediante tres
enzimas:
1. La va principal es la oxidacin a acetaldehdo
catalizada por la alcohol deshidrogenasa (ADH).
El acetaldehdo formado se oxida rpidamente
a acetato mediante la acetaldehdo deshidroge
nasa (ALDH).
2. Una segunda enzima, la catalasa, que utiliza pe
rxido de hidrgeno procedente de la accin de
la NADPH oxidasa y de la xantina oxidasa, re
presenta en condiciones normales ms del 1 0 %
del metabolismo del etanol.
3. La tercera enzima, CYP2E1, es el componente
principal del sistema de oxidacin del etanol en
los microsomas hepticos (MEOS, microsomal
ethanol oxidizing system).
La actividad de la ALDH suele ser lo suficiente
mente intensa como para degradar grandes cantidades
de acetaldehdo a acetato. Las personas de raza blan
ca, negra o asitica tienen distintos porcentajes de iso-
enzimas diferentes de la ALDH que afectan a la efi
ciencia del metabolismo del acetaldehdo. U n 50 % de
nol, estas personas experimentan rubefaccin, cefalea,
nuseas, vmitos, taquicardia e hiperventilacin.
Los hombres y las mujeres responden al etanol de
forma diferente. Despus de consumir dosis equivalen
tes, las mujeres presentan una alcoholemia ligeramen
te mayor que la de los hombres. Este fenmeno se debe
en parte a que los hombres presentan un m ayor meta
bolismo del etanol catalizado por la ADH en la muco
sa gstrica y a que las mujeres tienen un m enor volu
men de distribucin para los disolventes relativamente
polares, como los alcoholes. Adems, las mujeres son
ms sensibles a la hepatotoxicidad del alcohol.
376 UNIDAD 5
La fetopata alcohlica o sndrome alcohlico fetal
es la causa evitable ms frecuente de retraso mental.
Los criterios diagnsticos de este sndrome son: 1) un
consumo intenso de etanol por parte de la madre du
rante la gestacin; 2 ) un retraso del crecimiento pre y
posnatal; 3) malformaciones craneofaciales tales como
la microcefalia; y 4) retraso mental. Otras manifesta
ciones menos completas de la exposicin al etanol du
rante la gestacin son los denominados efectos del al
coholismo fetal, un trastorno del desarrollo neurolgico
provocado por el etanol. Un consumo excesivo de al
cohol durante los tres trimestres del embarazo dar lu
gar a manifestaciones concretas segn el perodo de
gestacin en el que se produzca la exposicin.
La CYP2E1 humana metaboliza eficazmente el eta
nol hasta producir intermediarios reactivos del oxge
no que desencadenan la peroxidacin de los lpidos.
Adems, el etanol provoca una liberacin de endoto-
xinas por parte de las bacterias gramnegativas del in
testino. Estas endotoxinas son captadas por las clulas
de Kupffer, motivando una liberacin de mediadores
hepatoci totxicos.
Las anomalas tisulares causadas por el alcohol se
deben tanto a trastornos nutricionales como a los efec
tos txicos directos. Puede haber hipoabsorcin de tia-
mina, disminucin de la circulacin enteroheptica del
folato, degradacin del fosfato de piridoxal y alteracio
nes del metabolismo de las vitaminas A y D. Tras la
activacin por las endotoxinas, las prostaglandinas que
han sido liberadas por las clulas de Kupffer son las
culpables del estado hipermetablico del hgado. El au
mento de la demanda de oxgeno compromete enorme
mente la viabilidad de los hepatocitos centrolobulilla-
res, cuyo aporte de oxgeno es relativamente escaso. El
metabolismo del etanol por la va de la ADH y la ALDH
altera el estado de oxidorreduccin de la clula, lo cual
puede desembocar en una acidemia hiperlctica con
hiperuricemia e hiperglucemia.
El etanol tambin daa los tejidos extrahepticos.
La miocardiopata alcohlica es un proceso complejo
secundario a una disminucin de la sntesis de las pro
tenas contrctiles del corazn, al ataque por radicales
de oxgeno y a la formacin de anticuerpos contra los
aductos acetaldehdo-protena. El alcoholismo intenso
agota los antioxidantes y aumenta el riesgo de sufrir
accidentes cerebrovasculares isqumicos y hemorrgi-
cos. Otros rganos perjudicados por el etanol son el ce
rebro y el pncreas.
La asociacin entre el alcohol y el cncer se estable
ci en primer lugar a partir de los estudios de cohortes y
de casos y controles. El etanol y el tabaco actan sinrgi-
camente para causar cnceres bucales, farngeos y larn
geos. Por lo general, se considera que el etanol provoca
cncer de hgado porque produce cirrosis y otras afeccio
nes hepticas, y porque estimula la bioactivacin de otros
AGENTES TXICOS
carcingenos. En el Cuadro 24-1 se citan diversos meca
nismos de los cnceres ocasionados por el etanol.
Metanol
El metanol (alcohol metlico, alcohol de madera) se en
cuentra en una gran variedad de productos de consu
mo, como el lquido de los limpiaparabrisas, y se em
plea en la fabricacin de formaldehdo y de metil terbutil
ter (MTBE). Inhalado a concentraciones inferiores a
las que provocan trastornos orgnicos generales, el me
tanol produce una irritacin sensitiva reversible y nar
cosis. Los efectos txicos graves se asocian sobre todo
a la ingestin. En ausencia de tratamiento, la intoxica
cin aguda por metanol en los seres humanos se carac
teriza por un perodo asintomtico de 12 a 24 horas,
seguido de acidemia por cido frmico, anomalas ocu
lares, coma y, en los casos extremos, muerte. Los tras
tornos visuales aparecen entre 18 y 48 horas despus
de la ingestin y van desde una fotofobia leve y visin
borrosa hasta una disminucin notable de la agudeza
visual y ceguera completa.
El lugar de accin del metanol en el ojo es la reti
na, concretamente la papila y el nervio ptico. Se pro
duce una inhibicin de la citocromo oxidasa de la mi-
tocondria que da lugar a una reduccin del ATP; el
resultado es una alteracin funcional y estructural de
las clulas de Mller y de los conos y los bastones.
Aunque el metanol se metaboliza en el hgado, su con
versin a formaldehdo y formiato en la retina es decisi
va. El formiato se degrada hasta COj mediante una va
en dos pasos que depende del tetrahidrofolato (THF). La
susceptibihdad a los efectos txicos del metanol depen
de de la velocidad relativa de la eliminacin del formia
to. En la Figura 24-2 se presenta un esquema simplifica
do del metabolismo del metanol. En realidad, el formiato
acta como un txico ocular directo, y la situacin de aci-
dosis potencia su toxicidad porque la disminucin del pH
aumenta la inhibicin de la citocromo oxidasa.
C uadro 24-1
Mecanismos posibles del efecto cancergeno del etanol
Las siiitancias anloga^, lo.^ aditivos y k>.s
contam inantes de ia'i bebidas alcohlicas infiuj'en
en la capacidad cancergena
La induccin de ia CYP2E1 por el etano! aumenta la
activacin m etablica de los procarcingenos
El etanol acta com o di>olvenie de ios carcingenos,
favoreciendo su absorcin hacia los tejidos en ia
porcion prxima! del tubo digestivo
E etanol afecta a las acciones de ciertas horm onas en
los tejidos sensibles
El alcohol inhibe la funcin inmunitaria
El alcohol dism inuye la absorcin y biodisponibilidad
de los nutrientes
 CAPTULO 24 EFECTOS TXICOS DE LOS DISOLVENTES Y LOS VAPORES
P rim a te s R o e d o re s
CH3OH
M etanol
A lco h o l I r t I
d e s h ld r o g e n a s a | L a t a ia s a
HCHO
Form aldehdo
F o rm a ld e h d o 1 F o rm a ld e h d o
d e s h ld r o g e n a s a | d e s h ld r o g e n a s a
HCOO
Form ato
F o lato H4 e s c a s o | F o lato H , a b u n d a n te
CO 2
Dixido de carbono
Figura 24-2. E sq u em a del m etabolism o dei m etan o l. Se
citan las principales enzim as de los primates (izquierda) y
de los roedores (derecha). La conversin del form iato en
CO 2 es rpida en los roedores, pero relativamente lenta en
los primates.
CUCOLES
Etilenglicol
El etilenglicol (EG) es uno de los constituyentes prin
cipales de los anticongelantes, los descongelantes, los
lquidos hidrulicos, los agentes secantes y las tintas,
y se emplea para fabricar plsticos y fibras de polis-
ter. Las vas de exposicin ms importantes son la dr
mica y la ingestin accidental o intencionada. El EG
se degrada rpidamente en el medio ambiente.
El EG, que en las personas causa efectos txicos in
mediatos, provoca ms de 100 muertes anuales en Es
tados Unidos. La intoxicacin aguda consta de tres fa
ses clnicas: 1 ) un perodo de embriaguez, cuya duracin
e intensidad dependen de la dosis; 2 ) una fase cardio-
rrespiratoria, que aparece entre 12 y 24 horas despus
de la exposicin y se caracteriza por taquicardia y ta-
quipnea, y que puede evolucionar hacia una insuficien
cia cardaca y edema pulmonar; y 3) una fase de toxi
cidad renal, entre 24 y 72 horas despus de la
exposicin. La acidosis metablica se agrava progre
sivamente durante la segunda y la tercera etapas.
En los roedores, la absorcin en el tubo digestivo
es muy rpida y prcticamente completa. La absorcin
drmica en las personas parece ser menos intensa. El
EG se distribuye por todo el lquido extracelular del
cuerpo. Como se muestra en la Figura 24-3, el EG se
metaboliza por la ADH dependiente de NAD* para for
mar glicolaldehdo y a continuacin cido gliclico.
Este ltimo se oxida a cido glioxlico por la cido gli
clico oxidasa y la lactato deshidrogenasa. El cido
glioxlico se puede transformar en formiato y CO 2 , o
bien oxidarse mediante la cido glioxlico oxidasa a
cido oxlico. La acidosis metablica en los seres hu
manos parece deberse en gran medida a la acumula
377
cin de cido gliclico. La hipocalcemia es secunda
ria a la quelacin del calcio por el cido oxlico para
formar cristales de oxalato clcico. El depsito de es
tos cristales en los tibulos renales y en los capilares
cerebrales se asocia a lesiones en dichos rganos. El
EG parece tener una escasa toxicidad crnica.
Propilenglicol
El propilenghcol (PG) se emplea ampliamente como
disolvente, como refrigerante, como anticongelante y
como componente de los lquidos hidrulicos. La Food
and Drug Administration estadounidense considera que
se trata de una sustancia inocua en general, por lo
que se utiliza como componente de muchos cosmti
cos y alimentos procesados. Adems, sirve como di
solvente y diluyente de un gran ntmero de productos
farmacolgicos de uso oral, drmico o intravenoso.
La toxicidad aguda y crnica del PG es muy baja.
Dosis sumamente altas pueden provocar depresin del
SNC, acidosis metablica, encefalopata y hemlisis
en los seres humanos y en los roedores. El PG se trans
forma fcilmente mediante la alcohol deshidrogenasa
para formar lactoaldehdo, el cual se oxida a lactato por
la aldehido deshidrogenasa. El exceso de lactato es el
responsable principal de la acidosis.
TERES DE CLICOL
Los teres de glicol abarcan el ter monometlico de
etilenglicol, tambin llamado 2-metoxietanol (2-ME;
CH 3 O CH2 CHj OH), el ter dimetlico de eti-
lenghcol (CH 3 OCH 2 CH2OCH 3 ), el 2-bu-
toxietanol (2-BE; CH , C H j CH^ CH^ O
CH 2 CH 2 OH) y el acetato de 2-ME (CH3--
CO O CH2 CH2 o CH3). Estos disolventes
sufren in vivo una hidrlisis rpida y muestran las mis
mas caractersticas de toxicidad que los glicoles no es-
terificados. El metabolismo de los teres de glicol da
lugar a cidos alcoxiacticos, considerados los txicos
finales. Sus precursores acetaldehdos tambin inter
vienen en la toxicidad.
Al igual que su metabolismo, la toxicidad de los
teres de glicol vara en funcin de la estructura qu
mica. Cuanto ms larga es la cadena alquil, menor es
la toxicidad sobre la reproduccin y el desarrollo, pero
mayores los efectos hematolgicos.
Efectos txicos sobre la reproduccin
La toxicidad de los teres de glicol sobre la reproduc
cin se limita casi exclusivamente al efecto sobre los
espermatozoides. Los efectos tpicos son la atrofia tes-
ticular y de los tbulos seminferos, las anomalas mor
folgicas de la cabeza de los espermatozoides, la ne-
378 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

HOCH-CH-OH

*
L acta to Etilenglicol

A lc o h o l
d e s h id r o g e n a s a
y j
P iru va to

HOCHa
\
/ G lu c o s a

NAO.
Glicoaldehdo
C ic lo d e l c id o ctrico
A ld e h id o Glioxal
d e s h id r o g e n a s a

NAOH ^} i^
^0
HO~CHg C r o
hJ - OH
cido gliclico /*
Form iato

*0

HO OH
cido glioxlico a-Hidroxi, J-ceto adipato

HaNCHr-C:, ^ 0
OH
HO*^ ''O H Glicina
cido oxlico !
I B enzoato
f
Hipurato

Figura 24-3. Vas m etablicas p a ra la oxidacin del etilenglicol. Las flechas continuas representan los pasos cuantitativa
m ente m s im portantes en los seres hum anos. Las flechas discontinuas indican conversiones menores.

crosis de espermatocitos, la astenozoospermia, la oli-
gozoospermia y la esterilidad.
Efectos txicos sobre el desarrollo
En los roedores, los efectos txicos sobre el desarrollo
abarcan diversas anomalas seas leves, hidrocefalia,
exencefalia, malformaciones cardiovasculares, dilata
cin de la pelvis renal, malformaciones craneofaciales
y malformaciones de los dedos. Existe una asociacin
significativa entre la exposicin al ter de glicol y la
aparicin de labio leporino y de defectos del tubo neu-
ral, como la espina bfida.
Efectos txicos hematolgicos
Algunos teres de glicol tienen efectos hemolticos.
Los eritrocitos pierden su equilibrio osmtico, absor
ben agua y se hinchan, su concentracin de ATP dis
minuye y se produce la hemlisis. Los seres humanos
son menos sensibles que los roedores a la deformidad
de los eritrocitos y la hemlisis secundarias a los te
res de glicol.
C O M B U S T I B L E S Y ADITIVOS
DE LOS COMBUSTIBLES
Gasolina de automocin
La gasolina es una mezcla de cientos de hidrocarburos
entre los que predominan las cadenas de C4 a C 1 2 . Pues
to que su composicin vara en funcin del petrleo cru
do de origen, del proceso de refinado y del uso de adi
tivos especficos, hay que ser prudente a la hora de
establecer las generalidades sobre la toxicidad de la ga
solina. Es posible que los experimentos realizados con
gasolina completamente evaporada no permitan prede
cir el riesgo real, pues las personas estn expuestas fun
damentalmente a los compuestos ms voltiles, en el
 CAPTULO 24 EFECTOS TXICOS DE LOS DISOLVENTES Y LOS VAPORES
rango de 4 8 C,, que generalmente son menos txicos
que las fracciones que tienen pesos moleculares ms ele
vados. Los aditivos de la gasolina tienen su propia toxi
cidad, y algunos estn clasificados como carcingenos
conocidos o probables para los seres humanos (p. ej.,
benceno y 1,3-butadieno). Sin embargo, los datos epide
miolgicos que asocian la exposicin a la gasolina y el
cncer en los seres humanos no son concluyentes.
La exposicin ms intensa ocuiTe en las personas que
inhalan intencionadamente gasolina por sus efectos eu
fricos. Este hbito peligroso puede causar encefalopa
tas agudas y crnicas que se manifiestan por un dete
rioro motor y cognitivo. La ingestin de gasolina durante
las maniobras de extraccin por succin suele provocar
una sensacin quemante en la boca y la faringe, adems
de nuseas, vmitos y diarrea secundarias a la irritacin
digestiva. La gasolina aspirada hacia los pulmones daa
el epitelio pulmonar y produce edema y neumonitis.
BIBLIOGRAFA
Cameron RG, Feuer G, D e la Iglesia FA (eds): D m g Induced
Hepatotoxicity. Berln: Springer-Verlag, 1996.
Karch SB: K archs Pathology o f D m g Abuse. Boca Ratn, FL;
CRC Press, 2002.
379
Metil terbutil ter
El metil terbutil ter (MTBE) se utiliza para incremen
tar el octanaje de la gasolina. Como oxigenador de la
gasolina, el MTBE consigue una combustin ms com
pleta del combustible, reduciendo de este modo las emi
siones contaminantes de los tubos de escape.
No existe una asociacin epidemiolgica significa
tiva entre la exposicin a MTBE y los sntomas agu
dos atribuidos normalmente a esta sustancia. Estos sn
tomas consisten en cefalea, irritacin ocular, nasal y
farngea, tos, nuseas, vrtigo y desorientacin. En tres
bioensayos sobre el cncer en animales expuestos a
MTBE se ha detectado la aparicin de tumores rena
les y testiculares en las ratas machos, y de adenomas
hepticos, leucemia y linfomas en las ratas hembras;
por ello, MTBE est clasificado como carcingeno po
sible para las personas (grupo C).
Patnalc P: A Comprehensive Guele to the Hazardoiis Proper-
ties o f Chemical Suhstances, 2d ed. New York: W iley, 1999.
Philip RB: Ecosystems and Human Health: Toxicology and En-
vironmental Hazards, 2d ed. B oca Ratn, PL: Lew s, 2001.
 C A P I T U L O 2 5

EFECTOS TXICOS DE LA RADIACIN

Y DE LAS SUSTANCIAS RADIACTIVAS
Naomi H. Harley

CONCEPTOS BASICOS DE LA RADL4CIX \IE C A M S M O S DE LESION AL ADN

P a r tc a te alfa Y m : l.A MUTAGXESIS
Partculas beta, positrones y captura liepsitu de energa i el ncleo celular
de electrones Ionizacin directa e indirecta
Eniisiftn de rayos gam m a fotuneM Lesifs del

IXTERACCIX DE LA RA D IA I ^ fcSTllM OS SOBRE LA TOXICIDAD DE LA

CON LA MATERIA RADfACIX E \ I i ) S SERES H O L 4N O S

Partculas alfa EPlDE:^fIOLOGA AMBIENTAL

Partculas beta Estudios anihfentales
Rayos gaoiina M etaanlisis de epideeiiologa anihiental
Efecto fotoeicnco Qu sabe acerca de la exposicin
Efecto Compton domstica al radn?
Produccin de pares de iones RADIACTIVIDAD NATURAL Y RADIACIN
DE FONDO
Emisiones am bientales l<cales

ASPECTOS CLAVE
Los cuatro tipos principales de radiacin se deben a partculas alfa, electrones
(partculas b eta con carga negativa o positrones con carga positiva), rayos gam m a y
rayos X.
Las partculas alfa son ncleos de helio (form ados por dos protones y dos neutrones)
que tienen u n a carga de +2 y que son em itidos por el ncleo de un tomo.
L a desintegracin de las partculas beta ocurre cuando un neutrn del ncleo de un
elem ento se transform a eficazm ente en un protn y un electrn, siendo em itido este
ltim o.
L a em isin de rayos gam m a tiene lugar en com binacin con la em isin de partculas
alfa, beta o positrones, o por captura electrnica. Siem pre que la partcula em itida no
em plee toda la energa disponible para la desintegracin, el exceso de energa ser
liberado po r el ncleo m ediante una em isin de fotones o rayos gam m a sim ultnea a
la em isin.
A l atravesar la m ateria, la radiacin ionizante pierde energa porque produce pares de
iones (un electrn y un residuo atm ico con carga positiva).
L a radiacin puede depositar la energa directam ente sobre el A D N (efecto directo),
o bien ionizar otras m olculas que guardan una relacin estrecha con l, com o el
hidrgeno y el oxgeno, para form ar radicales libres capaces de daar el A D N
(efecto indirecto).

380
 CAPTULO 25 EFECTOS TXICOS DE LA RADIACIN Y DE LAS SUSTANCIAS
C O N C E P T O S BSICOS
DE L A R A D I A C I N
La radiacin se debe a la prdida de partculas alfa, de
electrones (partculas beta con carga negativa o posi
trones con carga positiva), de rayos gamma o de rayos
X. Un tomo puede desintegrarse mediante la prdida
de una partcula alfa (He^^) cargada (+2 ) y pesada (masa
= 4), constituida por dos protones y dos neutrones. Otra
posibilidad es la desintegracin de un tomo median
te la prdida de electrones cargados negativamente o
positivamente (partcula beta o positrn). La radiacin
gamma se produce cuando el ntcleo libera el exceso
de energa, habitualmente despus de una transicin
alfa, beta o de positrn. Los rayos X aparecen cuando
se elimina un electrn de las rbitas internas y se pro
duce una reestructuracin de los electrones del tomo,
liberndose la energa de rayos X caracterstica del ele 210 210
mento.
Partculas alfa
Las partculas alfa son ncleos de helio (formados por
dos protones y dos neutrones) que tienen una carga de
+2 y que son emitidos por el ncleo de un tomo. Cuan
do una partcula alfa pierde energa, se desacelera has
ta la velocidad de un tomo de gas, adquiere dos elec
trones del mar de electrones libres presente en la
mayora de los medios y pasa a formar parte de la re
serva normal de helio en el ambiente. La frmula de la
desintegracin alfa es:
A A -4
X Y + He^* + gamma -i- Q
Z Z -2
donde Z = nmero atmico
A = peso atmico
Q, es la energa disponible en esta desintegracin, y
equivale a la diferencia de masa entre el tomo origi
nal y los dos productos. La energa es compartida en
tre las partculas y el rayo gamma si lo hay.
Un ejemplo de desintegracin alfa es la del radio-
nclido natural del radio ( '^Ra):
226 222
Ra Rn -h alfa (5.2 MeV)
84
86
Para la mayora de los emisores, la energa de las
partculas alfa oscila entre 4 y 8 MeV. Existen otras
partculas alfa ms energticas, pero slo son emitidas
por emisores efmeros como los formados por las re
acciones que tienen lugar en los aceleradores de part
culas.
381
Partculas beta, positrones
y captura de electrones
La desintegracin de las partculas beta se produce cuan
do un neutrn del ncleo de un elemento se transforma
eficazmente en un protn y un electrn. A continuacin
se emite el electrn, y la energa mxima de la partcu
la beta se corresponde con la diferencia de masa entre
el ncleo original y el producto. Tambin es posible que
haya un rayo gamma con el que compartir la energa
A
X- -> F beta + Q
Z+ 1
Un ejemplo de la desintegracin beta es la del radio-
nclido natural del plomo (^'Pb):
Pb ^ Bi + beta (0.015 MeV) + gamma (0.046 MeV)
82 83
A diferencia de las partculas alfa de la desintegra
cin alfa, las partculas beta se emiten con un espectro
continuo de energa que va desde el cero hasta la ener
ga mxima disponible para la transicin. Ello se debe
a que toda la energa disponible en cada desintegracin
o transicin se reparte entre dos partculas: la partcu
la beta y un antineutrino. La energa total liberada en
cada transicin es constante, pero las partculas beta
observadas aparecen como un espectro. La energa re
sidual es retirada por el antineutrino, una partcula cu
yas masa y carga son prcticamente nulas y que slo se
detecta con instrumentos extraordinariamente comple
jos. La partcula beta, por el contrario, se observa f
cilmente con los aparatos clsicos de recuento nuclear.
La emisin de positrones es parecida a la emisin
de partculas beta, pero se produce por la transforma
cin eficaz de un protn en un neutrn y un electrn
cargado positivamente. A diferencia de la desintegra
cin beta, el nmero atmico disminuye.
Un ejemplo de desintegracin de positrn lo pro
porciona el radionclido natural del cobre ('*Cu), el
cual se desintegra por emisin beta en el 41% de las
veces, por emisin de positrones en el 19%, y por cap
tura de electrones en el 40%:
64 64
Cu > Ni -I- positrn (0.066 MeV)
29 28
64 64
Cu ^ Zn + beta (0.57 MeV)
29 30
64 64
Cu ^ Ni captura de electrones
29 28
382 UNIDAD 5
La energa del positrn aparece como un espectro
continuo, semejante al de la desintegracin beta, en el
que toda la energa disponible para la desintegracin
se comparte entre el positrn y un neutrino. En el caso
de la emisin de positrones, la energa mxima de la
partcula emitida es la diferencia de masa entre el pre
cursor y el nclido producto menos la energa necesa
ria para crear dos masas de electrones (1.02 MeV),
mientras que la energa mxima de la partcula beta es
la diferencia de masa en s misma. En la desintegra
cin beta, el aumento en el nmero de electrones en r
bita debido al aumento del nmero atmico del ncleo
producto contrarresta la masa del electrn perdido al
emitir la partcula beta. Esto no sucede en la desinte
gracin de positrones, en la que se pierde un electrn
de la rbita como resultado de la disminucin del n
mero atmico del producto y de la prdida de masa de
electrones para la emisin del positrn.
La captura de electrones compite con la desintegra
cin de positrones, y el ncleo del producto resultante
es el mismo nclido. En la captura de electrones, el n
cleo adquiere un electrn de la rbita y lo suma a un
protn para formar un neutrn. La energa disponible
se libera en algunos casos como un fotn de rayos gam
ma, pero otras veces se emite un neutrino monoenerg-
tico. Cuando no se dispone de los 1.02 MeV necesarios
para la desintegracin del positrn, sta es cinticamen
te imposible y slo se observa la captura de electrones.
Emisin de rayos g a m m a (fotones)
Salvo en raras ocasiones, la emisin de rayos gamma no
es un proceso primario sino que se produce junto con la
emisin de partculas alfa, de partculas beta o de posi
trones, o con la captura de electrones. Cuando la part
cula expulsada no utiliza toda la energa disponible para
la desintegracin, el exceso de energa ser liberado por
el ncleo mediante una emisin de fotones o de rayos
gamma si multnea a la expulsin de la partcula.
Un ejemplo raro de emisin de rayos gamma puros
es el del tecnecio 99 m (^'Tc), utilizado ampliamente
en medicina diagnstica para pruebas gammagrficas,
y que posee una vida media de 6 horas. Su producto de
desintegracin, el *Tc tiene una larga vida media (2.13
X 1 0 ^ aos) y, a largo plazo, como todos los ^Tc son li
berados al medio ambiente, est emergiendo una cier
ta prevalencia medioambiental de este nclido.
99m 99
Te -> Te + gamma (0.14 MeV)
43 43
En muchas ocasiones el ncleo no emite el fotn,
sino que el exceso de energa de excitacin es transfe
rido a un electrn en rbita. A continuacin, este elec
AGENTES TXICOS
trn se emite en forma de partcula monoenergtica que
tiene una energa igual a la del fotn menos la energa
de unin del electrn en rbita. Este proceso se cono
ce como conversin interna.
INTERACCIN DE LA RADIACIN
C O N LA MATERIA
La radiacin ionizante, por definicin, pierde energa
cuando pasa a travs de la materia debido a la produc
cin de paies de iones (un electrn y un tomo residual
cargado positivamente). Una fraccin de la energa per
dida eleva los electrones atmicos a un estado excita
do. El promedio de energa necesaria para producir un
par de iones, W, es de 33.85 eV. Esta energa es apro
ximadamente el doble del potencial de ionizacin de
la mayora de los gases o de otros elementos porque
engloba la energa perdida en el proceso de excitacin.
No est clara la funcin que cumple la excitacin, por
ejemplo, en el dao al ADN de las clulas. La ioniza
cin, por el contrario, puede separar los enlaces del
ADN, dando lugar a roturas de las cadenas y a altera
ciones bien conocidas.
Todas las partculas y rayos interaccionan a travs
de sus cargas o de sus campos con electrones atmicos
o libres del medio por el que atraviesan. No existe inter
accin con el ncleo atmico salvo cuando la energa
es mayor de 8 MeV, que es la energa necesaria para
las interacciones que dividen el ncleo (fragmentacin).
En las capas altas de la atmsfera, por ejemplo, las par
tculas de rayos csmicos de muy alta energa produ
cen ^Be, **C y ^^Na mediante la fragmentacin del
oxgeno y el nitrgeno all presentes.
Partculas alfa
La alfa es una partcula cargada y pesada cuya masa es
7300 veces mayor que la de los electrones con los que
reacciona. Una partcula grande que interacciona con
una partcula pequea tiene la interesante capacidad de
' imprimir a esta ltima, durante la transferencia de ener
ga, una velocidad mxima de tan slo el doble de la
velocidad inicial de la partcula pesada. La energa m
xima que se transfiere en cada interaccin es;
^(dcctrn mximo) ~ 4/7300 ^(partfcula alfa) (1)
Aunque las partculas alfa pueden perder entre un 10
y un 2 0 % de su energa al desplazarse 1 0 |im en un te
jido ( 1 cm en el aire), cada interaccin puede impartir
slo la energa pequea, dada en el mximo de la ecua
cin (1). As pues, las partculas alfa se caracterizan
por una gran prdida de energa por unidad de longi
tud recorrida y por una elevada densidad de ionizacin
 CAPTULO 25 EFECTOS TXICOS DE LA RADIACIN Y DE LAS SUSTANCIAS
a lo largo de su trayectoria. Son lo que se denomma
partculas de elevada tra n s fe r e n c ia lin e a l d e e n e r g a
(LET, lin e a r e n e r g y tra n s fe r) o de elevada LET.
La energa perdida en la materia {d E /d x o energa
de detencin) para las energas alfa situadas entre 0 . 2
y 10 MeV se calcula mediante la ecuacin:
d E /d x = 3.8 X 10 C N Z /E In 548//)M eV/nm (2)
donde N = nmero de tomos por c m e n el medio
Z = nimero atmico del medio
I = potencial de ionizacin del medio
E = energa de la partcula alfa
C = correccin de la carga para las partcu
las alfa con energa inferior a 1.6 MeV
Para calcular el potencial de ionizacin de un com
puesto o elemento se utiliza la sencilla ecuacin
general:
/= 1 0 ( Z )
Cuando las partculas alfa estn cerca del extremo
de su rango, la carga no es siempre + 2 , sino que puede
ser + 1 o incluso Oa medida que la partcula gana o pier
de electrones. Para energas situadas entre 0.2 y 1.5 MeV
se necesita un factor de correccin C que tenga en cuen
ta este efecto. Este factor es de 0.24 a 0.2 MeV, de 0.75
a 0.6 MeV, de 0.875 a 1.0 MeV y de 1.0 a 1.6 MeV.
En el caso de los tejidos, la ecuacin (2) se simpli
fica de la siguiente manera:
d E /d x ,= [0.126C/]ln {7.99}MeV/nm
Ejemplo 1. Determinar la prdida de energa (energa
de detencin) de una partcula alfa de 0.6 y de 5 MeV
en un tejido,
d E /d x = 0.126(0.75)70.6 In (7.99 x 0.6) = 0.25
MeV/m m-
= 0.126(1.0)75.0 In (7.99 x 5.0) = 0.093
M eV Im m '
La importancia de esta prdida de energa se aprecia
teniendo en cuenta que para producir un par de iones se
necesitan 33.85 eV; por lo tanto, una partcula alfe de 0.6
MeV puede producir (0.25 x 10'eV7m m') 7(33.86 eV7par
de iones) = 7 400 pares de iones en 1 xm, o un dao su
ficiente como para causar una rotiu'a bicatenaria.
Partculas beta
A diferencia de lo que sucede con las partculas alfa,
las ecuaciones para la prdida de energa de las part
culas beta en la materia no se pueden simplificar debi
do a tres factores:
1, Incluso con energas bajas de unas pocas dci
mas de MeV, las partculas beta se desplazan a
383
una velocidad prxima a la de la luz y hay que
tener en cuenta los efectos relativistas (incre
mento de la masa).
2. Los electrones reaccionan con partculas de igual
masa presentes en el medio (electrones libres o
en rbita), por lo que es posible que se pierda
una gran cantidad de energa en cada colisin.
3. La energa radiante se produce cuando los elec
trones o los positrones se desaceleran en la ma
teria. Esta prdida de energa tambin se produ
ce con las partculas alfa, pero con una magnitud
despreciable.
La prdida de energa para los electrones y posi
trones ha sido bien cuantificada teniendo en cuenta los
efectos de estos tres factores. Se han elaborado tablas
de prdida de energa en medios diferentes en las que
se especifican las energa ionizante y radiante.
(3)
Rayos g a m m a
Los fotones carecen de masa y de carga. Por lo tanto,
la reaccin entre un fotn y la materia est gobernada
por la interaccin de los campos elctrico y magnti
co del fotn con el electrn del medio. Existen tres ti
pos de interaccin con el medio.
Efecto fotoelctrico. La interaccin del fotn con un
electrn en rbita del medio es completa, y toda la ener
ga del fotn es transferida al electrn.
(4)
Efecto Compton. Parte de la energa del fotn es trans
ferida a un electrn, y el fotn se dispersa (normalmen
te con u n ngulo pequeo respecto a la trayectoria ori
ginal) con menos energa. Las ecuaciones que
representan este efecto son:
F = 0.5117 (l-t-17a-cos0) (5)
T = Ea (1 -C O S 0 ) 7 [1 -I- a(l - cos()]
donde E ,E = energa del fotn, inicial y dispersa
da, en MeV
T = energa cintica del electrn, en MeV
a =70.511
9 = ngulo de dispersin del fotn respec
to a su trayectoria original
Produccin de pares de iones. La produccin de pares
de iones tiene lugar cuando la energa del fotn es ma
yor que la masa en reposo de dos electrones (2[0.511
MeV] = 1.02 MeV). La energa electromagntica del fo
tn se convierte directamente en un par electrn-posi-
trn, transformndose el exceso de energa por encima
de 1.02 MeV en energa cintica para estas partculas.
La prdida de fotones y de energa de un haz de fo
tones a su paso a travs de la materia se describe me
diante dos coeficientes. El coeficiente de atenuacin
384 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

determina la prdida fracciona! de fotones por unidad M = (juJp)E (7)

de distancia (normalmente en unidades normalizadas
de g/em^, que es la distancia lineal por la densidad del
medio). El coeficiente de absorcin de energa por uni
dad de masa determina el depsito fraccional de ener
ga por unidad de distancia recorrida. La prdida de fo
tones desde el haz viene determinada por:
1/ 1(1 = exp(-fi/pd) (6)
donde = intensidad del haz de fotones (nmero de
fotones)
Q= intensidad del haz
l-i/p = coeficiente de atenuacin en el medio
para la energa considerada (en m^kg^)
d = espesor del medio en unidades de densi
dad superficial, kg m^ (espesor en me
tros por densidad, en kg m"^)
La densidad superficial permite normalizar la ab
sorcin de energa en medios diferentes. Por ejemplo,
el aire y el tejido tienen aproximadamente la misma
absorcin de energa por kg m'^, mientras que en la di
mensin lineal (por metro) la absorcin de energa es
muy diferente. La energa depositada realmente en el
medio por unidad de distancia se calcula mediante el
coeficiente de absorcin de energa por unidad de masa
en lugar del coeficiente de atenuacin global, y la ener
ga perdida viene deterininada por:
donde AE = energa perdida en el medio por uni
dad de distancia (en MeV m \ g ')
u^Jp = coeficiente de absorcin de energa
por unidad de masa (m^ kg"^)
E q = energa inicial del fotn
En el Cuadro 25-1 se muestran los valores de f^ijp
como funcin de la energa de rayos gamma para el
aire y el msculo. Para expresar la energa perdida por
unidad de distancia lineal bastar con multiplicar por
la densidad del medio (kg m^).
MECANISMOS DE LESIN AL ADN
Y DE LA MUTAGNESIS
Depsito de energa en el ncleo celular
El ADN es una macromoleula en doble hlice cons
tituida por cuatro unidades que se repiten: dos bases
purnicas, la adenina (A) y la guanina (G), y dos bases
pirimidnicas, la tmina (T) y la citosina (C). Las ba
ses se disponen en dos filamentos (o cadenas) unidos
centralmente entre s por puentes de hidrgeno y ex
ternamente por enlaces covalentes a los grupos azcar
y fosfato (la columna vertebral del ADN). La adeni
na se empareja con la timina (par de bases A:T), mien

Cuadro 25-1
Coeficientes de absorcin de energa por unidad de masa para el aire y el agua

ENERGA DE FOTN MtiSClJLO ESTRIADO (iCRU)

MeV AIRE, ju jp (m^ / i j p (m' l<g')
'H U.#V
) .'1
i.oy. ^52 (u\5>
iiu)5 h
a M rro
A f\s:
0 .0 0 4 0 i /M ^
0 .0 0 3 0 ) ':

f 1 0 .ui (1 0 0 2 5
0 5 '^ 25 0 .0 0 2 7
0 .2 0 0 .0 0 2 9
0.30
0 4 r (} ')fC9 W 2
5*'> 0.0033
,) !j33
oso
; -h ; 0 *
1 50 0 .0 0 2 8
i M02"'
3 i# l 0 y p t ( ifa n z
 CAPTULO 25 EFECTOS TXICOS DE LA RADIACIN Y DE LAS SUSTANCIAS
tras que la guanina lo hace con la citosina (par de ba
ses G:C), de modo que una hebra de ADN tiene la se
cuencia complementaria de la otra. Cualquiera de los
componentes del ADN puede daarse, pero es la pr
dida o la alteracin de la secuencia de bases la que tie
ne consecuencias genticas.
La radiacin ionizante pierde energa y se desace
lera mediante la formacin de pares de iones (un to
mo con carga positiva y un electrn). La densidad de
ionizacin vara segn se trate de rayos gamma, part
culas beta o partculas alfa. La trayectoria de estas ra
diaciones est bien caracterizada y oscila entre una ra
diacin escasamente ionizante (o de LET baja) y una
radiacin densamente ionizante (de LET alta). Cada ra
diacin de LET baja, proveniente de los rayos X o de
los rayos gamma, causa unas pocas ionizaciones a tra
vs de un ncleo celular de tamao estndar [p. ej., un
electrn excitado por un rayo gamma que cruza un n
cleo de 8 fim de dimetro proporciona un promedio de
70 ionizaciones, lo que equivale aproximadamente a
una dosis absorbida de 5 mGy (500 mrad)]. Cada tra
yectoria por separado vara ampliamente alrededor de
este valor a causa de la naturaleza estocstica del dep
sito de energa, es decir, a la variabilidad de los pares
de iones por milmetro y de la longitud de la trayecto
ria a travs del ncleo. Una partcula alfa de LET alta
produce muchos miles de ionizaciones y suministra a
la clula una dosis relativamente elevada. Por ejemplo,
una partcula alfa de 4 MeV proporciona por trmino
medio unas 30 000 ionizaciones (3 Gy, 300 rad) en los
ncleos de tamao estndar. Dentro del ncleo, sin em tener consecuencias excepcionales para la clula. Cuan
bargo, incluso una radiacin gamma de LET baja pue
de originar algunas microrregiones de ionizacin rela
tivamente densa alrededor de las estructuras del ADN
debido a la excitacin de electrones de baja energa.
Ionizacin directa e indirecta
En su recorrido, la radiacin puede depositar la ener
ga directamente sobre el ADN (efecto directo), o bien
ionizar otras molculas que guardan una relacin es
trecha con l, como el hidrgeno y el oxgeno, para for
mar radicales libres capaces de daar el ADN (efecto
indirecto). En una clula, el efecto indirecto se produ
ce a distancias muy cortas, del orden de unos pocos na-
nmetros. La distancia de difusin de los radicales est
limitada por su reactividad. Aunque resulta difcil me
dir con exactitud la participacin por separado de los
efectos directo e indirecto al dao de! ADN causado
por una radiacin de LET baja, los datos obtenidos con
la introduccin de antioxidantes en las clulas indican
que cerca del 35% del dao es exclusivamente directo
y el 65% tiene un componente indirecto (sensible a los
antioxidantes).
385
Los efectos directos e indirectos provocan en el
ADN anomalas precoces parecidas; esto se debe a que
los radicales inicos producidos por la ionizacin di
recta del ADN pueden seguir reaccionando y dar lugar
radicales de ADN semejantes a los producidos por la
agresin mediante los radicales de agua.
Lesin del A D N
La ionizacin afecta a los enlaces qumicos de las mol
culas celulares. Cuando la mayora de las ionizaciones
son acontecimientos aislados nicos (radiacin de LET
baja), las anomalas son fcilmente reparadas por las en
zimas de la clula. En las radiaciones de LET alta, la den
sidad de la ionizacin es de tal magnitud que pueden apa
recer varias ionizaciones a medida que la partcula
atraviesa la doble hlice del ADN. Por lo tanto, gran par
te del dao generado por las radiaciones de LET alta, as
como una minora de las anomalas causadas por las ra
diaciones de LET baja, se debe a un brote local de ioni
zaciones que puede alterar gravemente la estructura del
ADN. Aunque el alcance de estos brotes de ionizacin
local procedentes de una sola trayectoria de radiaciones
de LET baja y de LET alta se superpone, las radiaciones
de LET alta desencadenan brotes ms amplios, provo
cando de este modo un dao ms complejo. Adems, las
radiaciones de LET alta causan algunos brotes de ioni
zacin muy grandes que no aparecen con las radiaciones
de LET baja; la lesin resultante puede ser irreparable y
do una clula resulta daada por una radiacin de LET
alta, cada trayectoria producir un gran nmero de ioni
zaciones de modo que la clula recibir una dosis relati
vamente elevada, como se calcul anteriormente, y la
probabilidad de que se produzca un dao proporcional
en una molcula de ADN ser alta. As pues, la radiacin
de una poblacin de clulas o de un tejido con una do
sis baja de radiacin de LET alta hace que unas pocas
clulas reciban una dosis relativamente alta (una trayec
toria) en lugar de que cada clula reciba una dosis peque
a. La radiacin de LET baja, por el contrario, se distri
buye ms uniformemente entre la poblacin de clulas.
Con una dosis de radiacin de LET baja superior a 1 mGy
(para un ncleo celular' con un tamao medio de 8 /m
de dimetro), es posible que cada ncleo celular sea atra
vesado por ms de una trayectoria poco ionizante.
La interaccin de la radiacin ionizante con el ADN
produce muchos tipos de lesiones. En el Cuadro 25.2 se
citan algunas de las anomalas importantes que pueden
medirse despus de radiar el ADN con una LET baja, con
un clculo aproximado de su aparicin. Tambin se ha
intentado predecir la frecuencia de los diferentes tipos de
lesin a partir de la estructura conocida de la trayectoria
de la radiacin y de un depsito de energa mnimo (n-
386 UNIDAD 5
C uadro 25-2
Clculo del dao del ADN en clulas de mamferos
provocado por la exposicin a radiaciones de L E T baja
TIPO BE DAO RESULTADO (NMERO DE
DEFECTOS POR CLULA
G y -')
I')>)()
-\l;e'avi*)ii a. 50'/
Roturd' h^calcna!ia^ - intensas. Las investigaciones bsicas sobre las que se
L>itKciii/atriieiit'' c ADV 151)
> pun^iii.h
* Regiones de escisin de bases sensibles a enzimas o deteccin de
timina giicol mediante anticuerpos.
mero de ionizaciones) hipottico. Las interacciones se
clasifican segn la probabilidad de que provoquen en el
ADN una alteracin monocatenaria, una rotura de las dos
cadenas o una anomala ms compleja (p. ej., una rotu
ra bicatenaria ms otra lesin adyacente). Se ha conse
guido una buena concordancia entre estas predicciones
y las determinaciones directas de las roturas monocate-
narias. Aunque con las tcnicas experimentales actuales
resulta difcil cuantifcar las anomalas complejas, el em
pleo de enzimas que cortan el ADN all donde las bases
estn daadas indica que la radiacin del ADN en solu
cin produce regiones de anomalas complejas consis
tentes principalmente en daos de bases poco espacia
dos (cuantificados como bases oxidadas en puntos
absicos); las roturas bicatenarias slo se asociaban a un
20% de las lesiones complejas. Es previsible que con
LET progresivamente mayores aumente la aparicin de
anomalas ms complejas, y que las lesiones de este tipo
sean menos reparables que las variantes ms sencillas.
Algunas de las anomalas del ADN causadas por la
radiacin ionizante son pai'ecidas desde el punto de vis
ta qumico a las que se producen en la clula de forma
natural. Este dao espontneo se debe a la inestabili
dad trmica del ADN, as como a procesos enzimticos
y a oxidantes endgenos. Diversas vas metablicas pro
ducen radicales oxidantes dentro de la clula, y dichos
radicales pueden atacar el ADN para provocar daos en
las bases y roturas, en su mayon'a como hechos aislados.
Los radicales son menos propensos a concentrarse en la
vecindad inmediata del ADN, por lo que es posible que
las anomalas ms complejas entie las provocadas por la
radiacin no tengan lugar de forma espontnea.
ESTUDIOS SO B R E L A TOXICIDAD
D E L A RADIACIN E N LOS SERES
HUMANOS
Se han llevado a cabo cinco estudios importantes sobre
los daos que conlleva para la salud la exposicin de las
AGENTES TXICOS
personas a las radiaciones ionizantes. Hay en curso otras
investigaciones con grupos grandes de trabajadores ex
puestos a niveles de radiacin bajos y con poblaciones
expuestas al radn ambiental, pero no se prev que ofrez
can datos nuevos para los clculos del riesgo que con
lleva la radiacin ionizante. Estos grupos sometidos a
exposicin laboral y ambiental se estudian para garan
tizar que los datos sobre el riesgo a la radiacin conciier-
dan con los extrapolados a partir de exposiciones ms
asientan los clculos cuantitativos del riesgo abarcan las
exposiciones al radn, los supervivientes de la bomba
atmica, los mineros expuestos al radn, los pacientes
radiados por una espondilitis anquilosante y los nios
radiados por tia del cuero cabelludo (dermatofitosis).
En el Cuadro 25-3 se resumen los datos de estos
cinco estudios principales. Se han reunido los riesgos
de padecer cncer a lo largo de la vida que son signi-
cativos, expresndolos en unidades por unidades Gray
(o por unidades Sievert cuando sea conveniente para
los emisores alfa).
En este cuadro, la leucemia y el cncer de pulmn
y de mama son los ms graves. El sarcoma osteogni-
co se observa en las exposiciones al radio. Para el
224,226j^g no existe una relacin lineal evidente entre la
dosis y la respuesta. Esto se ha atribuido a la existen
cia de un umbral manifiesto. Independientemente del
tipo de radiacin, o de si la exposicin corporal ha sido
parcial o completa, existe una concordancia general en
tre los diferentes estudios en cuanto al riesgo de cn
cer para cada rgano.
EPIDEMIOLOGA AMBIENTAL
Estudios ambientales
Se han publicado al menos 24 estudios que tratan de
definir o de detectar el efecto de la exposicin al radn
ambiental. De los estudios locales se deduce que es di
fcil de determinar con exactitud o precisin el riesgo
de padecer cncer de pulmn por la exposicin al ^^^Rn.
El motivo fundamental es el teln de fondo de la ele
vada mortalidad por cncer de pulmn secundario al
consumo de tabaco.
Entre los 24 estudios locales publicados, 13 de ellos
son ecolgicos y 11 son de casos y controles. Los estu
dios ecolgicos estn supeditados a relacionar la res
puesta (enfermedad) de una poblacin con algiin valor
del agente etiolgico sospechoso. Normalmente no hay
datos suficientes de todas las variables que intervienen
en la enfermedad como para establecer asociaciones fia
bles. Los estudios ecolgicos son la investigacin epi
demiolgica ms dbil. A menos que se encuentre un
marcador biolgico especfico para el cncer de pulmn
 CAPTULO 25 EFECTOS TXICOS DE LA RADIACIN Y DE LAS SUSTANCIAS 387

Cuadro 25-3
M ortalidad por cncer a lo largo de la vida, por unidades Gray, obtenida a p a rtir de los cinco estudios
epidemiolgicos principales (en parntesis, riesgo p o r unidades Sievert p a ra emisores alfa, w,. = 20)

TODAS LAS MAMA

ESTUDIO LOCALIZACIONES LEUCEMIA PULMN FEMENINA HUESO TIROIDES PIEL

B'm iha iitimica, en no5 0.(X).T 0 00X 5 f.0 0 2 0 /(0 0 5 0 .K I0 8 D .0 0 0 2

todo el cuerpo,
dmma
Epiieiio nronqui en
minero Je uranio, l(i,4)
alfa 0,0020
b'-poiidiiil\ anquilo- I) IH) 0.0008 0.05
'.atie, radiografa 0,ii02S
v'ertebrjjcs
1ia dcl cuer'j O.i'lOlO ().oo3 o;
cabelludo, radio
grafas craneales 0(Xf4
Ingestin de radio. <0 .0 0 0 2 )
hueso-', alfa ( 'R a) 0.02
Ingestin de radio.r l .O O l )
hueso'* , alfa
l " Ra)

*EI riesgo a lo largo de la vida est calculado para una dosis sea promedio de 10 Gy, suponiendo que el riesgo persiste 50 aos. El riesgo
es no lineal y se sita alrededor de 0.01 Gy' a 100 Gy, por ejemplo.
tE l riesgo a lo largo de la vida est calculado para un dosis sea promedio de 10 Gy. El riesgo es no lineal y se sita alrededor de 0.01 Gy^^
para una dosis sea de 1 Gy.
tL a mortalidad del cncer de piel se calcula como el 1% de la incidencia; vase el texto.
Mortalidad por cncer de tiroides en varones y mujeres. Calculada coino el 10% de la incidencia.

provocado por radn, es improbable que la epidemio
loga ecolgica permita valorar eficazmente el riesgo.
Los efectos del radn presente en el ambiente son suti
les si se comparan con la abrumadora mortalidad del
cncer de pulmn causado por el consumo de tabaco.
Metaanlisis de epidemiologa ambiental
1. Los estudios epidemiolgicos llevados a cabo con
mineros indican que una exposicin corta a nive
les altos de radn y derivados produce un aumen
to evidente de la incidencia del cncer de pulmn.
2. El tamao de la partcula puede alterar la dosis real
suministrada por el radn al tejido bronquial, de
modo que las partculas pequeas proporcionan una
dosis sustancialmente mayor por unidad de expo-

La informacin publicada en los estudios locales ms

amplios se combin en un metaanlisis sin disponer
realmente de los datos originales. Los resultados mos
trados en la Figura 25-1 ponen de manifiesto que, en
esencia, ningiin estudio detect una relacin estadsti
camente significativa entre el radn y las muertes por
cncer, pero los autores afirman que la tendencia com
binada del riesgo relativo con una exposicin crecien
te era estadsticamente significativa, con un riesgo re
lativo (RR) calculado en !. 14 (IC del 95% = 1.0 a 1.3)
para una exposicin de 150 Bq m^ (4pCir').

Qu se sabe acerca de la exposicin

domstica al radn ?
De las investigaciones actuales sobre el radn se ex Figura 25-1. M etaanlisis de ocho estudios locales de ca
traen cuatro conceptos: sos y controles, erg = 2 p a ra las distribuciones d e tamao.
388 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

C uadro 25-4
Dosis equivalentes en diversos tejidos, procedente de tos radionclidos naturales contenidos en e! cuerpo
DOSIS EQUIVALENTE, M S V A . W ' '

EPITEU O SUPERFICIES
RADIONCUDO BRONQUIAL PARTES BLANDAS SEA.S MBULA SEA

OJO m' 0,30

K LSO 1,40 2,70
'^Rl' 0.3 0.14 0.07
0,03 0,004
0.001 0.06 0.001
- 'K j I ; 1 0.15
'R r. ' i T 0,14
Rl. . i. , Ji
i.40
f, 001 0,004
0.22

f.ii ji 5M )

sicin. El uso de llamas abiertas, motores elctri
cos y otros dispositivos parecidos en espacios ce-
ixados aumenta la dosis por unidad de exposicin.
3. El riesgo atribuido al radn por unidad de expo
sicin es mayor en los fumadores que en los no
fumadores.
4. Las zonas urbanas tienen casi de forma univer
sal poco radn, y la exposicin domstica al ra
dn de los que viven en apartamentos alejados
de la fuente del suelo es particularmente baja.
Los datos obtenidos a partir de los mineros muestran
con claridad que existe un riesgo de cncer de pulmn
por la exposicin a concentraciones altas de radn sumi
nistradas durante perodos cortos. Las exposiciones do
msticas semejantes pero recibidas a lo largo de la vida
no producen incrementos significativos en la mortalidad
por cncer de pulmn, salvo entre los fumadores segn
un estudio a gran escala llevado a cabo en Suecia. Es po
sible que an as haya un riesgo, pero los efectos de con
C uadro 25-5
Dosis efectiva total calculada p a ra un habitante de Estados Unidos o Canad, procedente de diversas fuentes de
radiacin de fondo
fusin de otros carcingenos, como el tabaquismo y la
urbanizacin, hacen imposible deducir de los estudios
disponibles cul es el impacto, ms sutil, del radn.
RADIACTIVIDAD N A T U R A L
Y RADIACIN DE F O N D O
Las observaciones laborales, los accidentes y las guerras
han permitido llegar a todos los clculos actuales sobre el
riesgo derivado de la radiacin. Durante aos, para eva-
luir la carga corporal mxima permisible de un emisor de
terminado se equiparaban los radionclidos depositados
internamente con el ^^^Ra. Los lmites actuales para las ra
diaciones externa e interna se basan en clculos de dosis
que a su vez pueden guardar relacin con los riesgos de
cncer La exposicin procedente de la radiacin natural
del entorno ha sido siempre un criterio comparativo,
Anualmente recibimos una dosis sustancial proceden
te de la radiacin csmica y de la radiacin externa de la

DOSIS EFECTIVA TOTAL, m S v AO^

SilPEKFICIKS OTROS
FUENTES PULMN GNADAS SEAS SEA TEJIDOS TOTAI,

0, 2 0 25 0.03 0,12 0,48 1,0

C ''P ' 0,03 0.07 0 . )g 0,03 0,13 0,27
Cosm ognica >.Oi 3 002 0,004 0,003 0,01
Tc-re-nc ( f i7! 0.07 0.008 0,03 0.14 0.28
Lil.dL.' : h .. 2,0
J . -.HM.l, ii i id 0,09 0.03 0,06 0,17 0,40
Iota) 2.1 0,2J om 0,12 0,44 3,0

* Factor de correccin por peso tisular

 CAPTULO 25 EFECTOS TXICOS DE LA RADIACIN Y DE LAS SUSTANCIAS 389

tieiTa, esta itima debida al uranio, el torio y el potasio existen emisores internos adquiridos mediante el consu-
presentes en la corteza terrestre. Dentro del organismo mo de alimentos y la inhalacin. Por ejemplo, el potasio

Cuadro 25-6
Dosis equivalentes en diversos tejidos, procedente de los radionclidos naturales contenidos en e! cuerpo
DOSIS E F E C n V A COLECTIVA *
EMISIN (P B Q ) SV POR PERSONA

GASES LOCAL
FUENTE 'C NOtlLES '*SR ^''CS Y REGIONAL GI.OBAL

7 I

*
46#'

700
/ - jfx -
L P,.._ I-.
P.JtK
subterrneas (f 15
Fabrii'aciiB de
armas iHiileart'
?ruOP.i% hilO-
hj ;5
i
(Xf
l()lu-'in dt
<nerg4 nu tle a r
E xtracci n

3700
.
. 2 0 ), fc J .461)!l
34)0000 V.lbhtfj

52
A ctidiijl <>
Isla de 1.-' ' Mii'.a-. 370 10006
(ht'Pr^Ahis
\ .. 1
1.2
Palom ares
s ) :iI.''.:.
" -i

0.(K)3

Me
Go
Total 380000 y. r>
D o s is
colect -3- *
i Sv p o r j

*Trancada a los 10000 aos,

t Dosis externa solamente.
$ A partir de la liberacin de a la atmsfera.
A partir de liberacin de radionclidos al ro Techa.
f Dosis colectiva a largo plazo a partir de la liberacin de residuos de
390 UNIDAD 5
es un elemento necesario para el cuerpo y est sujeto a un
control homeosttico. El *K radiactivo constituye una
fraccin constante de todo el potasio natural. El potasio
aporta la mayor dosis interna procedente de los alimen
tos, unos 0.15 mSv al ao. Sin embargo, disponemos de
pocos datos sobre la ingestin de otros radionclidos en
la poblacin estado-unidense. Dada la distribucin habi
tual de la alimentacin en un grupo de poblacin amplia,
es probable que otros emisores, y sobre todo el ^'Pb, apor
ten una dosis importante a una paite de la poblacin.
La dosis ms grande recibida proviene de la inha
lacin de los derivados del radn que tienen una vida
corta. Estos derivados estn presentes en todas las at
msferas, ya que el radn es liberado de manera bas
tante eficiente a partir del *Ra de las rocas y el suelo.
Los derivados de vida corta, ^*Po, ^''*Pb, y ^'*Bi-^'Po,
tienen una semivida eficaz de unos 30 minutos, pero la
duracin del radn original, de 3.8 das, favorece la
presencia de aquellos en la atmsfera.
Se ha medido la concentracin promedio a] aire libre
en cada uno de los estados de Estados Unidos y se ha re
sumido en 15 Bq m ^ mientras que el valor en espacios
cerrados es de 40 Bq ml Una estructura del tipo de una
casa impide que el radn ascienda rpidamente hacia la
atmsfera, y es posible que en su interior aumente consi
derablemente la concentracin. La fuente del radn es el
suelo; por lo tanto, los valores en las viviendas situadas
por encima del nivel del suelo suelen ser entre un tercio
y un quinto de las concentraciones medidas en los sta
nos. Una barrera eficaz en la interfase entre el suelo y el
inmueble tambin impide la entrada de radn dentro de
los edificios. La ventilacin con aire procedente del exte
rior disminuye la concentracin de radn del interior Por
ello, los edificios industriales que tienen unos cimientos
ms profundos y estn ms ventilados suelen tener con
centraciones de radn ms bajas que las viviendas unifa-
miliares (o independientes). Los apartamentos ubicados
por encima del nivel del suelo tienen la mitad de la con
centracin promedio de las edificaciones unifamiliares.
Una concentracin promedio de radn de 40 Bqm
^ en un espacio cerrado equivale a una dosis en el epi
telio bronquial de 24 mSv/afio o a una dosis efectiva
de 2 mSv al ao, lo cual es importante. En el Cuadro
25-4 se enumeran las dosis equivalentes para otros emi
sores internos naturales.
Hay que tener en cuenta que la dosis real acumu
lada en una persona depende de sus hbitos alimenti
cios, del lugar de residencia (Denver, por ejemplo, se
BIBLIOGRAFA
Bushong SC: Radiologic Science f o r Technologists: Physics,
Biology, and Protection, 7th ed. St. Louis: M osby, 2001.
Forshier S: Essentials o f R adioation Biology and Protection.
Albany, NY: Delm ar/Thom son, 2002.
AGENTES TXICOS
encuentra a 1600 m de altitud y en ella la exposicin
csmica es el doble de la media) y el alojamiento. En
el Cuadro 25-5 se citan las dosis calculadas proceden
tes de radiaciones subyacentes diferentes. En la Figu
ra 25-2 se muestran los componentes normales de la
radiacin natural subyacente en Estados Unidos.
Emisiones ambientales locales
Los accidentes a pequea y a gran escala continan libe
rando radiactividad al ambiente. El accidente de la cen
tral nuclear de Windscale ocurrido en 1957 fue un inci
dente local en Gran Bretaa. La poblacin de los
alrededores ha sido estudiada durante ms de 30 aos,
sin que se hayan detectado efectos significativos sobre la
salud. El accidente de la central nuclear de la Isla de las
Tres Millas tuvo unas consecuencias econmicas enor
mes, pero no se produjeron fisuras en el vaso de conten
cin y prcticamente no hubo un escape de radiactividad.
En el accidente de la central de Chernobil, el vaso de con
tencin se rompi y parte de radiactividad se disemin
por toda Europa. A partir de las mediciones realizadas en
los pases afectados por diferentes emisiones, el United
Nations Seientific Committee on the Effects of Atomic
Radiation resumi la dosis involucrada en cada caso. Es
tos datos se recogen en el Cuadro 25-6.
La aplicacin industrial de las sustancias radiacti
vas est muy extendida, por lo que es previsible que
aumenten las exposiciones y las dosis locales debidas
a accidentes.
R a d n 54%
A rtc u lo s d e
~ c o n s u m o 3 .0 %
, '/ ^ M e d ic in a
n u c le a r 3 .8 %
C s m ic a
\ R a yo s X d e uso
7 .9 %
m d ic o 1 0 .7 %
T e rre s tre
r O tra s 0 .8 %
7 .9 % In te rn a 1 1 .0 %
Figura 25-2. Contribucin de la radiacin n atural sub
yacente a la dosis eficaz de radiacin en la poblacin
norteam ericana. Dosis efectiva prom edio anual, 3.6 mSv.
UNSCEAR: Sources and Effects o f lonizing Radiation. Re-
port of the United Nations Scientific Com m ittee on the Ef
fects of Atomic Radiation. New York: United Nations, 2000.
 C A P T U L O 2 6

EFECTOS TXICOS DE LOS VENENOS

Y TXICOS DE LOS ANIMALES
Findlav E. Russell

CARACTERSTICAS DE LAS TOXLXAS INSECTOS

ANIMALES Lepidptero! i rugas, polillas
ARTRPODOS y m ariposas I
Form icidae hormigas)
ARCNIDOS
Apidae (abejas i
Escorpiones H eteruptera Idiinches verdaderas)
\ra iiiis

Gnero LutnjdaJai laiaflas viudas) r e p t i i .e s

Gtitro Loxos ele'. araa' pardas Lagartos

o en violn) Serpientes
Gneri) Srcatoda (araas de ia telaraa) Venenos de serpientes
Gnero Cheini'uhium (araas Enzimas
coiTedoras) PoHpptidos
Gnero Phidippus (araas saltadora>) Toxicologa
G arrapatas
Tratamiento de las mordeduras
C e iL O P O IM (CIEM PIS I de serpiente

DIPI.OPODA (AIILPIS) ANTDOTOS

A S P E C T O S CLA V E
L os anim ales venenosos producen el veneno en glndulas o grupos de clulas
secretoras m uy desarrollados y lo transm iten m ediante m ordedura o picadura.
Los anim ales txicos son aquellos cuyos tejidos (todos o parte de ellos) son txicos.
L a intoxicacin suele producirse m ediante ingestin.
L a biodisponibilidad de un veneno est determ inada por su com posicin, su tam ao
m olecular, la m agnitud del gradiente de concentracin, la solubilidad, el grado de
ionizacin, la velocidad del flujo hacia el tejido y las caractersticas de la propia
superficie de absorcin.
L a distribucin de la m ayor parte de las fracciones de los venenos es desigual y
depende, entre otros factores, de la unin a las protenas, de las variaciones del pH y
de la perm eabilidad de la m em brana.
U n veneno se puede m etabolizar en algunos o m uchos tejidos diferentes.
D ebido a su com posicin proteica, m uchas toxinas estim ulan la form acin de
anticuerpos; esta respuesta es esencial para la produccin de antisueros.

391
392 UNIDAD 5
Los animales venenosos producen el veneno en gln
dulas o grupos de clulas secretoras muy desarrollados
y lo transmiten mediante mordedura o picadura. Los
animales txicos son aquellos cuyos tejidos (todos o
parte de ellos) son txicos. Estos animales carecen de
estructuras o mecanismos para transmitir sus txicos,
y la intoxicacin se suele producir mediante ingestin.
CARACTERSTICAS
DE LAS TOXINAS ANIMALES
Los venenos contienen protenas, aminas, lpidos, es-
teroides, glucsidos, aminopolisacridos, quinonas,
aminocidos libres, 5-hidroxitriptamina (5-HT), hista-
mina y otras sustancias. Por desgracia, para estudiar la
qumica, la farmacologa y la toxicologa de los vene
nos es necesario aislar sus componentes. Esto plantea
dos inconvenientes: en primer lugar, se utiliza un pro
ceso destructivo para tratar de comprender algo que
debe haber sido un proceso constructivo; en segundo
lugar, es posible que la cualidad esencial de un vene
no sea destruida antes de llegar a conocer bien la toxi
na ntegra. En ocasiones, la tecnologa se convierte en
una ciencia tan meticulosa que en nuestra preocupa
cin por los mtodos de investigacin perdemos de vis
ta el objetivo con respecto a la funcin del veneno.
La biodisponibilidad de un veneno est determina
da por su composicin, su tamao molecular, la mag
nitud del gradiente de concentracin, la solubilidad, el
grado de ionizacin, la velocidad del flujo sanguneo
hacia dicho tejido y las caractersticas de la superficie
de absorcin. El veneno se puede absorber por trans
porte activo o pasivo, por difusin facilitada o incluso
por pinocitosis. A continuacin es transferido hacia el
lecho vascular, a veces de manera directa y en ocasio
nes a travs de los vasos linfticos. La circulacin lin
ftica no slo transporta el excedente del lquido in
tersticial producido por el veneno; tambin transporta
las molculas de mayor tamao y otras partculas de
vuelta al torrente sanguneo.
Los receptores tienen una sensibilidad extraordina
riamente variable. En el caso de mezclas complejas de
venenos puede haber varias regiones receptoras. Tam
bin existe una variabilidad considerable en la sensi
bilidad de estas regiones para los diferentes componen
tes de un veneno.
La distribucin de la mayora de las fracciones del
veneno es desigual y depende, entre otros factores, de
la unin a protenas, de las variaciones en el pH y de
la permeabilidad de la membrana. Una vez que la to
xina alcanza un lugar concreto, su acceso al mismo est
supeditado al grado de irrigacin de ese tejido, a la
masa de la estructura y a las caractersticas del repar
to de la toxina entre la sangre y dicho tejido,
AGENTES TXICOS
Adems, un veneno puede ser metabolizado en va
rios o en muchos tejidos diferentes. Algunos compo
nentes del veneno se metabolizan en lugares alejados
del receptor, y es posible que nunca lleguen al recep
tor primario en una cantidad suficiente como para afec
tar a esa zona. La cantidad de toxinas que el tejido pue
de metabolizar sin que el organismo sufra daos
tambin es variable.
Una vez que el componente del veneno se ha me
tabolizado o modificado de algtn modo, el producto
final se excreta, fundamentalmente a travs de los ri
ones. La participacin del intestino es pequea. En
ocasiones, la accin directa del veneno sobre los rio
nes obstaculiza la excrecin,
ARTRPODOS
Existe ms de un milln de especies de artrpodos, los
cuales normalmente se clasifican en 25 rdenes. Des
de el punto de vista mdico, sin embargo, tnicamente
unos 1 0 rdenes tienen importancia como venenosos
o txicos. Entre ellos estn los arcnidos (escorpiones,
araas, escorpiones ltigo, solpigidos, caros y garra
patas), los miripodos (ciempis y milpis), los insec
tos (chinches acuticas, chinches asesinas y chinches
volantes), los colepteros (escarabajo de las ampollas),
los lepidpteros (mariposas, polillas y orugas) y los hi-
menpteros (hormigas, abejas y avispas). La mayor
parte de los artrpodos carecen de colmillos o aguijo
nes lo suficientemente largos o resistentes como para
atravesar la piel humana.
Se desconoce el ntimero de muertes causadas por
picaduras y mordeduras de artrpodos. No obstante,
el ntimero de fallecimientos por picaduras de escor
pin es de varios miles al ao, mientras que las mor
deduras de araa probablemente no provocan ms de
200 muertes al ao en todo el mundo. Un problema
frecuente para los mdicos ante la sospecha de una
mordedura de araa es el diagnstico diferencial. Los
artrpodos ms frecuentemente implicados en los erro
res diagnsticos fueron las garrapatas (incluidas sus
piezas bucales incrustadas), los caros, las chinches
de la cama, las pulgas (mordeduras de pulga infecta
das), los insectos lepidpteros, las moscas, los esca
rabajos que provocan la formacin de ampollas o ve
sculas, las chinches de agua y diversas especies de
himenpteros picadores. Entre las enfermedades que
se confunden con mordeduras o picaduras de araas o
artrpodos estn el eritema crnico migratorio, el eri
tema nudoso, la panarteritis nudosa, la piodermia gan
grenosa, el querin como respuesta celular a los hon
gos, el sndrome de Stevens-Johnson, la necrlisis
epidrmica txica, el herpes simple y la prpura ful
minante.
 CAPTULO 26 EFECTOS TXICOS DE LOS VENENOS Y TXICOS DE LOS ANIMALES 393

Al igual que las serpientes, una araa o cualquier ar- neurotxicas se suelen clasificar segn su tamao mo
trpodo puede morder o picar sin inyectar veneno. Por lecular; las toxinas de cadena corta formadas por 30 a
ltimo, algunas intoxicaciones por venenos de artrpo 40 aminocidos con tres o ms puentes disulfuro afec
dos dan lugar a sntomas y signos de una enfermedad tan a los canales de potasio o de cloro, mientras que las
subclnica previa que no estaba diagnosticada. En algu toxinas de cadena larga tienen entre 60 y 70 amino
nos casos, las mordeduras o las picaduras pueden pro cidos con cuatro puentes disulfuro y afectan princi
vocar reacciones de estrs que desenmascaran una en palmente a los canales de sodio. Las toxinas se unen
fermedad que hasta entonces haba pasado desapercibida. selectivamente a un canal especfico de las clulas ex
citables, alterando de este modo la despolarizacin ini
cial del potencia] de accin en el nervio y el msculo;
este efecto es el responsable de la neurotoxicidad.
Los sntomas y signos del envenenamiento debido
a una picadura de escorpin difieren considerablemen
te segn la especie. La picadura de los miembros de la
familia Vejovidae provoca dolor local, tumefaccin, do
lor con la palpacin y parestesias leves. Las reacciones
generalizadas son raras, aunque se han descrito pacien
ARCNIDOS tes con fiebre y fasciculaciones musculares. Los enve
Escorpiones nenamientos por algunos miembros del gnero Centru
roides pueden producir o no dolor al principio. Sin
En el Cuadro 26-1 se mencionan algunas de las espe embargo, la zona se vuelve sensible al tacto, y simple
cies de escorpiones ms importantes. El peligroso ala mente una presin leve sobre la lesin desencadenar
crn de la corteza o Centruroides excauda, llamado la retirada inmediata. Un nio intoxicado estar tenso
as por su tendencia a esconderse debajo de las corte e inquieto y realizar movimientos anormales y aleato
zas desprendidas de los rboles o en los troncos y r rios de la cabeza y el cuello. Son frecuentes los movi
boles muertos, frecuenta a menudo las viviendas hu mientos oculares errantes. En los primeros 45 minutos
manas. Su color general oscila entre amarillento, aparece una taquicardia evidente y un cierto grado de
pardoamarillento y marrn rojizo, y se distingue fcil hipertensin arterial. La frecuencia respiratoria aumen
mente de otros escorpiones de su mismo hbitat por su ta, y al cabo de 90 minutos el estado del nio indica gra
largo y delgado telson o cola, sus pedipalpos finos o vedad. Se observan fasciculaciones en la cara o en los
sus gan'as en forma de pinza. grupos musculares grandes, y el nio se quejar de de
Muchos venenos de escorpin contienen protenas bilidad generalizada y mostrar cierta ataxia o debili
de bajo peso molecular, pptidos, aminocidos, nucle- dad motora. Puede aparecer opisttonos. La dificultad
tidos y sales, entre otros componentes. Las fracciones respiratoria precede a la parlisis respiratoria. La sialo-
rrea deteriora an ms la funcin respiratoria. Es posi
ble que haya disartria y convulsiones. Si el nio no mue
C uadro 26-1 re, los sntomas suelen desaparecer en 36 a 48 horas.
Escorpiones de im portancia mdica En los adultos, el cuadro clnico es bastante pareci
do al de los nios pero con algunas diferencias. Sea cual
GNERO DISTRIBUCIN
sea la especie de Centruroides implicada, prcticamen
n d r o c to n u s 's '' r c iie f -c > te todos los adultos se quejan de dolor inmediato des
ximo, Turqua pus de la picadura. Se vuelven tensos y ansiosos, y pre
r s iiin u s f 1 -.1 1,1 r a V u - ' L- sentan taquicardia, hipertensin arterial y taquipnea. Al
P * .. , - . -e . - igual que los nios, pueden tener dificultades para en-
..a rp < n a bear la vista y para tragar. Algunos sienten debilidad
B .i 'h r ,l^ frica, O rien te P rxim o, A sia generalizada y dolor al mover la extremidad lesionada.
centra! Puede aparecer ataxia e incoordinacin muscular. En la
C 't > 1 , A m ric a del n o rte , c e n tra l y
mayora de los casos, los sntomas desaparecen en 1 2
ue sur
C ei r'O \ \ ast ^
horas, si bien la debilidad generalizada puede persistir
H ' ;<f. ' ;i
h e iu r u s % \ O . - P. . durante 24 horas o ms.
^ . T u
U 'ii' 1 1Inl Araas
Purahnrv 1 >,!_> u. >>al
n De las 30 000 o ms especies de araas, al menos 200
son causa de mordeduras importantes para los seres hu
394 UNIDAD S AGENTES TXICOS

C uadro 26-2
Generos de araas cuyas m ordedoras son im portantes p ara el hom bre

