Clormadinona una nueva

progestina

Dr Manuel Salviz Salhuana.

Mdico asistente del Hospital Nacional
Arzobispo Loayza.
Departamento de Gineco-Obstetricia.
Profesor de la Universidad Peruana Cayetano
Heredia.
Noviembre-2005
Contraceptivos Orales

z Ciclo menstrual.
z Los niveles crecientes de progesterona y
estrgenos producidos por el cuerpo lteo, ejercen
un feedback negativo sobre la secrecin de FSH y
LH.
z El Estradiol inhibe principalmente la FSH,
mientras que la progesterona la LH.
Mecanismo de accin:

z Interfiere con la liberacin pulstil de la FSH, y de

LH de la pituitaria anterior.

z Esto suprime la ovulacin.

z Espesamiento del moco cervical.

Ovulacin.
Ovulacin.
Espesamiento del moco cervical.
Caractersticas:

z Los contraceptivos orales estan compuestos de

progestgenos slos o combinados con estrgenos.
z 150 millones de usuarias a nivel mundial.
z El principal efecto del componente progestgeno
sinttico estriba en inhibir la ovulacin.
z El principal efecto del estrgeno sinttico estriba
en mantener el endometrio y prevenir hemorragias
no programadas.
La progestina es la diferencia fundamental.
Progestinas

z Se denominan progestinas al grupo

farmacolgico de sustancias que tienen una
estructura qumica parecida a la hormona
progesterona.
 Progestinas

CH3 OH
C=O

O
O

Progesterona Testosterona
 Progestinas
z Pregnanos C-21 Gonanos , Estranos C-19

CH3 OH
C=O

O
O

Progesterona Testosterona
 Derivados de la Testosterona

DOS GRUPOS:

(Dependiendo del radical fijado en

el tomo del carbono 13)

Derivados con metil 13 (ESTRANOS)

Derivados sin metil y etil 19 (GONANOS)

CLASIFICACIN DE LAS PROGESTINAS:

PROGESTGENOS 19 NORDERIVADOS

z ESTRANOS: z GONANOS:

Noretinodrel - Norgestrel
Noretindrona - Levonorgestrel.
Diacetato de - Desogestrel.
etinodiol. - Norgestimato.
Acetato de - Gestodeno
noretindrona
 DERIVADOS DE LA 19-
NORTESTOSTERONA
(Desaparicin del radical metilo en C-19 - Supresin
de la actividad andrognica + Adicin un radical etinil en
C17 -la
actividad luteomimtica est aumentada)

Fuerte actividad antigonadotrfica

(Uso en anticoncepcin estroprogestgena)

Accin andrognica residual.

(Acn, seborrea, ganancia de peso)
Tolerancia metablica.
Estranos y Gonanos
 Derivados de la Testosterona

19-Nortestosterona

Estranos Gonanos
Metil 13 Etil 13

Noretisterona / Noretindrona Norgestrel / Levonorgestrel

Acetato de Noretisterona Desogestrel

Diacetato de Etinodiol Gestodeno

Linestrenol Norgestimato

Dienogest
 Progestines

Testosterone Derivates Progesterone Spironolactone

Derivates Derivates

1st generation 2nd generation 3rd generation Drospirenone

Chlormadinone
acetate (CMA)
19-nortestosteron Norethisterone antiandrogenic
Gestodene
Nandrolon (NET)
Desogestrel(DG)
Norethisterone
prodrug of Cyproteroneacetate
ethinyl-testosterone acetate 3-Ketodesogestrel (CPA)
Ethisterone (NETA) = etonogestrel
antiandrogenic

Lynestrenol
Etonorgestrel Medroxyprogesteron-
acetate (MPA)
Dienogest Ethynodioldiacetate

Levonorgestrel

Norgestimate
(NGM) Norelgestromin
prodrug of LNG and

Norelgestromin (NGMN)
 Derivados de la Progesterona

TRES GRUPOS:
9 17 Hidroxi-Progesterona.
(PREGNANOS)

9 17 Hidroxi-Nor-Progesterona.
(NOR-PREGNANOS)

9 19 Nor-Progesterona.
(NOR-PREGNANOS)
 Derivados de la 17 hidroxi-progesterona
PREGNANOS

Progesterona

17-hidroxiprogesterona

Acetato de Clormadinona

Acetato de Ciproterona

Acetato de Medorxiprogesterona

Acetato de Megestrol
Clormadinona: Es una progestina
especial en anticoncepcin
hormonal oral en la adolescencia ?
 Acetato de Clormadinona
Progestina Derivada de la Progesterona
 Cintica

Despus de su toma, ACM se absorbe rpida y

completamente.

