Validacin

Marzo 2008

1
Plan

Validacin
Propsito
Origen
Objetivos
Definiciones
Marco regulatorio

2
El Principal Objetivo de la
Validacin es proteger al
PACIENTE

3
Pero hay otros beneficios
Un proceso validado es un proceso robusto
y capaz, que incrementa la calidad, reduce
desperdicios y en consecuencia reduce
costos.

4
 Origenes
Establecimiento de las cGMPs (Actuales Practicas
de Fabricacin) por parte de la FDA (1963)

La aplicacin de la validacin en la industra

farmacutica inici a mediados de los 70s

No adquiri carcter obligatorio hasta principios de

los 80s

Inici enfocada en los procesos ms crticos

(Parenterales) y fue extendiendose a todos los
aspectos relativos a la calidad del producto
(Software y certificacin de proveedores)

5
 Origenes
En 1987 emite la Gua de Principios Generales para
la Validacin de Procesos

En 1998 la Secretara de Salud emite la NOM-059-

SSA1-1993 Buenas prcticas de fabricacin para
establecimientos de la industria qumico farmacutica
dedicados a la fabricacin de medicamentos.

En Octubre de 2005 se emite el Proyecto de Norma

NOM-059-SSA1-2004, la cual establece (Seccin
1.1) los requerimientos mnimos necesarios para el
proceso de los medicamentos

6
 ci n
f i ca
Cal i
v s?
i n
li d ac
Va

7
 Calificacin
Definiciones:
Calificacin, a la evaluacin de las caractersticas de los elementos
del proceso.
Calificacin del diseo, la evidencia documentada de que el diseo
propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para
el propsito proyectado
Calificacin de la instalacin, la evidencia documentada de que las
instalaciones, sistemas y equipo se han instalado de acuerdo a las
especificaciones de diseopreviamente establecidas
Calificacin operacional, la evidencia documentada de que el
equipo, las instalaciones y los sistemas operan consistentemente de
acuerdo a las especificaciones de diseo establecidas.
Calificacin de la ejecucin o desempeo, la evidencia
documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, se
desempean cumpliendo los criterios de aceptacin previamente
establecidos

8
 Validacin (Definiciones):
VALIDACIN: Es la evidencia documentada que demuestra
que a travs de un proceso especfico se obtiene un producto
que cumple consistentemente con las especificaciones de
calidad establecidos. (NOM 059)
Plan Maestro de Validacin, documento que especifica la
informacin para la validacin de la compaa, donde se
definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de
validacin a realizar. Las responsabilidades relacionadas con
dicho plan deben ser establecidas.
Validacin Retrospectiva: Aplica a sistemas que han sido
utilizados por muchos aos y que cuentan con gran cantidad de
evidencia de que funcionan adecuadamente. Solo aplicable
cuando el proceso ha sido robusto estadisticamente.
DESCARTADA

9
Calificacin vs Validacin
Calificacin
Orientada a verificar y recabar evidencia
documental de que un equipo funciona conforme
a lo establecido
Validacin
Verifica y recaba evidencia de que un SISTEMA o
PROCESO funciona conforme a lo establecido

Calificacin Validacin

Pero no a la inversa

10
 d eb e
u e
Q rs e?
l i d a
va

11
 Que debe validarse?

Mtodos Analticos
?

Sstemas de
informacin
?

12
 Que debe validarse?

Sistemas Crticos
?

Limpiezas
?

13
 Que debe validarse?

Procesos
?

Instalaciones
?

14
 Que debe validarse?

Equipo
?

Personal?

15
Como validar /calificar todo?

Plan
Unidades
Pruebas
Resultados
Revisin
Reporte.

16
Costos de Validacin

Por tiempo invertido en:

Documentacin
Elaboracin de protocolos
Elaboracin de PNOs
Trabajo en campo
Coleccin de datos
Anlisis de la informacin
Etc.