GNERO FA M ILIA N O M B R E CO M N D IST R IB U C I N

A^anippe Idiopidae Araa escotilla Australia

A)ieenf))sis Agclenidae Araa de la hierba Norteamrica
Aphonopelinu Therapliosidiae Tarntula N'orteamrica
A ra an Araneidae Araa tejedora en crcuk) Mundial
Arhimiti-, idiopidae Araa eNCotilhi Australia. Indonesia
Argiope Araneidae Argiope Mundial
Atrax Hexatheiidae Araa tejedora en embudo Australia
BohrfcvU an C tcni/idae Araa e>c!)rilla California
Cheiravnthmm M iturgidae Araa corredora Europa, norte de Africa. Orieritc.
Xoiicam rica
Clpf/IMIC. Ctciiidae Araa de! baoaiii! Amrica central
Dra.^sode^ Gnitpho^idae Ardida corredora Mundidl
Dyurcxps 1= Misgulus} du)pidae Araa escotilla .Australia
Dysdera D}>dcridae D isdera Hemisferio oriental. Amrica
Elasiocteini^ \=Dialomiis\ Zordae C tnida Australia
F iliita ta Filist'iiidae Araa rajad a .Mundial en clim as tem plados
y iropicales
H arponirella Th^.rapho^idac Araa escotilla .Sudfrica
Heteropad Spara%.-.idae Araa cangrejo gigante Indonesia. Asia tropical, sur
de Florida
Isopoda Sparassidae Araa catigrejo gigante Australia. Indonesia
Ixcuiicits [= Budiimmi 1 Desidae Araaurhido Xue\'a Zelanda. California
meridional
Lampona Lam ponidae Araa de cohi blanca Australia, Nueva Zelanda
Latrodectus Theridiidae Araa viuda Mundial en clim as tem plados
y tropicales
Uocranoides Teiigeldae .Araa corredora Apal achia
Lcxxoic'les Loxoscelidae Araa marrn o en violn .Amrica, frica. Europa. Asia
oriental. Islas del Pacfico
Lycosa Lycosoidae A raa lobo Mnndial
Missidenu Actinopodidae A raa escotilla Australia
Mixtimenoidei Thomisidae Araa cangrejo Norte ) Sudam rica
M iturga ^titurgidae Araa corredora Australia
Mopsiis Salticidae A raa saltadora Au.stralia
Neosam ia Araneidae Araa tejedora en crculo Mundial
O lios Sparassidae Araa cangrejo gigante Norte y Sudam rica
Pamphohetcus Theraphosidae Tarntula Sudamrica
Peucetia Oxyopidae Araa lince verde Mundial
Phidippm Salticidae .Araa saltadora N one y .Sudamrica
Phoneutria Ctetiidae Araa cazadora Am rica central y del sur
Selevocosmci Theraphosidae Tarntula Indonesia. India. .Australia. .frica
tropical
Steatoda Theridiidae Viuda negra falsa Mundial
Tegenaria Agelenidae .Araa tejedora en embudo Mundial
Vmmidia C teni/idae Araa escotilla Norte v Sudamrica

manos. En el Cuadro 26-2 se especifican algunas de
las araas que tienen mayor trascendencia desde el pun
to de vista mdico.
Los venenos de araa son muy complejos. Las he
rramientas ms prometedoras para estudiar los fen
menos neurolgicos, y quizs para su aplicacin clni
ca, son el veneno de las araas viudas y de la hierba,
con sus efectos de liberacin de neurotransmisores y
de afectacin de los canales; el de las araas saltado
ras, con su actividad bloqueadora de los canales de cal-
 CAPTULO 26 EFECTOS TXICOS DE LOS VENENOS Y TXICOS DE LOS ANIMALES
y el de las argiope y las tejedoras de telaraiias en
c o ;
crculo, con sus actividades bloqueadoras del glutama-
to y de los canales del calcio.
G n e ro L a c tro d e c tu s (araas v iu d a s ). Estas araas
se conocen vulgarmente como viudas negras, viudas
pardas, de patas rojas, en reloj de arena, dama veneno
sa, araa mortfera, araa de abdomen rojo, araa en T
y araa dama gris. Las araas viudas se distribuyen um
versalmente en los climas templados y tropicales. Tan
to los machos como las hembras son venenosos, pero
slo estas lltimas tienen colmillos lo suficientemente
largos y fuertes como para atravesar la piel humana.
Sus venenos contienen una familia de protenas de apro
ximadamente 1000 aminocidos, las latrotoxinas. La
alfalatrotoxina es una toxina presinptica que ejerce
sus efectos txicos sobre el sistema nervioso central de
los vertebrados: aumenta la concentracin de calcio in-
tracelular en las neuronas despolarizantes y estimula
la exocitosis de los neurotransmisores en las termina
ciones nerviosas.
M a n ife sta c io n e s c ln ica s. Las mordeduras de la viu
da negra se describen como un alfilerazo punzante que
se sigue de un dolor sordo y en ocasiones abrumador
en la extremidad afectada, as como de dolor y calam
bres en uno o varios grupos musculares grandes. Rara
vez aparece una reaccin cutnea local, salvo en los 60
primeros minutos siguientes a la mordedura. Las fas-
ciculaciones musculares son frecuentes en los 30 pri
meros minutos. A menudo se observa hiperhidrosis, y
el paciente puede manifestar debilidad y dolor en los
ganglios hnfticos regionales; la hnfadenitis es frecuen
te. Una queja habitual es el dolor lumbar, en los mus
los o en el abdomen. La mayora de los pacientes que
han sufrido un envenenamiento grave presentan hiper
tona de la musculatura abdominal. Algunos padecen
intensos calambres musculares paroxsticos, y tambin
se ha mencionado la aparicin de artralgias. Es frecuen
te la hipertensin arterial tras un envenenamiento mo
derado o grave, en particular en los ancianos.
Gnero L o x o sc e le s ( a ra a s p a r d a s o e n v ioln). En
Estados Unidos, estas araas reciben varios nombres,
como araa en violn o araa reclusa parda; el color del
abdomen vara desde una tonalidad griscea, naranja o
pardorrojiza hasta negra, y se distingue bien del color
de fondo entre amarillo plido y marrn rojizo del ce-
falotrax. Tanto los machos como las hembras son ve
nenosos.
El veneno de Loxosceles puede contener fosfolipa-
sa, proteasa, esterasa, colagenasa, hialuronidasa, des-
oxirribonucleasa, ribonucleasa, dipptidos, factor de
dermonecrosis 33, factor de dermonecrosis 37 y facto
res con actividad de esfingomielinasa D.
395
M a n ife sta c io n e s clnicas. La mordedura de esta ara
a produce un dolor de intensidad parecida a la mor
dedura de una hormiga. La sensacin de quemazn al
rededor de la lesin puede persistir entre 30 y 60
minutos. Algunas mordeduras slo provocan dolor lo
cal, un eritema leve y una tumefaccin mnima. En las
ms graves aparece prurito local, la zona se enrojece y
se rodea de una franja plida. La temperatura de la piel
prxima a la lesin suele estar elevada. La zona erite-
matosa se expande, adquiere una tonalidad prpura en
las 8 horas posteriores y puede sangrar en cualquier
punto. En el punto donde se produjo la mordedura se
forma una vescula pequea que aumenta de tamao,
ms tarde se rompe y se forma una pstula. La lesin
hemorrgica roja contina creciendo, al igual que la
pstula. Toda la zona se vuelve tumefacta y dolorosa,
y son habituales las adenopatas.
En las mordeduras graves, los efectos generales con
sisten en fiebre, malestar general, clicos abdomina
les, nuseas, vmitos, ictericia, esplenomegalia, hem-
lisis, hematuria y trombocitopenia. Los casos mortales,
aunque raros, suelen ir precedidos de hemlisis intra-
vascular, anemia hemoltica, trombocitopenia, hemo-
globinuria e insuficiencia renal.
G n e ro S tea to d a (a ra a s d e la te la ra a ). Las araas
del gnero Steatoda se conocen por los nombres co
munes de viudas negras falsas, araas de pie de peine
o araas del armario. Las mordeduras de S. grossa o S.
fulva se siguen de dolor local que a menudo es inten
so, induracin, prurito y, ocasionalmente, degradacin
tisular en el lugar de la mordedura.
G n e ro C h eira ca n th iu m ( a ra a s c o rre d o ra s ). Chei-
racanthium punctorium, C. nclusum, C. mildei, C. di-
versum y C.japonicum son araas mordedoras frecuen
tes. Su abdomen es convexo y ovalado y su color vara
desde amarillo, verde o verde claro a marrn rojizo. Tie
nen quelceros potentes y unas patas largas, peludas y
delicadas. Cheiracanthium suele ser tenaz y en ocasio
nes es necesario quitarla del lugar de la mordedura, El
veneno contiene una protena de 60 kDa muy txica y
concentraciones elevadas de norepinefnna y serotonina.
La mordedura es penetrante y dolorosa, y ,el dolor
aumenta en intensidad en las primeras 30 a 45 horas.
Se forma un habn eritematoso con un borde hiper-
mico. Cerca del centro del habn pueden aparecer pe-
tequias. En ocasiones se observa linfadenitis y ade
nopatas. En Japn, C. japonicum produce efectos ms
graves consistentes en dolor local intenso, nuseas,
vmitos, prurito intenso, cefalea, molestias torcicas
y shock.
G n e r o P h id ip p u s ( a r a a s s a lta d o r a s ) . E stas ara
as, conocidas tambin como araas cangrejo y ara
396 UNIDAD 5
as de ojos pardos, suelen tener un tamao menor de
2 0 mm y un cefalotrx algo rectangular que se es
trecha anteriormente. El abdomen puede ser ovalado
o alargado, Su color es muy variable.
La mordedura de esta araa produce un pincha
zo penetrante y doloroso que dura entre 5 y 10 mi
nutos, Poco a poco se forma un habn eritematoso
de 2 a 5 cm de dimetro. En ocasiones aparece un
dolor local sordo, a menudo punzante, que rara vez
requiere atencin. En el lugar de la mordedura pue
de formarse una vescula pequea. Suele haber una
tumefaccin que puede ser difusa y que a menudo
se acompaa de prurito. Los efectos desaparecen ha-
bituaimente en 48 horas.
Garrapatas
La parlisis por garrapata la provoca la saliva de ms
de 60 especies de garrapatas de las familias Ixodidae
y Argasidae, y quizs tambin de otras. A diferencia
de la toxicosis por garrapatas, en la parlisis por ga
rrapatas hay que tener en cuenta a las rickettsias, las
espiroquetas y otras mierobacterias que son transmi
tidas por garrapatas (o earos) y que causan trastornos
neurolgicos parecidos a los producidos por la saliva
de la garrapata. Entre las enfermedades provocadas
por estos microorganismos estn la enfermedad de
Lyme, la rickettsiosis exantemtica de las Montaas
Rocosas, la babesiosis, la leptospirosis, la fiebre Q, la
ehrliquiosis, el tifus y la encefalitis transmitida por las
garrapatas.
Las mordeduras de garrapata a menudo no se no
tan; es posible que los primeros signos de envenena
miento no se manifiesten hasta varios das despus,
cuando aparecen pequeas mculas. El paciente sue
le presentar dificultades para caminar, con una pare
sia progresiva que finalmente desemboca en parli
sis, A continuacin pueden aparecer problemas del
habla y la respiracin evolucionando hacia una par
lisis respiratoria si no se extrae la garrapata. Este ar-
trpodo se sita a menudo en el cabello, por lo que
puede pasar inadvertido y de este modo complicar el
diagnstico diferencial. La extraccin de la garrapa
ta se sigue habitualmente de una recuperacin rpida
y completa, si bien la reversin de la parlisis es ms
lenta.
Las garrapatas que causan parlisis en los seres
humanos y en los animales domsticos pueden ser las
mismas. Es la duracin de la exposicin a la garrapa
ta que se est alimentando la que determina el grado
de intoxicacin. Estos comentarios son especficos de
la intoxicacin por el veneno de garrapatas y no abar
can las reacciones alrgicas, la transmisin de enfer
AGENTES TXICOS
medades y otras complicaciones de las mordeduras
de garrapata.
C H I L O P O D A (CIEMPIS)
Estos artrpodos largos, multsegmentados y de color
amarillo pardusco se distribuyen por todo el mundo. El
primer par de patas situado por detrs de la cabeza est
transformado en mandbulas o maxilpedos txicos. El
veneno se concentra en los grnulos intracelulares de
las clulas secretoras y sale por exocitosis hacia el lu
men de la glndula; desde all, los conductos transpor
tan el veneno hasta las mandbulas.
Los venenos de los ciempis contienen proteinasas,
esterasas, 5-hidroxitriptamina, histamina, lpidos y po-
lisacridos. En los seres humanos, esta sustancia pro
duce una hemorragia inmediata, eritrosis y tumefac
cin que suelen durar unas 24 horas. Se han descrito
alteraciones y necrosis de los tejidos locales, y los en
venenamientos graves pueden causar nuseas y vmi
tos, alteracin de la frecuencia cardaca, mareo y cefa
lea. En los casos ms graves se producen trastornos
mentales.
D I P L O P O D A (MILPIS)
Estos artrpodos tienen una forma cilindrica parecida
a un gusano, son de color caoba, marrn oscuro o ne
gro, y constan de dos pares de patas unidas por cada
segmento. Su longitud oscila entre 20 y 300 mm.
Las mordeduras de los milpis provocan por lo
general una sensacin quemante o escozor y una le
sin que puede ser amarillenta o morada-pardusca;
posteriormente se forma una vescula que contiene
un lquido serosanguinolento y que a veces se rom
pe, El contacto con los ojos ocasiona una conjunti
vitis aguda, edema periorbitario, queratosis y mucho
dolor.
 CAPTULO 26 EFECTOS TXICOS DE LOS VENENOS Y TXICOS DE LOS ANIMALES
% son ricos en alcaloides que provocan la formacin de
INSECTOS
Lepidpteros (orugas, polillas
y mariposas)
Los pelos urticariantes (setae) de las orugas estn en
conexin con unas glndulas txicas unicelulares si
tuadas en la base de cada pelo. El material txico con
tiene cido aristolcico, cardenolidos, histamina y una
protena fibrinoltica. Entre los defectos de la coagula
cin detectados estn la prolongacin de los tiempos
de protrombina y de tromboplastina parcial y la dismi
nucin del fibringeno y del plasmingeno. El sndro
me hemorrgico no puede clasificarse como un sndro
me totalmente fibrinoltico o como un sndrome de
coagulopata intravascular diseminada.
Las picaduras de los gneros Megalopygidae, Diop-
tidae, Automeris y Hermileucinae de los lepidpteros
dan lugar a ditesis hemorrgicas que a menudo son
graves y a veces mortales. En los casos ms graves apa
rece dolor local y se forman ppulas (a veces hemorr
gicas) y hematomas; en ocasiones tambin hay cefa
lea, nuseas, vmitos, hematuria, linfadenitis y
adenopatas.
Formicidae (hormigas)
Las hormigas que producen mordeduras de importan
cia clnica son las hormigas segadoras {Pagonomyr-
mex), las hormigas de fuego (Solenopsis) y las hormi
gas de fuego pequeas {Ochetomyrmex). Las hormigas
segadoras son de color rojo, marrn oscuro o negro, y
su tamao oscila entre 6 y 10 mm. Presentan mecho
nes de pelos largos en la parte posterior de la cabeza.
Son mordedoras empedernidas, y se dice que su vene
no tiene un efecto colinrgico potente.
Los venenos de las hormigas varan de manera con
siderable. Ponerinae, Pseudomyrmex y Ecitoninae tie
nen venenos proteicos. Los venenos de Myrmecinae
son una mezcla de aminas, protenas, histamina, hia-
397
luronidasa y fosfolipasa A. En las hormigas Formici-
nae, el veneno contiene un 60% de cido frmico. Las
hormigas de fuego son excepcionales porque su vene
no, aunque contiene pocos polipptidos y protenas,
pstulas pruriginosas y necrosis, La mordedura de la
hormiga de fuego origina un dolor con sensacin de
quemazn, seguido de la formacin de un habn con
eritema local que se transforma en pocas horas en una
vescula transparente. Al cabo de 12 a 24 horas, el l-
cjuido se vuelve purulento y la lesin se transforma en
una pstula. Se puede romper o transformarse en una
costra o en un ndulo fibroso. Las mordeduras nume
rosas provocan nuseas, vmitos, mareo, hiperhidro-
sis, dificultad respiratoria, cianosis, coma e incluso la
muerte.
Apidae (abejas)
Las abejas que pican con mayor frecuencia son Apis
mellifem mellifer y la abeja africana, A. mellifer adan-
sonii. El veneno contiene apamina y melitina, las cua
les se potencian con fosfolipasa Aj, hialuronidasa, his
tamina, dopamina y pptido desgranulador de los
mastocitos, entre otros componentes. Se dice que 50
picaduras pueden provocar disfuncin respiratoria, he-
mlisis intravascular, hipertensin arterial, lesin mio-
crdica, alteraciones hepticas, shock e insuficiencia
renal. Cien picaduras o ms pueden causar la muerte.
m
Heteroptera (chinches verdaderas)
Las chinches verdaderas de mayor trascendencia cl
nica son Reduviidae (reduviids), la chinche besucona,
la chinche asesina, Arilus cris tutus y la chinche de na
riz cnica. Las especies ms frecuentes parecen ser
Triatoma protracta, T. rubida, T. magista, Reduvius
personatus y Arilus cristatus. El veneno de estas chin
ches tiene actividad apirasa y es bastante rico en pro-
398 UNIDAD 5
teasas. Inhibe la agregacin de las plaquetas inducida
por el colgeno.
Las mordeduras de las especies de Triatoma son ab
solutamente dolorosas y provocan la aparicin de eri
tema, prurito, aumento de la temperatura en la zona de
la mordedura, tumefaccin local y efectos generales ta
les como nuseas, vmitos y angioedema. En algunos
casos se produce un algunas mordeduras, la zona de la
herida se desprende, quedando en su lugar una depre
sin.
Las chinches acuticas son chinches verdaderas que
viven en el agua. De ellas, al menos tres familias (Be-
lostomatidae, Naucordiaey Notonectidae) son capaces
de morder y envenenar a los seres humanos. La saliva
de la chinche acutica contiene enzimas digestivas,
componentes neurotxicos y fracciones hemolticas.
Sus mordeduras provocan un dolor inmediato y tume
faccin localizada.
Algunos, artrpodos son txicos en lugar de ve
nenosos; es decir, que carecen de mecanismos para
transferir sus toxinas y su efecto txico se produce al
ser aplastados o ingeridos. Estos son, entre otros, los
escarabajos negros o chinches apestosas (Eleodes) y
los escarabajos de las ampollas {Epicaiita), los cuales
contienen cantaridina.
REPTILES
Lagartos
El monstruo de Gila {Heloderma suspectum) y el la
garto de collar {H. horridum) son bastante menos pe
ligrosos de lo que generalmente se cree. Su veneno se
transmite desde las glndulas venenosas de la mand
bula inferior a travs de conductos que desembocan
cerca de la base de los dientes ms grandes de la man
dbula inferior. El veneno asciende a lo largo de las es
tras de los dientes por capilaridad. Esta sustancia con
tiene helotermina, serotonina, aminooxidasa, fosfolipasa
A, enzimas proteolticas y hialuronidasa. En dosis al
tas produce un descenso de la presin arterial sistmi-
ca e hipovolemia, taquicardia y dificultad respiratoria;
con dosis letales se produce una prdida de la contrac
tilidad ventricular.
Serpientes
De las ms de 3500 especies de serpientes, aproxima
damente 400 son lo suficientemente venenosas como
para resultar peligrosas para los seres humanos. Las es
pecies venenosas son Elapidae, Hydrophiodae, Lati-
AGENTES TXICOS
caudidae, Viperidae y algunas Colubridae, de las cua
les las de mayor importancia clnica son la boomslang
{Disphodus typus) y la serpiente pjaro, en frica, y
la serpiente del dorso en quilla (keelback) y cuello rojo
{Rhabdophis subminiatus), en Asia. En el Cuadro 26-3
se citan algunas serpientes venenosas importantes des
de el punto de vista mdico, indicando su distribucin
general.
Venenos de serpientes. Los venenos de las serpientes
son mezclas complejas de protenas y pptidos, catio
nes inorgnicos (sodio, calcio, potasio y magnesio) y
pequeas cantidades de metales (cinc, hierro, cobalto,
manganeso y nquel). Algunos tambin contienen hi
dratos de carbono (glucoprotenas), lpidos y aminas
bigenas, mientras que otros incluyen aminocidos li
bres.
Enzimas. Los venenos de serpiente contienen al me
nos 25 enzimas, aunque ningn veneno est constitui
do por todas ellas (Cuadro 26-4). Las enzimas proteo
lticas catalizan la degradacin de las protenas y los
pptidos de los tejidos. Tambin se conocen como pp-
tido hidrolasas, proteasas, endopeptidasas, peptidasas
y proteinasas. En un veneno puede haber varias enzi
mas proteolticas. En la actividad de ciertas proteasas
y fosMipasas de los venenos participan algunos me
tales.
Los venenos de los crotlidos examinados hasta la
fecha tienen una intensa actividad proteoltica. Los ve
nenos de los vipridos tienen menos enzimas proteo
lticas, mientras que los de las elpidas y las serpien
tes de agua tienen una actividad proteoltica escasa o
nula. Los venenos ricos en proteinasas provocan una
gran destruccin tisular.
La hidrolasa del ster de arginina se encuentra en
muchos venenos de crotlidos y vipridos y en algu
nas serpientes de agua, pero no en los venenos de los
elpidos, posiblemente con la excepcin de Ophiopha-
gus hannah. Algunos venenos de crotlidos contienen
al menos tres hidrolasas de ster de arginina distingui
bles en la cromatografa. Es posible que la liberacin
de bradicinina y la coagulacin por la bradicinina que
provocan algunos venenos de crotlidos estn en rela
cin con una actividad esterasa.
En los venenos de Crotalidae y Viperidae hay can
tidades importantes de enzimas seudotrombina mien
tras que Elapidae e Hydrophiodae contienen poco o
ningin veneno. La formacin del cogulo de fibrin-
geno por las seudotrombinas se debe a la liberacin
preferente de fbrinopptido A o (B); la trombina libe
ra fibrinopptidos A y B. En el Cuadro 26-5 se mues
tra la accin proteoltica de la trombina y las seudo
trombinas presentes en el veneno de las serpientes,
comparando ancrod (de Calloselasma rhodostoma),
 CAPTULO 26 EFECTOS TXICOS DE LOS VENENOS Y TXICOS DE LOS ANIMALES
Cuadro 26-3
A lg u n a s s e r p ie n t e s d e im p o r t a n c ia m d ic a
NOMBRES CIENTIFICOS Y COMUNES
Crotiidos
A-^ki-.rr'^h-:: h ilip i'.n t.
canti:
X-^kr-TroJmi r'!nn>i'tri\ - c a b e z a de c<bre
At^kistrolon h a l\s - maimishi
Agki^trrvhn pisciroru. - b oca J e algodn, oriental
CaloseUiiinci Agkislrotinh riuiiosidma ~
vbora malaya
Bothrop.-, Lsper y/o atrox - p u m a d e lanza
- barba anaanila
ercmpei::
Biithri'p.% iuxiruia -jararaca
Bi'ihrnp^ jara n t u^\ii jararacu'^u
Bnthrops ncuM iedi - ja ra ra c a pintada
Cm falu^ ackmiwueus - serpiente de cascabel de rombos,
oriental
C m m iu i ctro.x- serpiente de cascabel de rom bos, occi
dental
Cmhilu% ha.-.iliscits - serpiente de cascabel de la costa
oeste de Mxico
Crutalu'scutulatus - serpiente de cascabel de M ojare
Cnitahis vitid ii helleri - serpiente de cascabel del Pac
fico sni
Tnmeresurus fhirovindi', - habu
Trimeresurus mitcrinqucmuilus - habu china
Vipridos
Bitis arietuns - vbora bufadera com n
Bitis cattdaH s - \ bora b u fa d e ra cornuda
Gnero Cansas - \'boras nocturnas
C en iu es cercutc^ - vbora cornuda
Ccrnste\ vipera - vbora de la arena de! Sahara
Dahni f Vpera) ni'iselH - \ bora de Ru^sel
E hs \ bora de escam as
Ech'is voiom ius v b o ra de escam as
\ iera umniodytes - v bora Ue nariz larga
Vipem h tm s -viTjt.ra europea
Vipera iehetinii -M'bora levantina
Vpera .5amhina bora de Oriente Medio
Elpidos
Serpientes de corai (s,c .
Gnero Ccdliophi'i ~ s.c. oriental
M icntrus aUeni s.c, de .Alien
M icrum s condHnu\ - s.c,
M itriiru \ frontdis - s.c. dei sur
M cnm s fuivus s.c. del e^te
^f!cnlnl\' mpitrtim.'i - s.c. de anillos negros
M u riiri\ tu'jrcinctus - s.c. de bandas negras
399
DISTRIBUCION
Sjr de . N e h a s a Gtia 'iuiu y N i^am cu a
Sur de N. 'io rk a Horida, ; oeste l'.a.sta N ebfaska > Tej^
Mar C aspio hasta Japn
N ueva York hasta Missouri
Gran parte del sudeste asitL<i
Sonora m eridional, hasta Per \ norte de Brasil
Brasil, Paraguay ; Argentina
Brasil. Bo]i\ ia. Paraguas' %A rgentina
Brasil. Boliv ia. P;u"agua) y norte de Argentina
.Sudeste de Estado^ Unidos
Sudoeste de Estado^ L nidos hasta la zona central de .M
xico
O axaca y costa oeste de M xico
C alifornia central hasta Nuevo .\-\ico
C osta oeste y sur de California
Islas de Amami y Okinawa
Taiwn ^ C hina m eridional, Vietnam v Laos. hasta India
M am iecos y A rabia occidental hasta gran parte de frica
Sur de A n g o la . Namibia. .4frica c en tra l y parte de Sud-
frica
Casi toda A frica siibsahariana
Sahara, p e n n su la ;irbiga hasta Lbano
Sahara central hasta Lharto
Subconiinente indio, 'u d este de China basta T ai n \ zo
nas de Indonesia
India m endionai, hasta la zona norte 3 tropical de Africa
E gipto orie n ta l, zona occidental J e ia pennsula arbiga
hasta el norte de Israel
Italia. Europa m cM ional. Turqua. Jordania > noroeste Je
Irn
Islas briinicas. Europa y hasta e! norte Je Asia
Chipre. Oriente Prximo ha^ta Cachemira
Turqua eur>pea \ A--ia M enor
Sudeste asitico, Oriente
Vertiente atlntica desde l\icarag u a hasta Panam
Zona sur de Brasil hasta Uruguay, norte de .Argentina
Sudoeste de Brasil, norte de Argentina. Uruguay. Paraguaj
y BoKvia
Sudoeste y zona m eridional de EsfadO' U nidos, n o n e v
regin central de Mxico
Venezuela y Per, hasta N icaragua
Z ona meridional de M xico hasta noroeste de C olom bia
(contina)
 400 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

Cuadro 26-3
Algunas serpientes de importancia mdica (continuacin)

NOMBRE CIENTFICO DISTRIBUCIN

Cobras '
Henuidwtus haemavhdtus cobra escfklora Sudeste y zona meridional de frica
N aja afra ~ cobra china Tailandia y sur de China, hasta Taiwn
Ndja buje - cobra egipcia o parda frica y parte de la pennsula arbiga
N aja naja - cobra india Gran pane del subcontinente indio
Nitjti nigricoUis - cobra escupidora A frica occidental y zona m eridional de Egipto hasta C iu
dad del Cabo
N aja nivea - cobra dei Cabo o am arilia Namibia, sur de Bostwana hasta Ciudad del Cabo
N aja oxiana - cobra e A sia central Norte de Pakistn hasta Irn, z.ona meridional de Rusia
N jii philipplneHMs - cobra filipina Filipinas
Naja spuiatrix - cobra malaya Pennsula m alaya e Indonesia
Ophiophagns hannah - cobra rey Subcontinente indio. China y Filipinas
Wuherinnesii aegyptiu ~ serpiente negra del desierto o Egipto hasta Irn
cobra del desierto

Kraits y mambas
Bim garus caernleus - krait azul o india
Bungarus candidiis - krait m alaya
Bim garus muiticinctus - krait de num erosas bandas
Dendroaspis polylepis - m am ba negra
India. Pakistn, Sri Lanka. Bangladesh
Tailandia, M alasia, Indonesia
C hina meridional hasta Hainan. Taiwn
Etitipa y Som alia hasta Angola. Zam bia. Nam ibia y sud
oeste africano

Elpidos australianos
Acanthophis antarcticus - vbora de la muerte
Notechis scutatus - serpiente tigre
Oxyuranus sciitellatiix ~ Taipan
Pseudechis austraUs - mulga
Pseudonaja nuchalis - serpiente parda occidental
Pseudonaja texrHis - serpieote parda oriental
Gran parte de Australia, M olucas. Nueva Guinea
Sudeste australiano
Costa norte de Australia, zonas de Nueva Guinea
Gran parte de Australia salvo la costa sudeste y meridio-
oal, N ueva Guinea
Gran parte de Australia salvo la costa sudeste y m eridio
nal
Zona oriental de Australia

nota : L os nom bres com unes de este cuadro son los que se suelen utilizar en las publicaciones sobre serpientes y es posible que no coincidan
con los em pleados por los habitantes de las zonas especficas donde abundan las serpientes.

batroxobina (de Bothrops mojen), crotalasa (de Crota- crotlidos y vipridos tienen actividad colagenasa. El
lus adamanteus), gabonasa (de Bitis gabonic) y enzi veneno de Crotalus atrox digiere las fibras de colge
ma (de Agkistrodon contortrix). no del mesenterio, pero no otras protenas.
La colagenasa es una proteinasa especfica que de La hialuronidasa cataliza la escisin de los enlaces
grada el colgeno. Los venenos de algunas especies de internos de los glucsidos de algunos mucopolisacri-
dos cidos, disminuyendo de este modo la viscosidad
C uadro 26-4 del tejido conjuntivo y permitiendo la entrada de otras
Enzim as de los venenos de las serpientes
fracciones del veneno en los tejidos.
Algunos venenos son ricos en fosfolipasa Aj
Enzim as proteolticas Fosfom onoesterasa (PLA 2 ), la cual cataliza la hidrlisis dependiente del
^ ster de arginina hidrolasa Fosfodiesterasa calcio del enlace ster 2 -acil, produciendo cidos gra
E nzim a .seudotrombina Aceti icoli nesterasa sos libres y lisofosfolpidos. Las PLAj se distribuyen
i Colagenasa Ribonucleasa ampliamente en los venenos de los elpidos, los v-
Hialuronirtasfi Desoxirribonucleasa
peros, los crotlidos, las serpientes de mar, los atrac-
^ Fosfolipasa A , 1,4) 5'-Nucleotidasa
taspides y diversas culebras. Aunque estas enzimas
Fosfolipasa B NAD-nucIeotidasa
Fosfolipa.sa C L-Aminocido oxidasa
tienen secuencias homlogas y sus regiones activas
Lactato tleshidrogenasa son idnticas, tienen caractersticas farmacolgicas
muy diferentes.
CAPTULO 26 EFECTOS TXICOS DE LOS VENENOS Y TXICOS DE LOS ANIMALES 401

II

'O

Itj
3

2
a
z
0 <
1 i
g

i I

aI I
^ a 2
< < U li, c
402 UNIDAD 5
La fosfomonoesterasa (fosfatasa) se encuentra en
los venenos de todas las familias de serpientes, salvo
en las culebras. Tiene la particularidades de una mo-
noster ortofosfrico fosfohidrolasa. Existen dos fos-
bmonoesterasas inespecficas; muchos venenos con-
tienen tanto fosfatasas cidas como alcalinas, mientras
que otros slo presentan una de las dos.
La fosfodiesterasa, que se identifica en los venenos
de todas las familias de serpientes venenosas, es una
dister ortofosfrico fosfohidrolasa que ataca el ADN,
el ARN y los derivados de arabinosa.
Existen otras enzimas cuya contribucin toxicol-
gica a los venenos de las serpientes es desconocida.
Entre ellas estn la acetilcoUnesterasa, la ribonuclea-
sa, la desoxirribonucleasa, la 5'-nucleotidasa, la nico-
tinamida adenina dinuclotido (NAD) nucleotidasa,
L-aminocidos y la lactato deshidrogenasa.
Polipptidos. Los polipptidos de los venenos de ser
pientes son protenas de bajo peso molecular que ca
recen de actividad enzimtica. La erabutoxina a, la era-
butoxina b, la alfa cobratoxina, la crotactina y la
crotamina son algunos ejemplos.
Toxicologa. En general, los venenos de las serpientes
de cascabel y de otros crtalos de Amrica alteran la re
sistencia (y a menudo la integridad) de los vasos san
guneos, provocan anomalas en las clulas sanguneas
y en los mecanismos de coagulacin de la sangre, y
afectan de manera directa e indirecta a la dinmica car
daca y pulmonar. Los crotlidos como C. durrissus te-
rrificus y C. scutulatus causan alteraciones graves en el
sistema nervioso y en la respiracin. En los seres hu
manos, la evolucin de la intoxicacin est determina
da por el tipo y la cantidad de veneno inyectado, el lu
gar donde se deposita, el estado de salud general, el
tamao y la edad del paciente, el tipo de tratamiento re
cibido y los principios farmacodinmicos sealados con
anterioridad. La experiencia clnica indica que la per
sona puede morir en menos de 1 hora o al cabo de va
rios das, pero la mayora de los fallecimientos se pro
ducen entre 18 y 32 horas despus de la mordedura.
Los principales problemas teraputicos tras las mor
deduras de crotlidos de Norteamrica son la hipoten
sin y el shock. Estos efectos parecen debidos a una
hipovolemia, provocada por la prdida de lquido, pro
tenas y algunos eritrocitos, secundaria a un aumento
de la permeabilidad capilar. La gravedad de la hipoten
sin guarda relacin con la dosis, y el volumen circu
lante puede restablecerse mediante la administracin
de lquidos intravenosos.
Tratam iento de las m ordeduras de serpiente. El tra
tamiento de las mordeduras de serpientes venenosas
est tan especializado que prcticamente cada envene
AGENTES TXICOS
namiento precisa unas recomendaciones especficas.
No obstante, en todos los casos hay que tener en cuen
ta tres principios generales:
1. La intoxicacin por veneno de serpientes cons
tituye una emergencia mdica que requiere una
atencin inmediata y gran capacidad de decisin.
2. El veneno es una mezcla compleja de sustan
cias, y nicamente el antdoto adecuado ser el
contraveneno especfico o multiespecfico.
3. No todas las mordeduras de serpientes veneno
sas acaban en envenenamiento. De unas 1000
mordeduras de crotlidos, el 24 % no desembo
c en una intoxicacin. En las mordeduras de
las cobras y quizs de otros elpidos, es proba
ble que esta incidencia sea ms alta.
Detallar los tratamientos especficos para las cerca
de 400 serpientes implicadas en las intoxicaciones por
serpientes venenosas sera una tarea difcil.
ANTDOTOS
A causa de su composicin proteica, muchas toxinas
estimulan la formacin de anticuerpos; esta respuesta
es esencial para fabricar antisueros. Un antdoto es un
antisuero, una concentracin de anticuerpos especfi
cos contra el veneno obtenidos a partir de suero inmu
ne al veneno. Los antisueros contienen anticuerpos neu-
tralizadores contra un antgeno (monoespecficos) o
contra varios antgenos (multiespecfico). Los anima
les inmunizados con veneno producen una variedad de
anticuerpos frente a los numerosos antgenos del ve
neno. El suero se extrae, se purifica parcial o totalmen
te y se procesa antes de ser administrado al paciente.
Los anticuerpos se unen a las molculas del veneno,
inactivndolas. Se han creado antdotos contra la ma
yor parte de las serpientes, araas, escorpiones y toxi
nas marinas que tienen trascendencia mdica.
Los antdotos pueden estar constituidos por anticuer
pos IgG ntegros o por fragmentos de IgG, como E(ab) 2
y Fab. El peso molecular de la IgG ntegra se aproxima
a 150 000, mientras que el del fragmento Fab es de
50 000. La IgG tiene un volumen de distribucin mucho
menor que el del fragmento Fab, y es demasiado gran
de para ser eliminada a travs del rin. La semivida de
eliminacin de la IgG es de unas 50 horas. La IgG se de
grada probablemente en el sistema reticuloendotelial.
Los fragmentos Fab tienen una semivida de eliminacin
de unas 17 horas y experimentan excrecin renal.
Todos los antdotos se obtienen a travs de la inmu
nizacin de animales, lo cual aumenta la posibilidad
de provocar reacciones de hipersensibilidad. A la hora
de decidir la administracin de un antdoto siempre
debe tenerse en cuenta el riesgo de anafilaxia.
 CAPTULO 26 EFECTOS TXICOS DE LOS VENENOS Y TXICOS DE LOS ANIMALES 403

BIBLIOGRAFA

B o n C ,G o y ffo n M {e d s): E nvenom ingsandTheirTreatm ents.
Paris: Institu Pasteur, 1996.
Coombes JD (ed): N ew D rugs from Natural Sources. Lon-
don: IBC Technical Services, 1997.
Meier J, W hite J: Handbook o f Clinical Toxicology o f A nim al
Venoms and Poisons. B oca Ratn, FL: CRC Press, 1995.
M enez A (ed): Perspectives in M olecular Toxinology. New
York: Wiley, 2002.
R ussell FE, Nagabhiishanam R: T/ie Venomous a n d Poiso-
nous M arine Invertebrates o f the Iridian Ocean. Enfield,
NH: Science Publications, 1996.
 C A P I T U L O 2 7

EFECTOS TOXICOS DE LAS PLANTAS

Stata Norton

i INTRODUCCIN R iiii y vejiga

Sifslancias cancergena^
! EFECTOS TXICOS PO R RGANOS
Degeneracin tubular renal
j Piel Sangre
Dermatitis alrgica Amicoagulantes
Dermatitis de contacto Sustancias cianoge'nicas
Fotosensibilidad Sistemas nerviosos central y autnomo
A parato digestivo Crisis epeprifonnes
Efectos irrit'cinies directos Aminocidos excitadores
Efectos antimitticos Inhibidores de la manosidasa
Toxicidad de ias lectinas Desmielinizacin de las
A parato respiratorio motoneuronas
Reflejo tusgeno Estimulacin parasimpiica
Muene celular Bloqueo parasimptico
A parato cardiovascular Msculo esqueltico y unin
Glucsidos cardiotnicos neurom uscular
Accin sobre los nen'ios cardacos Bloqueo de la unin neuromuscular
Sustancias vasoactivas Afectacin del msculo esqueltico
Hgado H uesa
Afectacin de los hepatocitos Calciticacin de partes blandas
Inhibicin de la ARN polimerasa A parato reproductor y teratognesis
Bloqueo de la biosntesis Teratgenos
de esfiDgoipidos Abortivos
Toxicidad dei lantadeno

404
 CAPTULO 27 EFECTOS TXICOS DE LAS PLANTAS 405

ASPECTOS CLAVE
L a concentracin de una sustancia qum ica suele variar entre las distintas partes de
una planta (raz, tallo, hojas, sem illas).
L a edad de una planta interviene en la variabilidad. Las plantas j v en es contienen
algunos de los com ponentes de las plantas m aduras en m ayor o m enor cantidad.
* E l clim a y el terreno influyen en la sntesis de algunas sustancias.
L as plantas contienen sustancias que pueden ejercer efectos txicos sobre la piel, lo s
pulm ones, el aparato cardiovascular, el hgado, los riones, la vejiga, la sangre, los
sistem as nerviosos central y perifrico, el hueso y el aparato reproductor.
L a derm atitis de contacto y la fotosensibilidad son reacciones cutneas frecuentes
provocadas por num erosas plantas.
L os efectos digestivos varan desde u n a irritacin local hasta vm itos, diarrea o
am bos sntom as.
L os glucsidos cardacos presentes en las hojas o en las sem illas de m uchas plantas
causan nuseas, vm itos y arritm ias cardacas tanto en los anim ales com o en las
personas.

INTRODUCCIN caracterstica del gnero y a veces como una ca

En este captulo slo se mencionan algunas de las nu
merosas especies de plantas que contienen sustancias
txicas. La seleccin se ha basado en tres criterios; la
frecuencia con la que se produce el contacto, la impor
tancia y la gravedad del efecto txico y el inters cien
tfico de la accin de la sustancia.
Dentro de una misma especie vegetal, los efectos
txicos cambian debido a que la produccin de sustan
cias qumicas txicas es diferente en cada planta inde
pendiente. La variabilidad en la concentracin de los
productos txicos se atribuye a diversas razones:
1. La concentracin de una sustancia qumica sue
le variar entre las distintas partes de una planta
(raz, tallo, hojas, semillas).
2. La edad de una planta interviene en la variabi
lidad. Las plantas jvenes contienen algunos de
los componentes de las plantas maduras en ma
yor o menor cantidad.
3. El clima y el terreno influyen en la sntesis de
algunas sustancias.
4. Las diferencias genticas dentro de una misma
especie afectan a la capacidad de cada planta
para sintetizar una sustancia qumica. Las espe
cies taxonmicamente emparentadas a menudo
sintetizan sustancias txicas afines como una
racterstica familiar.
EFECTOS TXICOS POR R G A N O S
Piel
D erm atitis alrgica. La mayora de las personas es
tn familiarizadas con la dermatitis provocada por al
gunas plantas, como la hiedra venenosa. Lo mismo ocu
rre con la frecuente respuesta alrgica conocida como
rinitis polnica o rinitis alrgica estacional.
Las especies de Philodendron (familia Araceae, fa
milia del aro) y de Rhus (Anacardiaceae, familia del ana
cardo) provocan dermatitis de contacto alrgica, Philo
dendron scandens es una planta de interior, mientras que
Rhus radicans (hiedra venenosa) es originaria de Nor
teamrica. Adems de la hiedra venenosa, el grupo to-
xicodendron abarca a R. diversiloba (roble venenoso) y
a R. vernix (zumaque venenoso). Los ingredientes acti
vos de P. scandens son los resorcinoles. En R. radicans,
el componente alergnico es una mezcla de catecoles
llamada urushiol. La exposicin repetida a la savia del
mango tambin es causa de dermatitis de contacto, ya
que la piel de esta fruta contiene oleorresinas que pro
vocan reactividad cruzada con la hiedra venenosa.
Los floricultores y dems personas que manipulan
bulbos y que cortan flores de narcisos, jacintos y tuli
406 UNIDAD 5
panes a veces padecen dermatitis por el contacto con
la savia. El exantema se debe a la irritacin causada
por los alcaloides (masonina, licorina y varios alcaloi
des afines) o a los cristales aciculares de oxalato cl-
cico que contienen los bulbos. La tulipalina-A, un al
caloide que da lugar a los dedos de tulipn, tiene
propiedades alergnicas.
Los alergenos vegetales suelen localizarse en las
capas celulares externas de los rganos de las plantas.
En la dermatitis de contacto por alergia a los crisante
mos (gnero Dendranthema), los alergenos son las lac-
tonas sesquiterpnicas presentes en los pequeos pe
los (tricomas) de los tallos, en el envs de las hojas y
en los capullos en flor.
El alergeno principal del ltex de caucho natural ob
tenido a partir del rbol del caucho. Hevea bmsilensis,
es la prohevena, un polipptido de unin a la chitina
que se encuentra en diversas plantas. Las personas sen
sibles al ltex de caucho pueden estar sensibilizados a
diversas frutas que contengan chitinasa con un domi
nio heveinoide, como el pltano, el kiwi, el tomate y
el aguacate.
El polen procedente de diversos gneros de la fa
milia Asteraceae (p. ej., artemisa o Artemisa vulgaris
en Europa; ambrosa o Ambrosia artemisfolia en Nor
teamrica) contiene alergenos que causan rinitis esta
cional. En las personas sensibilizadas, los anticuerpos
producidos reaccionan tanto con el polen de artemisa
como con el de ambrosa. El alergeno que causa la re
actividad cruzada es una protena de 14-kDa muy es
table, la profilina.
Dermatitis de contacto. Los nios mastican las hojas
de Diejfenbachia, y los trabajadores de los invernade
ros cortan esta planta durante sus labores. El contacto
del jugo con los ojos o con la lengua provoca dolor, ede
ma e inflamacin inmediatos y que tardan das o sema
nas en remitir. Este efecto txico se debe a varios fac
tores. En el dolor inmediato interviene la liberacin de
sustancias qumicas con propiedades histaminrgicas y
serotoninrgicas. Los cristales aciculares de oxalato cl-
cico recubiertos por una protena inflamatoria semejan
te a la tripsina forman los llamados rafidios, son irritan
tes y se encuentran en las clulas ampuliformes eyeetoras
a lo largo de la superficie de la hoja. Una presin leve
sobre estas clulas provoca la expulsin de los rafidios.
El contacto con los tricomas de las especies de Ur-
tica (ortigas) provoca dolor y eritema debidos a la pe
netracin de los tricomas en la piel. En las ortigas ur
ticantes, Urtica urens y U. dioica (familia Urticaceae),
los tricomas que recubren las hojas y los tallos cons
tan de finos tubos acabados en un bulbo que se rompe
en la piel y libera un lquido que contiene histamina,
aeetilcolina y serotonina, provocando una respuesta in
mediata.
AGENTES TXICOS
Diversas especies de Ranunculus (botn de oro)
provocan dermatitis de contacto. Estas plantas contie
nen ranunculina, la cual libera protoanemonina txica.
Anemone, otro gnero de la familia del botn de oro,
tambin presenta protoanemonina. La protoanemoni
na se convierte rpidamente en anemonina, una sustan
cia altamente irritante. La ingestin de plantas que con
tienen protoanemonina ocasiona una irritacin intensa
del tubo digestivo.
Fotosensibilidad. La intoxicacin del ganado por Hype-
ricum perforatum (hierba de San Juan) provoca lesio
nes edematosas en la piel, especialmente en las zonas
lampias como la nariz, las orejas y los ojos. El prin
cipio txico, la hipericina, causa fotosensibilidad, de
modo que las lesiones aparecen despus de la exposi
cin al sol. En las personas que ingieren la hierba de
San Juan, la fotosensibilidad es un fenmeno infre
cuente.
Aparato digestivo
Efectos irritantes directos. La consecuencia ms fre
cuente de la ingestin de una planta txica son los sn
tomas digestivos (nuseas, vmitos y diarrea) secun
darios a la irritacin de la mucosa. Estas alteraciones
son causadas por numerosas sustancias qumicas. Al
gunas plantas, como la cscara o corteza sagrada, se
emplean en medicina como purgantes suaves. La cs
cara sagrada se obtiene de la corteza de Rhammus prus-
hiana (espino cerval o arracln de California). El in
grediente activo es la emodina.
La javilla extranjera (Aleurites fordii) crece por todo
el mundo. Las semillas, de las cuales se extrae un acei
te comercial, son la porcin ms txica. La ingestin
del fruto maduro provoca dolor abdominal, vmitos y
diarrea. Los brotes de intoxicacin son ms frecuentes
en los nios.
Thermopsis rhombifolia o falso lupino es una le
guminosa silvestre de la zona oriental de Estados Uni
dos. Se han descrito muertes de reses que haban co
mido plantas maduras con semillas. Los nios que
ingieren las habas padecen nuseas, vmitos, mareos
y dolor abdominal. Las sustancias txicas activas son
alcaloides de la quinolizidina.
Aesculus hippocastanum (castao de indias) y
A. glabra (castao de indias de Ohio) son rboles fron
dosos que en primavera tienen atractivas inflorescen
cias. Los frutos de ambos rboles contienen un gluc
sido denominado esculina. Cuando son ingeridos por
las personas, el efecto principal es la gastroenteritis.
La esculina se absorbe mal en el tubo digestivo huma
no. En el ganado vacuno, sin embargo, este glucsido
se hidroliza en el rumen, Uberndose aglicona. La agli-
cona provoca como efecto general una marcha esps-
 CAPTULO 27 EFECTOS TXICOS DE LAS PLANTAS
tica, y en las intoxicaciones graves da lugar a crisis t
nicas con opisttonos.
Efectos antimitticos. Podophyllum peltatum (man
zana de mayo) contiene el purgante txico podofiloto-
xina, especialmente en las hojas y las races. En dosis
bajas provoca un efecto purgante leve. La sobredosis
da lugar a nuseas y vmitos paroxfsticos e intensos.
La podofilotoxina inhibe la mitosis a travs de su unin
a los microtbulos.
La colchicina es un antimittico que bloquea la for
macin de los microtibulos, lo cual impide la organi
zacin del huso mittico. La colchicina es el principal
alcaloide presente en los bulbos de Colchicum autum-
nale (azafrn de otoo, familia del lirio). La ingestin
de los bulbos provoca una gastroenteritis grave (nu
seas, vmitos, diarrea y deshidratacin). En ocasiones
aparecen efectos generales tales como confusin, de
lirio, hematuria, neuropata, aplasia de la mdula sea
e insuficiencia renal. Hay otros posibles efectos txi
cos causados por las lectinas de la planta. Las lectinas
son potentes inductores de la gelatinasa de los leuco
citos mononucleares. En las personas con shock circu
latorio se ha demostrado que la concentracin sangu
nea de gelatinasa es elevada.
Toxicidad de las lectinas. Las semillas de Wisteria flo
ribunda (famiha Leguminosae) contienen una lectina
que muestra afinidad por la V-acetilglucosamina de las
neuronas de los mamferos. La ingestin de unas po
cas semillas ocasiona cefalea, nuseas y diarrea en cues
tin de horas, y a continuacin mareo, confusin y he-
matemesis.
Ricinus communis (ricino) es un miembro de la fa
milia Euphorbiaceae. Durante varios das despus de
la ingestin de sus semillas, nios y adultos no expe
rimentan sntomas evidentes de intoxicacin. Progre
sivamente aparecen anorexia, nuseas, vmitos y dia
rrea. La gastroenteritis se agrava con vmitos
persistentes, diarrea sanguinolenta, deshidratacin y,
en los casos mortales, ictericia. La muerte sobreviene
al cabo de 6 a 8 das. La dosis mortal para un nio os
cila entre 5 y 6 semillas; en los adultos es de unas 20
semillas. La mortalidad en quienes han ingerido las se
millas es baja (inferior al 1 0 % para la dosis letal)
porque gran parte de las protenas txicas se destruye
en el intestino. La muerte secundaria a la ingestin de
ricino se debe a dos lectinas, la ricina I y la ricina II,
que inhiben la sntesis de protenas. En las semillas de
Abrus precatorius (peronias u ojos de cangrejo) se en
cuentran lectinas txicas similares. La abrina-a , una
de las cuatro isoabrinas de la planta, es la de mayor
efecto inhibidor sobre la sntesis de protenas.
Si son absorbidas en el tubo digestivo, aunque sea
en poca cantidad, las lectinas del tipo de la ricina que
407
presentan cadenas A y B pueden ser mortales. Mucho
menos pehgrosa resulta la ingestin de plantas que pro
ducen tnicamente cadenas A. En primavera, los bro
tes jvenes de hierba carmn (Phytolacca americana)
se comen a veces como ensalada verde. Las hojas ma
duras y las bayas pueden ocasionar irritacin gastroin
testinal con nuseas y diarrea. La planta produce tres
isoenzimas de lectinas monocatenarias (PAP, PAPIl y
PAP-S) que inhiben la sntesis de protenas en las c
lulas mediante la inactivacin del ARNr. Las protenas
monocatenarias que inhiben los ribosomas no penetran
con facilidad en las clulas ntegras salvo que un virus
haya abierto una brecha en la membrana plasmtica.
Las lectinas que se unen firmemente a las clulas de
revestimiento del intestino delgado, quienes las captan
por endocitosis, pueden ser nutritivamente txicas
si se consumen durante perodos prolongados. En los
estudios experimentales, el adelgazamiento fue la con
secuencia principal de una alimentacin rica en lecti
nas. Se ha encontrado una relacin entre la firmeza de
la unin al borde en cepillo de las clulas del yeyuno
y la eficacia como antinutriente.
Aparato respiratorio
Aparte de la bien conocida afectacin de los pulmones
y las vas respiratorias en el asma alrgica de algunas
personas sensibilizadas a alrgenos vegetales, hay al
gunas sustancias qumicas de origen vegetal que ac
tan directamente sobre el pulmn.
Reflejo tusgeno. Los trabajadores que manipulan Cap-
sicum annum (pimentn) y C. frutescens (chile) tosen
ms durante el da. Los principales irritantes en Cap-
sicum son la capsaicina y la dihidrocapsaicina. En la
irritacin y la tos intervienen los nervios de las vas
respiratorias que son sensibles a la capsaicina. Las ter
minaciones sensitivas de las fibras C participan en el
reflejo tusgeno, y su principal neurotransmisor, la sus
tancia P, se agota por la capsaicina. La capsaicina es
timula un subtipo de receptores para vanilloides situa
dos en las vas respiratorias, la mdula sea, los ganglios
raqudeos dorsales, la vejiga, la uretra y el colon. Esta
sustancia acta como irritante cutneo, y las personas
que manipulan los pimientos pueden experimentar irri
tacin y formacin de vesculas.
M uerte celular. Las ratas de laboratorio son muy sen
sibles a la monocrotalina de las semillas de Crotalaria
spectabilis (familia de las leguminosas) y sufren un
trastorno muy parecido a la hipertensin pulmonar. En
el hgado de la rata, la monocrotalina se transforma en
un metabolito pirrlico activo que es el responsable de
las anomalas cardiopulmonares. Es posible que la apop-
tosis de las clulas del endotelio arterial est en el or-
408 UNIDAD 5
gen de la hipertensin pulmonar. En otras muchas es
pecies, el principal efecto txico es la hepatitis.
Aparato cardiovascular
Glucsidos cardiotiiicos. Las plantas que contienen
glucsidos cardiotnicos son: Digitalis purpurea (de
dalera, familia .Scrophulariaceae), que contiene digi
tal; Scilla maritima (escila) que contiene escilareno;
Convallaria majalis (lirio del valle), que contiene con-
valatoxina en los bulbos; el gnero Asclepias (cardo le
chero) que contiene 6'-0-(E-4-hidroxicinnamoil) des-
glucuzarina; Nereum oleander (adelfa) que contiene
oleandrina y nerium; y Thevetia peruviana (adelfe ama
rilla) que tiene tevetina A. Los animales y las personas
que ingieren las hojas o las semillas padecen nuseas,
vmitos y arritmia cardaca.
Accin sobre los nervios cardacos. Veratrum viride
(elboro americano, familia de los lirios), Veratrum l
bum (elboro europeo) y V. californicum contienen al
caloides parecidos, entre los que se encuentran proto-
veratrina, veratramina y jervina. Una vez ingeridos, los
alcaloides provocan nuseas, vmitos, hipotensin ar
terial, bradicardia y a veces espasmos musculares. El
principal efecto cardaco de los alcaloides de Veratrum
es una respuesta repetitiva a un estmulo nico secun
daria a la prolongacin de la corriente de sodio. Diver
sas especies de Zigadenus, como Z. nuttallii (lirio de
la muerte), contienen alcaloides parecidos a los de Ve
ratrum. Las plantas crecen por todo Norteamrica, y
los bulbos blancos pueden confundirse con cebollas.
Todas las partes de la planta son txicas.
Las especies de Aconitum han sido utilizadas duran
te siglos por las medicinas oriental y occidental. Aco
nitum napellus (acnito, familia Ranunculaceae) es una
planta europea perenne que se cultiva en los jardines
por sus decorativas flores azules. En la medicina china
se emplean las races de A. kusnezoffii (chuanw'u) y de
A. carmichaei (caowu). La intoxicacin se produce por
ingestin, intencionada o involuntaria, y la concentra
cin de alcaloides (aconitina, mesaconitina e hipoaco-
nitina) depende de las especies, el lugar de origen, la
poca de la cosecha y el mtodo del procesado. Los al
caloides prolongan la corriente de sodio en el msculo
cardaco y en las fibras nerviosas, y lentifican la repo
larizacin. Adems de las arritmias cardacas y la hipo
tensin arterial, originan molestias digestivas, entume
cimiento de la boca y parestesias en las extremidades.
Las grayanotoxinas son producidas exclusivamen
te por varios gneros de Ericaceae (familia del brezo).
Se han aislado en Rhododendron ponticum y en Kal-
mia angustifolia. Las grayanotoxinas estn presentes
por toda la planta, incluidas las hojas, las flores, el po
len y el nctar. La toxina llega a la miel a travs del
AGENTES TXICOS
nctar recolectado por las abejas en las flores. La into
xicacin secundaria a la ingestin de hojas o de miel
contaminada produce un sndrome consistente en bra
dicardia intensa, hipotensin u'terial, parestesias buca
les, debilidad y molestias digestivas. En las intoxica
ciones graves se produce una depresin respiratoria y
prdida de consciencia. La grayanotoxina 1 (acetilan-
dromedol) desacelera tanto la apertura como el cierre
de los canales de sodio de los nervios.
Sustancias vasoactivas. El murdago es un vegetal ve
nenoso que vive como parsito de los rboles. El mur
dago americano, Phoradendron tomentosum, es de la
misma familia que el murdago europeo (Viscum lbum,
familia Lorantaceae). Las viscotoxinas son polipptdos
bsicos que provocan hipotensin arterial, bradicardia,
efectos inotrpicos negativos sobre el miocardio y va
soconstriccin cutnea y en el msculo esqueltico. La
intoxicacin grave por estas plantas es rara y provoca
molestias digestivas e hipotensin arterial.
La vasoconstriccin es uno de los efectos principales
de Clavicepspurpurea (cornezuelo de centeno), un hon
go parsito de los granos de centeno. Esta vasoconstric
cin afecta sobre todo a las extremidades y se sigue de
gangrena, Durante el embarazo, la ingestin de harina de
centeno contaminada suele provocar abortos. Los alca
loides del cornezuelo de centeno, como la ergotamina y
la ergonovina, se han utilizado con fines teraputicos.
El hongo Acremonium coenophialum crece en sim
biosis con la festuca alta (Festuca arundinacea) y pro
duce algunos alcaloides del cornezuelo y otros derivados
del cido lisrgico. El hongo provoca la festucosis en
el ganado vacuno que pace plantas infectadas. Este sn
drome consiste en disminucin del engorde, merma de
la capacidad reproductora y vasoconstriccin perifrica.
En el sudoeste de Estados Unidos, Stirpa robusta (hier
ba somnfera) tambin se infecta con un hongo Acremo
nium. Los caballos que pastan en zonas donde crece la
hierba perenne infectada se vuelven soolientos, proba
blemente por la ingestin de amida de cido lisrgico, er
gonovina y alcaloides afines producidos por el hongo.
Hgado
Afectacin de ios liepatocios. Senecio (zuzn o hier
ba cana, famiha Asteraceae), Crotalaria, Heliotropium
y Symphytum tienen especies que contienen alcaloides
de pirrolicidina responsables de enfermedad venoclusi-
va heptica. Entre los animales sensibles a estos alcaloi
des estn las ratas, el ganado vacuno, los caballos y las
gallinas, mientras que los cobayas, los conejos, los jer
bos, los hmster, las ovejas y la codorniz japonesa son
resistentes. La lesin de los hepatocitos se debe a la for
macin de metabolitos de pirrol en los microsomas, con
entrecruzamiento de las hebras de ADN por los meta-
 CAPTULO 27 EFECTOS TXICOS DE LAS PLANTAS
bolitos. El cuadro clnico, que se parece a una cirrosis y
algunos tumores hepticos, puede describirse como un
sndrome de Budd-Chiari, con hipertensin portal y obli
teracin de las venas hepticas de pequeo calibre.
Inhibicin de la ARN polimerasa. Hay muchas setas
no comestibles que provocan molestias digestivas, pero
en su mayora no son mortales. Gran parte de las into
xicaciones mortales por setas que ocurren en todo el
mundo se debe a la hepatopata secundaria a la inges
tin daAincmita phalloides, bien llamada sombrero de
la muerte. Igualmente peligrosa es A. ocreata (ngel
de la muerte). A. phalloides contiene dos tipos de sus
tancias qumicas txicas; faloidina y amatoxinas. La fa-
loidina es un heptapptido cclico que se combina con
ia actina de las clulas musculares para interferir la fun
cin muscular; esto contribuye en parte a la diarrea que
aparece entre 10 y 12 horas despus de la ingestin. Las
amatoxinas, unos pptidos bicclicos, se absorben rpi
damente. La ms txica de ellas, la alfa-amatoxina, tie
ne una gran afinidad por los hepatoeitos, donde se une
a la ARN polimerasa H e inhibe la sntesis de protenas.
Los signos clnicos graves comienzan alrededor del ter
cer da. El tratamiento en los pacientes graves consiste
en un trasplante heptico. En las intoxicaciones graves
por amanita se produce una tubulopata renal proximal.
Bloqueo de la biosntesis de esflngolpidos. Las fumo-
nisinas son toxinas producidas por el hongo Fusarum,
principalmente F. moniliforme y F. proUfemtum, que cre
ce en el maz. En los caballos, la ingestin de maz con
taminado por Fusarum da lugar a la intoxicacin por
maz mohoso o leucoencefalomalacia equina. Los ca
ballos afectados padecen letargo, ataxia, convulsiones y
muerte. Las fumonisinas son estructuralmente pareci
das a la esfingosina, y su toxicidad est relacionada con
el bloqueo de la biosntesis de los esflngolpidos.
Toxicidad del lantadeno. Lantana camara (familia
Verbenaceae) es considerada como una de las diez ma
las hierbas ms nocivas del mundo. En el ganado va
cuno, los conejos y los cobayas, provoca hiperbilirru-
binemia y colestasis. El lantadeno A es un triterpenoide
hepatotxico.
Rin y vejiga
Sustancias cancergenas. El helecho comn {Pteridium
aquilinum) se distribuye por todo el mundo. Es la tnica
planta superior de la que se ha demostrado que ocasiona
neoplasias epiteliales y mesenquimatosas de vejiga en
animales alimentados de forma natural. El carcingeno
ptaquilosida alquila las adeninas y guaninas delADN. Es
posible que el consumo humano de helechos aumente la
aparicin de cnceres de esfago y estmago.
409
D egeneracin tu b u lar renal. Las especies de Xan-
thium (abrojo o cadillo, familia Asteraceae) provocan
intoxicacin del ganado (cerdos, ovejas, vacas, caba
llos y aves de corral) que pasta en lugares donde hay
almcigos de dos y de cuatro hojas. Las manifestacio
nes clnicas son depresin y disnea. Los datos anato-
mopatolgicos abarcan necrosis tubular renal y necro
sis heptica centrolobulillar.
La insuficiencia renal aguda es la causa de la muer
te en la intoxicacin por setas de los bosques del g
nero Cortinarus, que se encuentran sobre todo en los
bosques de coniferas del norte. Las especies varan am
pliamente en cuanto a su hbitat y su comestibilidad.
En la biopsia renal de los pacientes intoxicados se ob
serva una degeneracin aguda de los tbulos renales
con fibrosis intersticial inflamatoria.
Sangre
Anticoagulantes. Las micosis del forraje y el heno de
trbol dulce (Melotus alba) ocasionan intoxicaciones
graves y a veces mortales en el ganado vacuno. Las muer
tes se deben a las hemorragias causadas por el dicuma-
rol, un metabolito mictico. El dicumarol es un antico
agulante eficaz que provoca un dficit de protrombina.
Sustancias cianognicas. Los ciangenos son compo
nentes de varios tipos diferentes de plantas. La amigda-
lina est presente en los corazones de las manzanas, las
cerezas, los melocotones y la almendra amarga (Pmnus
amygdalus, variedad amara). Las semillas de la almen
dra dulce, la nuez empleada para la alimentacin, no
contienen amigdalina. En el estmago, la amigdalina li
bera cido cianhdrico, que se combina con el ion frri
co de la metahemoglobina o de la citocromo oxidasa.
La ingestin de varias semillas de almendra amarga pro
voca una intoxicacin clsica por cianuro y asfixia.
La yuca es la fcula de Manihot esculenta (familia Eu-
phorbiaceae), un alimento bsico que contiene linamari-
na, un glucsido cianognico. Durante el procesado de la
raz para su consumo humano se elimina el ciangeno.
Sin embargo, si la elaboracin es inadecuada, la ingestin
prolongada de la linamarina de la yuca puede ocasionar
konzo, una mielopata tropical consistente en parlisis es-
pstica de inicio sbito. Es posible que la degeneracin
de la va corticoespinal motora se deba a la produccin
de tiocianato a partir de la linamarina; el tiocianato esti
mula los receptores neuronales de glutamato.
Sistemas nerviosos central y autnomo
La hiperestimulacin de las neuronas provoca efectos
txicos que varan segn los receptores implicados.
Una consecuencia grave de la estimulacin neuronal
excesiva es el dao permanente del sistema nervioso.
410 UNIDAD 5
Crisis epileptiformes. Los tubrculos carnosos de Cicu
ta maclala (cicuta acutica) ocasionan una intoxicacin
mortal que se caracteriza por convulsiones tonicoclni-
cas. El principio txico, la cicutoxina, es un bloqueador
potente de los canales de potasio en las neuronas.
Varios miembros de la familia de la hierbabuena
(Labiatae), como el poleo (Hedeoma), la salvia (Sal
via) y el hisopo (Hyssopus), contienen monoterpenos
que a dosis altas provocan crisis tonicoclnicas.
Aminocidos excitadores. Los aminocidos excitado
res (AAE) de las plantas actan sobre uno o ms sub
tipos de receptores del glutamato. La ingestin de AAE
da lugar a una sobreestimulacin que puede desembo
car en la muerte neuronal. Las algas rojas marinas Di-
genia simples contienen cido canico. En determina
das condiciones climticas, estas algas se reproducen
con rapidez y provocan una marea roja. Los mejillo
nes filtran y comen las algas, y los seres humanos se
pueden intoxicar al ingerir estos moluscos. Las algas
verdes Chondria aranta, al igual que la diatomea ma
rina Nitzschia pungens, producen cido domoico, un
aminocido tricarboxlico. El consumo de moluscos
que contienen cido domoico produce molestias diges
tivas, cefalea, hemiparesia, confusin y convulsiones.
Entre los efectos prolongados estn los trastornos gra
ves de la memoria y la neuropata mixta sensitiva y mo
tora.
Los hongos Amanita muscaria fagrico matamos
cas) y A. pantherina (agrico panterino) contienen ci
do ibotnico y posiblemente su derivado muscimol.
Los efectos de estos AAE son algo variables y abarcan
depresin del sistema nervioso central, ataxia, histeria
y alucinaciones, A veces se producen contracciones
mioclnicas y convulsiones.
Los AAE tambin se encuentran en las plantas con
flor. En la familia Leguminosae hay varias especies que
producen AAE en las semillas. La willardina, aislada
a partir de Acacia willardiana, A. lemmoni, A. millefo-
lia y Mimosa asperata acta como agonista de los re
ceptores especficos del glutamato. Las semillas de
Lathyrus silvestris (guisante liso) contienen cido 2,4-
diaminobutrico y beta-iV-oxalilamino-L-alanina, los
cuales provocan en las ovejas un trastorno neurolgi-
co agudo que comienza con debilidad y evoluciona ha
cia temblores, postracin y convulsiones. La intoxica
cin crnica por semillas de L. sativus (almorta o guija)
es la causa del latirismo. Las personas afectadas pre
sentan una degeneracin de las motoneuronas cortico-
espinales con intensa paresia espstica y amiotrofia,
pero con escasa alteracin de la sensibilidad.
Inhibidores de la manosidasa. La swainsonina, un al
caloide indolizidnico que se encuentra en Swainsonia
canescens, Astragalus lentiginosus (hierba loca mo
teada) y Oxytropis sericea (hierba loca) provoca una
AGENTES TXICOS
conducta anormal con hiperexcitabilidad y trastornos
motores. La swainsonina inhibe la alfa manosidasa de
los lisosomas y del citosol, as como la manosidasa II
del aparato de Golgi. El resultado es la formacin de
glucoprotenas anormales en el cerebro y la acumula
cin de oligosacridos ricos en maosa.
Desmielinizacin de las motoneuronas. Las antrace-
nonas se encuentran en las semillas de Karwinskia hum-
boldtiana, familia Rhamnacea (espino cerval, coyotllo
y tullidora). En las intoxicaciones del ganado y de los
seres humanos, el sndrome clnico se manifiesta des
pus de varios das de latencia y consiste en una parli
sis cida ascendente, comenzando con la desmielini
zacin de las grandes motoneuronas de las extremidades
inferiores y finalizando con una parlisis bulbar mortal.
Estim ulacin parasim ptica. Algunas setas del g
nero Inocybe, Clitocybe y Omphalatus contienen can
tidades importantes de muscarina. La ingestin de es
pecies txicas provoca diarrea, hiperhidrosis, sialorrea
y lagrimeo, todo ello debido a la estimulacin de los
receptores parasimpticos.
Bloqueo parasimptico. Los alcaloides de la bellado
na (1 -hiosciamina, atropina, d,-hiosciaminay escopola-
mina), que estn presentes en diversos gneros de la fa
milia Solanaceae, son bien conocidos por su accin
bloqueadora de los receptores muscarnicos. Otras plan
tas que contienen anticolinrgicos son Datura estramo-
nium o estramonio (escopolamina), Hyoscyamus niger
o beleo (1-hiosciamina), Atropa belladona o dulcama
ra mortal (atropina); y Duboisia myoporoides o pituri (1-
hiosciamina). En dosis modestas provocan un bloqueo
muscarnico con taquicardia, sequedad de boca, midria-
sis y disminucin de la motilidad gastrointestinal. En
dosis grandes afectan al sistema nervioso central provo
cando confusin, trastornos de conducta, alucinaciones
y amnesia ulterior. Rara vez provocan la muerte, aun
que la convalecencia puede tardar varios das.
Las semillas rojo-anaranjadas brillantes de Sola-
num dulcamara (dulcamara) contienen solanina, un
glucoalcaloide causante de los efectos txicos inme
diatos consistentes en taquicardia, midriasis y piel seca
y caliente, como en la intoxicacin por atropina.
Msculo esqueltico y unin
neuromuscular
Bloqueo de la unin neuromuscular. El bloqueo de
la unin neuromuscular' del msculo esqueltico se debe
o bien a un bloqueo de los receptores postsinpticos de
la acetilcolina (nicotnicos) por un antagonista o bien
a la accin de un agonista que sobreestimula al recep
tor y provoca una despolarizacin prolongada. La ni
cotina, origen del nombre del receptor, estimula tanto
 CAPTULO 27 EFECTOS TXICOS DE LAS PLANTAS
a los ganglios autnomos como la unin neuromuscu-
lar. Un ismero de la nicotina presente en Nicotiana
glauca (rbol del tabaco), la anabasina (C|H,4 N 2 ), pro
duce una despolarizacin prolongada de la unin. El
consumo de las hojas de la planta ocasiona debilidad
muscular generalizada e intensa y compromiso respi
ratorio precedidos por espasmos de los msculos fle
xores e irritacin gastrointestinal. El curare, veneno
con que impregnan las flechas en Sudamrica, es un
potente bloqueador de la unin neuromuscular que pro
voca la muerte por parada respiratoria. La parlisis se
debe a un bloqueo postsinptico de la acetilcolina. El
curare se obtiene a partir de especies tropicales de
Strychnos y Chondrodendron. En los climas clidos,
las florescencias de las algas verdeazuladas Anabaena
flosaquae del agua de los estanques produce una neu-
rotoxina, la anaoxina A, que despolariza y bloquea tan
to los receptores nicotnicos como los muscarnicos.
Los animales que beben de ese estanque mueren en
cuestin de minutos u horas por una parada respirato
ria.
La metilicaconitina es un norditerpenoide presente
en Delphinium barbeyi (espuela de caballero alta) y al
gunas especies afines. El ganado vacuno intoxicado pa
dece temblores, ataxia y postracin, y fallece por una
insuficiencia respiratoria. El alcaloide posee una gran
afinidad por el receptor de la acetilcolina y ocasiona la
muerte por el bloqueo de la accin de la acetilcolina
en la unin neuromuscular.
Afectacin del msculo esqueltico. Las semillas ma
duras de las especies txicas de Thermopsis (familia
Leguminosae) contienen alcaloides quinolizidnicos,
especialmente anagirina y termopsina. Los nios pe
queos que ingieren las semillas sufren clicos abdo
minales, nuseas, vmitos y cefalea cuya duracin es
de 24 horas.
Hueso
Calcificacin de partes blandas. El consumo de So-
lanum malacoxylon (familia Solanaceae), que contie
ne una sustancia hidrosoluble parecida a la vitamina
D, provoca la calcificacin de todo el sistema vascu
lar, en especial del corazn y la aorta. Tambin afecta
al cartlago articular, a los pulmones y a los riones.
Las ovejas y las vacas se intoxican al ingerir las plan
tas. El consumo de Cestrum diurnum (galn de da) y
BIBLIOGRAFA
Acam ovic T, Stewart CS, Pennycott T: Poisonous P lants and
Related Toxins. W allingford, UK: CABI, 2003.
411
C. laevigatum tambin origina hipercalcemia y calci
ficacin extensa de partes blandas en los animales.
Aparato reproductor y teratognesis
Teratgenos. Los defectos congnitos de las vacas y
las cabras que pastan Veratrum californicum pueden
reproducirse experimentalmente en gallinas, conejos,
ratas, ratones, hmsters y embriones de trucha arco iris.
Los responsables de estas anomalas son los alcaloides
jervina, 11-desoxojervina y 3-(9-glucosil-ll-desoxo-
jervina. Estos alcaloides de Veratrum bloquean la sn
tesis del colesterol y por tanto la respuesta del tejido
fetal al gen Shh {sonic hedgehog), que interviene en el
desarrollo de la cabeza y el cerebro. El bloqueo de la
sntesis de colesterol tambin da lugar a una prdida
de las estructuras de la lnea media facial. Las malfor
maciones en las cras consisten en ciclopla, exencefa-
lia y microftalma.
Un grupo de malformaciones fetales caracterizado
por deformidad de las extremidades y de la mdula es
pinal se observa en el ganado vacuno que pasta Lupinus
caudatus y L formosus (lupinos), Nicotiana glauca (r
bol del tabaco) y Conium maculatum (cicuta) durante los
perodos sensibles de la gestacin. Los alcaloides acti
vos identificados en estas plantas, la anagirina (L. cau
datus), la amodendrina (L. formosus), la anabasina (A^.
glauca) y la coniina (C. maculatum), deprimen los mo
vimientos fetales durante los perodos sensibles de la ges
tacin y este es el mecanismo de las malformaciones.
Abortivos. Adems de los efectos sobre el sistema ner
vioso central, la swainsonina de las leguminosas A-
tragalus y Oxytropus suele causar abortos cuando el
ganado preado ingiere hierba loca. Dos gneros de le
guminosas tropicales, Leucaena y Mimosa, contienen
un aminocido txico, la mimosina. Presente en gran
des cantidades en las hojas y las semillas de L. leuco-
cephala, L. glauca y M. pdica, la mimosina da lugar
a incoordinacin de la marcha, bocio y trastornos de la
reproduccin, como esterilidad y muerte fetal.
Se ha demostrado que una lectina procedente de las
semillas de los melones amargos {Momordica charan-
tia, familia Cucurbitacea) causa esterilidad, abortos y
embriotoxicidad. Estas lectinas son las momorcarinas
alfa y beta, unas glucoprotenas de cadena sencilla que
en los seres humanos provocan abortos hacia la mitad
del embarazo.
G arland T, Barr AC: Toxic P lants and Other N a tu ra l Toxi-
cants. New York: CABI, 1998.
 UNroAD 6

TOXICOLOGIA AMBIENTAL
 C A P I T U L O 2 8

CONTAMINACIN ATMOSFRICA*
Daniel L. Costa

PERSPECTIVA DE LA CONTAMINACIN cido sulfrico y solfatos

ATxMOSFRICA Contam inantes slidos
DATOS EPID EM IO L G ICOS DE LOS Contaminacin fotoqumica
EFECTO S SOBRE LA SALUD Exposicin crnica a la niebla txica
Contam inacin atmosfrica exterior Ozono
Exposiciones prolongadas Dixido de nitrgeno
Contaminacin atmosfrica interior Otros oxidantes
Sndrome del edificio enfermo Aldehidos
Enfermedades relacionadas con los Monxido de carbono
edificios
QU ES UN EFECTO NOCIVO
CONTAMINANTES DEL AIRE EX TERIO R
PARA LA SALUD?
Contaminacin rcductora clsica
Dixido de azufre CONCLUSIONES

ASPECTOS CLAVE
L a contam inacin atm osfrica reductora, constituida por dixido de azufre (SO 2) y
hum o, puede causar efectos nocivos para la salud hum ana.
L a contam inacin atm osfrica fotoqum ica se debe a una serie de reacciones
com plejas que ocurren en la troposfera prxim a a la superficie terrestre. Consiste en
u na m ezcla de ozono, xidos ntricos, aldehidos, nitratos de peroxiacetilo y m ultitud
de hidrocarburos reactivos.
E l aire del interior puede ser todava m s com plejo que el aire exterior, y este ltim o
puede entrar en la atm sfera del interior a pesar del escaso recam bio d e aire que tie n e
lugar en los edificios.
E l sndrom e del edificio enferm o, que consiste en irritacin de ojos, nariz y garganta,
es frecuente pero no constante en los edificios de oficinas nuevos, poco ventilados o
recin restaurados. Su causa es la em anacin de productos de com bustin, sustancias
qum icas voltiles, m ateriales y vapores biolgicos, as com o las em isiones del
m obiliario.