El ACM no sufre metabolismo de primer paso,

por lo tanto su biodisponibilidad es casi del 100%.

El ACM no se une a la protena ligadora de

hormonas sexuales (SHGB), se une
preferencialmente a la albmina.
 Cintica
(continuacin)

La concentracin plasmtica mxima se

alcanza 1-2 h despus de la toma oral. La
distribucin en el tejido es rpida.

ACM es almacenado preferentemente en el

tejido graso, de donde es liberado
regularmente al torrente sanguneo.

El tiempo medio de eliminacion de ACM es

de 34 h, el de etinilestradiol 15 h.
Cintica del Etinilestradiol
Concentracin plasmtica promedio de EE despus
de la aplicacin de Belara durante 6 ciclos
Cintica del ACM
Concentracin plasmtica promedio de ACM despus
de la aplicacin de Belara durante 6 ciclos
Cintica

Resumen

En un estudio de cintica a travs de 6 ciclos se

demostr que EE y ACM no se acumulan.

Especialmente para un ACO que tiene un efecto

positivo en la piel el tiempo medio de eliminacin
de 34 h es sumamente ventajoso.

De esta manera, las glndulas sebceas y los

folculos de los cabellos reciben un nivel
relativamente constante de ACM.
Efectos metablicos estrognicos

Protenas Efecto Qumico Efecto Clnico

Albmina Dism. ninguno

Aminocidos dism ninguno

Globulinas Aumenta ( SHBG )

Aument. PA
- Angiotensina
- Fac de la coag. V,VIII,X, fibringeno Hipercoagulabilidad,
trombosis
- P. Transp. ninguno
 Efectos metablicos estrognicos

Carbohidratos Efecto qumico Efecto clnico

Insulina ninguno ninguno
Tolerancia a la glucosa ninguno ninguno

Lpidos

Colesterol aumenta ninguno

Triglicridos aumenta ninguno
Colesterol HDL aumenta Dism. Enf. CV
Colesterol LDL disminuye Dism.Enf CV
Electrolitos

Excrecin de Na disminuye Retencin hdrica, edema

 Efectos metablicos estrognicos

Vitaminas Efecto. qumico Efecto clnico

Complejo B Disminuye ninguno

Ac. ascrbico Disminuye ninguno

Vit. A Aumenta ninguno

Otros

Mama aumenta Dolor mamario

Endometrio aumenta Hiperplasia

Piel disminuye Produccin de sebo,

pigmentacin facial
Efectos metablicos de la Progesterona.

Protenas Ninguno, dism SHBG ninguno

Hidratos de carbono
Insulina aumenta ninguno
Tolerancia a la glucosa disminuye ninguno

Lpidos
Colesterol disminuye ninguno
Trigliceridos disminuye ninguno
Colesterol HDL disminuye ?
Colesterol LDL aumenta ?
 Efectos metablicos de la Progesterona.

Otros

Retencin de nitrgeno aumenta Aumenta peso corporal

Produccin de sebo aumenta Aumenta el acn

cutneo

Efectos sobre el SNC aumenta Nerviosismo, fatiga, depresin

Endometrio disminuye Ausencia de hemorragia por

supresin
 ACM/EE
Metabolismo De Los Carbohidratos

z No hay cambios significativos en el nivel de

la insulina.

z No hay indicios de resistencia a la insulina.

z No hay indicios de aparicin de intolerancia a

la glucosa.

z Practicamente no tiene ninguna influencia en

el metebolismo de los carbohidratos.
 ACM/EE
Metabolismo De Los Carbohidratos
Test de tolerancia a la glucosa, cambios en la insulina
 ACM/EE
Metabolismo De Los Lpidos

z ACM no antagoniza el efecto positivo del

estrgeno sobre el metabolismo de los lpidos
porque es un derivado de la progesterona.

z El perfil lipdico demuestra un efecto neutro a

positivo en cuanto al uso a largo plazo y a la
influencia a enfermedades cardiovasculares.
 ACM/EE
Metabolismo De Los Lpidos
Accin sobre el HDL-colesterol
 El ACM/EE
Metabolismo De Los Lipidos

Accin sobre el LDL-colesterol

 Interaccin de la Progesterona con los Diferentes
Receptores Hormonales.

