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Bioqumica metablica

Leccin 7
Metabolismo del glucgeno
Generalidades
El glucgeno es el polisacrido de reserva animal caracterstico y por lo tanto el
polisacrido de reserva humano. Es la forma en la que se almacena la
glucosa.

Este almacn se realiza en el hgado (el 10% del peso del hgado puede ser
glucgeno) y minoritariamente en el msculo, tanto esqueltico como cardiaco
(aproximadamente el 1% del peso muscular es glucgeno). El resto de las
clulas tambin pueden almacenar glucgeno, pero en mucha menor cantidad.
Es posible almacenar hasta 500 gramos de glucgeno, el resto de glucosa
sobrante es transformado en lpidos.

En la clula se almacena en grnulos en el citoplasma que contienen tanto el


glucgeno, como las enzimas encargadas de metabolizarlo.

El glucgeno heptico est destinado a todo el organismo, de manera que el


hgado degradar ese glucgeno cuando el nivel de glucosa en sangre
baje (fundamentalmente en periodos de ayuno) en el periodo entre comidas, y
el ayuno nocturno. Este glucgeno por s solo puede mantener estable el nivel
de glucosa en sangre unas 18 horas.

Los niveles de glucgeno varan dependiendo del momento: aumenta despus


de comer, y disminuyen en periodos de ayuno.

El glucgeno muscular es para consumo del msculo, de forma que ste lo


gastar en periodos de ejercicio (sobre todo ejercicio intenso o prolongado), y
se acumula en periodos de descanso.

Recordatorio:
La estructura del glucgeno est muy ramificada, y consiste en un nico
extremo reductor (presente en la posicin C1) y los extremos de las
ramas son no reductores. Es decir disponemos de un extremo
reductor, y muchos extremos no reductores.

La degradacin del glucgeno se conoce como glucogenolisis, y da lugar a


glucosa. La sntesis de glucgeno se conoce como glucogenognesis y se
trata del proceso inverso: la formacin de glucgeno partiendo de glucosa.
Ambas se van a realizar desde los extremos no reductores. Lgicamente
cuantos ms extremos no reductores haya, ms rpido es el metabolismo de
glucgeno.

Glucgenolisis

alberto gomez esteban 1 01/11/2017


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Consiste en formar glucosas, desgajndolas una a una desde los extremos


no reductores

(Glucgeno)nG + Pi (Glucgeno)n-1G + G1P

La glucosa que se libera lo hace fosforilada (G1P). Se trata de una rotura de


naturaleza hidroltica del enlace glucosdico (14), pero en vez de agua, se
utiliza un fosfato inorgnica, por lo que se trata de una fosforolisis. La enzima
que lleva a cabo esta reaccin es la glucgeno-fosforilasa, y requiere de la
coenzima PLP (piridoxal fosfato, derivada de la vitamina B6).

Esta reaccin a pesar de ser virtualmente reversible, es fisiolgicamente


irreversible, al haber mucha ms cantidad de fosfato inorgnico que de G1P.

La G1P no tiene importancia en la clula, por lo que se tiene que llevar a cabo
la reaccin G1PG6P. Esta reaccin es catalizada por la fosfoglucomutasa.

Tras disponer de G6P, se pueden seguir dos vas segn el tejido que la
disponga:

Hgado. El glucgeno heptico tiene como funcin mantener estable el


nivel de glucosa en sangre, por tanto en este tejido, la G6P procedente
de la degradacin de glucgeno es inmediatamente defosforilada y
liberada al torrente sanguneo para que dispongan de ella otros
tejidos.

Msculo. El glucgeno del msculo es para uso propio, es decir, que


cuando se dispone de G6P, sta ingresa a la glucolisis y sigue la ruta
habitual de catabolismo de glucosa.

La glucgeno fosforilasa tiene una limitacin: slo puede llegar a 4 glucosas


desde el comienzo de una rama, y no puede degradar la rama, ya que sta
dispone de enlaces (16). Cuando la glucgeno fosforilasa degrada todo lo
posible, nos queda la estructura conocida como dextrina lmite. Para degradar
esta estructura necesitamos la enzima desramificante, que es una enzima
bifuncional, cuyas actividades son:

Glucosil transferasa.