17
Marco Regulatorio
Normas Oficales Mexicanas
NOM-059-SSA1-1993, Buenas prcticas de fabricacin
para establecimientos de la industria qumico
farmacutica dedicada a la fabricacin de medicamentos.
PROY-NOM-059-SSA1-2004. Buenas prcticas de
fabricacin para establecimientos de la industria qumico
farmacutica dedicados a la fabricacin de medicamentos
NOM-164-SSA1-1998, Buenas prcticas de fabricacin
para frmacos
Internacionales
Normas ISO
Agencias regulatorias nacionales (FDA, INVIMA,
ANVISA, etc.)
OMS

18
Validacin de Procesos
NO Aspticos

Marzo 2008

19
 NOM 059-SSA1-2006
Validacin
3.82 Validacin, a la evidencia documentada que
demuestra que a travs de un proceso especfico se
obtiene un producto que cumple consistentemente
con las especificaciones de calidad establecidas
(NOM 059)

20
Procesos
Proceso: Mtodo, sistema adoptado para llegar a
un determinado fin (Pequeo Larrouse Ilustrado)
Proceso NO Asptico
Aquel que no requiere de condiciones que involucren
esterilidad, ejemplos:
Sintesis de activos
Fabricacin Tabletas
Fabricacin Cpsulas
Fabricacin Suspensiones y Jarabes
Fabricacin Cremas y Tpicos
Acondicionamiento Primario
Acondicionamiento Secundario

21
Validacin de procesos
Objetivo
Cumplir expectativas del cliente
Cumplir marco regulatorio
Asegurar calidad de producto
Reducir costo

Mtodo
Controlar las fases del proceso que son
significativas para la calidad del producto o
servicio
Parte de un programa de calidad

22
NOM 059-SSA1-2006

Evidencia documentada?
Da un alto grado de aseguramiento

La validacin NO es absoluta, un proceso

validado tiene cierta posibilidad de falla

Hay que definir cual es el grado aceptable de

certidumbre

23
NOM 059-SSA1-2006
Protocolos
Calificacin de Diseo (DQ)
Calificacin de Instalacin (IQ)
Calificacin de Operacin (OQ)
Calificacin de Funcionamiento (PQ)
Validacin de Procesos

Aspectos a considerar al elaborar protocolo:

Personal
reas
Materias primas
Equipo
Sistemas generales

24
ESPECIFICACIONES
DE REQUERIMIENTOS CALIFICACIN DE
DE USUARIO Relacionado con FUNCIONAMIENTO

ESPECIFICACIONES CALIFICACIN DE
FUNCIONALES Relacionado con OPERACIN

ESPECIFICACIONES CALIFICACIN DE
DE DISEO Relacionado con INSTALACIN

INGENIERA BSICA/ CALIFICACIN DE

DETALLE Relacionado DISEO
con

CONSTRUCCIN
DEL SISTEMA

25
 Especificaciones de Requerimientos
de Usuario
Tips para elaborarlos
Cada requerimiento enunciado, deber ser nicamente
referenciado y no ms largo de 250 palabras.
Los requerimientos no debern repetirse o contradecirse
Las ERU debern expresar requerimientos y no soluciones de
diseo
Cada requerimiento deber ser susceptible de probarse.
Deber distinguirse entre requerimientos
mandatorios/regulatorios y caractersticas deseadas.
Revisin conjunta entre proveedor y usuario para verificar la
correcta interpretacin de los requerimientos

26
Epecificaciones de
Requerimientos de Usuario
Tips para elaborarlos
Evite ambigedades o lenguaje coloquial.
No deben repetirse o contradecirse
Las ERU debern expresar requerimientos y
no soluciones de diseo
Cada requerimiento deber ser susceptible de
probarse.

27
Protocolos

Objetivo
Alcance
Antecedentes
Documentos de referencia
Procedimiento
Criterio de aceptacin.
Responsabilidades
Planeacin de la validacin
Anexos

28
Protocolo de Validacin
Se basa en un conocimiento claro y
profundo del proceso a validar

Debe indicar un nmero suficiente de lotes

o corridas para demostrar la
reproducibilidad

Se debe cubrir un anlisis de riesgo que

permita afrontar los retos reales al sistema
o proceso

29
 Planeacin y anlisis del
proceso de la validacin
Entrada - Proceso - Salida (EPS)
Plan de validacin.

30
Calificacin de diseo
Objetivo
Asegurar que existe evidencia documental que se
cubre con los criterios de calidad en el diseo del
equipo o sistema
Establecer que sea apropiado para lograr los
resultados requeridos de forma segura, confiable
y robusta
Adicionalmente es una forma de registrar los
conocimientos adquiridos por el equipo de
proyecto y el usuario final
Debe contar con la revisin del equipo definido
en el PMV

31
Calificacin de diseo

Esta calificacin se aplicar en equipos/

sistemas/ procesos nuevos o modificados
y consistir en contrastar el documento de
ingeniera bsica o las especificaciones
tcnicas del equipo/ sistema /proceso
contra dos aspectos:
Requerimientos de usuarios
Mtodos de clculo
BPXs y cdigos de observancia para cada
empresa

