ARTCULODEREVISIN

MODELOSANIMALESPARAELESTUDIODELESTRSYLASCONDUCTASDEPRESIVAS
(AnimalModelsforStudyStressandDepressiveBehaviors)


AlexiesDagninoSubiabre,Ph.D.

LaboratoriodeNeurobiologayConducta,DepartamentodeFisiologa,FacultaddeCiencias,UniversidaddeValparaso,Valparaso,Chile.

RESUMEN

El estrs es un concepto relacionado con las respuestas biolgicas producidas en todos los organismos vivos cuando se
enfrentanacambiosambientales,estasrespuestasbiolgicaspermitensuadaptacinaellos.Elestrscrnicoesunfactorde
riesgoimportanteeneldesarrollodevariasenfermedadescrnicasquetienenunaltoimpactosocialyeconmicoenlospases,
dentro de estas enfermedades se encuentra la depresin. A travs del entendimiento de la neurobiologa del estrs y del
episodio depresivo es posible desarrollar mejores terapias preventivas y frmacos antidepresivos con menos efectos
secundarios.Losmodelosanimalesdeestrscrnicohanentregadoinformacinmuyimportanteenestesentido,sinembargo,
anexisteunporcentajesignificativodelapoblacinquenorespondealtratamientoantidepresivoactual.Porestarazn,es
importante destacar que mientras mas cercano sea el modelo animal a las alteraciones conductuales que se desarrollan los
sujetosafectadosconestrspsicosocialounepisodiodepresivo,mejoresresultadosseobtendrnenunestudiofarmacolgico.
Es en este punto donde esta revisin entrega una informacin importante en el uso de los modelos animales, ya que se
analizardesdeeldeteriorodelamemoriaqueseproduceenelestrscrnico,hastaelmodelamientodeconductascognitivas
complejascomolaatencinylatomadedecisionesenmodelosderoedores.

Palabrasclaves:Modelosanimales,estrs,depresin,conducta,cognicin.

PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile

INTRODUCCIN

Hans Selye fue un cientfico AustroHngaro que cre el el estrs tiene efectos negativos en la salud (Tafet y
concepto de Estrs a principios del siglo XX y lo defini Bernardini, 2003; McEwen y Chattarji, 2004). El rgano
como una respuesta biolgica no especfica que generan ms sensible al distrs es el cerebro, existen slidas
todoslosorganismosfrentealasdemandasypresionesdel evidenciasquedemuestranqueeldistrsoestrscrnico
medio ambiente (Selye, 1936). El estrs est orientado a deteriorareasdelcerebroqueprocesanlainterpretacin
reestablecer la homeostasis o equilibrio interno y emocional de los estmulos que se perciben del medio
adaptarsealoscambiosambientalesoestresores(Aboitiz ambiente (McEwen y Chattarji, 2004). Estas alteraciones
y DagninoSubiabre, 2007). Cuando el estresor es breve y estn correlacionadas con un deterioro de la memoria
controlable,elestrstieneefectospositivos(eustrs)enel (McEwen y Chattarji, 2004). La corteza prefrontal es otra
organismo (Tafet y Bernardini, 2003). El estrs negativo o readelcerebrosensiblealestrscrnico,estedisminuye
distrs est asociado a estresores incontrolables, intensos ladensidaddeespinasdendrticasyatrofialasdendritasde
ypersistentesquellevanaunamalarespuestaadaptativa. las neuronas piramidales de las capas II/III de la corteza
prefrontalmedialderatas(CookyWellman,2004;Radley
Las respuestas biolgicas que permiten la adaptacin etal.,2004).
tienen un gran costo energtico, cuando el costo
energticodelaadaptacin(cargaalosttica)esmuyalto,


Correspondenciaa:Dr.AlexiesDagnino,LaboratoriodeNeurobiologayConducta,CentrodeNeurobiologayPlasticidaddelDesarrollo,DepartamentodeFisiologa,
FacultaddeCiencias,UniversidaddeValparaso.Av.GranBretaa1111,PlayaAncha,Valparaso,Chile.Email:alexies.dagnino@uv.clWeb:www.stress.cl