* Este captulo ha sido revisado por el National Health and Environmental Effects Research Laboratory, de la Environmental Protection Agency
estadounidense, y aprobado para su publicacin. Dicha aprobacin no significa que los contenidos del mismo reflejen los puntos de vista y la
poltica de la Agencia.
416 UNIDAD 6 TOXICOLOGA AMBIENTAL
PERSPECTIVA D E L A
CONTAMINACIN ATMOSFRICA
La contaminacin atmosfrica es una realidad de la for
ma de vida del siglo xxi, y el aire de mala calidad in
festa amplias zonas geogrficas. La mayor parte de la
poblacin del mundo occidental afronta pocos episo
dios de contaminacin atmosfrica extrema; en su lu
gar experimenta una exposicin prolongada a mezclas
complejas de emisiones mviles y estacionarias pro
cedentes de reacciones fotoqumicas. Sabemos mucho
acerca de los efectos sanitarios de cada contaminante,
y utilizamos esta informacin para impulsar los con
troles en aquellas situaciones en las que domina un con
taminante. Sin embargo, conocemos poco de las carac
tersticas actuales de la exposicin diurna y prolongada,
as como de la manera en la que las mezclas de conta
minantes afectan a la salud humana.
La contaminacin atmosfrica se clasifica tradicio
nalmente segin las caractersticas oxidorreductoras de
sus componentes primarios. La atmsfera reductora se
asocia a las fundiciones y las industrias basadas en la
combustin. El dixido de azufre y el humo proceden
tes de la combustin incompleta del carbn se acumu
lan y se enfran, formando una niebla cida. Esta mez
cla cida reacciona con las superficies, corroyendo los
metales y erosionando la mampostera, lo cual es un
efecto tpico de la qumica reductora. Por el contrario,
la contaminacin fotoqumica de la atmsfera con pro
ductos de reaccin procedentes de las emisiones de los
automviles consta de xidos de nitrgeno (NO,) y nu
merosos oxidantes fotoqumicos secundarios, como el
ozono (O3), los aldehidos y los hidrocarburos vidos
de electrones. Hoy en da, la atmsfera de la mayora
de las grandes zonas metropolitanas tienen contami
nantes reductores y oxidantes.
Los habitantes de la mayora de los pases indus
trializados permanecen ms del 80% de su tiempo en
espacios cerrados en el trabajo, en la escuela y en el
domicilio, o desplazndose entre estos lugares en au
tomvil. Por lo general, el tiempo transcurrido en es
pacios cerrados es desproporcionadamente mayor en
los adultos, quienes disponen de menos ocasiones para
participar en actividades al aire libre y sobre todo du
rante el da, cuando los contaminantes exteriores sue
len alcanzar su apogeo. Los nios y los que trabajan en
el exterior, por el contrario, estn mucho ms expues
tos a los contaminantes externos en su peor momento;
de hecho, la actividad en estos subgrupos de poblacin
es relativamente intensa en cooiparacin con los ofici
nistas sedentarios, por lo que sus pulmones adquieren
una dosis considerablemente mayor de cualquier con
taminante.
El aire del interior puede ser todava ms comple
jo que el aire exterior, y este liltimo puede entrar en la
atmsfera del interior a pesar del escaso recambio de
aire que tiene lugar en los edificios. En un hogar con
un aislamiento normal, el recambio del aire se produ
ce en una hora, por lo que la concentracin de los con
taminantes en el interior oscilar entre el 30 y el 80%
de la concentracin en el exterior. Cuando un espacio
cerrado tiene fuentes de contaminacin independien
tes, la proporcin de un contaminante entre el interior
y el exterior puede llegar a ser mayor de 1 (p. ej., di
xido de nitrgeno). La complejidad que supone la pre
sencia de varias fuentes de contaminacin resalta lo
importante que es apreciar la exposicin total para tra
tar de comprender la naturaleza de la contaminacin
atmosfrica y sus posibles efectos sobre las personas
(Fig. 28-1).
DATOS EPIDEMIOLGICOS DE LOS
EFECTOS SOBRE LA SALUD
Contaminacin atmosfrica exterior
La direccin y el diseo de los estudios de poblacin
actuales, a menudo denominados estudios de cohortes
o de panel, estn orientados en su mayora hacia la per
sona: los grupos de poblacin (p. ej., residentes de asi
los, nios en edad escolar) son investigados en su am
biente inmediato mediante instrumentos clnicos
incruentos o mnimamente invasores (funcin respira
toria o cardaca, sntomas, anlisis de sangre, etc.). El
objetivo es relacionar los efectos con el ambiente per
sonal y con las mediciones del contaminante en el aire
ambiental. En estos estudios se sacrifica la potencia de
las cifras de gnipo en favor de los datos ms directos e
individuales, con el fin de vincular los biomarcadores
con la exposicin. Con estos mtodos nuevos se estn
demostrando alteraciones cada vez ms sutiles en la
funcin cardioiTespiratoria con la exposicin a concen
traciones muy bajas de contaminacin atmosfrica.
Exposiciones prolongadas. Los estudios epidemio
lgicos sobre los efectos tardos de la contaminacin
atmosfrica son difciles de llevar a cabo debido a la
naturaleza del objetivo; las consecuencias de una ex
posicin prolongada. Los estudios retrospectivos trans
versales suelen tener como factores de confusin el des
conocimiento de algunas variables y la insuficiencia de
datos sobre los antecedentes de exposicin. Un buen
ejemplo de este problema lo constituye el tabaquismo.
A falta de un control extenso del tabaquismo activo y
pasivo, la capacidad para discernir el efecto real que
ejerce la contaminacin atmosfrica sobre una enfer
medad como la bronquitis crnica y el enfisema est
muy alterada debido a la gran repercusin de la enfer
medad atribuible al tabaquismo y a la imprecisin de
la mayora de los indicadores de exposicin al tabaco
 CAPTULO 28 CONTAMINACIN ATMOSFRICA 417

Luz s o la r (fo to q u m ic a )

^ M e d io de
T ra n s p o rte p o r el v ie n to
tra n s p o rte (a ire )

' M e d io d e tra n s p o r te
(a g u a s u b te r r n e a )

Figura 28-1. Ilustracin de los factores que contribuyen a la exposicin total de las personas, m ostrando la interaccin
de los factores del interior y del exterior.

utilizados en este tipo de estudios. Los estudios pros
pectivos, por el contrario, ofrecen la ventaja de con
trolar mejor las variables de confusin, como la deter
minacin de cotinina urinaria para cuantificar la
exposicin al humo del tabaco. Sin embargo, resultan
muy caros y exigen dedicacin y tiempo tanto a los
investigadores como a la poblacin que se est estu
diando. Dependiendo del tamao y el diseo del estu
dio, tanto los aspectos de la exposicin como la pr
dida de sujetos por abandono del estudio pueden
resultar problemticos.
El papel de la contaminacin atmosfrica en el cn
cer de pulmn humano tambin es difcil de valorar,
ya que la inmensa mayora de los cnceres del apara
to respiratorio se deben al tabaquismo. Sin embargo,
muchos de los compuestos que aparecen como conta
minantes del aire urbano son posibles carcingenos.
En la Figura 28-2 se muestra la contribucin relativa
de diversas sustancias qumicas al cncer de pulmn
que no est asociado al tabaquismo, cuya incidencia
para el aire exterior se calcula en 2 0 0 0 casos al ao.
Esta cifra es semejante a los cerca de 2000 casos anua
les para el tabaquismo pasivo y se aleja de los cerca de
100 000 casos al ao para los fumadores. Los compues
tos orgnicos voltiles (COV) y las sustancias orgni
cas nitrogenadas y halogenadas constituyen la mayor
parte de los compuestos estudiados en los bioensayos
genticos y en animales. Casi todas estas sustancias
provienen de fuentes de combustin que van desde el
tabaco hasta las centrales energticas y los incinera
dores. Otros posibles carcingenos se originan a par
tir de fuentes mviles como productos de la combus
tin incompleta y de la transformacin en la atmsfera,
o bien como emisiones accidentales o furtivas de sus
tancias qumicas. En los espacios cerrados, sin embar
go, las fuentes principales son el humo del tabaco y el
radn, con alguna participacin de las emanaciones
orgnicas (p. ej., pegamentos, polmeros de alfom
bras).
Contaminacin atmosfrica interior
La nocin de que la contaminacin del aire interior pue
de tener consecuencias nocivas para la salud est ad
quiriendo cada vez mayor trascendencia. La importan
cia del aire interior an es motivo de debate, ya que
muchos de los problemas de salud achacados a su con
taminacin suelen manifestarse por sntomas inespe-
cficos y se asocian a numerosos txicos y fuentes. La
respuesta a la contaminacin del aire interior tambin
418 UNIDAD 6
36
30
18
o
o
Figura 28-2. C ontribucin relativa de cada contam inante aerotransportado peligroso a los ndices de cncer de pul
mn, una vez eliminado el cncer por hum o de tabaco. Se calcula que el nm ero total de cncer por causas distintas del
hum o del tabaco es de 2000 al ao.
parece depender de factores ambientales tales como la
temperatura y la humedad.
Sndrome del edificio enfermo. Este conjunto de do
lencias, definido por un grupo de sntomas persisten
tes durante al menos 2 semanas (Cuadro 28-1), apare
ce como mnimo en el 2 0 % de las personas expuestas
y carece de una etiologa especfica; sin embargo, se
alivia un tiempo despus de que el afectado abandone
el edificio nocivo. El sndrome aparece con frecuencia,
pero no siempre, en los edificios nuevos, poco ventila
dos o recin restaurados. Entre las posibles causas es
tn los productos de la combustin, las sustancias qu
micas domsticas, los materiales y vapores biolgicos
y las emisiones procedentes del mobiliario. La irrita
cin de los ojos, la nariz y la garganta es uno de los sn
tomas predominantes y puede llegar ser intolerable
cuando la exposicin se repite. No se conocen todos
los numerosos factores responsables de este efecto,
pero influyen el estrs y la fatiga personal, la alimen
tacin y el consumo de alcohol, entre otros. Los bio-
marcadores de la respuesta actualmente utilizados en
el laboratorio son las pruebas de irritacin ocular en
voluntarios y a veces tambin en animales.
Enferm edades relacionadas con los edificios. Este
grupo abarca trastornos bien documentados que tienen
TOXICOLOGA AMBIENTAL
C o n ta m in a n te s
criterios diagnsticos definidos y generahnente una
causa identificable. Son enfermedades que suelen ne
cesitar un rgimen teraputico clsico. En este grupo
se incluyen algunas de las enfermedades causadas por
contaminantes biolgicos (p. ej., legionelosis, neumo-
nitis por hipersensibilidad, fiebre del humidificador),
as como la alergia a la caspa de los animales, a los ca-
ros del polvo y a las cucarachas. Otros trastornos son
los causados por la inhalacin de algunos txicos, como
el monxido de carbono, En muchos casos en los que
la concentracin de monxido de carbono, de dixido
de nitrgeno o de muchos COV ocasiona problemas
menos discernibles o definibles, la respuesta se con
funde con o se diagnostica como un sndrome del edi
ficio enfermo, lo cual hace todava ms difcil valorar
la situacin. Se ha demostrado, mediante estudios to-
xicolgicos realizados con animales, que muchos t
xicos inhalados, como el dixido de nitrgeno y el tri-
cloroetileno (un COV frecuente del aire de interior y
que procede del agua clorada o de la ropa lavada en
seco), inhiben las defensas inmunitarias y permiten la
proliferacin de los patgenos oportunistas en los pul
mones. Debido a su naturaleza insidiosa y a sus con
secuencias para todas las enfermedades relacionadas
con la construccin, la depresin inmunitaria es una
facultad especialmente polmica pero importante de la
contaminacin de los espacios cerrados. Esto se com-
 CAPTULO 28
Cuadro 28-1
S n to m a s fr e c u e n t e m e n t e a s o c ia d o s a lo s s n d r o m e s
del e d if ic io e n f e r m o
Jrriuicin d e oJ un. nariz ) garg an ia
C efalea
C an san cio
D ism in u ci n d e la afcncn
Irritab ilid ad
C o n g esti n nasal
D ificu ltad re sp ira to ria
B islaxis
plica an ms por el hecho de que los ambientes cerra
dos complejos que contienen contaminantes qumicos
y biolgicos tambin pueden causar interacciones im
previstas que prcticamente no han sido estudiadas, por
lo que la valoracin de la contaminacin interior no las
tiene en cuenta.
C O N T A M I N A N T E S D E L AIRE
EXTERIOR
Contaminacin reductora clsica
La contaminacin atmosfrica reductora, constituida
por dixido de azufre y humo, puede tener consecuen
cias desastrosas para la salud humana. Los estudios
empricos llevados a cabo en las personas y en los ani
males han destacado la capacidad irritante del dixido
de azufre y su trascendencia en estas circunstancias,
pero no se ha logrado reproducir experimentalmente
todas las posibles interacciones entre los componentes
de la me/xla de humo sulfuroso. Sin embargo, la ca
pacidad irritante de la mayora de los productos de la
oxidacin del azufre presentes en la atmsfera est bien
documentada, y existen razones empricas y tericas
para sospechar que dichos productos potencian el efec
to irritante de las emisiones de los carburantes fsiles
a travs de transformaciones qumicas y de otras inter
acciones parecidas.
Dixido de azufre. Toxicologa general. El dixido
de azufre es un gas hidrosoluble irritante que se absor
be predominantemente por las vas respiratorias altas
y que estimula la broncoconstriccin y la secrecin de
moco en numerosas especies, incluidos los seres hu
manos. En Estados Unidos, las concentraciones de di
xido de azufre probablemente se encuentren, por tr
mino medio, por debajo de 0.1 ppm. Esto se ha
conseguido mediante la utilizacin obligatoria de com
bustibles f.siles ms limpios (pobres en azufre), de sis
temas de control de emisiones y de chimeneas vertica
les altas para la emisin. A pesar de ello, a veces se
CONTAMINACIN ATMOSFRICA 419
produce una corriente descendente del vapor de las chi
meneas de las fbricas o una inversin meteorolgica
en la proximidad de las fuentes de emisin que aumen
tan la concentracin de dixido de azufre a varias par
tes por milln, lo cual es peligroso para algunas perso
nas. Una exposicin a 0.4-1.0 ppm durante 2 minutos
en pacientes asmticos que estn realizando ejercicio
puede desencadenar broncoconstriccin al cabo de 5 a
10 minutos. Sin embargo, la exposicin prolongada a
una concentracin baja, que deteriora las defensas pul
monares, sigue siendo la preocupacin de algunos or
ganismos reguladores. Los estudios en modelos de ra
tn han demostrado que el dixido de azufre puede por
s mismo alterar la destruccin bacteriana dependien
te de los macrfagos. Los ratones expuestos presentan
infecciones ms frecuentes e intensas, lo cual podra
ser debido a una menor capacidad para generar oxidan
tes endgenos que destruyan las bacterias.
Al respirar por la boca, el dixido de azufre pene
tra ms en los pulmones que al hacerlo por la nariz. El
aumento de la frecuencia respiratoria incrementa an
ms la penetracin del gas en los alvolos pulmonares.
As pues, durante el ejercicio se inhala ms dixido de
azufre y aumenta la tendencia a sufrir una irritacin
ms intensa, como sucede con los asmticos. Una vez
depositado a lo largo de la va respiratoria, el dixido
de azufre se disuelve en el lquido que recubre la su
perficie, se transforma en sulfito o bisulfito y se distri
buye rpidamente por todo el cuerpo. Se cree que el
sulfito reacciona con los receptores sensitivos de las
vas respiratorias para poner en marcha los mecanis
mos locales y centrales de la broncoconstriccin.
Efectos sobre la funcin respiratoria. La respuesta
bsica al dixido de azufre inhalado es una broiicocons-
triccin leve que se manifiesta por un aumento cuanti-
ficable de la resistencia al flujo areo secundaria al es
trechamiento de las vas respiratorias. En los cobayas,
los perros, los gatos y los seres humanos se ha obser
vado que el aumento de la resistencia est relacionado
con la concentracin.
cido sulfrico y sulfates
El ambiente propicia la transformacin del dixido de
azufre en cido sulfrico. Durante la combustin del
petrleo o la fundicin de metales, el cido sulfrico
se condensa con los metales inicos y el vapor de agua
disponibles para formar ceniza sulfatada en suspen
sin. Las caractersticas fotoqumicas de la porcin in
ferior de la troposfera tambin favorecen la formacin
de sulfato cido a travs de mecanismos dependientes
o independientes de los metales, pero los estudios han
demostrado que la mayor parte de la oxidacin del di
xido de azufre se produce en los vapores diluidos emi
420 UNIDAD 6
tidos a la atmsfera. Estos sulfates contribuyen a los
peligros sanitarios y a la lluvia cida (Fig. 28-3).
Toxicologa gen era l. El cido sulfirico irrita los te
jidos respiratorios por su capacidad para protonar (H^)
los ligandos de los receptores y otras biomolculas.
Esta accin puede daar directamente a las membra
nas o bien activar los reflejos sensitivos que inician la
inflamacin.
En los coba
E fe c to s sobre la fu n c i n respiratoria.
yas, el cido sulfrico produce un aumento de la resis
tencia al flujo areo secundario a una estenosis refleja
de la va respiratoria, lo que impide el flujo de aire ha
cia y desde los pulmones. Este proceso es una medida
de defensa que limita la inhalacin del aire que contie
ne gases nocivos. La magnitud de la respuesta est re
lacionada tanto con la concentracin del cido como
con el tamao de las partculas. Las partculas peque
as penetran ms profundamente y llegan hasta los re
ceptores que estimulan la broncoconstriccin y la se
crecin de moco. La densa capa de moco de la nariz
frena (por dilucin o por neutralizacin por los amor
tiguadores presentes en el moco) gran parte de la ca
pacidad de irritacin del cido depositado, reduciendo
as sus efectos estimulantes sobre las clulas mucosas
y el incremento de la resistencia al flujo nasal. Es de
esperar, sin embargo, que los tejidos de las vas respi
ratorias distales, menos protegidos debido a su eleva
da densidad de receptores, sean ms sensibles al ci
Figura 28-3. Z o n as d o n d e en 1988 la s precip itacio n es en e! este de E stad o s U nidos tu v iero n u n p H in fe rio r a 5: lluvia
cida. La acidez de la atm sfera en el este parece ser debida al transporte de m asas de aire con partculas sulfatadas finas
procedentes de los centros industriales del M edio oeste.
TOXICOLOGA AMBIENTAL
do, como lo demuestra su sensibilidad a las partculas
pequeas que all llegan.
Los asmticos parecen ser algo ms sensibles a los
efectos broncoconstrictores del cido sulfrico que las
personas sanas. El asma se caracteriza por una hiperre-
actividad de las vas respiratorias, por lo que es previ
sible que haya una tendencia a la broncoconstriccin
con concentraciones bajas de cido, del mismo modo
que estos pacientes son sensibles a los agonistas ines-
pecficos del msculo liso respiratorio (p. ej., carba-
col, histamina, ejercicio). La relacin general entre la
reactividad de las vas respiratorias y la inflamacin
que parece influir en la intensidad del asma y en el
riesgo de una evolucin clnica desfavorable tambin
permite predecir la respuesta a los estmulos ambien
tales.
E fe c to s so b re e l a c la ra m ie n to m u c o c ilia r y la f u n
c i n de los m a c r fa g o s. El cido sulfirico altera la
eliminacin de las partculas desde los pulmones y de
este modo entorpece uno de los mecanismos de de
fensa ms importantes. Las consecuencias sobre el
aclaramiento del moco parecen depender directamen
te de la acidez ([H"]) del sulfato cido, correspondien
do al cido sulfirico el efecto ms intenso y al sulfa
to de amonio el efecto ms leve. La acidificacin del
moco es el principal indicador de los efectos sobre la
salud de la poblacin que afectan a la reologa y la vis
cosidad del moco, as como a la funcin secretora y
ciliar.
Las re a s s o m b r e a d a s in d ic a n
e s ta d o s en los q u e las e m is io n e s
fu e r o n d e 1 0 0 0 k iio to n e s d e d i x id o
d e a z u fre y s u p e rio re s .
Las ln e a s c o n e c ta n lu g a re s
d o n d e las p re c ip ita c io n e s
tu v ie r o n ig u a l pH .
 CAPTULO 28 CONTAMINACIN ATMOSFRICA
E fe cto s crnicos. Como cabra esperar, el cido sul
frico provoca en las vas respiratorias efectos que son
cuantitativamente parecidos a los observados con con
centraciones mucho mayores de dixido de azufre.
Como un aerosol fino, el cido sulftrico se deposita en
la profundidad del rbol respiratorio, y su intensa aci
dez resulta ms perjudicial para los fagocitos y las c
lulas epiteliales. As pues, una de las principales pre
ocupaciones ante la inhalacin crnica de aerosoles
cidos es su capacidad para causar bronquitis, un pro
blema en los ambientes laborales en los que los em
pleados estn expuestos a brumas de cido sulfrico
(p. ej., fbricas de pilas).
La exposicin a! cido sulfrico no parece estimu
lar una inflamacin clsica por neutrfilos. En su lu
gar, la alteracin de la homeostasis de los eicosanoi-
des provoca una disfuncin de los macrfagos y un
deterioro de las defensas del husped. Por lo tanto, es
razonable proponer que la exposicin diaria crnica de
las personas a concentraciones de cido sulfrico su
periores a 1 0 0 ng/m^ altera los mecanismos de depu
racin y origina una bronquitis crnica leve. Parece l
gico que la irritacin crnica pueda desencadenar en
las personas vulnerables una enfermedad parecida a la
bronquitis.
Contaminantes slidos
Los contaminantes slidos en la atmsfera son una mez
cla de materiales orgnicos, inorgnicos y biolgicos
cuya composicin vara notablemente en funcin de
las fuentes locales. Un gran banco de datos epidemio
lgicos sostiene que las concentraciones actuales de
contaminantes slidos en la atmsfera ejercen sobre la
salud efectos inmediatos y tardos.
M e ta les. Se han realizado en roedores numerosos es
tudios estndar de inhalacin aguda y subcrnica de
determinados compuestos metlicos, a menudo xidos
y sulfates. Entre los contaminantes slidos de la atms
fera se puede encontrar prcticamente cualquier metal
en alguna concentracin, y muchos de estos metales
son potencialmente txicos o prooxidantes. Los ms
frecuentes son los emitidos durante la combustin del
petrleo o del carbn (p. ej., metales pesados y de tran
sicin), los procedentes de la corteza terrestre y el pol
vo (p. ej., hierro, sodio y magnesio) y los liberados por
el desgaste de las mquinas. Los metales procedentes
de fuentes de combustin antropgenas suelen aumen
tar la fraccin fina (< 2.5 |im) de los contaminantes s
lidos, mientras que la fraccin gruesa (2.5 a 10 im) est
compuesta por metales originados en la corteza terres
tre (p. ej., xido frrico [FejOj], xido de silicio [SiOj]).
La solubilidad influye en la toxicidad de muchos
metales inhalados porque favorece su biodisponibili-
421
dad (p. ej., nquel procedente del cloruro de nquel fren
te al xido de nquel), pero la insolubilidad tambin es
un factor decisivo para la toxicidad porque aumenta el
tiempo de permanencia en los pulmones (p. ej., xido
de cadmio insoluble frente a cloruro de cadmio). Ade
ms, algunos metales, ya sea en su forma soluble o bien
acoplados sobre la superficie de los materiales bioor-
gnicos o de los silicatos, favorecen la transferencia de
electrones y provocan la formacin de oxidantes. Es
probable que estos y otros mecanismos estn involu
crados en la accin de os metales inhalados a travs
de los contaminantes slidos.
La coexisten
In te ra c c io n e s entre g ases y partculas.
cia de gases contaminantes y de partculas en la atms
fera plantea la posibilidad de que ambas fases mues
tren interacciones qumicas o fisiolgicas con
consecuencias impredecibles. Numerosos estudios han
demostrado que estas interacciones genricas son fac
tibles como mecanismos que alteran la toxicidad tan
to de las partculas como de los gases.
Las fundiciones de metales y la combustin del car
bn emiten cido sulfrico, el cual se asocia fsicamen
te con partculas ultrafinas de xido de metal. Estas
partculas ultrafinas se distribuyen amplia y profunda
mente en los pulmones, y potencian la capacidad irri
tante ms all de lo previsto para el cido sulfrico ais
lado. Asimismo, la cotnbinacin de partculas inertes
o qumicamente activas con gases txicos parece au
mentar el efecto del gas, bien porque altera la distribu
cin de la dosis o bien mediante la formacin de un
producto ms txico.
Otra posible interaccin es la capacidad que tienen
los contaminantes gaseosos para influir en la elimina
cin de las partculas desde los pulmones, o para alte
rar el metabolismo o las reacciones celulares con las
partculas depositadas en los pulmones. Los contami
nantes gaseosos y slidos pueden afectarse mutuamen
te mediante mecanismos qumicos o fisiolgicos que
potencian los riesgos inmediatos o tardos de la conta
minacin atmosfrica compleja.
P artculas carbonceas u ltra fin a s. Las partculas car-
bonceas suelen constituir el ncleo de la fraccin fina
de los contaminantes slidos. Las sustancias orgni
cas, que pueden ser semivoltiles o no voltiles, casi
siempre se dispersan formando estratos o capas dentro
de la estructura de los contaminantes slidos. Los cl
culos del contenido carbonceo varan considerable
mente, pero en general se cree que constituye entre el
30 y el 60% de las partculas finas.
Como contaminante areo, el carbono ultrafino (<
0 . 1 |im) es considerado ms txico que la misma sus
tancia en partculas mayores (2.5 |am). Los contami
nantes slidos del gasleo estn constituidos por car
422 UNIDAD 6 TOXICOLOG A AMBIENTAL
bono ultrafino y cantidades variables de diversos com
puestos nitroaromticos y policclicos complejos deri
vados de la combustin; slo una pequea fraccin son
metales. Sin embargo, las emisiones de gasleo nte
gro tambin contienen cantidades significativas de xi
dos de nitrgeno, monxido de carbono y xidos de
azufre, as como formaldehdo, acrolena y otros alde
hidos de conocida accin irritante. La mezcla de la emi
sin de gasleo provoca inflamacin y efectos citot-
xicos sobre las clulas de las vas respiratorias.
Contaminacin fotoqumica
La contaminacin atmosfrica fotoqumica se debe a
una serie de reacciones complejas que tienen lugar en
la troposfera prxima a la superficie terrestre. Consis
te en una mezcla de ozono, xidos ntricos, aldehidos,
nitratos de peroxiacetilo y multitud de hidrocarburos
reactivos. Tambin se pueden formar partculas de ci
do sulfrico si existe dixido de azufre; del mismo
modo, una composicin qumica variada puede dar lu
gar a contaminantes slidos orgnicos, vapor de cido
ntrico y condensado. Desde el punto de vista de la to
xicidad de los contaminantes fotoqumicos, los hidro
carburos gaseosos ya no se mencionan colectivamen
te como criterio de contaminacin, si bien cada
compuesto por separado entra dentro de la categora de
contaminantes peligrosos (casi siempre asociados al
cncer). En general, la concentracin de los precurso
res de los hidrocarburos en el aire ambiental no suele
alcanzar valores lo suficientemente altos como para
producir efectos txicos inmediatos. Su importancia
radica fundamentalmente en que participan en la cade
na de reacciones fotoqumicas que conducen a la for
macin de la bruma industrial oxidante.
El oxidante de mayor importancia toxicolgica del
denominado caldo fotoqumico es el ozono. Es impor
tante tener en cuenta que el ozono atmosfrico no es
simplemente indeseable. A unos 10 km sobre la super
ficie terrestre existe la suficiente luz ultravioleta (UV)
de onda corta como para escindir directamente el ox
geno molecular (O,) a oxgeno atmico (O'), el cual se
recombina con O2 para formar ozono (O3). Este ozono
se acumula hasta varios cientos de partes por milln
dentro de una franja estrecha de la estratosfera y ab
sorbe la radiacin UV de onda corta. El ozono se for
ma, se descompone y vuelve a formarse para consti
tuir una barrera permanente contra la radiacin UV.
Esta barrera es un motivo de preocupacin porque se
ha visto amenazada por diversas emisiones antropge-
nas (gas cloro y algunos fluorocarburos) que favore
cen la degradacin del ozono. La consecuencia es una
infiltracin excesiva de rayos UV hacia la superficie
terrestre y un posible aumento del riesgo de padecer
cncer de piel e inmunodepresin.
El problema es diferente en la troposfera, donde la
acumulacin de ozono no tiene una finalidad conoci
da y supone una amenaza para el aparato respiratorio.
Cerca de la superficie de la tierra, el dixido de nitr
geno procedente de la combustin absorbe eficazmen
te la luz UV de longitud de onda ms larga, proceso a
partir del cual elimina un tomo de oxgeno libre, ini
ciando la siguiente serie simplificada de reacciones:
NO 2 + hvikiz UV) ^ 0 NO' (1)
0 '- |- 0 2 - ^ 0 3 (2)
O 3 -HNO' NO 2 (3)
Este es un proceso esencialmente cclico que aca
ba con la regeneracin del dixido de nitrgeno por la
reaccin entre el nitrgeno atmico y el ozono. En au
sencia de hidrocarburos insaturados, esta serie de re
acciones se aproximar a un estado de equilibrio sin
exceso ni acumulacin de ozono. Los hidrocarburos, y
en especial las definas y los aromticos sustituidos,
son atacados por el oxgeno atmico libre, dando lu
gar a compuestos oxidados y radicales libres que reac
cionan con el monxido de nitrgeno para producir
ms dixido de nitrgeno. De este modo se rompe el
equilibrio de las reacciones mostradas en las ecuacio
nes (1) a (3) y se produce una acumulacin de ozono.
Esta reaccin es especialmente intensa al medioda,
cuando la intensidad del sol alcanza su mximo y apro
vechando el dixido de nitrgeno proporcionado por
el trfico matutino. Los principales subproductos de
estas reacciones son los aldehidos. En la atmsfera ur
bana, el formaldehdo y la acrolena representan res
pectivamente cerca del 50 y el 5% del total de aldehi
dos. El nitrato de peroxiacetilo (CH3COONO2), a
menudo denominado PAN, y sus homlogos tambin
aparecen en el aire urbano, muy probablemente por la
reaccin de los radicales peroxiacilo con el dixido de
nitrgeno.
Exposicin crnica a la niebla txica
Los estudios en animales y en poblaciones humanas
han tratado de establecer una relacin entre la neumo-
pata degenerativa y la exposicin crnica a Ka conta
minacin fotoqumica de la atmsfera. Los estudios so
bre el terreno transversales y prospectivos indican que
las personas que viven en regiones muy contaminadas
sufren una disfuncin pulmonar acelerada. No obstan
te, al igual que sucede con numerosas investigaciones
de este tipo, existen diversos factores de confusin (con
diciones meteorolgicas, valoracin inexacta de la ex
posicin y variables de la poblacin). Recientemente
se han llevado a cabo estudios en nios que viven en
la Ciudad de Mxico, cuyos valores de contaminantes
slidos y de oxidantes exceden con mucho los de cual
 CAPTULO 28 CONTAMINACIN ATMOSFRICA
quier ciudad de Estados Unidos. En estos trabajos se
analiz el epitelio nasal como sustituto de la exposi
cin del tejido respiratorio, utilizando la biopsia y el
lavado como mtodos para valorar la lesin. Los nios
expuestos mostraban efectos alarmantes consistentes
en alteraciones graves del epitelio y metaplasia, as
como una remodelacin permanente del epitelio nasal.
Los nios que haban inmigrado a la Ciudad de Mxi alveolares. La penetracin del ozono aumenta al ha
co desde regiones rurales ms limpias presentaban efec
tos an ms intensos, lo cual indicaba que la remode
lacin observada en los residentes permanentes supona
un cierto grado de adaptacin incompleta. Estos nios
procedan de una clase socioeconmica media, por lo
que es improbable que las anomalas observadas tuvie
ran que ver con una alimentacin insuficiente. La in
tensidad de los efectos nasales ha avivado la preocu
pacin por las posibles consecuencias sobre los tejidos
respiratorios ms frgiles y profundos, donde se cree
que se deposita una cantidad sustancial de contaminan
tes oxidantes.
ltimamente se han llevado a cabo estudios de vi
gilancia en los que los animales viven en una atmsfe
ra igual de contaminada que la que respiran las perso
nas. La conclusin esencial de la mayora de estos
estudios es que la contaminacin es insana, pues es
difcil comprobar los efectos de los contaminantes por
separado o combinados y las interacciones entre stos.
Ozono. Toxicologa general. Debido a su biorreacti-
vidad y a su concentracin, el ozono es el oxidante de
la bruma industrial fotoqumica que ms preocupa. Las
estrategias actuales para disminuir el ozono han resul
tado infructuosas a pesar de la notable reduccin de las
emisiones procedentes de los automviles. Esta reduc
cin ha sido contrarrestada por el crecimiento demo
grfico, que ha hecho aumentar el nimero de vehcu
los. La expansin de los suburbios y el transporte a
favor del viento de masas de aire desde las reas su
perpobladas hasta las regiones rurales han ampliado la
distribucin geogrfica de las personas expuestas, ade
ms de la distribucin temporal de la posible exposi
cin. En otras palabras, la exposicin al ozono ya no
dura tan slo 1 2 horas. En su lugar, la exposicin a
valores prximos a los de la National Ambient Air Qua-
lity Standards (NAAQS) se produce durante perodos
de 6 horas o ms, y puede tener lugar tanto en el cen
tro de la ciudad como en las zonas rurales o en los su
burbios situados a favor del viento y que antes estaban
ms limpios.
En las concentraciones semejantes a las presentes
en numerosas zonas urbanas, el ozono provoca diver
sos efectos en las personas y en los animales de labo
ratorio. Estos efectos abarcan alteraciones morfolgi
cas, funcionales, inmunitarias y bioqumicas. Debido
a su escasa hidrosolubilidad, una porcin sustancial del
423
ozono inhalado penetra hasta lo ms profundo del apa
rato respiratorio, pero su reactividad es tal que en re
poso la nasofaringe de las ratas y de las personas lim
pia el 17 y el 40%, respectivamente. Sea cual sea la
especie, el mayor depsito de ozono (dosis por super
ficie) se produce previsiblemente en la regin acinar,
desde los bronquiolos terminales hasta los conductos
cerlo el volumen corriente y el flujo, por lo que el ejer
cicio incrementa la dosis que llega al lugar de accin.
As pues, en todo estudio sobre el ozono o sobre cual
quier otra sustancia inhalada es importante tener en
cuenta el papel del ejercicio antes de establecer com
paraciones entre estudios, especialmente si la compa
racin se realiza entre especies diferentes.
La respuesta morfolgica inmediata al ozono es una
lesin del epitelio de todo el rbol respiratorio que pro
voca la muerte de las clulas y su sustitucin. Las c
lulas ciliadas parecen ser las ms sensibles al ozono,
mientras que las clulas claras y las clulas secretoras
de moco son las ms resistentes.
Como oxidante potente que es, el ozono trata de ex
traer electrones de otras molculas. El lquido que recu
bre el epitelio respiratorio y las membranas de las clu
las cubiertas por dicho lquido contienen una cantidad
importante de cidos grasos poliinsaturados (AGPI) que
pueden estar libres o bien formar parte de las estnictu-
ras lipoproteicas de la clula. Los enlaces dobles de es
tos cidos grasos tienen un electrn desapareado lbil
que es atacado fcilmente por el ozono para formar oz-
nidos, los cuales finalmente se reeombinan o se descom
ponen en lipohidroxiperxidos, aldehidos y agua oxige
nada. Estas vas parecen iniciar la propagacin de los
radicales lipideos y la autooxidacin de las membranas
plasmticas y de las macromolculas (Fig. 28-4).
Efectos sobre la funcin respiratoria. Las personas
que hacen ejercicio expuestas a una concentracin de
0.12 a 0.4 ppm de ozono experimentan, 2 3 horas des
pus, una disminucin reversible de la capacidad vital
forzada y del volumen espiratorio forzado en 1 segun
do (VEF,) que guarda relacin con la concentracin
del contaminante. Es interesante sealar que la disfun
cin pulmonar causada por el ozono parece indepen
diente del nervio vago y se puede contrarrestar median
te analgsicos como el ibuprofeno y los opiceos, los
cuales actan disminuyendo el dolor y la inflamacin.
As pues, los reflejos del dolor en los que participan
las fibras C influyen de manera considerable en la re
duccin del volumen espiratorio forzado. Los estudios
en animales, sin embargo, indican que los efectos del
ozono sobre las funciones cardaca y respiratoria tienen
un importante componente parasimptieo. U na creen
cia muy extendida es que la hiperreactividad de las vas
respiratorias predispone para la reaccin a otros con-
424 UNIDAD 6
AGPi Ozono Trioxolano Oxido
o de carbon'ilo
/ \
RHC=CH- + O, 0 o K H C = 0-0
1 I
HCH= 0
Oznido Hidroxihidro- Aldehido Perxido de
de Criegee perxido
A G P I: c id o s g ra s o s p o liin s a tu ra d o s
Figura 28-4. Vas de las reacciones principales de! O , con
los lpidos en el lquido de revestim iento pulm onar y las
m em branas celulares.
laminantes tales como el cido sulfrico y los aeroa-
lergenos, peio existen pocas pruebas de esto.
Interacciones del ozono con otros contaminantes. Un
mtodo que simplifica la complejidad de los estudios
de la bruma industrial pero que a la vez valora las inter
acciones entre diferentes contaminantes consiste en ex
poner los animales de laboratorio y las personas a mez
clas binarias o terciarias de contaminantes que se sabe
que aparecen juntos en la atmsfera. Estas investiga
ciones abarcan numerosas permutaciones, pero la ma
yora han intentado analizar las interacciones del ozo
no con el dixido de nitrgeno o con el cido sulfrico.
Dependiendo del diseo del estudio, se han obtenido
pruebas que respaldan tanto la potenciacin del efec
to como el antagonismo en cuanto a los trastornos de
la fundn respiratoria, la enfermedad pulmonar u otros
ndices de lesin. Este conflicto aparente resalta la ne
cesidad de considerar cuidadosamente la multitud de
factores que influyen en los estudios que abarcan va
rios determinantes.
A medida que aumenta el nmero de variables que
interaccionan, tambin lo hace la dificultad de la inter
pretacin. Los estudios de atmsferas complejas cons
tituidas por concentraciones importantes de carbono
revestido de cido combinado con ozono han obteni
do datos de distinta validez acerca del efecto sobre la
funcin respiratoria y sobre la actividad de los recep
tores de los macrfagos. La dificultad propia de cual
quier estudio que tenga varios componentes es la se
paracin estadstica de las variables que interaccionan
y de las respuestas a los componentes por separado o
combinados. No obstante, lo que queremos es evaluar
la capacidad txica de las mezclas variadas a las que
estn expuestas las personas. En el prximo decenio
TOXICOLOGA AMBIENTAL
Aldehido habr que encontrar mtodos creativos que permitan
conocer las respuestas a las mezclas.
+ RHCaO
Dixido de nitrgeno. Toxicologa general. El di
xido de nitrgeno, al igual que el ozono, es un irritan
te pulmonar intenso que puede causar edema de pul
mn si se inhala a concentraciones elevadas. La
exposicin potencialmente letal es un problema real
para los granjeros, ya que en los silos se pueden emi
tir cantidades importantes de dixido de nitrgeno. Con
exposiciones prximas a 75-100 ppm de dixido de ni
trgeno se observa de forma tpica una disnea rpida
hidrgeno
mente progresiva, con edema tardo y sntomas de le
sin pulmonar, todo lo cual se conoce como la
enfermedad del ensilador El dixido de nitrgeno tam
bin es un importante contaminante de los espacios ce
rrados, especialmente en los hogares donde se utilizan
estufas de gas o de queroseno sin ventilacin. En estas
circunstancias corren un riesgo especial los nios pe
queos y sus madres, que pasan mucho tiempo en el
interior. Otra posible fuente de dixido de nitrgeno en
los espacios cerrados es la corriente secundaria de humo
de tabaco.
La lesin del aparato respiratorio afecta principal
mente a los bronquiolos terminales. Con concentracio
nes altas se afectan adems los conductos alveolares y
los alvolos, siendo los neumocitos de tipo I los ms
sensibles al oxidante. Las clulas epiteliales de los brorv-
quiolos tambin se daan, producindose una prdida
notable de clulas ciliadas y una disminucin de los
grnulos secretores en las clulas claras. El dixido de
nitrgeno provoca una lesin bastante parecida a la cau
sada por el ozono, pero su potencia es unas 1 0 veces
menor.
Inflamacin del pulm n y defensas del husped. A
diferencia del ozono, la exposicin a dixido de nitr
geno en concentraciones prximas a las de la atmsfe
ra no provoca en las personas una inflamacin signifi
cativa con neutrfilos. Entre 4 y 6 horas despus de una
exposicin a 2 . 0 ppm, que se acerca a la concentracin
mxima transitoria de este oxidante en espacios cerra
dos, aparecen algunos signos de inflamacin bronquial.
Se ha demostrado que las exposiciones entre 2.0 y 5.0
ppm afectan a los linfocitos T, y en particular a los CD 8 ^
y a los linfocitos citotxicos que intervienen en la de
fensa del husped contra los virus. A pesar de que es
tas concentraciones son elevadas, los estudios epide
miolgicos demuestran una predisposicin variable a
la infeccin viral asociada a la exposicin a dixido de
nitrgeno, sobre todo durante la utilizacin de estufas
de gas sin ventilacin. La susceptibilidad a la infeccin
parece depender ms de la concentracin mxima a la
que se ha estado expuesto que de la duracin de la ex
posicin. Los efectos se atribuyen a la inhibicin de la
 CAPTULO 28 CONTAMINACIN ATMOSFRICA
funcin de los macrfagos y de la eliminacin del oxi
dante de los pulmones.
Otros oxidantes. En la brama industrial fotoqumi
ca se han identificado numerosos oxidantes reactivos,
pero la mayora de stos tienen una vida corta porque
reaccionan con los COV, con los xidos de nitrgeno
y con otros reductores disponibles que los retiran del
aire antes de ser respirados. Un componente reactivo e
irritante de la atmsfera oxidante es el PAN, aparente
mente responsable de gran parte del picor ocular cau
sado por la bruma industrial. Ms soluble y reactivo
que el ozono, el PAN se descompone rpidamente en
la mucosa antes de alcanzar las zonas ms profundas
del pulmn. La crnea posee muchos receptores irri
tantes y responde rpidamente, mientras que el PAN
absorbido por el lquido mucoso espeso de la porcin
proximal de la nariz y la boca probablemente nunca al
canzar su objetivo.
Aldehidos. Diversos aldehidos presentes en el aire
contaminado se forman como productos de la proto-
oxidacin de los hidrocarburos. Los dos aldehidos de
mayor inters son el formaldehdo (HCHO) y la aero-
lena (H2C = CHCHO). Estas sustancias contribuyen
al olor y a la irritacin ocular y sensitiva causados por
la niebla txica fotoqumica. El formaldehdo consti
tuye cerca del 50% del todos los aldehidos del aire con
taminado, y la acrolena, el ms irritante de los dos,
puede llegar hasta el 5%. El resto son aeetaldehdo
(CH3CHO) y otros muchos aldehidos de cadena ms
larga, los cuales resultan menos irritantes gracias a su
baja concentracin y a su escasa solubilidad en el
lquido de las vas respiratorias. El formaldehdo y so
bre todo la acrolena se encuentran en la corriente prin
cipal del humo de tabaco (unas 90 y 8 ppm, respecti
vamente, por calada) y probablemente tambin en la
corriente secundaria. El formaldehdo es un contami
nante importante del aire del interior, y cuando proce
de de las emanaciones de tapiceras nuevas o de otros
muebles suele alcanzar concentraciones superiores a
las de la atmsfera exterior.
Los estudios empricos han demostrado que el for
maldehdo y la acrolena son agonistas competitivos
de los mismos receptores en las vas respiratorias. As
pues, la irritacin puede no estar relacionada con la
concentracin total de aldehido sino con la propor
cin de la acrolena y el formaldehdo. Su diferente
solubilidad (el formaldehdo es algo ms hidrosolu-
ble y por lo tanto tiene mayor captacin en la naso-
faringe) puede distorsionar esta relacin en determi
nadas condiciones de exposicin (p. ej., ejercicio).
No obstante, la acrolena es muy reactiva e interac-
ciona fcilmente con numerosas macromolculas ti-
sulares.
425
Formaldehdo. El formaldehdo es un irritante sensi
tivo fundamental. Es muy hidrosoluble, por lo que se
absorbe en la mucosa de la nariz, de las vas respirato
rias superiores y de los ojos. La curva de dosis-respues
ta del formaldehdo tiene una pendiente pronunciada:
entre 0.5 y 1 ppm causan un olor detectable, de 2 a 3
ppm producen una irritacin leve, y entre 4 y 5 ppm
resulta intolerable para la mayora de las personas. Se
cree que esta sustancia acta a travs de fibras nervio
sas sensitivas que transmiten la seal mediante el ner
vio trigmino para provocar una broncoconstriccin
vagal refleja. La respuesta irritante y su rpida recupe
racin se parecen a las producidas por concentraciones
ms altas de dixido de azufre. Al igual que con este
ltimo, la introduccin de formaldehdo a travs de una
cnula traqueal para evitar el lavado nasal aumenta no
tablemente la respuesta irritante, lo que indica que este
vapor tambin estimula los receptores pulmonares ms
profundos.
Durante la inhalacin, el formaldehdo, igual que
el dixido de azufre, puede nteraccionar con sales hi-
drosolubles, como el cloruro sdico submicrnico, y
con partculas carbonadas, ocasionando una irritacin
ms intensa que la prevista para el gas por separado.
En los ltimos aos, dos aspectos de la toxicologa
del formaldehdo han pasado de la oscuridad relativa a
un primer plano. Uno es su presencia en los espacios
cerrados como consecuencia de las emanaciones de
materiales de construccin tales como la madera con-
trachapada y los aislamientos de espuma de urea y for
maldehdo mal instalados. Est vapor irritante puede
ocasionar efectos respiratorios con los niveles de ex
posicin habituales. El formaldehdo es adems un alr
geno dbil. El segundo descubrimiento es que el vapor
de formaldehdo causa cncer nasal en los roedores.
Los estudios epidemiolgicos recientes no han encon
trado un aumento de la incidencia del cncer nasal en
los trabajadores expuestos.
Acrolena. La acrolena es un aldehido insaturado
cuyo efecto es ms irritante que el del formaldehdo.
En concentraciones inferiores a 1 ppm provoca irrita
cin de ojos y de la mucosa respiratoria. El aumento
de la resistencia al flujo areo tras la exposicin a la
acrolena parece debido a un reflejo colinrgico. La
atropina (un antimuscarnico) y la aminofdina, el iso-
proterenol y la epinefrina (simpaticomimticos), re
vierten parcial o totalmente esta alteracin, mientras
que los antihistamnicos pirilamina y tripelennamina
carecen de efecto.
Monxido de carbono. El monxido de carbono se
clasifica desde el punto de vista toxicolgico como un
asfixiante qumico, ya que su efecto txico se debe a
la formacin de carboxihemoglobina que impide laoxi-
426 UNIDAD 6 TOXICO LO G A AMBIENTAL

genacin de la sangre para el trarisgorte (va
se el Cap. 11).
Los datos de los programas de vigilancia atmosf
rica de California indican que la concentracin de mo-
nxido de carbono durante un promedio de 8 horas pue
de oscilar entre 10 y 40 ppm. Estas cifras varan
considerablemente dependiendo de dnde est ubica
da la poblacin. Las concentraciones previstas dentro
del habitculo para pasajeros de los automviles que se
dirigen al centro de las ciudades son casi el triple que
en las reas urbanas centrales, y cinco veces ms altas
que en las zonas residenciales. Los ocupantes de los ve
hculos que circulan por autopistas estn expuestos a
niveles de monxido de carbono que oscilan en'e los
de las reas urbanas centrales y las del trfico hacia el
centro de la ciudad. En los garajes subterrneos, los t
neles y los edificios situados sobre las autovas se han
medido concentraciones superiores a 87 ppm.
Con valores de carboxihemoglobina inferiores al
2 %, no se han demostrado efectos evidentes sobre la
la poblacin frente al riesgo individual. En sus conclu
siones se establece que hay que ser cauto a la hora de
valorar los nuevos biomarcadores del efecto (especial
mente los marcadores celulares y moleculares), y que
es necesario confirmar que los cambios pequeos de
estos marcadores representan una evolucin hacia la
enfermedad o el deterioro permanente. En el mbito
clnico se reconoce que muchos de estos marcadores
parecen caractersticas destacadas de una enfermedad
o de una lesin, pero que el significado de un cambio
menor en estos marcadores sigue siendo dudoso. El
hilo comn que une todos estos campos es la trascen
dencia de la susceptibilidad, la cual puede adaptar la
forma de una respuesta exagerada o de una prdida de
la reserva. Lo que en un principio era un efecto rever
sible leve puede convertirse en una disfuncin que no
se puede invertir o compensar (Fig. 28-5). Un ejemplo
obvio sera el de las personas que tienen un deterioro
cardiorrespiratorio cuyas reservas son escasas o nulas.

salud humana, pero cifras mayores del 40% pueden re

sultar mortales por asfixia. Una carboxihemoglobine- CONCLUSIONES
mia del 2.5% secundaria a una exposicin durante 90 Este captulo describe la amplitud y la complejidad del
minutos a una concentracin aproximada de 50 ppm problema de la contaminacin atmosfrica, desde la
de monxido de carbono produce un deterioro de la creacin de bancos de datos verosmiles que respalden
discriminacin temporal; cuando la carboxihemoglo
bina se acerca al 5% se produce un deterioro de las fa
cultades psicomotrices; por encima del 5% aparecen
alteraciones cardiovasculares.

QU ES UN EFECTO NOCIVO
PARA L A SALUD?
La finalidad del control de la calidad del aire es evitar,
o en el peor de los casos limitar, las consecuencias no
civas de la contaminacin atmosfrica sobre la salud
de la poblacin. No obstante, es preciso distinguir en
tre el riesgo para una persona y el riesgo para una po
blacin. El riesgo individual puede estar ms all de
los lmites aceptables y poner en peligro la salud de esa
persona, pero es posible que esta respuesta se pierda
en un ndice de poblacin. Por el contrario, el riesgo
para una poblacin es la suma de los riesgos individua
les de modo que se produce un cambio en la distribu
cin normal que coloca a individuos inespecficos en
situacin de riesgo. Estas dos formas de riesgo estn Figura 28-5. Representacin esquem tica de los elemen
claramente relacionadas, pero en la mayora de los ca tos de la respuesta a una dosis de uno o varios contam i
sos se considera ms apropiado y ms razonablemen nantes de la atm sfera en u na persona vulnerable frente
te cuantificable el riesgo de la poblacin. a una persona sana. L a persona supuestam ente susceptible
La American Thoracic Society public una decla presenta tanto una disminucin de la reserva com o una in
racin en la que trataba de definir qu es un efecto no capacidad para conservar la homeostasis. El desplaza
civo de la contaminacin atmosfrica. Esta declaracin miento hacia la izquierda de la curva de dosis-respuesta tam
abarca siete campos extensos: los biomarcadores, la bin indica una m ayor sensibilidad. Estos elem entos de la
respuesta del individuo susceptible contribuyen a la sensi
calidad de vida, los efectos fisiolgicos, los sntomas,
bilidad aparente a la exposicin y a la probabilidad de evolu
las consecuencias clnicas, la mortalidad y la salud de
cionar desde efectos sutiles hasta efectos intensos.
 CAPTULO 28 CONTAMINACIN ATMOSFRICA
las actuaciones y decisiones administrativas. Los con-
taminantes atm osfricos clsicos, que siguen siendo
los ms im portantes, proporcionan los fundam entos
BIBLIOGRAFA
American T horacic Society: W hat constitutes aii adverse
health effect of air pollution? Am. J Respir Crit Care M ed
161:655-673, 2000.
Hayes SM, Gobbell RV, Ganick NR (eds.): Indoor A ir Qual-
ity: Solutions andStrategies. New York: McGraw-Hill, 1995.
427
para com prender y apreciar los matices de los proble-
mas y los mtodos para reducir la contam inacin at-
m osfrica y proteger la salud pblica.
Holgate ST, Samet JM, koren H, Maynttd RL (eds): A ir Pola-
tion and Health, l.ondon; Academic Press, 1999.
Swift DL, Foster W M (eds.): A ir Pollulants and the Respira-
tory Tract. New York: Mai'cel Dekker, 1998.
 C A P I T U L O 2 9

ECOTOXICOLOGIA
Ronald J Kendall, ToddA. Anderson, Robert J. Baker, Catherine M. Bens, James A.
Carr, Louis A. Chiodo, George P Cobb III, Richard L. Dickerson, Kenneth R. Dixon,
Lynn T Frame, Michael J. Hooper, Clyde F. Martin, Scott T McMurry, Reynaldo
Patino, Ernest E. Smith y Christopher W. Theodorakis

INTEODUCCION A l.A ECOTOXICOLOGIA ECOTOXCOLOG ,4 TERRESTRE

MOVIMIENTO, DESTINO Y ACUTICA
Y EXPOSICIN A LAS SUSTANCIAS P raebas de toxicidad
QUMICAS Efectos suMetales
Elfctis sbrc ia poblacin
Dinmica qunik-a
j sobre la com aaidad
( ornportiiisncnts en una soia fase
fncruccioni-s c|utmicas
Aire
y factores estresantes n atu raits
Agua
Transferencia de contaminantes
Suelo
entre niveles trficos
Tnmsp<irtc entre as-s
Cienotoxicidad
( ompisrtamiento > bMidispoiihilidad
Ecotoxicologa terrestre
BIOMARCA DORES Pruebas de toxicidad inmediata y tarda
Biomarcadores de exposicin Pruebas sobre el terreno
B !< jm a rc a d r!re s t t ufectfi Ecotoxicologa acutica
Biomarcadores de susceptibilidad Pruebas de toxicidad aguda y crnica
Interpretacin de los biomarcadores Efectos subletales
Estudios de campo
DESORG AM ZADORES m iSR V P T O R S >
ENDOCRINOS Y DEL DESARROLLO M ODELOS ECOTOXICOLGICOS
Mecanismos de la toxicidad endocrina E m L U A C I N DEL RIESGO EC O L G ICO
y fases vitales sensibles
TOXICOLOGA AMBIENTAL
Efectos mediados por receptores
y SALUD HUMANA
Efectos sobre ia sntesis
y el metabolismo de las hormonas
Efectos sobre la secrecin
y el transporte de las hormoitas

428
 CAPTULO 29 ECOTO XICO LO G A 429

ASPECTOS CLAVE
^ L a ecotoxicologa es el estudio del destino de las sustancias txicas y de sus efectos
sobre un ecosistem a.
L a quim iodinm ica es en esencia el estudio de la liberacin, la distribucin, la
degradacin y el destino de las sustancias qum icas presentes en el am biente.
U na sustancia qum ica puede acceder a cualquiera de las cuatro m atrices siguientes;
a la atm sfera m ediante evaporacin, a la litosfera m ediante adsorcin, a la
hidrosfera m ediante dilucin o a la biosfera m ediante absorcin, inhalacin o
ingestin (segn las especies). U na vez dentro de u n a m atriz, el txico puede acced er
a otra por los m ecanism os m encionados.
L a disponibilidad biolgica (biodisponibilidad) de u na sustancia qum ica es la
porcin de la cantidad total presente de esa sustancia potencialm ente disponible p ara
ser captada por los organism os.
L a contam inacin puede desencadenar una cascad a de acontecim ientos que com ienza
con los efectos sobre la hem ostasis de los individuos y se propaga a travs de las
poblaciones, las com unidades, los ecosistem as y los paisajes.
L a toxicologa terrestre es la ciencia que estudia la exposicin a los com puestos
txicos y sus efectos sobre los ecosistem as terrestres.
L a toxicologa acutica es el estudio de los efectos de las sustancias qum icas
antropgenas sobre los organism os del m edio acutico.

INTRODUCCIN metros que debe afrontar un organismo para poder re

A LA ECOTOXICOLOGA
La ecotoxicologa es el estudio del destino de las sus
tancias txicas y de sus efectos sobre un ecosistema, y
se basa en investigaciones cientficas que emplean tan
to pruebas sobre el terreno como mtodos de laborato
rio. La toxicologa ambiental en relacin con la ecoto
xicologa necesita comprender cmo afectan las
sustancias qumicas a los individuos, las poblaciones,
las comunidades y los ecosistemas. La ecotoxicologa
se sirve de la ciencia de la toxicologa y de los princi
pios de las pruebas toxicolgicas, pero hace ms hinca
pi en las poblaciones, las comunidades y los ecosiste
mas. A diferencia de las pruebas toxicolgicas estndar,
que intentan definir la relacin de causa y efecto de la
exposicin a concentraciones concretas de un txico en
un receptor sensible, las pruebas ecotoxicolgicas inves
tigan las relaciones de causa y efecto en niveles organi
zacin superiores, especialmente en las poblaciones.
Un componente fundamental de las pruebas ecoto
xicolgicas es la integracin de las investigaciones so
bre el terreno y los estudios de laboratorio. Los cono
cimientos adquiridos en el laboratorio se integran con
lo que sucede en las situaciones prcticas, lo cual es fun
damental para comprender la compleja serie de par
producirse o sobrevivir despus de la exposicin a un
txico. Las pruebas de laboratorio suelen limitar la di
versidad de los parmetros de estrs. As pues, en au
sencia de los datos oportunos de las investigaciones
prcticas resulta difcil interpretar los posibles efectos
ecotoxicolgicos obtenidos en los estudios de labora
torio. La integracin de las investigaciones sobre el te
rreno y las llevadas a cabo en el laboratorio garantiza
la obtencin de datos relevantes mediante los mtodos
de estudio ecotoxicolgicos. Por otra parte, la sociedad
muestra cada vez mayor inters por las consecuencias
que el ambiente y los posibles factores de estrs txi
cos del ambiente puedan tener sobre la salud humana.
MOVIMIENTO, DESTINO
Y EXPOSICIN A LAS SUSTANCIAS
QUMICAS
Para caracterizar el comportamiento qumico de una
sustancia es necesario medir dicha sustancia en los di
ferentes compartimentos del ambiente (p. ej., aire, sue
lo, agua y sistemas biolgicos), conocer su movimien
to y su transporte intra e intercompaitimental, y rastrear
su metabolismo, degradacin, almacenamiento o con
430 UNIDAD 6 TOXICOLOGA AMBIENTAL
centracin en cada compartimento, aun cuando se en
cuentre en concentraciones muy bajas.
Dinmica qumica
El transporte qumico se produce tanto dentro de los
compartimentos ambientales (intrafsico) como entre
ellos (interfsico), y para poder comprender e interpre
tar los datos de la toxicologa ambiental es esencial co
nocer la dinmica qumica. A menudo se libera una sus
tancia hacia un compartimento ambiental y a
continuacin se reparte entre otros compartimentos,
participando en el movimiento y las reacciones que
ocurren en cada uno de ellos. Despus se divide entre
cada compartimento y la biota que reside en l, y final
mente llega a una zona activa de un organismo en una
concentracin lo bastante alta y durante un tiempo su
ficiente como para provocar un efecto. La dinmica
qumica es en esencia el estudio de la liberacin, la dis
tribucin, la degradacin y el destino de las sustancias
qumicas presentes en el ambiente.
La dinmica qumica tambin describe el movimien
to de una sustancia o su absorcin en los organismos.
Los mecanismos de bioinactivacin, como la acumula
cin en el tejido adiposo, el metabolismo y la excrecin
acelerada, reducen significativamente o eliminan la ac
cin txica de una sustancia, aunque en algunos casos
la aumentan. As pues, el conocimiento de la dinmica
qumica o quimiodinmica ayuda a predecir las concen
traciones de una sustancia en los compartimentos.
Comportamiento en una sola fase
Una vez que una sustancia qumica entra en el ambien
te, se ve afectada en primer lugar por fuerzas naturales
tales como la temperatura, la direccin y la velocidad
del viento y de la corriente de agua, la radiacin solar,
la presin y la humedad de la atmsfera, y la concen
tracin de la sustancia en una de las cuatro matrices; la
atmsfera (aire), la hidrosfera (agua), la litosfera (sue
lo) y la biosfera (organismos vivos). El movimiento in-
trafsico consiste en la transferencia, difusin o disper
sin de la masa dentro de una sola fase. La persistencia
del contaminante depende de la estabilidad de una sus
tancia qumica en una fase y de su transporte dentro de
esa misma fase. La estabihdad es una funcin de las ca
ractersticas fisicoqumicas de cada sustancia y de su
cintica de degradacin en esa fase.
Aire. Las vas principales para la entrada de un conta
minante en la atmsfera son la evaporacin, las emisio
nes de las chimeneas y otras matrices. Las corrientes de
aire transportan los contaminantes mucho ms rpida
mente que la difusin. La estabihdad atmosfrica influ
ye en la intensidad de las turbulencias, y por tanto en la
magnitud de la mezcla vertical del aire. La estabilidad
de la atmsfera se considera neutra cuando las fuerzas
de conveccin (transferencia de calor desde superficies
calientes de la tierra y enfriamiento por radiacin des
de la porcin superior de la capa de nubes) son iguales.
Agua. Los contaminantes acceden a la hidrosfera me
diante la aplicacin directa, los vertidos, los depsitos
secos y htimedos y el movimiento entre fases. Otra op
cin es la disolucin directa de vertidos ms ligeros
que el agua formando superficies resbaladizas o desde
los bancos formados en el fondo de los canales, los ros
y otras vas fluviales. El movimiento qumico en la hi
drosfera se produce mediante difusin, dispersin y
simple flujo de agua.
En las zonas alejadas de los lmites con los otros
medios (aire y suelo), el transporte acutico est domi
nado por las turbulencias. Incluso en las aguas que pa
recen tranquilas, el agua se mueve constantemente en
remolinos verticales y horizontales. Este modo de trans
porte se define como difusin en remolino. Asimismo,
un contaminante puede transportarse rpidamente por
el simple flujo (tambin denominado advecdn) de los
torrentes y los ros.
Suelo. Las sustancias qumicas acceden a la litosfera me
diante procesos semejantes a los que se producen en la
hidrosfera. La porosidad del suelo vara segn su com
posicin, pero los poros siempre estn llenos de gas o de
lquido. En el suelo, el movimiento qumico se produce
por la difusin en esos lquidos o mediante la circulacin
del agua por los espacios vacos situados entre las part
culas slidas. La difusin se produce desde las zonas don
de la concentracin es alta hacia las zonas de menor con
centracin. Los contaminantes abandonan el suelo
mediante el transporte entre fases o por descomposicin.
Debido a la densidad y a la diversidad de los microorga
nismos presentes en este compartimento, la transforma
cin de los contaminantes (p. ej., por degradacin micro
biana) en el suelo puede llegar a se considerable.
Transporte entre fases
Una vez liberada, la sustancia qumica puede acceder
a cualquiera de las cuatro matrices: a la atmsfera por
evaporacin, a la litosfera por adsorcin, a la hidrosfe
ra por disolucin y a la biosfera por absorcin, inhala
cin o ingestin (segn las especies). Una vez dentro
de una matriz, el contaminante puede acceder a otra
por los mecanismos mencionados.
Comportamiento y biodisponibilidad
Slo una porcin de la cantidad total de una sustancia
presente en el ambiente est potencialmente disponi
ble para ser captada por los organismos. Este concep
 CAPTULO 29 ECOTO XICO LO G A
to se denomina disponibilidad biolgica (biodisponi-
bilidad) de una sustancia. La biodisponlbilidad qumi
ca en diversos compartimentos ambientales es la que
finalmente gobierna la toxicidad.
Se ha demostrado que el comportamiento y la bio-
disponibilidad de los contaminantes en la columna de
agua estn en relacin directa con la hidrosolubilidad
de las sustancias. No obstante, la presencia de ciertos
constituyentes del agua influye en la hidrosolubilidad
aparente de los txicos. El carbono orgnico disuelto
aumenta el transporte y la movilidad de los contami
nantes orgnicos en la columna de agua, pero tambin
puede reducir su biodisponlbilidad.
La nocin de que numerosos contaminantes acu
ticos sedimentan ha impulsado la realizacin de estu
dios sobre los metales y los compuestos orgnicos con
el fin de caracterizar su destino y su disposicin en los
sedimentos. La deposicin es una combinacin de pro
cesos fsicos, qumicos y biolgicos que finalmente
modifican la forma de un xenobitico. A medida que
se incorporan a los sedimentos, muchos metales son
reducidos por mecanismos biticos o abiticos, lo que
cambia su biodisponlbilidad. Las sustancias orgnicas
presentes en la matriz del sedimento sufren numerosas
transformaciones biticas y abiticas.
En el suelo, la absorcin tambin influye en la bio-
disponibilidad de los contaminantes. Se ha demostrado
una absorcin tenaz o secuestro de los contaminantes
que prolonga la permanencia de stos en el suelo, lo que
a menudo se denomina envejecimiento. Aunque la
cantidad de un contaminante presente en la tierra es bas
tante constante, la fraccin disponible para los organis
mos de! suelo disminuye notablemente con el tiempo.
BIOMARCADORES
Uno de los retos fundamentales de la toxicologa am
biental es relaciona!' la presencia de una sustancia qu
mica en el ambiente con una prediccin vlida del con
siguiente peligro para los posibles receptores biolgicos.
Las consecuencias nocivas para la salud de los recep
tores biolgicos comienzan con la exposicin a un con
taminante y pueden evolucionar hacia un deterioro o
alteracin de la funcin de una organela, de una clu
la o de un tejido. La exposicin de la fauna salvaje por
el contacto con medios contaminados se define como
dosis externa, mientras que la incorporacin de los con
taminantes a travs de la inhalacin, la ingestin o la
absorcin drmica da lugar a la llamada dosis interna.
La dosis interna necesaria para desencadenar una res
puesta o un efecto sobre la salud se denomina dosis
biolgicamente efectiva.
Antiguamente se valoraba el riesgo ambiental mi
diendo los residuos qumicos en muestras de medios
431
ambientales y comparando los efectos txicos obser
vados en las especies en contacto con esos medios. Los
mtodos que utilizan biomarcadores obtienen una de
terminacin directa de los efectos txicos en las e.spe-
cies afectadas. Los biomarcadores pueden ser de ex
posicin, de efecto o de susceptibilidad. La idea cada
vez ms extendida de que es posible utilizar la fauna
salvaje para vigilar las enfermedades ambientales hu
manas ha dado pie a la demanda de biomarcadores que
no sean letales y que se relacionen bien con los efec
tos nocivos para las personas.
La exposicin a una concentracin suficiente de una
sustancia txica produce una sucesin de respuestas que
comienzan con la exposicin y que pueden evolucionar
hacia la enfermedad. Estos acontecimientos empiezan
con la exposicin externa, seguida de la instauracin de
una dosis interna y de la llegada del contaminante al lu
gar crtico. A continuacin, en este lugar crtico se pro
ducen alteraciones reversibles o irreversibles que des
embocan en situaciones patolgicas identificables. El
aumento de la informacin acerca de las enfermedades
causadas por sustancias qumicas en una especie per
mite disponer de un mayor ntimero de biomarcadores
especficos y tiles que pueden extrapolarse a otras es
pecies. No obstante, en muchos casos se desconocen
los mecanismos exactos por los que un txico provoca
una lesin, y se hace necesario emplear indicadores in-
especficos de enfermedad.
Biomarcadores de exposicin
La presencia de un xenobitico o de sus metabolitos,
as como el producto de una interaccin entre un xeno
bitico y una diana molecular o celular medido en un
compartimento de un organismo, se con.sideran biomar
cadores de exposicin. En general, los biomarcadores
de exposicin se utilizan para predecir la dosis recibi
da por un individuo, la cual se relaciona a continuacin
con las alteraciones que dan lugar al estado patolgico.
Biomarcadores de efecto
Los biomarcadores de efecto se definen como las alte
raciones bioqumicas, fisiolgicas, conductuales o de
otro tipo que sufre un organismo y que, dependiendo
de su magnitud, se identifican como un trastorno de la
salud o una enfermedad potencial o definida.
Hay biomarcadores ms inespecficos que tambin
estn convalidados, pero tienen aplicaciones ms ex
tensas y suelen responder a clases qumicas ms am
plias. Para poder vincular el agente etiolgico con el
efecto adverso, es necesario aadir otros biomarcado
res o bien analizar los residuos qumicos. Por ejemplo,
la induccin de las enzimas A l del citocromo P-450 en
el hgado de pescado es considerada un biomarcador
432 UNIDAD 6 TOXICOLOGA AMBIENTAL
til de la exposicin del pescado a los contaminantes
antropgenos, pero es inespecfica de compuesto por
que puede ser causada por diferentes hidrocarburos ha-
logenados y polinucleares, as como por la hipoxia.
Biomarcadores de susceptibilidad
Los biomarcadores de susceptibilidad son criterios de
valoracin indicativos de una alteracin bioqumica o
fisiolgica que puede predisponer al individuo a los
efectos de los agentes qumicos, fsicos e infecciosos.
Estos biomarcadores resultan de gran utilidad para ex
trapolar los estados patolgicos humanos a partir de
los datos de la fauna salvaje.
Interpretacin de los biomarcadores
La interpretacin de los resultados de los biomarcado
res y las extrapolaciones entre especies deben hacerse
con suma precaucin. La misma sustancia qumica pue
de inducir enzimas diferentes en distintas especies, y
la misma enzima puede tener una especificidad de sus
trato diferente en cada especie. Para extrapolar los re
sultados es necesario conocer bien la fisiologa y la bio
qumica comparadas.
DESORGANIZADORES
(DISRUPTORS) E N D O C R I N O S
Y DEL DESARROLLO
Numerosos compuestos, tanto naturales como antro
pgenos, provocan alteraciones en el sistema endocri
no. Tras la exposicin a concentraciones elevadas de
determinadas sustancias se han detectado intensos efec
tos endocrinos en personas por separado y en el con
junto de una poblacin. Los desorganizadores endocri
nos tienen importantes consecuencias sobre el
embarazo, la diferenciacin y el desarrollo sexuales y
los patrones de conducta masculinos y femeninos.
La desorganizacin endocrina se observ por pri
mera vez en animales salvajes y ha recibido una gran
atencin tanto en la prensa cientfica como en la gene
ral. Los estudios sobre los desorganizadores endocri
nos en la fauna salvaje constituyen una herramienta titl
para calcular el riesgo atribuido :il ambiente. En el Cua
dro 29-1 se citan varios estudios realizados en diver
sas especies, los agentes etiolgicos (si se conocen) y
los efectos observados.
Mecanismos de la toxicidad endocrina
y fases vitales sensibles
Es evidente que los desorganizadores endocrinos inter-
accionan con numerosas dianas. Existen indicios de
.que estas sustancias actiian sobre la sntesis, la secre
cin, el transporte, el lugar de accin y el metabolis
mo de las hormonas. A continuacin enumeramos al
gunos ejemplos de los mecanismos de accin conoci
dos.
Efectos m ediados p o r receptores. Un xenobitico
puede ejercer sus efectos sobre el receptor a travs de
varios mecanismos distintos de la interaccin clsica
entre el ligando y el receptor. Los xenobiticos afec
tan al sistema endocrino mediante la alteracin de la
transcripcin y de la transduccin de la seal, y pue
den actuar a travs de mecanismos mediados o no por
receptores.
Efectos sobre la sntesis y el metabolismo de las h o r
monas. Un compuesto puede alterar las concentracio
nes de las hormonas endgenas esenciales mediante la
estimulacin o la inhibicin de las enzimas que inter
vienen en su biosntesis o en su metabolismo. Algunos
fitoesligenos interaccionan con la 17p-deshidrogena-
sa que regula la concentracin de estradiol y de estro-
na, lo cual indica que adems de actuar como ligandos
para los receptores de estrgenos podran modular la
cantidad global de estrgenos.
Efectos sobre la secrecin y el transporte de las hor
m onas. Desde hace aos se sabe que el in cadmio
(Cd^*) es un bloqueadoi no selectivo del calcio que pue
de alterar la exocitosis dependiente del calcio en las
neuronas neurosecretoras del hipotlamo y en las c
lulas endocrinas de la hipfisis.
ECOTOXICOLOGA TERRESTRE
Y ACUTICA
Los ecosistemas estn compuestos por grupos de todo
tipo de organismos que funcionan conjuntamente e
interaccionan con el ambiente fsico, A su vez, el con
junto de ecosistemas constituye un entorno. El ciclo y
el flujo de materiales mantienen una conexin varia
ble dentro de los sistemas ecolgicos, de modo que las
alteraciones de un elemento pueden plasmarse en otro
elemento aparentemente distinto. En general, los eco
sistemas estn en un estado de comunicacin constan
te, lo cual facilita los efectos a gran escala de la conta
minacin.
La ecotoxicologa abarca todos los aspectos de los
sistemas terrestres y acuticos que permiten identifi
car los efectos ejercidos por la exposicin a un conta
minante sobre la biota. Los estudios de toxicologa
acutica y terrestre se basan fundamentalmente en la
exploracin cientfica interdisciplinar. La contamina
cin da lugar a una cascada de acontecimientos que
comienza con los efectos sobre la homeostasis de los
individuos y se ampla a las poblaciones, las comuni
dades, los ecosistemas y los entornos. Esta compleji-
 CAPTULO 29 ECO TOXICOLOGA 433

Cuadro 29-1
Estudios de desorganizacin endocrina en especies representativas de la fauna salvaje
ESPECIE COMPUESTO EFECTOS

invertebrados
M oluscos Tributiliiia Imposex
Insectos DDE M asculirii/aciii iBctablica
Peces
Rem ora blanca sCai'Mlom iis Lquidos residuales de fbrica de Retixiso de la maduracin, estimuiacin de la
commersoni) papel vitelogeiiina en machos, gnadus pequeas
e hipodesarrolladas. alteracin de la
concentracin de esteroides se-xiiales
Trucha iSalm o sairder) Lquidos residuales de alcantarillas Feminizacin de! macho, incluida la estimirta-
muiiicipaieb (contienen alquilfe- cin de la vielogenina plasmtica
noles y eslrgcnos conjugaJuj.;
Anfibios
Rana de uas africana Esirogenos im pronta sexual (lOO' femeninos;
iXenoptis laevis)
Reptiles
Tortuga de Florida {Trachemys Estrgenos. pesticidas Inversin sexual, gnadas anorm ales,
scripta) alteracin de la concentracin de
esteroides sexuales
Caim n amerit;ano iAlU gaw r Estrgenos, pesticidas Inversin sexual, malformaciones en
mississippieitsis i gnadas y falo, alteracin de la concen
tracin de esteroides sexuales
Pjaros "
Gaviota de! arenque (Larus PCB, pesticidas M asciilinizacin, alteracin estructural de
argeimmis i las gnadas

A guila calva am ericana PCB. dioxinas, pesticidas A delgazamiento de la cscara del huevo,
(Haliiteem s leucDcephalus) asim etra cerebral

M am feros
Ballena blanca I Delplnptenus Organoclorados, meiales Tumores, inm unodepresin. alteracin de la
lem as) reproduccin
Visn M iistela visin} PCB. dioxinas Alteracin de la reproduccin, m uerte fetal

CLAVE: DDE: l,l-dicloro-2,2-bis (p-dorofenil) etileno; PCB: bifenilos policlorados.