-(16)-glucosidasa.

La enzima desramificante con su actividad glucosil transferasa, transfiere


las tres ltimas glucosas de una rama a un extremo no reductor.

Cuando disponemos de esta estructura, la enzima desramificante hace uso de


su actividad -(16)-glucosidasa rompe el enlace de la ltima glucosa
(unida al resto de glucgeno por un enlace -(16)). sta glucosa se libera
directamente en forma defosforilada (mayoritariamente de la glucogenolisis
se libera G6P, pero en casos puntuales como ste se libera glucosa libre).

alberto gomez esteban 2 01/11/2017


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La glucogenolisis es rentable desde un punto de vista energtico, ya que


disponemos directamente de glucosa fosforilada, y es posible destinarla
directamente a la glucolisis sin gastar -1 ATP en fosforilar la glucosa libre.

Glucogenognesis
El mecanismo es similar, pero invertido: se trata de aadir glucosas a
extremos no reductores, es decir

(Glucgeno)nG + UDP-G (Glucgeno)n+1G + UDP

La glucosa debe estar activada por UDP. La reaccin de adicin de glucosas


al glucgeno viene catalizada por la glucgeno sintasa. Se trata de una
reaccin irreversible slo en el sentido de sntesis, debido a varios motivos:

Directo. El UDP participa en pocas reacciones metablicas, por lo tanto


ste se debe regenerar en UTP utilizando energa en forma de ATP. Al
eliminar un producto de la reaccin sta se desplaza a la derecha
(sentido de los reactivos) y no es posible revertirla.

Indirecto. La glucosa se fosforila a G6P, y requiere de una mutasa para


convertirse en G1P que posteriormente es activada a UDP-G con la
utilizacin de UTP, liberndose un Ppi. En la clula el Ppi se hidroliza de
inmediato a 2 Pi. La enzima encargada de la hidrlisis del Ppi se conoce
como pirofosfatasa.

La glucgeno sintasa, al igual que la glucgeno fosforilasa, tiene la limitacin


de que no puede formar enlaces -(16). Para ello tenemos una enzima que
por analoga a la enzima glucoltica, se denomina enzima ramificante, que
tiene la actividad enzimtica -(46)-glucosil-transferasa.

La enzima ramificante desgaja un bloque (rotura de enlace -(14)) de 7


glucosas de una rama preexistente que tenga como mnimo 11 glucosas.
Posteriormente el bloque de 7 glucosas es trasladado a otro punto de la
molcula de glucgeno (o de otra molcula de glucgeno). Dicho punto deber
estar al menos a una distancia de 4 glucosas de cualquier otra rama, formando
una nueva rama.

Normalmente en la glucogenolisis, no se agota del todo el glucgeno, sino que


queda un pequeo ncleo de glucosas a partir del cual se comienza a
sintetizar, pero de no haber dicho ncleo, se dispone de un cebador de la
protena glicogenina, que tiene una pequea cadena de glucosas que sirve
como cebador de la glucogenognesis.

alberto gomez esteban 3 01/11/2017


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Regulacin del metabolismo del glucgeno


La regulacin se da fundamentalmente en msculo e hgado, entre las cuales
hay diferencia, debido a que ambos tejidos la destinan a fines diferentes.

Esta regulacin est perfectamente coordinada, es decir, que cuando existe


sntesis, la glucogenolisis est inhibida, y viceversa.

Las enzimas ms importantes a nivel regulador son la glucgeno fosforilasa y


la glucgeno sintasa.

La glucgeno fosforilasa es una protena dimrica que esta regulada


fundamentalmente por modificacin covalente (fosforilacin) y en menor
medida es una enzima alostrica.

La glucgeno fosforilasa fosforilada (fosforilasa A) es activa, y la


glucogeno fosforilasa defosforilada (fosforilasa B) es inactiva. La hidrlisis
del fosfato viene catalizada por la fosfoproteina fosfatasa 1 (PP1). La
fosforilacin con ATP viene catalizada por la glucgeno fosforilasa quinasa.