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Esta alteracin morfolgica se correlaciona con una
disminucindelrecuerdoenestudiosdecondicionamiento
al miedo (Miracle et al., 2006). Contrariamente, el estrs
crnicoproducehipertrofiadelasneuronasestrelladasde
la amgdala lateral, un rea del cerebro asociada al
procesamientodelasemociones(Vyasetal.,2002,2003).
Estas alteraciones morfolgicas han sido asociadas a un
aumento de la ansiedad en animales de experimentacin
(Vyasetal.,2002,2003).
A nivel clnico, el distrs es tambin llamado estrs
psicosocial y es un factor de riesgo muy importante en el
desarrollodevariasenfermedadescrnicasquetienenun
fuerte impacto social y econmico, especialmente en
pases en vas de desarrollo, como el nuestro, y en pases
desarrollados(Lekaeta.,2003).Elestrspsicosocialesun
factor de riesgo para patologas psiquitricas como los
trastornosdepresivosyansiosos(TafetyBernardini,2003;
TafetySmolovich,2004;vanPraag,2005),ladiabetestipo
II (Lundberg, 2005), enfermedades cardiovasculares
(Niedhammeretal.,1998;Lundberg,2005;Netterstromet
al., 2006; Innes et al., 2007), algunos tipos de cncer
(Lundberg, 2005; Kemeny y Schedlowsky, 2007) y
adicciones(Bossertetal.,2005).
El estilo de vida moderno ha aumentado los niveles de
estrs psicosocial, por ejemplo, actualmente el estrs
laboral es el principal factor de riesgo del episodio
depresivo en pases en vas de desarrollo y desarrollados
(Dohrenwendetal.,1992;Cronkiteetal.,1998;Maddocky
Pariante, 2001). Estudios de neuroimgenes han
demostradoqueelestrspsicosocialenhumanosproduce
atrofia del volumen hipocampal (Pruessner et al., 2005,
2008) y alteraciones funcionales de la corteza prefrontal
(Liston,2009).Enpatologaspsiquitricasrelacionadascon
el estrs psicosocial los pacientes presentan alteraciones
morfolgicas similares, por ejemplo, los pacientes
depresivosquetienenunaumentodelcortisol,lahormona
del estrs, muestran atrofia hipocampal (Sheline et al.,
1996, Manji et al., 2003; Colla et al., 2007), alteraciones
funcionales de la corteza prefrontal (Johnstone et al.,
2007),reduccindeltamaoneuronaly/odisminucindel
nmero de clulas gliales en la corteza orbitofrontal y
dorsolateral (Rajkowska et al., 1999; Manji et al., 2003) e
hiperactivacin del complejo amigdaloide (Zhong et al.,
2011).
Existen evidencias que demuestran que los efectos del
estrs crnico en el cerebro son ms amplios que los
encontrados en el sistema lmbico y afectan a sistemas
sensorialesespecficos,comoelsistemaolfativoyauditivo.
Modelos animales de estrs crnico que generan
conductas depresivas muestran una reduccin de la
neurognesisyalteracionessinpticasenelbulboolfatorio
(Hitoshi et al., 2007; Yang et al., 2011). En este sentido,
pacientescondepresinmayorpresentanundeterioroen
la sensibilidad olfativa y reduccin del volumen del bulbo
olfativo, ambas alteraciones mejoran cuando el
tratamiento antidepresivo es efectivo (Pause et al., 2001;
Pollatos et al., 2007; Negoias et al., 2010). Estudios de
Tomografa de Emisin de Positrones, morfometra
neuronalydeaprendizajerealizadosenmodelosanimales
deestrscrnicohandemostradoquencleosclavesenel
procesamiento auditivo se deterioran significativamente
(DagninoSubiabre et al., 2005, 2009; Hu et al., 2010). En
humanos, sujetos con estrs psicosocial muestran una
disminucin del procesamiento auditivo en el
electroencefalograma y en estudios de neuroimgenes en
pacientes con patologas relacionadas con el estrs, como
la depresin mayor, muestran un deterioro en el
procesamiento auditivo el cual mejora cuando los
pacientes responden positivamente al tratamiento
farmacolgico y/o la psicoterapia (Michael et al., 2004;
Tollktteretal.,2006;Christetal.,2008).
Debido al impacto social y econmico que tienen las
enfermedades crnicas relacionadas con el estrs,