dad y la posibilidad de que los efectos a gran escala
se propaguen a travs de los ecosistemas suponen un
reto para la investigacin de los toxiclogos ambien
tales.
Pruebas de toxicidad
Las pruebas de toxicidad aguda y crnica estn conce
bidas para determinar los efectos inmediatos y tardos
de la exposicin qumica sobre una serie de criterios
de valoracin, como la supervivencia, la reproduccin
y las respuestas fisiolgicas y bioqumicas. Dada la
complejidad de las posibles condiciones prcticas, las
pruebas de toxicidad agvtda y crnica proporcionan una
base esencial para evaluar la exposicin y los efectos
observados sobre el terreno, as como para vincular la
causa y el efecto en determinados compuestos qumi
cos. Los resultados de las pruebas de toxicidad inme
diata y tarda permiten determinar los efectos pa
tolgicos de los contaminantes, proporcionan la infor
macin necesaria para analizar los efectos descubier
tos en las pruebas realizadas sobre el terreno, identifi
can los posibles efectos que hay que tener en cuenta en
las condiciones reales, y proporcionan datos de la res
puesta a la dosis para comparar los valores de exposi
cin en la prctica.
Efectos subletales
La muerte es un criterio de valoracin irreversible que
tiene inters en ecotoxicologa. No obstante, registrar
los fallecimientos puede resultar muy difcil, ya qu el
xito depende de la eficiencia de la investigacin y de
la velocidad con que desaparecen los cadveres de los
animales. Adems, muchos contaminantes estn pre
sentes en cantidades menores que no son letales o en
formas relativamente indisponibles que hacen impro
bable el fallecimiento inmediato. Por ello es sumamen
te importante comprender y vigilar los efectos subleta
les de la exposicin a los contaminantes en los sistemas
434 UNIDAD 6 TOXICOLOGA AMBIENTAL
terrestre y acutico. Se han ideado o adaptado de otras
fuentes unos criterios de valoracin bioqumicos y fi
siolgicos cuantificables que han sido aplicados a di
versos vegetales y animales para valorar la exposicin
y el efecto en muchas especies diferentes. Los mtodos
para vigilar los efectos subletales abarcan la compro
bacin de la funcin inmunitaria, determinados biomar-
cadores, la genotixicidad y los criterios para valorar la
reproduccin. Aunque es posible que dichos efectos no
provoquen una mortalidad inmediata, s pueden afectar
a la fertilidad y a determinados rasgos de la conducta,
como la capacidad para evitar los depredadores, las do
tes para criar a la descendencia y la conducta para bus
car comida. Todo ello acaba alterando la estructura y el
funcionamiento de la poblacin. Estas anomalas pue
den aparecer antes en el tiempo o con dosis menores
que el efecto letal, constituyendo un indicador de ad
vertencia precoz de los efectos txicos.
Efectos sobre la poblacin
y sobre la comunidad
Uno de los objetivos principales de la ecotoxicologa
consiste en detectar y prevenir los efectos de los con
taminantes sobre la estructura y la funcin de la pobla
cin. Estos efectos se identifican mediante la recogida
de datos empricos o de modelos de poblacin. En los
estudios empricos se obtienen muestras de las pobla
ciones naturales para determinar los efectos de la con
taminacin ambiental sobre la densidad, la abundan
cia o la biomasa de organismos autctonos. Las
caractersticas de la respuesta de la poblacin a la con
taminacin aportan informacin sobre los mecanismos
del efecto ejercido sobre la poblacin, como los cam
bios en la mortalidad de los adultos, el reclutamiento
juvenil, la disponibilidad de alimentos, etc.
Otra posibilidad es predecir o simular los efectos
de los contaminantes sobre la poblacin mediante mo
delos matemticos. Estos modelos utilizan datos em
pricos como la abundancia, la distribucin por edades
y la mortalidad y la fecundidad especficas de cada edad
para predecir los efectos de la exposicin al contami
nante sobre la cantidad de individuos y la velocidad del
recambio de la poblacin.
Cualquier efecto sobre la poblacin acaba mani
festndose como un efecto sobre la comunidad, que es
un conjunto de poblaciones que interaceionan entre s.
Los contaminantes ambientales afectan a la estructura
de las comunidades, as como a las interacciones de las
especies que las constituyen. La estructura trfica de
las comunidades guarda relacin con la abundancia re
lativa de especies que se nutren de alimentos diferen
tes o que utilizan varios mtodos para buscar comida.
Los cambios en la composicin trfica y de especies
se producen por mecanismos directos e indirectos. Los
efectos directos suponen la desaparicin de algunas es
pecies como consecuencia de un aumento de la mor
talidad provocada por la contaminacin, o por una dis
minucin de la capacidad de reproduccin. Otra
posibilidad es la alteracin de la estructura de la comu
nidad por mecanismos indirectos. Por ejemplo, una es
pecie puede desaparecer de una comunidad porque los
organismos de los que se alimentan han sido extermi
nados por la exposicin a un contaminante. En los efec
tos indirectos tambin influyen los cambios produci
dos en las interacciones dinmicas entre especies, como
las relaciones entre el depredador y su presa y la com
petencia por el alimento. Este tipo de perturbaciones
en la estructura y la dinmica de la comunidad acaban
poniendo en peligro la estabilidad, la continuidad y la
productividad de los ecosistemas afectados.
Interacciones qumicas y factores
estresantes naturales
Existe un gran inters por comprender los efectos inter
activos de la exposicin a varios contaminantes, as
como las interacciones entre los contaminantes y los
factores de estrs que les acompaan (p, ej,, estrs nu-
tricional, enfermedad, depredacin, clima, calidad del
agua). La interaccin con otros contaminantes del am
biente antagoniza o potencia los efectos de algunas sus
tancias qumicas. Tambin existe una interaccin en
tre la temperatura y la exposicin a determinadas
sustancias. El estrs del fro aumenta los efectos de la
exposicin a los plaguicidas. La toxicidad, la acumu
lacin y el metabolismo de los contaminantes acuti
cos estn influidos por la temperatura del agua, ya que
el metabolismo de los peces depende de la temperatu
ra ambiental. Otras variables ambientales, como la sa
linidad y el pH, tambin afectan a la captacin y la to
xicidad de las sustancias presentes en el agua. A la
inversa, la exposicin a contaminantes puede afectar a
la capacidad de un organismo para tolerar las variables
ambientales naturales.
Transferencia de contaminantes
entre niveles trficos
Aunque la exposicin a los contaminantes se produce
por inhalacin, por contacto drmico o por ingestin
durante el acicalamiento o la limpieza del plumaje, la
exposicin a travs de la cadena alimenticia tambin
es importante. Especies que normalmente no estn en
contacto directo con medios contaminados pueden ver
se expuestas a travs de la ingestin de presas conta
minadas, favoreciendo as la acumulacin o el aumen
to de los contaminantes en niveles trficos superiores.
 CAPTULO 29
Genotoxicidad
La ecogenotoxicologa estudia los efectos de los con
taminantes o de las sustancias qumicas sobre el mate
rial gentico de los organismos. Aunque el material ge
ntico de un organismo puede sufrir daos sin que esto
acarree consecuencias para el individuo, tambin es
posible que las mutaciones del ADN provoquen efec
tos somticos como el cncer. Si estos efectos se pro
ducen en los tejidos germinales, podrn tener conse
cuencias hereditarias.
El campo de la toxicologa evolutiva abarca otro
tipo de efectos multigeneracionales que pueden no ser
debidos a la interaccin directa del contaminante con
la molcula de ADN. La seleccin de genotipos resis
tentes al contaminante, as como la disminucin del ta
mao o del reclutamiento de la poblacin, reducen la
variabilidad gentica en las poblaciones afectadas. Una
tasa elevada de mutaciones tambin altera la estructu
ra gentica de la poblacin.
Ecotoxicologa terrestre
La toxicologa teiTestre es la ciencia que estudia la ex
posicin a los compuestos txicos y sus efectos sobre
los ecosistemas terrestres.
Pruebas de toxicidad inm ediata y tarda. Los orga
nismos terrestres normalmente se exponen a los con
taminantes mediante la ingestin de medios contami
nados, aunque tambin es posible la inhalacin y la
absorcin drmica de los contaminantes. Por lo tanto,
las pruebas de toxicidad para las especies terrestres sue
len estar diseadas para comprobar los efectos de una
dosis de sustancia qumica que se administra por va
oral. Los mtodos para medir los criterios de valora
cin son la DLjo y la CL 5 0 , la CE5 0 y la DE,;,, y las prue
bas de reproduccin (fecundidad, capacidad para salir
del cascarn, supervivencia de los recin nacidos).
Pruebas sobre el terreno. Los estudios sobre el terre
no valoran la exposicin a los contaminantes y sus efec
tos sobre los organismos fuera del ambiente excesiva
mente controlado del laboratorio. Estos estudios
prcticos pueden disear'se especficamente para resol
ver cuestiones surgidas en las pruebas de laboratorio o
para comprobar la exposicin y los efectos del mode
lo o previstos a partir de los valores del contaminante
en la zona.
Los estudios sobre el terreno se llevan a cabo en
ecosistemas sofisticados donde plantas y animales re
ciben la influencia de numerosos factores estresantes
naturales (p. ej., limitacin de alimentos, enfermeda
des, depredacin) que podran confundir la medicin
de la exposicin al contaminante y de sus efectos. Para
disear un estudio prctico hay que tener en cuenta el
ECO TO XICO LO G A 435
uso del hbitat, el tamao del hogar, las caractersticas
de la bsqueda de alimentos y otros factores. Estos es
tudios aportan informacin acerca de las consecuen
cias de los contaminantes sobre la abundancia y la su
pervivencia de la fauna salvaje, la muerte inmediata,
las relaciones en la cadena alimenticia, la reproduccin
y el comportamiento.
Los estudios prcticos suelen estar concebidos para
investigar poblaciones de organismos que viven en lu
gares contaminados, las cuales se comparan con otras
poblaciones que habitan en zonas de referencia lim
pias. Aunque se pueden controlar algunos factores,
como las especies investigadas y el tipo de hbitat, el
diseo del estudio est sometido a las condiciones lo
cales dictadas por la zona contaminada.
El empleo de cercados ha facilitado enormemente
el control de muchos de los factores ambientales que
dificultan los estudios prcticos. Para estos estudios se
despliegan unas instalaciones a campo abierto donde
quedan recluidos los organismos investigados durante
los estudios toxicolgicos. El objetivo es reproducir las
condiciones naturales reales a la vez que se ejerce un
cierto control sobre las condiciones experimentales. En
esencia, los experimentos con cercados se utilizan para
rellenar las lagunas existentes entre las pruebas sobre
el terreno y los estudios de laboratorio.
Ecotoxicologa acutica
La toxicologa acutica es el estudio de los efectos de
las sustancias qumicas antropgenas sobre los orga
nismos presentes en el medio acutico. Algunas sus
tancias no son voltiles pero s son hidrosolubles (p.
ej., los metales), por lo que los organismos acuticos
pueden verse expuestos a ellas por vas que no se ob
servan en sus equivalentes terrestres. Adems, muchos
contaminantes se degradan rpidamente en los ambien
tes aerbicos; el medio acutico suele contener una can
tidad de oxgeno escasa o nula, lo cual hace que algu
nos contaminantes persistan durante largo tiempo en
los ecosistemas acuticos.
P ruebas de toxicidad aguda y crnica. En las prue
bas de laboratorio de toxicidad acutica, la exposicin
de peces, invertebrados y algas a sustancias acuosas se
logra mediante la inmersin en una solucin de conta
minante. Los criterios de valoracin de las pruebas de
toxicidad acutica son la CL y la CE,,, (concentracio
nes letal y efectiva).
Se han empleado pruebas de toxicidad para medir
los efectos txicos de sustancias qumicas por separa
do o del agua contaminada recogida en la zona inves
tigada. Las pruebas con una sola sustancia se utilizan
normalmente para hacer un registro qumico, mientras
que las pruebas con agua contaminada se realizan con
436 U N ID A D 6 T O X IC O L O G A A M B IE N T A L
el propsito de vigilar el ambiente y confirmar que se
cumplen las condiciones permitidas. El agua se reco
ge en la zona de estudio y los organismos a investigar
se exponen a diferentes diluciones con agua limpia.
Efectos subletales. En el medio acutico, la concen
tracin de los contaminantes en el agua o en el sedi
mento puede no ser lo suficientemente alta como para
provocar la muerte pero s para provocar efectos suble
tales sobre la salud de los organismos acuticos. Este
tipo de dao puede causar tumores, infecciones e in
festaciones por parsitos. A diferencia del cncer, los
procesos infecciosos y parasitarios no son un efecto di
recto de la exposicin a un contaminante, pero la ex
posicin puede aumentar la incidencia y la gravedad
de las infecciones. Cuando se afecta un niimero signi
ficativo de individuos, es posible que este hecho tenga
consecuencias en la poblacin.
Estudios de campo. Los estudios acuticos sobre el
terreno pueden ser de manipulacin o de observacin.
En los primeros se emplean organismos no expuestos
con anterioridad y es el investigador quien establece el
grado de contaminacin al cual se les expone. En los
estudios de observacin, sin embargo, el grado de con
taminacin al que estn expuestos los organismos no
est bajo el control del investigador.
La biovigilancia abarca la obtencin de muestras
de organismos acuticos en su ambiente natural que
sirven como indicadores del impacto de la contamina
cin antropgena. Los criterios de valoracin se com
prueban exponiendo los organismos enjaulados a agua
contaminada, al sedimento contaminado o a ambos, y
se observan la mortalidad y los trastornos de la repro
duccin. Este tipo de pruebas se denominan pruebas
de toxicidad ambiental.
Demostrar una toxicidad manifiesta en las pobla
ciones autctonas resulta ms difcil, salvo cuando mue
ren peces o se produce algn episodio de mortalidad
masiva. En consecuencia, en los estudios de biovigi
lancia se registran con mayor frecuencia otros criterios
de valoracin distintos de la mortalidad, como las con
centraciones tisulares de los contaminantes investiga
dos. Estos datos ayudan a determinar si las sustancias
qumicas presentes en el agua o en el sedimento estn
biodisponibles para los organismos 'acuticos, a esta
blecer los posibles riesgos sanitarios para las personas
que pudieran consumir tales organismos, o a crear mo
delos para la acumulacin y los efectos sobre los orga
nismos de niveles trficos superiores.
Los mtodos de biovigilancia ms eficaces integran
varios criterios de valoracin en distintos niveles de la
organizacin biolgica. Por ejemplo, la trada de cali
dad del sedimento analiza la concentracin de las sus
tancias qumicas en el sedimento, la toxicidad inmedia
ta y la estructura de la comunidad de invertebrados para
evaluar el grado de contaminacin del sedimento. La
concordancia entre los tres criterios es una prueba fir
me de que existen contaminantes en el sedimento que
podran tener efectos nocivos sobre el ecosistema acu
tico. Para evaluar con exactitud la contaminacin am
biental en los entornos naturales se necesitan mtodos
integrados de este tipo, ya que el medio acutico es de
masiado complejo como para estudiarlo con precisin
mediante un tnico criterio de valoracin.
MOD E L O S ECOTOXICOLGICOS
Los modelos ecotoxicolgicos permiten predecir los
efectos de los txicos sobre el ambiente, el cual se pue
de caracterizar mediante varios ecosistemas (bosques,
pastizales, lagos, humedales, etc.). La dinmica de los
sistemas reales es sumamente compleja, por lo que el
empleo de modelos ayuda a comprender las consecuen
cias de las sustancias txicas sobre un sistema.
Una vez definido el sistema, es posible identificar
estmulos o alteraciones por sustancias txicas exge-
nas denominadas aferencias. Estas aferencias actan
sobre el sistema para generar una respuesta denomina
da eferencia. El proceso de creacin de un modelo cons
ta de tres fases: 1 ) identificacin de los componentes
y de los lmites del sistema, 2 ) identificacin de las
interacciones entre los componentes, y 3) caracteriza
cin de estas interacciones mediante abstracciones cuan
titativas de los procesos mecanicistas. Los modelos se
emplean para obtener una informacin cuantitativa o
cualitativa de las interacciones entre las variables in
vestigadas de un sistema complejo.
EVALUACIN DEL RIESGO
ECOLGICO
La evolucin de la toxicologa ambiental ha hecho ne
cesario valorar y cuantificar el efecto de las sustancias
txicas sobre los organismos, las poblaciones y las co
munidades de los ecosistemas. La U.S. Environmental
Protection Agency public un esquema para la evalua
cin del riesgo ecolgico que permite evaluar el im
pacto de las sustancias qumicas y de otros factores es
tresantes sobre los sistemas ecolgicos. En la fase de
formulacin del problema se consideran las vas y las
especies que pueden verse afectadas por la sustancia
txica, y se elabora un modelo terico que describe las
vas de exposicin, la biota investigada y los criterios
de valoracin del efecto previsto. A continuacin se de
termina el riesgo real que supone la sustancia para la
fauna salvaje u otras biotas, utilizando para ello los da
tos de la exposicin y de los efectos de la sustancia qu-
 CAPTULO 29 ECO TO XICO LO G A
niica estudiada. En la fase de caracterizacin del ries
go se combinan los datos de la exposicin y del efec
to acumulados durante la fase de anlisis y se calcula
el riesgo. Las medidas necesarias para controlar el ries
go dependern de resultado.
La clave para comprender la evaluacin del riesgo
ecolgico en ecotoxicologa consiste en abarcar otros
aspectos y no slo la toxicidad de la sustancia. La eva
luacin del riesgo ecolgico debe considerarse en el con
texto de la exposicin y de otros aspectos, como los efec
tos subletales y las consecuencias sobre el ecosistema.
TOXICOLOGA AMBIENTAL
Y SALUD H U M A N A
La conexin entre la salud de la fauna salvaje y la sa
lud humana es la premisa en la que se basa la extrapo
lacin para la evaluacin del riesgo. Los seres huma
nos comparten muchos mecanismos celulares y
subcelulares con algunas especies de la fauna salvaje.
Los ambientes fsicos de unos y de otros son semejan
tes, por lo que tambin coinciden en muchos de los con
taminantes a los que estn expuestos.
La extrapolacin de los datos de la fauna salvaje a
los seres humanos plantea algunas dudas y dificulta
des obvias. Cuando la salud de la fauna salvaje sufre
alteraciones especficas de un contaminante, la preo
cupacin por los efectos perjudiciales equivalentes en
las personas se centra en las fases sensibles del des
arrollo, como el perodo intrauterino, el perodo neo
natal, la pubertad, la lactancia y la menopausia. Tam
bin existe un inters real por el aumento del riesgo de
cncer secundario a los contaminantes ambientales. Por
desgracia, resulta difcil vincular la exposicin a un
contaminante conocido con una poblacin humana afec
tada, sobre todo cuando los efectos han pasado inad
BIBLIOGRAFA
Crane M: Predictive Ecotoxicology. New York: Wiley, 2002.
D eirO m o G: Behavioml Ecotoxicology. New York: Wiley, 2002.
Hoffman D J: H andbook o f Ecotoxicology, 2d ed. B oca R a
tn, FL: CRC Press, 2002.
437
vertidos durante muchos aos. Es posible que, en el
momento en el que se identifican los efectos en las per
sonas, el agente etiolgico ya no est presente o sea in-
detectable.
Al igual que en la fauna salvaje, algunos efectos
sobre la salud humana pueden ser reversibles, mientras
que otros abarcan anomalas irreversibles. La longevi
dad del ser humano convierte la exposicin prolonga
da a dosis bajas en un riesgo sanitario porque predis
pone a los ancianos a las enfermedades crnicas. Es
posible que los animales salvajes no se afecten por las
mismas vas, pues en general su vida es ms corta.
Independientemente de la especie, el proceso de
evaluacin del riesgo atraviesa cuatro etapas: identifi
cacin del peligro, valoracin de la respuesta a la do
sis, valoracin de la exposicin y caracterizacin del
riesgo. Este proceso suele resultar difcil en las pobla
ciones humanas, siendo necesario hacer extrapolacio
nes cualitativas entre especies diferentes a partir de las
pruebas en animales, as como hacer extrapolaciones
cuantitativas desde dosis altas a dosis bajas. Cuando
los datos de los seres humanos son de poca calidad o
no estn disponibles, los animales salvajes pueden ser
muy tiles para la evaluacin del riesgo en las perso
nas.
Las conexiones entre la salud ecolgica y la salud
humana no deben ser pasadas por alto. Es posible que
los efectos indirectos de la contaminacin ambiental
acaben siendo ms importantes para la salud humana
que los efectos directos. El ambiente es considerado
como un amortiguador tanto para los txicos como para
la enfermedad. No obstante, los amortiguadores tam
bin tienen sus lmites. En el futuro los investigadores
debern centrarse en rellenar las lagunas artificiales
que contemplan los problemas de la salud humana
y de la salud ambiental por separado.
Kendall RJ, Dickersoii RL, Gesy JP, Suk WA (eds); Princi
p ies and Processes fo r E valuating Endocrine D isruption
in Wildlife. Pensacola, FL: SETAC Press, 1998.
 UNIDAD 7

APLICACIONES
DE LA TOXICOLOGA
 C A P T U L O 3 O

TOXICOLOGIA DE LOS ALIMENTOS

Frank N. Kotsonis, George A. Burdock y W. Gary Flamm

SINGULARIDAD DE LA TOXICOLOGIA INOCUIDAD DE LOS ALLMENTOS

DE LOS ALIMENTOS
Reacciones adversas a los alimentos
N aturaleza y com plejidad de los alimento!
o a los Ingredientes alimentarios
MEDIDAS DE SEGURIDAD PAMA LOS
NORMAS DE TOLERANCIA
ALIM ENTOS, LOS INGREDIENTES
AIJM ENTA RIO S PARA LAS SUSTANCIAS PRESENTES
Y LOS CONTAMINANTES EN LOS ALIMENTOS
Food, D m g and C m m etk Act Residuos de pesticidas
M todos p ara evaluar la inocuidad Frm acos utilizados en los animales
de los alimentos, los ingredientes productores de alimento
y los contam inantes
Contam inantes inevitables
Evaluacin de la inocuidad de io>
colorantes y de los aditivos directos SUSTANCIAS PARA LAS QUE NO SE
Determinacin de la inocuidad
PUEDE ESTABLECER TOLERANCIA
de los aditivos indirectos
Requisitos de seguridad Toxinas del pescado, el marisco
para Jas sustancias GRAS j las tortugas
Normas para las plantas ransgnicas Aicraes miiT(*bioii-H-os
(y variedades vegetales nuevas
Complementos alimenticios CONCLUSIONES
El problem a especial de la eareinognesis

ASPECTOS CLAVE
El alimento es una mezcla sumamente compleja de nutrientes y sustancias no nutritivas.
Una sustancia reconocida generalmente como segura (GRAS, generally recognized as safe) es
aquella cuya inocuidad ha sido demostrada mediante procedimientos cientficos o por la
experiencia basada en su uso habitual.
La ingesta diaria estimada se basa en dos factores: el consumo diario de alimentos que
contienen una sustancia y la concentracin de esa sustancia en dichos alimentos.
La hipersensibilidad (alergia) a los alimentos hace referencia a una reaccin en la que participa
una respuesta inmunitaria, y abarca reacciones cutneas, efectos generales e incluso la
anafilaxia.
La inmensa mayora de las enfermedades transmitidas por los alimentos en los pases
desarrollados son atribuibles a la contaminacin microbiolgica de los alimentos.

441
442 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
SINGULARIDAD
DE LA TOXICOLOGA
DE LOS ALIMENTOS
La naturaleza de ios alimentos es la responsable de la
singularidad de la toxicologa alimentaria. La mayora
de los alimentos no pueden ser producidos con fines
comerciales en un ambiente definido y con controles
de calidad estrictos, por lo que no suelen respetar las
rigurosas normas de identificacin qumica, pureza y
condiciones idneas de elaboracin que cumplen la
mayora de los productos de consumo. El hecho de que
los alimentos procedan del suelo, del mar, de las aguas
de interior o de animales terrestres, todos ellos some
tidos a fuerzas de la naturaleza impredecibles, hace que
su composicin sea inconstante. Por lo general, los ali
mentos tienen una constitucin ms compleja y varia
ble que el resto de las sustancias a las que se ven ex
puestas las personas, y las personas se exponen a los
alimentos ms que a cualquier otra sustancia qumica.
Naturaleza y complejidad
de los alimentos
El alimento es una mezcla sumamente compleja de nu
trientes y sustancias no nutritivas, tanto si es consumi
do en su forma natural (no elaborada) como si se trata
de comida muy elaborada y lista para comer con slo
calentarla en el microondas. En las publicaciones po
pulares, la presencia de sustancias no nutritivas (dis
tintas de los hidratos de carbono, las protenas, las gra
sas y las vitaminas y minerales) se suele atribuir a la
elaboracin de los alimentos, pero es la naturaleza la
que proporciona la mayora de los constituyentes no
nutritivos. En el Cuadro 30-1 se puede ver que en los
alimentos naturales (o mnimamente elaborados),
existen ms sustancias no nutritivas que nutrientes. Mu
chos de estos elementos no nutritivos son esenciales
para el crecimiento y la supervivencia de las plantas,
como las hormonas y los plaguicidas naturales. Tam
bin durante la elaboracin se aaden sustancias no nu
tritivas; muchas de stas son condimentos.
MEDIDAS DE SEGURIDAD
PARA LOS ALIMENTOS, LOS
INGREDIENTES ALIMENTARIOS
Y LOS CONTAMINANTES
Food, Drug and Cosmetic Act
La Food, Drug and Cosmetic (FD&C) Act asume que
los alimentos tradicionales son inocuos si carecen de
contaminantes. Para que la Food and Drug Administra-
tion (EDA) estadounidense prohba algn alimento, debe
haber indicios claros de que su consumo puede estar re
lacionado con fallecimientos o con enfermedades. La
Cuadro 30-1
Sustancias no nutritivas presentes en los alimentos
NUMIRO M ! SUSTANCIAS
AUMENTO NO NUTRrriVAS IDENTIFICADAS
! /I >1 160
Z um o de n
Pi. > '
FD&C Act permite aadir una sustancia a un alimento
para lograr un efecto tcnico especfico siempre que se
trate de una sustancia generalmente reconocida como
segura (GRAS). Esta ley establece que la identificacin
de una sustancia como GRAS debe hacerla un grupo de
expertos basndose en la suficiencia de la inocuidad, de
terminada mediante procedimientos cientficos o a par
tir de la experiencia de su uso habitual. Cuando un ali
mento contiene un contaminante inevitable a pesar de
haber seguido buenos mtodos de elaboracin, ser de
clarado no apto para el consumo si dicho contaminante
puede resultar nocivo pai'a la salud. Los alimentos que
contienen contaminantes inevitables no se prohben au
tomticamente, pero la PDA ha establecido una serie de
lmites informales (denominados niveles de acdn) pava
la cantidad tolerable de los contaminantes inevitables.
Adems de permitir la adicin de sustancias GRAS
a los alimentos, la ley autoriza otra clase de sustancias,
los aditivos alimentarios regulados, cuyas aplicaciones
propuestas deben ser aprobadas y reguladas por la PDA.
Existen dos tipos distintos de colorantes alimentarios
autorizados: los que necesitan certificacin por parte
de los qumicos de la EDA y los que estn exentos de
dicha certificacin. La mayora de los colorantes cer
tificados autorizados para su uso alimenticio llevan el
prefijo FD&C (como FD&C Azul No. 1). Estos aditi
vos tienen una estructura que no se puede sintetizar sin
diversas impurezas, por lo que antes de aadirlos a los
productos alimenticios deben ser comprobados escru
pulosamente y declarados inocuos. Los colorantes que
estn exentos de certificacin se obtienen fundamen
talmente a partir de fuentes naturales.
Mtodos para evaluar la inocuidad
de los alimentos, los ingredientes
y los contaminantes
Evaluacin de la inocuidad de los colorantes y de
los aditivos directos. La inocuidad de cualquier sus
tancia aadida a los alimentos se debe establecer tenien
do en cuenta las condiciones de uso previstas.
 CAPTULO 3 0 T O X IC O L O G A DE L O S A L IM E N T O S
Exposicin: ingesta diaria estimada. La exposicin
casi siempre se expresa como la ingesta diaria estima
da (IDE) y se basa en dos fectores: la ingesta diaria (I)
del alimento en el que se utilizar la sustancia y la con
centracin (C) de dicha sustancia en ese alimento. Para
calcular' el consumo o la exposicin hay que tener en
cuenta otras posibles fuentes de consumo si el aditivo
ya se emplea en los alimentos con otro propsito, se
encuentra de forma natural en los alimentos o se utili
za en fuentes no alimenticias (p. ej., frmacos, pasta de
dientes, barras de labios).
Antes de autorizar un aditivo alimentario, los orga
nismos reguladores solicitan pruebas de que es inocuo
para la finalidad o finalidades propuestas y de que su
IDE es inferior a la ingesta diaria admisible (IDA), la
cual se basa generalmente en los resultados de los es
tudios toxicolgicos realizados en animales.
Asignacin del nivel de preocupacin (NP) y pruebas
necesarias. La estructura de los grupos funcionales de
los aditivos alimentarios se distribuyen por categoras
(A, B y C) segn su naturaleza nociva relativa (la ca ni como frmacos. Mientras que un ingrediente alimen
tegora A es la menos nociva y la C la ms perjudicial).
Dependiendo de la categora de la estructura y de la ex
posicin calculada se asigna un nivel de preocupacin
(NP) (Cuadro 30-2). Un aditivo con un nivel de preo
cupacin alto (NPIII) tiene ms probabilidades de ser
peligroso que otro con un nivel de preocupacin me
nor (NPI). Como se muestra en el Cuadro 30-3, una
vez establecido el nivel de preocupacin se prescribe
una serie especfica de pruebas.
Determinacin de la inocuidad de los aditivos indi
rectos. Los aditivos alimentarios indirectos son sustan
cias que no se aaden directamente a los alimentos pero
que acceden a stos desde las superficies de contacto.
Estas superficies pueden ser las de los envases (latas,
papel, plstico) o las utilizadas para elaborar, sujetar o
transportar los alimentos. El consumo global de estos
materiales es quien determina las pruebas exigidas por
la PDA para permitir que determinados alimentos sean
envasados de determinadas maneras.
Cuadro 30-2
Asignacin del nivel de preocupacin
ESTRUCTURA DE CATEGORA A ESTRUCTURA DE CATEGORA B
< 0.05 ppm en toda la dieia < 0 .0 2 5 ppm en foda !a dieta
(< 0 .0 0 1 2 mg/kg/cia) S<0.(XK)63 nig/kg/da)
> 0 ,0 5 ppm en toda la dieta > 0 ,0 2 5 ppm en toda la dieta
> 0 .0 0 1 2 m g/kg/dai (> 0.0006.^ m g/kg/da
> I ppm en toda la dieta > 0 .5 ppm en toda la dieta
> 0 .0 2 5 m g/kg/da) (> 0 .0 1 2 5 mg/kg/da)
443
Requisitos de seguridad p ara las sustancias GRAS.
La FD&C Act considera como GRAS a los alimentos
cuando stos son aadidos a otros alimentos, como
cuando se agregan judas verdes a la sopa de verduras.
Tambin incluye entre los GRAS numerosos ingredien
tes alimentarios. En el Cuadro 30-4 se citan unos ejem
plos de sustancias catalogadas como GRAS. Es impor
tante recalcar que, aunque se utilizan como aditivos
alimentarios, las sustancias GRAS no son aditivos, por
lo que no necesitan la autorizacin previa a su comer
cializacin que se les exige a los aditivos alimentarios.
Norm as p ara las plantas transgnicas (y variedades
vegetales nuevas). La PDA exige analizar las varieda
des vegetales nuevas para garantizar que ninguna de
las protenas nuevas sintetizadas por una planta trans-
gnica es txica o alergena.
Complementos alimenticios. Los complementos ali
menticios reciben un trato especial en las leyes y nor
mas. Estos complementos son considerados como ali
mentos o sustancias alimenticias, pero no como aditivos
tario debe tener una seguridad demostrada, los ingre
dientes de los suplementos deben carecer de antece
dentes de uso peligroso, una norma mucho ms sencilla
de cumplir. No se puede atribuir a un complemento die
ttico cualidades teraputicas no autorizadas, pues en
tonces sera considerado un frmaco y debera so
meterse al riguroso proceso de solicitud de los frmacos
para demostrar su inocuidad y su eficacia.
El problema especial
de la carcinognesis
La clusula de Delaney de la FD&C Act prohbe la au
torizacin de los aditivos alimentarios regulados cuyo
consumo por parte de las personas o los animales pro
voca cncer. Es preciso insistir en que la prohibicin
Delaney slo se refiere a la aprobacin de los aditivos
alimentarios, los colorantes alimentarios y los frma-
eos para los animales; no se aplica a los contaminan-
ESTRUCTURA DE CATEGORA C NIVEL DK PREOCUPACIN
< 0,0125 ppm en roda )a dieta I
( < 0.00031 rag/kg/da-S
6
> 0 ,0 i 25 ppm en toda la dieta II :
( >0,00031 mg/kg/da
> 0 ,2 5 ppm en toda la dieta III
> 0 ,0 0 6 3 mg/kg/da
444 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A TOXICOLOGA

Cuadro 30-3
Pruebas p a ra cada nivel de preocupacin

NIVEL DE
PREOCUPACIN PRUEBAS SOLICITADAS

Prucrifls ''.ift'i , p .'ja f ' f.'.fci'C'. v j.uC.L'i - i'jr ''e ermindr h ! d ue

!a ejecucin de bifiensayjs c*c ;a;cinogne^is a Ir- lai'so a t ly \id a ), en ca\o J e llegarse a cabo
hoetsa;-'!)*. avudji a e^ahir'U w esuitados

F-.*'iJio de incesti.! ^ubcroir.cE 'd u r j -.ii r in u m d t 90 en una especie de roedores

botadlo Je uige-.ti.!>i -ubcrnita duLtin ir.mma de W das) en una especie que no sejn rDedores.
fesriidii' di rnrodii. : >i en * ^:c*'r~ii.!iine- Im m 'vn J e do^ eerieiarioneN c^n in;> fa*.c de
t'-ri e. >p i-vb e d l J r-
p-..eba' p ie/ . pa< a : '..-.V ip.je....

III tuJON de carc'.iKigeiieM'. ep dos e^pc^ e-, Jo loedore.

L ; _'tacfie Je .uee^n'r, e ii;e.-. .L rKit' ' .' de Ji:raci-iR cr. ur. especie de r-iedore^ <se
puede ciim binar c o uti evtud'o de ej-cin o g en e'is i
E-lulio de ingestin :i kirgi pa/n idun-.eiri nu'miria de 2b d4>i en uiw especie que no sean
roedores.
Estudin de reprodueci'n, en v.irihs gerieiucioit^ 'cinLiiO rios gerieiaeteae't ter. una luse de
terjtoU''gia en e.na especie de roedoie-
Praebcis corto pU/u par, e! po:eni.i<; cure(:i'2 ei;n.

tes inevitables o a las sustancias GR AS, Para que un
aditivo o un colorante alimentario sea considerado car
cingeno bajo la clusula Delaney, hay que demostrar
que su ingestin por parte de las personas o de los ani
males provoca directamente cncer.
I N O C U I D A D D E LOS A L I M E N T O S
Reacciones adversas a los alimentos
o a los ingredientes alimentarios
La hipersensibilidad (alergia) a los alimentos hace re
ferencia a una reaccin en la que participa una res-
puesta inmunitaria. Una reaccin alrgica se puede
manifestar por uno o ms de los sntomas enumera
dos en el Cuadro 30-5. Las reacciones cutneas y la
anafilaxia son las manifestaciones ms frecuentes de
la alergia a los alimentos. Cualquier protena presen
te en los alimentos puede actuar como alrgeno; en el
Cuadro 30-6 se citan algunos de los alrgenos ms
habituales. Las reacciones idiosincrsicas a los ali
mentos pueden simular una hipersensibilidad, pero en
ellas no intervienen los mecanismos inmunitarios. En
el Cuadro 30-7 se recogen algunos ejemplos de estas
reacciones y los alimentos que probablemente las pro
vocan.

C uadro 30-4
Ejem plos de sustancias GRAS y sus funciones

NMERO CFR SUSTANCIA FUNCIONES

Sostanciiis reeonccidas generaim ente como seguras

21 CFR 182
182,2122 Silicato clcieo de aluminio Ai:tiapelm a/anle
! 82,5065 cido linoleico Com plem ento
-Sustancias alimenta) ias directas ratificadas com o reconocidas generalm ente com o seguras
21 C F R 184
! 84. i 005 cido acido Varias
184,1355 Helio Facilitar
Sustancias alim entarias indirectas ratificadas com o reconocidas generalm ente com o seguras
21 CFR 186
186.1025 cido capn'iico Antiroicrobiano
186,1374 xidos de hierro Ingrediente deJ
papel y del cartn
 C A P T U L O 30 T O X IC O L O G A D E L O S A L IM E N T O S 445

Cuadro 30-5 C uadro 30-6

Sntomas de alergias alim entaras m ediadas por IgE Protenas alim entarias que actan como alrgenos

CiiU'neu^ U rticaria habor.o!, ecccjr.a. ALIMENTO PROlENAS ALERGNICAS

dennaticis. pairito, exantema
Leclie de vaca Casena
Diestivos Nuseas, vmitos, diarrea, dolor
p-Lactoglobiilina
abdominal de tipo clico
a-Lacloalbraina
Respiratorios Asma, sibilancias. rinitis. Clara de huevo Ovomucoide
bron)espaimi> Ovoaibmina
Otros Shock anafilctico. hipotensin. Yema de huevo Livetina
prurito en el paladar, tumefaccin Cacahuete Ara h 11 '
lingual y larngea Cacahuete I
m etahem o^lobinem ia^ Soja p-Co!glicinina fraccin 7S/
G licina (fraccin 1 iS )
^M unestacin infrecuente de alergia que aparece en lactante.s con Giy m lA
intolerancia a las protenas de la leche de vaca o de la soja. G ly ttilB
Inhibidor de Kunitz
de la tripsina
Bacalao G ad cl
Las reacciones anafilactoides han sido considera Gam bas A otfgeno II
das tradicionalmente como reacciones que simulan Guisantes Fraccin de la albm ina
Arroz Fraccin de la gluteJina
una anafilaxia (y otras respuestas de tipo alrgico)
Fraccin de la globulina
debido la aplicacin directa de histamina. La inges
Sem illa de algodn Fraccin glucoproteica
tin de algunos tipos de pescado en los que la accin M elocotn, guayaba, Protena de 30 kDa
de diversos microorganismos ha dado lugar a la pro pltano, mandarina,
duccin de histamina puede causar reacciones ana fresa
filactoides. El broncoespasmo provocado por sulfi- Tomate Diversas glucoproteinas
tos (que en ocasiones desemboca en asma) se Trigo G luten
describi por primera vez como una reaccin de sen G liadina
sibilidad inmediata a los metabisulfitos rociados so G lobulina
bre las ensaladas en los restaurantes y utilizados tam Albtmina
Quirabom b Fraccin I
bin en el vino.
Las reacciones farmacolgicas a los alimentos, tam
bin denominadas alergias alimentarias falsas, se
caracterizan por una respuesta exagerada a los produc
Frmacos utilizados en los animales
tos farmacolgicos presentes en los alimentos (Cua
productores de alimentos
dro 30-8).
Las reacciones metablicas a los alimentos se dife A la hora de valorar el peligro que supone para la sa
rencian de otras reacciones adversas en que los alimen lud humana un frmaco utilizado en animales, hay que
tos son ingeridos con mayor o menor frecuencia y tni tener en cuenta la farmacocintica y las caractersticas
camente provocan efectos txicos cuando se consumen de la biotransformacin del frmaco tanto en los ani
en exceso o cuando su elaboracin ha sido inadecuada males como en las personas. La evaluacin de la ino
(Cuadro 30-9). cuidad est relacionada principalmente con los resi
duos presentes en los ahmentos de origen animal (leche,
queso, etc.) y en los tejidos comestibles (mtisculo, h-
N O R M A S DE TOLERANCIA PARA 3 , etc.)
LAS SUSTANCIAS PRESENTES EN
LOS ALIMENTOS
Contaminantes inevitables
Algunas sustancias son inevitables en los alimentos por
Residuos de pesticidas que su extensa aphcacin industrial o su presencia en la
Los pesticidas utilizados en los cultivos deben estar corteza terrestre las ha convertido en un contaminante
aprobados por la FD&C Act. En los lactantes y los ni persistente y ubicuo en el ambiente. Son ejemplos de ello
os es preciso aplicar un factor de seguridad 1 0 veces los metales pesados, que ocasionan sntomas variados
superior para tener en cuenta la posible toxicidad pre que van desde manifestaciones neurolgicas hasta cn
natal y posnatal. cer; las sustancias con un grupo A^-nitroso, presentes en
446 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A

C uadro 30-7
Reacciones idiosincrsicas a los alim entos

ALIMENTO MECANISMO

Hba H em lisi\ 3 3cnpaa!l;i de i'-'iericia La-, -iiglicoTia-- pirsinida'cs de !a liabas provo

hcraoglobinuria: adems, palidez, cansan
cio. nuseas, di-.nea. fiebre > escalofros,
dolor abdominal v dorsal
Chocolate M igraas
Remolacha Betaiiinura; emisin de orina roja o,. jTenii
do confundida ct*n henialurias
EsprragciN O rina de olor sulfuroso
Vino tinto Bstornudos, rubor, cefalea, diarrea, prurito,
disnea
A lim en to i con colina Sndrom e de olor a pescado; Necrecioiies cor
y cariitiiia porales nauseabundas
Intolerancia a la lactosa Dolor abdominal, distensin abdominal, dianea
Alim entos con fructosa Dolor abdom inal, vmitos, diarrea, hipoglu-
cem ia
can una oxidacin irrex'cr-ible de la GSH
de los eritrocitos que presentan un dficit
de G-6-PD mediante un bloqueo de! apor
te de NADPH. produciendo un estrs oxi-
dati'.o en el eritrocito y finalmente hemo
lisis
Relacionada con. la feniietilam ina (?)
fixcrccin de bctaiiina en la o r n a de-'Pus de
ccimcr reirasficha
Incapacidad atsiosmsca dominante para me-
tabolizar e! nietaniol del e-.prrago. por lo
que se e.xcrea metantiol en la orina
Defecto de la degradacin de la histaraina: d
ficit de diam ina oxidasa <? i
Histamina presente en el vino
Las bacterias metabolizan la colina \ Iti car-
nitina en el intesdno para form ar trimetila-
raina, que se absorbe pero no puede meta-
b o li/a rse a iV-xido de irim etilam ina.
inodoro
Dficit de lactasa
H ipoacti'idad de la aldolasa B heptica para
producir fructosa-! -fosfato

la carne curada con nitratos y en algunas bebidas, que
provocan cncer; y las micotoxinas (toxinas sintetizadas
por los hongos) transportadas por los alimentos, como
las aflatoxinas carcingenas y hepatotxicas y la zeara-
lenona, una micotoxina hiperestrognica (Cuadro 30-10).
S U S T A N C I A S P A R A L A S Q U E N O SE
PUEDE ESTABLECER TOLERANCIA
Las sustancias de esta seccin se consideran: 1) evita
bles o de un grado de peligro tal que no se puede esta
blecer un nivel de seguridad, por lo que la FDA ha de
cidido prohibir los alimentos que las contengan; o 2 )
que se escapan del control de la FDA y por lo tanto no
estn sometidas a normas (p. ej,, sustancias produci
das en el hogar).
Toxinas del pescado, el marisco
y las tortugas
En general, la tolerancia para las toxinas de los ali
mentos marinos controladas por la FDA es nula, de
modo que cualquier nivel deteetable es motivo de una
accin reguladora. La saxitoxina se encuentra en el

C uadro 30-8
Reacciones farm acolgicas a los alim entos

ALIMENTO REACCIN MECANISMO

Q ueso, vino timo Cefalea intensa, hipertensin arterial Tiram ina procedente de tirosina endgena o
ingerida
N uez moscada A lucinaciones M iristicina
Caf, t Cefalea, hipertensin arteria! M etlxantina (cafena!, que acta com o esti
m ulante noradrenrgico
Chocolate Cefalea, hipertensin arterial M etlxantina teofilina), que actta com o esti
m ulante noradrenrgico
 CAPTULO 30 TOXICOLOGA DE LOS ALIMENTOS 447

Cuadro 30-9
R e a c c io n e s m e t a b li c a s a lo s a lim e n t o s

AUMENTO REACCIN MECANISMO

A lubias blanca.^, coles, Cia;io.\is Liberacin de cianuro de hidrgeno al entrar

ra? de ) uca. r.ijo' sor en contacto los glucsidos ciangenos con
go), alm endras am ar ei cido gsrico
gas, semillas de alba-
ricDque y nielocoin

Cruciferas, nabos, soja,
rbanos, sem illa de
ci)I/,d } rao>ta/,a
Frutos ie rd e s del rftu]
tropical B//?/i sapi-
da. com n en el C ari
be \ N igeria
Legum inosae. C rucite-
Regaliz (cido glicirrzi-
coi
H gado de oso p o lar }
pollo
Cicadas (harina de cica
da)
Bocio aum ento de tam ao de la tiroides!
Vmitos intensos, com a e lpoglucem ia agu
da que a ieces acaba en m uerte, especial
mente entre ios desnutridos
Sntomas de latirisrao: sntomas neurolgicos
de debilidad, parlisis de extrem idades in
feriores y a veces muerte
Hipertensin arterial, hipertrofia cardaca, re
tencin de sodio
liTitabidad. vntitos. hipertensin intracra
neal, muerte
Esclerosis latera! araiotrfica (seres hum a
nos). hepatocarcioognesis (ratas y prim a
tes no humanos)
Isotiocianatos. goitrina o .S'-5-\iniilioxa/oii-
dona: interfieren la utilizacin del jo d o
La hipoglicina A. obtenida a partir de la fru
a. obstaculiza la oxidacin de lo s cidO'.
grasos, por lo que se hace necesario movi
lizar las reservas de glucgeno p ara obte
ner energa; el agotam iento de los hidrato-,
de carbono da lugar a hipoglucem ia
La inhibicin de la om itina transcarbam ilasa
del ciclo de la urea por el cido l - 2 - 4 dia-
minobutrico provoca intoxicacin por amo
naco
El cido glicirrzico sim la la accin de los
raineralocorticoides
Intoxicacin por vitam ina A
La cicasina (m etila/oxiraetanol i pros'oca fun
dam entalm ente metilacin. d ando lugar a
una am plia gam a de efectos que van desde
!a destruccin de la membrana hasta la in-
acti\acin de los sistemas enzim ticos

marisco; impide la transmisin nerviosa en la unin Agentes microbiolgicos

neuromuscular a travs (iel bloqueo de los canales i
nicos, provocando parestesias y debilidad muscular
sin hipotensin arterial. El cido domoico tambin se
encuentra en el marisco; es un anlogo de la glutami
na, un neurotransmisor, y afecta al hipocampo y a
otras reas cerebrales, causando diversos sntoinas
neurolgicos. La ciguatera es sintetizada por los di-
noflagelados, entra en la cadena alimenticia y los pe
ces la biotransforman a su forma activa; despus es
ingerida por los seres humanos, en quienes origina
trastornos digestivos, sntomas neurolgicos o inclu
so la muerte. La tetrodotoxina, otra potente neuroto-
xina, es consumida por las personas que comen pez
tamboril mal preparado. Esta toxina provoca una pa
rlisis del sistema nervioso central y de los nervios
perifricos mediante el bloqueo del movimiento de
todos los cationes monovalentes; el resultado es una
parlisis, dificultad respiratoria y a veces la muerte.
La quelonitoxina se encuentra en las tortugas mari
nas y provoca necrosis miocrdica y edema de pul
mn.
Aunque el suministro de alimentos de Estados Unidos
es probablemente el ms seguro e higinico del mun
do, la mayora de las enfermedades relacionadas con
los alimentos en dicho pas se debe a la contaminacin
microbiana.
El botulismo es causado por la toxina botulnica
producida por Clostridium botulinum y C. butyricum
en los alimentos mal envasados. La toxina interfiere
con la acetilcolina en las terminaciones nerviosas pe
rifricas, provocando dificultad respiratoria y finalmen
te parlisis respiratoria. La intoxicacin alimentaria por
C, perjnngens se produce cuando la carne que ha re
sultado contaminada con contenido intestinal en los
mataderos se asa y se conserva de manera incorrecta,
lo cual permite a C, perfringens proliferar y elaborar
su toxina. La toxina provoca la muerte de los entero-
citos y una diarrea con gran prdida de lquido, Baci-
llus cereus fabrica dos toxinas; una provoca vmitos y
se elabora en el arroz mal preparado, mientras que la
otra tambin origina vmitos y puede estar presente en
448 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A

Cuadro 30-10
Algunas micotoxinas producidas por diferentes hongos

MICOTOXINA ARTCULOS CONTAMINADOS

A la to x in a M, \K J- .i, '
.1 I'

Tricotf F iis a r iu m . M y m tk

1 ., ^' / /(h ^^ ! . j<. 'I VI.

l-iCoae'Ti.n.i J . j t , /'>. / /
r.>, .
A^Kt>CltUip.d/nr.^i, A ,!>, l i ' h i p ' >1,^1 i ,i-t iO' C . Ji U'tn.c< bep^ Q u e - o . j t ir .fj, i!-i v * t.'
rlCa 1^3
O v.'"' .r.'A'i-pi>.d.v'",!U A L

t r ' l . i ' i'u r I tn t, l l a , t . . r , , c ', .. C uZUC'

sacch ricola,
p / , L i '0 ', ^ h , r , n f J

Crija\Ki P u / . c lUl l 4 t} H -t
oxicarium
< ih .v .L - .iv s r , B. F, H
fc<t- I , Cl ^ I \K7 ^
> j ! ' l v 'I , L . f F e n k M i u m c y c lo p iiim '.^ r r t ' .J w-b. i ; . . u /.~
P .. B Peniciiiiuffi riihrum , . re".> M az

FiJllUDl i lip ifu ./ t a u it iiu iii M an z a n a y derivados

hepti cJe i a manzana.
Ocraoxina Ne'^
c arcin c
Alcaloides de ergotam ina Cli mre, Er*

diferentes alimentos. Staphylococcus aureus produce CONCLUSIONES

una gran variedad de toxinas y forma parte de la flora
saprofita de la piel humana. Los alimentos se suelen con
taminar, una vez cocinados, a travs de quienes los ma
nipulan y los guardan a temperatura ambiente durante
varias horas. El ganado vacuno es el reservorio natural
de Escherichia coli; los brotes de infeccin por E. coli
se asocian al consumo de carne de vacuno poco cocina
da, as como de zumos no pasteurizados y de verduras
crudas fertihzadas con estircol. La encefalopata es
pongiforme bovina (EEB. o enfermedad de las vacas lo
cas) se transmite por una protena infecciosa denomi
nada prin; est presente en las vacas enfermas y se
transmite a los seres humanos en la carne manipulada
incorrectamente. La EEB se manifiesta clnicamente por
un deterioro neurolgico que desemboca en la muerte.
Los alimentos constan de cientos de miles de sustan
cias qumicas aparte de los macro y micronutrientes
esenciales para la vida. La ley federal que define la ino
cuidad de los alimentos en Estados Unidos, la FDtScC
Act, proporciona un esquema viable para establecer la
inocuidad de los alimentos, de los ingredientes alimen
tarios y de los contaminantes. Es importante insistir en
que la inmensa mayora de las enfermedades transmi
tidas por los alimentos en los pases desarrollados son
atribuibles a la contaminacin microbiolgica de los
alimentos. As pues, la principal preocupacin en cuan
to a la seguridad alimentaria en Estados Unidos sigue
siendo la conservacin de la integridad microbiolgi
ca de los alimentos.
 CAPTULO 30 TOXICOLOGA DE LOS ALIMENTOS 449

BIBLIOGRAFIA
Belitz HD, Grosch W: Food Chemistry. Berlin: Springer-Ver-
lag, 1999.
Eisenbrand G (ed); Food Allergies and Intolerances. New
York: V C H Publishers, 1996.
Kotsoiiis F, M ackey M (eds): Nutritional Toxicology. New
York: Taylor & Francis, 2001.
Lund BM , Baird-Parker TC, Oould GW (eds): The M icro-
biological Safety and Quality of Food. Gaithersburg, MD:
Aspen Publishers, 2000.
M etcalf DD, Sampson HA, Sim n RA: Food Allergy: Ad
verse Reactions to Food and Food Additives. Oxford;
Blackwell Science, 2002.
Oinaye ST: Food and Nutritional Toxicology. B o c a Ratn,
FL: CRC Press, 2002.
Shils M E (ed): M odern Nutrition in Health and D isease. Bal-
tiimore: W illiams & W ilkins, 1999.
 C A P I T U L O 3 1

TOXICOLOGA ANALTICA Y FORENSE

Alphonse Poklis

TOXICOLOGA ANALTICA TESTIMONIO ANTE LOS TRIBUNALES

IMPORTANCIA DE LOS ANLISIS EN IMPORTANCIA DE LOS ANLISIS
TOXICOLOGA FORENSE EN TOXICOLOGA CLNICA
INVESTIGACIN TOXICOLGICA DE IMPORTANCIA DE LOS ANLISIS
UNA MUERTE POH INTOXICACIN EN LA MONITORIZACIN
TERAPUTICA
INTOXICACIN CRIMINAL
DE UNA PERSONA VIVA IMPORTANCIA DE LOS ANLISIS
EN LA MONITORIZACIiN BIOLGICA
PRUEBAS FORENSES DE DROGAS
EN ORINA RESUMEN
PRUEBAS DE LA CAPACIDAD
DE LAS PERSOiNAS

ASPECTOS CLAVE
L a toxicologa analtica se sirve de los instrum entos de la qum ica analtica para
hacer un estudio cuantitativo y cualitativo de las sustancias qum icas que pueden
tener efectos nocivos sobre los seres vivos.
* L a toxicologa forense es la aplicacin de la toxicologa con fines legales; la
funcin m s frecuente consiste en identificar cualquier sustancia que h ay a podido
causar una lesin o la m uerte de una persona, o daos contra la propiedad.
L a investigacin toxicolgica de una m uerte por intoxicacin abarca: 1) obtener un
historial m dico lo m s detallado posible y recoger las m uestras idneas; 2 ) llevar a
cabo los anlisis toxicolgicos pertinentes a partir de las m uestras disponibles, y 3)
interpretar los resultados de los anlisis.
C om o perito, el toxiclogo puede aportar un testim onio objetivo y una opinin. El
testim onio objetivo suele constar de una descripcin d e los m todos de anlisis y de
sus resultados. C uando en su declaracin interpreta los resultados analticos, el
toxiclogo est expresando una opinin.

TOXICOLOGA ANALTICA te consiste en identificar cualquier sustancia que haya

podido causar una lesin o la muerte de una persona,
La toxicologa analtica utiliza los instrumentos de la o daos contra la propiedad.
qumica analtica para hacer un estudio cuantitativo y La metodologa sistemtica y la experiencia prc
cualitativo de las sustancias qumicas presentes en los tica aportada por generaciones de toxiclogos foren
seres vivos. La toxicologa forense es la aplicacin de ses se combinan con las sofisticadas herramientas de
la toxicologa con fines legales; la funcin ms frecuen la qumica analtica con el fin de obtener la informa
450
 C A P T U L O 31 T O X IC O L O G A A N A L T IC A Y F O R E N SE
cin necesaria para comprender mejor todos los peli
gros de las sustancias txicas.
En 1873, Chapuis describi en su obra Elements de
Toxicologie un sistema para clasificar los compuestos
txicos en diversas categoras: gases, sustancias vol
tiles, agentes corrosivos, metales, aniones y no meta
les, sustancias orgnicas no voltiles y miscelneas.
Esta clasificacin descriptiva guarda una estrecha re
lacin con el mtodo empleado para separar un txico
de la matriz en la que est integrado. En dicha matriz,
la sustancia investigada puede estar en solucin sim
ple o estar unida a protenas y a otros constituyentes
de la clula; antes de llevar a cabo el anlisis, es nece
sario aislar al agente. Cada tipo de material se asla me
diante un mtodo analtico diferente.
I M P O R T A N C I A D E L O S ANLISIS
EN TOXICOLOGA FORENSE
Las obligaciones de un toxiclogo forense al investi
gar un cadver consisten en analizar cualitativa y cuan
titativamente las drogas o txicos presentes en las mues
tras biolgicas recogidas en la autopsia, e interpretar
los resultados de los anlisis con respecto a los efectos
fisiolgicos y conductuales de las sustancias qumicas
detectadas en el fallecido en el momento de la muerte.
La causa de la muerte la establecen el mdico legis
ta o el mdico forense, pero para llegar a una conclu
sin correcta suele ser necesario aunar los esfuerzos del
forense y el toxiclogo. En los casos de intoxicacin,
la causa de la muerte no puede demostrarse sin discu
sin si no se practica un anlisis toxicolgico que con
firme la presencia del compuesto txico en los tejidos
y lquidos corporales de la persona fallecida. Adems,
un toxiclogo puede facilitar pruebas valiosas sobre las
circunstancias que rodearon a la muerte. Estos casos
suelen consistir en demostrar la presencia de concen
traciones txicas de etanol en las vctimas de acciden
tes de automvil o laborales, o de concentraciones t
xicas de monxido de carbono en las vctimas de
incendios para determinar si la muerte se produjo antes
del incendio o como consecuencia del mismo,
INVESTIGACIN TOXICOLGICA
DE UNA MUERTE POR
INTOXICACIN
La investigacin toxicolgica de una muerte por into
xicacin se divide en tres etapas: 1 ) obtener un histo
rial mdico lo ms detallado posible y recoger las mues
tras idneas; 2 ) llevar a cabo los anlisis toxicolgicos
pertinentes a partir de las muestras disponibles, y 3) in
terpretar los resultados de los anlisis. Se puede encon
trar la respuesta a determinadas preguntas, como la va
451
de administracin, la dosis suministrada y si la concen
tracin del txico presente era suficiente como para oca
sionar la muerte o como para alterar las actuaciones del
fallecido lo bastante como para provocar su muerte.
INTOXICACIN CRIMINAL
D E U N A P E R S O N A VIVA
Durante los ltimos decenios, los toxiclogos forenses
se han involucrado cada vez ms en el anlisis de las
muestras obtenidas en las vctimas de una intoxicacin
criminal. En lneas generales, esta proliferacin de prue
bas se ha debido a dos tipos de casos: 1 ) la administra
cin de frmacos para incapacitar a las vctimas de
secuestros, robos o agresiones sexuales, y 2 ) la intoxi
cacin como forma de maltrato infantil.
Aunque el alcohol sigue siendo el factor dominan
te en las presuntas agresiones sexuales, es frecuente la
participacin del consumo de drogas comunes y de
otros frmacos psicoactivos (Cuadro 31-1), Merecen
una mencin especial los numerosos frmacos que con
fines mdicos se administran como inductores poten
tes antes de una anestesia general. Muchos de estos fr
macos, como las benzodiazepinas y las fenotiazinas,
se consiguen de manera ilegal o se adquieren legalmen
te en el extranjero. Cuando se administran de manera
clandestina provocan sedacin, incapacitan a la vcti
ma y causan amnesia de los acontecimientos ocurridos
mientras la vctima estaba drogada, pero sin ocasionar
una depresin grave del sistema nervioso central. Es
tas circunstancias plantean un gran reto para los toxi
clogos, pues normalmente el frmaco ya ha desapa
recido del cuerpo de la vctima para cuando sta puede
formular la denuncia.
La intoxicacin como forma de maltrato infantil
consiste en la administracin intencionada de una sus
tancia txica o nociva a un nio. Las sustancias ms
utilizadas para intoxicar deliberadamente a los niflos
son el jarabe de ipecacuana, el cloruro sdico, los la
xantes, los diurticos, los antidepresivos, los hipnti
cos y sedantes y los narcticos. La intencin vara des
de conseguir que un lactante deje de llorar hasta castigar
a un nio mayor obligndole a ingerir el txico. Para
detectar estas sustancias a veces es necesario utilizar
mtodos sofisticados como la cromatografa de gases
y la espectroscopia de masas,
PRUEBAS FORENSES
DE DROGAS EN ORINA
La preocupacin por las posibles consecuencias noci
vas de la toxicomana, tanto para el individuo como
para la sociedad, ha generalizado el uso de los anlisis
de orina para detectar la presencia de frmacos contro-
452 UNIDAD 7 APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
Cuadro 31-1
Distribucin de las sustancias detectadas en las m uestras de orina de 578 casos de presunta agresin
sexual
SUS TANCIA O GRUPO
DE SUSTANCIAS
L iN ingiiiia
2, f 148
3.
4.
5. i'J >r '
6. y-Hidroxibutirat
* Los porcentajes no suman 100% debido al redondeo.
F ubntk ; Datos de HISohIy IVIA et al: Analysis of unitrazepam metabolites and other substances in aileged cases of sexual assault.
Presentado en el 50t.h Anniversai'y Meeng of the American Academy of Forensic Sciences; San Francisco, CA, February
13, 1997.
lados o de drogas ilcitas. Las pruebas forenses de dro
gas en orina (PFDO) se diferencian de otros campos
de la toxicologa forense en que Ja orina es Ja nica
muestra analizada y en que slo se investiga un nme
ro limitado de drogas. l.,a primera prueba es un inmu-
noanlisis llevado a cabo en analizadores de gran ren
dimiento y alta velocidad. A continuacin se confirma
el resultado en los laboratorios acreditados para la
realizacin de PFDO.
Muchas de las personas que se someten a pruebas
de orina frecuentes idean mtodos para enmascarar el
consumo de sustancias bien a travs de medios fisio
lgicos, como la ingestin de diurticos, o bien inten
tando adulterar directamente la muestra con leja,
vinagre u otros productos que obstaculicen el inmuno-
anlisis inicial. La posible adulteracin se comprueba
de forma sistemtica midiendo el pH, la creatnina y la
densidad de la orina, y observando si la orina muestra
un color u olor inusuales. Recientemente ha surgido un
pequeo negocio consistente en vender diferentes pro
ductos que engaan a los analizadores de drogas obs
taculizando el anlisis inicial o el de confirmacin. Por
ello, los laboratorios de PFDO actualmente comprue
ban siempre no slo las drogas sino tambin una am
plia variedad de adulterantes qumicos. En la mayora
de los casos, una prueba de adulteracin positiva con
lleva consecuencias tan graves como un anlisis de dro
gas positivo.
PRUEBAS D E L A C A P A C I D A D
DE LAS PERSONAS
Entre las actividades de la toxicologa forense tambin
est la evaluacin de la presencia de etanol y de otros
frmacos y sustancias en la sangre, el aire espirado u
INCIDENCIA PORCENTAJE DI! CASOS*
167
otras muestras, as como de sus consecuencias sobre la
capacidad y el comportamiento hmiaanos. La finalidad
ms frecuente de las pruebas de la capacidad de las per
sonas es determinar si se han conducido vehculos bajo
los efectos del alcohol o de drogas. El umbral de la con
centracin de alcohol en sangre, o alcoholemia, a par
tir del cual disminuye la capacidad para conducir es en
muchas personas de tan slo 0.04 g/dL, lo cual equi
vale a beber dos cervezas en una hora. En Estados Uni
dos, la definicin legal de conduccin bajo los efectos
del alcohol abarca una alcoholemia de 0.08 0.10 g/dL,
dependiendo de las leyes de cada estado. Estas concen
traciones se corresponden con una disminucin de la
capacidad para realizar tcnicas de conduccin com
plejas en la gran mayora de las personas.
Durante el ltimo decenio, la preocupacin por los
efectos nocivos de otras drogas distintas del etanol sobre
la capacidad para conducir ha ido en aumento. La mayor
parte de los accidentes relacionados con las drogas se debe
al consumo de drogas ilegales o de fnnacos controlados
como la cocana, las benzodiazepinas, la marihuana y la
fenciclidina. Demostrar que el con,sumo de drogas ha re
percutido en un accidente de circulacin es una tarea di
fcil; todava quedan por resolver los problemas legales y
cientficos relativos a la concentracin de cada sustancia
y el deterioro de )a capacidad para conducir. No existen
protocolos legales que permitan determinar si alguien ha
conducido bajo el efecto de alguna droga.
TESTIMONIO
A N T E LOS TRIBUNALES
A menudo se solicita al toxiclogo forense que testifi
que en un procedimiento jurdico. El toxiclogo es lo
que se llama un perito. Un perito puede aportar dos
 CAPTULO 31
tipos de declaraciones: un testimonio objetivo y una
opinin. El testimonio objetivo del toxiclogo sue
le consistir en una descripcin de sus mtodos de an
lisis y de sus resultados. Cuando un toxiclogo hace
una interpretacin de los resultados analticos propios
o ajenos, est expresando una opinin, A un perito se
le pide que informe como experto al jurado. Es el ju~
rado, y no el perito, el que determina la culpabilidad o
la inocencia del acusado.
I M P O R T A N C I A D E L O S ANLISIS
EN TOXICOLOGA CLNICA
La toxicologa analtica desempea en el mbito clni
co un papel muy parecido a! que cumple en la toxico
loga forense. Como herramienta para el diagnstico y
el tratamiento de las intoxicaciones, y para vigilar la
eficacia del tratamiento, la toxicologa analtica permi
te identificar el tipo de exposicin txica y medir la
cantidad de sustancia que se ha absorbido. Esta infor
macin, junto con la situacin clnica del paciente, sue
le ayudar al mdico a relacionar los signos y los snto
mas observados con los efectos previstos del txico.
Una regla bsica en el tratamiento de las intoxicacio
nes es eliminar toda la sustancia que no se haya absor
bido, limitar la absorcin ulterior y acelerar la elimi
nacin del txico. El laboratorio de toxicologa clnica
participa tambin en esta fase del tratamiento vigilan
do la cantidad de txico que permanece en la circula
cin o midiendo la excrecin. En el Cuadro 31 -2 se
enumeran los txicos ms frecuentemente identifica
dos en las pruebas toxicolgicas urgentes y los mto
dos rpidos empleados para detectar su presencia en el
suero la orina o en ambos.
Las principales indicaciones de las pruebas toxico-
lgicas urgentes son la determinacin cuantitativa rpi
C uadro 31-2
Sustancias m s frecuentem ente detectadas y m todos de anlisis en toxicologa de urgencias
SUSTANCIA O GRUPO
i)l St S I \N ( I \,S
<pac.." '-Ti - u
l-lj'iririi
B c - v p .l, , e ^ t r c -
Prc .'OTiri V >c K'*
A n tid e p re siv o s tricc)
b -'frn e i',
Mff ..
Fi j ( O rin a / siier
B . - ' ' J u l. - . 1^:. b
I)rcn'U>a> >1.
C lave ; CG: cromatografa de gases; CG/ EM: cromatografa de gases/ espectrometra de masa; CLAR; cromatografa de lquidos
a alta resolucin; CCF; cromatografa de capa fina.
TOXICOLOGA ANALTICA Y FORENSE 453
da de la concentracin srica de paracetamol, salicila-
tos, alcoholes y glicoles ante la sospecha de una sobre-
dosis. El etanol es la sustancia que se encuentra con na-
yor frecuencia. Aunque la cantidad de intoxicaciones
mortales por etanol es escasa, la alcohoiemia tiene una
gran importancia a la hora de evaluar la funcin neuro-
lgica y conductual. En los servicios de urgencias es
frecuente tratar intoxicaciones por la ingestin delibe
rada o accidenta) de otros alcoholes o glicoles, como el
metanol del anticongelante de los parabrisas o de los
disolventes, el isopropanol del alcohol utilizado para
friegas y el etilenglicol de los anticongelantes.
En los ijltimos aos se ha producido un aumento
considerable de la utilizacin de los servicios analti
cos de los laboratorios de toxicologa. Normalmente,
el laboratorio realiza pruebas no slo para los servicios
de urgencias sino tambin para una gran variedad de
servicios mdicos, ya que las drogas y los txicos pue
den constituir una posibilidad diagnstica.
IMPORTANCIA DE LOS ANLISIS
EN LA MONITORIZACIN
TERAPUTICA
Antiguamente, los tratamientos farmacolgicos prolon
gados se pautaban en gran medida de forma emprica.
Si un frmaco se mostraba ineficaz, se aumentaba la do
sis; si aparecan efectos secundarios, se disminua la do
sis o se modificaba el intervalo de administracin. Los
factores que influyen en la variabilidad individua! de la
respuesta al tratamiento son la velocidad y la magnitud
de la absorcin de! frmaco, su distribucin y fijacin
en los tejidos y lquidos corporales, la velocidad de su
metabolismo y de su excrecin, las enfermedades y la
interaccin con otros frmacos. Monitorizancfo la con
centracin plasmtica o srica a intervalos regulares se
MUESTRA MTODO ANALTICO
O rin a / s u e r EM
S iJ!* . (r. >L1 AR
'-.S i
C C F , r i J R
' t,- , !
C f ' 'CI
tal al 50% Arn/
(cr
454 UNIDAD 7 APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
detectarn las desviaciones de la concentracin prome
dio, lo que a su vez indicar que hay que identificar y
corregir una o ms de las variables mencionadas.
En un paciente determinado, cuando los diferentes
fectores son supuestamente constantes, la administracin
de una misma dosis de un frmaco a intervalos regulares
conducir finalmente a una situacin de equilibrio din
mico (Fig. 31-1). Monitorizando la concentracin en equi
librio se asegura la existencia de una concentracin efi
caz. En el Cuadro 31-3 se citan las situaciones en las que
es adecuado hacer una monitorizacin teraputica.
Existen numerosas tcnicas analticas diferentes que
se pueden emplear en funcin de las caractersticas de
cada frmaco. Prcticamente todos los instrumentos de
los que dispone el analista se utilizan en las aplicacio
nes especficas de la toxicologa analtica. En el Cua
dro 31-4 se exponen los frmacos que se suelen con
trolar durante el tratamiento, sus concentraciones
teraputicas habituales, los valores de pnico (con
centraciones sricas asociadas a posibles efectos txi
cos graves) y los mtodos de anlisis empleados para
las determinaciones en suero.
I M P O R T A N C I A D E L O S ANLISIS
EN LA MONITORIZACIN
BIOLGICA
Se ha hecho evidente que la monitorizacin directa del
trabajador demuestra la exposicin mejor que la simple
monitorizacin del ambiente, ya que permite demostrar
lo que realmente se ha absorbido. Esta es la denominada
monitorizacin biolgica. Las exposiciones ambientales
C uadro 31-3
Empleo correcto de la m onitorizacin de frm acos en teraputica
INDICACIN
O ptim izar la eficacia m inim izando la toxicidad
CPF* ptim a para el efecto clnico
Valor srico m xim o profilctico, sistem tico
Escasa respuesta del paciente
Sospecha de intoxicacin
Resolver los factores de com plicacin
Caractersticas del paciente
Enferm edad
Interacciones farm acolgicas
Cam bio sbito en el estado fisiolgico
Disear el rgim en posolgico
Individualizar la posologa futura (CPF nica)
C aracterizar la farm acocintica (varias d^l*)
C ontrolar 1* CPF
C onstatar el tratam iento
CPF = concentracin plasmtica del frmaco
E q u ilib rio d in m ic o
A lc a n z a d o d e s p u s de a p ro x im a d a m e n te
c u a tro s e m iv id a s
El tie m p o h a sta el e q u ilib rio d in m ic o es
in d e p e n d ie n te d e la d o s is
1-
\J t
C o n c e n tra c io n e s en el e q u ilib r io d in m ic o
P ro p o rc io n a l a la re la c i n d o s is /
in te r v a lo d e a d m in is tr a c i n
P ro p o rc io n a l a F/C1
F lu c tu a c io n e s
P ro p o rc io n a l a la re la c i n in te r v a lo de
a d m in is tr a c i n /s e m iv id a
A m o rtig u a d a p o r u na a b s o rc i n le n ta
0 1 2 3 4 5 6
T ie m p o (m ltip lo s de la s e m iv id a d e e lim in a c i n )
F igura 31-1. Relaciones farmacocinticas fundamentales
p a ra la administracin repetida de los frmacos. La lnea
azul m uestra el patrn de acumulacin del frmaco durante
su administracin repetida con intervalos equivalentes a la
semivida de eliminacin, cuando la absorcin del frmaco es
10 veces ms rpida que la eliminacin. A m edida que au
menta la velocidad relativa de absorcin, la concentracin
m xim a durante el equilibrio dinmico se aproxim a a 2 , m ien
tras que la mnima se aproxima a 1. L a lnea negra representa
el patrn durante la administracin de una dosis equivalente
mediante una infusin intravenosa continua. Las curvas estn
basadas en el modelo monocompartimental. La concentracin
promedio (Css) cuando se ha alcanzado el equilibrio dinmico
durante la administracin intermitente del frmaco es Css =
F X dosis/CL X T, donde F = fraccin biodisponible de la do
sis y T = intervalo de administracin (tiempo). Sustituyendo
P X dosis/T por la velocidad de infusin, la frmula propor
ciona la concentracin mantenida en el equilibrio dinmico
durante la infusin intravenosa continua.
EJEMPLOS
Am inoglucsidos
Antiarrftm icos
Edad, tabaquism o, incum plim iento teraputico
Insuficiencia renal, hepatopata
Induccin o inhibicin de! m etabolism o del frm aco
L a m ejora de la funcin c;irdaca por el tratam iento con
lidocana aum enta la eliminacin
Posologa idnea ideal para los am inogucsidos
Lidocana en equilibrio dinm ico
Litio, inedieolegai
 C A P T U L O 31 T O X IC O L O G A A N A L T IC A Y F O R E N SE 455

Cuadro 31-4
F r m a c o s c o n lo s que h a b i t u a ln ie n t e s e in d ic a m o n it o r i z a c i n t e r a p u t i c a

FRMACO INTERVALO SRICO EFICAZ (m g/L) VALOR DE PNICO = > mg/L MTODO DE ANLISIS

.4ntiam'micos
D ig o x in a . 0 .0 0 0 5 ^ 0 ,0 0 2 0 .0 0 2 4 Inmunoanlisis
Procainam ida 4 -1 0 i2 llirrilin 0:in:!isi,s
KAPA 5^-30 40 lomurioanlisi.
A m iconvulsivos 4^12
Carbam azepina 2 -1 5 15 Inmunofmsisis
G abapentina 0 .5 -8 20 CG
Lamotrigina 1 5 -3 0 10 CLA R
Fsnobarbital i0^20 50 fnmunoanlisis
Fenitona 2 -1 0 40 Inmuoaniisis
Topiramato 50-i()f} indeierm.snado CG
Acido vaiproico 200 CG
Antidepresivos
Am itriptilina 0.08-0.250 0,5 CLAR
D esipram ina 0.125-0.30 0.4 CLA R
Nortriptilina 0.08-0.250 0.5 CL-AR
Anim icrobianos
Tobramicina 0.5-1.5 (mnima) 2 Inmunoanlisis
5 -1 0 (mxima) 12
Vancomicina 5-1 0 (mfniraa InmunoanUsis.
3 0 -4 0 (mxima) 90
Inm unosupresores
Ciciosporina 0.1 (mnima, sangre) CLAR
Apoea neonatal
C afena 8 -2 0 50 CLAR

Clave: CG = cromatografa de gases; C LA R = cromatografa de lquidos de alta resolucin.

suelen ser a una mezcla de compuestos o a sustancias que

se transforman en metabolitos importantes desde el pun
to de vista fisiolgico. As pues, los mtodos de anlisis
deben ser capaces de distinguir una familia de sustancias
qumicas y sus principales tnetabolitos (Fig. 31-2). Ade
ms, tienen que ser lo suficientemente sensibles y espe
cficos como para medir concentraciones minsculas de
los compuestos en matrices biolgicas complejas.
Existen otros mtodos ms indirectos que medir la
sustancia qumica o sus metabolitos en los lquidos cor
porales, en el pelo o en el aire espirado de un emplea
i
do. Las sustancias que reaccionan con las macromol-
culas forman aductos de larga duracin. Dichos aductos 12 15
pueden determinarse peridicamente y servir para cal Tiem po (m inutos)
cular la exposicin a determinadas sustancias durante
perodos prolongados. Por ejemplo, se ha investigado Figura 31-2. Separacin por crom atografa de gas capi
en obreros la presencia de aductos de xido de etileno la r de pesticidas con hidrocarburos clorados aadidos al
y ADN o hemoglobina. Otra tcnica de gran utilidad suero hum ano en concentraciones entre 1 y 4 ng/inL . Pico
nm ero 1, lindano-a; 2, lindano-c; 3, heptacloro; 4, estn
para la monitorizacin biolgica consiste en medir las
dar interno; 5, epxido de heptacloro; 6 , oxiclordano; 7, clor-
alteraciones provocadas por los xenobiticos sobre los
dano-c; 8 , clordano-a; 9, ram -nonacloro; 10, dieldrin; 11,
metabolitos normales. Aunque la deteccin de la alte />,p9-DDE; 12,/),/)-DDD; 13 /i,/>9-DDT. (Separacin basada
racin de la excrecin urinaria de estos metabolitos po en el m todo de Said JJ, Poklis A: Determ ination o f chlori-
siblemente no indique una exposicin a sustancias con nated hydrocarbon pesticides by solid phase exraction cap-
cretas, est tcnica se puede usar de forma genrica illary GC witb electrn capture detection. J A n a l Toxico!
para sealizar una exposicin potencialmente nociva. 14:301-304, 1990).
456 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A

El reconocimiento precoz de un problema toxicolgi-
co permite proteger al trabajador antes de que se pro
duzcan consecuencias irreversibles.
RESUMEN
Las tcnicas de anlisis puestas en marcha por los
toxiclogos forenses han ido ganando en compleji
dad y fiabilidad. Los toxiclogos forenses conti
nan buscando la identificacin inequvoca de las
sustancias txicas para que los resultados puedan re
sistir las exigencias legales. Los problemas de las to
xicomanas, de las drogas de diseo, de la gran poten
cia de los frmacos y de la preocupacin generalizada
por la contaminacin y por la seguridad y la salud de
los trabajadores representan un desafo para las capa
cidades de los analistas. Al ir superando estos retos,
los toxiclogos analistas mantienen un lugar impor
tante en la expansin de la toxicologa como especia
lidad.

BIBLIOGRAFA
Brandenberger H, M aes RAA; A nalytical Toxicology fo r
Clinical, Forensic, a nd P harm aceutical Chemists. New
York: De Gruyter, 1997.
Flanagan RJ: Basic A nalytical Toxicology. Geneva: World
Health Organization, 1995.
LeBeau M, A ndollo W, H earn W L, et al: Recom mendations
for toxicological investigation o f drug-facilitated sexual
assaults. J Forensic Sci 44:227-230, 1999.
Shaw LM: The Clinical Toxicology L abom tory: Contempo-
rary P m ctice o f Poisoning Evaluation. W ashington, DC:
A A C e Press, 2001
 C A P I T U L O 3 2

TOXICOLOGA CLNICA
Louis R. Cantilena, Jr

ESTRATEGIA CLNICA A n lis is c ln ic o s

PARA EL TRATAM IENTO P ru e b a s ra d io l g ic a s
DEL PACIENTE INTOXICADO P r e v e n c i n d e la a b s o rc i n u l t e r i o r

Estabilizacin clnica del t x ic o

In c re m e n to d e la e lim in a c i n d el t x ic o
del p a c ie n te
H i s t o r i a c ln ic a in to x ic a d o
RESUM EN
Exploracin fsica

ASPECTOS CLAVE
L a toxicologa clnica abarca las habilidades de las especialidades de toxicologa
m dica, toxicologa aplicada e inform acin clnica sobre el txico.
L os elem entos principales durante el prim er contacto con una persona intoxicada
son la estabilizacin del paciente, la evaluacin clnica (anam nesis, exploracin
fsica, anlisis clnicos y pruebas radiolgicas), la prevencin de la absorcin
ulterior del txico, el increm ento de su elim inacin, la adm inistracin de un
antdoto y las m edidas de m antenim iento con un seguim iento clnico.

ESTRATEGIA CLNICA PARA cos ocasionan convulsiones de aparicin temprana. La

EL T R A T A M I E N T O DEL PACIENTE
INTOXICADO
En el primer encuentro clnico con un paciente intoxi
cado son fundamentales los pasos generales siguien
tes;
Estabilizar al paciente
Evaluacin clnica (anamnesis, exploracin fsica,
anlisis clnicos y pruebas radiolgicas)
Impedir la absorcin ulterior del txico
Incrementar la eliminacin del txico
Administrar un antdoto
Aplicar las medidas de mantenimiento y hacer un
seguimiento clnico
Estabilizacin clnica
Lo primordial en el tratamiento de un paciente intoxi
cado es estabilizarle. La primera medida consiste en
comprobar las constantes vitales y la eficacia de la res
piracin y de la circulacin. Algunos txicos y frma
estabilizacin de un paciente que ha sufrido una into
xicacin grave abarca numerosos pasos y procedimien
tos clnicos para la valoracin y, si es necesario, el man
tenimiento de la ventilacin, la circulacin y la
oxigenacin.
Historia clnica del paciente intoxicado
El objetivo primordial de la anamnesis del paciente
intoxicado es determinar, si es posible, la sustancia
que ha ingerido o a la que ha estado expuesto, as
como la intensidad y la duracin de la exposicin. En
las intoxicaciones voluntarias, es posible que el pa
ciente no aporte ningin antecedente o que ofrezca in
formacin errnea para aumentar sus oportunidades
de autolesionarse. Las fuentes de informacin habi
tualmente empleadas en estos casos son los familia
res, los auxiliares mdicos del servicio de urgencias
que llegaron al lugar de los hechos, el farmacutico
que a veces puede aportar una lista de las recetas re
cientemente presentadas, o un empleado que pueda

457
458 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A

Cuadro 32-1
Caractersticas clncas de los sndromes txicos
PRESIN
PULSO TEMPERATURA PUPILAS PULMONES ABDOMEN NEUROLGICOS
AKTERIAL

Sim paico- Alta Rpido Ligeramente M idriasis Sin Sin Hiperalerta,

m im tico s alta alteraciones aiteracio.aes hiperrreflexia

Anticolinrgicos Ligeram ente Rpido Alta Miclriasis Sin Disminucitn Alteracin

a lta o sin alteraciones de ruidos del estado
c am b io s intestinaies mental

Coiitirgicos Ligeramente Lento Sin cambios M iosis Aum ento Aumento Alteracin
baja o sin de ruidos de ruidos dei estado
canibio.s bronquiales intestinales menta!

