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UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACUTICAS

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGA FARMACUTICA
LABORATORIOS PRATER
DESARROLLO DE FORMULACIN DE
DOMPERIDONA EN SUSPENSIN
Profesor Supervisor Director de Prctica
Prof. Dr. Igor Lemus. Dr. QF. Victoria Zabala.
Dpto. de Qumica Farmacolgica y Gerente Dpto. Desarrollo
Toxicolgica Laboratorios Prater
UNIDAD DE PRCTICA PARA OPTAR AL TTULO DE
QUMICO FARMACUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE
PAMELA CATHERINE BLANCO AGUILERA
SANTIAGO CHILE
2005
INDICE GENERAL
RESUMEN.........................................................................................................1
I. INTRODUCCIN...................................................................................2
II. RESUMEN DE ACTIVIDADES............................................................3
III. OBJETIVOS........................................................7
IV. METODOLOGA....8
V. ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DEL PRODUCTO
TERMINADO.......................................................................................18
VI. REGISTRO....21
VII. RESULTADOS.....................................................................................24
VIII. DISCUSIN..........................................................................................33
IX. CONCLUSIN......................................................................................36
X. BIBLIOGRAFA...................................................................................37
ANEXOS..........................................................................................................39
RESUMEN
Se desarroll una formulacin de Domperidona base en suspensin, con el objeto de
ampliar la gama de productos que posee el laboratorio orientado principalmente a nios y
adultos mayores, a los que por diversos motivos se les dificulta la administracin de
comprimidos o cpsulas.
Se prepar una suspensin, en base a distintas formulaciones en donde los objetivos
fueron mantener en forma cuantitativa el principio activo, y controlar el agente viscosante y
el tamao de partcula necesarios para hacer una suspensin lo ms estable posible, dentro de
los parmetros organolpticos (aroma, sabor, etc.) y fsicos (color, aspecto densidad y pH).
Una vez seleccionada la formulacin, se realiz la elaboracin de tres lotes pilotos los
que fueron sometidos a controles de calidad y a un estudio preliminar de estabilidad.
Luego, se someti la suspensin a un estudio de estabilidad acelerado durante tres meses
a dos temperaturas 25 C con humedad ambiente y 40 C con 75% de humedad, en los cuales
se midieron las caractersticas fisicoqumicas de la suspensin tales como pH, peso especfico,
color, sabor, olor, control microbiolgico, e identificacin y cuantificacin del principio activo
a travs del anlisis espectrofotomtrico. Para este fin se adapt una metodologa analtica que
permiti cuantificar e identificar el principio activo.
Para finalizar, se cre el registro para ser presentado al ISP.
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I. INTRODUCCIN
En este nuevo siglo caracterizado por la globalizacin y el estrs laboral, donde nos
vemos enfrentados a un sinnmero de dificultades a resolver, se hace cada vez ms frecuente
entre la poblacin que el organismo reaccione fisiolgicamente manifestndose en problemas
digestivos, que incluyen, dentro de las patologas ms comunes, lcera pptica y sndrome de
intestino irritable, entre otros.
La Domperidona es un derivado benzimidazlico que posee propiedades antiemticas y
procinticas, el cual acta como antagonista de dopamina.
Como no atraviesa la barrera hematoenceflica, sus efectos no son tan potentes como la
metoclopramida, y tampoco produce efectos extrapiramidales en comparacin a esta ltima,
que s los produce (2).
La Domperidona produce efectos similares en la motilidad gastrointestinal a la
metoclopramida, pero a diferencia de sta, su efecto no se ve disminuido frente a antagonistas
muscarnicos colinrgicos (2,3).
Este medicamento es til para acelerar el vaciamiento gstrico y de la misma manera
puede ser utilizado a largo plazo en caso de nuseas, vmitos, reflujo gastroesofgico y
retencin gstrica crnica. No interfiere en el tratamiento del Parkinson.
El principal objetivo del presente trabajo, es el desarrollo y anlisis de calidad de
Domperidona en suspensin, de fcil administracin tanto para nios, adultos y ancianos, que
tengan dificultad para ingerir otras formas farmacuticas y sea necesaria una terapia
concomitante o nica para el tratamiento de sus patologas existentes, ya sean crnicas o
transitorias.
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II. RESUMEN DE ACTIVIDADES
Laboratorios Prater S.A. es una empresa privada nacional que comercializa productos
farmacuticos y cosmticos.
Est constituido por dos plantas, en la primera se encuentra la seccin administrativa y
en la segunda la planta de produccin. Esta ltima se encuentra dividida en cuatro
Departamentos:
Departamento de Desarrollo Farmacutico y Cosmtico.
Departamento de Aseguramiento de la Calidad.
Departamento de Produccin.
Departamento de Control de Calidad.
1.- Descripcin del Laboratorio
1.1.- Departamento de Desarrollo
Este departamento depende en forma directa de la Gerencia de Control de Calidad y
Desarrollo. Est a cargo de un Qumico Farmacutico, quien ejerce la jefatura, con la
colaboracin de dos Qumicos Farmacuticos y dos Analistas Qumicos.
En l se desarrollan las siguientes labores:
Formulacin, desarrollo y estudios de estabilidad acelerada y de estantera a nuevos
productos.
Desarrollo e implementacin de metodologas analticas para la adecuada cuantificacin
de principios activos en productos farmacuticos.
Asesora en produccin para las tcnicas de fabricacin de nuevos productos.
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Reformulacin de productos que han presentado problemas durante la fabricacin de los
lotes industriales o que han sido modificados para mejorar su calidad.
Elaboracin de los registros farmacuticos de los productos nuevos para presentarlos a la
autoridad Sanitaria (I.S.P.), con el objetivo de autorizar su comercializacin.
1.2.- Departamento de Aseguramiento de la Calidad
Este departamento depende en forma directa de Gerencia de Control de Calidad y
Desarrollo. Su jefatura la ejerce un Qumico Farmacutico y dentro de las funciones de este
departamento se encuentran.
Supervisin del cumplimiento de las normas GMP.
Validacin de metodologas analticas.
Validacin de procesos de produccin.
Supervisin y verificacin de procesos de produccin.
Fiscalizacin el cumplimiento de la normativa GLP y GMP.
1.3.- Departamento de Produccin
Este departamento depende en forma directa del Gerente de Produccin, el cual es un
Qumico Farmacutico. Adems, otro Qumico Farmacutico ejerce la jefatura del
departamento.
Entre las actividades que realizan estos profesionales est el dirigir, organizar y
supervisar la fabricacin de los productos farmacuticos y cosmticos.
El departamento se divide en dos reas de produccin, una farmacutica y otra
cosmtica.
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Una de las funciones de este departamento es programar y planificar mensualmente el
nmero de unidades a producir, segn las necesidades del mercado, y con este estudio previo
se adquieren las materias primas y el material de envase necesarios para su elaboracin.
1.4.- Departamento de Control de Calidad
Este departamento depende en forma directa de la Gerencia de Control de Calidad y
Desarrollo. A cargo de la jefatura se encuentra un Qumico Farmacutico.
Las principales actividades por desarrollar en este departamento son intervenir en los
diferentes procesos de fabricacin, asegurando la calidad de los productos farmacuticos y
cosmticos, verificando que cumplan con los requerimientos especificados por la autoridad
sanitaria nacional y normas internacionales. Para ello, se encarga de los anlisis qumicos,
fsicos de las materias primas, productos en proceso, productos terminados y material de
envase.
2.- Descripcin de las actividades realizadas
El desarroll de la prctica prolongada se realiz en el departamento de Desarrollo del
Laboratorio, formando parte del equipo de trabajo. Entre las actividades realizadas
destacamos:
Formulacin de una crema antimictica de Terbinafina al 1%.
Estudio de estabilidad, anlisis e identificacin por HPLC de Novadrel betametasona +
clotrimazol en crema, diclofenaco en gel y, triclosn + alcanfor + benzocana en gel, cuyo
envase fue cambiado y se debi por este motivo modificar su registro.
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Cintica de disolucin y anlisis por Espectrofotometra, para Trimebutino de liberacin
prolongada.
Estudio de estabilidad, anlisis e identificacin por HPLC para Paracetamol y Risperidona.
Reformulacin de comprimidos de carbonato de calcio + vitamina D + vitamina E para
mejorar sus propiedades de compresibilidad, dureza y sabor.
Anlisis en proceso de edulcorante a base de acesulfame con aspartame.