actualmente se hacen grandes esfuerzos por entender la
neurobiologadelestrsydesarrollarnuevasestrategiasde
prevencin y de manejo del estrs crnico, as como
nuevos tratamientos con menos efectos secundarios en
enfermedadespsiquitricasrelacionadasconelestrs.
Losmodelosanimalesdeestrscrnicohanentregadoun
gran aporte al entendimiento de la neurobiologa del
estrs, en esta revisin se entregar informacin
actualizadasobreelusodeestosmodelosysueleccin.Es
necesario entender en profundidad varios aspectos
conductuales en estos modelos para desarrollar buenos
diseos experimentales en estudios farmacolgicos o el
usodenutracuticos.Esenestepuntodondeestarevisin
pretende entregar una informacin til para entender los
aspectos conductuales ms importantes que se observan
en el estrs psicosocial, desde los efectos en la memoria
hasta las alteraciones cognitivas complejas como la toma
de decisiones y la atencin, las cuales anteriormente solo
se podan analizar a travs de estudios en primates y
neuroimgenes en humanos. Actualmente es posible
estudiarlasenroedoresyauncostomenor.
MODELOSANIMALESDEESTRS
Existen varios modelos de estrs crnico en los cuales se
pueden modelar en animales de experimentacin las
alteracionesconductualesquesedesarrollanenlossujetos
conestrspsicosocial,comoeseldeteriorodelamemoria,
o en pacientes con un episodio depresivo, como es la
anhedonia.Enestecontexto,vaadependerdelapregunta
de investigacin la eleccin del modelo de estrs crnico
queseusareneldiseoexperimental.
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MODELOSDEESTRSPSICOSOCIAL
Laaplicacindeestosmodelosestorientadaaldesarrollo
de terapias farmacolgicas o el uso de nutracuticos para
prevenirelestrspsicosocialenhumanos.Lacaracterstica
principal de estos modelos son reproducir la atrofia del
hipocampoyeldeteriorodelamemoriaquesegeneranen
el estrs psicosocial en humanos (Pruessner et al., 2005,
2008). A nivel morfolgico en estos modelos se produce
retraccin dendrtica en el rea CA3 del hipocampo y un
deterioro de la plasticidad sinptica (Sousa et al., 2000).
Tambinenestosmodelossedebeanalizarprimerosilos
frmacos a estudiar producen efectos secundarios,
especialmente a en la actividad locomotora y la ganancia
de peso en el los animales. Si los frmacos producen
alteraciones significativas en estos parmetros, ser muy
difcilaplicarlosenestudiosenhumanos.
Varios paradigmas de estrs crnico en animales
reproducenlasalteracionesconductualesqueseobservan
enlossujetosconestrspsicosocial,porejemplo:
1) Exposicindurante21dasaestresoresrelacionados
conalgunosdepredadores,porejemplolaexposicin
aoloragatoenelcasodelasratas,combinadocon
unadietaricaengrasas(Baranetal.,2005).
2) Seisdasdeactividadesestresantescombinadascon
restriccindealimento(Lambertetal.,1998).
3) Un mes de estrs crnico imprevisible (Sousa et al.,
2000).
4) Paradigmasdeestrssocialcrnico,incluidoelde14
das de estrs por derrota social (McKittrick et al.,
2000).
5) Once sesiones de estrs por subordinacin (Kole et
al.,2004).
En roedores, el paradigma de estrs crnico ms usado
parareproducirlaatrofiadelhipocampoyeldeteriorode
lamemoriaeselderestriccindemovimiento(Watanabe
et al., 1992a,b; Magarinos and McEwen, 1995; Conrad et
al.,1999;Stewartetal.,2005).Esteparadigmaconsisteen
reproducirloqueunsujetovivediariamenteenlosmedios
de transporte de algunas de las grandes ciudades, como
Santiago. Por ejemplo, un gran nmero de personas en
Santiagosedesplazatodoslosdasatravsdelmetrooel
transporte pblico. En las horas punta, dentro de los
vagones o los buses las personas estn sometidas por
variashorasaldaaunarestriccindesusmovimientosy
alestresorpsicosocialdenopoderescaparsedeltrenodel
busduranteelviaje.Enelmodelodeestrsporrestriccin
de movimientos en ratas, el animal es introducido en un