Opiceos Baja L e tito B aja Miosis Sin Dism inucin Disminucin

alteraciones de ruidos del nivel de
o e.stertores intestinales consciencia
(tardos)

revelar las sustancias qumicas que estn disponibles sica del paciente dentro de unas clases amplias deno
en el entorno laboral. minadas sndromes txicos. Se trata de agrupaciones
Como norma general, para determinar el nivel de de signos clnicos que, cuando aparecen juntos, proba
la exposicin a un txico se debe calcular la mxima blemente se asocian a la exposicin a determinadas cla
dosis que se puede haber recibido. Es decir, hay que ses de sustancias txicas. La clasificacin del estado
suponer que el paciente ingiri todo el contenido del del paciente en sndromes txicos permite instaurar un
envase prescrito, que bebi todo el lquido de una bo tratamiento razonable basado en el tipo ms probable
tella o, en el caso de una intoxicacin por inhalacin, de txico causal aunque se desconozca su identidad
que la concentracin del contaminante aerotransporta exacta. En el Cuadro 32-1 se exponen los rasgos clni
do era la mxima posible. cos de los principales sndromes txicos.
Una vez calculada la dosis, el toxiclogo puede di
Anlisis clnicos. En el Cuadro 32-2 se citan los fr
rigirse a las diferentes fuentes de informacin para de
macos, los anlisis especiales y otras sustancias qu
terminar la gaina de efectos clnicos que puede causar
micas que normalmente es posible medir de forma in
esa exposicin. La previsin de los posibles efectos t
mediata en un centro hospitalario. Como se observa,
xicos facilita enormemente la priorizacin de las ac
el nimero de compuestos que se pueden detectar en el
tuaciones en el paciente intoxicado. El antecedente ms
mbito clnico de urgencia es sumamente escaso si se
difcil de establecer suele ser tiempo transcurrido des
compara con el niimero de posibles sustancias que pue
de la exposicin al txico.
den intoxicar a los pacientes. Esto subraya la impor
Recabar una informacin exacta de un paciente in
tancia de reconocer los sndromes clnicos de intoxi-
toxicado puede ser una tai'ea sumamente difcil. A pe
sar de todos los esfuerzos realizados, empleando fuen
Cuadro 32-2
tes directas e indirectas para lograr los datos necesarios,
Txicos y anlisis especiales que se suelen medir
el toxiclogo clnico a veces no obtiene una indicacin inmediatanieiite en el mbito hospitaiaiio
clara de los antecedentes de la exposicin. En estos ca
sos se pone en marcha un tratamiento emprico para una
Paracetamol M etahem ogloblna
intoxicacin por ingestin desconocida. Este tipo de Acetona O smolaridad
tratamiento se describe ms adelante en este captulo. Carbam azepina Fenobarbiial
Carboxihem oglobina Fenitona
Exploracin fsica. Es preciso realizar una explora
D igoxina Procainam ida
cin fsica minuciosa para valorar la situacin del pa
Ffinoi Q uinidina
ciente, clasificar su estado mental y, en caso de que Alcohol metlico Salicliatos
ste est alterado, determinar otras posibles causas, Getitam icina Teofilina
como un traumatismo o una infeccin del sistema ner Hierro Tobram icina
vioso central. Siempre que sea posible, el toxiclogo Lslio Acido valproico
clnico clasificar los parmetros de la exploracin f
 C A P T U L O 32 T O X IC O L O G A C L N IC A
cacin y de que el toxiclogo clnico pueda instaurar
un tratamiento general y las medidas de soporte para
un paciente intoxicado por una sustancia desconocida.
Para las sustancias que se pueden medir de forma
rpida en el servicio de urgencias, la determinacin
cuantitativa a menudo proporciona una orientacin tan
to pronostica como teraputica.
La relacin entre la concentracin plasmtica del
frmaco y las consecuencias clnicas, as como la con
centracin para la que se aconseja una intervencin te
raputica, estn disponibles para sustancias como los
salicilatos, el paracetamol, el litio, la digoxina, el hie
rro, el fenobarbital y la teofilina. Algunos autores han
identificado unos valores de accin o umbrales t
xicos para la concentracin plasmtica medida de di
versos frmacos o sustancias qumicas. Por lo general,
estos valores se corresponden con la concentracin me
dia de cada sustancia que retrospectivamente ha de
mostrado provocar un efecto nocivo significativo.
Dada la escasez de las pruebas diagnsticas dis
ponibles para los txicos, ios toxiclogos utilizan los
resultados de determinados anlisis clnicos sistemti
cos, especialmente el intervalo aninico y el intervalo
osmolar, para identificar qu sustancias se han podido
ingerir. Un intervalo aninico o un intervalo osmolar
anormales apuntan hacia una exposicin importante
como posible diagnstico. Ambos datos se utilizan
como instrumentos diagnsticos cuando los anteceden
tes insinan una intoxicacin y el estado del paciente
es compatible con la exposicin a sustancias que se
sabe que elevan estos parmetros (acidosis metabli-
ca, alteracin del estado mental, etc.)
El intervalo aninico se calcula como la diferencia
entre la concentracin srica de sodio y la suma de las
concentraciones sricas de cloro y bicarbonato, y se
considera normal cuando es menor de 12. Cuando exis
ten signos analticos de acidosis metablica, la presen
cia de un intervalo aninico elevado indica una intoxi-
C uadro 32-3
Diagnstico diferencial de la acidosis m etablica con
intervalo aninico aum entado; AT MUD PILES
(acrnimo que en ingls significa en montones de
barro)
A Alcohol {cetoacidosis etlica)
T Tolueno
M M etanol
l- ' Urem ia
)
W faraldehdo^ ' diagnsticas tambin resultan muy tiles en toxicolo-
I - Hierro, isoniazida
L - ^' cido lctico
1 Etilengcol
S
459
C uadro 32-4
Diagnstico diferencial del aum ento
del intervalo osmolar
Etanol
Etilengcol
Isopropanol
Metanol
cacin general secundaria a un niimero relativamente
escaso de sustancias, recogidas en el Cuadro 32-3,
El segundo parmetro deducido a partir de los an
lisis bioqumicos clnicos es el intervalo osmolar. Este
se calcula como la diferencia numrica entre la osmo-
laridad srica medida y la osmolaridad srica calcula
da a partir de las concentraciones sricas medidas para
el sodio, la glucosa y la urea nitrogenada (BUN). El in
tervalo osmolar normal es menor de 10 mOsm. Un in
tervalo osmolar elevado en un paciente intoxicado in
dica la presencia de una sustancia osmtica en el plasma
distinta del sodio, la glucosa o el BUN. En el Cuadro
32-4 se citan varias sustancias cuya ingestin se aso
cia a una elevacin del intervalo osmolar.
P ruebas radiolgicas. Las indicaciones de las prue
bas radiolgicas para visualizar una sobredosis de un
frmaco o una sustancia txica ingerida son relativa
mente escasas. En general, las radiografas simples per
miten detectar una cantidad ingerida importante de un
frmaco oral que contenga sales de hierro o de pota
sio, Algunas formulaciones que poseen una cubierta
entrica y determinados productos de liberacin man
tenida tambin son radiopacos.
En caso de sobredosis o de intoxicacin, las prue
bas ms tiles son las radiografas de trax y de abdo
men y la tomografa computarizada (TC) craneal. La
radiografa abdominal est indicada para detectar una
ingestin reciente de pintura de plomo en los nios, as
como para la ingestin de hidrocarburos halogenados
como el tetracloruro de carbono o el cloroformo, los
cuales se visualizan como un lquido radiopaco en el
lumen intestinal. Por ltimo, las radiografas simples
son tiles para detectar cuerpos extraos en el tubo di
gestivo, como en el caso de los que introducen drogas
de contrabando ingiriendo ampollas de ltex o de pls
tico llenas de cocana o de otras sustancias (body pac-
kers). En ocasiones, estos dispositivos se rompen y la
droga es liberada hacia el tubo digestivo, con conse
cuencias graves y a veces mortales.
La radiografa simple y otras tcnicas de imagen
ga clnica para el diagnstico de los trastornos causa
dos por los txicos. Un ejemplo es la deteccin del ede
ma pulmonar no cardigeno asociado a la intoxicacin
grave por salicilatos y por agonistas opiceos. Otro
460 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A

ejemplo de la aplicacin de las tcnicas radiolgicas La alcalinizacin de la orina acelera el aclaramien-

en toxicologa clnica es la TC craneal. Una exposicin to renal de los cidos dbiles. El principio fundamen
significativa a monxido de carbono (CO) se asocia a tal es aumentar el pH del filtrado urinario hasta un va
lesiones cerebrales visibles en la TC y consistentes en lor suficiente para ionizar el cido dbil e impedir su
la presencia de zonas hipodensas en la sustancia blan reabsorcin en los tbulos renales mediante la infusin
ca del cerebro y en los ganglios basales. intravenosa de una solucin bsica. Aunque la acidifi
cacin de la orina tambin podra incrementar el acla-
Prevencin de la absorcin u lterior del txico. Du
ramiento de las bases dbiles, este mtodo no se utili
rante los primeros momentos del tratamiento o de la
za porque la acidificacin se asocia a insuficiencia renal
intervencin tras una exposicin oral o tpica a un t
aguda y a trastornos acidobsicos y electrolticos.
xico, existe una oportunidad importante de evitar la ab
La tcnica de la dilisis, ya sea peritoneal o he-
sorcin ulterior del txico y minimizar la cantidad to
modilisis, se basa en hacer pasar el txico a travs
tal de ste que alcanza la circulacin general. En el caso
de una membrana semipermeable de dilisis para des
de los txicos inhalados, la medida principal para evi
pus poder extraerlo. La hemodilisis incorpora una
tar una absorcin adicional consiste en sacar al pacien
bomba de sangre que la impulsa hasta una membra
te del ambiente en el que se encuentra el txico y
na de dilisis; esto permite que los compuestos per
proporcionarle una ventilacin y una oxigenacin ade
meables a la membrana pasen a su travs y alcancen
cuadas. En las exposiciones tpicas hay que retirar la
el equilibrio. Algunos frmacos estn unidos a pro
ropa que contenga el txico y lavar la piel con agua y
tenas plasmticas, por lo que no pueden atravesar la
jabn neutro. Los tres mtodos fundamentales para pre
membrana de dilisis; otros se distribuyen fundamen
venir la absorcin continua de un txico ingerido son
talmente hacia los tejidos y por lo tanto no se con
la provocacin del vmito mediante jarabe de ipeca
centran en la sangre, con lo que la dilisis resulta
cuana, el lavado gstrico y la administracin de carbn
poco til. En el Cuadro 32-5 se enumeran los frma
activo por va oral.
cos y txicos en los que se ha comprobado que la he
Actualmente, el tnico compuesto utilizado para pro
modilisis es un tratamiento eficaz en caso de into
vocar el vmito como tratamiento de una ingestin po
xicacin por los mismos.
tencialmente txica es el jarabe de ipecacuana. El uso
La tcnica de la hemoperfusin se parece a la he
domiciliario del jarabe de ipecacuana por consejo de
modilisis salvo por la ausencia de membrana de he
un centro de informacin toxicolgica sigue siendo la
modilisis o de dializado. La sangre del paciente es
intervencin teraputica ms frecuente para las intoxi
bombeada a travs de un cartucho de perfusin, don
caciones. Cuanto menos tiempo transcurra entre la in
de contacta directamente con el material adsorbente
gestin de la sustancia txica y la administracin del
(normalmente carbn activo o resina Amberlite). La
jarabe de ipecacuana, ms eficaz ser el vaciamiento
unin a las protenas no influye significativamente en
gstrico.
la eliminacin por hemoperfusin.
El lavado gstrico consiste en introducir una sonda
La hemofiltracin es una aplicacin clnica rela
orogstrica y aspirar el lquido. A continuacin se ins
tivamente nueva en toxicologa. Como en la hemo
tila y se aspira lquido de forma repetida hasta que ste
dilisis, se enva la sangre del paciente a travs de tu
salga limpio. Por desgracia, el lavado gstrico est li
bos de fibra huecos y por presin hidrosttica se extrae
mitado por el riesgo de que se produzca una aspiracin
un ultrafiltrado de plasma del lado sanguneo de la
durante el mismo y por las numerosas pruebas de que
membrana. La presin de perfusin para la tcnica es
su eficacia posiblemente sea menor de lo que se crey
generada por la presin arterial del paciente (en el
en un principio.
Durante muchos aos, la administracin oral de car
bn activo form parte del tratamiento inicial sistemti
C uadro 32-5
co del paciente intoxicado por ingestin. El trmino acti
Compuestos p a ra los que se ha dem ostrado la eficacia
vo significa que el carbn ha sido procesado de una manera
teraputica de la hemodilisis en caso de intoxicacin
especial para adsorber ms eficazmente el txico.
Increm ento de la eliminacin del txico. Existen di Anieiam inas Isoniazida
versos mtodos para acelerar la eliminacin de deter Antibiticos M eprobam ato
minadas sustancias una vez que stas han sido absor cido brico Paraldehi'do
bidas hacia la circulacin general. Los ms utilizados Bromuro Fenobarbitai
Calcio Potasio
actualmente son la alcalinizacin de la orina, la hemo-
Hidrato de clora! Salscilatos
dilisis, la hemoperfusin, la hemofiltracin, el inter
Fluoruro? Estricnina
cambio de plasma o la exanguinotransfusin, y la ad- Yoduros Tiocianatos
ijiinistracin repetida de carbn activo.
 C A P T U L O 32 T O X IC O L O G A C L N IC A
caso de la hemofiltracin arteriovenosa) o mediante
una bomba de sangre (en el caso de la hemofiltracin
venovenosa). El lquido y los electrlitos necesarios
que se eliminan en el ultrafiltrado se reemplazan me
diante la administracin intravenosa de soluciones es
triles.
El intercambio de plasma y la exanguinotransfu-
sin se han usado relativamente poco en el campo de
la toxicologa clnica. Aunque estas tcnicas ofrecen
la ventaja de eliminar los txicos de elevado peso mo
lecular y los que estn unidos a protenas plasmticas,
tienen poca utilidad clnica en el tratamiento de las in
toxicaciones. El intercambio de plasma, o afresis, con
siste en extraer plasma y sustituirlo por plasma con
gelado de donante, albmina o ambos ms lquido
intravenoso. La exanguinotransfusin consiste en sus
tituir un volumen de sangre del paciente con sangre de
donante. Esta tcnica no suele estar indicada en el tra
tamiento de las intoxicaciones, salvo en las sobredosis
farmacolgicas accidentales en los recin nacidos o los
prematuros.
Se ha demostrado que la administracin de dosis
repetidas de carbn activo por va oral aumenta el
aclaramiento sistmico de diversas sustancias. Este
aumento de la eliminacin extrarrenal logrado con
la administracin oral repetida de carbn parece ser
debido al flujo del txico desde la sangre hasta el
carbn que discurre por el tubo digestivo. El carbn
activo presente en el lumen intestinal acta como
drenaje para la sustancia txica. Se mantiene un
gradiente de concentracin, y el txico sale conti
nuamente hacia la luz intestinal, donde es adsorbi
do por el carbn. Otro mecanismo de accin atribui
do al carbn activo es la interrupcin de la
circulacin enteroentrica-enteroheptica de los fr
macos. La tcnica consiste en repetir la adm inistra
cin oral de carbn activo cada 2 a 4 horas. Una pau
ta alternativa es sum inistrar una dosis de carga a
travs de una sonda orogstrica o nasogstrica, se
guida de una infusin intragstrica continua. En el
Cuadro 32-6 se mencionan los compuestos para los
que se ha demostrado que la administracin de do
sis repetidas de carbn activo acelera eficazmente la
eliminacin corporal.
C uadro 32-6
Compuestos p a ra los que se ha dem ostrado la eficacia
teraputica de la adm inistracin de dosis repetidas de
carbn activo en caso de intoxicacin
Carbam a'.epina
D apsona
F'e!oharbi:al
Quinina
T cotllina
461
A d m in is tr a c i n d e a n td o to s e n las in to x ic a c io n e s.
Existe un nmero relativamente bajo de antdotos es
pecficos para su administracin en el tratamiento de
las intoxicaciones. A travs de la Orphan Drug Act, la
Food and Drug Administration (PDA) de Estados Uni
dos ha aumentado los incentivos para patrocinar la ela
boracin de frmacos para enfermedades o trastornos
poco frecuentes.
El mecanismo de accin de los diversos antdotos
es bastante diferente. Por ejemplo, un quelante o el
fragmento Fab especfico para la digoxina actan unin
dose fsicamente al txico, evitando de este modo que
ejerza un efecto nocivo in vivo y, en algunos casos, fa
cilitando su eliminacin. Otros antdotos funcionan
como antagonistas farmacolgicos. La atropina, un
anticolinrgico y antimuscarnico, se utiliza para anta-
gonizar farmacolgicamente en el receptor los in
secticidas organofosforados que producen efectos co-
linrgicos y muscarnicos letales. Algunas sustancias
se comportan como antdoto porque reaccionan qumi
camente con los sistemas biolgicos y aumentan la ca
pacidad del paciente para bioinactivar el txico. Por
ejemplo, el nitrito sdico se administra en la intoxica
cin con cianuro para provocar la formacin de meta-
hemoglobina, la cual sirve como lugar de unin alter
nativo para el in cianuro y hace que ste resulte menos
txico para e) organismo.
M e d id a s d e m a n te n im ie n to p a r a e l p a c ie n te in to x i
c ado. La fase del tratamiento de mantenimiento es de
suma importancia. Algunos txicos provocan efectos
perjudiciales tardos, y otros tienen varias fases de to
xicidad. Una vigilancia clnica estrecha permite detec
tar las complicaciones tardas y actuar de manera in
mediata.
Otro elemento importante en esta etapa es la valo
racin psiquitrica. En las intoxicaciones voluntarias
hay que reaUzar una evaluacin psiquitrica formal del
paciente antes del alta. En muchos casos es imposible
llevar a cabo una entrevista psiquitrica durante las pri
meras fases del tratamiento y la evaluacin. Esta eva
luacin deber hacerse una vez que el paciente est es
tabilizado y sea capaz de comunicarse.
RESUMEN
La toxicologa clnica abarca las habilidades de las es
pecialidades de toxicologa mdica, toxicologa apli
cada e informacin clnica sobre el txico. En los lti
mos 50 aos o ms, la ciencia clnica ha evolucionado
considerablemente hasta llegar a la situacin actual de
la especialidad. La incorporacin de las indicaciones
prcticas basadas en las pruebas cientficas y en los re
sultados ha mejorado notablemente la evaluacin cr
tica de las modalidades y los mtodos teraputicos em-
462 UNIDAD 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A

pleados en las intoxicaciones. Ante un paciente into- antdotos es otro componente importante de la toxico-
xicado es fundamental seguir una pauta diagnstica logia mdica. La investigacin continua aumentar el
metdica, ya que a menudo resulta imposible realizar repertorio de tratamientos eficaces para la intoxicacin
la anamnesis o sta no es fiable. El uso experto de los y en consecuencia mejorar el ejercicio clnico.

BIBLIOGRAFA
E llenhorn M J (ed); E llenhorns M edical Toxicology, Diag- Tintinalli JE, K elen GD, Stapczynski JS (eds): Emergency
nosis and Treatment o f Foisoning, 2d ed. Fhiladelptiia; M edicine: A Comprehensive Study Cuide, 5th ed. New
Williams & W ilkins, 1997. York; M cGraw-Hiil, 2000.
G oldfrank NR, Flom enbaum NE, Lewin NA, et al (eds):
G oldfranks Toxicologic Emergencies, 6 th ed. Staraford,
CT: A ppleton & Lange, 1998.
 C A P I T U L O 3 3

TOXICOLOGA LABORAL
Peter S. Thome

INTMODCCIN

ad m M b te
YNOKMAS ^ ^
D eterm in an tes,* la dosis
tm lte s de la exposicin la te r a l
y t e estadios epidem iolgicos'
M O N ITQ M ZA C I N DE LA E X P O f
Moniorizacln am biental par v

Determinacin de la causalidad

ASPECTOS CLAVE
L a toxicologa laboral es la aplicacin de los principios y m todos de la lexicologa
a los peligros qum icos y biolgicos presentes en el lu g ar de trabajo.
o En los entornos laborales a m enudo se utiliza la exposicin com o sustituto de la
dosis.
Los lm ites de la exposicin laboral se corresponden con los niveles de exposicin
por debajo de los cuales la probabilidad de que se afecte la salud de los trabajadores
expuestos es aceptable.
Las enferm edades originadas en el am biente laboral se deben en su m ayora a la
exposicin po r inhalacin, por ingestin o por absorcin drmica.

INTRODUCCIN logo laboral tambin debe identificar las combinacio

La toxicologa laboral aplica los principios y mtodos
de la toxicologa a los peligros qumicos y biolgicos
presentes en el lugar de trabajo. El objetivo del toxi-
clogo laboral es prevenir los efectos perjudiciales pro
vocados por el ambiente profesional sobre la salud de
los trabajadores. En estos ambientes son frecuentes las
exposiciones a mezclas complejas, por lo que toxic-
nes que resultan particularmente peligrosas.
Establecer una relacin causal entre la enfermedad
de un empleado y su profesin suele ser una tarea dif
cil. En primer lugar, las manifestaciones clnicas de las
enfermedades profesionales a menudo son indistingui
bles de las de las enfermedades extralaborales. En se
gundo lugar, es posible que transcurra un intervalo pro
longado entre la exposicin y la presentacin de la

463
464 UNIDAD 7
enfermedad. Por ltimo, las enfermedades de origen pro
fesional pueden ser multifactoriales, influyendo en ellas
los factores personales y otras variables ambientales.
LUGARES DE TRABAJO,
EXPOSICIONES Y NORMAS
Determinantes de la dosis
La dosis se define como la cantidad de un txico que
llega al tejido afectado en un tiempo definido. En los
ambientes laborales a menudo se utiliza la exposicin
como sustituto de la dosis. La respuesta a un txico de
pende tanto de los factores del husped como de la do
sis. En la Figura 33-1 se representa la va desde la ex
posicin hasta la enfermedad subclnica o hasta un
efecto nocivo sobre la salud, y se indica que existen
importantes factores modificadores: las exposiciones
simultneas, la susceptibilidad gentica, la edad, el
sexo, el estado nutricional y los factores conductuales.
Todos estos factores determinan que un trabajador per
manezca sano, que presente una enfermedad subclni
ca tratable o que evolucione hacia una enfermedad.
Como se ilustra en la Figura 33-1, la dosis es una fun
cin de la concentracin, la duracin y la frecuencia
de la exposicin. Las caractersticas personales y am
Exposicin sim ultnea
aditiva o sinrgica
Concentracin
de exposicin
D uracin de
la exposicin
Frecuencia de
la exposicin
C ontroles
a d m in is tra tiv o s
Y t c n ic o s
Figura 33-1. Va desde la exposicin hasta la enfermedad; se muestran los factores modificadores y las ocasiones de
intervencin.
APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
bientales tambin influyen en la dosis. En el Cuadro
33-1 se indican los determinantes de la dosis para la
exposicin por inhalacin y por contacto cutneo.
Lmites de la exposicin laboral
Para promover la salud y la seguridad de los empleados
existen unos lmites de exposicin en el trabajo para los
compuestos qumicos, biolgicos y fsicos. En el caso de
los compuestos qumicos y biolgicos, los lmites se ex
presan como concentracin ambiental admisible (lmites
de exposicin laboral) o como concentraciones de un t
xico, de sus metabolitos o de un marcador especfico de
sus efectos (indicadores biolgicos de exposicin).
Los lmites de exposicin laboral pueden ser nor
mas creadas por los organismos reguladores o directri
ces establecidas por grupos de investigacin y las or
ganizaciones comerciales. En Estados Unidos, la
Occupational Safety and Health Administration del De
partamento de Trabajo promulga normas legalmente
exigibles conocidas como lmites de exposicin per
misibles. El National Institute for Occupational Safety
and Health, del Centers for Disease Control and Pre-
vention, publica unos lmites de exposicin recomen
dados que se actualizan con frecuencia y que por lo ge
neral son ms restrictivos que los lmites de exposicin
permisibles.
S usceptibilidad
gentica
Edad, sexo,
alim entacin, conducta
Reparacin
 C A P T U L O 33
Cuadro 33-1
Determinantes de la dosis de un txico
F ',pn_-,ii('.O r.lKiltkV'i
Ci'.iicen'j"i-'-!i>!! ! e .'.irc
DtNtribucin segn ei tam ao de la paitculi
frecuencia respiratoria
v'i >!umen corriente
C>.ros factore> del huespcu
Duracin de a exposicin
Prupedades qui'micts. fsicas j biolgicas
Je! v-omfiiesto cciigroso
f-.KdCsa de '.os d-.positi..H ce prc.iecejon per'or.cJ
L ip ')'ici r: cutnea
CoiiLentracion en ei aire, ias aoDt? u las %uhicn!nes
Gradu j duracin de !a hum edad
integndiid de la piel
Velocidad de absorciji pe/cutnea
Regin cutnea expuesta
Extensit? de la superficie eKpuesta
Enferm edad cutnea preexi^-tente
Tem peratura en el lugar de trabajo
Vehculo para el toAicc.
Fre.-.eneia de otras .^usiancias qiiraicaN obre la pie
La American Conference of Governmental Indus
trial Hygienists es una organizacin comercial que pu
blica anualmente unos lmites de exposicin laboral
para sustancias qumicas y agentes fsicos. Son los va
lores umbrales lmite y los ndices biolgicos de expo
sicin. Estn concebidos como directrices, no como
normas exigibles.
Los lmites de la exposicin laboral no se corres
ponden con unas condiciones de exposicin carentes
de riesgo sanitario, sino con el grado de exposicin por
debajo del cual la probabilidad de alterar la salud de
los trabajadores expuestos es admisible. Para determi
nar si los riesgos de un peligro laboral son aceptables
hay que caracterizar el peligro, identificar las enferme
dades o las posibles consecuencias nocivas y estable
cer la relacin entre la intensidad de la exposicin o la
dosis y los efectos sanitarios adversos.
EN F ER M E D A D E S PROFESIONALES
Vas de exposicin
Las enfermedades originadas en el ambiente laboral se
deben fundamentalmente a la exposicin por inhala
cin, por ingestin o por absorcin drmica. Las expo
siciones que dan lugar a infecciones profesionales se
producen por la inhalacin o ingestin de microorga
T O X IC O L O G A L A B O R A L 465
nismos, o por pinchazos de agujas en los profesiona
les sanitarios y por picaduras de insectos en los que tra
bajan en el exterior. Tambin pueden ocurrir intoxica
ciones por plantas txicas o por animales venenosos
mediante inoculacin a travs de la piel (p. ej., guar
das de parques zoolgicos, horticultores y submarinis
tas profesionales). En el Cuadro 33-2 se ofrece una lis
ta de las principales enfermedades profesionales y
algunos ejemplos de los agentes que las provocan.
Enfermedades profesionales del aparato
respiratorio
Las enfermedades profesionales del aparato respirato
rio (p. ej., neumoconiosis propia de los mineros de car
bn, asbestosis y asma profesional) son las principales
responsables de la creacin de una estructura laboral
reguladora. En el Cuadro 33-3 se muestra la tasa bru
ta de mortalidad en Estados Unidos y el nmero de
muertes anuales, y se indica que aunque la mortalidad
es bastante baja, cada ao se producen cerca de 3600
muertes atribuibles al asbesto, al slice, al polvo de car
bn o a otros polvos causantes de neumoconiosis, y
343 muertes secundarias a neumonitis por hipersensi-
bilidad. Estas cifras, sin embargo, son slo la punta del
iceberg. La neumonitis por hipersensibilidad rara vez
es mortal, pero s suele causar discapacidad. Adems,
cada afio se producen unas 1 1 0 0 0 altas hospitalarias
relacionadas con la asbestosis y unas 13 500 asociadas
a la neumoconiosis de los mineros dei carbn.
Las lesiones por gas txico se caracterizan por una
fuga tanto de lquidos como de protenas osmticamen
te activas desde el compartimento intravascular hacia
el espacio intersticial y las vas respiratorias. En los
ojos, los senos y las vas respiratorias altas, los gases
de amonaco anhidro se combinan con el agua tisular
y forman hidrxido de amonio, el cual provoca rpi
damente una necrosis por licuefaccin. Las sustancias
qumicas menos solubles, como el dixido de nitrge
no, actan ms sobre las vas respiratorias bajas y los
alvolos, y tardan ms tiempo en lesionar los tejidos.
El asma profesional aparece cuando las vas respira
torias se estrechan en respuesta a un estmulo presente
en el lugar de trabajo. Entre estos estmulos estn los po
lmeros de plstico y de caucho, los tintes reactivos, os
anhdridos cidos, los biocidas y funguicidas, los meta
les, el ltex y algunas enzimas. La exposicin a plantas,
animales y hongos tambin puede provocar asma.
Otras enfermedades profesionales
Los txicos laborales provocan enfermedades en loca
lizaciones muy diversas aparte de los pulmones o la
piel. Un ejemplo son los tumores atribuibles a una gran
variedad de clases qumicas. Los trastornos neurolgi-
466 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A

C uadro 33-2
Compuestos p a ra los que se ha dem ostrado la eficacia teraputica de la hemodilisis en caso de intoxicacin

APARATO AFECTADO
ENFERMEDAD AGENTE ETIOLGICO
O GRUPO DE ENFERMEDADES

Pulmones y vas Edem a agudo de pulmn. .xidos de nitrgeno, fosgeno

respiratorias bronquiolitis obliterante
Rinitis alrgica Plenes, esporas de hongos
A sfixia M onxdo de carbono, cido cianhdrico, dilucin de gas
inerte ^ ^
A sm a Diisocianato de toleno, a-amila.sa, protenas urinarias de
anim ales ^
Sndrom e seudoasm tico Am biente de las porquerizas, polvo de algodn, bioaerosoles
Bronquitis, neum onitis Arsnico, cloro '
Bronquitis crnica Polvo de algodn, polvo de grano, emanaciones de soldaduras
E nfisem a Polvo de carbn, hum o de cigarrillos
Fibrosis pulm onar Slice, asbestos
Neum onitis por faipersensibilidad Bacterias term filas, protenas aviares, piretro, Penicillium .
Aspergillus ^ ^ ^ : i
Fiebre de los vapores de metal Cinc, cobre, m agnesio
irritacin de mucosas cido clorhdrico, ambiente de las porquerizas
Sndrom e txico por polvo Forraje ensilado m ohoso, endotoxinas
orgnico
Inflam acin de vas respiratorias Endotoxinas. peptidoglucanos, glucanos, virus
^ altas ^ ^ ^ ^

C ncer L eucem ia m ielgena aguda Benceno, xido de etileno

C ncer de vejiga
C nceres digestivos
H em angiosarcom a hepco
C arcinom a hepatocelular
M esoteliom a, carcinom a de
pulmn
C ncer de piel
Bencidina, 2-naftilam ina, 4-bifeniIainina
Asbestos
C loruro de vinilo
Aflatoxina, virus de la hepatitis B
Asbestos, arsnico, radn, bis-clorom etil ter
Hidrocarburos arom ticos policclicos, radiacin ultravioleta

Piel Derm atitis de contacto alrgica Ltex de caucho natural, isotiazolinas, hiedra venenosa, nquel
Quem aduras qum icas Hidrxido sdico, cido fluorhdrico
Cloracn TCDD*. bifenilos policlorados
Derm atitis irrtame Sulfato de dodecil sdico

Sistetna nervioso Inhibicin de la colinesterasa Insecticidas organofosforados

Neuronopatfa M etil m ercurio
P arkinsonism o M onxdo de carbono, disuifuro de carbono
N europata perifrica /V-Hexano, tricloroetileno. acrilam ida

Sistem a inm unitario Enferm edades autoinm unitarias Cloruro de vinilo, slice
Hipersensibilidad Vanse las entradas de rinitis alrgica, asma, neum onitis por
hipersensibilidad, derm atitis de contacto alrgica
Inmunosupresin TCDD*, plom o, tnercurio, pesticidas

Nefropatfas Insuficiencia renal indirecta Arsina, fosfm a. trinitrofenol

N efropatia Paraquat, 1.4-dicIorobenceno. cloruro de m ercurio

Enferm edades A rritm ias Acetona, tolueno, cloruro de m etileno, tridoroetetio

cardiovasculares Aterosclerosis D initrotoiueno, m onxdo de carbono
Coronariopatas D isulfuro de carbono
Cardiopatfa pulm onar Berilio ^ :
Hipotensin arterial sistmica N itroglicerina, dinitrato de etlenglicol
(con/naj
 C A P T U L O 33 T O X IC O L O G A L A B O R A L 467

C uadro 33-2
C o m p u e s t o s p a r a lo s q u e s e h a d e m o s tr a d o la e f i c a c ia t e r a p u t i c a d e la h e m o d i lis is e n c a s o d e in t o x ic a c i n
(continuacin)
,M>\KAK) ArWIADO
ENFERMEDAD AGENTE ETIOLGICO
o (u rio i)i: HNi'i;i{Mi;i)\i)is

Hgado graso (esteatosis) T etracloruro de carbono, tolueno

Hcpatopatas Cirrosis A rsnico, tricloroetileno
N ecrosis hepatoceJular D im etilform am ila, TCDD*

M asculino Clordecona Kepone), dibromocloropropano. hexano

Aparato reproductor Femenino A nilina, estireno
Am bos Disolfuro de carbono, pom ii, cloruro de vinilo

E ncefalitis por arboviru^. A lfaviru.s. B u n y a >irus,. F ia v iv iru s

Enferniedades infecciosas AspergiloM!. Aspergilliis niger, A. fwnigam s, A. fkn'in
Criptosporiciiosis Cn'plosporidium parvum
Hepatitis B V irui de la hepatitis B
Histopiasmosis Histoplasm a capsulatiim
L egiondosis Legionella pneumophila
Enferm edad de Lym e B orrelia burgdorfeti
Psitacosis Chlam ydia p sim d
Tuberculosis M ycchacterium tuberculosis hom'mis

* TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina

eos pueden ser centrales, perifricos o mixtos. Algu
nas enfermedades son agudas, como en la exposicin
a organofosforados, y otras son crnicas, como en la
intoxicacin por organomercuriales o la neuropata se
cundaria a acrilamida. El sistema inmunitario puede
sufrir los efectos inmunodepresores de las sustancias
qumicas, o bien una hipersensibilidad causante de una
alergia respiratoria o drmica o de reacciones de hiper
sensibilidad generalizada. Se han asociado sndromes
autoinmunitarios a la exposicin laboral al slice cris
talino y al cloruro de vinilo.
Entre las enfermedades profesionales del aparato
cardiovascular estn la aterosclerosis, diversas arrit
mias, los trastornos del riego coronario, la hipotensin
arterial sistmica y la hipertrofia del ventrculo dere
cho, habitualmente secundaria a hipertensin pulmo
nar. Las hepatopatas abarcan la esteatosis heptica pro
vocada por tetracloruro de carbono. Las enfermedades
profesionales del aparato reproductor pueden ser espe
cficas de sexo y de rgano, o bien afectar a ambos se
xos. La exposicin a los agentes infecciosos afecta a
numerosos profesionales (veterinarios, profesionales
sanitarios, investigadores biomdicos y granjeros).
Los ambientes cerrados, tanto industriales como no
industriales, plantean el peligro de la presencia de sus
tancias qumicas o de agentes biolgicos. Los proble

C uadro 33-3
Compuestos p a ra los que se ha dem ostrado la eficacia teraputica de la hemodilisis en caso de intoxicacin

MUESTRAS
TASA DE MORTALIDAD
ENFERMEDAD MUERTES (1996) INSPECCIONADAS
POR MILLN
QUE SUPERAN E L P E L

Asbestosis 4.83 im 3.9%

Neuaioconiosis d lo s mineros del carbn 9.16 1417 7.4%
Silicosis 1.40 212 13.6%
Blsinosis 0,07 9 24.9%
Otras neuBioconiosis* 1.60 316
Neopiasias de la pleara 2.62 510
N ennjonitis por hipersensibilidad 0-17 343

* Aluminosis, beriliosis, estanosis, siderosis, y fibrosis por bauxita, fibras de grafito, wollastonita, cadmio, cemento de Portland, esmeril,
caolina, antimonio y mica
PEL: lmite de exposicin permisible
F uente : U.S. Bureau of Labor Statistics
468 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A

mas de ventilacin y la utilizacin de naateriales de cons
truccin sintticos causan trastornos asociados a la es
tancia en los edificios. Los materiales empleados duran
te el proceso de fabricacin, los materiales de
construccin, los revestimientos de los suelos, e! mobi
liario, los productos de limpieza, los biocidas y los mi
croorganismos emiten sustancias voltiles y semivol-
tiles. En algunos casos es posible que el espacio habitado
de un edificio est limpio y seco pero haya zonas loca
lizadas donde proliferen los hongos, como los armarios
hmedos y el subsuelo. Los virus, las bacterias y los hon
gos aerotransportados son responsables de numerosas
enfermedades relacionadas con los edificios.
EVALUACIN TOXICOLGICA
D E LAS SUSTANCIAS E M P L E A D A S
EN EL MEDIO LABORAL
Evaluacin de los riesgos laborales
Antes de recomendar un nivel de exposicin admisi
ble para una sustancia qumica industrial hay que tra
tar de definir el riesgo asociado a los efectos nocivos
sobre la poblacin expuesta ms sensible. A continua
cin hay que decidir qu proporcin de personas ex
puestas sufrir un efecto adverso con el nivel de expo
sicin admisible propuesto.
Determinacin de la causalidad. En los ambientes la
borales complejos resulta difcil establecer una relacin
causal entre una sustancia txica y una entermedad. Se
ha diseado una matriz que permite evaluar la impor
tancia de las pruebas pai'a una asociacin causal entre
un txico y una enfermedad profesional (Fig. 33-2). Se
valoran las pruebas aportadas por estudios in vitro bien
diseados, estudios en animales, estudios de exposicin
humana (exposicin clnica voluntaria), casos clnicos
e investigaciones epidemiolgicas. La evaluacin se
gua por varios criterios (representados en azul). Cuan
do una sustancia qumica ha sido exhaustivamente in
vestigada en estudios con animales, con personas e in
vitro, obtenindose indicios claros y convincentes de
una relacin entre la exposicin y la respuesta en los
estudios controlados que usaban modelos apropiados y
criterios de valoracin pertinentes, se dice que hay una
prueba convincente de la existencia de una relacin cau
sal entre esa sustancia qumica y la enfermedad.
Pruebas toxicolgicas en animales para
establecer los niveles de exposicin
admisibles
Los estudios en animales proporcionan datos vahosos a
partir de los cuales calcular el nivel de exposicin que se
acompaa de un riesgo para la salud admisible. La dura
cin de las pruebas necesarias para establecer el nivel de
exposicin laboral admisible depende fundamentalmen
te del tipo de la accin txica sospechada. En el caso de
las sustancias qumicas que tienen efectos generales, los

Criterios de
V a lo ra c i n de A preciacin o Indicios de R e s u lta d o s Datos S u ie to s 0
vateraein
la exposicin co n tro l de lo s una re la c i n com patibles clnicos relacionados con m odelos
a a g e n te s factores de entre dosis 811 estudios objetivos enfermedades apropiados
e sp e cfico s confusin y re sp u e sta diferentes humanas

Estudios
in vitro

Estudios
en anim ales

Estudios de
exposicin
hum ana 1
Estudios de
casos clnicos

Estudios
epid em io
lgicos
1
Para cada tip o de estudio citado en la prim era colum na, ponderar la calidad de los datos de los estudios existentes en
funcin de los crite rios m encionados en los encabezamientos de cada colum na de la form a siguiente:
0 Sin prueba o no se cum ple la condicin
1 Prueba equvoca o se cum ple la condicin
2 A lguna prueba o se cum ple casi toda la condicin
3 Prueba clara o se cum ple convincentem ente la condicin

Figura 33-2. Va desde la exposicin hasta la enfermedad; se muestran los factores modificadores y las ocasiones de
intervencin.
 CAPTULO 33 TO XICO LO G fA LABORAL
estudios de toxicidad subaguda y a corto plazo no suelen
bastar para proponer lmites de exposicin laboral. Este
tipo de pruebas habitualmente se llevan a cabo para de
terminar si un compuesto tiene propiedades inmunotxi-
cas y caractersticas acumulativas, as como para ayudar
a seleccionar la dosis para las exposiciones prolongadas.
Tambin hay que tener en cuenta los estudios que evalan
los efectos sobre la reproduccin y la teratognesis.
Evidentemente, la informacin obtenida con vas de
exposicin semejantes a las de los trabajadores es la ms
adecuada. La eleccin del tipo de estudios que se ha de
realizar y de las vas de administracin se evaluar cien
tficamente para cada txico. Son aspectos importantes
ios tejidos afectados, el mecanismo de accin, el meta
bolismo y las caractersticas de los efectos nocivos del
txico, y cmo se exponen al mismo los trabajadores.
Supervisin de la salud del trabajador
El objetivo primordial de la toxicoioga laboral es pre
venir la aparicin de enfermedades profesionales. Vigi
lar' la exposicin a las sustancias txicas en el lugar de
trabajo permite detectar las exposiciones excesivas an
tes de que se produzcan importantes alteraciones biol
gicas y trastornos de la salud. Cuando se utiliza a gran
escala una sustancia qumica nueva, es preciso supervi
sar a los empleados y vigilar el lugar de trabajo. El ob
jetivo primordial es evaluar, mediante la supervisin del
ambiente profesional, la validez del lmite de exposicin
laboral propuesto a partir de experimentos en animales.
Los estudios epidemiolgicos concebidos para valorar
la relacin entre la exposicin y la respuesta utilizan di
versas variables para evaluar la exposicin y las alteracio
nes de la salud. Evidentemente, la evaluacin del riesgo
sanitario derivado de la exposicin tendr mayor validez
si se basa en estudios de exposicin y respuesta en los que
se vigila tanto la dosis en la diana como las alteraciones
biolgicas fundamentales. Por supuesto, pai'a utilizar es
tos parmetros es necesario conocer el destino y el meca
nismo de accin de la sustancia qumica en el organismo.
Los biomarcadores precoces del efecto son sutiles,
y adems existen variaciones individuales en la respues
ta a una agresin qumica. Por ello, los resultados sue
len exigir una comparacin estadstica entre un grupo
de trabajadores expuestos y otro grupo parecido de tra
bajadores que no hayan recibido la exposicin investi
gada. Si la exposicin es lo suficientemente intensa
como para inducir un efecto nocivo, lo ms previsible
es que estos estudios permitan establecer una relacin
entre la exposicin integrada (intensidad x tiempo) y la
frecuencia de los resultados anormales y, en consecuen
cia, redefinir el lmite de la exposicin laboral.
Cuando no se instituye un programa de supervisin an
tes de introducir una sustancia nueva resulta ms difcil es
tablecer la eficacia del lmite de exposicin. En esta situa
469
cin, la evaluacin depende de estudios de cohortes retros
pectivos, de estudios de casos y conti'oles o de estudios
transversales de trabajadores que ya estuvieron expuestos.
Los casos clnicos de sobreexposicin aislada por
situaciones concretas, como una fisura en un contene
dor, un vertido qumico o la rotura de un vaso o de una
canalizacin aportan una informacin til. Estas ob
servaciones indican si los sntomas en las personas son
parecidos a los vistos en los animales, y pueden indi
car el tipo de pruebas funcionales o biolgicas que se
rn ms tiles para la vigilancia sistemtica de los tra
bajadores expuestos.
Relaciones entre los estudios en animales
y los estudios epidemiolgicos
En el campo de la toxicoioga laboral, quizs ms que
en otras reas de la toxicoioga, es fundamental la co
laboracin estrecha entre los que investigan con ani
males y los que realizan estudios en trabajadores para
examinar los riesgos asociados a la sobreexposicin a
sustancias qumicas y a otros txicos.
La combinacin de las tcnicas epidemiolgicas y
experimentales ha permitido identificar varios carci
ngenos laborales. Por ejemplo, la carcinognesis por
cloruro de vinilo fue demostrada primero en ratas. Po
cos aos despus, los estudios epidemiolgicos confir
maron que el riesgo de carcinognesis era el mismo
para las personas. Esta observacin impuls diversas
investigaciones sobre el metabolismo del cloruro de
vinilo en los animales y sobre su actividad mutgena
en los sistemas m vitro, lo que permiti conocer mejor
sus mecanismos carcingenos.
Los estudios de la manipulacin metablica de los
txicos laborales en los animales son instrumentales
en la caracterizacin de los intermediarios reactivos y
pueden sugerir riesgos insospechados o indicar mto
dos de monitorizacin biolgica nuevos. Por el contra
rio, las observaciones clnicas de los trabajadores pue
de estimular estudios del metabolismo o del mecanismo
de toxicidad de un txico en los animales, revelando
la importancia sanitaria de una alteracin biolgica.
El arsnico es uno de los pocos compuestos de los
cuales los estudios en animales han aportado escasa in
formacin aplicable a los efectos sanitarios en los se
res humanos. Se ha demostrado de forma concluyente
que el arsnico inorgnico provoca cnceres de dife
rentes rganos en las personas, pero no en los anima
les. Esto demuestra que un toxiclogo laboral no pue
de basarse nicamente en las investigaciones con
animales o en los estudios epidemiolgicos. Es nece
saria una combinacin de ambos, para identificar y
cuantificar los riesgos y sus prioridades, as como para
desarrollar tcnicas e intervenciones para la proteccin
y monitorizacin de la salud de los trabajadores.
470 UNIDAD 7 APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
MONITORIZACIN
D E L A EXPOSICIN
A continuacin se comparan dos aplicaciones importan
tes de las investigaciones de la toxicologa laboral: la mo-
nitorizacin del ambiente y la monitorizacin biolgica.
Monitorizacin ambiental para valorar
la exposicin
Un elemento esencial para establecer los lmites de la
exposicin laboral es la valoracin precisa y uniforme
de la exposicin. El mtodo empleado debe ser espe
cfico para el agente investigado y para el ambiente en
el qe se encuentra. La exposicin a sustancias aero
transportadas se calcula normalmente a partir de mues
tras personales recogidas en la zona donde se respira.
La mejor pauta para obtener mediciones no sesgadas
es la consecucin de muestras repetida y aleatoria.
Aunque no se puede valorar la dosis directamente a
partir de la exposicin, este tipo de determinaciones pre
senta ventajas evidentes sobre la monitorizacin biol
gica, la cual no aporta datos de la exposicin especficos
de la va. Las tcnicas de monitorizacin ambiental sue
len ser ms econmicas y menos invasivas que los m
todos que abarcan la recogida y el anlisis de muestras
biolgicas tales como la sangre y la orina. Monitorizan-
do el aire ambiente se pueden establecer asociaciones es
paciales, temporales y del ejercicio profesional que pue
den aconsejar mejores intervenciones y controles tcnicos.
Monitorizacin biolgica para valorar
la exposicin
La monitorizacin biolgica de la exposicin valora el
riesgo sanitario mediante la evaluacin de la dosis in
terna o de la cantidad de sustancia qumica depositada
en uno o varios compartimentos corporales o en todo
el organismo. Su principal ventaja es que el parmetro
biolgico de la exposicin guarda una relacin ms di
recta con las consecuencias sanitarias adversas que las
determinaciones ambientales. Por tanto, la monitoriza
cin biolgica ofrece un clculo del riesgo ms exacto
que el que se puede establecer a partir de la monitori
zacin ambiental. La monitorizacin biolgica conta
biliza la absorcin por todas las vas de exposicin.
BIBLIOGRAFIA
ACGIH: 2000 TLVs and BEIs: Threshold L im it Vales fo r
Chemical Suhstances and Physical Agents and Biological
Exposure Indices. Cincinnati, OH: Am erican Conference
o f G overnm ental Industrial H ygienists, 2000.
DiNardi SR (ed): The O ccupational E nvironm ent Its Eval-
uation and Control. Fairfax, VA: Am erican Industrial Hy-
giene A ssociation, 1997.
La absorcin depende de varios factores. Los hbi
tos de higiene personal varan de una persona a otra, y
existe cierta variabilidad individual en la velocidad de
absorcin de una sustancia qumica a travs de los pul
mones, la piel o el aparato digestivo. Debido a su capa
cidad para abarcar y evaluar la exposicin total (con in
dependencia de la va de entrada), la monitorizacin
biolgica tambin se puede utilizar para comprobar la
eficacia global de los equipos de proteccin personal,
como los respiradores, los guantes o las cremas de ba
rrera. Otro aspecto de la monitorizacin biolgica es el
hecho de que tambin refleja las exposiciones no pro
fesionales (aficiones, exposiciones en el domicilio, h
bitos alimenticios, tabaquismo, segundo empleo).
En las relaciones entre la monitorizacin del aire y
el control biolgico influyen factores que afectan al
destino in vivo de un txico laboral. Cuando los traba
jadores se exponen simultneamente a sustancias qu
micas que se biotransforman a travs de vas idnticas,
o que modifican la actividad de las enzimas biotrans-
formadoras, se pueden producir interacciones metab-
licas. Tambin son posibles las interferencias metab-
licas entre los txicos laborales y el alcohol, el tabaco,
los aditivos alimentarios, los frmacos, los remedios
naturales o las drogas de recreo.
En resumen, la monitorizacin ambiental y la mo
nitorizacin biolgica no deben contemplarse como
entidades opuestas sino como elementos complemen
tarios en el programa de salud y seguridad laboral.
CONCLUSIN
El ambiente laboral siempre supondr un riesgo de so-
breexposicin de los trabajadores a diferentes txicos.
La identificacin de estos txicos no debe demorarse
hasta que los estudios epidemiolgicos hayan defini
do los niveles peligrosos. La combinacin de las tc
nicas experimentales, clnicas y epidemiolgicas es el
mtodo ms eficaz para evaluar los posibles riesgos.
Posteriormente se pueden promulgar normas de salud
laboral basadas en la informacin cientfica, aplicar
controles eficaces en el lugar de trabajo para garanti
zar el cumplimiento de tales normas, e instaurar pro
gramas de supervisin de la salud laboral para identi
ficar los efectos inesperados en personas.
G reenberg M I, H am ilton RJ (eds): Occupational, Industrial
and Environmental Toxicology. St. Louis: M osby, 1997.
S altham m erT (ed): Organic Indoor A ir PollutantsOccur-
rence, M easurement, Evaluation. W einheim , Germany:
W iley/VCH , 1999.
Stacey NH: O ccupational Toxicology. London: Taylor &
Francis, 2002.
 C A P I T U L O 34

TOXICOLOGA REGULADORA
Richard A. Merrill

RELACIONES ENTRE LA TOXICOLOA Dispcshitivos mcdico->

Y LAS INSTITUCIONES Cosmticos
REGULADORAS O ficina de Proteccin Ambiental (EPAi
Pesticidas
PROGRAMAS REGULADORES BASADOS
Sustancias qumicas (ndustriaies
EN L A T (ra C O I,O G A
Residuis peligrosos
Visin general de las estrategias Contaminantes txicos de agua
p ara la regulacin de las s i i s t a o c i a s ^Agua potable
qumicas txicas Contaminantes txicos del aire
C aractersticas de las estrategias A dm inistracin p ara la Seguridad
reguladoras y la Salud L aboral OSHA)
Comisin p ara la Seguridad
Instituciones implicadas
de los Productos de Consumo (CPSC)
Resumen de las estrategias actuales
Sin riesgo CONTROLES REGULADORES MS A LL
Riesgo insignificante DE LA TOXICOLOGA
Norm as de la FDA y la EFA
P R O G R A M A S PARA R K il L A R
p a r a las p ru e b a s
L O S P E L I G R O S QUMICOS
Administracin de Alimentos
Administracin de Alimentos y F rm a c o s (F D A i
y Frmacos FDA) Oficina de Proteccin Ambiental
Alimentos (E P A )
Frmacos humanos C riterios y program as interinstitucionales
Bienestar de los animales

ASPECTOS CLAVE
P ara justificar la regulacin gubernam ental de la exposicin hum ana a un a sustancia
hay que determ inar que dicha sustancia es capaz de perjudicar a las personas que
puedan estar expuestos a ella, y que es probable que las personas se expongan a la
sustancia de m anera que puedan resu ltar nocivas.
L as regulaciones garantizan la coherencia y se im ponen ms fcilm ente que las
directrices, pero son m s rgidas porque lim itan a la institucin, y los
p rocedim ientos para su adopcin son engorrosos.

RELACIONES ENTRE LA san en gran medida en los principios y los datos expe
TOXICOLOGA rimentales de la segunda a la hora de evaluar los pro
blemas que exigen una decisin. Tanto si la decisin
Y LAS INSTITUCIONES
consiste en asignar prioridades entre un grupo de com
REGULADORAS puestos como si se trata de autorizar una sustancia nue
El vnculo ms obvio entre la regulacin y la toxico- va o restringir la utilizacin de una antigua, es proba
logia es que los profesionales que se ocupan de la pri ble que los datos de las investigaciones toxicolgicas
mera y cuyo trabajo consiste en proteger la salud se ba sean influyentes y a menudo decisivos.
471
472 UNIDAD 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
Los profesionales que se ocupan de la regulacin
no son simplemente usuarios de datos experimentales,
sino que tambin moldean la ciencia de la toxicologa.
Las exigencias normativas han impulsado muchas de
las mejoras de los mtodos toxicolgicos y han esti
mulado la demanda de grandes estudios toxicolgicos.
Estos estudios constituyen una parte importante del
programa de investigacin de la disciplina. As pues,
la comunicacin entre los funcionarios del gobierno y
los cientficos del laboratorio fluye en ambas direccio
nes. Las normas administrativas para los estudios de
investigacin estn considerablemente influidas por el
consenso imperante entre los toxiclogos, muchos de
los cuales trabajan en organismos reguladores.
PROGRAMAS REGULADORES
BASADOS EN LA TOXICOLOGA
Visin general de las estrategias para
la regulacin de las sustancias qumicas
txicas
Los programas federales actuales para controlar la ex
posicin humana a las sustancias qumicas txicas es
tn relacionados con el deber de la prueba, es decir,
con la responsabilidad de demostrar si una sustancia
es segura o peligrosa. La variedad de las estrategias po
sibles se advierte al comparar leyes como la Enmien
da de Aditivos Alimentarios {Food Additives Amend-
ment), que exige que los usuarios de una sustancia nueva
demuestren la ausencia de peligro antes de que las per
sonas se expongan a ella, con leyes como la Ley de Se
guridad y Salud Laboral {Occupational Safety and He
alth Act) (1970), segn la cual los reguladores deben
demostrar que una sustancia es peligrosa antes de po
der restringir la exposicin. La estrategia elegida por
el Congreso influir enormemente en la capacidad que
tenga un organismo para exigir una investigacin to-
xicolgica integral de los compuestos, y de este modo
afecta a la calidad de los datos en los que finalmente
se fundamentarn las decisiones.
Caractersticas de las estrategias
reguladoras
Para justificar una actuacin gubernamental que regu
le la exposicin humana a una sustancia deben resol
verse al menos dos problemas. Primero hay que deter
minar que la sustancia es capaz de perjudicar a las
personas que pudieran verse expuestas a ella. Despus
hay que establecer que es probable que las personas se
vean expuestas a esa sustancia de maneras que pudie
ran resultar nocivas. La mayora de las leyes que regu
lan las sustancias qumicas imponen o permiten tener
en cuenta tambin otros criterios, como la magnitud
del riesgo que supone una sustancia y las consecuen
cias y los costes de regulai'las.
Instituciones implicadas
En Estados Unidos existen cuatro instituciones cuya
responsabilidad principal es regular la exposicin hu
mana a las sustancias qumicas: la Administracin de
Alimentos y Frmacos {Food and Dmg Administra-
tion [EDA]), la Oficina de Proteccin Ambiental {En-
vironmental Protection Agency [EPA]), la Administra
cin para la Seguridad y la Salud Laboral {Occupational
Safety and Health Administration [OSHA]) y la Comi
sin para la Seguridad de los Productos de Consumo
(Consumer Product Safety Conimission [CPSC]).
Resumen de las estrategias actuales
En el caso de las sustancias que no son carcingenas,
los reguladores han adoptado por lo general una fr
mula estndar para valorar la seguridad que se basa en
el concepto de la ingesta diaria admisible (IDA). La
IDA de una sustancia qumica se calcula aplicando un
factor de seguridad, normalmente 1 0 0 , al equivalente
humano del nivel sin efecto observable (NOEL, no
ohserved effect level) ms bajo observado en los ani
males de experimentacin. Cuando la exposicin hu
mana calculada a una sustancia qumica queda por de
bajo de la IDA, dicha sustancia (o la cantidad de ella
que da lugar a esa exposicin) se cataloga como se
gura.
No obstante, este mtodo tradicional para los t
xicos convencionales no se considera apropiado para
los carcingenos. Profesionales de muchos pases han
regulado bajo la premisa de que no se pueden esta
blecer dosis umbrales o seguras para los carcin
genos como clase, y que cualquier sustancia qumica
en la que los estudios con animales demuestren con
vincentemente que provoca cncer deber ser consi
derada un posible carcingeno humano. Ahora que
las investigaciones han empezado a aclarar los dife
rentes mecanismos por los que las sustancias qumi
cas pueden provocar cncer, los organismos regula
dores han aceptado con prudencia la posibilidad de
que se puedan establecer umbrales seguros para de
terminados carcingenos.
Sin riesgo. La estrategia tradicional se resume en la
clusula de Delaney, que forma parte de la Enmienda
de Aditivos Alimentarios, Esta enmienda exige que
cualquier aditivo alimentario debe demostrai' su se
guridad antes de que la PDA autorice su uso. La clu
sula de Delaney estipula que un aditivo alimentario no
 CAPTULO 34 TO XICO LO G A REGULADORA
puede considerarse seguro si se ha demostrado que
provoca cncer en las personas o en los animales de la
boratorio.
Riesgo insignificante. El riesgo que conlleva un carci
ngeno depende tanto de la dosis como de la potencia,
por lo que es posible reducir la exposicin de las per
sonas hasta niveles tan bajos como para que cualquier
riesgo asociado sea lo bastante pequeo para ignorar
lo. En 1996, el Congreso corrigi las clusulas de la Ley
de Alimentos, Frmacos y Cosmticos {Food, Dmg and
Cosmetics [FD&C] Act) aplicables a los residuos de los
plaguicidas en los alimentos, adoptando una norma con
cebida para permitir una tolerancia para un plaguicida
carcingeno si el riesgo calculado de cncer es suma
mente pequeo, en el orden de 1 por milln.
PROGRAMAS PARA REGULAR
LOS PELIGROS QUMICOS
Administracin de Alimentos
y Frmacos (EDA)
La ms antigua de las principales leyes de la regula
cin sanitaria, la FD&C Act, se promulg en 1938 y
abarca los alimentos para las personas y los animales,
los frmacos de consumo humano y veterinario, los
dispositivos mdicos y los cosmticos.
Alimentos. La Ley de Alimentos y Frmacos {Food
and D m g Act) prohbe la comercializacin de cual
quier alimento que contenga cualquier sustancia aa
dida txica o nociva que pudiera ser perjudicial para
la salud, as como de los alimentos que contengan t
xicos no aadidos que los convierten en comnmen
te nocivos para la salud. Los contaminantes ambien
tales tambin deben ser regulados. La FDA autoriza el
establecimiento de tolerancias para txicos o sustan
cias nocivas aadidas que no se puedan evitar me
diante mtodos de elaboracin adecuados. Para implan
tar estas tolerancias, la FDA valora tres factores: 1) los
efectos sanitarios del contaminante, que por lo gene
ral se calculan a partir de los datos obtenidos en ani
males; 2 ) la capacidad para medir el contaminante; y
3) los efectos de diferentes valores de tolerancia sobre
el precio y la disponibilidad del alimento.
Frm acos humanos. Los estudios preelnicos en ani
males ocupan un lugar importante en la evaluacin que
realiza la FDA de los frmacos humanos. La ley actual
exige una autorizacin previa a la comercializacin,
tanto por seguridad como por eficacia, de todos los fr
macos nuevos. La investigacin de los compuestos te
raputicos en las personas se acept hace mucho tiem
po, y por ello la prueba principal de inocuidad (as como
473
de eficacia) procede de lo,s estudios clnicos, no de los
de laboratorio. No obstante, las investigaciones en ani
males constituyen la nica fuente de informacin so
bre los efectos biolgicos de una sustancia antes de co
m enzar los ensayos en los seres humanos, y sus
resultados no slo influyen en la decisin de exponer
a las personas, sino tambin en el diseo de los proto
colos clnicos.
Dispositivos mdicos. El esquema regulador para los
dispositivos mdicos consta de tres niveles de control,
de los cuales el ms restrictivo es la autorizacin pre
via a la comercializacin semejante a la exigida para
los frmacos nuevos. Para obtener la autorizacin de
la FDA de los llamados dispositivos de clase lU, el fa
bricante debe demostrar su inocuidad y su eficacia. La
gran mayora de los datos que respaldan estas aplica
ciones proceden de estudios clnicos, pero tambin de
los estudios toxicolgicos de cualquier componente
que pudiera ser absorbido por el paciente.
Cosmticos. La norma de seguridad bsica para los
cosmticos es similar a la observada para los ingredien
tes alimentarios: ningn producto puede comerciali
zarse si contiene una sustancia txica o nociva que
pudiera resultar perjudicial para la salud. La jurispru
dencia establece que este lenguaje tambin pone tra
bas a la distribucin de un producto con un riesgo sig
nificativo de causar un perjuicio ms que transitorio
cuando se le da el uso previsto, pero traspasa a la FDA
la responsabilidad de demostrar una infraccin.
Oficina de Proteccin Ambiental (EPA)
Las pruebas toxicolgicas cumplen una funcin fun
damental en las actividades de la EPA consistentes en
la regulacin de los plaguicidas, las sustancias qumi
cas industriales y los suministros de agua potable, el
control de los residuos peligrosos y la regulacin de
los contaminantes txicos del agua y del aire.
Pesticidas. Ningtn pesticida se puede comercializar si
no ha sido registrado por la EPA. La Ley Federal de
Insecticidas, Fungicidas y Raticidas {Federal Insecti-
cide, Fungicide and Rodenticide Act [FIERA]) especi
fica que un pesticida debe registrarse si es inocuo, si
est convenientemente etiquetado y si cuando se uti
liza correctamente.., normalmente no causar efectos
adversos excesivos sobre el ambiente. Un pesticida
ser investigado exhaustivamente si la EPA llega a la
conclusin de que provoca cncer en mamferos de la
boratorio o en las personas. An en el caso de que se
demuestre convincentemente que un pesticida es car
cingeno, las leyes permiten registrarlo si la EPA lle
ga a la conclusin de que sus beneficios econmicos
superan a sus riesgos.
474 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
Sustancias qumicas industriales. La Ley para el Con
trol de las Sustancias Txicas {Toxic Substances Control
Act [TSCA]) abarca todas las sustancias qumicas fabri
cadas o procesadas en Estados Unidos o importadas, sal
vo aquellas que ya estn reguladas por otras leyes. La
TSCA autoriza a la EPA a restringir o incluso prohibir
la fabricacin, el procesado, la distribucin, la utilizacin
o la eliminacin de una sustancia qumica cuando exis
ten fundamentos razonables para llegar a la conclusin
de que cualquiera de estas actividades supone un ries
go excesivo de dafio para la salud o el ambiente. Si la
EPA sospecha que una sustancia qumica puede suponer
un riesgo excesivo, pero carece de los datos suficientes
para actuar, la TSCA la faculta para exigir la obtencin
de los datos necesarios. Finalmente, la TSCA exige al fa
bricante de una sustancia qumica nueva que la notifique
al departamento 90 das antes de su produccin o distri
bucin. Esta notificacin debe incluir los datos de cual
quier efecto sanitario conocido. La EPA, sin embargo,
no est capacitada para exigir a los fabricantes que com
prueben de forma sistemtica todas las sustancias qumi
cas nuevas para poder evaluar sus riesgos.
Residuos peligrosos. Diversos estatutos administra
dos por la EPA regulan la eliminacin terrestre de los
materiales peligrosos (aquellos que son inflamables,
corrosivos, reactivos o txicos). En 1976, la Ley de
Conservacin y Recuperacin de los Recursos (Resour-
ce Conservation and Recovery Act [RCRA]) estable
ci un esquema federal integral para la regulacin de
los residuos peligrosos. La RCRA gobierna a la EPA
para la regulacin de las actividades de los generado
res, los transportadores y aquellos que tratan, almace
nan o eliminan los residuos peligrosos, con el fin de
proteger la salud humana y el ambiente.
Contaminantes txicos del agua. En 1972, la Ley Fe
deral para el Control de la Contaminacin {Federal Po-
llution Control A c t) exigi a la EPA que publicase una
lista de los contaminantes txicos para los cuales de
beran establecerse normas de emisin de residuos (l
mites de emisin). Estableciendo las normas para cual
quier contaminante catalogado, la EPA proporcionara
un margen amplio de seguridad, un criterio difcil
de cumplir para la mayora de los contaminantes txi
cos. Las modificaciones de esta ley han permitido a la
EPA tener en cuenta el coste econmico y la viabili
dad tecnolgica del establecimiento de lmites.
Agua potable. El 1974 se promulg la Ley del Agua
Potable Inocua {Safe Drinking Water Act [SDWA])
para garantizar que los sistemas pblicos de suminis
tro de agua cumplan unas normas nacionales mni
mas para la proteccin de la salud pblica. A la EPA
se le exige que regule cualquier contaminante que
pueda tener un efecto nocivo sobre la salud humana.
Para cada contaminante de inters, el departamento
debe prescribir una concentracin mxima o una tc
nica de tratamiento que lo reduzca.
Contam inantes txicos del aire. La seccin 112 de la
Ley del Aire Limpio {Clean Air Act [CAA]) propor
ciona una lista de 189 contaminantes areos peligro
sos que la EPA puede modificar aadiendo o retiran
do productos. La EPA debe establecer las normas
nacionales de emisiones para las fuentes que emiten
cualquiera de los contaminantes catalogados, La EPA
exige un margen de seguridad amplio, teniendo en
cuenta objetivos alcanzables, para los carcingenos.
Administracin para la Seguridad
y la Salud Laboral (OSHA)
La Ley de Seguridad y Salud Laboral de 1970 exige a
los empresarios que proporcionen a sus empleados unas
condiciones laborales seguras, y faculta a la OSHA para
prescribir normas obligatorias de seguridad y salud la
boral. Los fabricantes de aditivos alimentarios, frmacos
y plaguicidas deben demostrar la seguridad de sus pro
ductos antes de comercializarlos, pero los empresarios
no necesitan que se autorice por adelantado los procesos
o los materiales, ni llevar a cabo pruebas que garanticen
que sus operaciones no arriesgarn la salud de los traba
jadores. Antes de intentar controlar la exposicin, la
OSHA debe descubrir que un material que ya est en uso
pone en pehgro la salud del trabajador. Las normas para
las sustancias qumicas suelen establecer unos lmites
mximos para la exposicin de los empleados y prescri
bir modificaciones de los procedimientos o del equipa
miento de la empresa para alcanzar ese nivel.
C o m isin para la Seguridad de los
Productos de C onsu mo (CPSC)
La CPSC fue creada en 1972 por la Ley de Seguridad
de los Productos de Consumo {Consumer Product Sa-
fety Act) y tiene autoridad para regular o prohibir los
productos que suponen un riesgo excesivo de causar
lesiones o enfermedades a los consumidores. La CPSC
tambin administra la Ley Federal de Sustancias Peli
grosas {Federal Hazardous Substances Act [FHSA]),
que autoriza a la CPSC para regular, fundamentalmen
te mediante etiquetas de advertencia prescritas, los pro
ductos que son txicos, corrosivos, combustibles o ra
diactivos, o que generan presin.
CONTROLES REGULADORES
MS A L L D E L A T O X I C O L O G A
La toxicologa moderna ha evolucionado en gran par
te como respuesta a la necesidad de informacin para
 C A P T U L O 34
las regulaciones actuales. Los organismos reguladores
a menudo disponen los objetivos especficos y el dise
o de los estudios llevados a cabo para satisfacer los
requisitos legales. La presin ejercida para que se pro
teja a los animales utilizados en las investigaciones ha
dado lugar a otra serie de leyes y regulaciones. Una
institucin como la PDA, o la EPA, que debe confir
mar la inocuidad de las sustancias nuevas antes de su
comercializacin, puede dictar los tipos de pruebas que
los fabricantes deben realizar para conseguir la autori
zacin. Por el contrario, un organismo cuyas funcio
nes no abarquen la autorizacin previa a la comercia
lizacin tendr menos influencia. La capacidad de una
institucin para retener una autorizacin cuando duda
de la inocuidad del producto le proporciona el peso le
gal necesario para exigir todas las pruebas que sus ase
sores cientficos consideren necesarias.
Siempre que un organismo regulador pretende ofre
cer consejo para el comportamiento privado se enfren
ta a dos opciones: establecer normas que tengan la fuer
za de la ley o simplemente transmitir su opinin sobre
qu conducta respetar la ley. Las regulaciones garan
tizan la coherencia y son ms fciles de hacer cumplir
que las directrices, pero son ms rgidas porque limi
tan la institucin, y los procedimientos para su adop
cin resultan engorrosos.
Normas de !a FDA y la EPA
para las pruebas
Esta seccin pretende poner al lector al corriente de los
principales programas federales que especifican las
normas para las pruebas de toxicidad, centrando la aten
cin en la FDA y la EPA.
A dm inistracin de alimentos y frmacos. La FDA
tiene competencia para dar la autorizacin previa a la
comercializacin a varias clases de compuestos, de los
cuales los que ms inters tienen en este captulo son
los frmacos humanos nuevos y los aditivos alimenta
rios directos.
R eq u isito s de las p ru e b a s toxico l g ica s p a ra los f r
m a c o s h u m a n o s . En 1962, el Congreso autoriz ex
presamente a la FDA para eximir a los frmacos expe
rimentales de los requisitos para su autorizacin previa
a su comercializacin, con el fin de que pudieran ser
utilizados en el mbito clnico bajo las condiciones que
la institucin considerara apropiadas para proteger a
las personas. La FDA estableci la condicin de que
un frmaco experimental deba evaluarse antes median
te estudios preclnicos. El patrocinador de un medica
mento consultar prcticamente siempre con el perso
nal del departamento para conocer con exactitud el tipo
de estudios toxicolgicos previstos.
T O X IC O L O G A R E G U L A D O R A 475
R e q u isito s d e las p ru e b a s p a ra los aditivos a lim e n ta
rios. La Enmienda de los Aditivos Alimentarios {Food
Additives Amendment) y la Enmienda de los Aditivos
Colorantes (Color Additive Amendment) exigen la au
torizacin de los aditivos alimentarios nuevos antes de
ser comercializados. Ambas leyes asumen que los es
tudios en animales de laboratorio proporcionarn la
principal informacin para valorar la inocuidad. En
1982, la FDA codific por primera vez las pruebas ne
cesarias para aditivos alimentarios diferentes en el tex
to Toxicological Principies fo r the Safety Assessment
ofD irect Food Additives and Color Additives Used in
Food (Principios toxicolgicos para la evaluacin de
la seguridad de los aditivos alimentarios directos y de
los colorantes alimentarios), conocido posteriormen
te como el Libro Rojo. El Libro Rojo describe los
tipos de pruebas que la FDA considera necesarias para
evaluar la inocuidad de un aditivo. Los requisitos del
departamento, descritos como directrices en lugar de
reglas, estn calibrados segn los fines para los que se
utilizar el aditivo, los niveles calculados de exposi
cin y los resultados de los estudios sucesivos.
Oficina de Proteccin A m biental (EPA). La compe
tencia de la EPA para autorizar los plaguicidas antes
de su comercializacin la sita, como la FDA, en una
posicin en la que puede dictar el diseo y la ejecucin
de los estudios sobre estos compuestos.
R e q u isito s to xicolgicos p a ra lo s p la g u ic id a s. La FI
ERA contempla claramente la subordinacin a los es
tudios toxicolgicos, as como a otros tipos de inves
tigaciones, que respalden la evaluacin de un plaguicida
por parte de la EPA. El estatuto tambin reclama a la
EPA que publique las directrices que especifiquen el
tipo de informacin que se exigir para respaldar el re
gistro de un plaguicida.
P ru e b a s p a r a las su stancias q u m ica s in d u stria le s. El
principal medio por el cual la EPA puede obligar a
realizar pruebas sobre las consecuencias sanitarias de
las sustancias qumicas industriales existentes o nue
vas es una clusula de la TSCA que establece que el
administrador exigir por ley que se lleven a cabo
pruebas para obtener informacin sobre las consecuen
cias sanitarias y ambientales cuando los datos y la ex
periencia pertinentes sean insuficientes para permitir
evaluar si una sustancia supone un riesgo excesivo. El
estatuto crea un Comit Interinstitucional de Investi
gacin (Interagency Testing Committee [ITC]), cuyos
miembros proceden de la EPA, la OSHA, el Consejo
para la Calidad Ambiental {Council for Environmen-
tal Quality), el Instituto Nacional para las Ciencias de
Salud Ambiental {National Institute fo r Environmen-
tal Health Sciences), el Instituto Nacional del Cncer
{National Cncer Institute), la Fundacin Nacional de
476 U N ID A D 7 A P L IC A C IO N E S D E L A TOXICOLOGA
Ciencias (National Science Foundation) y el Departa
mento de Comercio (Department o f Commerce), que
recomendar una lista de las sustancias qumicas que
se deben investigar. A continuacin la EPA iniciar las
pruebas o, en caso contrario, deber publicar las razo
nes por las que no lo hace.
Criterios y programas
interinstitucionales
La FDA, la EPA y la Oficina de Ciencias y Tecnolo
ga de la Casa Blanca (White House Office o f Science
and Technology Policy) estn trabajando conjuntamen
te para lograr la coherencia interna en cuanto a las nor
mas de las pruebas. El Programa Nacional de Toxico-
logia (National Toxicology Program [NTP]) naci en
1978 como representante administrativo que coordina
ra los esfuerzos federales para mejorar los mtodos de
las pruebas y coordinar los estudios toxicolgicos en
curso. Un comit del NTP en el que participan repre
sentantes de las cuatro instituciones reguladoras es el
responsable de seleccionar las sustancias qumicas que
se investigarn a cargo de las arcas pblicas. El inte
rs sigue centrando en mejorar las tcnicas de investi
gacin del riesgo sanitario.
Bienestar de los animales
Los investigadores que llevan a cabo estudios finan
ciados por las instituciones federales deben acatar la
Ley del Bienestar del Animal (Animal Welfare Act
[AWA]), y algunos pueden estar sometidos a restric
ciones impuestas por el Servicio de Salud Pblica (Pu
blic Health Service [PHS]). La AWA est administra
da por el Servicio de Inspeccin de la Salud de Plantas
y Animales (Animal and Plant Health Inspection Ser
vice [APHIS]), que forma parte del Departamento de
Agricultura estadounidense. Esta ley exige que todas
las instalaciones de investigacin cubiertas estn regis
tradas en el APHIS y obedezcan las normas pertinen
tes de la AWA. Cada centro debe rellenar un informe
anual que incluya:
L Garantas de que al disear los estudios realizados
en ella se tuvieron en cuenta alternativas a los pro
cedimientos dolorosos
2. Un resumen y una explicacin breve de todas las
excepciones a las normas y regulaciones aproba
das por el Comit Institucional para el Cuidado y
Uso de los Animales
3. Los nombres comunes y el nmero de los anima
les utilizados en tres categoras experimentales: a)
estudios que no causan dolor o malestar y en los
que no se utilizan analgsicos; b) estudios que cau-
san dolor o malestar y en los que se utilizan anal
gsicos; y c) estudios que causan dolor o malestar
en los que no se utilizan analgsicos debido a las
consecuencias desfavorables sobre los procedi
mientos, los resultados o la interpretacin.
4. Los nombres comunes y el nmero de los anima
les criados, acondicionados o mantenidos con fi
nes experimentales pero por el momento no utili
zados.
En aplicacin de lo dispuesto por la AWA, el APHIS
ha establecido una serie de requisitos especficos para
la manipulacin, los cuidados y el transporte de perros
y gatos, cobayas y hmster, conejos, primates no hu
manos, mamferos marinos y otros animales de sangre
caliente.
La AWA exige que cada centro de investigacin
establezca un Comit Institucional para el Cuidado y
Uso de los Animales (Institutional Animal Care and
Use Committee [lACUC]) formado por tres o ms
miembros, uno de los cuales tiene que ser un veterina
rio y otro debe representar los intereses de la comuni
dad y puede no pertenecer a la institucin. Al menos
uno de los miembros del lACUC debe revisar y auto
rizar los componentes del cuidado y uso de los anima
les de todas las actividades experimentales propuestas.
Los requisitos para la autorizacin abarcan los siguien
tes: evitar o minimizar las molestias, el sufrimiento y
el dolor; utilizar analgsicos cuando sea conveniente;
considerar alternativas indoloras; y practicar la euta
nasia cuando de lo contrario el animal pudiera experi
mental' un dolor o un sufrimiento intenso y prolonga
do imposible de aliviar. El lACUC tambin tiene el
deber de inspeccionar semestralmente el centro y el
programa para el cuidado y uso de los animales.
La Gua para el cuidado y uso humanitario de los
animales de laboratorio en instituciones adjudicatarias
(Policy on Humane Care and Use o f Laboratory Ani
mis by Awardee Institutions), del PHS, concierne a
los experimentos que utilizan cualquier clase de ani
males vertebrados y exige que cada institucin remita
un informe anual, denominado Garanta, que es eva
luado por la Oficina para la proteccin contra los ries
gos de las investigaciones (Office fo r Protection from
Research Risks [OPRR]) del Instituto Nacional de la
Salud (National Institutes o f Health [NIH]) para deter
minar la idoneidad del cuidado de los animales. La po
ltica del PHS impone a los investigadores dos obliga
ciones fundamentales: cada institucin debe adoptar
un programa para el cuidado y uso de los animales y
crear un lACUC. Este comit constar como mnimo
de cinco miembros, incluyendo un veterinario, un cien
tfico investigador en animales, un miembro no cien
tfico y una persona que no cumpla cargo alguno en la
institucin. El lACUC revisar todas las solicitudes de
financiacin para investigaciones y los programas de
 C A P T U L O 34 T O X IC O L O G A R E G U L A D O R A 477

la institucin, con el fin de garantizar el cumplimien PDA o la EPA no estn sometidos a las normas de la
to de las normas del NIH. AWA y del PHS, pero deben obedecer las clusulas de
Los cientficos que trabajan con financiacin pri proteccin de los animales establecidas por dichas ins
vada pero desean presentar sus investigaciones a la tituciones.