Valoraciones de cido ascrbico para comprimidos de Crevet + Calcio.
Formulacin de Infortin en comprimidos sin minerales.
Anlisis de nuevas materias primas.
Asesora en el Departamento de Produccin para la elaboracin de Diclofenaco en gel
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III. OBJETIVOS
1.-Objetivo General
Formular una forma farmacutica lquida de un antiemtico como suspensin para su
ingreso al mercado farmacutico, con el objetivo de ampliar la gama de productos que posee el
laboratorio.
2.-Objetivos Especficos
Realizar un estudio bibliogrfico de la forma farmacutica en suspensin y de los
productos de la competencia.
Determinar los excipientes de acuerdo a su estabilidad en la suspensin y compatibilidad
con el principio activo.
Realizar una formulacin de la forma farmacutica.
Adaptar una metodologa analtica para identificar y cuantificar el principio activo en la
forma farmacutica.
Hacer un estudio de estabilidad acelerado para determinar la estabilidad de la suspensin.
Cumplir con los parmetros organolpticos de la forma farmacutica.
Crear registro para ser presentado al ISP.
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IV. METODOLOGA
1.-Estudio de productos de la competencia: Este estudio se realiz para determinar las
principales caractersticas de los que ya existen en el mercado, y de esta manera tener una idea
de las propiedades del producto que se deba formular en cuanto a saborizante, edulcorante
pH, aspecto y estabilidad.
2.-Estudio bibliogrfico de las caractersticas fisicoqumicas del principio activo: Con el
propsito de establecer las caractersticas de ste, en cuanto a solubilidad, pH, estabilidad, y de
esta forma identificar las incompatibilidades al momento de incorporarlo a los excipientes.
3.-Estudio Bibliogrfico de las caractersticas fisicoqumicas de los excipientes: Para
establecer cada uno de los excipientes que seran utilizados en la formulacin con el fin de
mantener las propiedades de la forma farmacutica.
Determinar las concentraciones de utilizacin descritas por la literatura, adems de
detectar posibles incompatibilidades entre ellos, e incompatibilidades con el principio activo.
Excipientes utilizados en la formulacin:
Agente Viscosante: Goma Xantan el cual le otorga estabilidad a las partculas para
mantener la suspensin
Agentes Preservantes: Metilparabeno y Propilparabeno los cuales le otorgan proteccin a
la forma farmacutica frente a contaminacin microbiolgica.
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Agente Tensoactivo: Polisorbato 20 (Tween 20), el cual le otorga un mayor grado de
humectacin a la partculas de principio activo insoluble, mejorando la homogeneidad del
preparado.
Sorbitol 70%: Utilizado como vehculo libre de azcar, otorga propiedades
estabilizantes y viscosantes, adems de proporcionar un sabor dulce y refrescante.
Agente Edulcorante: Aspartame, que le otorga un sabor dulce al producto, el cual mejora
en presencia de sorbitol.
4.- Ensayos de formulacin para la suspensin en gotas orales
Para llevar a cabo la formulacin, se realiz una revisin bibliogrfca de los productos
que existen en el mercado, seleccionaron algunos con esta misma forma farmacutica. Se
formul una gran variedad de suspensiones, modificando las cantidades de excipientes hasta
obtener el producto deseado.
5.- Materiales y Mtodos
5.1. Equipos
Balanza Precisin Mettler AE 200.
Calefactor y Agitador Magntico Dual VWR Dyla Dual Stirrer-Hotplate.
PeachimetroThermo Orion modelo 420.
Agitador de hlice Heidolph Merk modelo RZR1
Espectrofotmetro UV Shimadzu modelo 1601.
High Performance Liquid Resolution (HPLC) Merk Hitachi interfase D-7100 Lachom,
autosampler L-7200, detector de diodo L7450.
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6.- Materias primas
6.1 Principio activo
Domperidona base (BP 1998,Volumen I, pg. N 506)
6.2. Excipientes
Goma Xantan(USP 24, NF 19, pg. N 2537)
Sorbitol en solucin al 70%.(USP 24 NF pg. N 1544)
Metilparabeno (USP 24, NF 19, pg. N 2480)
Propilparabeno(USP 24, NF 19, pg. N 2508)
Tween 20: Polisobato 20( USP 24, NF 19, pg. N 2501)
Aspartame (USP 24, NF 19, pg. N 2415)
Agua purificada (USP 24 pg. N 1753)
Saborizante Guinda Cherry N206085
Hidrxido de Sodio(USP 24, NF 19, pgina N2517)
7.- Metodologa Analtica
7.1 Condiciones espectrofotomtricas: Se realiza la medicin a una longitud de onda fija de
288 nm de cada muestra por triplicado.
7.1.a Preparacin de la solucin estndar UV:
Se pes exactamente alrededor de 25mg de materia prima de Domperidona base y se
llev a un matraz volumtrico de 100mL. Se agreg 50mL de metanol y se sonic hasta
completa disolucin y se llev a volumen con metanol.
Se tom una alcuota de 3 mL con pipeta volumtrica se llev a un matraz volumtrico
de 50 mL, esta solucin se ley en longitud de onda fija a 288 nm, en espectrofotmetro UV.
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7.1.b Preparacin de la muestra UV:
De la suspensin de Domperidona, esta se agit y se tom un volumen de 3 mL con una
pipeta volumtrica, se transfiri a un matraz de 100 mL, se adicion un volumen de 50 mL de
metanol y se sonic hasta completa disolucin, luego se llev a volumen.
Se tom una alcuota de 3 mL de la solucin, con una pipeta volumtrica y se llev con
metanol a un matraz de 50 mL, esta solucin se ley en longitud de onda fija a 288nm, en
espectrofotmetro UV.
7.1.c Condiciones cromatogrficas HPLC:
Equipo: Cromatgrafo Liquido de alta resolucin.
Bomba: Cuaternaria con gradiente L-7100
Fase mvil: Mezcla filtrada y desgasificada de buffer, metanol (30:70)
Columna: C 18; 250 mm x 4,0 mm (5m), o equivalente
Flujo: 1,0 mL/min.
Detector: UV con arreglo de Diodo L - 7450
Volumen de inyeccin: 40L.
Longitud de onda: 280nm
Tiempo de corrido: 10min.
Preparacin de buffer: adicionar 3 mL de trietilamina en 800 mL de agua y ajustar con cido
fosfrico a pH = 5.7 completar a 1 Lt.
7.1.d Preparacin de la solucin estndar HPLC:
Se pes exactamente alrededor de 25mg de materia prima de Domperidona base y se
llev a un matraz volumtrico de 100mL. Se agreg 50mL de metanol y se sonic hasta
completa disolucin y se llev a volumen con metanol.
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Se tom una alcuota de 3 mL con pipeta volumtrica se llev a un matraz volumtrico
de 50 mL.
Se pas la solucin por un filtro de membrana de 0.22m previo a la inyeccin.
7.1.e Preparacin de la muestra HPLC:
De la suspensin de Domperidona, se agit y se tom un volumen de 3 mL con pipeta
volumtrica, se transfiri a un matraz de 100 mL, se adicion un volumen de 50 mL de
metanol y se sonic hasta completa disolucin, luego se llevo a volumen.
Se tom una alcuota de 3 mL de la solucin, con pipeta volumtrica y se llev a un
matraz de 50 mL con metanol.
Se pas la solucin por un filtro de membrana de 0.22 m previo a la inyeccin.
7.2 Determinacin de parmetros a comparar entre los dos equipos.
7.2a Linelidad:
Para su determinacin se prepar una solucin madre de estndar de referencia de
Domperidona base, de la cual se obtuvo una serie de cinco diluciones que se inyectaron por
triplicado en HPLC y se leyeron por triplicado tambin en el espectrofotmetro UV.
Con los puntos experimentales obtenidos para cada mtodo se realizaron las siguientes
pruebas:
Determinacin del coeficiente de correlacin lineal (r2) de la muestra para ambos
mtodos
Criterio de aceptacin con un r2 mayor a 0.9990.
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7.2.b Sensibilidad: lmite de deteccin y lmite de cuantificacin
Para ambos parmetros se prepararon cinco soluciones con concentraciones bajas de
analito cercanas a cero (0.005 mg/mL, 0.01mg/mL, etc.) las que se inyectaron en el
cromatgrafo por triplicado y se leyeron en el espectrofotmetro tambin por triplicado.
Con los datos obtenidos mediante los dos mtodos de anlisis, se determin una curva de
calibracin en las que se grfico concentracin en funcin de la respuesta para cada equipo,
calculando la ecuacin de la recta.
De lo anterior se grafic concentracin en funcin de la desviacin del promedio de
respuestas calculando una segunda ecuacin de la recta para ambos mtodos.
Con estos datos se calcul el lmite de deteccin y cuantificacin para cada equipo.
Mediante ecuacin (Frmula utilizada en el anexo N3).
Posteriormente se comprobaron los lmites de deteccin y cuantificacin
experimentalmente para ambos equipos mediante el anlisis de muestras de analito en
concentracin igual o prxima a los lmites estimados.
7.2.c Precisin por repetibilidad
Se prepararon tres concentraciones diferentes de muestras y se inyectaron por triplicado en el
cromatgrafo y adems se leyeron en espectrofotmetro ambas por sextuplicado.
Criterio de aceptacin el coeficiente de variacin de los resultados obtenidos debe ser igual
o menor al 2% para HPLC y para espectrofotmetro UV 4%
7.3 Valoracin de una muestra.
Para poder comparar los dos mtodos de cuantificacin, se valoraron tres muestras a
distintas concentraciones por triplicado, las que se analizaron en ambos equipos para
determinar la cantidad de muestra cuantificada por cada equipo, y de esta manera poder