restrictor de acrlico o malla muy ventilada, durante 6
horasdiariasypor21das(Glavinetal.,1994;Servatiuset
al.,2000).Estemodelodeestrscrnicoproduce,adems
de la atrofia del hipocampo yel deterioro de la memoria,
disminucindelagananciadepesoynoafectalaactividad
locomotora de los animales (DagninoSubiabre, et. al.
2005, 2009). La memoria puede ser analizada a travs de
variastareasconductualescomoelYMaze,RadialMazey
Water Maze (Bowman et al., 2003; Conrad et al., 1996;
Kleen et al., 2006; Luine et al., 1996; McLaughlin et al.,
2005; Sandi et al., 2003; Srikumar et al., 2006). Este
modelo de estrs crnico es ampliamente usado para
realizarestudiosdebiologamolecularyactividadsinptica
enelhipocampo(Donahueetal.,2006;EjchelCohenetal.,
2006;Gaoetal.,2006;McEwen,1999;Stewartetal.,2005;
Veneroetal.,2002).Otrosprotocolosdeestrscrnicopor
inmovilizacin durante dos horas diarias y por 10 das,
producen atrofia hipocampal e hipertrofia neuronal en el
complejo amgdaloide (Vyas et al., 2002). Estas
alteracionessecorrelacionanconunaumentosignificativo
delaansiedadloquehaceaestemodelodeinmovilizacin
una buena opcin para estudiar las propiedades
ansiolticasyansiognicasdealgunosfrmacos.
Tambin existen modelos de estrs psicosocial
desarrollados prosimios, como la musaraa arborcola
(Tupaia belangeri), un pequeo mamfero que originario
del sureste asitico. Este paradigma de estrs psicosocial
usado en estos animales consiste en confrontar al macho
subordinado con el macho dominante durante algunas
horas(Magarios,1996).
MODELOS DE ESTRS CRNICO PARA ESTUDIAR LAS
CONDUCTASDEPRESIVAS
El manual de diagnstico y estadstica de los trastornos
mentalesoDSMIV(TheDiagnosticandStatisticalManual,
Fourth Edition), define al episodio depresivo en un
paciente a travs de la presencia de al menos uno de los
dos sntomas centrales de esta patologa psiquitrica: la
anhedonia, una conducta depresiva caracterizada por una
disminucin significativa de la capacidad de experimentar
el placer, y el nimo deprimido por al menos 2 semanas
(Zomeren y Brouwer, 1994; Mesulam, 2000). En este
contexto, no existen modelos animales de depresin ya
que esta enfermedad esta definida para los humanos. Sin
embargo, en los animales de experimentacin se puede
modelar la conducta depresiva en varios paradigmas de
estrs crnico, esto permite desarrollar estudios pre
clnicosdefrmacosantidepresivos.
Es importante destacar que no siempre la conducta
depresiva est asociada a un estado patolgico y en
algunos casos puede tener una funcin importante en el
controldelestrscrnicoalprevenirlasobrestimacinde
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lascapacidadesypreferenciasdeunsujeto(Sloman,2008).
Cuando este tipo de conducta se prolonga en el tiempo
genera respuestas maladaptativas, y dependiendo de las
vulnerabilidades cognitivas y genticas del sujeto, puede
producirelnimodepresivoqueeselsntomaprincipalde
los trastornos depresivos (Beck, 2008). Por esta razn, se
busca que los modelos de estrs crnico generen
conductas depresivas como la anhedonia durante un
periododetiempoprolongado,comoocurreenelpaciente
que est experimentando un episodio depresivo.
Paralelamente en estos modelos de conductas depresivas
se producen otras alteraciones en el comportamiento,
como disminucin de la motivacin, cambios en el ciclo
circadiano y alteraciones en el sueo, aumento de la
agresividad y la ansiedad, disminucin de la capacidad
sexual y aumento del comportamiento de sumisin y
disminucindelainteraccinsocial(CryanyHolmes,2005;
Insel,2007;KrishnanyNestler,2011).
Katzysuscolaboradoresfueronlosprimeroscientficosen
desarrollar un modelo de conductas depresivas en ratas,
ellos usaron varios estresores que fueron cambiando
durante 21 das (Katz, 1981). Este procedimiento fue
modificado posteriormente por Willner y sus