32
Calificacin de diseo
Requerimientos
Cualquier necesidad o expectacin de un sistema
debe estar detallados y reflejar como se usar el
sistema y donde estar localizado
Punto de partida tanto para la validacin, como
para la verificacin.
Los requerimientos reflejan las necesidades
establecidas o implcitas del cliente.
Tipos de requerimientos: de diseo, funcionales,
de implementacin, de desempeo o fsicos

33
Calificacin de diseo
El desarrollo de los requerimientos incluye la
identificacin, anlisis, y documentacin de la
informacin acerca del dispositivo y su uso
propuesto.

Considerar: distribucin de las funciones del

sistema, condiciones de operacin,
caractersticas del usuario, riesgos potenciales, y
tareas anticipadas.

Especificar lo siguiente:
Todas el rango de entradas al proceso
Todas los requerimientos de salidas del sistema
Todas las funciones que el sistema desarrollar.

34
 Calificacin de diseo
Ingeniera bsica
Documentacin proveniente del proveedor
/diseador en la fase de ingeniera de detalle para
describir los detalles de cosntruccin y funcionalidad
de la maquina
Aspectos que deben presentarse en el documento:
Descripcin Funcional
Requerimientos de Servicio
Diagramas de Proceso e Instrumentacin
Plano general de ubicacin
Clave de identificacin del equipo
Especificacin de componentes Mecnicos
Lista de los lubricantes con posibilidad de contacto
incidental

35
Calificacin de diseo
Ingeniera bsica
Aspectos que deben presentarse en el documento
(cont.):
Planos elctricos y neumticos
Planos de localizacin de instrumentos
Sistemas de cmputo validados
Especificaciones funcionales de diseo
Especificaciones de diseo de sistemas de cmputo
(Hardware /Software)
Lista preliminar de partes de repuesto

36
Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Sistemas de seguridad
Proteccin de energa elcctrica almacenada que
provoque accidentes
Proteccin de superficies calientes
Dispositivos de Bloqueo
Alarmas
Vlvulas de alivio
Aspectos de BPM
De fcil limpieza
Retencin de residuos con filtros
Acabados sanitarios sin zonas donde el producto
pueda retenerse

37
Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Estndares de construccin
Soldadura
Arreglos
Servicios
Accesos
Materiales de construccin
Acabados
Requerimientos de usuario
Capacidad
Temperatura
Presin
Volumen
Visibilidad
Cualquier requerimiento adicional

38
Calificacin de diseo

Aspectos que deben revisarse en la CD:

Instrumentos crticos
Listado de instrumentos crticos con su
incertidumbre, tolerancia y rango de operacin
consistente
Sistema elctrico
Diagrama de cableado
Distribucin de potencia
Motores
Relevadores

39
 Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Sistema de control
Cotrolador
Sensores de Instrumentacin
Interfase Hombre-Maquina
Pantallas de programacin (Displays)
Niveles de acceso
Alarmas
Aspectos de mantenimiento
Partes de repuesto
Diagnstico de fallas
Programa sugerido de mantenimiento
Documentacin de soporte
Manuales

40
Calificacin de Instalacin
Verificar que todos los criterios de diseo e
instalacin hallan sido concluidos
satisfactoriamente
El procedimiento consiste por regla general
por un chequeo inicial de la maquina por
parte del fabricante (en presencia del
validador) bajo sus propios esquemas de
revisin y posteriormente se ejecutan las
pruebas requeridas en el protocolo del site

41
 Calificacin de Instalacin
Cada prueba a realizar debe cumplir con un
criterio de aceptacin
En caso de sistemas que se construyan en la
planta deber realizarse auditoras aplicando
los PNOs del constructor para verificar la
correcta construccin

42
 Calificacin de Instalacin
Debern asimismo verificarse:
Caractersticas del material de construccin con
certificados de anlisis
Calibracin vigente y en rango de operacin
Sistemas instalados conforme a planos y diagramas
Pasivacin
Toda prueba que no obtenga calificacin
aprobatoria (No Conformidad) debe documentarse y
la calificacin no se considerar concluida hasta
que se corrija o se justifique que no afectar la
calidad del proceso

43
 Ejemplo
Prue Nombre de la Mtodo de Prueba Criterio de Aceptado No Iniciales Fecha
ba Prueba Aceptacin Aceptado
No.

1. Conexiones Verificar la tensin en Los datos de conexin

1 Elctricas conexin, la elctrica corresponden
frequencia, el nmero con los definidos en
de fase presencia de las especificaciones,
neutral y tierra en la
maquina
en la placa elctrica de
la mquina y con el
3 RMP 22/Oct//06

manual del sistema

elctrico suministrado
Manual del Sistema
Tension 415 V;
Frequencia 50 Hz;
Fases: 3; Neutral
(Si/No) Si; Tierra
(Si/No) Si.