BIBLIOGRAFA
Gad s e (ed): R egulatory Toxicology. London: Taylor & Holcom b M L (ed): International Toxicology: W orldwide
Francis, 2001. R egulatory Toxicology Support. Eugene, OR: Interna
tional Toxicology, 1995.
 Preguntas y respuestas de autoevaluacin
PREGUNTAS
Cada una de las preguntas siguientes consta de
cuatro respuestas. E lija la M E JO R opcin.
1. La absorcin a travs de la piel:
a. Se produce por igual en todas las partes
del cuerpo.
b. Se produce predom inantem ente por trans
porte activo a travs del estrato crneo.
5. Cul de las afirmaciones siguientes ca
c. C onlleva la difusin pasiv a a travs de
las clulas secas y llenas de q ueratina del
estrato crneo.
d. Se produce predom inantem ente m edian
te difusin pasiva a travs de los folcu
los pilosos, los conductos sudorparos y
las glndulas sebceas.
2. Los xenobiticos p r o v o c a n la toxicidad
por todos los m ecanismos siguientes EX
CEPTO POR:
a. Interferencia en el m etabolism o energ
tico de la clula.
b. Interferencia en el equilibrio intracelular
del calcio.
c. Interferencia en las interacciones norm a
les entre el receptor y el txico.
d. Interferencia en la excrecin renal.
3. Los m e ca n ism o s que contribuyen al des
plazamiento de los txicos a tra v s de las
membranas abarcan todos los siguientes
EXCEPTO:
a. D ifusin pasiva.
6. Habitualmente, la absorcin de un gas in
b. T ransporte activo.
c. B iotransform acin.
d. Filtracin.
4. Una evaluacin del riesgo ejecutada co
rrectam ente tiene en cuenta todo lo si
guiente EXCEPTO:
478
a. La evaluacin de los datos procedentes
de la exposicin humana.
b. La evaluacin de los datos procedentes de
los estudios en animales de laboratorio.
c. La evaluacin de la percepcin de los ries
gos frente a los beneficios por parte de la
poblacin.
d. La evaluacin de los datos relativos a la
produccin de sustancias qumicas.
racteriza MEJOR el sinergismo?
a. El sinergismo se produce cuando al ad
ministrar simultneamente dos sustancias
qumicas con una accin parecida, el efec
to producido es de mayor magnitud que
la suma de los efectos de cada sustancia
administrada por separado.
b. El sinergismo se produce cuando un xe-
nobitico que carece de efecto por s mis
mo aumenta el efecto de un segundo xe-
nobitico activo.
c. El sinergismo se produce cuando al ad
ministrar simultneamente dos sustancias
qumicas que tienen el mismo efecto, el
efecto producido es equivalente a la suma
de los efectos de cada sustancia por se
parado.
d. El sinergismo se produce cuando al ad
ministrar simultneamente dos sustancias
qumicas que tienen el mismo efecto, el
efecto producido es de igual magnitud
que el conseguido con la administracin
de una sola de las sustancias.
halado:
a. Es independiente de la disolucin del t
xico en la sangre.
b. Depende del grado de ionizacin.
c. Es independiente del flujo sanguneo.
d. Depende del coeficiente de reparto entre
la sangre y el gas.
 P R E G U N T A S Y R E S P U E S T A S D E A U T O E V A L U A C I N
7. Los txicos p u ed e n atravesar las membra
nas biolgicas por todos los mecanismos
siguientes EXCEPTO:
a. D ifusin acuosa.
b. H idrlisis acuosa.
c. D ifusin lipdica.
d. Sistem a especial de transporte.
8. La toxicologa se puede definir como el es
tudio de:
a. L a degradacin de las arm as biolgicas.
b. E l coste de las pruebas de toxicidad.
c. Los efectos nocivos de las sustancias qu
m icas sobre los organism os vivos.
d. L a regulacin de las sustancias qum icas
en el hogar.
9. C u l de las reacciones siguientes NO se
considera una biotransformacin de fase II?
a. G lucuronidacin.
b. A cetilacin.
c. Sulfatacin.
d. H idratacin de epxido.
10. El ndice teraputico (IT) se define por to
das las afirmaciones siguientes EXCEPTO:
a. E l IT es u n a expresin m enos til que el
m argen de seguridad.
b. U n IT alto significa que la sustancia q u
m ica es en general segura para su uso.
c. U n IT bajo significa que la sustancia qu
m ica es probablem ente peligrosa p ara su
uso.
d. U n IT alto significa que la DEjq supera
con m ucho a la D L 50 .
11. Cul de las afirmaciones siguientes des
cribe el proceso de transporte activo?
a. L a sustancia qum ica se desplaza desde
una zona de concentracin alta hasta una
zona de concentracin baja.
b. L a sustancia qum ica se desplaza con un
g rad ie n te elec tro q u m ic o m e d ian te un
transportador.
479
c. L a sustancia qum ica atraviesa la mem
bran a m ediante un proceso que consum e
energa.
d. L a adm inistracin de inhibidores meta-
b licos que b lo q u ean la p ro d u cc i n de
energa estim ula el transporte.
12. Cuando se comparan una reaccin idiosin
crsica y una reaccin alrgica, es impor
tante recordar que las reacciones alrgicas
provocadas por la exposicin a un txico;
a. Consisten en efectos causados p o r un me
canism o in m unitario que ap a rece n des
pus de una exposicin anterior al txico.
b. A parecen con frecuencia en la poblacin
general.
c. R ara vez suponen un riesgo d e m uerte.
d. M uestran un a relacin evidente entre la
dosis y la respuesta.
13. Al considerar los datos de dosis-respues
ta, la eficacia se considera normalmente
una medida de:
a. L a concentracin de la sustancia qum i
ca necesaria p ara producir una respuesta
m xim a.
b. L a respuesta de todo o nada a u n a sustan
cia qumica.
c. El efecto m xim o producido p o r u n a sus
tancia qumica.
d. La pendiente de la curva de dosis-respuesta.
14. Por lo general, las reacciones de biotrans
formacin originan un producto que:
a. T iene ms probabilidades de distribuirse
intracelularm ente.
b. T ie n e m s p ro b ab ilid ad e s d e p ro d u cir
efectos indeseables.
c. Es menos liposoluble que la sustancia qu
m ica original.
d. Es ms liposoluble que la su stan cia qu
m ica original.
15. Las partculas de aproximadamente 1 |im
de dimetro se depositan normalmente en:
480 PREGUNTAS Y MESPUESTAS DE AUTOEVALIJACIN
a. Los alvolos.
b. Los bronquios.
c. L a trquea.
d. L a regin nasofarngea.
16. Cul de las afirmaciones siguientes r e la
tiv a s a la justificacin de las pruebas de
toxicidad en animales es falsa?
a. L a ausencia de toxicidad en ratas o rato
nes significa que una sustancia qum ica
es inocua para otras especies, incluido el
ser lium ano.
b. L a exposicin a u na dosis alta de la sus
tancia qum ica es un m todo vlido y ne
cesario para descubrir posibles peligros
para las personas.
c. L a descripcin de los efectos txicos que
puede causar una sustancia qum ica es in
m ensam ente til a la hora de verificar el
riesgo para las personas.
d. Los efectos producidos por una sustan
cia qum ica en anim ales de laboratorio
que renen las condiciones adecuadas son
aplicables a los seres hum anos.
17. La induccin de la biotransformacin de
un xenobitico por la exposicin a un t
xico:
a. P rovocar cam bios irreversibles en la ac
tividad enzim tica. .
b. A um entar la cantidad de enzim as en el
retculo endoplsm ico.
c. R educir la cantidad de enzim as en el n
cleo.
d. N ecesita entre 3 y 4 m eses para ser com
pleta.
18. Las pruebas de toxicidad para un posible
aislante nuevo:
a. Predicen inequvocam ente las reacciones
alrgicas a sustancias qum icas.
b. P recisan la utilizacin de al m enos dos
especies de prim ates.
c. N o aaden un coste excesivo al desarro
llo del producto.
d. Se prolongar un tiem po que vara en fun
cin del uso previsto.
19. Las monooxigenasas del citocromo P-450
catalizan todas las reacciones siguientes
EXCEPTO:
a. Sulfatacin.
b. H idroxilacin.
c. (9-desalquilacin.
d. Epoxidacin.
20. Los xenobiticos que sufren circulacin
enteroheptica e s t n sometidos a:
a. Absorcin por el tejido adiposo, absorcin
por el tejido heptico y excrecin biliar.
b. A bsorcin por las clulas intestinales, ex
crecin intestinal y elim inacin fecal.
c. A bsorcin por los enterocitos, secrecin
h acia la sangre, absorcin por los hepa-
tocitos y excrecin biliar.
d. A bsorcin por los enterocitos, absorcin
por los hepatocitos, secrecin hacia la san
gre y excrecin biliar.
21. Cul de las afirmaciones siguientes es fal
sa?
a. Los conjugados glucurnidos se excretan
fcilm ente por los riones.
b. U n m etabolito liposoluble de un xenobi
tico quedar secuestrado en el tejido adi
poso.
c. L a acidificacin de la orina ayudar a atra
par sustancias cidas en la orina.
d . E n el caso de un cido dbil (pZ., = 3) en
equilibrio, cuando el pH del m edio es igual
a 3, la proporcin entre las fracciones no
ionizada e ionizada (H A /A ) es igual a 1.
22. Cul de las definiciones siguientes NO es
correcta?
a. L a teratogenia estudia el trastorno de la di
ferenciacin y la proliferacin y de las c
lulas provocado por sustancias qumicas.
b. Los m odelos toxicocinticos fisiolgicos
utilizan ecuaciones de equilibrio de m a
sas para calcular todos los efectos tisula-
 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
res, y suelen predecir con bastante exac
titud la distribucin del xenobitico,
c. L a m utagnesis estudia la alteracin del
m aterial gentico provocada por sustan
cias qum icas.
d. L a toxicidad para la reproduccin se o cu
pa de los efectos de los txicos sobre la
fertilidad, la tasa de fecundacin, la em~
briotoxicidad y la fetotoxicidad.
23. C u l de la s afirmaciones siguientes so
b r e el sistema de la monooxigenasa del ci-
tocromo P-450 de los microsomas hepti
cos es falsa?
a. El sistem a de la m onooxigenasa del cito-
crom o P -450 necesita N A D PH y oxge
no m olecular.
b . El sistem a de la m onooxigenasa del cito-
crom o P -450 slo actia sobre sustancias
qum icas exgenas.
c. El sistem a de la m onooxigenasa del cito-
crom o P -450 produce N - y 0-desalquila-
ciones.
d. El sistem a de la m onooxigenasa del cito-
crom o P-450 cataliza hidroxilaciones ali-
fticas y arom ticas.
24. C u l de las definiciones siguientes NO es
correcta?
a. El volum en de distribucin es una cons
tante de proporcionalidad que relaciona
la concentracin plasm tica con la ca n
tidad total de una sustancia qum ica p re
sente en el organism o.
b. E l aclaram iento es el volum en de un l
quido determ inado del cual se ha elim i
nado una sustancia qumica.
c. El tiem po necesario para que la concen
tracin descienda un 50% es la vida m e
dia de elim inacin.
d. L a glucuronidacin consiste en la co n ju
gacin de una sustancia qum ica con glu-
tatin.
25. La distribucin de un txico en un tejido
concreto NO: , correcta?
481
a. D epende del flujo sanguneo ni d el tama
o del rgano.
b. D epende de la solubilidad de u n a sustan
cia qum ica en ese tejido.
c. D epende del gradiente de concentracin
entre la sangre y el tejido.
d. A um enta para los xenobiticos q u e estn
unidos a protenas plasm ticas.
26. Cul de las afirmaciones siguientes so
bre el transporte de membrana de un xe
nobitico es CORRECTA?
a. En general, una sustancia q u m ica ioni
zada difunde pasivam ente h a c ia las clu
las slo en cantidades pequeas.
b. L a fagocitosis alude a la expulsin de una
sustancia slida en el interior d e la clula.
c. El tam ao de la superficie de absorcin
influye en la difusin simple.
d. El transporte activo, mediado p o r transpor
tadores y que requiere energa, es saturable.
27. La biotransformacin de los xenobiticos
es un mecanismo de defensa importante
para los sistemas vivos porque:
a. Siem pre aum enta la hidrosolubilidad del
xenobitico original.
b. Siem pre inhibe la actividad d e u n txico.
c. Siem pre tiene com o objetivo la elim ina
cin de todos los xenobiticos.
d. Es llevada a cabo por enzim as q u e se en
cuentran en la m ayor parte d e lo s tejidos
del cuerpo.
28. Las reacciones de conjugacin:
a. Producen siem pre un m etabolito inactivo.
b. Tienden a dism inuir el peso m olecular de
m uchos txicos.
c. Suelen producir productos m s hidroso-
lubles.
d. A barcan la hidroxilacin y la glucuroni
dacin.
29. Cul de las definiciones siguientes NO es
482 P R E G U N T A S Y R E S P U E S T A S D E A U T O E V A L U A C I N
a. El ndice teraputico es igual a la DLjqO
la D T 50 dividida por la DE,,,.
b. L a eficacia de un frm aco es sem ejante
a su potencia.
c. Un agonista es una sustancia qum ica que
se une a un receptor y desencadena una
respuesta.
d. U n antagonista es una sustancia qum ica
que se une a un receptor y no desencade
na una respuesta.
30. Cul de las afirmaciones sig u ien te s res
pecto a las reacciones de biotransforma-
cin es CORRECTA?
a. Las esterasas aaden agua a la sustancia
qum ica original, form ando un cido y un
alcohol.
b. L a epxido hidrolasa elim ina agua de las
su stan cias q u m icas q u e co n tien en un
epxido.
c. L a glucuronidacin consiste en la conju
gacin con cido glucurnico.
d. El etanol habitualm ente se oxida a ace-
taldehdo p o r la alcohol deshidrogena-
sa.
31. Los cofactores de alta e n e rg a que NO in
tervienen en las reacciones de fase II son:
a. cido U D P-glucurnico.
b. S'-A denosilm etionina.
c. F osfosulfato de fosfoadenosina.
d. A m in o cid o s com o la ta u rin a y la g li
cina.
32. Cul de las suposiciones siguientes NO
es admisible en general para las pruebas
de toxicidad?
a. Los efectos producidos por una sustan
cia qum ica en los anim ales de laborato
rio que renen las condiciones adecua
das son aplicables a los seres hum anos.
b. L a ausencia de toxicidad en ratas o rato
nes significa que una sustancia qum ica
es inocua para otras especies, incluido el
ser hum ano.
c. L a exposicin a un a dosis alta de la sus
tancia qum ica es un m todo vlido y n e
cesario para descubrir posibles peligros
p ara las personas.
d. L a descripcin de los efectos txicos que
puede causar una sustancia qum ica es in
m ensam ente til a la hora de com probar
el riesgo para las personas.
33. La ovognesis abarca:
a. L a conversin de la esp erm ato g en ia en
esperm tidas.
b. L a conversin de un ovogonio en cuatro
vulos.
c. L a conversin de las esperm tidas en es
perm atozoos.
d. L a conversin de un ovogonio en un vu
lo y tres cuerpos polares.
34. Cul de las defin icio n es siguientes es co
rrecta?
a. L a m ito sis no n ec esita un a d isy u n ci n
crom osm ica para que la divisin celu
lar sea correcta.
b. L a traslacin abarca la conversin de los
codones de A R N en am inocidos duran
te la sntesis de protenas.
c. L a transcripcin abarca la separacin de
las cadenas de A R N y la sntesis ulterior
de A D N nuevo.
d. L a replicacin abarca la separacin de las
cadenas de A D N y la sntesis ulterior de
A RN nuevo.
35. La teratognesis:
a. L a provocan todas las sustancias qum i
cas investigadas hasta ahora.
b. Es provocada nicam ente durante el p e
rodo em brionario.
c. In terv ien e en la p ro d u cci n de m a lfo r
m aciones orgnicas.
d. Interviene en la induccin de neoplasias
en los organism os desarrollados.
36. El orden cronolgico correcto de las fases
de la carcinognesis es:
 P R E G U N T A S Y RESPUESTAS D E A U T O E V A L U A C I N
a. Bioactivacin, progresin, activacin, ini
ciacin.
b. Iniciacin, bioactivacin, progresin, ac
tivacin.
c. Iniciacin, activacin, progresin, bioac
tivacin.
d . Bioactivacin, iniciacin, activacin, pro
gresin.
37. Cul de los trminos sigu ien tes NO des
cribe un efecto mutgeno?
a. D elecin de crom tidas.
b. M itosis.
c. Poliploida.
d. A usencia de disyuncin.
38. Las su sta n c ia s qumicas pueden acentuar
la carcinognesis por to d o s los m ecanis
mos sig u ien te s EXCEPTO por:
a. L a inliibicin de la unin covalente con
las m acrom olculas.
b. L a inhibicin de los procesos de rep ara
cin del A D N .
c. L a estim ulacin de la proliferacin de las
clulas con A D N daado.
d. L a estim ulacin de la captacin del car
cingeno.
39. El proceso de evaluacin de la capacidad
cancergena:
a. Se lim ita a la evaluacin de los activado
res de la carcinognesis.
b. E vala nicam ente las pruebas de carci
nognesis in vitro.
c. R equiere la evaluacin de todas las p ru e
bas posibles para la carcinognesis.
d. E vala una serie de pruebas sistem ticas
y sucesivas de carcinognesis.
40. Durante la mutagnesis, una mutacin de
desplazamiento de la pauta de lectura +2:
a. Supone la delecin de dos pares de bases
del A DN.
b. S upone la delecin de dos unidades de
ribosa del ADN.
483
c. Supone la insercin de dos u nidades de
ribosa en el ADN.
d. Supone la insercin de dos p are s de ba
ses en el A DN.
41. La histognesis:
a. E s la form acin de tejidos a p a rtir de c
lulas indiferenciadas.
b. A barca la separacin de clu las, de gru
pos celulares y de tejidos en rganos.
c. Se produce al m ism o tiem po p a ra todos
los tejidos del organism o.
d. A penas es sensible a la accin d e los car
cingenos.
42. Cul de las definiciones siguientes NO es
correcta?
a. L os p ro carcin g en o s n ec esitan activa
cin m etablica antes de con v ertirse en
genotxicos.
b. Los activadores norm alm ente n o ejercen
un a accin genotxica directa.
c. Los cocarcingenos son agentes genot
xicos com pletam ente activos.
d. Las sustancias qum icas genotxicas de
accin directa suelen ser co m puestos or
gnicos electroflicos que reaccionan con
el ADN.
43. La teratognesis puede estar causada por
todos los mecanismos siguientes EXCEP
TO por:
a. A lteraciones del A D N secundarias a una
radiacin ionizante.
b. A nom alas crom osm icas secundarias a
un a edad m aterna avanzada.
c. A lteraciones del A R N secundarias a una
radiacin ionizante.
d. Carencias nutricionales.
44. La metilacin de las bases del A D N puede:
a. C ausar errores en el reconocim iento de
bases que provocan m utaciones puntua
les.
b. Acelerar la accin de la ADN polimerasa.
484 P R E G U N T A S Y R E S P U E S T A S D E A U T O E V A L U A C I N
c. E stim ular la A D N ligasa.
d . Provocar entrecruzam ientos de A RN m .
45. Todas las afirmaciones siguientes son co
r re c ta s EXCEPTO:
a. L a exposicin a teratgenos desde la fe
cun d aci n h a sta la im p lan ta ci n suele
provocar la m uerte prenatal.
b. L a exposicin a teratgenos durante la
organognesis provoca anom alas m or
folgicas im portantes.
c. L a exposicin a teratgenos durante el
perodo fetal da lugar a anom alas m or
folgicas potencialm ente m ortales.
d. L a exposicin a teratgenos durante el
perodo fetal origina tpicam ente defec
tos fisiolgicos.
46. En los varones, la barrera hematotesticu-
lar:
a. Es una m ala barrera anatm ica contra los
txicos en los adultos.
b. Es m s eficaz que la barrera hem atoen-
ceflica en todas las especies.
c. nicam ente se observa en los roedores
de laboratorio.
d. Est poco diferenciada durante la vida in
trauterina y al nacer.
47. En el proceso de la carcinognsis, la ini
ciacin es:
a. L a form acin de protenas nuevas.
b. L a presencia de neoplasias evidentes en
roedores.
c. El proceso m ediante el cual la clula nor
mal se convierte en una clula neoplsica.
d. L a reaccin catalizada por la A D N poli-
m erasa.
48. La dificultad a la hora de valorar los pe
ligros de la s sustancias qumicas para la
reproduccin se ex p lica por todas las afir
maciones siguientes EXCEPTO:
a. L as pruebas in vitro son excelentes para
predecir la toxicidad hum ana.
b. L os datos de los seres hum anos pueden
ser de poca calidad.
c. Los efectos txicos sobre el sistem a en
docrino pueden causar com plicaciones.
d. El aparato reproductor es com plejo.
49. Los aerosoles engloban a todos los siguien
tes EXCEPTO:
a. N eblinas.
b. H um os.
c. Polvos.
d. V apores.
50. En la toxicologa de la inhalacin, el volu
men espiratorio forzado se define como:
a. Inspiracin y espiracin m xim as.
b. V olum en de aire espirado por unidad de
tiem po.
c. V olum en de aire que se intercam bia du
rante una respiracin tranquila.
d. V olum en residual m s capacidad vital.
51. Los txicos pueden ocasionar todos los
efectos nocivos siguientes EXCEPTO:
a. U n au m en to en el v o lu m en esp irato rio
forzado.
b. Broncoconstriccin con disnea y asm a se
cundarias.
c. Un aum ento de las secreciones bronquia
les y traqueales.
d. Enfisem a.
52. Cul de las afirmaciones siguientes res
pecto a las pruebas de los posibles mut-
genos es falsa?
a. Siem pre incluyen controles positivos.
b. L a m ayora de las pruebas evalan las al
teraciones fenotpicas e intentan extraer
conclusiones acerca del dao gnico real.
c. L a evaluacin de la aneuploida consiste
en determ inar la ganancia o la prdida de
series com pletas de crom osom as.
d. L a ev a lu a ci n del d ao cro m o s m ico
consiste en buscar indicios de alteracin
 P R E G U N T A S Y R E S P U E S T A S DE A U T O E V A L U A C I N
de la estructura y el nm ero de los cro
m osom as.
53. Los mecanismos de reparacin del ADN
por escisin:
a. Son saturables y carecen de errores.
b. Son insaturables y carecen de errores.
c. Son saturables y propensos al error.
d. Son insaturables y propensos al error.
54. Cul de las definiciones siguientes es in
correcta?
a. L a bronquitis crnica provoca una pro
duccin excesiva de m oco y una tos re
currente.
b. El asm a se caracteriza por unas vas re s
piratorias abiertas y un intercam bio ga
seoso fcil.
c. E n la fibrosis participan los m acrfagos
a lv e o la re s, la p ro life ra c i n de f ib r o
b lastos y la sntesis excesiva de c o l g e
no.
d. El enfisem a se caracteriza por un agran-
dam iento de los espacios areos secun
dario a la destruccin de las paredes al
veolares.
55. El glaucoma se define generalmente como:
a. U na dism inucin de la presin intraocu-
lar.
b. U n aum ento de la presin intraocular.
c. U na dism inucin de la produccin de h u
m or vitreo.
d. U n aum ento de la produccin de hum or
vitreo.
56. Las pruebas de los efectos de los neurot-
xicos abarcan todas las siguientes EXCEP
TO:
a. F uncin m uscular.
b. Reflejos,
c. Conducta.
d. Electroderm atogram a.
57. Cul de las pruebas siguientes NO se uti
liza para medir la toxicidad ocular?
485
a. P rueba de D raize.
b. Cultivos de clulas de la crnea.
c. Cultivos de clulas del tbulo proxim al.
d. P resin intraocular.
58. Las pruebas de fotoalergia:
a. R equieren un tratam iento in ic ia l con la
sustancia investigada y ex p o sici n a luz
UV, seguidos de un a dosis de p rovoca
cin y luz UV.
b. R equieren un tratam iento in ic ia l con la
sustancia investigada y ex posicin a luz
UV, sin una dosis de provocacin ulterior.
c. Suelen hacerse co n conejos b lan co s.
d. Suelen hacerse con ratones lam pios.
59. La hepatotoxicidad por sustancias qumi
cas puede deberse a:
a. E stim ulacin de la excrecin b iliar.
b. E stim ulacin d e la biotransform acin.
c. E stim ulacin d e la produccin d e bilis.
d. Estimulacin del flujo sanguneo heptico.
60. Las sustancias qumicas pueden ocasionar
cardiotoxicidad por todos los mecanismos
siguientes EXCEPTO por:
a. A lteracin del m ovim iento n o rm al de los
iones hacia y desde las clulas cardacas.
b. Desorganizacin de la seal elctrica normal.
c. E stim ulacin d e la funcin d e la mem
brana sinusoidal.
d. A lteracin de la produccin d e energa.
61. Cul de los efectos siguientes N O corres
ponde a la afectacin cardaca?
a. R espuesta inotrpica positiva.
b. Arritm ia.
c. D epresin m iocrdica.
d. V asoconstriccin.
62. La cataratognesis se debe al:
a. D epsito de sustancias qum icas en la re
tina.
b. D epsito de sustancias qumicas en el iris.
486 PREGUNTAS Y RESPUESTAS D E A U T O E V A L U A C I N
c. D ep sito de su stan cias q u m icas en el
cristalino.
d . D epsito de sustancias qum icas en el hu
m or acuoso.
63. El ad aram ien to renal se puede definir
como:
a. V olum en de plasm a del cual se h a elim i
nado por com pleto la sustancia qum ica
a su paso por el hgado.
b . V olum en de plasm a del cual se ha elim i
nado por com pleto la sustancia qum ica
a su paso por el rin.
c. V olum en de p lasm a del cual se h a elim i
nado por com pleto la sustancia qum ica
a su paso por los pulm ones.
d . Concentracin de la sustancia qumica que
se elim ina por com pleto durante la filtra
cin del plasm a a su paso por los riones.
64. En las pruebas de irritacin primarias:
a. Siem pre se adm inistra un analgsico al
anim al de laboratorio.
b. L a sustancia de p ru eb a se ap lica sobre
piel norm al y sobre piel raspada, y se tapa
con un parche durante 24 horas.
c. El animal de laboratorio suele ser una rata.
d. L a piel se evala slo una vez.
65. La lluvia cida:
a. Puede estim ular el lagrim eo m ediante la
irritacin de las term inaciones nerviosas
sensitivas.
b. Puede estim ular la m iccin m ediante la
irritacin de las term inaciones nerviosas
sensitivas.
c. Puede provocar m ielinopata m ediante la
irritacin de las term inaciones nerviosas
sensitivas.
d. P uede p ro v o ca r g la u co m a m ed ian te la
irritacin de las term inaciones nerviosas
sensitivas.
66. La piel:
a . Es una barrera bastante perm eable a los
txicos am bientales.
b. N o es sensible a la luz UV.
c. E st en una situacin de cam bio constan
te, pues las clulas del estrato crneo se
sustituyen m ensualm ente.
d. Es bastante esttica, pues las clulas del
estrato crneo no se sustituyen p eri d i
cam ente.
67. Los electroencefalogramas:
a. Indican la sustancia qum ica a la que ha
estado expuesto el anim al o la persona.
b. Siem pre ayudan a predecir la ubicacin
del dao cerebral.
c. R egistran la actividad elctrica del cere
bro.
d. R egistran el m ovim iento ocular despus
de la estim ulacin con luz.
68. E n el ojo:
a. L a retina es la capa que aporta la sangre
a los conos y a los bastones.
b. El cristalino es la capa que controla el di
m etro de la pupila.
c. El iris es la capa blanca que rodea al ojo.
d. El cuerpo ciliar interviene en la produc
cin del hum or acuoso.
69. La irritacin drmica aguda se puede de
finir como:
a. U na reaccin de habn y eritem a que apa
rece m uy poco despus de la exposicin
cutnea a una sustancia qum ica.
b. U na alteracin reversible de la secrecin
de las glndulas sebceas provocada por
sustancias qum icas.
c. U na inflam acin local y reversible de la
piel v iv a norm al que aparece poco des
pus de un a nica exposicin de la piel a
un txico.
d. Un efecto txico secundario a un dao del
A DN.
70. La barrera hematoenceflica:
a. Es un a barrera sem iperm eable que exclu
ye a las m olculas m ayores de 40 kD.
 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
b . Se encuentra alrededor de todos los com
ponentes del cerebro y la m dula e sp i
nal.
c. E st form ada por queratinocitos que ro
dean a las neuronas.
d. N o es una barrera eficaz.
71. Los axones:
a. Intervienen en la recepcin de los m en
sajes de otras clulas nerviosas.
b. Son prolongaciones cortas del cueipo ce
lular de la neurona.
c. Son bastante tolerantes a los efectos t
xicos de las sustancias qum icas.
d . Intervienen en la sntesis y la liberacin
de los neurotransm isores.
72. El s is te m a nervioso autnom o norm al
mente NO a c t a para:
a. C ontrolar la frecuencia cardaca.
b. E stim ular la respiracin.
c. E stim ular las contracciones del m sculo
esqueltico.
d. C ontrolar el dim etro de las pupilas.
73. Las pruebas de la capacidad de las sustan
cias qumicas como irritantes oculares:
a. Son necesarias para garantizar la in o cu i
dad de todos los productos cosm ticos.
b. Incluyen la prueba de D raize en el p ro
tocolo habitual.
c. Requieren pruebas sim ultneas de dos es
pecies y tres dosis diferentes de la su s
tancia.
d. Son bastante com pasivas con los anim a
les de laboratorio.
74. Cul de las siguientes descripciones m or
folgicas d e la lesin nerviosa es apropia
da?
a. L a prdida de la capa blanca que ro d ea
las neuronas m ielnicas indica una m ie-
linopata.
b. L a sustancia de Nissl est aum entada con
siderablem ente en la neuronopata.
487
c. L a afectacin del cuerpo celular se deno
m in a axonopata.
d. L a prdida de la cap a blanca q u e rodea
las neuronas m ielinnicas in d ica u n de
fecto de la transm isin.
75. Los txicos pueden daar el sistem a ner
vioso central por todos los mecanismos si
guientes EXCEPTO por:
a. L a alteracin de la funcin de los neuro
transm isores.
b. L a lesin de las clu las p ro d u cto ras de
m ielina.
c. L a estim ulacin de la regeneracin neu
rona].
d. L a provocacin del dao axonal.
76. La respuesta prim aria en la inm unidad
humoral es:
a. U n antgeno se une a los linfocitos T para
estim u lar la fo rm aci n de anticuerpos.
b. U n antgeno se une a los linfocitos B para
estim ular la form acin de anticuerpos.
c. L as interleucinas se unen al an tg en o y
estim ulan los m acrfagos.
d. Los m acrfagos son estim ulados p o r el
antgeno para inducir la form acin de an
ticuerpos.
77. Cul de los siguientes NO es un conta
minante ambiental frecuente?
a. M etales.
b. Plaguicidas.
c. D isolventes.
d. A gua.
78. Cul de las afirmaciones siguientes es co
rrecta?
a. L os aditivos alim entarios son sustancias
que norm alm ente se consum en c o m o ali
m entos.
b. L as ex p o sicio n es drm icas a lo s d iso l
ventes son frecuentes debido al u so ubi
cuo de estas sustancias.
488 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
c. Los herbicidas se utilizan am pliam ente
en agricultura para controlar las po b la
ciones de insectos.
d . L os testculos son el rgano reproductor
m asculino donde se producen los p rinci
pales efectos txicos de los com puestos
que contienen m ercurio.
79. E l sistema inm unitario est formado por
todo lo siguiente EXCEPTO:
a. A lbm ina srica.
b. Interleucinas.
c. Linfocitos T.
d. L infocitos B.
80. La alergia se puede definir como:
a. U n estado hiporreactivo secundario a una
segunda exposicin a un txico.
b. U n estado h ip o rre ac tiv o adqu irid o por
una exposicin anterior a un txico.
c. U n estado h ip e rrea ctiv o ad q u irid o por
una exposicin anterior a un txico.
d. U n estado hiperreactivo secundario a una
segunda exposicin a un txico.
81. Cul de la s afirmaciones siguientes NO
es correcta?
a. Los m etales norm alm ente ejercen su to
xicidad durante el perodo de desarrollo
fetal intrauterino d enom inado gestacin.
b. L a m ayora de los disolventes son sum a
m ente txicos para el sistem a inmunitario.
c. Los aditivos alim entarios nutritivos abar
can las vitaminas, los m inerales y los am i
nocidos.
d. Los fungicidas son sustancias que p u e
den evitar y destruir la proliferacin de
los hongos.
82. Cul de las definiciones siguientes sobre
los plaguicidas NO es correcta?
a. Los insecticidas son sustancias qum icas
que elim inan los insectos.
b. Los fum igantes son sustancias qum icas
que elim inan los hongos.
c. L os herbicidas son sustancias qum icas
que elim inan las plantas.
d. L os fertilizantes son sustancias qum icas
que elim inan las plantas.
83. Cul de los m etales siguientes est em
parejado correctam ente con el sistem a
en zim tico sobre el que acta?
a. H ierro tran sp o rtad o res de la reab so r
cin renal.
b. A rsnico enzim as de la biotransform a-
cin de fase IL
c. P lom o enzim as de la sntesis de la h e
m oglobina.
d. M ercurio m aduracin de la ovogonia.
84. Cul de las sustancias qumicas siguien
tes NO es un plaguicida?
a. E tilenglicol.
b. D itiocarbam atos.
c. D ibrom uro de etileno.
d. D iazinn.
85. Cul de los agentes siguientes provoca
nefrotoxicidad?
a. Paratin.
b. -H exano.
c. T rixido de arsnico.
d. C loruro de mercurio.
86. Mantener un suministro de alimentos ade
cuado exige absolutamente el uso de adi
tivos alimentarios, entre los que se inclu
yen todos los siguientes EXCEPTO:
a. H orm onas estim uladoras del crecimiento.
b. Sustancias que m ejoran el aspecto.
c. C onservantes.
d. Sustancias que facilitan la elaboracin.
87. Las aplicaciones de los plaguicidas abar
can todas las siguientes EXCEPTO:
a. L a elim inacin de los roedores.
b. L a prevencin del crecim iento de las m a
las hierbas en un cam po.
 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
c. E l retraso del crecim iento de hongos en
frutos y verduras recolectados.
d. L a elim inacin de las pruebas de toxici
dad entre las pruebas exigidas.
88. Cul de las afirmaciones siguientes so
bre los insecticidas organoclorados NO es
correcta?
a. L os insecticidas organoclorados son su
m am ente persistentes en el am biente.
b. L os in se cticid a s organ o clo rad o s no se
bioacum ulan fcilm ente en la cadena ali
m enticia.
c. L os insecticidas organoclorados son car
cingenos hum anos sospechosos.
d. L os insecticidas organoclorados abarcan
el D D T, el lindano y la kepona.
89. Cul de las afirmaciones siguientes so
bre los plaguicidas es verdadera?
a. L a aplicacin de plaguicidas es un fen
m eno relativam ente m oderno.
b. L a aplicacin de plaguicidas slo ha apor
tado cosas buenas al hom bre.
c. E l coste de los plaguicidas es claram en
te inferior a los beneficios que aportan a
los seres hum anos.
d. Los plaguicidas conllevan un grado in
herente de toxicidad para algunos org a
nism os vivos.
90. Los efectos txicos de los metales abarcan
todos los siguientes EXCEPTO:
a. C arcinognesis.
b. N eurotoxicidad.
c. A fectacin del tubo digestivo.
d. D iabetes.
91. El hierro:
a. Inhibe la sntesis de la hem oglobina.
b. Provoca nefrosis tras una exposicin agu
da.
c. Se acum ula en la m itocondria y da lugar
a necrosis celular.
d. N o afecta al tubo digestivo.
489
92. La American Conference of Government
Industrial Hygienists (ACGIH):
a. Estableci los TLV .
b. Estableci la IDA.
c. Estableci la RD A .
d. Estableci la lista de GR AS.
93. Los organofosforados son:
a. H erbicidas.
b. D isolventes.
c. Insecticidas.
d. Fum igantes.
94. La toxicidad por inhalacin de los disol
ventes:
a. D epende de la presin de vapor.
b. D epende de la concentracin en los pul
mones.
c. D epende de su hidrosolubilidad.
d. D epende del volum en de lq u id o que se
ha derram ado.
95. De ios ms de 2800 aditivos alimentarios
autorizados:
a. L a m ayora se utilizan en can tid ad es tan
pequeas que no se m encionan en la eti
queta.
b. L a sal y el azcar apenas se utilizan.
c. L os co lo ran tes so n los m s fre c u e n te
m ente utilizados.
d. N o todos son generalm ente reconocidos
com o seguros.
96. Cul de las afirmaciones siguientes sobre
las pruebas de mutgenos NO es correcta?
a. L a ev alu aci n d el dao cro m o s m ico
abarca la bsq u ed a de indicios d e altera
cin en la estructura y el n m e ro de los
crom osom as.
b. L a m ay o ra de la s pruebas e v a l a n las
alterac io n e s fe n o tp ica s e in te n ta n ex
traer conclusiones acerca del d a o gni-
co real.
c. Siem pre incluyen controles positivos.
490 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
d . L a evaluacin de la aneuploida consiste
en determ inar la ganancia o la prdida de
series com pletas de crom osom as.
97. Cul de las siguientes propiedades de las
sustancias qum icas NO influye en el
transporte a travs de la b a r r e r a hemato-
te stic u la r?
a . C oeficiente de reparto entre la sangre y
el gas.
b. Peso m olecular.
c. Coeficiente de reparto entre agua y lpidos.
d . G rado de ionizacin.
98. Cul de las afirmaciones siguientes acer
ca de la toxicidad de los disolventes es fal
sa?
a. A nualm ente se invierten m iles de m illo
nes de libras en solubilizantes, dispersan
tes o diluy entes.
b. Las exposiciones profesionales y dom s
ticas o recreativas son frecuentes.
c. Los consum idores no adoptan las precau
ciones adecuadas.
d. E stas sustancias son siem pre sum am en
te txicas.
99. Cul de los disolventes siguientes est
emparejado c o rre c ta m e n te con una toxi
cidad especfica?
a. H exano neurotoxicidad.
b. M etanol nefrotoxicidad.
c. B enceno discrasias sanguneas.
d. E tilenglicol toxicid ad sobre la rep ro
duccin.
100. Entre los txicos que afectan al pulmn
estn:
a. M ercurio.
b. cido etacrnico.
c. Paraquat.
d. Cadm io.
101. Cul de los problemas siguientes NO se
considera una consecuencia tpica de la
exposicin crnica y prolongada a txicos
respiratorios?
a. C arcinom a.
b. Fibrosis.
c. Enfisem a.
d. B roncoconstriccin.
102. Una dosis prcticamente inocua se puede
definir como:
a. L a dosis que tiene un riesgo asociado de
carcinognesis de 1 por 100000 .
b. L a dosis a la que un a persona puede ex
ponerse diariam ente con una garanta es
tadstica de que no provocar cncer.
c. U n a extrapolacin a p artir de todos los
datos disponibles que proporciona un gra
do de exposicin que no provocar lesio
nes en los trabajadores.
d. L a d o sis co n la q u e no se o b se rv a un
efecto.
103. Cul de las afirmaciones siguientes acer
ca de los plaguicidas es falsa?
a. L os plaguicidas se pueden usar antes de
la plantacin o durante el crecim iento, la
cosecha, la m anipulacin y el alm acena
m iento del alim ento.
b. L os p lag u icid as p u ed en no alcan zar en
los alim entos con cen tracio n es su p erio
res al lm ite mximo tolerado de residuos.
c. L a concentracin de p lag u icid as en los
alim entos est considerablem ente por de
bajo de su ID A , segn un estudio recien
te de la PDA.
d. L o s p la g u icid as n u n ca se p u ed e n e m
p le ar con seguridad en las cond icio n es
norm ales de uso.
104. La autoinmunidad se puede definir como:
a. U n estado de hiperreactividad adquirido
m ediante una exposicin anterior a un an-
tgeno.
b. U n a inm unidad adquirida esp ecfica en
la que intervienen los linfocitos T.
c. U na respuesta hum oral o celular espec
 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
fica contra los constituyentes del propio
cuerpo.
d . U na inm unidad adquirida especfica en la
que las interleucinas dirigen el proceso de
la destruccin de los cuerpos extraos.
105. Cul de las definiciones siguientes NO es
correcta?
a. L a toxicologa es el estudio de los efec
tos nocivos de las sustancias qum icas so
bre los sistem as vivos.
b. L a toxicologa am biental evalta el m o
vim ien to de los txicos a travs de las
biofases, as com o los efectos del txico
sobre los sistem as vivos.
c. L a teratognesis se refiere a las m alfor
m aciones y los defectos congnitos que
pueden ser provocados por txicos.
d. L a m utagnesis es el proceso de altera
cin del crecim iento y la divisin de las
clulas.
106. Cul de las funciones siguientes NO co
rresponde al rin?
a. E xcrecin de productos de desecho por
la bilis.
b. M antenimiento del equilibrio acidobsico.
c. M antenim iento del equilibrio electrolti
co.
d. P roduccin de determ inadas horm onas
endocrinas.
107. Cul de los siguientes NO es un efecto t
xico sobre los vasos sanguneos?
a. A um ento de la permeabilidad capilar cau
sado por plom o o m ercurio.
b. V asoconstriccin.
c. A rritm ias.
d. A lteraciones degenerativas, com o ateros-
clerosis.
108. La depresin del miocardio se puede de
finir como:
a. U na dism inucin de la capacidad del co
razn para contraerse y bom bear la san
491
gre a todo el cuerpo provocada p o r un t
xico.
b. Alteraciones de los vasos sanguneos cau
sadas por txicos.
c. E stim u laci n y p o sterio r d e p re si n del
SN C secundarias a txicos.
d. A um ento de la presin sangunea provo
cada por txicos.
109. Los mecanismos de reparacin por esci
sin:
a. Son saturables y propensos al erro r.
b. Son insaturables y propensos al error.
c. Son saturables y carecen de errores.
d. Son insaturables y carecen de errores.
110. E l ndice teraputico:
a. D escribe la potencia de una sustancia qu
m ica para producir u na respuesta espec
fica.
b. D escribe la capacidad de u na sustancia
qum ica para blo q u ear una resp u e sta es
pecfica a otra sustancia qum ica.
c. D escribe la proporcin entre el efecto te
raputico y la respuesta txica a la mis
m a sustancia.
d. D escribe el cam bio de la resp u esta a una
su stan cia q u m ica a m edida q u e se au
m enta la dosis.
111. Cul de los siguientes NO es un mecanis
m o de la teratognesis?
a. A lteraciones del A R N secundarias a ra
diaciones ionizantes.
b. A nom alas crom osm icas secundarias a
un a edad m aterna avanzada.
c. O bstaculizacin de la funcin d e l ARN
causada p or antibiticos.
d. Carencias nutricionales.
112. Los modelos toxicocinticos fisiolgicos;
a. Ignoran eficazm ente algunos te jid o s del
cuerpo.
b. Son una descripcin m atem tica d e la dis
492 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
tribucin de un txico en todo el organis
mo o en una zona determ inada del mismo.
c. P redicen con exactitud la influencia de
las enferm edades y las variaciones entre
las especies.
d. N o necesitan conocer si la distribucin
de un txico en un tejido est lim itada por
la perfusin.
113. La bioactivacin se puede definir como:
a. E l proceso de producir una sustancia qu
m ica que es m s fcil de excretar del cuer
po.
b. El proceso de producir una sustancia ms
txica porque le perm ite reaccionar con
el A DN.
c. El proceso por el cual las enzim as de la
biotransform acin producen una sustan
cia qum ica m s reactiva.
d. El proceso m ediante el cual una sustan
cia qum ica estim ula la sntesis de pro
tenas nuevas.
114. Si una c lu la se replica cuando hay un
dao en el ADN, se pueden producir alte
raciones permanentes por:
a. T ran sicio n es de p irim id in as a purinas,
que ocasionan reorganizaciones genti
cas.
b. E m parejam ientos errneos de grupos de
desoxirribosa, dando lugar a m utaciones
puntuales.
c. E rrores en la replicacin, dando lugar a
m utaciones de desplazam iento de la pau
ta de lectura positivas.
d. E rro res en la traslaci n , d ando lu g a r a
m utaciones de desplazam iento de la pau
ta de lectura negativas.
115. Cul de las estructuras renales siguien
tes se ve menos afectada por los txicos?
a. G lom rulo.
b. Tbulos contorneados.
c. A sa de H enle.
d. U rter.
116. Cul de las afirm a c io n e s siguientes ca
racteriza MEJOR la potenciacin?
a. L a potenciacin se produce si un xeno-
bitico que carece de efecto por s m is
m o aum enta el efecto de un segundo xe-
nobitico activo.
b. L a potenciacin ocurre cuando la adm inis
tracin sim ultnea de dos sustancias qu
m icas con la m ism a accin produce un
efecto de igual m agnitud que la sum a de
los efectos de cada sustancia por separado.
c. L a potenciacin se produce cuando la ad
m in istraci n sim u ltn ea de dos su stan
cias qum icas con la m ism a accin pro
duce un efecto m ayor que la sum a de los
efectos de cada sustancia por separado.
d. L a potenciacin se produce cuando la ad
m in istraci n sim u ltn ea de dos su stan
cias qum icas con la m ism a accin p ro
duce un efecto igual al provocado por la
adm inistracin de una de esas sustancias
p o r separado.
117. Cul de las siguientes propiedades fisi
coqumicas de un txico resulta de gran
importancia para su difusin pasiva a tra
vs de las membranas?
a. P eso m olecular.
b. H idrosolubilidad.
c. Estado fsico (es decir, slido, lquido, gas).
d. Coste.
118. Cul de las reacciones de biotransforma
cin siguientes est incorrectamente em
parejada con la enzima que suele catali
zar esa reaccin?
a. G lu cu ro n id a ci n U D P -g lu cu ro n o sil-
transferasa.
b. S ulfoxidacin citocrom o P -450 m ono-
oxigenasa.
c. D esam inacin epxido hidrolasa.
d. H idroxilacin hidroxilasa dependiente
del citocrom o P-450.
119. Cul de los m ecanism os siguientes N O
interviene en la lesin heptica?
 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
a. P eroxidacin de lpidos.
b. H epatitis.
c. E xcrecin renal.
d. B ioactivacin.
120. Cul de las a firm a c io n e s siguientes NO
es cierta?
a. L a crnea es la cubierta transparente del ojo.
b. E l cristalino es el responsable del control
del dim etro de la pupila en respuesta a
la luz.
c. L a ca ta ra to g n e sis es la form aci n de
opacidades en el cristalino.
d. E l glaucom a se refiere al aum ento de la
presin intraocular.
121. Cul de los trminos siguientes NO se usa
para describir las partculas del aire?
a. Sedim entacin.
b. H om ogneo.
c. H eterogneo.
d. M onodispersado,
122. Cul de los siguientes NO es un com po
nente del sistema inmunitario?
a. Interleucinas.
b. Linfocitos.
c. M acrfagos.
d. Enterocitos.
123. Cul de los siguientes NO es un criterio
para que una sustancia qumica sea con
siderada un neurotransmisor?
a. L a sustancia qum ica debe pro v o car la
m ism a respuesta que la estim ulacin del
nervio.
b. L a sustancia qum ica puede sintetizarse
en el nervio.
c. L a sustancia qum ica puede estar presen
te en todos los nervios.
d. E l nervio debe ser capaz de poner fin a
la accin de la sustancia qum ica.
124. Cul de los siguientes NO es un m ecanis
mo de teratognesis?
493
a. Interferencia con la mitosis.
b. Interferencia con las funciones d e l ARN.
c. Interferencia con las funciones d e l ADN.
d. Interferencia con las conductas d e repro
duccin.
125. Cul de los factores siguientes in flu y e
poco en las reacciones de biotransforma-
cin?
a. L a exposicin a otras sustancias qum icas
que pudieran estim ular o in h ib ir la fun
cin de las enzim as de biotransformacin.
b. Las diferencias en la expresin d e las en
zim as que se observan entre las especies
y variedades de anim ales diferentes.
c. E l sexo y la edad de los anim ales de la
boratorio.
d. El flujo sanguneo heptico y la captacin
heptica.
126. Los carcingenos epigenticos:
a. Suelen ser sustancias qumicas q u e no re
accionan directam ente con el A D N para
producir una respuesta.
b. R equieren la bioactivacin h a s ta el car
cingeno final.
c. A ct an d irectam en te con el A D N para
causar neoplasias.
d. E ngloban a los carcingenos y activado
res genotxicos .
127. Cul de las siguientes NO es causa de de
fectos congnitos humanos?
a. L as su stan cias qu m icas am b ien tale s
com o los anticoagulantes y el m ercurio
orgnico.
b. L a radiacin com o la de la luz b la n c a de
las aulas.
c. Las infecciones vricas, com o la rubola,
y la sfilis.
d. A nom alas crom osm icas de c a u sa des
conocida.
128. La valoracin de la exposicin a txicos
abarca:
494 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
a. Ignorar la relacin entre la dosis y la res
puesta.
b . Caracterizar el riesgo de un efecto nocivo.
c. E stablecer las opciones teraputicas.
d . D eterm inar el grado de exposicin y la
poblacin de riesgo.
129. Cul de las sustancias qumicas siguien
tes es un contam inante atm osfrico oxi
dante?
a. Ozono.
b . M etales pesados.
c. xidos de azufre.
d. H exanos.
130. El m ercurio in o rg n ic o despus de una
exposicin aguda da lugar a:
a. Inhibicin de la sntesis de la hem oglo
bina.
b. O lor a ajo, derm atitis y dem encia.
c. Irritacin digestiva y deterioro de la fun
cin renal.
d. D estruccin corrosiva del estm ago y ne
crosis heptica.
131. Cul de los plaguicidas siguientes NO
est em parejado correctam ente con su
aplicacin primaria?
a. O rganofosforados herbicidas.
b. O rganoclorados insecticidas.
c. W arfarina raticidas.
d. D itiocarbam atos herbicidas.
132. Cul de los aditivos siguientes represen
ta el 93% del total de los aditivos alim en
tarios empleados?
a. H idroxitolueno butilado (BH T) e hidro-
xianisol butilado (BH A ).
b. V itam inas.
c. Levaduras y ferm entos.
d. Sal, sucrosa, dextrosa y sirope de maz.
133. Durante el proceso norm al de la repro
duccin, la ovognesis:
a. E m pieza en la pubertad y contina a lo
largo de la vida adulta.
b. Es el perodo durante el cual un a m adre
cra a sus pequeos.
c. E s un p ro c e s o c o m p le jo q u e a b a rc a
la p r o d u c c i n d e u n v u lo fe c u n d a -
b le .
d. O curre a diario durante toda la vida re
productiva.
134. Cul de los siguientes es un efecto neu-
rotxico?
a. N efropata.
b. M iocardiopata.
c. R etinopata.
d. A xonopata.
135. La prueba de Draize para la toxicidad ocu
lar determina:
a. L a opacidad de la crnea, la opacidad del
cristalino y la opacidad retiniana.
b. L a opacidad de la crnea, el enrojecim ien
to de la conjuntiva y la quem osis.
c. E l reflejo pupilar, el grosor de la crnea
y la prueba de la fluorescena.
d. E l reflejo pupilar, la p ig m en taci n y la
p resen cia de clulas en el hum or acu o
so.
136. Cul de las enzimas siguientes NO cata
liza una reaccin de biotransformacin de
fase II?
a. E pxido hidrolasa.
b. G lucuronosiltransferasa.
c. Sulfotransferasa.
d. A^-Acetiltransferasa.
137. La absorcin de una sustancia qumica en
el tubo digestivo NO depende de:
a. E l tipo de alim entacin del individuo.
b. L a vida m edia p lasm tica del frm aco.
c. E l pH del estm ago.
d. El estrs.
 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
138. C u l de las siguientes vas de excrecin
de un txico es la m enos importante cuan
titativamente?
a. Bilis.
b. Lgrim as.
c. Intestino.
d. E xhalacin.
139. C u l de los m ecanismos siguientes NO
interviene en la produccin de las lesiones
hepticas?
a. B io ac tiv ac i n de la sustan cia q u m ica
para form ar un m etabolito interm edio su
m am ente reactivo.
b. A lteracin del flujo sanguneo heptico.
c. P otenciacin de la accin de una sustan
cia qum ica po r la presencia de una se
gunda sustancia.
d. Cirrosis.
140. Cul de las siguientes NO es una va de
absorcin importante de un txico hacia
la sangre?
a. D rm ica.
b. Oral.
c. Renal.
d. Ocular.
141. Cul de los acrnimos siguientes est d e
fin id o correctamente?
a. G R AS: generalm ente reacciona com o un
cido en solucin.
b. N O EL: N ational Oil and Energy League.
c. T SC A : Toxic Substances Control Act.
d. FD C A : F ederal D rug a nd Cosmetic Act.
142. La barrera hematotesticular:
a. E s sum am ente eficaz en el anim al recin
nacido.
b. E s una barrera anatm ica de m ala c a li
dad frente a las sustancias qum icas en
los anim ales adultos.
c. Es m s eficaz que la barrera hem atoen-
ceflica.
495
d. Protege las clulas de Sertoli, d e Leydig
y de los tbulos sem inferos.
143. La valoracin cuantitativa del riesgo:
a. Siem pre est influida por aspectos pol
ticos y econm icos.
b. C om prueba la calidad de los d ato s expe
rim entales disponibles.
c. D a poca im portancia a los datos obteni
dos en anim ales cuando los datos hum a
nos son escasos.
d. Ignora fcilmente todos los datos qu e con
tienen defectos en su recogida.
144. La translacin consiste en:
a. C onversin de A D N en ARN.
b. C onversin de A R N en protenas.
c. C onversin de protenas en A R N .
d. C onversin de A D N en ADN nuevo.
145. La poliploida aparece cuando una clula
contiene:
a. V arias copias de un A RN especfico.
b. V arias copias de un A D N especfico.
c. V arias copias del ncleo de la clula.
d. V arias copias de todos los crom osom as.
146. Cul de las pruebas siguientes N O se uti
liza para determinar la posible capacidad
carcingena?
a. B ioensayos lim itados.
b. B ioensayos crnicos.
c. Pruebas in vitro a corto plazo.
d. Pruebas in vitro e in vivo.
147. Cul de los siguientes NO es un perodo
crtico de la embriognesis?
a. Proliferacin.
b. D iferenciacin.
c. O rganognesis.
d. T eratognesis.
148. Las pruebas de irritacin primarias:
a. D eterm inan el efecto de un t x ic o sobre
la funcin renal.
496 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
b . D eterm inan el efecto de un txico sobre
la funcin pulm onar.
c. D eterm inan el efecto de un txico sobre
la piel norm al y raspada.
d. D eterm inan el efecto de un txico sobre
la funcin cardaca.
149. Cul de los siguientes NO es un mecanis
mo g e n e ra l por el que una sustancia qu
mica puede causar toxicidad?
a. Interferencia en la produccin de energa
en la clula.
b. Interferencia en la distribucin a lo largo
del organism o.
c. Interferencia en las funciones de las m em
branas.
d. Interferencia en las interacciones norm a
les entre el receptor y el ligando.
150. Los agonistas son com puestos qum icos
q u e:
a. Se fijan al receptor de m em brana e im pi
den la respuesta.
b. Se fijan al receptor de m em brana y des
encadenan una respuesta.
c. Siem pre se unen poco a un receptor.
d. D esencadenan una respuesta en todos los
tejidos del cuerpo.
151. Cul de los m ecanism os siguientes NO
afecta a la toxicidad percutnea?
a. Excrecin biliar del txico.
b. Integridad de la piel en contacto con el
txico.
c. Caractersticas fisicoqum icas del txico.
d. V ehculo em pleado para disolver el txi
co.
152. Entre los efectos txicos sobre el sistema
nervioso central NO se incluyen:
a. A lteracin de la neurotransm isin.
b. N efropata.
c. A xonopata.
d. D esm ielinizacin.
153. Ahora que sabe que todas las sustancias
qumicas son txicas, cul de las contes
taciones siguientes es FALSA?
a. E s la dosis lo que diferencia un rem edio
de un veneno.
b. P ara todas las sustancias se pueden esta
blecer unos lm ites de exposicin que nos
infundan la tranquilidad de saber que e s
tam os a salvo de ellas.
c. N o podem os m antener nuestra form a de
vida sin exponernos a las sustancias q u
micas.
d. L a vida com ienza con una qum ica per
fecta.
154. Cul de las afirmaciones siguientes res
pecto a la distribucin de los xenobiticos
en los tejidos es FALSA?
a. L a distribucin depende del flujo sangu
neo y el tam ao del rgano.
b. L a d istrib u ci n d ep en d e de la so lu b ili
dad de la su stan cia q u m ica en ese te ji
do.
c. L a d istrib u c i n d ep e n d e del g rad ien te
de co n cen traci n en tre la sangre y el te
jid o .
d. L a distribucin es m ayor para los xeno
b i tico s que no se u nen a las protenas
plasm ticas.
155. Cul de las afirmaciones siguientes NO
es correcta?
a. L o s a d itiv o s a lim e n ta r io s n o su e le n
se r c o n s id e ra d o s a lim e n to s en s m is
m os.
b. Las exposiciones drm icas a los disolven
tes se deben a que el uso de stos es ubi
cuo.
c. Los m etales tienen brillo, conducen el ca
lor y la electricidad, y en solucin form an
iones positivos.
d. Los raticidas son am pliam ente utilizados
en ag ricultura p ara co n tro lar las p o b la
ciones de insectos.
 PREGUNTAS Y RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN 497

S O L U C IO N E S

1. c. 40. d. 79. a. 118. c.

2. d. 41. a. 80. c. 119. c.
3. c. 42. c. 81. b. 120. b.
4. d. 43. c. 82. d. 121. a.
5. a. 44. a. 83. c. 122. d.
6. d. 45. c. 84. a. 123. c.
7. b. 46. d. 85. d. 124. d.
8. c. 47. c. 86. b. 125. d.
9. d. 48. a. 87. d. 126. a.
10. d. 49. d. 88. b. 127. b.
11. c. 50. b. 89. d. 128. d.
12. a. 51. a. 90. d. 129. a.
13. c. 52. c. 91. c. 130. c.
14. c. 53. c. 92. a. 131. a.
15. a. 54. b. 93. c. 132. d.
16. a. 55. b. 94. b. 133. c.
17. b. 56. d. 95. a. 134. d.
18. d. 57. c. 96. d. 135. b.
19. a. 58. a. 97. a. 136. a.
20. c. 59. b. 98. d. 137. b.
21. c. 60. c. 99. a. 138. b.
22. a. 61. d. 100. c. 139. d.
23. b. 62. c. 101. d. 140. c.
24. d. 63. b. 102. a. 141. c.
25. d. 64. b. 103. d. 142. d.
26. b. 65. a. 104. c. 143. b.
27. d. 66. c. 105. d. 144. b.
28. c. 67. c. 106. a. 145. d.
29. b. 68. d. 107. c. 146. d.
30. a. 69. c. 108. a. 147. d.
31. d. 70. a. 109. a. 148. c.
32. b. 71. d. 110. c. 149. b.
33. d. 72. c. 111. a. 150. b.
34. b. 73. b. 112. b. 151. a.
35. c. 74. a. 113. c. 152. b.
36. d. 75. c. 114. c. 153. b.
37. b. 76. b. 115. d. 154. d.
38. a. 77. d. 116. a. 155. d.
39. d. 78. b. 117. a.

497
 INDICE

n o ta : los nm eros de pgna en negrita indican descripciones extensas; los nm eros de pgina seguidos d e /in d ic a n figuras;
los seguidos de c indican cuadros.

grasos libres
AAE. Vase Am inocidos excitadores alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
Abejas, envenenamientos, 397 38c
alteracin de la regulacin celular, 36c elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Abortivos, 411 hidracinobenzoico, toxicidad vascular, 291c
Abrasivos alum nicos, toxicidad respiratoria, 236c hidroclrico, toxicidad ocular, 268
Abrojo, toxicidad, 409 hidroflurico, toxicidad ocular, 268
Abrus precatorius, toxicidad, 407 ibotnico toxicidad, 410
Absorcin, 25, 66/; 68-71, 7 6 / kjico, 448c
a travs de la piel, 71, 7 1 / lctico, toxicidad vascular, 289c
de los disolventes, 370 lurico, biotransformacin, 8 5 /
gastrointestinal, 68c, 68-69 nalidxico, fototoxicidad, 304c
y m odelos toxicocinticos. Vase Toxicocintica 3-nitropropinico, 448c
percutnea, 297-298 alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
pulmonar, 69-70, 7 0 / neurotoxicidad, 248c
vas especiales, 71 octil dim etil p-am inobenzoico, com o fotoalergeno,
Acacia, toxicidad, 410 305c
Acebutolol, cardiotoxicidad, 281c oxolnieo, toxicidad reproductiva, 314c
Aceite p-am inobenzoico
de canaga, reactividad cruzada, 302c com o fotoalergeno, 305c
de sndalo, corno fotoalergeno, 305c reactividad cruzada, 302c
A cetaldehdo, com o contam inante atmosfrico, 425 penicilnico, 448c
Acetanilida, biotransform acin, 94c 4-pentenoico, alteracin de la sntesis m itocondrial de
Acetato de fenil m ercurio, urticaria de contacto, 307c ATP, 38c
Acetilacin, 9 6 / 96-99, 9 9 / pcrico, trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
2-A cetilam inofluoreno, biotransform acin, 95c retinoico, biotransformacin, 94c
Acetilcolina (ACh), toxicidad vascular, 289c sulfrico
Aoetilcolinesterasa, 80 com o contam inante atm osfrico, 419-421, 4 2 0 /
A cetiletiltetram etil tetralina (AETT), neurotoxicidad, toxicidad ocular, 268
255c sulfuroso, toxicidad ocular, 268
Acetona, cardiotoxicidad, 287c tienlico
Acetrizoato de sodio, toxicidad vascular, 289c biotransform acin, 93c, 95c
ACh. Vase Acetilcolina lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Aciclovir, nefrotoxicidad, 219c toxicidad corneal, 268
Acido(s) valproico
abitico biotransform acin, 9 2 / 95c, 9 7 /
com o alergeno de contacto, 301c hem atotoxicidad, 181c
reactividad cruzada, 302c lesin hepatobiliar secundaria, 207c
actico, toxicidad ocular, 268 m onitorizacin teraputica, 455c
amil 0-dim etilam inobenzoico, fototoxicidad, 304c toxicidad reproductiva, 317c
s-am onocaproico, toxicidad vascular, 289c A citrom icina, cardiotoxicidad, 282c
araquidnico, biotransform acin, 93c Aclaram iento, 108
benzoico m ucociliar, cido sulfrico y sulfatos, 420
biotransform acin, 100/ Acn, 305
y urticaria de contacto, 307c Aconitasa, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP
biliares, biotransform acin, 98c 38c
canico, en plantas, 410 A conitina, alteracin de la regulacin celular, 36c
carboxlico, grupos, conjugacin con aminocidos, 101 Acnito, toxicidad, 408
eiclopiaznico, 448c Aconitum , toxicidad, 408
crmico, toxicidad ocular, 268 A coplam iento excitacin-contraccin, 279
2,4-diam inobutrico, toxicidad, 410 Acrem onium coenophialum, toxicidad, 408
domoico, 410 Acridina, fototoxicidad, 304c
biotransform acin, 9 9 / naranja, fototoxicidad, 304c
elgico, biotransform acin, 98c Acrilam ida
fenoxiactico, com o carcingeno laboral, 130c neurotoxicidad, 251c, 253
fluoroactico, 353 toxicidad ocular, 263c, 272
glicirrzico, reaccin metablica, 447c Acrlicos, monmeros, como alrgenos de contacto, 301c

499
500 INDICE

Acrilonitrilo A lcohol(es). Vase tambin A lcoholes especficos

biotransform aciii, 95c biotransform acin, 93c
com o carcingeno laboral, 130c deshidrogenasa (ADH), 81
toxicidad corticosuprarrenal, 328 y tabaco, ambliopa, 272
A crinatrina, 347c toxicidad ocular, 271
Acroleina, com o contam inante atm osfrico, 425 Aldehido
ACTH, Vase Corticotropina cinmico
Activacin metablica, 28, 28 f com o alrgeno de contacto, 301c
Actividad fsica, toxicidad de disolventes, 371-372 y urticai'ia de contacto, 301c
Adelfa com o contam inantes areos, 425
am arilla, toxicidad, 411 oxidasa, 82
toxicidad, 411 ALDH (aldehido deshidrogenasa), 81, 8 2/
A denohipfisis, 325, 326 A ldosterona, cardiotoxicidad, 285c
Adenomas Aldrn
de linfocitos C, 331 biotransform acin, 94c
paratiroideos, 333 signos y sntom as de intoxicacin, 343c
ADH. Vase Alcohol deshidrogenasa Alergia(s)
Adhesivos de la fibrina, hem atoxicidad, 181c alimentarias falsas, 445, 446c
Adibendn, cardiotoxicidad, 281c qumica, 11-12
Adipocitos, hepticos, 206 Aletrina, 347c
Aditivos A leurites fordii, toxicidad, 409
alimentarios A lfentanilo, biotransformacin, 94c
indirectos, determ inacin de la inocuidad, 443 Algas
requisitos de pruebas, 475 rojas, toxicidad, 410
de com bustibles, 378-379 toxicidad, 410
ADN, lesin, 139-141, 140/, 157, 158/ verdes, toxicidad, 410
y carcinognesis, 120 Alilam ina, toxicidad vascular, 291c
primaria, prueba, 132 Alim entacin. Vase tambin Toxicologa de los alimentos
pruebas, 143 y carcinognesis, 128, 128c, 129/
secundario a radiacin, m ecanism os, 385, 386c carcinognesis qumica, 119
depsito de energa en el ncleo celular, 383 toxicidad de disolventes, 372
ionizacin directa e indirecta, 385 Alim entos, regulacin de la PDA, 473
A driam icina. Vase D oxorrubicina Alm acenam iento de txicos, 72, 7 2 /
ADTC, Vase Antidepresivos tricfclicos Alm endras amargas, 409
Adveccin, 430 reaccin m etablica, 447
Aerosoles, absorcin pulm onar, 70 A lm idn hidroxietlico, hem atotoxicidad, 181c
Aesculus h. y g. toxicidad, 409 Almizcle, com o fotoalergeno, 305c
AETT. Vase A cetiletiltetrametil tetralina Almorta, toxicidad, 410
Aflatoxinas, 448c Alopurinol
afectacin hepatobiliar secundaria, 207c y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 95c cardiotoxicidad, 281c
com o carcingenos, 128, 128c y neutropenia, 178c
inm unosupresin, 195c Aloxano
Agrico elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
matam oscas, toxicidad, 410 toxicidad vascular, 292c
panterino, toxicidad, 410 Alquilantes
Agentes com o carcingenos, 130c, 131c
m icrobiolgicos, 447-448 y leucem ia, 179
tensoactivos, toxicidad corneal, 268-269 Alquiltinas, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
A granulocitosis, 178 Alquiltiocianato, biotransform acin, 102/
Agua potable, regulacin de la EPA para el, 474 A lquitrn de carbn, trastornos de la pigm entacin
AINE. Vase A ntiinflam atorios no esteroideos cutnea, 306c
A jm alicina, biotransform acin, 94c Alteraciones cromosm icas
A lbaricoque, semillas, reaccin m etablica, 447c form acin, 142-143
Albuterol, cai'diotoxicidad, 281c pruebas, 132
lcalis, toxicidad corneal, 268 en mam feros, 146-147, 147/
Alcaloides Alubias blancas, reaccin m etablica, 447c
de la belladona, 410 Aluminio, 363c, 364-365
alteracin de la regulacin celular, 35c, 36c neurotoxicidad, 248c
de ergotamina, 408, 448c polvo, toxicidad respiratoria, 236c
de la pirrolidina toxicidad paratiroidea, 332
lesin hepatobiliar secundaria, 207c Am anita, toxicidad, 409, 410
toxicidad vascular, 291c Am bliopa, por alcohol y tabaco (txica), 272
Alanos halogenados, biotransform acin, 93c, 286 txica, 272
 INDICE 501

Ambrosia artemisiifoUa, toxicidad, 406 A nlogos de la morfina, alteracin de la regulacin

Am fenona, toxicidad corticosuprarrenal, 327, 328 celular, 35c
AMH. Wa.se Horm ona antim ulleriana A nam nesis, en toxicologa clnica, 457-458
A raicacina, cardiotoxicidad, 282c A natoxina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Am iflamina, biotransform acin, 94c A ncianos, toxicidad de disolventes, 371
Amigdalina, 409 A ndrgeno(s)
Aminas arom ticas, biotransform acin, 94c cardiotoxicidad, 284, 285c
2-Am ino-3,8-dim etilim idazol[4,5,-f]-quinoxalina (M elQx), inm unosupresin, 195c
biotransform acin, 98c lesin hepatobiliar secundaria, 207c
2-Am ino-3-m etilim idazol [4, 5, -f] quinolina (IQ), para las pruebas de capacidad reproductora, 320
biotransform acin, 98c receptores (RA), para las pruebas de capacidad
3-A m ino-l,2,4-triazol, biotransform acin, 86c reproductora, 320
Am inocidos A ndrostendiona, cardiotoxicidad, 285c
conjugacin, 96/, 99, 100/' A nem ia
excitadores (AAE) aplsica, 173, 175c
en plantas, 410 ferropnica, 173
neurotoxicidad, 258, 2 5 8 / hem oltica, 176-177, 177c
fosfonom etil, 350 inm unitaria, 177
4-Am inobifenilo, biotransform acin, 95c m icroangioptica, 176
6-Am inocriseno, biotransform acin, 95c no inm unitaria, 176-177, 177c
Aminofilina, reactividad cruzada, 302c m egaloblstica, 173, 174c
2-Am inofluoreno, biotransform acin, 95c sideroblstica, 173, 174c
Am inoglucsidos Anem ona, toxicidad, 406
como alrgenos de contacto, 301c Anestsicos
cardiotoxicidad, 282e generales
nefrotoxicidad, 219c, 226 alteracin de la regulacin celular, 35c
A m inoglutetim ida, toxicidad corticosuprarrenal, 327 cardiotoxicidad, 283c, 284
2Am inonaftaleno, biotransform acin, 98c locales, cardiotoxicidad, 283c, 284
6-Am inonicotinam ida, neurotoxicidad, 248c Aneuploida, pruebas, 148
Am inopirina Anfetam inas
biotransform acin, 94c alteracin de la regulacin celular, 36c
y neutropenia, 178c biotransform acin, 9 0/
P-A minopropionitrilo, toxicidad vascular, 291c cardiotoxicidad, 282c
3-Am inopropionitrilo, toxicidad corticosuprarrenal, 327 neurotoxicidad, 256, 257c, 258
Am iodarona toxicidad vascular, 292c
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c A nfotericina B
biotransform acin, 94c y anem ia aplsica, 175c
cardiotoxicidad, 281c cardiotoxicidad, 282c
neurotoxicidad, 255c elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
toxicidad ocular, 263c nefrotoxicidad, 219c, 226
toxicidad sobre la reproduccin, 317c Anhdrido
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c hexahidroftlico, urticaria de contacto, 307c
Amital, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c m aleico, urticaria de contacto, 307c
A m itriptilina m etiihexahidro'tco, urticaria de contacto, 307c
biotransform acin, 94c, 9 7 / Anilazina, 352c
cardiotoxicidad, 282c A nilinas
m onitorizacin teraputica, 455c biotransform acin, 93c, 97/, 98c
Am odendrina, 411 toxicidad corticosuprarrenal, 327-328
Am onaco A nim al and P lant Health Inspection Service (A P H IS ), 476
quem aduras cutneas, 300c A nim al Welfare A ct (AWA), 476
toxicidad oculai; 268 Anim ales transgnicos
toxicidad respiratoria, 236c en inm unotoxicologa, 200
Amoxicilina, afectacin hepatobiliar secundaria, 207c com o m odelos de carcinognesis, 132-133, 133c
Am picilina pruebas de mutacin gnica que emplean, 132, 146
y neutropenia, 178c Antagonism o, 13
toxicidad hem atopoytica, 181c farm acocintico, 13
Amprenavir, biotransform acin, 94c funcional, 13
Anabaena flo sa q m e , toxicidad, 411 qum ico, 13
Anabasina, 411 de receptor, 13
Anagirina, 411 Antagonistas de los canales de calcio
Anlisis cardiotoxicidad, 278
clnicos, en toxicologa clnica, 458c, 458-459, toxicidad tiroidea, 330
459c A ntecedentes reproductivos, carcinognesis, 128, 128c,
de correlacin, 86 129/
502 NDICE

Antiarrtm icos. Vase tambin Frmacos especficos A prindina

cardiotoxicidad, 280, 281c biotransform acin, 94c
Anticoagulantes. Vase tambin Frm acos especficos y neutropenia, 178c
orales, hem atotoxicidad, 181 Aprotinina, toxicidad vascular, 289c
com o raticidas, 352 Arabinsido de citosina, toxicidad reproductiva, 318c
vegetales, 409 Araa(s)
Anticolinrgicos. Vase tambin Frm acos especficos corredoras, envenenamientos, 395
sndrom e txico asociado, 458c envenenamientos, 393, 394c, 395-396
A nticolinesterasas, insecticidas, 344/, 344-346 pardas, envenenamientos, 395
biotransform acin, distribucin, y almacenamiento, 346 saltadoras, envenenamientos, 395-396
m ecanism o de accin txica, 346, 346/ de la telaraa, envenenamientos, 395
signos y sntomas de intoxicacin, 345c, 345-346 violn, envenenamientos, 395
Anticonceptivos orales, toxicidad vascular, 289c, 290, viudas, envenenamientos, 395
293c rbol del tabaco, toxicidad, 411
A nticuerpos, 187, 188c rboles, urticaria de contacto, 307c
inhibicin, del citocrom o P-450, 86 Archiv f r Toxitiologie, 5
Antidepresivos tricclicos (ADTC). Vase tambin Arilsulfamida, resina, reactividad cruzada, 302c
Frm acos especficos Arilus cristatus, envenenamientos, 397
alteracin de la regulacin celular, 35c, 36c ARN polim erasa, inhibicin por hongos, 409
cardiotoxicidad, 282c, 283 Arritmias, 277
toxicidad reproductiva, 3 14c supraventriculares, 277
Antdotos, 405 ventriculares, 277
en toxicologa clnica, 461 Arsnico(s), 358, 363c
Antihipertensivos. Vase tambin Frm acos especficos afectacin hepatobiliar secundaria, 207c
nefrotoxicidad, 219c y cncer de piel, 307
Antihistam nicos. Vase tambin Frmacos especficos carcinogenicidad, 358
cardiotoxicidad, 283c, 284 com o carcingeno laboral, 130c
A ntiinflam atorios no esteroideos (AINE) inm unosupresin, 195c
fototoxicidad, 304c inorgnicos, como carcingenos, 131c
nefrotoxicidad, 219c, 226 m ecanism os de toxicidad, 358
A ntineoplsicos. Vase tambin Frm acos especficos neurotoxicidad, 248c
cardiotoxicidad, 280, 274c orgnicos, anem ia aplsica, 175c
A ntipirina, biotransform acin, 94c toxicidad reproductiva, 358
A ntipsicticos, cardiotoxicidad, 282c, 283-284 toxicidad respiratoria, 236c
Antraceno toxicologa, 358
fototoxicidad del, 304c Arsenito, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c Artem isia vulgaris, toxicidad, 406
A ntracenonas, 410 Artem isa, toxicidad, 406
A ntraciclinas, cardiotoxicidad, 280, 282c A rtem isinina, biotransformacin, 93c
Antranilato de metilo, com o fotoalergeno, 305c Artrpodos, envenenamientos, 392
Apam ina, y alteracin de la regulacin celular, 36c A sa de Henle
Aparato anatoma, 218
reproductor, 309-323 lesin, 222
y conducta sexual, 316 Asbestos
diferenciacin sexual, 311 com o carcingeno laboral, 130c
eje hipotlam o-hipfiso-gonadal, 315-316, 316f inm unosupresin, 195c
y funcin gonadal, 311-315 toxicidad respiratoria, 236c
y m odulacin central, 311 Asclepias, toxicidad, 408
ovrica, 314, 3 15/ Asma, 235
y procesos postestieulares, 313, 314c Aspirina, toxicidad vascular, 293c
testicular, 3 1 2 / 313, 3 1 3 / 314c Astemizol
y libido, 316 biotransform acin, 94c
y pubertad, 316 cardiotoxicidad, 283c
vascular, 287-294 Astragalus, toxicidad, 410, 411
fisiologa, 287, 2 8 8 / Atenolol
APHIS. Vase Animal and Plant H ealth Inspection Service alteracin de la regulacin celular, 36c
Apidae, envenenamientos, 397 toxicidad corticosuprarrenal, 328
A plasia pura de eritrocitos, 173 ATP. Vase Trifosfato de adenosina
A poptosis, 40, 4 1 / 42, 43-44, 280 A tractilosida, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP,
y cardiotoxicidad, 279 38c
fracaso, 48 Atropa belladonna, toxicidad, 410
y m onocrotalina, 407 Atropina, 410
en la m orfognesis normal, 157-158 alteracin de la regulacin celular, 35c, 36c
renal, 223 neurotoxicidad, 257c
 NDICE 503