En cuanto al alosterismo, el control es distinto en hgado que en msculo

Hgado. La forma activa (fosforilada) de la glucgeno fosforilasa es


inhibida por la glucosa, dado que si existe un alto nivel de glucosa se
inhibe la glucogenolisis. Este control no est presente en msculo.

Msculo. La forma inactiva (defosforilada) de la glucogeno fosforilasa,


es activada por el [AMP], que indica baja disponibilidad energtica.

Un nivel alto de [ATP] inactiva aun mas la forma defosforilada de la


glucgeno fosforilasa.

La glucogeno fosforilasa quinasa es una enzima con una estructura muy


compleja, formada por 4 subunidades de 4 tipos distintos ()4. La tipo
es la que tiene subunidad catalitica. y se pueden fosforilar, definiendo la
actividad de la enzima. Y la subunidad delta es la proteina calmodulina, que se
encarga de fijar calcio. Unida a calcio es activa, y sin estar unida a calcio es
inactiva. Esta totalmente activa cuando esta fosforilada y unida a calcio,
pero tambin tiene buena actividad o bien fosforilada o bien unida a calcio.

La defosforilacion de glucogeno fosforilasa quinasa esta catalizada por la PP1


(proteina fosfatasa 1) y la fosforilacion, la PK A.

Esta proteina puede ser activada por calcio gracias a la calmodulina. Cada
calmodulina une 4 Ca2+. Esto no lo cataliza ninguna enzima, sino que depende
del nivel de calcio.

alberto gomez esteban 4 01/11/2017


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La protena fosfatasa 1 (PP1) es inhibida por un inhibidor (inhibidor 1), es una


protena capaz de inhibir a la fosfatasa cuando est fosforilado. El inhibidor 1
es fosforilado por la PK A.

Mecanismo de control de la degradacin del glucgeno

alberto gomez esteban 5 01/11/2017


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La proteina quinasa A (PK A) es una quinasa modulada por hormonas, de


forma que cuando una hormona interacciona con su receptor especifico de
membrana (por ejemplo el glucagn), activa la enzima adenilato-ciclasa, la cual
sintetiza AMPc a partir de ATP. El AMPc activa la PK A.

La PK A tiene 2 subunidades distintas (R2C2), de esta forma es inactiva, pero


a altos niveles de AMPc, ste se une a las subunidades reguladoras (R2 unen
AMPc4) y ste disocia las dos subunidades catalticas de la enzima,
promoviendo su actividad.

El AMPc tiene efectos muy potentes en la celula por lo que cuando cumple
su funcion es preciso degradarlo a gran velocidad. Esto se consigue
abriendo su ciclo y convirtiendolo en AMP. Esto lo cataliza la enzima
fosfodiesterasa, realizando una hidrlisis.

Toda esta cascada amplifica enormemente el efecto de una hormona. Con


una minima cantidad de hormonas activamos muchos receptores, sintetizamos
mucho AMPc, y causamos un gran efecto intracelular.
La glucgeno sintasa es una enzima interconvertible. Esta enzima esta
formada por muchas subunidades, distintas dependiendo del tejido. Su forma
fosforilada es inactiva, y la forma defosforilada es activa. Se puede
fosforilar varias veces y cuanto ms se fosforile, ms inactiva est.

PP1 promueve la defosforilacion de esta enzima.

Fosforilan la glucgeno sintasa las siguientes enzimas:

Glucogeno fosforilasa quinasa

Fosforilada

Fijando calcio

PK A

Glucgeno sintasa quinasa (regulada por insulina).

Alostricamente su forma fosforilada se activa con altos niveles [G6P].


Esto se debe a que a altos niveles de G6P es preciso sintetizar glucgeno,
sobre todo en el hgado.

alberto gomez esteban 6 01/11/2017


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Mecanismo de regulacin de la sntesis del glucgeno

Las hormonas importantes en el control del metabolismo del glucgeno son


tres:

Pncreas. Las produce en una zona especfica, los islotes de


Langerhans.

Glucagn

Producida por los islotes .