44
Calificacin de Operacin
Debe describir el propsito, mtodo y
criterios de aceptacin en detalle de cada
prueba a realizar durante la fase de
Calificacin de operacin
Incluye:
Pruebas de funcionamiento de operacin
Pruebas de paros de emergencia
Sistemas de seguridad
Panel de control
Parmetros vs especificaciones
Pruebas de falta de energa (paro y
rearranque)

45
Calificacin de Operacin
Estos sistemas se retaran conforme al criterio de
peor de los casos (what if?)
Adicionalmente debern obtenerse las
condiciones de trabajo normal* (parmetros de
operacin) sobre las que se redactarn los
PNOs, incluyendo mantenimiento preventivo y
limpiezas.
Otro aspecto a retar son las capacidades
mximas y mnimas del equipo
La capacitacin de los futuros operadores del
equipo se realiza en esta etapa
* De ser posible se deberan realizar las pruebas con el
producto

46
Calificacin de Funcionamiento /
Validacin de Proceso
Se realiza con operacin normal
Tres lotes (o ciclos de operacin) como mnimo
Requiere una definicin de las variables de
proceso crticas
Establecer intervalos de operacin de variables
de control
Realizar con muestreo de nivel alto del producto
que permita definir muestreo requerido para
contar con Control estadstico de procesos (CEP)
apropiado

47
 Qu causa variacin ?
Todo puede ser visto como el producto de un proceso.
Los factores que afectan el proceso causan variaciones en el
producto de dicho proceso.
Ruido
Ruido (Causas
(Causas
comunes
comunesde de
Variacin)
Variacin)

Salidas
Salidas- -medidas
Entradas
Entradas Manufac. de
medidas
Variables
Variablesde
de dedesempeo
desempeo
Operacin
Operacin
Tabletas
Proceso
Proceso

Variables
Variablesno
no
controlables
controlables
(Causas
(Causasespeciales
especiales
de Variacin)
de Variacin) 48
 Si no medimos,
nunca podremos
mejorar

49
Entendiendo las Variaciones
Interpretacin de Histogramas

Cambio en el Proceso
2 fuentes afectan el proceso

50
 Existen dos causas de variaciones distintas
CAUSAS COMUNES
Variacin natural, inherente (causada por el diseo del sistema)
Histograma - Muestra una distribucin Normal
Run Chart - No hay tendencias - No hay patrones
Un proceso que solo tiene causas comunes de variacin se lo
denomina ESTABLE o en control estadstico, es PREDECIBLE

Normal Distribution Run Chart

Mean = 8.5539
Std Dev = 0.6469
Histogram
10.5
KS Test p-value = .6950

10
10

9.5

8
9

8.5
# Observations

Y Axis
6

4 7.5

7
2

6.5

0 6
7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
7.625 <= 7.95 8.275 <= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9
X Axis
Class

51
 Existen dos causas de variaciones distintas
CAUSAS ESPECIALES DE VARIACION
Variacin Anormal
Histograma - Muestra una distribucin No-normal
Run Chart - Patrones, espinas , tendencias, variaciones / cambios
abruptos
Un proceso bajo la influencia de Causas Especiales de variacin se
denomina INESTABLE, fuera de control estadstico, IMPREDECIBLE

Normal Distribution
Mean = 9.7779
Histogram
Std Dev = 1.5198 Run Chart
KS Test p-value = .0839
16
14

14
13

12
12

10
11
# Observations

8 Y Axis
10

6
9

4
8

2
7

0
7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 6
8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
Class X Axis

52
 Distribucin normal
Nro de
veces que
se present

130 140 150 160 170

n

y
Centro del Proceso: y= i=1 i

n
(y y)
n 2

Varianza del proceso: =

2 i =1 i

n
Desviacin standard del proceso: = 2

53
 Distribucin Normal
Ancho natural del proceso o
tolerancias naturales: + 3 sigma
Por qu medir
la calidad
en sigmas?
1 sigma 68 %
2 sigmas 95 %
3 sigmas 99.73 %