AFFINITE RELATIVE DES DIVERS STEROIDES

POUR LES
AFINIDAD RECEPTEURS
RELATIVA NUCLEAIRES
DE DIFERENTES ESTERIDES
POR LOS RECEPTORES NUCLEARES

E2 T P CORTISOL

RE RA RP RG
 ACM: Actividad Biolgica

Actividad Progestagnica.

Actividad Antiandrognica.

Leve Actividad Glucocorticoide.

Libre de Actividad Mineralo-corticoide

 R.P. +
ACM y los
diferentes R.E. _
receptores

R.A. +
R.G. +/_
 ACM: Actividad Biolgica

Actividad Antiandrognica.
 Acetato de Clormadinona
Demostrado Efecto Antiandrognico

Inhibicin competitiva por el receptor

andrognico.
Reduccin de la formacin de nuevos receptores
andrognicos.
Supresin de la produccin de andrgenos en los
ovarios y la corteza suprarrenal.
Inhibicin de la 5--reductasa.
 Mecanismo de la Seborrea

T ACN

T
Receptor

T ase
T uct
d
re
T T lfa
5 a
T
T
T Receptor
T DH
T DH T
T T

DHT
T
DH
Receptor T nucleus
T
Receptor
 Propiedades antiandrognicas
del EE + ACM

T
CMA T

CMA
T
T competitive
inhibition se
SHBG

a
T uct
T T re
d
CMA CMA
T lfa
5 a
T T inhibition

SHBG
T
T CMA

receptor

CMA
DH reduction nucleus
T
 Niveles de SHBG

EE/CMA EE/LNG
250
226 225,5 228,5 226

200

150
nmol/l

116
100 96 89,95
82 77,45 77,65

50

0
Lnea basal Ciclo 4 Ciclo 7 Ciclo 12 Ciclo 12

EE/CMA Incremento de casi el doble los niveles en el plasma p

EE/LNG Leve disminucin de niveles en plasma

Worret, Arp, Zahradnik, et al.,Dermatology, 2001

 Testosterona libre
Durante el tratamiento con Belara (6 ciclos)
 Cambio en el tipo de piel
Durante el tratamiento con Belara (6 meses)

Antes Despus

No ev
14% seca 12% seca

a
lu a d o
26%
normal
24% gras
59% 61% normal
grasa

Schramm G. (2002), Clin. Drug

Invest.
 Cambio en el tipo de cabello
Durante el tratamiento con Belara (6 meses)

Antes Despus

No eva
9% 7%
seco seco
14%

luado
grasoso
44%
normal 47%
grasoso
76% normal

Schramm G. (2002), Clin. Drug Invest.

ACM: Actividad Biolgica

Leve Actividad Glucocorticoide.

 ACM: Actividad Biolgica

Libre de Actividad

Antimineralocorticoide

Por lo tanto Clormadinona no tiene impacto

negativo en la actividad metablica:
- No produce Natriuresis
- No incrementa niveles de Potasio
ACM: Actividad Biolgica

Actividad Progestagnica.
 Acetato de Clormadinona
Demostrada Actividad Progestagnica

ACM progestina derivada de la progesterona natural.

Posee marcadas propiedades gestgenas debido a su elevada

afinidad por el receptor de la progesterona.

30% mayor afinidad por el receptor de progesterona en comparacin

con progesterona.

Buen efecto sobre el endometrio (dosis de transformacin 1,5 a 2

mg/da).