determinar la diferencia de cuantificacin del espectrofotmetro UV con respecto al
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cromatgrafo, debido a que este ltimo corresponde al equipo de eleccin para estudios de
estabilidad acelerado.
7.4. Anlisis del producto por espectrofotometra UV y cromatografa.
Se efectu un barrido por espectrofotometra UV de: blanco, estndar, matriz, muestra a
temperatura ambiente y muestra a temperatura 40 C HR 70%
Se realiz un anlisis por cromatografa de blanco, estndar, matriz, muestra a temperatura
ambiente HR 60% y temperatura 40C HR 70%.
Ambos anlisis se realizaron con muestras a tiempo 3 meses las que corresponden al final del
estudio de estabilidad.
Esto se realiz para determinar la influencia de la matriz y de productos de degradacin de la
muestra en ambos mtodos (se adjuntan cromatogramas y espectros correspondientes a los
anlisis anexo N6)
8.-Procedimiento de fabricacin para suspensin de gotas orales:
Se pes en un recipiente la totalidad del agua ms un 20% por las prdidas de
evaporacin, luego sacar una porcin aproximadamente 40% y agregar los parabenos
previamente pesados, con agitacin constante y calentamiento hasta su total disolucin. Dejar
enfriar la solucin hasta 40C. Al llegar a esta temperatura utilizar agitador de hlice,
adicionar a esta solucin con parabenos, lentamente la Goma Xantan previamente pesada,
agitar hasta homogenizacin durante 30min, despus dejar reposar tapada por un da; esto
asegura el total hinchamiento de la goma en el agua.
En otro recipiente pesar directamente el sorbitol 70% necesario para la formulacin.
Luego con agitacin constante agregar el Tween 20, mezclar por unos minutos y adicionar a
esta solucin el principio activo lentamente y con agitador de hlice hasta la completa
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incorporacin, agitar por 30 min. previo paso del principio activo por tamiz de luz de malla de
200m para de esta forma asegurar un tamao de partcula pequeo y homogneo.
En otro recipiente agregar el 10% del agua total previamente hervida y aadir el
aspartame con agitacin constante y calentamiento hasta completa disolucin. Una vez
disuelto el aspartame dejar enfriar hasta temperatura ambiente teniendo la precaucin de
observar esta solucin. Si se observa la formacin de cristales agregar ms agua y disolver con
calentamiento y dejar enfriar.
Luego a la suspensin inicial de sorbitol adicionar lentamente con agitador de hlice la
Goma Xantan con los parabenos preparada el da anterior, agitar por 30 minutos luego aadir
la solucin de aspartame a temperatura ambiente y agitar por 10 minutos y medir pH. Este
debe estar entre 5.0-7.0. De ser necesario ajustarlo con unas gotas de NaOH 0.1N o HCl 0.1N
y finalmente agregar la esencia y mezclar.
Luego, traspasar la suspensin final a un matraz y ajustar volumen con el resto del agua
que fue previamente hervida y agitar.
9.- Ensayos de Saborizacin de la Forma Farmacutica:
Para poder competir en el mercado es indispensable poseer una forma farmacutica que
adems de tener estabilidad y calidad en su formulacin tenga un sabor agradable, que la
identifique del resto de productos similares que existan en el mercado, por esto, es de gran
importancia la seleccin de su sabor. El Tween 20 no fue necesario enmascararlo, debido a
que la cantidad utilizada fue mnima y no se detecta su sabor caracterstico.
Luego de observar la formulacin final, se procedi a determinar la de mejor sabor para
su preparacin. Se midi una cantidad de 100mL de suspensin para cada sabor, al cual se le
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agreg volumtricamente distintos saborizantes hasta obtener sabores suaves. Dentro de los
sabores utilizados estn:
Naranja
Damasco
Grosella
Frutilla
Cereza
Guinda Cherry
Con cada uno de estos sabores se determin cual era la cantidad adecuada de
saborizante, necesario para obtener sabores de la misma intensidad. Una vez determinada la
cantidad de cada saborizante se prepararon muestras con cada uno y se enviaron al
Departamento de Marketing para evaluarlos. De la misma forma, los evalu el Departamento
de Desarrollo. Estos seleccionaron el sabor final que tendra la formulacin por medio de una
encuesta, la cual le asign puntuacin para cada sabor. No se adicion colorante ya que el
envase no permite ver el producto por lo que haca innecesario agregar este tipo de excipiente
a la suspensin.
10.- Estandarizacin del procedimiento de fabricacin final y especificaciones del producto
terminado
La formulacin elegida fue la N 6 de la tabla N1, ya que era la que se ajustaba mejor a
las caractersticas en comparacin a la competencia en cuanto a peso especfico, el cual fue
determinante en la formulacin final ya que por ajustar este punto se determin la cantidad de
sorbitol necesaria para la formulacin, dulzor y caractersticas del agente viscosante; adems,
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se estim el tamao de gota que se entregaba, el cual deba ser similar a las que se encontraban
en el mercado. Este es un punto importante de destacar ya que el tamao de gota es el que
determina la dosificacin del medicamento. Se tom medidas de la cantidad de gotas que
entregan un mL de la suspensin, para esto se uso el gotario escogido y se midi la cantidad
de gotas que entregaban un volumen de 1 mL con una probeta de 10 mL. Se realiz esta
prueba 30 veces y se saco un promedio de las gotas. Una vez determinada la cantidad de gotas
que entregaban 1 mL, se realizaron 10 valoraciones de la cantidad de principio activo en 1mL
medido con pipeta volumtrica y 10 valoraciones de 1 mL medido con 22 gotas estregadas con
el gotario seleccionado. Se determin de esta manera las fluctuaciones en dosificacin de los
dos mtodos, y de esta forma se determin la similitud de la dosificacin.
Se procedi entonces, para la estandarizacin del proceso, a fabricar 3 lotes pilotos
de 600ml cada uno para los cuales se especificaron las caractersticas finales del producto
terminado como:
Aspecto: color, olor, sabor.
pH (medido con Thermo Orion modelo 420)
Peso especfico (determinado con picnmetro).
Identificacin: mediante espectrofotmetro UV.
Valoracin: Espectrofotometra UV.
Estudio microbiolgico (Mtodo USP 24)
Contenido promedio: no menos de la cantidad declarada en el rtulo.
(USP 24 pg. N1959)
Descripcin de envase: frasco gotario color blanco de polietileno con tapa.
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V. ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DEL PRODUCTO TERMINADO
Estudiar la estabilidad de un producto en desarrollo, tiene por objeto conseguir un
pronstico aproximado del periodo durante el cual, la forma farmacutica mantiene sus
caractersticas de identidad, potencia, calidad y pureza, las cuales son establecidas en la
formulacin inicial.
Estabilidad: Capacidad de un producto de mantener las especificaciones sealadas y
aceptadas en la monografa de un principio activo o de un producto farmacutico, que
aseguren sus propiedades fsicas, qumicas y microbiolgicas dentro de los limites
especificados (15).
Estudio de estabilidad: Serie de pruebas relacionadas con caractersticas fsicas, qumicas
biolgicas y microbiolgicas de un principio activo o de un producto farmacutico para
obtener informacin sobre sus estabilidad, a fin de definir sus periodo de eficacia en
determinadas condiciones en envase y almacenamiento (15).
Estudio de estabilidad acelerado: Diseado para aumentar la velocidad de degradacin
qumica, o los cambios fsicos de un principio activo o un producto farmacutico usando
condiciones de almacenamiento exageradas como parte de un programa de almacenamiento
formal, definitivo(15).
Este tipo de estudio permite establecer un periodo de eficacia tentativo el cual es proyectado
segn los datos obtenidos en este tipo de estudios.
En el presente estudio se establecieron los parmetros de estabilidad acelerada
basndose en la propuesta de la gua de realizacin de estudios de estabilidad de productos
farmacuticos publicada por ISP.
Para el estudio de estabilidad se realiz sobre 3 lotes pilotos de la formulacin N6 tabla
N1, de 600ml cada uno.
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Se procedi a envasar el producto en frasco gotario de polietileno color blanco con tapa
en cantidades de 15 mL cada uno rotulndolos con el N de lote, tiempo de muestreo y
temperatura. Posterior a esto, una parte del producto envasado y rotulado previamente fue
guardado en una estufa a 40C con 70% de humedad, calculando la cantidad mnima para
hacer los anlisis correspondientes en los meses siguientes; los restantes fueron almacenados a
temperatura ambiente HR 60%.
1.- Condiciones y tiempo de muestreo
Se analizaron las caractersticas del producto terminado en su envase definitivo a las
distintas temperaturas, temperatura ambiente (25C aprox) y a 40C HR 75% a los cuales fue
sometido el producto, estos fueron muestreados y analizados a distintos tiempos:
tiempo 0, el cual corresponde al mes y da en que se fabricaron los lotes,
tiempo 1 el cual corresponde al primer mes luego de su fecha de fabricacin,