colaboradores, ellos aumentaron el periodo de tiempo de
aplicacin de los estresores y disminuyeron su intensidad
(Katz, 1981). Willner pudo disminuir en los animales de
experimentacin significativamente la preferencia y el
consumo de una solucin de sacarosa, esto fue definido
comounestresorqueproduceanhedoniaenlasratas,este
efectoseprevinosoloconlaaplicacindeantidepresivosy
no con neurolpticos o ansiolticos (Katz, 1982; Willner,
2005).
A partir de estos experimentos se desarrollaron muchas
variantes en los modelos de estrs crnico para producir
anhedonia (Moreau et al., 1995; Wood et al., 2008).
Lamentablemente muchos de estos modelos han
producido resultados contradictorios, ya que por un lado
producen anhedonia y por otro lado afectan
significativamentelaactividadlocomotoradelosanimales.
Es importante usar modelos de estrs crnico que
producenconductasdepresivasperoquenoafectanotros
comportamientosquenosonevocadosenelpacienteque
sufre un episodio depresivo (Nestler et al., 2002). A nivel
experimental,esimportantedestacarqueenunacamada
de ratas no todos los animales son susceptibles a
desarrollar conductas depresivas, varios de ellos
experimentan resiliencia que es la capacidad de
transformareldistresseneustress.Enestesentido,ambos
grupos de animales producirn efectos diferentes cuando
son sometidos a un protocolo de estrs crnico para
desarrollarconductasdepresivas.Porejemplo,enelgrupo
de animales susceptible a los estresores, disminuir
respecto a los controles la preferencia y/o consumo de
sucrosa, aumentar la evitacin social, disminuir la
motivacin por explorar lugares nuevos, disminuir la
memoria contextual y presentarn alteraciones en el
grooming (Pothion et al., 2004; Bergstrom et al., 2007;
Krishnanetal.,2007;Schmidtetal.,2008;Lietal.,2010).
Todos estos parmetros no cambian el los animales que
desarrollan resiliencia (Pothion et al., 2004; Bergstrom et
al., 2007; Krishnan et al., 2007; Schmidt et al., 2008; Li et
al.,2010).
Acontinuacinsedescribeunparadigmadeestrscrnico
paraestudiarconductasdepresivasenrata:
MODELODEESTRSCRNICOLEVE
En este paradigma se usan ratas machos de la especie
Wistar,elpesodelosanimalesaliniciodelaingestadela
solucin de sacarosa debe ser de 200 g y
aproximadamente350galiniciodelprotocolodeestrs.El
ciclocircadianoaaplicardebeserde12hrsdeluzy12hrs
de oscuridad (6 am 6 pm) y el consumo de agua y
alimentodebeseradlibitumprevioaliniciodelestrs.
Los animales se adaptan al consumo de una solucin de
sacarosa al 1.5 %, este proceso dura aproximadamente 5
semanas. Durante las tres primeras semanas se deben
aplicardosvecesalasemanalapruebadelasacarosa,en
las ltimas dos semanas se debe aplicar solo una vez a la
semana.Estapruebaconsisteprimeroenprivardeaguaa
losanimalesdurante14hrs,luegosonexpuestosdurante1
hralasolucindesacarosa.Enbasealniveldelconsumo
delasolucindesacarosaenlasltimastrespruebas,los
animales deben dividirse en dos grupos experimentales y
ubicadosenpiezasdiferentes.Ungrupodebeserexpuesto
al protocolo de estrs leve durante tres semanas, el otro
grupo de animales no debe ser sujeto a ningn tipo de
estrsexperimental(grupocontrol).Losestresoresquese
deben aplicar en el protocolo de estrs leve son los
siguientes:
1) Iluminacin intermitente (encendido y apagado
durantedoshoras)
2) Privacindeagua
3) Inclinar45lacaja
4) Luzestroboscpica(2Hz)
5) Jaulamojadacon400mldeagua
6) Privacindealimentoyagua
7) Ponerdosratasenunajaulaestndar
Todos estos estresores deben ser aplicados durante 10 a
14 hrs en un horario semanal fijo para disminuir
significativamente el consumo de la solucin de sacarosa,
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respecto al grupo control, esta conducta se asocia a un
estado de dficit hednico o anhedonia (Jayatissa et al.,