54
Capacidad de un proceso

La habilidad del proceso de generar

productos que se encuentran dentro de
los lmites de especificacin

55
 Indice de capacidad del proceso
La relacin entre el ancho natural del proceso y las especificaciones del cliente
pueden expresarse en forma numeral llamada Indice de Capacidad de Proceso
(Cp). Este ndice puede calcularse de la siguiente manera:
Medida de Especificacin LS - LI
Cp = Cp =
Medida del Proceso 6
Donde:
LS = Lmite superior
LI = Lmite inferior
= Desviacin estndar LI -3 +3 LS
de los puntos individuales
del proceso 10 14 16 18 20 22 24 26 30
Rango del Proceso
Especific. Cliente

Cp = LS - LI Cp = 30 - 10 Cp = 20 Cp = 1,667
6 6 (2) 12

56
 Qu es seis sigma?

Indice de capacidad del proceso

20 40

20
Cp = = 0,8
25

20 40

20
Cp = = 2,00
10

57
Capacidad vs. Estabilidad (En control estadstico)

ESTABLE
Normal Distribution
Mean = 8.5539 Histogram
Std Dev = 0.6469
KS Test p-value = .6950

Normal Distribution
Mean = 8.5539 Histogram
10 Std Dev = 0.6469
KS Test p-value = .6950

10
8
# Observations

8
6

# Observations
6

0
7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to 0
7.625 <= 7.95 8.275 <= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9 7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to
Class 7.625 <= 7.95 8.275 <= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9
Class

Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
Histogram
INESTABLE

KS Test p-value = .0839

16 Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
Histogram
KS Test p-value = .0839
14 16

14
12

12
10
# Observations

10

# Observations
8

6
6

4
4

2
2

0 0
7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to
8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1 8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1

Class Class

Mala capacidad Buena capacidad

58
Validacin de Formas Slidas

Marzo 2008

59
 Prerrequisitos
Primero que nada las instalaciones y equipos deben estar
calificados , de modo que aseguremos que todo el
equipo y los sistemas de control estan propiamente
instalados y funcionan conforme al diseo para soportar
cualquier proceso a validar

Una vez cubierto este aspecto, cada proceso a desarrollar

en esa instalacin deber validarse para asegurar que
manufactura entregar producto consistentemente

Finalmente es necesario realizar , especialmente en este

caso donde se presentan dificultades adicionales, una
validacin de la limpieza y sanitizacin que permita
asegurar la eliminacin de trazas de activo

60
 Aspectos a cubrir en instalaciones
Servicios Requerimiento
Agua Purificada Sistema validado con instrumentos calibrados,
programa de monitoreo microbiolgico
/Fisicoqmico. Pruebas de integridad en flitros de
venteo
Agua potable Con sistema de cloracin y monitoreo
microbiolgico

Aire Acondicionado Sistema validado y conforme a la clase E del

/Cuarto proyecto NOM 059, programa de monitoreo
microbiolgico /Fisicoqmico. Pruebas de integridad
de filtros terminales
Aire comprimido Sistema validado con al menos la misma calidad y
con los mismos requerimientos que el aire del
cuarto. Pruebas de integridad de filtros terminales

61
 Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto Requerimiento
Dispensado Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos
del rea confrome al programa. Procedimientos de limpieza de
reas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones
y materiales de recipientes verificados.
Granulacin Tamao del lote, tipo de mezclador, incluyendo posicin de
lquida cuchillas, mamparas y desmunuzador, velocidad de impulsor y
granulador. Temperatura, cantidad forma y velocidad de adicin
de la solucin aglutinante. Secuencia de carga de materias
primas. Mtodo de determinacin de fin de granulacin: Mtodo
de descarga, incluyendo el raspado. Verficacin de
homogeneidad
Secado Tamao de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la
entrada y en la salida. Temperatura final del producto, tiempo de
secado, frecuencia de agitacin y contenido de humedad del
grnulo