tiempo 2 al segundo mes a partir de su fecha de fabricacin y
tiempo 3 que es el tercer mes de anlisis y tiempo final, desde la fecha de elaboracin.
Estas condiciones se establecen como los requisitos mnimos para poder realizar un estudio de
estabilidad, segn las especificaciones propuestas por el ISP para estudios de estabilidad de
productos farmacuticos, para su posterior registro por la autoridad sanitaria.
2.- Parmetros analizados
Se determinan parmetros fsicos, qumicos y microbiolgicos para ser considerados como
criterios de estabilidad.
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2.1. Fsicos:
Aspecto: Lquido opaco, color blanco, olor y sabor caracterstico (Guinda Cherry), sin
partculas extraas visibles.
Peso especfico: 1.1100-1.1800 (g/mL)
2.2. Qumicas:
pH: 5.0-7.0
Identificacin y valoracin del principio activos en el producto terminado se determin
por medio de espectrofotometra UV.
2.3 . Microbiolgicos (Mtodo USP):
Tabla N 1: Criterios de aceptacin de anlisis microbiolgico de la suspensin.
Anlisis Lmites
Recuento total de grmenes <1000 ufc/g
aerobios mesfilos
Recuento total de hongos y levaduras <100 ufc/g
Escherichia Coli Negativo
Pseudomonas Aeruginosas Negativo
Staphylococcus Aureus Negativo
Control microbiolgico: Se solicita el anlisis a un Laboratorio de control de calidad
externo (MLE. Laboratorios S.Al ).
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VI. REGISTRO
El registro farmacutico de un producto similar consta de cuatro partes, las cuales
corresponden a un formato oficial en su contenido y diagrama pertenecientes al Instituto de
Salud Publica de acuerdo a las disposiciones legales segn el decreto supremo N 1876/95,
acompaada de la documentacin que se seala a continuacin:
1.- Presentacin del producto:
Los antecedentes del producto deben presentarse en dos carpetas o archivadores
(titulados como Parte Registro y Parte Analtica), utilizando separadores, adecuadamente
rotulados, para identificar las diferentes partes de la presentacin.
Las carpetas o archivadores as como las muestras y toda informacin anexa debern
estar claramente identificadas con el nombre completo del producto y del titular solicitante del
registro. En cada carpeta se debe incluir los siguientes antecedentes:
1.1.- Parte Registro
Formulario de solicitud (original y copias): Al cual se puede acceder mediante la pgina
que se encuentra en el sitio www.ispch.cl.
Antecedentes legales correspondientes: Representante legal de la entidad solicitante.
Frmula cualitativa y cuantitativa (un ejemplar): Se nombran los productos utilizados en
la formulacin con nombre del compuesto qumico utilizado tanto de excipientes como de
principio activo, adems de su cantidad en la formulacin.
Monografa clnica farmacologa (un ejemplar): En este punto se realiza in estudio
bibliogrfico del medicamento, en donde se describen propiedades farmacolgicas y
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farmacocinticas, adems de precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas e
interacciones.
Proyecto de etiqueta o rtulos (dos ejemplares) por cada presentacin, venta, clnico o
muestra mdica): Se describe el tipo de envase, marca comercial, nombre del principio activo,
va de administracin, condicin de venta, excipientes que contiene la formulacin y la
concentracin de principio activo.
Proyecto de folleto mdico (tres ejemplares): Se describe composicin, propiedades
farmacolgicas, propiedades farmacocinticas, indicaciones, contraindicaciones, precauciones,
advertencias, interacciones, sobre dosis, va de administracin posolgica, conservacin.
Proyecto de folleto de informacin al paciente (tres ejemplares): Se describe
composicin, clasificacin farmacolgica, indicaciones, contraindicaciones, precauciones y
advertencias, reacciones adversas, interacciones, sobredosis de tratamiento, va de
administracin, lugar de conservacin.
Informacin cientfica segn corresponda: Se describen estudios desarrollados por la
empresa que desarrollo el producto en caso de ser un medicamento nuevo.
1.2.- Parte Analtica
Formula cualitativa y cuantitativa (dos ejemplares): Se describe la formulacin completa
con todos los excipientes utilizados con su denominacin qumica, y su cantidad dentro de la
formulacin.
Si el producto es importado, una fotocopia simple del Certificado de Libre Venta o
Convenio de Fabricacin.
Monografa clnica (un ejemplar): Se especific este punto en la parte registro.
22
Metodologa analtica (un ejemplar): Se detallan especificaciones del producto terminado,
Descripcin, rango de pH, rango de peso especfico, contenido promedio (segn
especificaciones USP), el equivalente de 1 mL en gotas para este caso.
Ensayos Microbiolgicos: Descripcin del rango para microorganismos descritos en USP.
Presentacin caractersticas del envase y estuche.
Especificaciones en detalle de metodologa analtica, preparacin de estndar, muestra y
clculos.
Especificacin de rango de aceptacin del porcentaje declarado.
Mtodo analtico alternativo si existiera.
Estudio de estabilidad que avale el perodo de eficacia propuesto en el formulario:
Descripcin de condiciones en que se realiz el estudio( humedad, temperatura, tiempo)
Especificaciones del producto terminado (tres ejemplares): Descripcin y caractersticas
de la formulacin, rango de pH, rango de peso especfico, contenido promedio, ensayos
microbiolgicos, presentacin, identidad del principio activo en el producto terminado,
valoracin del principio activo en el producto terminado.
Proyecto de etiqueta o rtulos (un ejemplar): Rotulado grfico, nombre de fantasa, mg que
contiene, va de administracin, lugar de conservacin, tipo de establecimiento y condicin de
venta, fecha de vencimiento.
Especificaciones de calidad y pureza de materias primas (un ejemplar):Requisitos de
principio activo y excipientes segn USP o BP
Ensayos de esterilidad, microbiolgicos y toxicidad, cuando corresponda (un ejemplar
23
VII. RESULTADOS
1.- Estudio de los ensayos de formulacin realizados
Si bien la formulacin posee slo un principio activo el cual no era soluble y no
presentaba problemas de compatibilidad con los excipientes elegidos, el principal problema se
bas en establecer el tamao mximo de partcula que se debi utilizar en la formulacin, as
como tambin la cantidad adecuada de viscosante, los cuales se determinaron mediante
ensayos en distintas concentraciones hasta que la suspensin se mantuviera estable.
Dentro de la viscosidad tambin influye otro excipiente el sorbitol 70%, que adems de sus
propiedades edulcorantes, le otorga a la combinacin con el agente viscosante en diferentes
proporciones la caracterstica de poder variar el peso especifico el cual se ajusto por
diferentes pruebas previas.
2.- Seleccin de la Formulacin Final
Cada una de las suspensiones fabricadas en todos los ensayos fue almacenada en tubos de
ensayo con tapa y sellados con parafilm por un tiempo aproximado de 1 mes, rotuladas con
las fechas en las cuales fueron elaboradas, con el fin de llevar un registro del comportamiento
en el tiempo del tamao de las partculas en la suspensin. Tambin se evalu la influencia de
agente viscosante necesaria para que, estas no sedimentaran durante el periodo de
observacin. Tambin se evalu la cantidad de sorbitol necesario para disminuir an ms las
cantidades de viscosante en conjunto con el ajuste de peso especfico final. Se cre de esta
manera una gran cantidad de formulaciones, las cuales posean una gran variedad en las
concentraciones de sus excipientes, y de igual manera una gran variedad de combinaciones
entre stos con la finalidad de elegir la ms adecuada. Se almacenaron todas estas
24
suspensiones a temperatura ambiente (25C) y protegidas de la luz, a las que se les
determin por simple inspeccin visual diaria su comportamiento en el tiempo. Una vez
realizado este proceso se eligi las que mantenan sus partculas en suspensin adems de
poseer la mnima cantidad de agente viscosante en conjunto con una cantidad aproximada de
sorbitol determinada inicialmente para ajustar el peso especfico. Luego se ajust la densidad
en forma ms precisa con sorbitol.
Despus de un mes se eligi la formulacin final, que no present cambios de aspecto,
esta fue la formulacin N6. El resto de las formulaciones presentaron una viscosidad
excesiva lo que dificultaba su salida del frasco y se poda apreciar porque su aspecto al salir
del gotario se notaba claramente gelatinoso; otras presentaban un peso especfico demasiado
alto, y en otras el tamao de partcula era demasiado grande y sedimentaban al da siguiente
de su elaboracin o en las semanas siguientes. Otras formulaciones, si bien el tamao de
partcula era suficientemente pequeo, la cantidad de agente viscosante era insuficiente y as
sucesivamente, hasta que se eligi N6 tabla N1.
De esta forma se obtuvo una suspensin estable de color blanco opaco, homogneo,
y con una consistencia adecuada adems de buen aspecto al ser dispensada.
25
2.1. Ensayos de formulaciones
Tabla N 2: Ensayos de formulacin con distintas cantidades de Goma Xantan y Sorbitol.
Materia Ensayo1 Ensayo2 Ensayo3 Ensayo4 Ensayo5 Ensayo6 Ensayo7 Ensayo 8