2006;Henningsenetal.,2009).
PRUEBADECONSUMODESACAROSA
Una vez que los animales fueron entrenados en el
consumodeunasolucindesacarosade1.5%,estedebe
ser monitoreado a travs del peso de la botella que
contienelasolucindesacarosa,alinicioyaltrminodela
prueba.Elconsumodesacarosasedebemedirunavezpor
semana durante el periodo de estrs, independiente de
esto,elconsumodeaguasedebemonitorearunavezpor
semana a travs del peso de la botella de agua antes y
despusdeunperiodode24hrs.
CONDUCTASCOGNITIVASCOMPLEJAS
El trmino cognicin, del latn cognoscere que significa
saber,serefierealasfuncionesmentalessuperiorescomo
la capacidad de entender un lenguaje, la planificacin, la
atencin y la capacidad de tomar decisiones. Estas
funciones cerebrales superiores tienen como objetivo
organizar y producir respuestas adaptativas a las
demandas del medio ambiente (Mesulam, 2000). Durante
el episodio depresivo los pacientes sufren el deterioro de
algunasfuncionescognitivascomplejas,comolacapacidad
de poner atencin y de tomar decisiones (DSMIV). Estas
alteraciones cognitivas afectan significativamente el
rendimiento laboral, aunque el nimo deprimido del
paciente pueda haber mejorado. Por esta razn es muy
importanteanalizarenestudiosfarmacolgicoselefectoa
nivel cognitivo de los antidepresivos, adems de sus
efectosenlaconductadepresiva.
Elestudiodelacognicinenuncomienzofuedesarrollado
enhumanosatravsdepruebaspsicolgicas(Christensen,
2001; Hinkin, 2003). Las primeras aproximaciones para
entender la neurobiologa de las funciones cognitivas
complejas fueron desarrolladas en primates no humanos,
debidoalacercanaevolutivadelaneuroanatmiadesus
cerebros y la capacidad de estos animales de reflejar
algunos procesos mentales relacionados con la visin, a
travs del movimiento de los ojos, manos y otras
conductas. Sin embargo, su mantencin es muy costosa y
elanlisisdelosresultadosescomplejodebidoaqueestos
animales suelen ser usados en varios experimentos
durantesusvidas.Coneldesarrollodelasneuroimgenes
sehaavanzadomuchoenelentendimientodelacognicin
humana, sin embargo la tecnologa que se usa an sigue
siendomuycostosa.
Actualmente se ha demostrado que los roedores pueden
desarrollar tareas cognitivas complejas en paradigmas en
queseutilizanestmuloscondicionantesmsafinesasus
especies,comosonlossonidosyolores(JaramilloyZador,
2011).UnodeestosparadigmaseslaTareadeEleccinde
dos Alternativas, en el cual se puede estudiar la atencin
auditivaylacapacidaddetomadedecisiones(Jaramilloy
Zador, 2011). Este paradigma consiste en entrenar a los
animalesenunacajadecondicionamientooperante,enla
cual ellos aprenden a discriminar dos tipos de estmulos
auditivosyasociarlosaunarecompensaqueaparecerala
izquierdaoderechadelanimal.
Esquema1
Estructuradelparadigmadeeleccindedosalternativas.Laratainiciala
pruebacuandodecideintroducirsuhocicoenelpuertocentral(esquema
delaizquierda).Estoactivaalcomputadoraquepresentealazardostipos
de estmulos auditivos, un tono de alta frecuencia de 15 kHz, u otro de
baja frecuenciade 1 kHz (esquema de la derecha). Lasratasse entrenan
pararesponderalpuertoizquierdoparalostonosdealtafrecuenciayal
puerto derecho para los tonos de baja frecuencia, los ensayos correctos
fueronrecompensadosconunagotadeagua.
En conclusin, para desarrollar buenos estudios
farmacolgicos sobre el stress psicosocial y el episodio
depresivo, es necesario modelar en los animales de
experimentacinloscambiosconductualesqueocurrenen
la patologa. Por esta razn, en los modelos de estrs
psicosocial y de conductas depresivas no solo se debe
analizar la memoria y la anhedonia, adems se debe
estudiarlosefectosenlasconductascognitivascomplejas,
ya que estas permiten la adaptacin de los sujetos a sus
ambienteslaborales.
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