No tiene actividad andrognica residual

 Problemas de Sangrado
Spotting
Sangrado intermenstrual
20.0
Amenorrea
18.3
18.0
- 57 %
16.0

14.0 1
%12.0

10.0
7.9
8.0

6.0

4.0 2.9 2.7

1.9
2.0 1.4
1.0 0.7 0.7
0.6 0.3
0.1
0.0

Schramm, Contraception 2003

12 ciclos
1 3 6
 Cambios del peso
Despus de 12 ciclos con Belara

+ 0.48 %

Lnea basal Despus de 12 ciclos

Despus de 12 ciclos el peso promedio cambio de 61.8 kg a 62.1 kg

Schramm G. (2003), Contraception

 Tolerabilidad / Efectos Adversos

20 %
Dolor o tensin mamaria
Cefalea/Migraa
Estado depresivo
GI
Prdida de la lbido
10 %

3.9 2.7 0.7 0.6 0.15 1.1 1.1 0.3 0.1 0.1 0.7 0.6 0.2

0%

1 ciclo 6 ciclos 12 ciclos

Schramm, Contraception 2003

 Eficacia anticonceptiva

2.620 mujeres con 29.262 ciclos:

Indice de Pearl no ajustado 0.44 [95 % CI (0.2, 0.8)]
Indice de Pearl ajustado 0.04 [95 % CI (0.002, 0.2)]

8 pacientes Varios errores en la ingesta

1 paciente Sin detalles disponibles

Schramm, Contraception 2003; 67: 305-312

 Coagulacin

Actividad Actividad
fibrinoltica coagulante

Dmero-D tPA
AT III
Metabolitos Plasmingeno
Protena C
Protena S de fibrina Factores de coagulacin
Fibringeno

Los cambios en los parmetros de la coagulacin inducidos

por ACM/EE, no exceden el rango normal y son comparables
con otras micropldoras de 1ra y 2da generacin
 Tromboembolismo Venoso (TEV)

21.820 mujeres
125.634 ciclos bajo medicacin

1 embolismo pulmonar
1 trombosis superficial en pierna
ambos recuperados

Clculo de la incidencia
2.07 TVE / 10,000 mujeres-ao

De acuerdo a la literatura de micro pldoras

1.5 4 TVE / 10.000 mujeres-ao
Schramm G. (2002), Clin. Drug Invest.
 ACM -Resumen
Alta seguridad contraceptiva
Muy buena estabilidad del ciclo
Reduccin favorable de la duracin e intensidad del
sangrado
Efecto positivo sobre la piel
El perfil de metabolismo es muy bueno porque es
un derivado de la progesterona
Demuestra buena tolerabilidad
Amplia documentacin clnica

para todas las que buscan ms que una pldora

 ACM -Resumen
Alta seguridad contraceptiva
Muy buena estabilidad del ciclo
Reduccin favorable de la duracin e intensidad del
sangrado
Efecto positivo sobre la piel
El perfil de metabolismo es muy bueno porque es
un derivado de la progesterona
Demuestra buena tolerabilidad
Amplia documentacin clnica

para todas las que buscan ms que una pldora

Belara, le ofrece:
Buen Control de Ciclo
Eficacia Anticonceptiva
Mejor Calidad de Piel y Cabello
Peso Estable
EN EEUU DE NA ALREDEDOR DEL 20 %
DE MUJERES QUE UTILIZAN
ANOVULATORIOS ORALES, ADEMAS
DE CONFIAR EN LA EFICACIA
ANTICONCEPTIVA, LO HACEN CON
OTROS FINES
 OTRAS INDICACIONES PARA EL USO DE
LOS ACO

REGULARIZAR LAS REGLAS

DISMINUIR EL VOLUMEN DE LAS REGLAS

CONTROLAR LA DISMENORREA

SUPRESION DE LA ACTIVIDAD FOLICULAR

 OTRAS INDICACIONES PARA EL USO DE
LOS ACO

MANEJO DEL S O P C

PREVENCION DEL CANCER DE

ENDOMETRIO

PREVENCION DEL CANCER DE OVARIO

EFECTO COSMETICO EN PIEL Y CABELLO

z Clormadinona: Es una progestina especial
en anticoncepcin hormonal oral y en la
adolescencia juega un rol importante.
z En el servicio de Obstetricia del Hospital Loayza,
tenemos aproximadamente 4000 partos.
z El 20% son adolescentes.
z Los que nacen, sin considerar los abortos
espontneos y provocados.
z La educacin y orientacin juega un rol
importante.
z La anticoncepcin oral no tiene contra indicacin
en pacientes jovenes.
z Todos los que estamos involucrados en
Salud debemos ser concientes de este
problema y dar soluciones en la medida de
nuestras posibilidades.
GRACIAS...!!!