Prima (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g)
Domperidona 1 1 1 1 1 1 1 1
Goma Xantan 0.4 0.3 0.2 0.1 0.05 0.22 0.24 0.05
Sorbitol 70% 40 50 60 80 80 62 64 96
Nipagin 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09
Nipasol 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
Tween 20 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Aspartame 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
Agua csp csp csp csp csp csp csp csp csp
100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml
Cabe sealar que en esta tabla no estn todas las formulaciones realizadas durante el
desarrollo del producto, slo se presentaron en este trabajo las ms representativas, con el fin
de hacer ms claro el anlisis, se detalla en letra cursiva los dos principales excipientes
variados en la formulacin.
3.- Seleccin del sabor para la Formulacin Final
Despus de haber evaluado la suspensin con los siete sabores diferentes se envasa en frascos
gotarios los cuales se rotulan con nmeros del 1 al 6 (1 Naranja, 2 Damasco, 3 Grossella, 4
Frutilla, 5 Cereza, 6 Guinda Cherry), luego esta batera de sabores se les da a un grupo de
personas de los Departamentos de Marketing y Desarrollo del laboratorio, los cuales
determinaron el que a sus juicio fuera el mejor. Para esto, cada uno de ellos contesto una
encuesta para cada sabor, el que fue calificado con un puntaje 1=Muy Bueno, 2=Bueno,
3=Regular, 4=Malo, 5=Muy Malo de esta manera se calificaron los sabores y se eligi el que
obtuvo el mejor promedio.
26
Tabla N3: Calificaciones otorgadas por cada persona a cada uno de los sabores:
Sabores I II III IV V VI VII VIII IX X PROMEDIO
1 5 2 5 3 5 5 5 3 4 5 4.2
2 3 4 3 3 3 4 5 3 3 3 3.4
3 3 2 3 3 2 1 3 1 3 4 2.5
4 2 3 3 1 3 4 5 5 4 5 3.5
5 1 3 2 3 4 3 5 3 2 2 2.8
6 1 1 2 3 1 3 2 1 1 2 1.7
Los nmeros del I al X representan las personas que calificaron las suspensiones.
Los nmeros del 1 al 6, representan los distintos sabores de la suspensin (especificados
anteriormente).
Mediante los resultados obtenidos se pudo determinar que el mejor calificado fue el N6, el
cual corresponde al sabor Guinda Cherry con un puntaje de 1.7 el cual lo califica como Bueno
segn el puntaje asignado.
4.- Formulacin Final
Luego de haber analizado todos los ensayos mencionados previamente, se pudo determinar
en forma cuantitativa y cualitativa para la elaboracin de la suspensin de Domperidona en
gotas la formulacin que se muestra a continuacin en la siguiente tabla.
27
Tabla N4: Frmula cualitativa y cuantitativa cada 100 mL suspensin de Domperidona.
MATERIA PRIMA CANTIDAD
Domperidona base 1
Goma Xantan 0.22
Sorbitol 70% 62
Nipagin 0.09
Nipasol 0.01
Tween 20 0.1
Aspartame 0.2
Saborizante Guinda Cherry cs
Agua csp csp100mL
5.-Metodologa analtica
Se pudo establecer mediante linealidad el coeficiente de correlacin para ambas
metodologas dando como resultado un r2 = 0.9999 para mtodo espectrofotomtrico y un
r2 = 0.9999 para mtodo cromatogrfico anexo N1, N2.
El lmite de deteccin y cuantificacin para espectrofotometra UV fue LD = 3.31x10-4,
LC = 6.78x10-4
El lmite de deteccin y cuantificacin para cromatografa fue LD=1.39x10-4, LC =3.01x10-4
Ecuacin y datos obtenidos para determinar lmite de cuantificacin y deteccin se encuentra
en anexo N3.
Resultados de la valoracin del principio activo por ambos mtodos Anexo N4 y N5
Espectrofomtrico muestra N1 = 105.0 %, muestra N2 = 105.1 %, muestra N3 = 103.6 %
Cromatogrfico muestra N1 = 104.9%, muestra N2 = 105.6 %, muestra N3 = 103.8 %
28
6.-Estudio de Estabilidad
6.1. Estabilidad Fsica:
6.1a. Caractersticas organolpticas: Especificaciones, suspensin de color blanco opaco,
homognea, sabor dulce a Guinda Cherry y olor caracterstico a la esencia ocupada, exento de
partculas extraas visibles
CONDICIONES DE TIEMPO DE LOTES