Autoanticuerpos, inducidos por frmacos, 177 p-B enzoquinona, alteracin de la sntesis m itocondrial de
Autoinm unidad, 198-199, 199c ATP, 38c
m ecanism os, 199 Benzotiazolsulfam idas, como alrgenos de contacto, 301c
Avermectinas, 347 B epridilo, toxicidad tiroidea, 330
alteracin de la regulacin celular, 35c Berilio, 363c
AWA. Vase A nim al Welfare A ct com o carcingeno laboral, 130c
Axonopata, 244, 24 6 / inm unosupresin, 195c
Azatioprina toxicidad respiratoria, 236c
como carcingeno, 131c Beta-naftilam ina, como cai'cingeno laboral, 130c
inm unosupresin, 1 9 5 c Beta-A-oxalilamino-L-alanina, 410
Azida, neurotoxicidad, 248c BHA, Vase Butilhidroxianisol
Azidotim idina, anem ia aplsica y, 175c BHT. Vase Butilhidroxitolueno
Azo, grupos, reduccin, 79c Bicuculina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Azul de Evans, toxicidad vascular, 289c Bifenilos, polihalogenados, toxicidad tiroidea, 330
Azulfidina, neutropenia, 178c Bilirrubina, biotransformaein, 97/'
Bilis, form acin, 206/, 206-207
B iodisponibilidad, 109-110
B de los contaminantes, 430-431
Bacillus cereus, toxinas, 447 Bioensayo
Bacitracina para alteraciones genticas. Vase Toxicologa gentica,
como alergeno de contacto, 301c pruebas para detectar alteraciones genticas
urticaria de contacto, 307c en anim ales, para valorar la toxicidad, 53
Blsam o de Per de carcinognesis
como alergeno de contacto, 301c clculos estadsticos del riesgo humano a p artir de
reactividad cruzada, 302c los datos, 135
urticaria de contacto, 307c crnicos, 132
Barbitricos extrapolacin de los datos al riesgo hum ano, 134
alteracin de la regulacin celular, 35c a m edio plazo, 132
biotransform aein, 93c para m utaciones gnicas, pruebas, 149
Bario Bioinactivacin, 27, 2 8 /
alteracin de la regulacin celular, 36c Biologa molecular, en inm unotoxicologa, 200
cardiotoxieidad, 287c B iom areadores, 200, 431-432
Barreras, a la distribucin de los txicos, 26 de la capacidad reproductora, 320
hem atoenceflica, 73, 242, 243/ de efecto, 431
hem atotesticular, 316 de exposicin, 431
Base(s), sustituciones, 142 interpretacin, 432
toxicidad corneal, 268 de susceptibilidad, 432
Batraeotoxina, alteracin de la regulacin celular, 36c Biom ieroscopia con lm para de hendidura, 266
BCNU. Vase l,3-B is-(2-cloroetil)-l-nitrosourea B iosntesis de esfmgolpidos, bloqueo por hongos, 409
Beleo, toxicidad, 410 Biotransform aein, 77-104
Belostom atidae, envenenamientos, 398 aspectos estereoqumieos, 79
Benceno, 374 cutnea, 298
y anem ia aplsica, 175c definicin, 78
biotransform aein, 93c, 95c enzim as de biotransform aein de xenobiticos
como CM'cingeno laboral, 130c caractersticas, 78
Bencidina distribucin, 79
biotransform aein, 9 7 f de fase I, 79, 79c, 80-89
como carcingeno laboral, 130c citocrom o P-450 y, 88, 93c, 94c
Benomi, 352c hidrlisis, 79c, 80
Benoxaprofeno y oxidacin, 79c, 81-87
biotransform aein, 9 7 / y reduccin, 79c, 84-85
fototoxicidad, 304c de fase II, 79, 79c, 9 6 / 89-104
7-Benziloxirresorrufm a, biotransform aein, 93c y aeetilacin, 90/, 96-99, 101/
Benzo[a]pireno, biotransform aein, 95c y conjugacin de am inocidos, 9 0 / 99, 1 0 0 /
7,8-dihidrodiol, biotransform aein, 95c conjugacin con glutatin, 9 0 / 99, 102-104, 103/
Benzofetam ina, biotransform aein, 93c, 94c y glucuronidacin, 9 6 / 9 7 /
Benzoatos, reactividad cruzada, 302c y metilacin, 9 6 / 98, 101/
Benzocana, com o alergeno de contacto, 301c y sulfatacin, 96, 9 6 / 98c, 100/
Benzodiazepinas, Vase tambin Frm acos especficos frente a metabolismo, 78
alteracin de la regulacin celular, 35c y m odelos toxicocinticos. Vase Toxicocintica
toxicidad tiroidea, 330 toxicologa reproductiva, 316-317, 317c
Benzofenonas, com o alergeno de contacto, 301c Bipiridilo, derivados, 349
Benzonitrilo, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, l,3-B is-(2-eloroetil)-l-nitrosourea (BCNU), toxicidad
38c respiratoria, 238
504 NDICE

Bisfenol A Butadieno
cardiotoxicidad, 285c biotransform acin, 93c
com o alergeno de contacto, 301c toxicidad vascular, 291c
reactividad cruzada, 302c 1,4-Butanoditiol, toxicidad corticosuprarrenal, 327
2.3-Bisfosfoglicerato (2,3-BPG), hem oglobina, 175 2-Butanol, biotransform acin, 98c
Bisfosfonato, toxicidad corticosuprarrenal, 328 1-Butanotiol, toxicidad corticosuprarrenal, 327c
Bism uto, 363c Butil m etoxidibenzoilm etano, com o fotoalergeno, 305c
y anem ia aplsica, 175c Butilhidroxianisol (BHA), urticaria de contacto, 307c
neurotoxicidad, 248c Butilhidroxitolueno (BHT), urticaria de contacto, 307c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c Budrilcoiinesterasa, 80
B itionol (tiobis-diclorofenol), com o fotoalergeno, 305c
Bitolterol, cardiotoxicidad, 281c
Blastocisto, 156
Bleom icina CAA. Vase Clean A ir A ct
toxicidad respiratoria, 238 Cadmio, 359, 363c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c cardiotoxicidad, 287c
Blighia sapida, reaccin m etablica, 447c com o carcingeno laboral, 130c
Bloqueadores de sistem a nervioso autnom o, toxicidad elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
vascular 289c exposicin, 359
Bloqueantes, 13 inm unosupresin, 195c
B loqueo nefrotoxicidad, 225, 359
de canales del potasio, cardiotoxicidad, 278 toxicidad aguda, 359
de los canales de sodio, cardiotoxicidad, 278 toxicidad crnica, 359
cardaco, 277 toxicidad reproductiva, 314c
parasim ptico, por plantas, 410 toxicidad respiratoria, 359
BM AA. Vase p-/V-raetilamino-L-alanina Caf, reaccin farmacolgica, 446c
BOAA. Vase P-W-oxalilamino-L-alanina Cafena
Boldenona, cardiotoxicidad, 285c biotransform acin, 89f, 93c, 94c
Boro, toxicidad vascular, 291c m onitorizacin teraputica, 455c
Botn de oro, toxicidad, 406 toxicidad hipofisaria, 326
2.3-BPG. Vase 2,3 Bisfosfoglicerato Cainato
Bretilio, cardiotoxicidad, 281c alteracin de la regulacin celular, 35c
Brodifacum , 353 elevacin del calcio intracitoplsm ico, 39c
Brofarom ina, biotransform acin, 94c neurotoxicidad, 257c, 258
Brom obenceno Cal, toxicidad ocular, 268
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c Calcimicina, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP,
nefrotoxicidad, 226 38c
p-Brom ofenilacetil urea, neurotoxicidad, 251c Calcio
2-Brom ohidroquim ona, alteracin de la snteis intracelular, elevacin mantenida, 37, 39c
m itocondrial de ATP, 38c y nefrotoxicidad, 224
3-Brom opropionitrilo, toxicidad corticosuprarrenal, sobrecarga, cardiotoxicidad, 279
327 Calcitonina (CT), 330-331
Brom uro Cannabinoides, inm unosupresin, 195c
de etidio, neurotoxicidad, 255c Cncer
de etilo, cardiotoxicidad, 287c carcinognesis qumica. Vase Carcinognesis qum ica
de metilo definicin, 118
cardiotoxicidad, 287c etapas, 123-127
neurotoxicidad, 248c m ecanism os celulares y m oleculares, 123-124,
y quem aduras cutneas, 300c 124c
Broncodilatadores, cardiotoxicidad, 281c m ecanism os genticos y extragenticos de
Brotes carcinognesis, 127
de mijo, reaccin m etablica a, 447c orgenes, 126, 126/, 127c
de sorgo, reaccin m etablica, 447c y patogenia, 122, 124c
Brum a industrial. Vase Contam inacin atm osfrica reversibilidad de la fase de activacin, 125
Budesonida, biotransform acin, 94c y exposicin laboral, 466c
Bufurolol, biotransform acin, 94c heptico, y tricloroetileno, 372
Bulbos, toxicidad, 405 prevencin, 129-131, 133c
a-B ungarotoxina, alteracin de la regulacin celular, 35c de pulm n, 235, 236c-237c
Bupivacana, cardiotoxicidad, 283c pulmonar, y tricloroetileno, 372
Bupropin, biotransform acin, 93c renal, y tricloroetileno, 372
Buserelina, toxicidad testicular, 334c Caoln, toxicidad pulm onar, 237c
Busulfan, toxicidad reproductiva, 317c, 318c Capsaicina, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
1.3-Butadieno, toxicidad vascular, 294 Capsicum, toxicidad, 407
Captan, 352c
 NDICE 505

Captopril valoracin de riesgos y beneficios para la regulacin del

biotransform acin, 94c
toxicidad corticosuprarrenal, 328
Carbam azepina
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 87/, 93c, 94c
m onitorizacin teraputica, 455c
toxicidad reproductiva, 314c
Carbam ato de etilo, biotransform acin, 95c
Carbam atos, plaguicidas, inm unosupresin, 195c
Carbam ilhidrazina, toxicidad vascular, 291c
Carbim azol, y anem ia aplsica, 175c
Carbonilo, grupos, reduccin, 81
Carboxilesterasas, 80
Carboxim etilcelulosa, urticaria de contacto, 307c
Carboxina, 352c
Carburo
de tntalo, toxicidad respiratoria, 236c
de titanio, toxicidad respiratoria, 236c
de tungsteno, toxicidad respiratoria, 236c
Carbutam ida, anem ia aplsica, 175c
Carcinognesis qum ica, 117-135
aditivos alim entarios, 443
por alim entacin, 119
alteracin de la reparacin, 46-47
arsnico, 358
asociados a sustancias diagnsticas y teraputicas, 129,
131c
clculo estadstico de riesgo para las personas a partir
de datos de los bioensayos, 135
cutnea, 308
definiciones relacionadas, 118-119
estilo de vida, 128, 128c, 129/
evaluacin del potencial carcingeno, 133-134
evolucin natural del desarrollo neoplsico, 122-127
y etapas de la carcinognesis, 123-124, 124c
m ecanism os genticos y extragenticos relativos, 127
y orgenes de las etapas, 126, 1 2 6 / 127
y patogenia de la neoplasia, 122, 123c
reversibilidad de la fase de activacin tumoral, 125
extrapolacin de los datos de los bioensayos al riesgo
hum ano, 134
horm onal, 119
identificacin de agentes, 131-133
bioensayos crnicos, 132
m odelos de carcinognesis en ratn, 133, 133c
m odelos de desarrollo neoplsico en varias etapas,
133
pruebas a corto plazo, 131-132
m ecanism os, 121-122
y aductos m acrom oleculares, 120
y m etabolism o carcingeno, 119
y m utagnesis, 120
y radicales libres, 120
por m ezclas, 119
plantas, 409
y prevencin del cncer, 129-131, 131c
profesional, 129, 130c
reparacin del ADN, 120-122
m ecanism os, 121, 121/
persistencia de aductos de ADN, 120
y replicacin celular, 122
sustancias qum icas inorgnicas, 119
sustancias qum icas orgnicas, 119
peligro, 135
Carcingenos. Vase tambin Carcinognesis qum ica
definicin, 118-119
epigenticos, 48
no genotxica (epigentica), 48
qum icos inorgnicos, 119
qum icos orgnicos, 119
C arcinom as
de clulas C, 331
definicin, 118-119
Cardiom iopata hipertrfica, 278
C ardiopata isqumica (CI), 278
Cardiotoxicidad, 278-284, 287
de los agentes industriales, 286, 287c
m ecanism os, 278
de los productos farm acuticos, 280, 281c-283c, 284
de las sustancias endgenas, 284, 285c-286c, 286
Cardiovascular, toxicidad
de las exposiciones profesionales, 467c
de las plantas, 407-408
Cardo lechero, toxicidad, 408
Carga oxidativa, lesin pulm onar, 232
Carne de vacuno, a la brasa, biotransformacin, 9 4 c
Carnitina, reaccin idiosincrtica, 446c
Cscara sagrada, toxicidad, 406
Castao de indias, toxicidad, 406
C atalina de M e d id , 4
Cataratas, 269
Catecolam inas
cardiotoxicidad, 280, 281c
neurotoxicidad, 250
toxicidad vascular, 289c
Catecoles p-(-butilo), trastornos de la pigm entacin
cutnea, 306c
Cefalosporinas
anlogos, toxicidad reproductiva, 317
hem atotoxicidad, 181c
y urticaria de contacto, 307c
Celecoxib, biotransform acin, 93c, 94c
Clulas
elctricam ente excitables, regulacin anmala, 34, 35c,
36c
estrelladas, hepticas, 206
germ inales
alteraciones cromosmicas, 142
pruebas, 149
m utaciones genticas, 138, 142
pruebas, 148-149
intersticiales, 313, 314c
anatom a patolgica, 334
estructura y funcin, 3 3 3 / 333-334
m ecansim os de form acin tum oral, 334, 334c,
335/
de Ito, 205
de Kupffer, 205
^ de Leydig, 313, 314c
anatom a patolgica, 334
estructura y funcin, 3 3 3 / 333-334
m ecanism os de crecim iento tumoral, 334, 334c, 335/
presentadoras de antgenos (CPA), 188
principales, paratiroides
estructura y funcin norm ales, 331, 332/
lesiones proliferantes, 333
506 NDICE

de los sinusoides hepticos, 205 Ciem pis, envenenamientos, 396

activacin, 210, 2 1 1 / Cifenotrina, 347c
lesin, 207c, 208 Ciflutrina, 347c
de Sertoli, 312 Cigoto, 156
somticas segm entacin, 156
alteraciones crom osm icas, 142-143 C iguatoxina, alteracin de la regulacin celular, 36c
m utaciones genticas, 138, 142 Cihalotrina, 347c
Ceruloplasm ina, 357 Cihexatina, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
Cestrum diurnum, toxicidad, 411 38c
Cetonas, cardiotoxicidad, 287c Cim etidina
ChE (colinesterasa), inhibidores de, alteracin de la y anem ia aplsica, 175c
regulacin celular, 35c, 36c toxicidad reproductiva, 314c
Cheim canthium , araa, envenenamientos, 395 toxicidad testicular, 334c
Chilopoda, envenenamientos, 396 Cinamatos, reactividad cruzada, 302c
Chinche(s) Cinarizina, biotransform acin, 94c
acutica, envenenamientos, 398 C inasa activada por mitgenos (M APK), 32
apestosas, 398 Cinc, 363c, 364
asesinas, envenenamientos, 397 esencialidad y m etabolismo, 364
besucona, envenenamiento, 397 fosfuro, 352
de nariz cnica, envenenamientos, 397 toxicidad, 364
verdadera, envenenamientos, 397 Cinoxato, com o fotoalergeno, 305c
Chocolate Ciprofloxacino
reaccin farm acolgica, 446c biotransform acin, 94c
reaccin idiosincrtica, 446c hem atotoxicidad, 181c
Chondria aranta, toxicidad, 410 Ciproheptadina, biotransform acin, 9 7 /
Chondrodendron, toxicidad, 411 Ciproterona, toxicidad reproductiva, 315c
CI. Vase Cardiopata isqumica Circulacin enteroheptica, 90
2-Ciano-acrilato-re-butil, toxicidad vascular, 293c Cirrosis heptica, 207c, 208
Cianoacrilatos, com o alrgenos de contacto, 301c Cisaprida
2-Cianoetil-A-hidroxitioacetamida, biotransform acin, 98c biotransform acin, 94c
Ciangenos, 409 cardiotoxicidad, 283c
Cianuro cis-Crotonalida, fungicidas, alteracin de la sntesis
de hidrgeno (HCN), alteracin de la regulacin celular, mitocondrial de ATP, 38c
35c Cislosporina A, inm unosupresin, 195c
neurotoxicidad, 248c Cism etrina, 347c
Cicadas, reaccin m etablica, 447c Cisplatino, 365
Ciclo nefrotoxicidad, 219c, 227
celular, regulacin, carcinognesis, 125, 125/ Cistamina, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
ovrico, 314, 31 5 / Citalopram , biotransform acin, 93c, 94c
Ciclobenzaprina, biotransform acin, 9 7 / Citsina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Ciclodienos Citocalasinas, 448c
alteracin de la regulacin celular, 35c elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c, 343-344 Citocinas. Vase tambin Citocinas especficas
Ciclofosfam ida cardiotoxicidad, 286, 286c
biotransform acin, 93c, 94c, 95c inmunidad adquirida, 187-188, 189c-191c
com o carcingeno, 131c Citocrom o P-450
cardiotoxicidad, 282c activacin de xenobiticos, 88, 94c
inm unosupresin, 195c bioactivacin y bioinactivacin hepticas, 209
lesin hepatobiliar secundaria, 207c en biotransformacin, 84, 79/-92/, 86, 88, 93c-94c
toxicidad reproductiva, 314c, 317c, 318c induccin, 89
toxicidad respiratoria, 238 inductores e inhibidores de, toxicidad de los
toxicidad vascular, 292c disolventes, 371
Ciclooxigenasa, 83 inhibicin, 88
Ciclopiroxolam ina, biotransform acin, 9 7 / ratn con inactivacin del gen P-450, 88
Cicloprotrina, 347c Citogentica, avances, 150
Ciclosporina Citom etra de flujo, para valorar la capacidad
biotransform acin, 94c reproductora, 320
lesin hepatobiliar secundaria, 207c Citreoviridina, 448c
m onitorizacin teraputica, 455c Claritrom icina, cardiotoxicidad, 282c
nefrotoxicidad, 219c, 227 Clusula de Delaney, 5. 443, 444, 472
Cicuta Claviceps purpurea, toxicidad, 408
acutica, toxicidad, 410 Clean A ir A ct (CAA), 474
maclala, toxicidad, 410 Clioquinol, neurotoxicidad, 251c
venenosa, toxicidad, 411 Clitocyhe, toxicidad, 410
 NDICE 507

Clofibrato, toxicidad testicular, 334c toxicidad ocular, 263c

Clom ifeno, toxicidad reproductiva, 314c toxicidad reproductiva, 315c
Clonidina, toxicidad reproductiva, 315c Clorpropam ida
Clonipram ina, biotransform acin, 94c y anem ia aplsica, 175c
Cloracn, 305, 305c y neutropenia, 178c
Cloram bucilo, toxicidad reproductiva, 317c, 318c Clortetraciclina, y anemia aplsica, 175c
Cloram ina, com o alergeno de contacto, 301c Cloruro
Cloranfenicol de benzalconio, como alergeno de contacto, 301c
y anem ia aplsica, 175c de cloroalil-hexam inio, reactividad cruzada, 302c
biotransform acin, 97/, 98c de cobalto, y urticaria de contacto, 307c
com o carcingeno, 131c de etilo, cardiotoxicidad, 287c
cardiotoxicidad, 282c de hidrgeno, quem aduras cutneas, 300c
hem atotoxicidad, 181c de isopropilo, cardiotoxicidad, 287c
neurotoxicidad, 248c de m ercurio, toxicidad vascular, 289c
Clorbenzilato, signos y sntom as de intoxicacin, de m etileno (diclorometano; M C ), 373c
343c de m etileno, 373c
Clordano de m etilo, cardiotoxicidad, 287c
y anem ia aplsica, 175c de propilo, cardiotoxicidad, 287c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c sdico, dosis letal, 9c
toxicidad tiroidea, 330 de vinilo
Clordecona (Kepone) y autoinm unidad, 191c
alteracin de la regulacin celular, 36c biotransform acin, 95c
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c lesin hepatobiliar secundaria, 207c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c toxicidad vascular, 291c
neurotoxicidad, 251c C lorzoxazona, biotransform acin, 86/, 93c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c Clotrim azol, biotransformacin, 94c
Clordiazepxido, y anem ia aplsica, 175c C lozapina
Clorfenotano, y anem ia aplsica, 175c biotransform acin, 94c
Clorfenterm ina, toxicidad corticosuprarrenal, 327 cardiotoxicidad, 274c
Clorhexidina, com o alergeno de contacto, 301c y neutropenia, 178c
diacetato, com o fotoalergeno, 305c Coagulacin, efectos txicos, 180-181, 181c
Clornafazina, com o carcingeno, 131c Cogulo de fibrina, formacin, efectos txicos, 180-181,
Cloro, y quem aduras cutneas, 300c 181c
Cloroacetanilidas, 350 Cobalto, 363c
Clorobeneeno, biotransform acin, 87/, 101/ com o alergeno de contacto, 301c
Clorocresol, reactividad cruzada, 302c cardiotoxicidad, 287c
Clorofencum arina, 353 inm unosupresin, 195c
Clorofenterm ina, toxicidad corticosuprarrenal, 328 Cobras, envenenamientos, 399c
Cloroform o (triclorom etano), 373 Cobre, 363, 363c
biotransform acin, 95c lesin hepatobiliar secundaria, 207c
cardiotoxicidad, 287c toxicidad, 363
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c a-C obrotoxina, alteracin de la regulacin celular,
nefrotoxicidad, 225 35c
Cloronicotinilo, 348 Cocana
Cloropentafluoroetano, cardiotoxicidad, 287c alteracin de la regulacin celular, 36c
Cloroquina alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
neurotoxicidad, 251c cardiotoxicidad, 283c, 284
toxicidad corticosuprarrenal, 327 inm unosupresin, 195c
toxicidad ocular, 263c, 271-272 nefrotoxicidad, 219c
toxicidad vascular, 293c neurotoxicidad, 256, 257c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c toxicidad vascular, 290
Clorotalonil, 352c com o txico para el desarrollo, 155
Cloroxilenol Codena, biotransform acin, 94c, 9 7 /
como alergeno de contacto, 301c Coeficiente
reactividad cruzada, 302c de reparto sangre-gas, 69
Clorpirifos, 345 en el m odelo toxicocintico fisiolgico, 111
Clorpromazina C oenzim a A, consumidores, alteracin de la sntesis
y anem ia aplsica, 175c m itocondrial de ATP, 38c
biotransform acin, 94c Colagenasa, en el veneno de serpiente, 398
cardiotoxicidad, 283c Colchicina, 407
com o fotoalergeno, 305c neurotoxicidad, 251c
fototoxicidad, 304c Colestasis, 214, 214c
hepatotoxicidad, 214 canalicular, 207c, 207-208
lesin hepatobiliar secundaria, 207c colangiodestructiva, 208
508 INDICE

Colesterol fenotipos celulares, 275

biotransform acin, 98c ftincin, 277
toxicidad vascular, 293c trastornos, 277-278
Colina, reaccin idiosincrtica, 446c Corinantina, biotransform acin, 94c
Colinrgicos, sndrom e txico asociado, 458c Crnea, 267-269
Colza, reaccin m etablica, 447c exposiciones, 267-269
Com bustible(s), 378 Corrositex, prueba, 265, 299
Com edognicas, sustancias, 303 Cortes de pulm n, para evaluacin de la lesin pulmonar,
C om partim entos, en el m odelo toxicocintico fisiolgico, 240
110, 110/ Cortexolona, toxicidad cortieosuprarrenal, 328
especializados, 113-114 Corteza suprarrenal, 327-328
lim itados por la difusin, 113, 113/ alteraciones patolgicas y lesiones proliferantes,
por m em branas, 113, 113/ 328
por el flujo, 112, 112/ estructura y funcin normal, 327
por la perfusin, 112, 112/' m ecanism os de toxicidad, 327-328
pulm onares, 1 1 3 / 113-114 Cortieosteroides
Com plejacin, 358 com o alrgenos de contacto, 301c
Com plem entos alim enticios, 443 toxicidad ocular, 263c
Com portam iento toxicidad reproductiva, 318c
qumico, biodisponibilidad, 430-431 toxicidad sobre el cristalino, 269
en una sola fase, 430 toxicidad vascular, 289c
Com puestos clorofenoxi, 349 Corticosterona, cardiotoxicidad, 285c
Com unicacin del riesgo, definicin, 52 Corticotropina (ACTH), 327
Com unidad, efectos en la ecotoxicologa terrestre y toxicidad vascular, 289c
acutica, 434, 435 Cortinarius, toxicidad, 409
Conduccin elctrica, cardaca, 276-277 Cortisol, biotransform acin, 86c
C onducta sexual, 316 Cortisona, cardiotoxicidad, 285c
Coniina, 411 Cosmticos
Conium maculatum, toxicidad, 411 reacciones de hipersensibilidad, 198
Conjugacin con glutatin, 9 6 / 101/-103/ 102-104 regulacin por la PDA, 473
Conjugado COV. Vase Compuestos orgnicos voltiles
haloalcano-cistena, nefrotoxieidad, 219c Coyotillo, toxicidad, 411
Conotoxinas, alteracin de la regulacin celular, 36c CPA. Vase Clulas presentadoras de antgenos
Consum er Product Safety Comm ission (CPSC), 474 CPSC. Vase Consum er Produet Safety Comm ission
Contam inacin atm osfrica, 416-427, 4 1 7 / Crecim iento m etastsieo, definicin, 119
datos epidem iolgicos de los efectos sobre la salud, Cresoles, reactividad cruzada, 302c
4 1 6 -4 1 9 ,4 1 8 / Crisantemos, toxicidad, 406
efectos nocivos para la salud, 426, 4 2 6 / Cromatos, como carcingenos laborales, 130c
exterior, 416-417 Cromo, 363c
cido sulfrico y sulfatos afines, 419-421, 4 2 0 / com o alergeno de contacto, 301c
contam inantes slidos, 421-422 com o carcingeno laboral, 130c
datos epidem iolgicos de los efectos sobre la salud, inm unosupresin, 195c
4 1 6 ,4 1 8 / toxicidad respiratoria, 236c
exposiciones crnicas a la niebla txica, 422-426, Crotalaria, toxicidad, 407, 408
424/ Crotalidos, envenenamientos, 399c
exposiciones prolongadas, 416-417, 4 1 8 / Cruciferae, reaccin metablica, 447c
fotoqum ica, 422 CT. Vase calcitonina,
de tipo reductor clsico, 419 Cultivos celulares
interior, 417, 4 1 8 / para estudios de carcingenos, 132
reductora, 419 organotpicos, para la evaluacin de la lesin pulmonar,
regulacin de los contam inantes por la EPA y, 474 240
Contam inantes Cumaclor, 353
acuticos, regulacin de la EPA, 474 Cum adina (warfarina), com o raticida, 353
inevitables, en los alim entos, niveles de tolerancia, 445- Cumai'ina, biotransform acin, 8 6 / 87/, 93c
446, 448c Cumulative Irritancy Test, 299
transferencia, entre niveles trficos, en ecotoxicologa Cuprizona, neurotoxicidad, 255c
terrestre y acutica, 434 Curare, 411
Convallaria majalis, toxicidad, 408
Convulsiones, plantas causantes, 409
Cooxidacin dependiente de la peroxidasa, 83, 8 3 / D
Corazn, 274-287. Vase tambin Cardiotoxicidad Danazol, cardiotoxicidad, 285c
anatom a, 275, 2 7 6 / Dapsona
electrofisiologa, 275-277, 2 7 6 / biotransform acin, 93c, 94c
estructura, 275, 2 1 6 f neurotoxicidad, 251c
 NDICE 509

Datos epidem iolgicos, para evaluacin de la toxicidad, D espiram ina

54c, 54-55 biotransform acin, 94c, 98c
Datura stramonium, toxicidad, 410 cardiotoxicidad, 282c
Daunorrubicina, cardiotoxicidad, 282c m onitorizacin teraputica, 455c
DBCP. Vase D ibrom ocloropropano Desviacin normal equivalente (DNE), 15
DCE. Vase 1,1-Dicloroetileno Detergentes, elevacin del calcio citoplsmico, 39c
DCVC. Vase D iclorovinil-cistena D exam etasona
DDD. Vase Rotaiio biotransform acin, 94c
o,p '-DDD, toxicidad corticosuprarrenal, 328 cardiotoxicidad, 285c
DDE, V ase l,l-D idoro-2,2-bis (p-clorofenil) etileno Dextrom etorfano, biotransform acin, 8 9 / 94c, 9 7 /
DDT Diam ida, elevacin del calcio citoplsmico, 39c
alteracin de la regulacin celular, 36c D iam ina, biotransform acin, 102/
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c D ianilina de metileno, lesin hepatobiliar secundaria, 207c
cardiotoxicidad, 285c Diatrazoato-meglumina, cardiotoxicidad, 285c
lugar y m ecanism o de la accin txica, 342-344 D iazepam
signos y sntom as de intoxicacin, 342, 343c biotransform acin, 8 9 / 93c, 94c
toxicidad reproductiva, 320 toxicidad reproductiva, 314c
toxicidad tiroidea, 33t) Diazolidinil urea, reactividad cruzada, 302c
Debrisoquina, biotransform acin, 94c D ibenzodioxinas policloradas, inm unosupresin, 195c
toxicidad vascular, 289c D ibenzofuranos polihalogenados, cloracn, 305c
Dedalera. Vase Digital D ibrom ocloropropano (DBCP), 352
Degeneracin toxicidad reproductiva, 317c
axonal, 244, 245/, 2 4 6 / 1,2-Dibrom otetrafluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
hepatolenticular, 363 D ibrom uro de etileno, 351
de los tbulos renales, plantas, 409 biotransform acin, 95c
walleriana, 244, 2 4 5 / Diclofenaco
DEHP. Vase D ietilhexil ftalato y anem ia aplsica, 175c
Delavirdina, biotransform acin, 94c biotransform acin, 93c, 9 7 /
D elphinium harbeyi, toxicidad, 411 lesin hepatobiliar secundaria, 207c
D eltam etrina, 347c 1.1-Dicloro-2,2-bis(p-clorofenil) etileno, 433c
D em encia, y aluminio, 365 1.2-Dicloro-4-nitrobenceno, biotransformacin, 1 0 1 /
por dilisis, y alutninio, 365 Diclorodifeniletanos, signos y sntomas de intoxicacin,
D endranthema, toxicidad, 406 343c
Dendrotoxina, alteracin de la regulacin celular, 36c D icloroetileno, cardiotoxicidad, 287c
Deprenilo, biotransform acin, 94c elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
D erm atitis de contacto, 298-302 lesin hepatobiliar secundaria, 207c
alrgica, 299-300, 301c, 302c Diclorofeno
y nquel, 362 com o alergeno de contacto, 301c
y plantas, 405-406 com o fotoalergeno, 305c
y platino, 365 Diclorofenoxiacetato, neurotoxicidad, 251c
irritantes, 298-299 Diclorofluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
m todos de prueba, 301-302 D iclorom etano (cloruro de m etileno), 373
y queinaduras qum icas, 299, 300c biotransform acin, 95c
DES. Vase Dietilestilbestrol (DES) 1.2-Dicloropropano, biotransform acin, 95c
DEs. Vase D osis estndar Dicloropropeno, 352c
Desflurano, cardiotoxicidad, 283c Diclorotetrafluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
D eshalogenacin, 81 D iclorovinil-cistena (DCVC), alteracin de la sntesis
doble, 81 m itocondrial de ATP, 38c
oxidativa, 81 D icloruro de etileno, biotransform acin, 95c
reductora, 81 D icloxacilina, y neutropenia, 178c
Deshidroepiandrosterona D icofol (Keltano), signos y sntom as de intoxicacin, 343c
biotransform acin, 98c Dicrom ato potsico, com o alergeno de contacto, 301c
cardiotoxicidad, 285c Dicuat, 350
Deshidrohalogenacin, 81 elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Desm etilcitalopram , biotransform acin, 94c Dicum arol, toxicidad, 409
D esm ielinizacin, 245, 254 Didanosina, alteracin de la sntesis de ATP mitoconcrial, 38c
de m otoneuronas, provocada por plantas, 410 Dieffenbachia, toxicidad, 406
D esogestrel, cardiotoxicidad, 285c D ieldrn, signos y sntomas de intoxicacin, 343c
D esorganizadores Dietil m aleato, biotransform acin, 101/
del desarrollo, ecotoxicologa, 432, 433c Dietilditiocarbamato, biotransform acin, 93c, 9 7 /
endocrinos D ietilestilbestrol (DES)
y ecotoxicologa, 432, 433c biotransform acin, 9 7 /
toxicidad durante el desarrollo, 161-162 com o carcingeno, 131c
11-Desoxojervina, 411 cardiotoxicidad, 285c
510 NDICE

reactividad cruzada, 302c Dioscrides, 3

toxicidad reproductiva, 314c Dixido
com o txico para el desarrollo, 155 de nitrgeno
D ietilfosfato, biotransform acin, 9 1 / com o contam inante atmosfrico, 422, 424
D ietilfosforotiolato, biotransform acin, 9 1 / inm unosupresin, 195c
D ietilhexil ftalato (DEHP), toxicidad reproductiva, 317c de sulfuro
Difacinona, 353 com o contam inante atmosfrico, 419
Difencum arina, 353 inm unosupresin, 195c
Difenilguanidina toxicidad respiratoria, 237c
com o alergeno de contacto, 301c de torio, lesin hepatobiliar secundaria, 207c
y urticaria de contacto, 307c Dioxinas, 433c. Vase tambin TCDD
D ifenilhidantona, Vase Fenitona (Dilantin); Diplopoda, envenenamientos, 396
difenilhidantona Directrices para las pruebas de los efectos sobre la salud,
D ifenilm etano-4,4-diisocianato, urticaria de contacto, 307c para evaluar la inm unotoxicidad, 194
D iferenciacin sexual, 311 D iritrom icina, cardiotoxicidad, 282c
D iflunisal Disfuncin (trastorno) celular,30-42, 3 1 /
biotransform acin, 9 7 / deterioro de m antenimiento del medio celular interno, 34
toxicidad durante el desarrollo, 161 regulacin anm ala de la actividad celular continua,
D ifluoroetano, cardiotoxicidad, 287c 35c-36c
D ifosfato de adenosina, toxicidad vascular, 289c trastorno de la expresin gnica, 31
D ifusin, 231 D ism orfognesis, bases m oleculares, 158
facilitada, 68 Disolventes, 367-378, 3 6 8 / Vase tambin Disolventes y
en rem olino, 430 tipos de disolventes especficos
sim ple, 67 abuso, 369
Digenia simplex, toxicidad, 410 y autoinmunidad, 200c
Digital, 407 cardiotoxicidad, 286, 287c
Digitoxigenina m onodigitoxsido, biotransform acin, 9 7 / com puestos orgnicos voltiles (COV), contam inacin
Digitoxina am biental, 369
biotransform acin, 9 2 / 94c contam inacin am biental, 369
cardiotoxicidad, 280, 281c encefalopata relacionada, 369
toxicidad ocular, 263c, 271 orgnicos
Digoxina toxicidad corneal, 268
cardiotoxicidad, 280, 281c toxicidad ocular, 263c, 271
monitorizacin teraputica, 455c subpoblaciones sensibles, 371
toxicidad ocular, 263c, 271 toxicidad corneal, 268
Dihidrocapsaicina, biotransform acin, 93c toxicidad ocular, 263c, 271
Dihidrocloruro de etilenediamina, reactividad cruzada, 302c toxicocintica, 370
Dihidrodiol deshidrogenasa, 81 Disopiram ida, cardiotoxicidad, 281c
Dihidroergotam ina, toxicidad vascular, 292c Dispositivos mdicos
Diisocianato de tolueno, quem aduras cutneas, 300c pruebas de inm unotoxicidad, 194
Dilantin, Vase Fenitona (difenilhidantona) regulacin de la FDA, 473
D iltiazem Distribucin, 26, 6 6 / 71-74, 7 6 /
biotransform acin, 94c alm acenam iento del txico en los tejidos, 72, 7 2 /
cardiotoxicidad, 281c barrera hem atoenceflica, 73
3,4-Dim etil-2,5-hexanodiona (DM HD), neurotoxicidad, de disolventes, 370-371
253 de enzim as de biotransform acin de xenobiticos, 79
D im etil 3-m etil-4-raetiltiofenil fosforotionato (fentin), m odelos toxicocinticos. Vase Toxicocintica
toxicidad ocular, 272 normal de frecuencia, 14
Dim etil sulfxido, biotransform acin, 93c paso del txico a travs de la placenta, 73
D im etilam inopropionitrilo, neurotoxicidad, 251c y redistribucin, 74
D im etilclortetraciclina, fototoxicidad, 304c volumen, 72
D im etilditiocarbam ato, 351 aparente, 108
D im etilform am ida, lesin hepatobiliar secundaria, 207c Disulfiram
Dim etilform ida, toxicidad reproductiva, 314c biotransform acin, 93c
D iraetilnitrosam ina, toxicidad vascular, 291c neurotoxicidad, 255c
6,7-D im etoxi-4-(4-clorobenzil-isoquinoIina, Disulfuro(s)
biotransform acin, 8 8 / de carbono
Dim ite (DMC), signos y sntomas de intoxicacin, 343c neurotoxicidad, 251c, 253
D inm ica qum ica, 430 reduccin, 80-81
Dinitrofenol tetraetil tiuramio, reactividad cruzada, 302c
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c toxicidad ocular, 263c, 272
anem ia aplsica y, 175c toxicidad vascular, 291c
Dinitrotoluenes, toxicidad vascular, 2 9 1c D itiocarbam atos, 351
Dinocap, 352c com o alrgenos de contacto, 301c
 NDICE 511

D iurticos, nefrotoxicidad, 219c interpretacin, 432

Divicina, elevacin del calcio citoplsmico, 39c de susceptibilidad, 432
DMC. Vase Dimite desorganizadores endocrinos y del desarrollo, 432, 433c
DM DM hidantofna, com o alergeno de contacto, 301c evaluacin del riesgo, 436
DM HD. Vase Diraetil-2,5-hexanediona y m odelos, 436
DM NM , toxicidad corticosuprarrenal, 328 m ovim iento, destino y exposicin a sustancias qumicas,
DNE. Vase D esviacin normal equivalente 429-431
Dobutam ina, cardiotoxicidad, 281c com portam iento en una sola fase, 430
Dodina, 352c com portam iento y biodisponibilidad, 430-431
D ofetilida, cardiotoxicidad, 281c y quim iodinm ica, 430
D olasetron, biotransform acin, 94c transporte entre fases, 430
Domoato y salud hum ana, 437
alteracin de la regulacin celular, 35c terrestre. Vase Ecotoxicologa, terrestre y acutica
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c terrestre y acutica, 432-436
Dopam ina acutica, 435
biotransform acin, 98c efectos sobre la poblacin y la com unidad, 434
neurotoxicidad, 250 y efectos subletales, 433-434
Dosis y genotoxicidad, 435
biolgicam ente efectiva, 431 interacciones cjumicas y factores estresantes
determ inantes, 464, 464/, 455c naturales, 434
estndar (DEs), m todo, 56 y pruebas de toxicidad, 433
interna, 431 terrestre, 435
letal, 9, 9c, 14 transferencia de contaminantes entre niveles ti-ficos,
y respuesta, relacin, 13-19 434
capacidad cancergena, 134 E ctoderm o, 157
com paracin de respuestas a las dosis, 17, 17/ E dad M edia, 4
estudios, 55, 5 5 / E dem a
exposicin prenatal, 157 intramielnico, 254
gradual (dosis-efecto), 13, 14/ pulm onar, 233
hiptesis, 17 Edificios, enfermedades relacionadas, 418
y horm esis, 17, 17/ Efectos
ndice teraputico, 18 aditivos, 13
mrgenes de seguridad, 18 biom arcadores, 431
potencia y eficacia, 19 sinrgicos, 13
sustancias nutritivas esenciales, 16, 16/ sobre la poblacin, en ecotoxicologa terrestre y
de todo o nada (dosis-respuesta), 13, 1 5 / 16c acutica, 435
txica, 9, 9c de prim er paso, 69
umbral, 14 subletales, en ecotoxicologa terrestre y acutica, 433-
virtualm ente inocua, 57 434
Doxam inol, biotransform acin, 98c txicos irreversibles, 12
Doxepina, cai'diotoxicidad, 282c txicos reversibles, 12
Doxorrubicina (Adriam icina) E fedrina, cardiotoxicidad, 281c
cardiotoxicidad, 282c Eficacia, potencia frente, 19, 1 9/
neurotoxicidad, 247, 248c EG. Vase Etilenglicol
toxicidad reproductiva, 318c Eje
D-Penicilamina, y anem ia aplsica, 175c hipotalm o-hipfiso-gonadal, 315-316, 3 1 6 /
Draize, prueba, 20, 265, 301 hipotalm o-hipfiso-tiroideo, 330, 330/
d-Tubocurarina, dosis letal, 9c Elpidos
Duboisia myoporoides, toxicidad, 410 australianos, envenenamientos, 400c
Dulcam ara envenenamientos, 400c
m ortal, toxicidad, 410 Elboro
toxicidad, 411 am ericano, toxicidad, 408
europeo, toxicidad, 408
E lectrocardiogram a (ECG), 277
E Electroflicos, bioinactivacin, 27
EBDC, Vase Etilenodistiocarbam ato Electrofisiologa, cardaca, 2 7 6 / 276-277
Ebers, papiro, 3 E lectrooculogram a (EOG), 266-267
ECD. Vase E ncefalopata crnica por disolventes Electrorretinografa (ERG), 266-267
ECG. Vase Electrocardiogram a E leodes. 398
Ecotoxicologa, 9, 428-437 Elim inacin, 107-108. Vanse tambin Biotransformacin;
acutica. Vase E cotoxicologa terrestre y acutica Excrecin; Exhalacin
y biom arcadores, 431 -432 increm ento, 460c, 460-461, 461c
de efecto, 431 presistm ica, 25, 26, 69
de exposicin, 431 Em anaciones de automviles, toxicidad vascular, 292c
512 INDICE

Em barazo, Vase tambin Toxicologa del desarrollo Ergonovina

etanol, TAI, 375 alteracin de la regulacin celular, 36c
farraacocintica y m etabolism o, 158-159 toxicidad vascular, 289c, 292c
Em brin, im plantacin, 314-315 Ergotam ina
Encainida alteracin de la regulacin celular, 36c
biotransform acin, 94c toxicidad vascular, 289c, 292c
cardiooxicidad, 281c Eritrocitos, 173-177
Encefalopata, asociada a disolventes, 369 funcin respiratoria de la hem oglobina, alteraciones,
crnica por disolventes (ECD), 369 173-176, 176/
Endoderm o, 157 produccin, alteraciones, 173, 174/, 174c, 175c
Endonucleasas, y nefrotoxicidad, 225 supervivencia, alteraciones, 176-177, 177c
Endosulfn, signos y sntom as de intoxicacin, 343c Eritrom icina
E ndotelio capilar, porosidad, distribucin de txicos, 26 biotransform acin, 94c
Endotoxinas, toxicidad vascular, 289c, 290 cardiotoxicidad, 282c
Endrn, signos y sntom as de intoxicacin, 343c E ritropoyetina (EPO), en la regulacin inmunitaria, 191c
Energa, necesidades del sistem a nervioso, 242 ERN. Vase Especies reactivas del nitrgeno
Enferm edad(es) ERO. Vase Especies reactivas del oxgeno
de Alzheimer, y alum inio, 365 E scarabajo(s)
granulom atosa, de la piel, 306 de las ampollas, 398
infecciosas negros, 398
exposiciones laborales, 467c Escherichia coli, toxinas, 448
y hem lisis, 176 Escila, toxicidad, 408
m aterna, efectos txicos durante el desarrollo Escopalam ina, 410
intrauterino, 159 Escorpin, envenenamientos, 393, 393c
respiratorias. Vase tambin Lesin pulm onar alteracin de la regulacin celular, 36c
profesionales, 465, 466c, 467c Esfenvalerato, 347c
de W ilson, 363 Esmolol, cardiotoxicidad, 281c
Enisem a, 234-235 Espacio
Enflurano extracelular, en el m odelo toxicocintico fisiolgico,
biotransform acin, 93c 110/, 112, 112/
cardiotoxicidad, 283c intersticial, en el m odelo toxicocintico fisiolgico,
Envejecim iento, en la intoxicacin por anticolinesterasa, 110/ 111
346 intracelular, en el m odelo toxicocintico fisiolgico,
Environm ental Protection Agency (EPA), 21, 473-474 / 111, 112/
110
norm as para las pruebas, 474-475 vascular, en el modelo toxicocintico fisiolgico, 110/ 111
Enzimas Esparfloxacino, cardiotoxicidad, 282c
biotransform adoras de xenobiticos Esprrago, reaccin idiosincrtica, 446c
caractersticas, 78 Espartena, biotransform acin, 9 2 / 94c
distribucin, 79 Especies
proteolticas, de los cenenos de serpiente, 398, 399c, reactivas del nitrgeno (ERN)
400c e inflamacin, 42
reacciones de hipersensibilidad, 198 hiperproduccin, 38, 40
de venenos de serpiente, 398, 399c, 400c reactivas del oxgeno (ERO)
seudotrom bina, en el veneno de serpientes, 393, 394c e inflamacin, 45
EOG. Vase Electrooculogram a hiperproduccin, 38, 40
Eosina, fototoxicidad, 304c Especificidad, inm unidad adquirida, 187/
EPA. Vase Environm ental Protection Agency Espermatognesis, 312, 3 1 2 / 3 1 3 /
ormas para las pruebas, 474-475 Esperm atozoides, pruebas de m ovilidad, 320
Epicauta, 398 Esperm iogram a, 320
Epiclorohidrina, com o alergeno de contacto, 301c Espino cerval, toxicidad, 410
Epiddim o, evaluacin del, para valorar la capacidad Espironolactona
reproductora, 320 toxicidad suprarrenal, 328
Epinefrina toxicidad testcular, 334c
cardiotoxicidad, 281c toxicidad tiroidea, 330
toxicidad vascular, 289c, 292c Esporidesm ina, lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Epirrubicina, cardiotoxicidad, 282c Estanozolol, cardiotoxicidad, 285c
EPO. Vase Eritropoyetina Estao, toxicidad respiratoria, 237c
E pxido hidrolasa, 80 Estavudina, cardiotoxicidad, 282c
EPTC, 352c Esteatosis heptica, 207, 207c
Equilina, cardiotoxicidad, 285c Esterigm atocistina, 448c
Erabutoxina b, alteracin de la regulacin celular, biotransform acin, 95c
35c Esferoides. Vase tambin Esteroides especficos
Ereccin, 313, 314c, 315c anabolizantes, lesin hepatobiliar secundaria, 207c
ERG. Vase Electrorretinografa biotransform acin, 94c
 NDICE 513

Esteroidognesis, 318 ter(es)

Estilo de vida, factores, en carcinognesis, 128, 128c, 129f de diclorometilo, com o carcingeno laboral, 130c
Estim ulacin parasim ptica, por plantas, 410 de glicol, 377-378
Estireno hem atotoxicidad, 378
biotransform acin, 93c, 95c toxicidad durante el desarrollo, 378
toxicidad ocular, 263c toxicidad reproductiva, 377
Estradiol de hidroquinona, trastornos de la pigm entacin cutnea
biotransform acin, 94c m onoetilo, 306c
cardiotoxicidad, 285c m onobencflico de hidroquinona, reactividad cruzada,
Estram onio, toxicidad, 410 302c
Estreptocinasa, hem atotoxicidad, 181 m onobenzilo de hidroquinona, trastornos de la
Estreptom icina pigm entacin cutnea, 306c
y anem ia aplsica, 175c monoetilico de etileneglicol, toxicidad reproductiva, 317c
cardiotoxicidad, 282c m onom etlico de etilenglicol, inm unosupresin, 195c
hem atotoxicidad, 181c Etidocana, cardiotoxicidad, 283c
neurotoxicidad, 248c Etil-2-cianoacrilato, toxicidad vascular, 293c
y urticaria de contacto, 307c Etilbenceno, 375
Estrs, m aterno, efectos txicos durante el desarrollo E tilenglicol (EG), 377, 3 7 8 /
intrauterino, 159-160 nefrotoxicidad, 219c
oxidativo, cardiotoxicidad, 279, 2 7 9 / 9-Etinilfenatreno, biotransform acin, 93c
Estricnina, alteracin de la regulacin celular, 32c E tilendiam ina
Estriol, cardiotoxicidad, 285c com o alrgeno de contacto, 301c
Estrgenos inm unosupresin, 195c
com o carcingenos, 131c Etilenodistiocai'bamato (BDC), 351
cardiotoxicidad, 285c Etinil estradiol
com o ecotoxinas, 433c biotransform acin, 94c, 98c
hepatotoxicidad, 214 cardiotoxicidad, 285c
inm unosupresin, 195c Etodolaco, biotransform acin, 9 7 /
lesin hepatobiliar secundaria, 207c Etopsido, biotransform acin, 94c
nefrotoxicidad, 219c Etosuxim ida, y anem ia aplsica, 175c
toxicidad hipofisaria, 326 7-Etoxi-4-trifluorom etilcum arina, biotransform acin, 93c
toxicidad reproductiva, 314c 7-Etoxirresorufina, biotransform acin, 89f
para valorar la capacidad reproductora, 322 Etoxirresorufm a, biotransform acin, 94c
Estrona Etridiazol, 352c
biotransform acin, 97/, 98c Eucariotas no mamferos, mutaciones gnicas, pruebas,
cardiotoxicidad, 285c 146
Estudios con dosis repetidas, 20 E usolex 8020, como fotoalergeno, 305c
Etambutol Evaluacin del riesgo, 50-61, 5 1 / 52c
y neutropenia, 178c caracterizacin del riesgo, 51, 55-59
toxicidad ocular, 263c, 272 estudios de dosis y respuesta, 5 5 / 55-57, 5 7 /
Etanol, 375-376, 376c m todos sin umbral, 57
alteracin de la regulacin celular, 35c m odelos mecanicistas, 57-58
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c perfeccionam iento de los modelos en toxicologa, 58
bioactivacin y bioinactivacin hepticas, 209-210 valoracin de la exposicin, 58-59
biotransform acin, 93c, 98c variaciones en la susceptibilidad, 59
cardiotoxicidad, 280, 281c definicin, 51-52
dosis letal, 9c y ecotoxicologa, 436
inm unosupresin, 195c fuentes de informacin, 59
lesin hepatobiliar secundaria, 207c gentico, 150
neurotoxicidad, 247, 248c identificacin del peligro, 52-55
toxicidad reproductiva, 315c en inm unotoxicologa, 200
com o txico para el desarrollo, 154c, 155 percepcin del riesgo y anlisis comparativo del riesgo,
Etapa 59-60, 6 0 /
de activacin del cncer, 122, 123c tom a de decisiones, 52
bases, 125, 1 2 5 / 127c para la toxicidad durante el desarrollo, 165-166
m ecanism os celulares, 123, 124c Exhalacin, 76
reversibilidad, base molecular, 125 Excrecin, 27, 66/ 74-76, 7 5 /
de iniciacin del cncer, 122, 123c biliar, 75, 7 5 /
bases, 126, 1 2 6 / 127c fecal, 74-75, 7 5 /
m ecanism os celulares y moleculai'es, 123, 124c m odelos toxicocinticos y. Vase Toxicocintica
de progresin del cncer, 123, 123c urinaria, 74, 7 4 /
bases, 126, 1 2 6 / 127c Explantes de pulmn, para la evaluacin de la lesin
m ecanism os celulares, 124c pulmonar, 240
reversibilidad, base molecular', 125 Exploracin fsica, en toxicologa clnica, 458, 458c
514 NDICE

Exposicin, 10-11 Federal Insecticide, F ungidde, and Rodenticide A ct

biom arcadores, 431 (FIFRA), 340, 340c, 473
crnica, 10 Federal Water Pollution Control Act, 474
duracin y frecuencia, 10-11, 11/ Felbam ato, y anem ia aplsica, 175c
lmites, laboral, 464-465 Fenacetina
lugar, 9c biotransform acin, 93c, 94c
m onitorizacin de la, en toxicologa laboral, 470 com o carcingeno, 131c
prenatal. Vanse Toxicologa del desarrollo; Em barazo Fenantreno, fototoxicidad, 304c
pruebas en anim ales para establecer los niveles Fenarim ol, 352c
adm isibles, 458-469 Fenciclidina, alteracin de la regulacin celular, 35c
subaguda, 10 Fenetilisotiocianato, biotransform acin, 93c
subcrnica, 10 Fenfluram ina, cardiotoxicidad, 281c
valoracin, 58 Fenilbutazona
vas, 9c y anem ia aplsica, 175c
txicos laborales, 465, 466c-467c biotransform acin, 9 7 /
Exposicin(es), aguda, 10 hem atotoxicidad, 181c
laborales, carcingenas, 129, 130c Fenilefrina, cardiotoxicidad, 281c
Expresin de genes /3-Fenilendiamina, com o alrgeno de contacto, 294c
anlisis molecular, 151 Fenilendiam ina, reactividad cruzada, 302c
regulacin anmala, 31 Fenilpirazoles, 348
Extasis, lesin hepatobiliar secundaria, 207c Fenilpropanolam ina, cardiotoxicidad, 281c
Eyaculacin, 313, 314c, 315c Fenitona (Dilantin; difenilhidantona)
alteracin de la regulacin celular, 36c
biotransform acin, 93c, 94c
F cardiotoxicidad, 281c
Factor(es) com o carcingeno, 131c
a de necrosis tum oral (T N F -a) hem atotoxicidad, 181c
cardiotoxicidad, 286c, 286 m onitorizacin teraputica, 445c
en inm unorregulacin, 190c neurotoxicidad, 248c
p de necrosis tum orai (TNF-P), en inm unorregulacin, y neutropenia, 178c
191c toxicidad durante el desarrollo, 161
P transform ante del crecim iento (TGF-P) Fenobarbital
y fibrognesis, 46 biotransform acin, 93c, 94c
en inm unorregulacin, 191c dosis letal, 9c
estim ulante de las colonias de granulocitos y monitorizacin teraputica, 455c
m acrfagos (GM -CSF), en la regulacin inmunitaria, toxicidad tiroidea, 330
191c Fenol
de estrs naturales, en ecotoxicologa terrestre y alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
acutica, 435 biotransform acin, 98c
inhibidor de la m igracin (M IF), en inm unorregulacin, quem aduras cutneas, 300c
191c reactividad cruzada, 302c
Faloidina Fenol /)-(-butilo), trastornos de la pigm entacin cutnea,
toxicidad, 409 306c
Falso lupino, toxicidad, 406 Fenolftalena, biotransform acin, 9 7 /
Farm acocintica, 66 Fenoterol, cardiotoxicidad, 281c
durante el em barazo, 158 Fenotiazinas
ocular, 261, 262/, 263c, 263-264, 2 6 4 / 2 6 5 / y autoinmunidad, 200c
Farm acodinm ica, ocular, 261, 2 6 2 / 263c, 263-264, 2 6 4 / y neutropenia, 178c
265/ cardiotoxicidad, 282c
del sistem a visual central, 264 toxicidad sobre el cristalino, 269-270
Farm acogentica, 78 Fenotrina, 347c
Frm acos(s). Vanse tambin Frm acos especficos y tipos Fenterm ina, cardiotoxicidad, 281c
de frmacos Fenticlor (tiobis-clorofenol), com o fotoalergeno, 305c
en alim entos, lmites de tolerancia, 446 Fentin (dim et 3-metil-4-metiitiofenil fosforotionato), 346
catinicos anfoflicos, toxicidad respiratoria, 238 toxicidad ocular, 272
pruebas en orina, forenses, 451 -452 Fenvalerato, 347c
reacciones de hipersensibilidad, 198 Ferritina, 357
regulacin de la EDA, 473 Festueosis, 408
requisitos de pruebas, 475 Feto, im plantacin, valoracin, 322
Farnsworth-M unson 100 Hue (FM -100), prueba, 267 Fetopata alcohlica, 376
FDA. Vase Food and Drug A dm inistration FHSA. Vase Federal Hazardous Substances A ct
Fecundacin, 156, 314 Fialuridina
valoracin, 322 alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
Federal H azardous Substances A ct (FHSA), 474 lesin hepatobiliar secundaria, 207c
 INDICE 515

Fibras m inerales, sintticas, como carcingenos laborales, p-(f-butilo), resina, com o alergeno de contacto, 30 le
130c reacciones de hipersensibilidad, 198
Fibrinolticos, hem atotoxicidad, 182 reactividad cruzada, 302c
Fibrosis y urticaria de contacto, 307c
pulm onar, 234 Form eterol, cardiotoxicidad, 281c
y reparacin anm ala, 46 Formicidae, envenenamientos, 397
Fiebre de los vapores de metal, 365 Fosas nasales, 229, 2 3 0 /
FIFRA, Vase Federal Insecticide, Fungicide, and vas respiratorias, 229
R odenticide A ct Fosfato
Filtracin, 67 de tri-o-cresil (TOCP), 345
glom erular (FG), valoracin, 223 neurotoxicidad, 253
Finasterida de tri-o-tolil (TOTP), 345
toxicidad reproductiva, 314c F osfina, 351
toxicidad testicular, 334c Fosfodiesterasa, en el veneno de serpiente, 402
FK 506. Vase Tacrolims Fosfolipasas
Flavina m onooxigenasas (FMO), 83, 8 3 / elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Flecainida y nefrotoxicidad, 224-225
biotransform acin, 94c en el veneno de serpientes, 398
cardiotoxicidad, 281c Fosfom onoesterasa, en el veneno de serpientes, 402
Flucintrato, 347c Fosfonom etil aminocidos, 350
Flucitosina, cardiotoxicidad, 282c Fosforilacin
Fluconazol, biotransform acin, 93c oxidativa, 34, 38c
Flufenazina, biotransform acin, 94c de transductores de seales, 52
Flunarizina, biotransform acin, 94c Fosforo, quemaduras cutneas, 300c
4-Floruro-10-m etil-12-benciantraceno, toxicidad vascular, Fosgeno
291c inm unosupresin, 195 c
Fluoroacetato, alteracin de la sntesis m itocondrial de toxicidad respiratoria, 237c
ATP, 38c Fotoalergia, 304, 305c
Fluorocarbono 502, cardiotoxicidad, 287c Fotosensibilidad, 303, 304, 304c
5-Fluorodesoxiuridina, toxicidad vascular, 292c hipericina, 406
Fluoroquinolonas, cardiotoxicidad, 282c Fototoxicidad, 303-304, 304c
5-Fluorouracilo Fototoxicologa, 302-304
cardiotoxicidad, 282c y fotosensibilidad, 303-304, 304c
toxicidad reproductiva, 317c radiacin ultravioleta, 302-303
Fluorouracilo, com o alergeno de contacto, 301c Fructosa
Fluoruro de hidrgeno reaccin idiosincrtica, 446c
quem aduras cutneas, 300c toxicidad vascular, 292c
toxicidad respiratoria, 236c FSH. Vase Horm ona estim ulante de los folculos
toxicidad vascular, 291c Fum arato de aminorex, toxicidad vascular, 293c
Fluoxetina Fum igantes, 351-352
biotransform acin, 94c Fum onisinas, 409, 448c
cardiotoxicidad, 282c Funcin
Fluoxim esterona, cardiotoxicidad, 285c gonadal, 311-315
Flurazepam , y neutropenia, 178c y modulacin central, 311-312
Flutam ida ovrica, 314, 315, 3 1 5 /
biotransform acin, 94c y procesos postestculares, 313, 314c
toxicidad reproductiva, 314c testicular, 3 1 2 / 312-313, 314c, 315/
toxicidad testicular, 334c m enstrual, 314 315/
Fluvalinato, 347c ovrica, 314, 315, 315/
Fluvoxam ina, biotransform acin, 94c Fungicidas, 350-351, 352c
FM -100. Vase Farnsworth-M unson 100 Hue aplicados al suelo, 350
FMO. Vase Flavina m onooxigenasas curativos, 351
Foliculognesis, valoracin, 321-322 erradicadores, 351
Fondo de ojo, 266 foliares, 350
Food and Drug A dm inistration (FDA), 5, 473 protectores, 351
inocuidad de los alim entos, 442 Furafilina, biotransform acin, 94c
norm as para las pruebas, 475 Fusarium, toxicidad, 409
Food, D rug and Cosmetics Act, 442
Form acin de nuevos antgenos, 30
Form aldehdo G
com o alergeno de contacto, 301c G abapentina, m onitorizacin teraputica, 455c
com o carcingeno laboral, 130c G aln de da, toxicidad, 411
com o contam inante atm osfrico, 425 Gam etognesis, 156
inm unosupresin, 195c G am m a-dicetonas, neurotoxicidad, 250, 253
516 NDICE

Garrapatas, envenenamientos, 396 GRAS. Vase Sustancias generalm ente reconocidas como
Gases seguras
absorcin en los pulm ones, 69 Grayanotoxinas, 408
lesin pulm onar, 232 alteracin de la regulacin celular, 36c
Gasolina, 378 Grepafloxacino, cardiotoxicidad, 282c
Gasto cardaco, 277 Griseofulvina, hem atotoxicidad, 181c
en el m odelo toxicocintico fisiolgico, Grupo
111 amino, conjugacin de aminocidos, 101
Gastrulacin, 157 donantes, 103
GB. Vase Leucocitos funcionales, bioinactivacin, 27
Gem fibrozilo tiol, reparacin de protenas, 42
toxicidad reproductiva, 314c Guanetidina
toxicidad testicular, 334c toxicidad reproductiva, 315c
Gen p53, 47, 138 toxicidad vascular, 289c
Genes de supresin tum oral, mutacin, 47 Guanoxan, biotransform acin, 94c
Gentica Guisante, toxicidad, 410
m aterna, toxicidad durante el desarrollo, 159
y toxicidad de disolventes, 372
Genistena, cardiotoxicidad, 285c H
Genm ica, en inm unotoxicologa, 200 Habas, reaccin idiosincrtica, 446c
G enotoxicidad, 435 Haloperidol, biotransform acin, 94c
G entam icina Halotano
cardiotoxicidad, 282c alteracin de la regulacin celular, 35c
hem atotoxicidad, 181c y autoinmunidad, 199c
toxicidad vascular, 292c biotransform acin, 95c
Germ icidas fenlicos, trastornos de la pigm entacin cardiotoxicidad, 283c
cutnea, 306c lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Gestin del riesgo, definicin, 57 Haptenos, 12, 177, 187
Gestodona, biotransform acin, 94c HCB, Vase Hexaclorobenceno
Glicerol, toxicidad vascular, 291c HCH. Vase H idroxiclorociclohexano
Glifosfato, 350 HCN. Vase Cianuro de hidrgeno
Glbulos Hedeoma, toxicidad, 410
blancos (GB). Vase Leucocitos Helecho com n, toxicidad, 409
rojos (GR). Vase Eritrocitos Heliotropium, toxicidad, 408
Glomrulo Heloderma, envenenamientos, 398
anatom a, 217-218 H em atoporrina, fototoxicidad, 304c
lesin, 222 Hem atopoyesis, 172-173
Glucocorticoides Hem atotoxicidad, 173-183
cardiotoxicidad, 284, 285c y eritrocitos, 173-177
inm unosupresin, 195c de teres de glicol, 378
Glucsidos digitlicos. Vanse tambin Digitoxina; evaluacin del riesgo, 182c, 182-183
Digoxina y hem atopoyesis, 172-173
alteracin de la regulacin celular, 36c y leucem iognesis, 179
3-0 -G lu co sil-l 1-desoxojervina, 411 y leucocitos, 170
Glucuronidacin, 90, 96/, 9 7 / de las plantas, 409
Glufosinato, 350 y plaquetas, 179-182
Glutam ato del plom o, 359-361, 3 6 1 /
alteracin de la regulacin celular, 35c Hem icolina-3, dosis letal, 9c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c Hemoglobina, funcin respiratoria, alteraciones, 173-176,
m onosdico, neurotoxicidad, 258 176/
neurotoxicidad, 258, 2 5 8 / H em lisis oxidativa, 176-177, 177c
Glutaraldehdo, com o alergeno de contacto, 301c Hem ostasia, frmacos m oduladores, hem atotoxicidad, 181-
Glutetim ida 182
biotransform acin, 94c H eparina
neurotoxicidad, 251c hem atotoxicidad, 182
GM-CSF. Vase Factor estim ulante de las colonias de trom bocitopenia secundaria, 180
granulocitos y m acrfagos Hepatitis, 211-212, 2 1 2 /
Gnada(s), com o diana, 317, 318c Hepatocitos, toxicidad de las plantas, 408-409
GR. Vase Eritrocitos H epatotoxicidad, 208-215, 209c
Gram icidina, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, activacin de las clulas de los sinusoides, 211, 2 1 2 /
38c bioactivacin y bioinactivacin, 209-210
Granulocito(s) captacin y concentracin, 209
efectos txicos, 178, 178c direcciones futuras, 215
evaluacin, 177 m ecanism os, 213-215
 INDICE 517

alteracin del citoesqueleto, 213/, 213-215 de difenhidramina, como fotoalergeno, 305c

colestasis, 214-214/ de dodecilam inoetil glicina, como alergeno de contacto,
dao m itocondriai, 214-215 301c
de las plantas, 408-409 de mecloroetamina, com o carcingeno laboral, 130c
respuestas inflam atoria e inmunitaria, 212, 2 1 2 / H idrocodona, bioti'ansformacin, 94c
tipos de dao, 207c, 207-208 Hidrolasa
Heptaclor, signos y sntom as de intoxicacin, 343c de esteres de arginina, en el veneno de serpiente, 398
H eptafluoro-l-yodopropano, cardiotoxicidad, 287c de m olibdeno, 81
Herbicidas, 348-350, 349c H idrlisis, biotransform acin de xenobiticos, 79c, 79-80
bipiridilos, 349 15-H idroperoxi-PG F2a, biotransform acin, 1 0 2 /
clorfenoxi, 349 Hidroperoxidasas de cidos grasos, elevacin d el calcio
toxicidad vascular, 291c citoplsm ico, 39c
cloroacetanilidas, 350 H idroperxido -butilo (-BHP), elevacin del calcio
fosfonom etil aminocidos, 350 citoplsmico, 39c
postem ergentes, 348 H idroquinona
preem ergentes, 348 com o alergeno de contacto, 301c
presiem bra, 348 reactividad cruzada, 302c
tiadiazlicos, alteracin de la sntesis m itocondriai de trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
ATP, 38c A-Hidroxi-2-acetilaminofluoreno, biotransform acin, 98c
Herona iV-Hidroxi-2-aminonaftaleno, biotransform acin, 100c
alteracin de la regulacin celular, 35c Ai'-Hidroxi-4-aminoquinolina-l-xido, biotransformacin. 97/
inm unosupresin, 195 c Hidroxiarginina, biotransform acin, 94c
Heteroptera, envenenamientos, 397-398 A^-Hidroxiarilaminas, biotransformacin, 9 7 /
Hevea brasiliensis, toxicidad, 406 Hidroxibenzoato
H exaclorobenceno (HCB), 351, 352c de m etilo, reactividad cruzada, 302c
H exaclorociclohexanos, signos y sntomas de intoxicacin, de propilo, reactividad cruzada, 302c
343c Hidi'oxiclorociclohexano (HCH), elevacin del calcio
H exaclorodibenzo-p-dioxina, cloracn, 305c citoplsm ico, 39c
Hexaclorofeno Hidroxicloroquina, toxicidad ocular, 270-271
com o alergeno de contacto, 301c Hidroxicorticosterona, cardiotoxicidad, 285c
com o fotoalergeno, 305c Hidrxido
neurotoxicidad, 255c, 256 am nico, toxicidad ocular, 268
toxicidad ocular, 263c de calcio, toxicidad ocular, 268
Hexacloruro de benceno, signos y sntomas de de m agnesio, toxicidad ocular, 268
intoxicacin, 343c de potasio, toxicidad ocular, 268
1,2-Hexafluoroetano, cardiotoxicidad, 287c de sodio
Hexano, neurotoxicidad, 251c quem aduras cutneas, 300
n-Hexano toxicidad ocular, 268
toxicidad ocular, 263, 271 6-Hidroxidopam ina, neurotoxicidad, 250
toxicidad reproductiva, 317c Hidroxiprogesterona, cardiotoxicidad, 285c
Hexobarbital, biotransform acin, 93c, 9 7/ H idroxitolueno butilado, trastornos de la pigm entacin
Hialuronidasa, en veneno de serpiente, 400 cutnea, 306c
Hidralazina H ierba
y autoinm unidad, 199c loca, toxicidad, 410, 411
neurotoxicidad, 251c de San Juan, 406
toxicidad reproductiva, 314c biotransform acin, 94c
Hidrocarburos y fotosensibilidad, 406
arom ticos, 374-375 som nfera, toxicidad, 411
biotransform acin, 95c H ierbacarm n o hierbam ora am ericana, toxicidad, 407
hidroxim etil policclico, biotransform acin, 98c H ierbaloca moteada, toxicidad, 410
y leucem ia, 179 H ierro, 363, 363c
polclicos H gado, 202-215
y cncer de piel, 307 cncer, tricloroetileno, 372
fototoxicidad, 504c com o depsito de alm acenam iento, 73
por inm unosupresin, 195c enfermedad, exposiciones laborales, 467c
toxicidad vascular, 291c form acin de bilis, 2 0 6 / 206-207
polinucleares, com o carcingenos profesionales, funciones, 203, 203c, 2 0 4 /
130c induccin de enzimas de los microsomas hepticos,
toxicidad vascular, 292c 330, 330/
clorados, 372-374 lesin. Vase Hepatotoxicidad
toxicidad tiroidea, 330 organizacin estructural, 203-206, 205/
Hidroclorotiazida, y neutropenia, 178c de oso polar, reaccin metablica, 447c
Hidrocloruro de pollo, reaccin m etablica, 447c
de ciclopentolato, urticaria de contacto, 307c Hiosciam ina, 410
518 INDICE

Hipericina, y fotosensibilidad, 406 IDE (ingesta diaria estimada), en toxicologa de los

Hipersensibilidad, 14 alim entos, 443
reacciones de, 11-12, 196-198, 197/ Idiosincrasia qumica, 12
a alim entos, 444-445, 445c,-447c Idoxuridina, como alrgeno de contacto, 301c
y fotoalergia, 304, 305c ID PN (P,P'-im inodipropionitrilo), neurotoxicidad, 253,
sistm icas, 200 254/
tipo I (inmediata), 196 lECA. Vase Inhibidores de la enzim a conversora de la
tipo II (citotoxicidad m ediada por anticuerpos), 196 angiotensina
tipo III (m ediada por inm unocom plejos), 196 Ifosfamida, biotransform acin, 93c, 94c, 95c
tipo IV (m ediada por clulas), 197 Ilustracin, 4
valoracin, 197-198 IMAO. Vase Inhibidores de la monoam inooxidasa
a xenobiticos, 198 Imazalilo, 352c
H ipertrofia cardaca, 278 Im idazolidinil urea
Hipcrates, 3 com o alrgeno de contacto, 301c
Hipfisis, 325-326 reactividad cruzada, 302c
alteraciones m orfolgicas y lesiones proliferantes, 326 p,P'-Im inodipropionitrilo (IDPN), neurotoxicidad, 253,
estructura y funcin norm ales, 326/, 327 25 4 /
m ecanism os de toxicidad, 327-328 3,3-Im inodipropionitrilo, neurotoxicidad, 251c
Hipoglicina, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, Im ipram ina
38c biotransform acin, 93c, 94c, 9 7 /
Hipoxia, alteracin de la regulacin celular, 35c cardiotoxicidad, 283c
Hisopo, toxicidad, 410 Im plantacin
Histam ina del em brin, 314
biotransform acin, 9 9 / del feto, valoracin, 322
toxicidad vascular, 292c Inactivacin, 13
Historia de la toxicologa, 3-5 Indanedionas, 353
HO, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c ndice teraputico (IT), 18
Hom eostasis inica, cardiotoxicidad, 278 Indinavir, biotransform acin, 94c
Hom ocistena, toxicidad vascular, 289c, 293c Indom etacina
Hom osalato, com o fotoalergeno, 305c y anem ia aplsica, 175c
Hongos, toxicidad, 408, 409, 410 toxicidad ocular, 263c, 271
Horm esis, 17, 1 7 / 125 toxicidad testicular, 334c
Horm igas, envenenamientos, 397 Indoramina, biotransform acin, 94c
H orm ona(s) Inflam acin, 45
antim ulleriana (AM H), 312 clulas y m ediadores, 45
carcingenas, 119 especies reactivas de oxgeno y de nitrgeno
estim ulante de los folculos (FSH), 315 producidas, 45
paratiroidea (PTH) Ingesta diaria
biosntesis, 331, 3 32/ adm isible (IDA), 472
secrecin, control, 331 estimada (IDE), en toxicologa de los alimentos, 443
som atotropa, toxicidad vascular, 289c Inhalantes, lesin pulm onar, 232
tiroideas. Vanse tambin Tiroxina; Triyodotironina Inhibicin
cardiotoxicidad, 285c de N a,K'-ATPasa, cardiotoxicidad, 270
Hueso qumica, del citocrom o P-450, 86
com o depsito de alm acenam iento, 73 Inhibidores
plantas txicas, 411 de la colinesterasa (ChE), alteracin de la regulacin
y toxicidad del alum inio, 364 celular, 35c, 36c
Humo de la enzim a conversora de la angiotensina (lECA),
biotransform acin, 94c nefrotoxicidad, 219c
inm unosupresin, 196 de la fibrinolisis, hem atotoxicidad, 182
inm unosupresin, 195c, 196 de m anosidasa, en plantas, 410
com o txico durante el desarrollo, 155 de la m onoam inooxidasa (IMAO), toxicidad
H yoscyam us nigen toxicidad, 410 reproductiva, 315c
Hypericum perforatum , toxicidad, 406 de proteasas, nefrotoxicidad, 219c
selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS),
cardiotoxicidad, 283c
de la topoisom erasa II, leucemia, 179
lACUC. Vase Institutional Anim al Care and Use de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos,
C om m ittee cardiotoxicidad, 283c
Ibutilida, cardiotoxicidad, 281c Inm unidad
ICAM . Vase M olcula de adhesin intercelular adquirida, 187c, 187-188, 188c-191c
ICH. Vase Intercam bio de crom tidas herm anas valoracin, 193, 194/
IDA. Vase Ingesta diaria adm isible celular, 193
IDCG. Vase Inm unodeficiencia com binada grave valoracin, 194
 NDICE
hum oral, 188, 191/; 192, 192/
valoracin, 193, 194/
natural, 186-187
com ponentes celulares, 186, 186/
com ponentes solubles, 187, 187c
valoracin, 192-193
Inm unodeficiencia com binada grave (IDCG), 200
Inm unoglobulinas, 187, 188c
Inm unologa neuroendocrina, 192, 193c
Inm unosupresores, cardiotoxicidad, 283c
Inm unotoxicidad, 184-210
y biom arcadores, 200
del desarrollo, 200
direcciones futuras, 201
enferm edad inm unitaria, 196-199
e hipersensibilidad, 196-198, 197/, 200
y autoinm unidad, 198-199, 200c
evaluacin del riesgo, 200
exposiciones laborales, 466c
hipersensibilidad sistm ica, 200
inm unidad adquirida, 187c, 187-188, 188c-191c
inm unidad celular, 192, 192/
inm unidad hum oral, 188, 191/; 192, 192/
e inm unidad innata, 185-187
com ponentes celulares, 188
com ponentes solubles, 187, 187c
inm unologa neuroendocrina, 192, 193c
e inm unosupresin, 195c, 196
mtodos de biologa molecular, 200
m odelos anim ales, 200
toxicologa com putacional, 200
valoracin de la inm unocom petencia, 192-194
m todos, 192-194, 194/
m odelos anim ales, 195
regulacin, 194-195
Inocybe, toxicidad, 410
Insecticidas, 342/, 342-348
anticolinesterasas, 344/, 334-346, 345c, 346/
botnicos, 348
organoclorados, 342-344, 343c, 3 4 4 /
piretroides, 346-347, 347c
Insectos, envenenamientos, 397
Institutional Anim al Care and Use Committee (lACUC),
476
Insuficiencia
cardaca, 278
renal aguda (IRA), 218/, 219c, 219-220, 220/
renal crnica, 221
Interacciones
gas-partculas, 421
qum icas, 12
en ecotoxicologa terrestre y acutica, 434
Intercambio
de crom atidas herm anas (ICH), 132, 143, 148, 149/
de gases, 231
Interferones, en la regulacin inm unitaria, 190c
Interleucinas
cardiotoxicidad, 286, 286c
nefrotoxicidad, 219c
en la regulacin inm unitaria, 188, I89c-191c
International Congress o f Toxicology, 5
Intoxicacin, 27
lofotoxina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Iprodiona, 352c
519
IQ. Vase 2-Amino-3-metilimidaz,o[4,5,-f]-quinolina
IRA (insuficiencia renal aguda), 218/; 219c, 219-220, 220/
Irritantes marginales, 299
Isocianatos, toxicidad respiratoria, 237c
Isodrina, signos y sntomas de intoxicacin, 343c
Isoflurano
biotransform acin, 93c
cardiotoxicidad, 283c
Isoniazida
alcohol isoproplico, exposicin laboral al carcingeno
y, 130c
alteracin de la regulacin celular, 35c
y anem ia aplsica, 175c
y autoinm unidad, 199c
biotransform acin, 93c
hem atotoxicidad, 18 Ic
neurotoxicidad, 251c
y neutropenia, 178c
]-(4-Isopropilfenil) 3-fenil-l,3-propiona, como
fotoalergeno, 305c
Isoproterenol, cardiotoxicidad, 281c
Isotretinoina
toxicidad corticosuprarrenal, 328
toxicidad ocular, 263c
Isquem ia-reperfusin, lesin, 279
ISRS. Vase Inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina
IT. Vase ndice teraputico
Itraconazol, biotransformacin, 94c
Javilla extranjera, toxicidad, 406
Jervina, 411
K
K alm ia angustifolia, toxicidad, 411
K anam icina, cardiotoxicidad, 282c
K arwinskia humholdtiana, toxicidad, 410
Keltano (dicofol), signos y sntom as de intoxicacin, 343c
K epone. Vase Clordecona
K etam ina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Ketanserina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Ketoconazol, biotransform acin, 94c
K etoprofeno, biotransform acin, 9 7 /
L abiatae, toxicidad, 410
L actitol, toxicidad testcular, 334c
L actona sesquiterpnica, com o alergeno de contacto,
301c
L actosa, intolerancia, 446c
Lagarto(s)
de collar, envenenamientos, 398
envenenamientos, 398
Lam otrigina
biotransform acin, 9 7 /
m onitorizacin teraputica, 455
Lanolina, como alergeno de contacto, 301c
L ansoprazol, biotransform acin, 8 8 / 93c, 94c
L antana cantara, toxicidad, 409
L antano, cardiotoxicidad, 287c
520 NDICE