Producida en funcin de bajo nivel de glucosa en sangre.

Insulina

Producida por los islotes .

Producida en funcin de un alto nivel de glucosa en sangre

Medula adrenal (cpsula suprarrenal).

Adrenalina.

Producida continuamente, e imprescindible para la vida.

Secrecin especialmente alta en respuesta a una


emergencia o situacin de estrs.

alberto gomez esteban 7 01/11/2017


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En el hgado el principal control lo lleva a cabo el glucagn, el cual es


secretado por el pncreas en respuesta a un bajo nivel [G] en sangre. El
glucagn llevara a cabo su ruta especifica, activando finalmente la PK A, la
cual:

1. Activa la glucgeno fosforilasa quinasa

La glucogeno fosforilasa quinasa fosforila a la glucogeno


fosforilasa, activndola.

La glucogeno fosforilasa comienza a degradar glucgeno. Se


potencia la glucgenolisis.

2. Inactiva la glucogeno sintasa

La glucgeno sintasa inactiva no puede llevar a cabo la sntesis


de glucgeno. Se inhibe la glucogenognesis.

3. Fosforila el inhibidor 1 (I1)

El inhibidor 1 inactiva la protena fosfatasa 1 (PP1)

La inactividad de la PP1 permite que todas las enzimas estn


fosforiladas, y por tanto que las que lleven a cabo
glucogenognesis estn inactivas, y las que lleven a cabo
glucgenolisis estn inactivas.

Esto permite que se degrade glucgeno, y no se sintetice en absoluto, lo que


aumenta el nivel de glucosa en sangre. Por ello se denomina al glucgeno
hormona hiperglucemiante.

En el hgado tambin ser importante la adrenalina, aunque en menor medida.


sta hormona acta sobre todos los rganos, y en el hgado tiene dos tipos de
receptores:

Receptores -adrenrgicos. A travs de un mecanismo complejo


aumentan los niveles de calcio en el citosol, activando la glucogeno
fosforilasa quinasa. Esto fosforila (activa) la glucogeno fosforilasa,
promoviendo la degradacin de glucgeno. Inhibe la glucogeno
sintasa.

Receptores -adrenrgicos. Idnticos en efecto a los del glucagn

La insulina es secretada por el pncreas cuando hay altos niveles [G] en


sangre. Su deficiencia provoca la diabetes. Acta sobre los receptores
tirosina-quinasa (TYR K) y a travs de esos receptores tiene mltiples
efectos, entre ellos en el metabolismo del glucgeno:

Activa la PP1.

alberto gomez esteban 8 01/11/2017


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Activa la fosfodiesterasa.

Esto favorece que todas las enzimas del metabolismo de glucgeno esten
defosforiladas, y por lo tanto se favorezca la sntesis de glucgeno.

Adems la insulina a travs de un mecanismo complejo asegura que la


glucgeno sintasa quinasa (GSQ) quede defosforilada. La GSQ fosforilada
es inactiva, y defosforilada es inactiva. Por lo tanto quedar inactivada.

Este control tan riguroso impide que se lleven a cabo ciclos ftiles.

alberto gomez esteban 9 01/11/2017


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Otros ciclos distintos se llevan a cabo en el msculo. El msculo degrada


glucgeno para uso propio, por lo que el principal control lo llevara a cabo la
adrenalina. El msculo carece de receptores de glucagn, por lo que requiere
de adrenalina para degradar glucgeno.

La adrenalina en el msculo solo tiene receptores -adrenrgicos y provoca


la cascada de AMPc, potencindose la glucogenolisis, e inhibiendo la
glucogenognesis. Los niveles de glucosa aumentados por glucogenolisis no
se liberan en sangre, sino que los utiliza el propio msculo.

Tambin el aumento de nivel de calcio en el sarcoplasma (aumento que


tambin promueve la contraccin del sarcmero) activa la GFQ, lo cual activa
la glucogeno fosforilasa, promoviendo la degradacin de glucogeno al igual
que la adrenalina.

La insulina en el msculo esqueltico lleva a cabo las mismas rutas que en el


hgado.

alberto gomez esteban 10 01/11/2017