ALMACENAJE ALMACENAJE
( Meses )
Temp. H.R.
(C) (%) L-130404 L-140404 L-150404
25 2 60 5 0 Cumple Cumple Cumple
1 Cumple Cumple Cumple

Temperatura ambiente: Los resultados obtenidos del anlisis de estudio de las
caractersticas organolpticas fueron los esperados. A esta temperatura (25C aprox) se
conservaron intactas las caractersticas organolpticas.
Temperatura 40C HR 70% : No se observaron cambios en color y olor ,pero el sabor se
vio tenuemente alterado en el tercer mes de anlisis ya que presentaba un leve sabor al
polietileno, que si bien no altera las propiedades del producto puede ser detectado si se
comparan los dos sabores a las dos temperaturas: T ambiente HR 60% y T 40 HR 70% de
humedad.
29
6.1. b. Peso especfico:
Especificaciones :1,1100 1,1800 g/mL

( Meses )
Temp. H.R.
(C) (%) L-130404 L-140404 L-150404
25 2 60 5 0 1.150 1.148 1.150
1 1.156 1.144 1.153

25 2 60 5 2 1.153 1.156 1.145
3 1.158 1.157 1.151
1 1.147 1.149 1.152
40 2 75 5 2 1.150 1.156 1.153
3 1.154 1.159 1.154
Los resultados obtenidos se mantuvieron dentro del rango especificado.
El aumento de stos a travs del tiempo se puede explicar por la prdida de agua debido a que
los frascos no son lo suficientemente hermticos.
6.2. Estabilidad Qumica:
6.2 a. pH: Especificaciones: 5.0-7.0

( Meses )
Temp. H.R.
(C) (%) L-130404 L-140404 L-150404
25 2 60 5 0 6.01 6.06 6.00
1 5.78 5.68 5.77

25 2 60 5 2 5.60 5.51 5.53
3 5.54 5.51 5.53
1 5.71 5.76 5.74
40 2 75 5 2 5.85 5.86 5.86
3 5.21 5.27 5.17
Los pH obtenidos en el estudio se mantuvieron dentro del rango especificado.
30
6.2. b. Identificacin del Principio Activo:
Especificaciones: Se determin mediante espectrofotometra UV a 288 nm. de longitud de
onda en la cual todas resultaron ser positivas para Domperidona.

( Meses )
Temp. H.R.
(C) (%) L-130404 L-140404 L-150404
25 2 60 5 0 Positiva Positiva Positiva
1 Positiva Positiva Positiva

El resultado del anlisis result ser positivo para la identificacin de Domperidona
6.3.c. Valoracin Principio Activo:
Domperidona en Suspensin

( Meses )
Temp. H.R.
(C) (%) L-130404 L-140404 L-150404
25 2 60 5 0 99.6% 97.4% 97.9%
1 99.9% 97.5% 98.1%

25 2 60 5 2 100.1% 97.6% 98.8%
3 101.9% 98.2% 99.7%
1 99.9% 98.5% 98.7%
40 2 75 5 2 101.1% 99.4% 99.2%
3 103.7% 101.4% 100.7%
31
En el anlisis de valoracin anterior se puede observar que cumplen con las
especificaciones tcnicas segn USP. Es importante aclarar que si bien estn dentro de los
rangos especificados podemos observar que la suspensin tiende a concentrarse por la
evaporacin de agua la cual se hace evidente a mayores temperaturas por deficiencias en el
cierre del envase, el cual fue un problema de la persona que envas el producto.
6.3 Estabilidad Microbiolgica
Especificaciones segn mtodo USP tabla N1 pg. N 20

( Meses )
Temp. H.R.
(C) (%) L-130404 L-140404 L-150404
25 2 60 5 0 Negativo Negativo Negativo
1 Negativo Negativo Negativo