L-Asparaginasa Lex Cornelia, 3

toxicidad paratiroidea, 333 Liberadores de formaldehdo, com o alrgeno de contacto,
toxicidad reproductiva, 317c 301c
Ltex, 406 Libido, 316
reacciones de hipersensibilidad, 198 Libro de Job, 3
urticaria de contacto, 307c Lidocana
Lathyrus, toxicidad, 410 biotransform acin, 94c
Latrodectus, araas, envenenamientos, 395 cardiotoxicidad, 281c, 283c
Lavado pulmonar, 239 y neutropenia, 178c
LCR. Vase Lquido cefalorraqudeo Lm ites de exposicin a corto plazo (STEL), 369
Leche, excrecin, 76 Lm ites de exposicin permisibles (PEL), 369
Lectinas, 407, 411 Linamarina, 409
Leflunom ida, inm unosupresin, 195c Lindano
Legum inosae, reaccin raetablica, 447c alteracin de la regulacin celular, 35c
Leja, toxicidad ocular, 268 signos y sntomas de intoxicacin, 343, 343c
Lepidpteros, envenenamientos, 397 Linfocitos
Leptofos, 346 B, 188
Lesin citolticos naturales (NK), 186, 186/
pulm onar, 231-240 T, 188
agentes productores, 235, 236c-237c, 238 Linfotoxina, en la regulacin inmunitaria, 190c
y aluminio, 364 Linuron, toxicidad reproductiva, 314c
y asma, 235 Lpidos, reparacin molecular, 42
y cadm io, 359 Lquido(s)
y cncer de pulm n, 235, 236c-237c cefalorraqudeo (LCR), excrecin, 76
carga oxidativa, 231 residuales de alcantarillas, 433c
contam inacin atm osfrica residuales de fbrica de papel, 433c
cido sulfrico y sulfatos, 419 Lirio
dixido de sulfuro, 419 de la m uerte, 408
depsito y elim inacin de partculas, 232/, 232-233 del valle, toxicidad, 408
dixido de nitrgeno, 425 Lisofosfolpidos
de evaluacin, 238-240 alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
lavado pulm onar, 239 elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
pruebas de funcin respiratoria, 238/, 238-239 Lisolecitina, neurotoxicidad, 255c
sistem as de exposicin por inhalacin, 238 Lisosom as, y nefrotoxicidad, 224
tcnicas in vitro, 239-240 Litio, 365
tcnicas m orfolgicas, 239 y autoinm unidad, 200c
edem a pulmonar, 233 bloqueo de la liberacin de horm onas tiroideas, 329
y enfisema, 234-235 neurotoxicidad, 251c
y fibrosis, 234 toxicidad, 365
m ecanism os, 233 toxicocintica, 365
y ozono, 423 LOAEL (nivel de mnim o efecto adverso observado),
plantas causantes, 407 21
y proliferacin celular, 234 identificacin, 55/, 55-56
reactividad de vas respiratorias, 233 Lobelina, biotransform acin, 94c
txicos inhalados, gases, y dosim etra, 232 Lbulos, hepticos, 203-204, 2 0 5 /
del sarcolem a, cardiotoxicidad, 279 Loratadina, biotransform acin, 9 1 / 94c
Letalidad aguda, estudios, 20 Losaran, biotransform acin, 94c
Letrozol, biotransform acin, 93c Lovastatina, biotransform acin, 94c
Leucaena, toxicidad, 4] 1 Loxosceles, araa, envenenamientos, 395
L eucem ia, 178-179 Lupinus, toxicidad, 411
agentes leucem genos, 179
hum ana, 178
m ecanism os leucem genos, 179 M
Leucocitos, 177-179 M a huang, cardiotoxicidad, 273c
com ponentes, 177 M acrfagos, 186, 186/
granulocitos M acrlidos, cardiotoxicidad, 282c
efectos txicos, 177, 178c M adera(s), urticaria de contacto, 307c
evaluacin, 177 M aim nides, 4
Levamisol, y neutropenia, 178c M aitotoxina, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Levodopa M alas hierbas, urticaria de contacto, 307c
y autoinm unidad, 199c M am ba, envenenamientos, 400c
neurotoxicidad, 257c, 258 M am feros, m utaciones gnicas, pruebas, 146-148
Levosim endan, cardiotoxicidad, 281c M ancozeb, 352c
.L ew in, Louis, 4 M aneb, 352c
 NDICE 521

M anganeso, 363c toxicidad ocular, 263c

cardiotxicidad, 287c toxicologa, 362
lesin hepatobiliar secundaria, 207c transform acin metablica, 362
neurotoxicidad, 248c trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
toxicidad respiratoria, 237c M ersalil, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
M anzana de m ayo, toxicidad, 406 38c
MAO, Vase M onoam inooxidasas M ertiolato (tim erosal), com o alergeno de contacto, 301c
M APK. Vase Protena cinasa activada por m itgenos M esoderm o, 157
M rgenes de seguridad, 18 M estranol, cardiotoxicidad, 285c
M ariposas, envenenam ientos, 397 M esulergina
M arisco, toxinas, 446-447 toxicidad reproductiva, 314c
M atriz extracelular, sustitucin, 44 toxicidad testicular, 334c
M C. Vase Cloruro de m etileno M etabolism o
M ecanism os de reparacin, 42-48 biotransform acin frente, 78
anmala, 46-48 de carcingenos qumicos, 119
celular, 43. de disolventes, 370
fracaso, 46 durante el em barazo, 158
molecular, 42-43 ocular, 264, 266c
tisular, 43-46 saturable, 114
M edios de contraste M etabolitos, 78
radiolgico M etabolizadores lentos, 78
cardiotoxicidad, 281c M etahem oglobina, reparacin, 42
nefrotoxicidad, 219c, 226 M etahem oglobinem ia, 175, 176c
toxicidad vascular, 293c M etal(es), 354-366. Vase tambin M etales especficos
sensibilidad, 267 cardiotoxicidad, 287c
M edroxiprogesterona, cardiotoxicidad, 285c com o contarninante atmosfrico, 421
M dula suprarrenal, 328 factores del husped que influyen en la toxicidad, 356c,
M efenitona, biotransform acin, 93c 356-357
5-M efenitona, biotransform acin, 79/, 85c nefrotoxicidad, 219c, 225
M etloquina, y anem ia aplsica, 175c protenas transportadoras de mem brana, 357
M efobarbital, biotransform acin, 93c protenas de unin a los metale.s, 357
M elQx. Vase 2-A m ino-3,8-dim etilim idazo[4,5,-f|- reacciones de hipersensibilidad, 198
qiiinoxalina relaciones entre la dosis y el efecto, 355, 3 5 6 /
M elfaln, com o carcingeno, 131c toxicidad reproductiva, 320
M elodisplasia, y benceno, 374 toxicidad vascular, 290
M eln am argo, toxicidad, 411 com o txicos ecolgicos, 433c
M em brana plasm tica, 67-68 tratam iento de complejacin y quelacin, 358
transporte especializado, 67-68 en tratam iento mdico, 364-366
transporte pasivo, 67 M etalaxil, 352c
transporte de txicos, 26 M etalotionenas, 357
M em oria, inm unidad adquirida, 187 M etanfetam ina, neurotoxicidad, 257c
M enadiona, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c M etanol, 376, 377/
Menta, toxicidad, 409 neurotoxicidad, 248c
M entol, urticaria de contacto, 307c toxicidad ocular, 263c, 271
M epazina, anem ia aplsica, 175c M etaproterenol, cardiotoxicidad, 281c
M eperidina, alteracin de la regulacin celular, 35c M etstasis, definicin, 119
M eprobam ato M etazolam ida, y anemia aplsica, 175c
y anem ia aplsica, 175c M etenolona, cardiotoxicidad, 285c
biotransform acin, 9 7 / M etiam ida, y neutropenia, 178c
M ercaptoam inas, trastornos de la pigm entacin cutnea, M eticilina, y anem ia aplsica, 175c
306c a-M etil-D O PA , biotransform acin, 98c
M ercaptobenzotiazol, com o alrgeno de contacto, 301c Metil
6-M ercaptopurina etil cetona, cardiotoxicidad, 287c
biotransform acin, 9 9 / j-butil cetona, neurotoxicidad, 251c
toxicidad reproductiva, 317c terbutil ter (MTBE), 379
M ercuriales, com o alrgenos de contacto, 301c M etil-2-cianoacrilato, toxicidad vascular, 293c
Mercurio, 361-362, 263c W-Metil-D-asparto (NMDA), alteracin de la regulacin
com o alergeno de contacto, 301c celuar, 35c
y anem ia aplsica, 175c M etilacin, 92, 9 6 / 9 9/
y autoinm unidad, 199c j3-V-Metilamino-L-alanina (BM AA), neurotoxicidad, 257c
exposicin, 361 M etilazoxim etanol, neurotoxicidad, 248c
inm unosupresin, 195c M etilcloroisotiazolona, como alergeno de contacto, 301c
nefrotoxicidad, 225 M etilcolantreno, toxicidad reproductiva, 314c
neurotoxicidad, 248c 6-M etilcum asina, com o fotoalergeno, 305c
522
M etildopa
autoinm unidad, 199c
hem atotoxicidad, 181c
toxicidad reproductiva, 315c
M etilfenilcarbinol, biotransform acin, 9 7 /
M etilfeniletilhidantona, anem ia aplsica, 175c
l-M etil-4-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (M PTP),
neurotoxicidad, 249c, 250
1-M etil-4-fenilpiridinio (M PP)
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
M etilform am ida, biotransform acin, 93c
0 '-M etilguanina-AD N m etiltransferasa (MGM T),
reparacin, 141
M etilicaconitina, 411
M etilm ercaptoim idazol, anem ia aplsica, 175c
6-M etilm ercaptopurina, biotransform acin, 8 9 /
M etilm ercurio
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
neurotoxicidad, 247, 249c
toxicidad ocular, 263c, 273
4-M etilnitrosam ino-1-3-piridil-1-butanona (NNK),
biotransform acin, 88/, 95c
W-Metilnitrosourea, efectos txicos sobre la hipfisis, 326
4-M etilpirazol, biotransform acin, 93c
M etilprednisolona, cardiotoxicidad, 285c
M etiltestosterona, cardiotoxicidad, 285c
M etilxantinas, cardiotoxicidad, 283c
M etim azol, y neutropenia, 178c
M etioclor, signos y sntom as de intoxicacin, 343c
M etiram , 352c
M etirostenolona, cardiotoxicidad, 277c
M etisergida, toxicidad vascular, 292c
M etolazona, y anem ia aplsica, 175c
M etoprolol
alteracin de la regulacin celular, 36c
biotransform acin, 94c
M etotrexato
nefrotoxicidad, 219c
toxicidad reproductiva, 317c, 318c
M etoxianfetam ina, biotransform acin, 94c
M etoxicinam ato de octilo, com o fotoalergeno, 305c
M etoxiclor
biotransform acin, 93c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c
toxicidad reproductiva, 314c
2-M etoxietanol, inm unosupresin, 195c
M etoxifenam ina, biotransform acin, 94c
M etoxiflurano, cardiotoxicidad, 283c
5-M etoxipsoraleno, fotoxicidad, 304c
8-M etoxipsoraleno
biotransforinacin, 93 c
fototoxicidad, 304c
M etoxipsoraleno, com o carcingeno, 131c
M etoxirresorrufina, biotransform acin, 94c
M etrizam ida, toxicidad vascular, 293c
M etrizoato, toxicidad vascular, 293c
M etronidazol
neurotoxicidad, 251c
toxicidad reproductiva, 314c
toxicidad testicular, 334c
M exiletina
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 281c
NDICE
MGMT. Vase O^-M etilguanina-ADN m etiltransferasa
M ianserina, biotransform acin, 94c
M iconazol, biotransform acin, 94c
M icotoxinas, 448c
nefrotoxicidad, 226
M icrocistina
hepatotoxicidad, 213/, 213-215
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
M icrodiseccin, para la evaluacin de la lesin pulmonar,
240
M icrom ercurialism o, 362
M icrontcleos, en m am feros, 148, 148/
Microtiibulo(s), transporte axonal, 243
M idazolam , biotransform acin, 94c
Mielina, form acin y conservacin, 244-245, 2 4 7 /
MIF. Vase Factor inhibidor de la m igracin
M ilpis, envenenamientos, 396
M imosa, toxicidad, 410, 411
M im osina, 411
M ineralocorticoides, 327
cardiotoxicidad, 285c
M iniaprina, biotransform acin, 94c
M inociclina, trastornos de la pigm entacin cutnea, 299c
Para-A-m inodifenilo, com o carcingeno laboral, 130c
M inoxidil, biotransform acin, 98c
M iocardiopata, 278
dilatada, 278
M iotoxicidad, de las plantas, 411
M ipafox, 346
Mirex, signos y sntomas de intoxicacin, 343c
M isonidazol, neurotoxicidad, 251c
M itocondria
heptica, lesin, 214-215
lesin, cardiotoxicidad, 279
renal, 224
transporte, transporte axonal, 243
M itom icina C, nefrotoxicidad, 219c
M itosis, sustitucin de clulas puertas, 44
M itrdates VI, 3
M N NG, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
38c
M odelos
anim ales, en inm unotoxicologa, 195, 200
m ecanicistas, para los estudios de dosis y respuesta, 57
toxicocintico clsico. Vase Toxicocintica, m odelo
clsico (basado en datos)
toxicocinticos fisiolgicos, 370
M oduladores selectivos de receptores de estrgenos
(SERM ), toxicidad ovrica, 335
M olcula de adhesin intercelular (ICAM ), 45
diana, 29-30
caractersticas, 29
efectos del txico, 30
toxicidad indipendiente de la reaccin, 30
M omordica charantia, toxicidad, 411
M onoam inooxidasa(s) (MAO), 82
M onobenzoato de resorcinol, com o alergeno de contacto,
301c
M onoclorodifluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
M onoclorodifluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
M onocrotalina, 407
toxicidad respiratoria, 235, 238
M onm ero de cloruro de vinilo, com o carcingeno
laboral, 130c
 NDICE 523

M onom etilo, 306c a-N aftilisotiocianato, lesin hepatobiliar secundaria,

M onosulfuro de tetraetil tiuramio, reactividad cruzada, 302 207c
M onoterpeno, toxicidad, 409 a -N aftoflavona, biotransform acin, 94c
M onxido de carbono, 425-426 N aftol, biotransformacin, 9 7 / 98c
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c N aloxona
neurotoxicidad, 249c alteracin de la regulacin celular, 35c
toxicidad vascular, 292c biotransform acin, 9 1 f
M onstruo de Gila, envenenamientos, 398 Nandrolona, cardiotoxicidad, 211c
M onitorizacin NAPA, m onitorizacin teraputica, 455c
am biental, para valorar la exposicin, 470 NAPBQ I. Vase W -Acetil-p-benzoquinoneimina
biolgica Naproxeno, biotransform acin, 9 7 /
im portancia de los anlisis, 453-455, 4 5 5 / N ational Institutes of H ealth (NIH), 5
para valorar la exposicin, 470 National Toxicology Program (NTP), 194, 476
teraputica, im portancia de los anlisis, 453c, 453-454, Naucordiae, envenenamientos, 398
454c, 4 5 4 / N ecrlisis
M orfina epidrm ica txica (NET), 306-307
alteracin de la regulacin celular, 35c Necrosis tisular, reparacin anmala, 46
biotransform acin, 9 7 / transicin de la perm eabilidad mitocondrial, 39-40
dosis letal, 9c N efrotoxicidad, 219-227
inm unosupresin, 195c agentes causantes, 225
toxicidad reproductiva, 315c del cadmio, 359
M oricizina, cardiotoxicidad, 281c m ecanism os, 223-225
M oses ben M aimn. Vase M aimnides del platino, 365
M ostaza del plom o, 359
nitrogenada, toxicidad reproductiva, 317c, 318c respuestas fisiopatolgicas, 219-221
reaccin raetablica, 447c adaptacin tras agresiones txicas, 220-221, 221/
M oxifloxacino, cardiotoxicidad, 282c insuficiencia renal aguda, 2 1 2 / 2 1 8 / 219, 219c
M PP'. Vase l-M etil-4-fenilpiridinio insuficiencia renal crnica, 221
MPTP. Vase l-M etil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina susceptibilidad, 221-222
M TBE. Vase M etil terbutil ter causas, 221
M urdago incidencia y gravedad de la nefrotoxicidad, 221
am ericano, toxicidad, 408 lesin del asa de Henle/tilbulo distal/ tbulo colector,
europeo, toxicidad, 408 222
toxicidad, 408 y lesin glomerular, 222
M uerte celular y lesin papilar, 222
heptica, 207, 207c y lesin tubular proxim al, 222
program ada. Vase Apoptosis valoracin de la fucin renal, 222-223
txica, m ecanism os, 32, 34-39 Nelfinavir, biotransformacin, 94c
M uscarina N eom icina, como alergeno de contacto, 301c
neurotoxicidad, 257c N eonicotinoides, 348
en plantas, 410 Neoplasias. Vanse tambin Cncer; Leucem ia; Neoplasias
M uscim ol, alteracin de la regulacin celular, 35c especficas
M utacin, y carcinognesis, 47 benignas, definicin, 119
M utaciones definicin, 119
de desplazam iento de la pauta de lectura, 141 m alignas, definicin, 119
genticas, m utaciones letales dominantes, pruebas, 149 N ereum oleander, toxicidad, 408
M utagnesis, 21 N ervio ptico
y carcinognesis, 120 atrofia, 272
exposicin, 272
NET. Vase Necrlisis epidrm ica txica
N A^-Etilmaleimida, alteracin de la sntesis m itocondrial de
Nabam, 352c ATP, 38c
Nabos, Netilm icina, cardiotoxicidad, 282c
reaccin m etablica, 447c Neuritis
iV-Acetil-p-benzoquinoneimina (NAPBQI), elevacin del ptica, 272
calcio citoplsm ico y, 39c retrobulbar, 272
N afarelina Neurofilam entos, transporte axonal, 243-244
toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328 Neurohipfisis, 325-326
toxicidad testicular, 334c Neuronopata, 244, 2 4 6 / 247, 248c-249c, 250
Nafcilina, y neutropenia, 178c N europata ptica, 272
Naftaleno N eurotoxicidad
toxicidad ocular, 263c del aluminio, 364
toxicidad sobre el cristalino, 269 asociada a los microttbulos, 253
2-N aftilam ina, biotransform acin, 95c asociada a la neurotransm isin, 256, 257c, 258
524 INDICE

y axonopatas, 250, 251e-252c inm unosupresin, 195c

exposiciones laborales, 466c toxicidad reproductiva, 314c
y m ielinopatas, 254 W -Nitrosodimetilamina, biotransformacin, 95c
y neuronopatas, 247, 248c-249c, 250 Nitzschia pungens, toxicidad, 410
de las plantas, 410 Nivel
del plom o, 360 m nim o de efecto adverso observable (LOAEL),
retardada por organofosforados (NTRO), 345 21
Neurotransm isin, 245 identificacin, 55, 5 5 /
Neurotransm isores de preocupacin (NP), en toxicologa alim entaria, 443,
alteracin de los niveles, 34 443c, 444c
receptores de, interacciones con txicos, 34 sin efecto adverso observable (NOAEL), 21
N eutrfilos polim orfonucleares (PM N), 186, identificacin, 5 5 / 56-57, 57/'
186/ NK, clulas. Vase Linfocitos citolticos naturales
Neutropenia NM DA. Vase W-Metil-D-aspartato
inm unitaria, 178, 178c NNK. Vase 4-(M etilnitrosam ino)-l-(3-piridil)-l-butanona
no inm unitaria, 178 NOAEL. Vase Nivel sin efecto adverso observable
txica Norepinefrina
idiosincrtica, 178 alteracin de la regulacin celular, 36c
m ecanism os, 178, 178c cardiotoxicidad, 281c
Nevirapina, biotransform acin, 94c toxicidad vascular, 292c
NHEJ. Vase Unin de extrem os no hom logos Noretindrona, cardiotoxicidad, 285c
N icardipino Noretinodrel, cardiotoxicidad, 285c
biotransform acin, 93c, 94c Norgestim ato, cardiotoxicidad, 285c
toxicidad sobre el tiroides, 330 Norgestrel, cardiotoxicidad, 285c
N icotiana glauca, toxicidad, 411 Nortriptilina
Nicotina, 348 biotransform acin, 94c
alteracin de la regulacin celular, 35c m onitorizacin teraputica, 455c
biotransform acin, 92/, 93c, 9 9 f N otonectidae, envenenamientos, 398
dosis letal, 9c NTP. Vase N ational Toxicology Program
neurotoxicidad, 256, 257c NTRO (neurotoxicidad retardada por organofosforados),
toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328 345
toxicidad vascular, 289c, 290, 292c Nuclefilos, bioinactivacin, 27
unin neurom uscular, 411 Nuez m oscada, reaccin farm acolgica, 446c
Nifedipino, biotransform acin, 9 2 / 94c Nutricin, m aterna, efectos txicos durante el desarrollo
Nigrosina, com o alergeno de contacto, 301c intrauterino, 159
NIH. Vase N ational Institutes o f Health Nutrientes, curva de dosis y respuesta, 16, 16/
Nios
toxicidad de los disolventes, 371
valoracin de los txicos en el desarrollo, 162 O
Nquel, 362, 363c oatp. Vase Polipptido transportador de aniones orgnicos
com o alergeno de contacto, 301c O ccupational Safety and H ealth A ct, 472, 474
com o carcingeno laboral, 130c O ccupationat Safety and H ealth A dm inistration (OSHA),
cardiotoxicidad, 287c Lm ites de exposicin perm isibles, 369
efectos txicos, 362 Ocratoxina, 448c
exposicin, 362 inm unosupresin, 195c
inm unosupresin, 195c Octafluorociclobutano, cardiotoxicidad, 287c
toxicidad respiratoria, 237c O ctam etilciclotetrasiloxano, biotransform acin, 8 9 /
N itrato Ojo(s). Vase Sistem a ocular
de peroxiacetilo (PAN), como contam inante Oleandrina, alteracin de la regulacin celular, 36c
atm osfrico, 422, 425 Oligomicina, alteracin de la stesis m itocondrial de ATP,
toxicidad vascular, 292c 38c
Nitritos, toxicidad vascular, 292c Om eprazol, biotransform acin, 8 8 / 93c, 94c
4-Nitrofenol, biotransform acin, 9 0 / 93c, 9 7 / Om etoato, 346
Nitrofurantona Omphalatus, toxicidad, 410
neurotoxicidad, 251c Oncogenes, 47, 138
toxicidad ovrica, 335 Oncosis, cardiotoxicidad, 280
Nitrofurazona, hem atotoxicidad, 181c Ondansetrn, biotransform acin, 94c
Nitroim ino, derivados, 348 0 0 N 0 . Vase Peroxinitrato
Nitrom etilenos, 348 Opiceos
1-Nitropireno, biotransform acin, 9 5 / inm unosupresin, 195c
4-Nitroquinolina 1-xido, biotransform acin, 101/ sndrome txico asociado, 458c
N itrorreduccin, 80 Orfenadrina, biotransform acin, 93c
Nitrosam inas Orfila, M ateo J. B., 4
biotransform acin, 93c Organizacin acinar, heptica, 203-205
 NDICE 525

Organoclorados, 342-344, 433c O xihem oglobina, efectos homotropos, 174-175, 176c

biotransform acin, distribucin y almacenam iento, 344 O xim etolona
com o carcingenos laborales, 130c com o carcingeno, 131c
inm unosupresin, 195c cardiotoxicidad, 285c
lugar y m ecanism o de la accin txica, 342-344, O xipurinol, cardiotoxicidad del, 281c
344/ O xirolona, cardiotoxicidad, 285c
signos y sntomas de intoxicacin, 342, 343c O xotrem orina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Organofosforado(s) Oxytropis sericea, toxicidad, 410
inm unosupresin, 195c Oxytropus, toxicidad, 411
neurotoxicidad, 252c, 253 O zono, 422
toxicidad ocular, 263c, 272 inm unosupresin, 195c
toxicidad vascular, 291c intercacciones con cocontam inantes, 424
Organognesis, 157 toxicidad paratiroidea, 332
Organos toxicidad respiratoria, 237c, 424
diana, 12 toxicidad vascular, 292c
sexuales accesorios, evaluacin, para valoracin de la toxicologa, 423, 4 2 4 /
capacidad reproductiva, 320
Organotina, inm unosupresin, 195c
Orgnulos
acum ulacin de txicos, 26 Paclitaxel (Taxol)
disfuncin, cardiotoxicidad, 279 biotransform acin, 95c
transporte, axonal, 243 neurotoxicidad, 252c
Oro P am idronato, toxicidad sobre la m dula suprarrenal,
y anem ia aplsica, 175c 328
inm unosupresin, 195c PAN. Vase Nitrato de peroxiacetilo
nefrotoxicidad, 219c Papilas renales, lesin, 222
neurotoxicidad, 252c Parabenos, reactividad cruzada, 302c
y neutropenia, 178c Paracelso, 4
Ortigas urticantes, 406 Paracetam ol
Orugas, envenenamientos, 397 bioactivacin y bioinactivacin hepticas, 210/, 211
OSHA. Vase Occupational Safety and Health biotransform acin, 9 2 / 93c, 94c, 95c, 9 7 / 98c
Adm inistration y elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Ovarios, 334-336 lesin hepatobiliar secundaria, 207c
biotransform acin de sustancias exgenas, 317, 317c nefrotoxicidad, 226
tum ores, 335-336, 3 3 6 / Parm etros
Ovognesis, 314, 315, 3 15/ anatm icos, en el m odelo toxicocintico fisiolgico, 111
valoracin, 321-322 fisiolgicos, en m odelos toxicocinticos fisiolgicos,
Ovulacin, valoracin, 322 111
p-/V-Oxalilamino-L-alanina (BOAA), neurotoxicidad, 257c term odinm icos, en el m odelo toxicocintico
Oxazepam , biotransform acin, 9 7 / fisiolgico, 111
Oxibenzona, com o fotoalergeno, 305c de transporte, en el m odelo toxicocintico fisiolgico,
Oxicarboxina, 352c 111-112
Oxidacin, biotransform acin de xenobiticos, 79c, 81-87 Paraoxonasa, 80
Oxido Paraquat, 350
de cadm io, toxicidad respiratoria, 236c toxicidad respiratoria, 235
de calcio, quem aduras cutneas, 300c toxicidad vascular, 291c
de etileno Paratin, 346
com o carcingeno laboral, 130c y anem ia aplsica, 175c
neurotoxicidad, 252c biotransform acin, 9 0 / 9 1 /
y quem aduras cutneas, 300c P aratiroides, 331-333, 3 2 2 /
de fenilarsina, elevacin del calcio citoplsmico, 39c estructura y funcin norm ales de las clulas principales,
ntrico 331, 3 3 2 /
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c lesin txica, 332-333
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c lesiones proliferantes de las clulas principales, 333.
y hem oglobina, 175-176 Paroxetina, biotransform acin, 94c
toxicidad vascular, 292c PARP. Vase Poli [ADP-ribosa] polimerasa
de hierro, toxicidad pulmonar, 237c Partculas
de nitrgeno atm osfricas
quem aduras cutneas, 300c absorcin pulmonar, 70, 7 0 /
toxicidad respiratoria, 237c com o contam inante atm osfrico, 421
W-xidos, reduccin, 80 depsito y elim inacin, lesin pulmonar, 2 3 2 / 232-
Oxgeno 233
toxicidad respiratoria, 235 carbnicas ultrafinas, 421
toxicidad vascular, 292c Patogenia, definicin, 157
526 NDICE

Patulina, 448c exposicin, normas reguladoras, 340, 341/, 342

PBB. Vase Polibrom obifenilos fum igantes, 351-352
PBDR Vase Polibrom odibenzofuranos fungicidas, 350-351, 352c
PCB. Vase Policlorobifenilos hem atotoxicidad, 181c
PCBD-cys. Vase Pentaclorobutadienil-cistena herbicidas, 348-350, 349c
PCDF. Vase Pentahexaclorodibenzofurano bipiridilos, 349-350
PC D R Vase Policlorodibenzofuranos cloroacetanilidas, 350
PCN. Vase Policloronaftalenos com puestos clorfenoxi, 349
Peligro(s) fosfonom etil aminocidos, 350
definicin, 51 inm unosupresin, 195c
identificacin, 52-55 insecticidas, 3 4 2 / 342-348
bioensayos en anim ales, 53 anticolinesterasas, 3 4 4 / 344-346, 345c, 346/
datos epidem iolgicos, 54c, 54-55 botnicos, 348
pruebas a corto plazo, 53 organoclorados, 342-344, 343c, 344/
pruebas in vitro, 53 piretroides, 346-347, 347c
relaciones estructura/actividad, 52-53 normas reguladoras, 340, 340c, 3 4 1 / 342
Penicilam ina pruebas exigidas, 475
autoinmiinidad, 200c raticidas, 352-353
nefrotoxicidad, 219c reacciones de hipersensibilidad, 198c
toxicidad vascular, 293c regulacin de la EPA, 473
Penicilina com o txicos ecolgicos, 433c
y anem ia aplsica, 175c PEV, Vase Potenciales evocados visuales
hem atotoxicidad, 181c PG. Vase Propilenglicol
y urticaria de contacto, 307c pH, y hem oglobina, 175
Pentaclorobutadienil-cistena (PCBD-cys), alteracin de la elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
sntesis m itocondrial de ATP, 38c hepatotoxicidad, 214
Pentaclorofenol lesin hepatobiliar secundaria, 207c
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c Phidippus, araa, envenenamientos, 395-396
biotransform acin, 98c Philodendron, toxicidad, 405
Pentadecilcatecoles, com o alergenos de contacto, 301c Phoradendron tomentosum, toxicidad, 408
Pentahexaclorodibenzofurano (PCDF), cloracn, 305c PHS, Vase Prostaglandina H sintasa
Pentam idina PHS. Vase Public H ealth Service
biotransform acin, 93c Phytolacca americana, toxicidad, 407
nefrotoxicidad, 219c Picenadol, biotransform acin, 98c
Pentilenotetrazol, alteracin de la regulacin celular, 35c Picrotoxina
Peptidasas, 80 alteracin de la regulacin celular, 35c
PERC, Vase Tetracloroetileno dosis letal, 9c
Percepcin del riesgo, 59-60, 6 0 / Piel, 295-307
Perclorato potsico, y anem ia aplsica, 175c absorcin percutnea, 297-298
Percloroetileno. Vase Tetracloroetileno absorcin de txicos, 71, 7 1 /
toxicidad respiratoria, 237c y acn, 305
Perfenazina, biotransform acin, 94c cloracn, 305, 305c
Perfluoroctanoato, toxicidad reproductiva, 314c com o barrera, 296-298, 296c
Perfum es, com o alrgeno de contacto, 301c biotransform acin, 298
Perfusin, 231 y carcinognesis, 307
Perhexilina derm atitis de contacto, 298-302
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c alrgica, 299-300, 301c, 302c
biotransform acin, 94c irritantes, 298-299
neurotoxicidad, 255c m todos de pruebas, 301-302
Perodo quem aduras qumicas, 299, 300c
fetal, 157 enfermedad granulom atosa, 306
preim plantacin, 157 exposiciones laborales, 466c
Peronias, toxicidad, 407 y fototoxicologa, 302-305
Peroxidasa del tiroide, inhibicin, 329, 3 2 9 / y fotosensibilidad, 303-304, 304c
Perxido de hidrgeno radiacin ultravioleta, 302-303
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c histologa, 296-297, 2 9 7 /
quem aduras cutneas, 300c necrlisis epidrm ica txica, 306-307
Peroxinitrato (OONQ-), 28, 2 8 / de ratn, pruebas de carcinognesis, 308
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c toxicidad de las plantas, 405-406
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c trastornos de la pigm etacin, 305-306, 306c
PEs. Vase Lm ites de exposicin perm isibles y urticaria, 306, 307c
Pescado, toxinas, 447 Pilocarpina, biotransform acin, 93c
Pesticidas, 339-353 Pim obendano, cardiotoxicidad, 281c
en alim entos, establecim iento de la tolerancia, 445 Pindona, 353
 NDICE 527

Piperazina, reactividad cruzada, 302c inm unosupresin, 195c

Pirazofos, 352c toxicidad tiroidea, 330
Pirbuterol, cardiotoxicidad, 282c Polibrom odibenzofuranos (PBDF), y cloracn, 305c
Piretrina I, 347c Policlorobifenilos (PCB), 433c
Piretroides, 346-347 com o carcingenos laborales, 130c
alteracin de la regulacin celular, 36c y cloracn, 305c
biotransform acin, distribucin, y alm acenam iento, inm unosupresin, 195c
347 toxicidad tiroidea, 330
inm unosupresin, 195c Policlorodibenzofuranos (PCDF), y cloracn, 305c
lugar y m ecanism o de toxicidad, 347 Policloronaftalenos (PCN), y cloracn, 305c
neurotoxicidad, 252c Polietilenglicol, biotransform acin, 98c
signos y sntom as de intoxicacin, 346-347, 347c Polillas, envenenamientos, 397
Piridinationa, neurotoxicidad, 252c, 253, 254/ Polim ixina, com o alrgeno de contacto, 301c
Pirim etam ina, anem ia aplsica, 175c Polipptido
Piroxicam , biotransform acin, 93c transportador de aniones orgnicos (oatp), fam ilia, 68
Pitresina, toxicidad vascular, 289c en el veneno de serpientes, 398, 400, 402
Pituri, toxicidad, 410 Polvo
Placenta, paso de txicos a travs, 73 de algodn, toxicidad respiratoria, 236c
Plantas, toxicidad, 404-411 de carbn, toxicidad respiratoria, 236c
cardiovascular, 408 Porfirina, derivados, fototoxicidad, 304c
cutnea, 405-406 Potasa, custica, toxicidad ocular, 268
digestiva, 406-407 Potencia, eficacia frente, 19, 19/
hem atolgica, 409 Potenciacin, 13
heptica, 408-409 Potenciales
sea, 411 de accin, cardacos, 275, 2 7 6 /
pulm onar, 407 evocados visuales (PEV), 266
renal, 409 Pott, Percival, 4
reproductiva, 411 Practolol, hematotoxicidad, 181c
sobre el m sculo esqueltico y la unin Prazosina, alteracin de la regulacin celular,
neurom uscular, 410 36c
urticaria de contacto, 307c Prednisolona, cardiotoxicidad, 285c
vesical, 409 Prednisona
transgnicas, normas, 443 cardiotoxicidad, 285c
Plaquetas, efectos txicos, 179-180 toxicidad reproductiva, 317c
Platino, 365 Proeainam ida
efectos alergnicos, 365 y autoinm unidad, 199c
efectos antitum orales, 365 cardiotoxicidad, 281c, 283c
inm unosupresin, 195c hem atotoxicidad, 181c
nefrotoxicidad, 366 m onitorizacin teraputica, 445c
neurotoxicidad, 252c y neutropenia, 178c
Platinosis, 365 Procarbazina, toxicidad reproductiva, 318c
Plomo, 359-365, 363c Procariotas, mutaciones gnicas, pruebas, 146
alteracin de la regulacin celular, 35c, 36c Procaterol, cardiotoxicidad, 281c
cardiotoxicidad, 287c Produccin de pares de iones, 383, 384c
exposicin, 359 Productos para la higiene personal, reacciones de
hem atotoxicidad, 360-361, 361/ hipersensibilidad, 198
y hem lisis, 177 Progesterona
inm unosupresin, 195c biotransform acin, 9 7 /
neurotoxicidad, 248c, 256 cardiotoxicidad, 285c
toxicidad, 359c, 360c toxicidad vascular, 289c
toxicidad ocular, 263c, 270, 272-273 P rogestinas, cardiotoxicidad, 284, 285c
toxicidad renal, 361 Proguanilo, biotransform acin, 93c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c Proliferacin
PMN. Vase N eutrfilos polim orfonueleares celular, incapacidad, 48
Poblaciones de clulas pulm onares, aislados, para la celular, lesin pulmonar, 234
evaluacin de la lesin pulm onar, 240 reparacin tisular y, 44
Podofilotoxina, toxicidad, 406 Prom etazina, como fotoalergeno, 305c
Podophyllum peltatum , toxicidad, 407 Propafenona
Polen, 406 biotransform acin, 94c
Poleo, toxicidad, 409 cardiotoxicidad, 281c
Poli(A D P-ribosa)polim erasa (PARP), en la reparacin por Propidina, biotransform acin, 94c
escisin, 43 A^-Propilajmalina, biotransform acin, 94c
Polibrom obifenilos (PBB) Propilenglicol (PG), 377
y cloracn, 305c com o alrgeno de contacto, 301c
528 NDICE

Propiltiouracilo Pulm n(es), 228-240

y anem ia aplsica, 175c absorcin de txicos, 70, 7 0 /
y autoinm unidad, 199c cncer, 235, 236c-23Jc
y neuti'openia, 178c y tricloroetileno, 373
p-Propiolactona, biotransform acin, lO lf com partimentos, en el m odelo toxicocintico
Propofol fisiolgico, 113/ 113-114
biotransform acin, 9 7 / estructura y funcin, 229-231, 2 3 0 / 2 3 1 /
oardiotoxicidad, 283c lesin. Vase Lesin pulm onar
Propranolol perfundido, aislado, para la evaluacin de la lesin
biotransform acin, 93c, 94c, 9 7 / pulmonar, 240
cardiotoxicidad, 281c P rpura trom btica trom bocitopnica (PTT), 180
Prostaglandina H sintasa (PHS), 83, 8 3 /
Protena(s)
de los alim entos, alergenas, 445c Q
derivadas de AND recom binante, inm unosupresin, 196 Quaternium -15, com o alergeno de contacto, 301c
plasm tica Quelacin, 358
com o depsito de alm acenam iento, 72, 7 2 / Quem aduras qum icas, derm atitis de contacto, 299, 300c
unin de txicos, 26 Quercetina, biotransform acin, 93c
reparacin molecular, 42 Queso, reaccin farmacolgica, 446c
sntesis, reparacin tisular, 45 Quinacrina, anem ia aplsica, 175c
Proteinasas, y nefrotoxicidad, 225 Quinestrol, cardiotoxicidad, 285c
Protemica, en inm unotoxicologa, 200 Quinidina
Protooncogenes, m utacin, 47 alteracin de la regulacin celular, 36c
Protriptilina, cardiotoxicidad, 282c y autoinm unidad, 199c
Prueba(s) biotransform acin, 94c
de 15 fichas, 267 cardiotoxicidad, 281c
de Ames, 131 y neutropenia, 178c
anim ales, 19-20 Quinina
bioensayos para evaluar la toxicidad, 53 nefrotoxicidad, 219c
para establecer valores de exposicin admisibles, neurotoxicidad, 249c
468 Quinolinato, alteracin de la regulacin celular, 35c
estudios epidem iolgicos relacionados, 469 Quinometionato, 352c
de Buehler, 302 Quinonas, reduccin, 81
de Chernoff/Kavlock in vivo, 162 Quintozeno, 352c
de conducta, ocular, 267 Quiscualato, alteracin de la regulacin celular, 35c
de drogas en orina, forenses, 451-452
electrofisiolgicas, oculares, 266
exposicin repetida con parches, 299 R
de funcin respiratoria, 238/, 238-239 RA. Vase Receptores de andrgenos
de irritacin ocular, 20 Rbanos, reaccin metabliea, 447c
del fenotipo de reaccin, H6N, 87 Radiacin, 380-390
in vitro y cncer de piel, 307
para evaluacin de la lesin pulm onar, 239-240 captura de electrones, 382-383
para evaluacin de la toxicidad, 53 interaccin con la materia, 382-384
de irritacin cutnea, 20 y leucem ia, 179
de irritacin drm ica, 20 ionizante, lesin del ADN, 140
letal dom inante, 132 partculas alfa, 381, 382-383
de m axim izacin en cobayas, 301-302 partculas beta, 381, 383
de m axim izacin epicutnea, 301-302 y positrones, 381-382
de m utacin de genes, in vivo, 132 y rayos gamm a, 382, 383, 384c
psicofsicas, oculares, 267 toxicidad, 384-390
radiolgicas, en toxicologa clnica, 449-450 em isiones ambientales locales, 381, 382c, 383
de sensibilizacin, 20 epidem iologa ambiental, 378-380, 379/
de toxicidad crnica, 21 estudios en seres humanos, 378, 379c
de toxicidad subaguda, 21 m ecanism os de dao del ADN y m utagnesis, 385-
de toxicidad subcrnica, 21 386
toxicolgicas. Vase tambin Bioensayos dao del ADN, 385-386, 386c
en ecotoxicologa terrestre y acutica, 432 depsito de energa en el ncleo celular, 384
Psoralenos, trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c ionizaciones directas e indirectas, 385
Pteridium aquilinum, toxicidad, 409 radiactividad natural y radiacin de fondo, 388c, 388,
PTH. Vase H orm ona paratiroidea 3 8 9 / 390
PTT, Vase Prpura trom btica trom bocitopnica ultravioleta (UV)
Pubertad, 316 dao del ADN, 140
Public H ealth Service (PHS), 476, 477 inm unosupresin, 196
 NDICE 529

y piel, 303 Resinas

toxicidad, 269 epoxi, 301c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c urticaria de contacto, 307c
Radicales libres de pino, reactividad cruzada, 302c
bioinactivacin, 27, 2 7 / de tolueno sulfamida, como alergeno de contacto, 301c
libres generados por la peroxidasa, bioinactivacin, 27, de urea formaldehdo, com o alergeno de contacto, 301c
28, 28/' Resiniferatoxina, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
m etabolism o de carcingenos qumicos, 119 Resistencia, 14
Radn, 386, 387/, 387 del husped, pruebas, 194
Ramazzini, Bernardino, 4 Resm etrina, 347c
Ranuncuhts, toxicidad, 406 Resorcinol, reactividad cruzada, 302c
R apam icina Resource Conservation and R ecovery A ct (R C R A ), 474
biotransform acin, 94c Respuesta(s)
cardiotoxicidad, 283c de fase aguda, 187
inm unosupresin, 195c inflam atorias, hepticas, 209-211, 211/
Raticidas, 352-353 inm unitarias, hepticas, 211, 2 1 1 /
Ratn con inactivacin de un gen, como modelo de txicas, 19
carcinognesis, 133, 133c diferencias entre especies, 19
RCRA. Vase Resource Conservation and Recovery A ct diferencias individuales, 18
Reabsorcin, 27 toxicidad selectiva, 19
Reacciones Retculo sarcoplsmico, disfuncin, cardiotoxicidad, 279
alrgicas, 11-12 Retina, exposicin de la, 270-272
anafilactoides, a los alim entos, 445 Retinoides
de adicin, 103 toxicidad tiroidea, 330
de desplazam iento, 103 com o txicos durante el desarrollo, 185
enzim ticas, 30 Revistas, 5
idiosincrticas, 12 R ham nus purshiana, toxicidad, 406
m etablicas a los alim entos, 445, 447c R hododendron ponticum, toxicidad, 408
de sensibilizacin, 11 Rhus, toxicidad, 405
Receptores de am inocidos excitadores, 258 Ribavirina, toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
Recom binacin hom loga, 141 Ricino, toxicidad, 407
Redistribucin de los txicos, 74 R icinus communis, toxicidad, 407
Reduccin, biotransform acin de xenobiticos, 79c, 80-81 Riesgo
Reduviidae, envenenamientos, 397 ausencia, 472
Reflejo tusgeno, Capsicum, 407 definicin, 51
Regaliz, reaccin m etablica, 447c insignificante, 473
Relaciones estructura/actividad, para valoracin de la Rifabutina, biotransformacin, 94c
toxicidad, 54 Rifam icina, urticaria de contacto, 307c
Rem odelacin cardaca, 278 Rifem picina, y neutropenia, 178c
Remolacha, reaccin idiosincrtica, 446c Rifam pina, biotransformacin, 93c, 94c
Rem oxiprida, biotransform acin, 94c Riones, 216-227
Reparacin, del ADN, 120-122, 141 anatom a funcional, 217-219, 2 1 8 /
fracaso de la, carcinognesis, 47 del asa de Henle, 218
m ecanism os, 121, 121/ del ttbuio distal y el tbulo colector, 219
molecular, 42 del tbulo proximal, 218
persistencia de aductos de ADN, 120 de los vasos y glom rulos renales , 217
pruebas, 143 cncer, tricloroetileno, 372
replicacin celular y carcinognesis qumica, 122 com o depsito de alm acenam iento, 72
toxicologa reproductiva, 317 enferm edad, 466c
directa, molecular, 43 lesin. Vase Nefrotoxicidad
del em parejam iento errneo, 141 Ristocetina, toxicidad vascular, 289c
por escisin de bases, 121, 141 Ritm o cardaco anormal, 277
por escisin, m olecular, 43 Ritonavir, biotransform acin, 94c
por escisin de nucletidos, 121, 121/, 141 Rojo Congo, toxicidad vascular, 289c
posreplicacin, 43 Rosin, com o alergeno de contacto, 301c
por recom binacin, 43 Rotano (DDD), signos y sntom as de intoxicacin, 343c
por roturas bicatenarias, 141 R otenoides, 348
tisular, 43-46 Rotenona, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
Repollo, reaccin m etablica, 447c R ubratoxinas, 448c
Reptiles, envenenamientos, 397-402
Reserpina
toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
toxicidad reproductiva, 314c Safe D rinking Water A ct (SDWA), 474
Residuos peligrosos, regulacin de la EPA, 473-474 Salicilam ida, biotransformacin, 98c
530 INDICE

Salicilatos, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, T, 346, 347c

38c txicos, 457-458, 458c
de bencilo, reactividad cruzada, 302c de las vas biliares que desaparecen, 208
de octilo, com o fotoalergeno, 305c Sistema(s)
Saliva, excrecin, 76 endocrino, 324-336. Vanse tambin G lndulas y
Salm eterol, cardiotoxicidad, 281c horm onas especficas
Salvia, toxicidad, 410 de exposicin por inhalacin, para evaluar la lesin
Sangre. Vanse H em atotoxicidad; C om ponentes pulmonar, 238
especficos nervioso, 241-258
Saquinavir, biotransform acin, 94c barrera hem atoenceflica, 242, 2 4 3 /
Sarcom a, definicin, 118 central, com o objetivo, 318
Saxitoxina, alteracin de la regulacin celular, 36c desarrollo, 245-247
Schm iedeberg, Oswald, 4 form acin y conservacin de la mielina, 244-245,
Scilla maritima, toxicidad, 408 247/'
SDWA. Vase Safe D rinking Water A ct lesin. Vase N eurotoxicidad
Selenio, 363c necesidades energticas, 242
Semen, anlisis, 320 y neurotransm isin, 245
Sem illas de m elocotn, reaccin m etablica, 447c transporte axonal, 243-244, 2 4 4 /
Semivida, 109 visual, 260-273
Senecio, toxicidad, 408 central
Senecionina, biotransform acin, 95c exposiciones, 272-273
SERM . Vase M oduladores selectivos de receptores de farm acocintica, 264
estrgenos dianas, 267-273
Serotonina, toxicidad vascular, 289c crnea, 267-268
Serpientes, envenenamientos, 398, 399c-400c cristalino, 269-270
y enzim as, 398, 400c, 401c, 400-402 nervio ptico y cintilla ptica, 272
y polipptidos, 400, 402 retina, 270-272
toxicologa, 400, 402 sistem a visual central, 272-273
tratam iento, 402 evaluacin de capacidad irritativa y la toxicidad
y venenos, 398 ocular, 264-265
Serrn, com o carcingeno laboral, 130c farm acocintica del sistema visual central, 264
Seudoatropnicos, frm acos, alteracin de la regulacin farm acocintica y farm acodinmica, 261, 2 6 2 / 263c,
celular, 35c, 36c 263-264, 2 6 4 / 2 6 5 /
Seudolinesterasa, 80 m etabolism o de los frmacos, 264, 266c
Seudoefedrina, cardiotoxicidad, 281c pruebas electrofisiolgicas, 266-267
Sevoflurano, cardiotoxicidad, 283c pruebas oftalmolgicas, 266
Sexo pruebas psicofsicas y de la conducta, 267
fenotpico, 311 Sobrepeso, carcinognesis, 128
genital, 311 SOD. Vase Superxido dismutasas
genotpico, 311 Soja, reaccin m etablica, 447c
gonadal, 311 Solanina, 410
Siderosis transfusional, 364 Solonaceae, toxicidad, 410, 411
Sildenafilo, cardiotoxicidad, 283c Som brero de la m uerte, 409
Silicatos, toxicidad vascular, 293c Sotalol, cardiotoxicidad, 281c
Slice SOZ-200-110, isradina, toxicidad reproductiva, 314c
y autoinm unidad, 199c SSMS. Vase Sndrom e de sensibilidad a miiltiples
com o carcingeno laboral, 130c sustancias
inm unosupresin, 195c Staphylocoecus aureus, toxinas, 448
toxicidad respiratoria, 237c Steatoda, araa, envenenamientos, 395
Siliconas, y autoinm unidad, 199c STEL. Vase Lm ites de exposicin a corto plazo
Sim paticom im ticos Strychnos, toxicidad, 411
cardiotoxicidad, 280 Sudor, excrecin, 76
sndrom e txico asociado, 458c Sulfadim etoxina, biotransform acin, 9 7 /
toxicidad vascular, 289c Sulfadim idina, biotransform acin, 94c
Sndrome(s) Sulfafenazol, biotransform acin, 93c
astnico vegetativo, 362 Sulfametoxipiridazina, anem ia aplsica, 175c
de los disolventes orgnicos, 369 Sulfanilam ida, com o fotoalergeno, 305c
del edificio enfermo, 418, 4 1 9 / Sulfatacin, 90, 9 6 / 98c, 9 8 /
intermedio, 345 Sulfatiazol, biotransform acin, 9 7 /
neurastnico, 369 Sulfates, com o contam inantes atm osfricos, 419-420,
del pintor, 369 420/
psicoorgnico, 369 de estricnina, dosis letal, 9c
del restaurante chino, 258 ferroso, dosis letal, 9c
de sensibilidad a m ltiples sustancias (SSM S), 199c Sulfinpirazona, biotransform acin, 93c, 94c, 9 7 /
 NDICE 531

Sulfisoxazol T cnicas
y anem ia aplsica, 175c de biologa molecular, para estudio de m utaciones y de
biotransform acin, 9 7 / la expresin gnica, 151
Sulfonamidas m orfolgicas, para la evaluacin de la lesin pulm onar,
y anem ia aplsica, 175c 239
com o alergeno de contacto, 301c Tejido adiposo, como depsito de alm acenam iento, 73
fototoxicidad, 304c Telodrn, signos y sntomas de intoxicacin, 343c
nefrotoxicidad, 219c Teluro, neurotoxicidad, 255c, 256
reactividad cruzada, 302c Tem azepam , biotransformacin, 9 7 /
Sifxidos, reduccin, 80 Tem peratura, hem oglobina, 175
Sulisobenzona, com o fotoalergeno, 305c Tenipsido, biotransform acin, 93c, 94c
Sulpirida, toxicidad sobre la hipfisis, 326 Tenoxicam , biotransform acin, 93c
Sum inistro transdrm ico de frmacos, 298 Teofilina
Superxido dism utasas (SOD), 28, 2 8 / biotransform acin, 93c, 94c
Supervisin de la salud del trabajador, 469 cardiotoxicidad, 283c
Superwarfarinas, com o raticidas, 353 T eofrasto, 4
Suprofeno, biotransform acin, 9 7 / T eratgenas, plantas, 411
Susceptibilidad T eratologa, 9
biom arcadores, 432 Terazosina, toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
variaciones, 59 Terbutalina, cardiotoxicidad, 281c
Sustancias T erfenadina
diagnsticas, carcinognesis secundaria, 129, 131c biotransform acin, 94c
endgenas, lesin del ADN, 141 cardiotoxicidad, 283c
generalm ente reconocidas com o seguras (GRAS), 442, Term inadores de la seal, interacciones con txicos, 34
443, 444c Testculos, 333-334
qum icas, dao del ADN, 141 biotransform acin de sustancias exgenas, 317, 317c
qum icas industriales clulas de Leydig, 312-313, 3 1 5 /
regulacin de la EPA, 473 anatom a patolgica, 334
requisitos de pruebas, 475 estructura y funcin, 333/, 333-334
Sustraccin de liidrgeno, 29 m ecanism os de crecim iento tumoral, 326-327, 334/,
Swainsonia canescens, toxicidad, 410 335c
Swainsonina, 410 funcin, 3 1 2 / 312-313, 3 1 3 / 314c
Symphytum, toxicidad, 411 Testosterona
biotransform acin, 8 5 / 9 2 / 9 7 /
cardiotoxicidad, 285c
toxicidad vascular, 289c
Tabaquismo, carcinognesis, 128, 128c, 129/ Tetrabrom odibenzofuranos (TBDF), cloracn, 305c
Tacrina, biotransform acin, 95c Tetraciclinas
Tacrolims (FK 506) y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 94c cardiotoxicidad, 274c
cardiotoxicidad, 283c fototoxicidad, 304c
nefrotoxicidad, 219c hem atotoxicidad, 181c
Talco 3, 3 ', 4, 4'-Tetracloroazobenceno (TCAB), cloracn, 305c
toxicidad respiratoria, 237c 3, 3 ', 4, 4'-Tetracloroazoxibenceno (TCAOB), cloracn,
toxicidad vascular, 293c 305c
Talidoraida, 5 Tetraclorocarbanilida, como fotoalergeno, 305c
como txico durante el desarrollo, 155 2, 3, 7, 8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), 349
Talio, neurotoxicidad, 249c cloracn, 305c
Tamoxifeno dosis letal, 9c
biotransform acin, 93c, 94c toxicidad tiroidea, 330
toxicidad ocular, 263c, 271 Tetracloroetileno (PERC; percloroetileno), 373
toxicidad tescular, 334c Tetracloruro de carbono, 373
Taxol (Paclitaxel) y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 94c bioactivacin y bioinactivacin hepticas, 209
neurotoxicidad, 252c biotransform acin, 95c
TBDF. Vase Tetrabrom odibenzfuranos cardiotoxicidad, 287c
-BHP. Vase Hidroperxido de -butilo elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
TCAB. Vase 3,3,94,49-Tetracloroazobenceno inm unosupresin, 195c
TCAOB. Vase 3,3,'4,4'-Tetracloroazoxibenceno lesin hepatobiliar secundaria, 207c
TCDD. Vase 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-;;-dioxina neurotoxicidad, 249c
TCDF. Vase Tetrahexaclorodibenzofurano Tetradecilsulfato sdico, toxicidad vascular, 293c
TCDF. Vase Trihexaclorodibenzofurano Tetrafluoroetileno, nefrotoxicidad, 225
TCE. Vase Tricloroetileno Tetrahexaclorodibenzofurano (TCDF), cloracn, 305c
T, reaccin farm acolgica, 446c Tetrahidrocanabinol, biotransform acin, 93c, 94c
532 NDICE

Tetrametrina, 347e Tolbutamida

Tetrodotoxina y anem ia aplsica, 175c
alteracin de la regulacin celular, 36c biotransform acin, 8 5 / 93c
dosis letal, 9c y neutropenia, 178c
TG F-p. Vase Factor (3 transform ante del crecim iento Tolerancia, 13
Thermopsis, toxicidad, 406, 411 farm acocintica, 13
Thevetia peruviana, toxicidad, 408 Tolmetina, biotransform acin, 9 7 /
Tiabendazol, 352c Tolueno, 374-375
Ticlopidina, anem ia aplsica, 175c y autoinm unidad 199c
Tim erosal (M ertiolato), com o alergeno de contacto, cardiotoxicidad, 287c
301c toxicidad ocular, 271
Tim olpticos, toxicidad vascular, 289c Tomoxetina, biotransform acin, 94c
Tim olol, biotransform acin, 94c Topiramato, monitorizacin teraputica, 455c
Tintes Toremifeno, biotransform acin, 94c
com o alrgenos de contacto, 301c Torotrast, com o carcingeno, 131c
com o carcingenos laborales, 130c Torsemida, biotransform acin, 93c
fototoxicidad, 304c TOTP. Vase Fosfato de tri-o-tolil
de trifenilm etano, com o alrgenos de contacto, 301c Toxafeno, signos y sntomas de intoxicacin por, 343c
Tiobis-clorofenol (fenticlor), com o fotoalergeno, 305c Toxic Substances Control A ct (TSCA), 464
Tiobis-diclorofenol (bitionol), com o fotoalergeno, 305c Toxicidad
Tiocianato, anem ia aplsica, 175c aguda, pruebas, 19
Tiofanato, 352c digestiva, de las plantas, 440
Tiofenol, biotransform acin, 9 7 / inm ediata, 12
Tioglicolatos, com o alrgenos de contacto, 301c local, 12
Tiopental, biotransform acin, 9 0 / m aterna, efectos txicos durante el desarrollo
Tioridacina intrauterino, 159-161, 160/
biotransform acin, 94c m ecanism os, 23-48, 2 5 /
cardiotoxicidad, 282c y aporte, 24-29, 2 5 /
Tiourea, com o fotoalergeno, 305c disfuncin celular y toxicidad resultante, 3 1 /
Tiram, 352c 30-42
Tiramina reaccin del txico con la diana molecular, 29
alteracin de la regulacin celular, 36c reparacin o reparacin anmala, 42-48
toxicidad vascular, 289c placentaria, 160-161
Tiroides, glndula, 328-331 pulmonar. Vase Lesin pulm onar
clulas C, 330-331 retardada, 12
alteraciones m orfolgicas y lesiones proliferantes, selectiva, 19
331, 3 3 1 / sistm ica 12
estructura y funcin norm ales, 330-331 vascular
clulas foliculares, 328-330 m ecanism os, 288, 290
bloqueo de la liberacin de horm ona tiroidea por sustancias causantes, 290, 291c-293c
exceso de yoduro y litio, 329 farm acuticas, 290
diferencias entre especies en la econom a de las industriales, 291, 294
horm onas tiroideas, 328 trastornos estructurales y funcionales, 287-288,
induccin de las enzim as de los m icrosom as 289c
hepticos, 330, 3 3 0 / Toxicocintica, 66, 105-114
mecanism os secundarios de tum orognesis tiroidea y basada en datos. Vase Toxicocintica, m odelo clsico
evaluacin del riesgo, 330 (basado en datos)
mecanism os de tum orignesis, 329 definicin, 105
sustancias que inhiben directam ente la sntesis de fisiolgica, 110-114
horm onas tiroideas, 328, 3 2 9 / y com partim entos, 110, 110/ 112-114, 113/
Tiroxina estructura bsica del modelo, 110
biotransform acin, 9 7 / parm etros, 111
cardiotoxicidad, 286c, 287 m odelo clsico (basado en datos), 106-110, IQ lf
Tiuram, com o alergeno de contacto, 301c y aclaram iento, 108
TLV. Vase Valores um bral lm ite bicom partim ental, 106-107
T N F -a. Vase F acto r-a de necrosis tumoral y biodisponibilidad, 109-110
TN F-p. Vase Factor-|3 de necrosis tumoral y eliminacin, 107-108
Tobramicina m onocom partim ental, 106, 107/
cardiotoxicidad, 282c y semivida, 109
vigilancia teraputica, 455c toxicocintica de saturacin, 109
Tocainida, cardiotoxicidad, 281c volum en aparente de distribucin, 108
a-Tocoferol (vitam ina E), com o alergeno de contacto, m odelo clsico, 106
301c de saturacin, 109
TOCP. Vase Fosfato de tri-o-cresil, 345 Toxicogenmica, 9
 NDICE
Toxicologa
de los alim entos, 441-448
lmites de tolerancia para las sustancias en los
alim entos, 445-446, 448c
m todos de evaluacin, 442-443
naturaleza y com plejidad de los alimentos, 442, 442c
norm as de seguridad para los alimentos, los
ingredientes alim entarios y los contaminantes,
442-444, 443c, 444c
reacciones adversas a los alimentos o a los
ingredientes alim entarios, 444-445, 445c-446c
sustancias para las que no se puede establecer
tolerancia, 446-448
am biental, 9. Vase tam bin Contam inacin atm osfrica
y disolventes, 369
y ecotoxicologa. Vase Ecotoxicologa
em isiones locales de radiactividad, 388, 389c, 389
enferm edades neurodegenerativas, 250
exposicin a radn, 385-388, 386c, 388c, 389c, 3 9 9 /
peligro de los carcingenos, regulacin, valoracin de
riesgos y beneficios, 135
analtica, 450-456
en el m bito clnico, 453, 453c
intoxicacin crim inal de personas vivas, 451, 452c
investigacin toxicolgica de m uertes por
intoxicacin, 451
prueba de la capacidad de las personas, 452
pruebas de drogas en orina, 451-452
testiinonio ante los tribunales, 452-453
en la m onitorizacin biolgica, 454-455, 455c
en la m onitorizacin teraputica, 453-454, 454c,
454/, 455c
campos, 8-9
clnica, 9, 457-462
anlisis clnicos, 458c, 458-459, 459c
anam nesis, 457-458
antdotos, 461, 461c
y estabilizacin, 457
exploracin fsica, 458, 458c
increm ento de la elim inacin del txico, 460c, 460-
461, 461c
m edidas de m antenim iento, 461
prevencin de la absorcin ulterior del txico, 460
pruebas radiolgicas, 459-460
com putacional, 200
definicin, 8
del desarrollo, 9, 153-166
caractersticas de la respuesta a la dosis y concepto
de um bral, 157
y desorganizadores endrocrinos, 161-162
y teres de glicol, 379
evaluacin de la seguridad, 162-166
y concordancia de datos, 165
elem entos de la evaluacin del riesgo, 165-166
y epidem iologa, 165
m todos de investigacin, 162, 164c
norm as que regulan las pruebas in vivo, 162, 163c
pruebas en varias generaciones, 162
y salud infantil, 162
farm acocintica y m etabolism o durante el etnbarazo,
158-159
futuro, 166c, 167
inm unotoxicologa, 200
mecansimos y patogenia de la toxicidad, 157-158, 158/
533
perodos crticos de susceptibilidad y criterios de
valoracin de toxicidad, 156c, 156-157
toxicidad m aterna relacionada, 159-161, 1 6 0 /
y txicos, 154c, 154-155
descriptiva, 9
forense, 9, 451
im portancia de los anlisis, 451
intoxicacin criminal de personas vivas, 451, 452c
pruebas de drogas en orina, 451-452
testim onio ante los tribunales, 452-453
gentica, 137-151
anlisis m olecular de m utaciones y expresin gnica,
150-151
consecuencias sobre la salud de las alteraciones
genticas, 138
y clulas germinales, 138-139
y clulas somticas, 138
evaluacin del riesgo de cncer, 139
evaluacin del riesgo gentico, 139, 139/
progresos en citogentica, 150
provocacin de alteraciones genticas, m ecanism os,
139-143, 140/
pruebas para detectar alteraciones genticas, 143-150
diseo, 142, 143, 144c-145c
estrategias de investigacin, 149
m utaciones gnicas en eucariotas no m am feros,
146
m utaciones gnicas en m amferos, 146
m utaciones gnicas en procariotas, 146
m utagnesis en clulas germ inales, 148-149
pruebas citogenticas en mamferos, 146-148,
1 4 8 / 149/
pruebas de lesin y reparacin del ADN, 143
vigilancia de la poblacin hum ana, 150
laboral, 463-470
determ inantes de la dosis, 464, 4 6 4 / 465c
y enfermedades, 458, 465, 466c, 467, 467c
evaluacin de agentes laborales, 468-469
respiratorias, 465, 467c
vas de exposicin, 465, 466c-467c
evaluacin de agentes laborales
y causalidad, 4 6 8 / 468-469
conexin de estudios en anim ales y estudio
epidem iolgicos, 468-469
pruebas de toxicidad en animales para establecer
niveles de exposicin admisibles, 468-469
supervisin de la salud del trabajador, 459
lm ites de exposicin, 464-465
m onitorizacin de la exposicin, 470
m olecular y celular, 8
reguladora, 9, 471-477
controles reguladores sobre la toxicologa, 475-477
program as para regular los peligros qum icos, 473-
474
program as reguladores basados en la toxicologa,
472-473
relaciones entre la toxicologa y las instituciones
reguladoras, 471-472
reproductiva, 9, 316-323
y agentes, 323
y arsnico, 352
barrera hematotesticular, 316
biotransform acin de sustancias exgenas, 317, 317c
criterios de valoracin de toxicidad, 323
534 NDICE

dianas, 317, 318c 1 , 1 , 1 -Tricloroetano, cardiotoxicidad, 287c

teres de glicol, 377-378 Tricloroetano, cardiotoxicidad, 287c
exposiciones laborales, 467c Tricloroetanol, biotransform acin, 9 7 /
y plantas, 403 Tricloroetileno (TCE), 372
reparacin del ADN, 317 y autoinm unidad, 199c
valoracin de la capacidad reproductora, 318-322 biotransform acin, 95c
en mujeres, 321-322, 321c-322c cardiotoxicidad, 287c
pruebas y exigencias reguladoras, 322-323 neurotoxicidad, 252c
en varones, 318-320, 319c Triclorofluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
Toxiclogo, 8 Triclorofluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
Toxicology and A pp lied Farmacology, 5 Triclorom etano (cloroformo), 379
Toxicology D ata NetWork (TOXNET), 59 cardiotoxicidad, 287c
Txicos, definicin, 9c elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
proteicos, bioinactivacin, 27 nefrotoxicidad, 225
Toxinas Triclorom onofluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
de anim ales, 391-402 Tricloronato, 345
de arcnidos, 393-396 Triclosn, como fotoalergeno, 305c
de artrpodos, 392-393 Tricoderm ina, 448c
caractersticas, 392 Trietilestao, neurotoxicidad, 255c
de ciem pis, 396 Trifenil fosfato, com o alergeno de contacto, 301c
de insectos, 397-398 Trifluoperazina, anem ia aplsica, 175c
de m ilpis, 396 Trifluorobromom etano, cardiotoxicidad, 287c
de los reptiles, 398-402 Trifluoroyodom etano, cardiotoxicidad, 287c
y antdotos, 402 Trifluperidol, biotransform acin, 94c
botulnica Trifosfato de adenosina (ATP)
alteracin de la regulacin celular, 35c agotam iento y muerte celular txica, 34, 3 7 / 38c
dosis letal, 9c disponibilidad, y m uerte celular, 42
definicin, 9c Trihexaclorodibenzofurano (TCDF), cloracn, 305c
T-2, 448c Trim etadiona
toxicidad vascular, 291c y anem ia aplsica, 175c
tetnica, alteracin de la regulacin celular, 35c biotransform acin, 94c
TOXNET. Vase Toxicology D ata NetWork Trim etilestao, neurotoxicidad, 249c
TPM . Vase Transicin de la perm eabilidad m itocondrial Trim etoxipsoraleno, fototoxicidad, 304c
Tranilciprom ina, biotransform acin, 93c Trimetrexato, biotransform acin, 98c
Transcripcin, regulacin anm ala, 32 Trinitroglicerina, biotransform acin, 102/
Transduccin de la seal, regulacin anmala, 31, 32, 3 2 / Triparanol, toxicidad suprarrenal, 327
Transductores de la seal, interacciones con txicos, 34 Tripelenam ina
Transferencia de electrones, 30 y anem ia aplsica, 175e
Transferrina, 357 biotransform acin, 9 7 /
Transgnicas, plantas, norm as, 443 Triptfano, autoinmunidad, 199c
Transicin de la perm eabilidad mitocondrial (TPM ), 39, 40 Tris(2,3-dibrom opropiI) fosfato, biotransform acin,
necrosis, 39 95c
Transporte Triyodotironina, cardiotoxicidad, 285c
activo, 67-68 Troglitazona, biotransform acin, 93c, 94c
axonal, 243-244, 2 4 4 / Troleandom icina, biotransform acin, 94c
rpido, 243, 2 4 3 / Trombina, toxicidad vascular, 289c
de disolventes, 370 bovina tpica, hem atotoxicidad, 181c
pasivo, 67 Trom bocitopenia, 179-180
qum ico, entre fases, 430 Trom bocitos, efectos txicos, 179-180
Trastornos de la pigm entacin cutnea, 406 Trombosis, 288, 289c
Tratam iento m dico, carcinognesis secundaria, 129, 130, Trom boxano Aj, toxicidad vascular, 293c
131c Tropisetrn, biotransform acin, 94c
Trialato, 352c TSCA. Vase Toxic Substances Control A ct
Triantireno, nefrotoxicidad, 219c Tubo
Triatoma, envenenamientos, 397, 398 colector
Triazolam , biotransform acin, 94c anatoma, 219
Tribrom osalicilanilida, com o fotoalergeno, 305c lesin, 222
Tribunales, testim onio ante, 452-453 digestivo, absorcin de txicos, 68c, 68-69
Tributiltina, 433c Tubocurarina, alteracin de la regulacin celular,
Tricotecenos, 448c 35c
inm unosupresin, 195c Tbulo
Tricloretileno, toxicidad ocular, 271 distal
Triclorfn, 345 anatoma, 219
T riclorocarbanilida, com o fotoalergeno, 305c lesin, 222
 NDICE 535

proximal V incristina
anatom a, 217 neurotoxicidad, 252c
lesin, 222 toxicidad reproductiva, 317c, 318c
Tulipsido A, com o alergeno de contacto, 301c toxicidad vascular, 289c
Tullidora, toxicidad, 413 Vino tinto
Tumor(es). Vanse tambin Cncer; Tumores especficos reaccin farm acolgica, 446c
definicin, 119 reaccin idiosincrtica, 446c
hepticos, 207c, 208 Vipridos, envenenamientos, 399c
Viscum lbum, toxicidad, 408
V isin en color, trastornos, 267
u V itam ina
UDP glucuronosiltransferasas (UGT), 90 A
UGT. Vase U DP glucuronosiltransferasas lesin hepatobiliar secundaria, 207c
lcera negra, 351 com o txico durante el desarrollo, 155
Unidades prohit, 15 D, toxicidad vascular, 290, 293c
Unin E (a-tocoferol), com o alergeno de contacto, 301c
de extrem os no hom logos (NHEJ), 141 K, hem atotoxicidad, 181
intracelular, reversible, distribucin del txico, 26 Volumen aparente de distribucin, 108
neurom uscular, toxicidad de las plantas, 411 Vomitoxina, inm unosupresin, 195c
no covalente, 29
de los txicos a las m olculas diana, covalante, 29
Uretano, inm unosupresin, 195c w
U nica, toxicidad, 406 W arfarina
Urticaria, 306, 307c biotransform acin, 93c, 94c
de contacto, 306, 307c hem atotoxicidad, 181
tero, 314 sdica, toxicidad vascular, 293c
UV. Vase Radiacin ultravioleta (UV) toxicidad vascular, 293c
cum adina, com o raticida, 353
W illardina, toxicidad, 410
W isteria floribunda, toxicidad, 407
Valinomicina, alteracin de la sntesis mitocondrial de
ATP por la, 38c
Valores um bral lm ite (TLV), 369
Vanadato, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c Xanthium, toxicidad, 409
Vanadio, toxicidad respiratoria, 237c X antina
Vancomicina deshidrogenasa (XD), 81
nefrotoxicidad, 219c oxidasa (XO), 81
monitorizacin teraputica, 455c XD. Vase Xantina deshidrogenasa
Vapores, absorcin pulm onar, 69 Xilenos, 375
Vasoconstriccin, coronaria, 279 y autoinmunidad, 199c
Venenos. Vase Toxinas animales toxicidad ocular, 271
definicin, 9 urticaria de contacto, 307c
Ventilacin, 231, 2 3 1 / XO. Vase Xantina oxidasa
Verapamilo
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 2 8 1c
R-Verapamilo, biotransform acin, 93c Yodo, captacin tiroidea, bloqueo, 329, 329/
Veratmm, toxicidad, 408, 411 Yodoacetatos
Verduras cruciferas, biotransform acin, 94c alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
Verlukast, biotransform acin, 8 7 / toxicidad vascular, 292c
Vas Yoduro, bloqueo de la liberacin de hormona tiroidea,
de adm inistracin, y absorcin, 71 329-330
biliares, afectacin, 207c, 208 Yohexol, cardiotoxicidad, 283c
respiratorias, reactividad, afectacin pulmonar, 233 Yohimbina, biotransform acin, 94c
Viljora, envenenamiento, 399c Yuca
Vidarabina reaccin metablica, 447c
toxicidad reproductiva, 314c toxicidad, 409
toxicidad testicular, 334c
Videx, inm unosupresin, 195c
Vinblastina Z
toxicidad reproductiva, 317c, 318c Zalcitabina
toxicidad vascular, 289c alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
Vinclozolina, 352c cardiotoxicidad, 282c
toxicidad reproductiva, 317c inm unosupresin, 195c
536 INDICE

Zatosetrn, biotransform acin, 94c Zigadenus, toxicidad, 408

Zearalenonas, 448c Zineb, 352c
Zidovudina Ziram, 352c
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, Zomepirac
38c biotransform acin, 9 7 /
cardiotoxicidad, 282c toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
inraunosupresin, 195c Zonisamida, biotransform acin, 94c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c Zuzn, toxicidad, 408
 ua reity >u

'undamentoSd.
TOXICOLOGlA
Curts D. Klaassen, PhD/John B. Watkins III, PhD

Basado en la obra de referencia en este campo!

Durante ms de 25 aos, el Tratado de toxicologa de Casaren y DoulI ha sentado las bases del |
conocimiento acadmico ms exhaustivo, y sigue siendo la referencia bibliogrfica ms importante [
en esta disciplina.
Basado en ese clsico, FUNDAM ANTOS DE TOXICOLOGA DE CASARETT YD OULL utiliza un modelo .
que invita a la lectura, ampliamente ilustrado, que persigue aportar una compresin en profundi- }
dad de los principios de la toxicologa y de cmo los txicos afectan al organismo. [
Se describen aqu los principios bsicos, la toxicocintica, la fonna en que los efectos de los txicos !
pueden pasar a las generaciones sucesivas, las diversas respuestas de los sistemas orgnicos y los
efectos concretos de un amplio abanico de agentes txicos, desde los pesticidas hasta las radiaciones. |'j|

---------CARACTERISTICAS:-----------------------------------
> Ofrece las ventajas de una obra de referencia
bsica, en un form ato manejable.
> Ideal para el seguimiento de la asignatura o para
una consulta rpida.
> Presenta los conceptos en una progresin lgica,
desde los principios generales hasta temas
y ejemplos m uy concretos.
> Los sum arios al principio de cada captulo
orientan el estudio del mismo.
> - Las ilustraciones, sencillas y claras, refuerzan
la comprensin del texto aclarando conceptos
complejos.
> - Los cuadros sinpticos extraen la informacin
ms importante.
> Los Aspectos clave sirven para un repaso rpido.
> Las Preguntas de autoevaluacin valoran los
conocimientos adquiridos.
> La Bibliografa, al final de cada captulo, permite
el estudio ms detallado o la investigacin.
I

medilibros.com
The McGrawHIll Compontes

7 8 8 4 4 8 60 5 3 4 6 www.mcgraw-hlll.es ISBN: 84-486-0534-