De la tabla anterior se puede establecer que la suspensin tiene preservantes
adecuados ya que permiti mantenerlo libre de microorganismos, esto es una importante
caractersticas ,dado que las formas farmacuticas lquidas tienden a tener un alto riesgo de
contaminacin microbiolgica , por lo que se hace de suma importancia la preservacin en
forma ptima de estas formulaciones.
32
VIII. DISCUSIN
En el desarrollo de la suspensin de Domperidona fue determinante obtener las
cantidades adecuadas de agentes viscosantes que mantuvieran las partculas en suspensin.
Esta sin duda fue una de las tareas fundamentales y la que ms tiempo tom al momento de
la elaboracin, puesto que se debi formular una gran cantidad de ensayos hasta obtener una
viscosidad adecuada para la estabilidad de la formulacin. Cabe destacar que, adems de la
eleccin del agente viscosante, el tamao de partcula de igual forma es de gran importancia,
ya que dentro de los ensayos se debi determinar cual sera el tamao de partcula mayor que
la suspensin aceptara para que se mantuviera estable en el tiempo, para esto fue necesario
probar para cada ensayo formulado con las distintas cantidades de goma y sorbitol el tamao
de partcula empleado y de esta manera poder identificar las que se mantenan estables en el
tiempo.
Otro aspecto importante de destacar es la humectacin de las partculas, la cual se
determin mediante la adicin de un agente tensoactivo en la mnima concentracin, con el
objeto de no observar trepado en los tubos de ensayo; afortunadamente no fue necesaria una
gran cantidad de este agente, lo que genera un aspecto positivo, dado que el sabor de ste, en
grandes concentraciones, le da un sabor caracterstico poco agradable a la suspensin.
En este tipo de suspensin no fue necesario calcular HU altura de sedimento/H0 altura
original de la suspensin, debido a que las partculas en suspensin no tienen carga, fue por
esto que no se obtuvo interaccin de cargas y, por lo tanto, no se formaron flculos que
corresponden a un sedimento suelto y esponjoso que ocupa un volumen mayor al valor real de
las partculas, ni cake que corresponde a un sedimento duro en donde las partculas cargadas
sedimentan acercndose. La base de este tipo de suspensiones es absolutamente mecnica ya
33
que slo el agente viscosante nos sirve como vehculo estructurado para suspender las
partculas de la formulacin adems del tamao de partcula utilizado.
En cuanto al pH no fue necesario un ajuste final, ya que la formulacin empleada en la
ltima etapa se encontraba dentro del rango de las especificaciones iniciales, sin embargo se
comprob la estabilidad variando el pH, el que se mantuvo en el tiempo, la que se mantuvo
constante lo cual indic que era satisfactorio y era una opcin al momento de fabricarlo.
Se observ que los agentes preservantes que se adicionaron cumplieron totalmente su
funcin, ya que el preparado al ser una forma liquida con agua y sorbitol son fciles de
contaminar, por lo que es indispensable la mantencin libre de microorganismos.
La saborizacin no fue un problema debido a que la formulacin no presentaba sabor ni
olor desagradable, y esta se realiz slo con el fin de otorgarle un sabor atractivo que la
diferenciara de las otras formulas presentes en el mercado.
Al momento de la fabricacin se hace indispensable tener en cuenta la dispersin inicial
del agente viscosante en presencia de los agentes preservantes. Este proceso se realiza con
agitacin en forma constante al inicio, y luego con un reposo de 14 hrs. como mnimo, con
preservantes para evitar su contaminacin y asegurar su completa humectacin.
La metodologa analtica empleada se desarroll en base a una publicacin de
cuantificacin e identificacin para Domperidona y Metoclopramida por espectrofotometra
UV(17), la que fue de eleccin para este tipo de principio activo y en particular para esta
forma farmacutica. Se compararon los mtodos de cromatografa y espectrofotometra en
cuanto a deteccin y cuantificacin se demostr una deteccin y cuantificacin tres veces
mayor para cromatografa que para espectrofotometra, y dadas las caractersticas del anlisis
a las concentraciones empleadas, el comportamiento fue lineal para ambos mtodos.
34
El uso de espectrofotometra para estudios de estabilidad es cuestionable, debido a que
este tipo de equipo no pueda detectar compuestos de degradacin. En este caso particular se
efectu una revisin bibliogrfica en donde no se describen compuestos de degradacin para
el principio activo, pero sin embargo se compararon cromatografa y espectrofotometra para
determinar experimentalmente si las formulaciones expuestas a ambas condiciones de
temperaturas en el tercer mes de estudio, presentaban compuestos de este tipo. Se realizaron
barridos por UV y anlisis de los espectros donde en ambas tcnicas se analizaron blanco,
estndar, muestras a temperatura ambiente, muestras a 40C HR y placebo (anexoN6) y se
pudo determinar que bajo las condiciones en que se hizo el estudio de estabilidad, no se
detectaron compuestos de degradacin por cromatografa, lo que nos permite utilizar
espectrofotometra sin problemas. Se determin tambin que la matriz no interfera en el
anlisis espectrofotomtrico el que poda ser un problema asociado a este mtodo de
cuantificacin, el que fue dilucidado para esta forma farmacutica.
Se pudo comparar las valoraciones para ambos mtodos en donde se observa una
cuantificacin bastante cercana para ambos.
Se propuso este mtodo debido a que el equipo es de ms fcil manejo, los costos de
utilizacin son bastante inferiores y el tiempo del anlisis es bastante menor, si se comparan
con el de un cromatgrafo, lo que se traduce en una disminucin de costos para la empresa.
Cabe mencionar que este estudio es slo para las condiciones antes descritas y que an
falta una segunda etapa, la validacin de esta metodologa, en la que se analizarn otros
parmetros los que no se incluyen en el presente trabajo porque escapan al propsito de esta
prctica prolongada, pero sin duda deben ser efectuados para confirmar que es adecuada y
confiable para este principio activo y formulacin.
35
IX. CONCLUSIN
La Practica Prolongada en la Industria Farmacutica proporciona una amplia gama de
experiencias y conocimientos del trabajo realizado por el Qumico Farmacutico en los
distintos departamentos en los cuales puede desempearse, ya que es un profesional idneo
con una slida formacin Este tipo de actividad permiti conocer en la practica cada una de
las etapas para desarrollar un medicamento y el estricto control al que es sometido, antes y
despus de su salida al mercado, adems del rol que este profesional desempea en la
Industria
El tipo de trabajo realizado se consigui integrar conocimientos adems de aplicarlos a
la resolucin de problemas que se presentan a cada momento en este tipo de empresas.
Se estableci que una de las etapas previas a la elaboracin de una formulacin, es el
estudio de los excipientes y principios activos as como tambin su compatibilidad entre ellos.
Se determin que el estudio de estabilidad, en el cual se somete el producto a
condiciones extremas, proporciona la seguridad de la correcta mantencin de la forma
farmacutica en el tiempo, sin variar sus propiedades tanto fsicas como qumicas.
En el presente trabajo se cumplieron los objetivos:
a) Se consigui fabricar una Suspensin de Domperidona estable fisicoqumicamente con
caractersticas organolpticas adecuadas para competir en el mercado.
b) Se desarroll el estudio de estabilidad y una metodologa analtica capaz de cuantificar
adems de identificar el principio activo, a los cuales fue sometido nuestra forma
farmacutica asegurando dando resultados ptimos.
c) Se elabor registro para ser presentado a la autoridad sanitaria (ISP)
36
X. BIBLIOGRAFA
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17. Spectrophotometric Methods for Determination of Antiemetic Drug in Bulkand
Fharmaceutical Preparations 2003 .
38
Anexo N1
Datos para calculo de linealidad para Espectrofotometra UV

Peso del estndar:24.6mg
Desv.
Muestras Lecturas Promedio Estndar Coef. De Variacin
0,127
1 0,1279 0,1269 0,0010 0,7891
0,1259
0,2435
2 0,2473 0,2460 0,0022 0,8803
0,2472
0,3641
3 0,3682 0,3676 0,0033 0,8941
0,3706
0,4929
4 0,5017 0,4956 0,0053 1,0618
0,4923
0,6257
5 0,619 0,6210 0,0041 0,6579
0,6183
X Y R2 0,9999
0,004 0,1269 Pendiente 28,8320
0,008 0,2460 Intercepto 0,0053
0,012 0,3676
0,016 0,4956
0,02 0,6210 Y=mX+n
39
Anexo N2
Datos para clculo de linealidad de mtodo cromatogrfico.

Peso del estndar: 24.6mg
Desv.
Muestras Lecturas Promedio Estndar Coef. De Variacin
118160
1 119280 119255 1083 0,9079
120325
233020
2 235430 233777 1434 0,6132
232880
351940
3 354320 352973 1221 0,3458
352660
474260
4 474150 474723 899 0,1895
475760
587905
5 599115 592798 5739 0,9681
591375
X Y R2 0,9999
0,00492 119255 Pendiente 24147019
0,00984 233777 Intercepto -1705
0,01476 352973
0,01968 474723
0,0246 592798 Y=mX+n
40
Anexo N3
Formula utilizada para el clculo de la sensibilidad.
Ybl + K Sbl x 1
CL =
b n
Donde:
K = Constante. Se considera un K = 3 para el lmite de deteccin y K = 10 para lmite de

cuantificacin.
Sbl = Desviacin estndar de la respuesta de los n blancos.
Ybl = Media de la respuesta de los n blancos.
b = Pendiente de la recta de calibracin.
Calculo de concentracin segn medicin de la respuesta.
mg Domperidona Am Pst 2 %R 50 50
Z = ------------------------- = ------- x ------ x ------ x ------ x ----- x ------
mL Ast 50 50 100 1 5
Z
% VD = ----- x 100
10
Donde:
Am : Absorbancia de Domperidona en la solucin muestra.

Ast : Absorbancia de Domperidona en la solucin estndar.
Pst : Cantidad de Domperidona estndar usado en el anlisis, en mg
%R : Pureza de Domperidona estndar usado en el anlisis, en porcentaje.
% VD: Porcentaje de Domperidona sobre el valor declarado.
41
Anexo N 4
Valoraciones por espectrofotometra
N de Lectura Promedio Concentracin

muestra estndar lectura mg/mL
UV estndar
0.2905
1 0.2858 0.2880 0.00984
0.2878
0.4298
2 0.4296 0.4302 0.01476
0.4312
0.5859
3 05873 0.5880 0.01968
0.5910
Lectura Promedio Concentracin

N de de la de mg/mL
muestra muestra lecturas
UV de la
muestra
0.2435
1 0.2473 0.2460 0.008
0.2472
0.3641
2 0.3682 0.3676 0.012
0.3706
0.4929
3 0.5017 0.4956 0.016
0.4923
Valoracin muestra N1 = 105.0 %

42
Anexo N5
Valoraciones por cromatografa
N de Lectura Promedio Concentracin

muestra estndar lectura mg/mL
HPLC estndar
233020
1 235430 233777 0.00984
232880
351940
2 354320 352973 0.01476
352660
474260
3 474150 474723 0.01968
475760
Lectura Promedio Concentracin

N de de la de mg/mL
muestra muestra lecturas
HPLC de la
muestra
198750
1 200940 199493 0.008
198790
301615
2 302560 301795 0.012
301210
398960
3 398370 398987 0.016
399630

43
Anexo N6
Estndar de Domperidona
Muestra de Domperidona a
25C HR 60%
Muestra de Domperidona a
40C HR 75%
44
45

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UNIVERSIDAD DE CHILE

FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACUTICAS

Prof. Dr. Igor Lemus. Dr. QF. Victoria Zabala.

Dpto. de Qumica Farmacolgica y Gerente Dpto. Desarrollo

Toxicolgica Laboratorios Prater

UNIDAD DE PRCTICA PARA OPTAR AL TTULO DE

QUMICO FARMACUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE

PAMELA CATHERINE BLANCO AGUILERA

II. RESUMEN DE ACTIVIDADES............................................................3

V. ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DEL PRODUCTO

Se desarroll una formulacin de Domperidona base en suspensin, con el objeto de

ampliar la gama de productos que posee el laboratorio orientado principalmente a nios y

Se prepar una suspensin, en base a distintas formulaciones en donde los objetivos

fueron mantener en forma cuantitativa el principio activo, y controlar el agente viscosante y

que fueron sometidos a controles de calidad y a un estudio preliminar de estabilidad.

Luego, se someti la suspensin a un estudio de estabilidad acelerado durante tres meses

permiti cuantificar e identificar el principio activo.

Para finalizar, se cre el registro para ser presentado al ISP.

vemos enfrentados a un sinnmero de dificultades a resolver, se hace cada vez ms frecuente

entre la poblacin que el organismo reaccione fisiolgicamente manifestndose en problemas

intestino irritable, entre otros.

La Domperidona es un derivado benzimidazlico que posee propiedades antiemticas y

procinticas, el cual acta como antagonista de dopamina.

metoclopramida, y tampoco produce efectos extrapiramidales en comparacin a esta ltima,

que s los produce (2).

La Domperidona produce efectos similares en la motilidad gastrointestinal a la

metoclopramida, pero a diferencia de sta, su efecto no se ve disminuido frente a antagonistas

muscarnicos colinrgicos (2,3).

Este medicamento es til para acelerar el vaciamiento gstrico y de la misma manera

retencin gstrica crnica. No interfiere en el tratamiento del Parkinson.

El principal objetivo del presente trabajo, es el desarrollo y anlisis de calidad de

concomitante o nica para el tratamiento de sus patologas existentes, ya sean crnicas o

Est constituido por dos plantas, en la primera se encuentra la seccin administrativa y

en la segunda la planta de produccin. Esta ltima se encuentra dividida en cuatro

Departamento de Desarrollo Farmacutico y Cosmtico.

Departamento de Aseguramiento de la Calidad.

Departamento de Control de Calidad.

1.- Descripcin del Laboratorio

1.1.- Departamento de Desarrollo

Este departamento depende en forma directa de la Gerencia de Control de Calidad y

Desarrollo. Est a cargo de un Qumico Farmacutico, quien ejerce la jefatura, con la

colaboracin de dos Qumicos Farmacuticos y dos Analistas Qumicos.

En l se desarrollan las siguientes labores:

Formulacin, desarrollo y estudios de estabilidad acelerada y de estantera a nuevos

Desarrollo e implementacin de metodologas analticas para la adecuada cuantificacin

de principios activos en productos farmacuticos.

Asesora en produccin para las tcnicas de fabricacin de nuevos productos.

lotes industriales o que han sido modificados para mejorar su calidad.

Elaboracin de los registros farmacuticos de los productos nuevos para presentarlos a la

autoridad Sanitaria (I.S.P.), con el objetivo de autorizar su comercializacin.

1.2.- Departamento de Aseguramiento de la Calidad

Este departamento depende en forma directa de Gerencia de Control de Calidad y

Desarrollo. Su jefatura la ejerce un Qumico Farmacutico y dentro de las funciones de este

Supervisin del cumplimiento de las normas GMP.

Validacin de metodologas analticas.

Validacin de procesos de produccin.

Supervisin y verificacin de procesos de produccin.

Fiscalizacin el cumplimiento de la normativa GLP y GMP.

1.3.- Departamento de Produccin

Este departamento depende en forma directa del Gerente de Produccin, el cual es un

Qumico Farmacutico. Adems, otro Qumico Farmacutico ejerce la jefatura del

supervisar la fabricacin de los productos farmacuticos y cosmticos.

El departamento se divide en dos reas de produccin, una farmacutica y otra