62
 Aspectos a cubrir en proceso
Aspecto Requerimiento
Cribado y Tamao de malla, tipo de molino, velocidad y direccin de la
molienda del rotacin, velocidad de alimentacin. Sistema de transferencia al
grnulo mezclador. Determinacin de la distribucin del tamao de
partcula
Mezclador Tamao del mezclador, forma, velocidad de rotacin. Tamao del
lote, mtodos de carga y descarga. Procedimiento de
premezclado, cuando aplique. Verificacin de uniformidad de
contenido en varios puntos. Rendimiento
Compresin / Verificar uniformidad de contenido, de peso, dureza, espesor,
Tableteadora friabilidad y desintegracin. Muestrear estratificadamente para
detectar demezclado. Verificacin de fase final de contenido de
activos
Velocidad de la maquina, forma de alimentacin, parmetros de
precompresin y compresin. Punzones y matrices
Sistemas de rechazo con base en monitoreo de fuerzas
compactacin.
Detector de metales funcional
Rendimiento 63
 Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto Requerimiento
Recubrimiento Tamao de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la
entrada y en la salida. Temperatura del producto en las diferentes
etapas, velocidad de alimentacin de las suspensin, presin de
aire de atomizacin, tipo y nmeros de las pistolas, verificacin de
estado de boquillas. Velocidad de rotacin del bombo. Duracin
de las etapas. Verificacin de apariencia, peso, desintegracin y
disolucin
Blister Mtodo y velocidad de alimentacin
Velocidad de la mquina, temperatura y presin de sellado.
Integridad del empaque (hermeticidad).
Detectores de cdigo de barras, deteccin de fallas en llenado.
Sensores de paro.
Equipo para deteccin de pinholes

64
Validacin de Formas
Semislidas

Marzo 2008

65
 Aspectos a cubrir en proceso
Aspecto Requerimiento
Dispensado Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos
del rea confrome al programa. Procedimientos de limpieza de
reas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones
y materiales de recipientes verificados. Manejo de parafina
caliente (chaqueta de calentamiento verificada)

Recipientes Materiales de manufactura, sellos, perfiles de calentamiento/

Auxiliares de enfriamiento (con placebo), velocidad de agitador, tiempos
grasas definidos de fundido de grasas pesada y de las de bajo punto de
fusin. Desempeo del motor. Procedimiento de Limpieza x
Tanque de Revisar, material de manufactura de tanque, agitador, sellos y
proceso raspadores. Perfiles de enfriamiento/ calentamiento, incluyendo
temp. mximas y mnimas de operacin. Revisin caractersticas
de mezclador, parmetros de operacin y rangos. Aforo del
tanque (o calibrado de celdas de carga). Calibracin de
instrumentos: termmetros, manmetros, velocidad, consumo
elctrico. Materiales y operacin devlvulas. Consumo elctrico
durante el proceso. Revisin de homogeneidad de la mezcla.
Limpieza
66
 Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto Requerimiento
Molino coloidal / Material del equipo, revisin de homogeneidad de
Mezclador de alta contenido, control de temperatura. Procedimiento de
potencia limpieza
Bahas de limpieza Pruebas de espreado, ciclos/ procesos de limpieza,
verificacin de trazas, monitoreo microbiolgico,
drenaje sanitario

Mquina llenadora Limpieza de tubos, consistencia de llenado, detectores

de tubo vacio, lectores de cdigo de barras,
verificacin de sellado, alineacin de tubos. Calidad
del aire en punto de llenado
Tiempo de Condiciones de temperatura, almacenamiento y
almacenamiento tiempos mximos en los cuales pueda estar el granel
sin empacarse

67
Validacin de Sistemas Crticos

Marzo 2008

68
Cules sistemas son crticos?

Agua purificada
Agua para inyeccin
Vapor puro
Aire comprimido
Aire acondicionado

69
VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS
Procedimiento
Calificacin de Diseo :
Bases de clculo consistentes a lo requerido
Especificaciones conforme a las guas de diseo
que se establezcan como estandar (FDA, ISO,
ISPE)
Manejo de Materiales, Cdigos, estndares,
Procedimientos de operacin y formatos para las
verificaciones del sistema
Fijar los instrumentos crticos y verificar sus
caractersticas
 VALIDACIN DE SISTEMAS
CRTICOS
Procedimiento
Calificacin de Instalacin :
Planos finales del sistema y Manuales de instalacin
Auditorias en el rea con base en manuales y
procedimientos con aval del rea de Calidad
Verificacin de estado final del sistema contra los planos
Realizacin y reporte de la prueba hidrosttica
 VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS

Procedimiento
Calificacin de Operacin :
Verificacin funcional del sistema
Establecimiento de intervalos de operacin y Alarmas
Procedimientos de operacin del sistema
Pruebas de Alarmas y Paros
Filtros de venteo
 VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS
Procedimiento
Calificacin de Funcionamiento :
Establecimiento niveles de control
Procedimientos de operacin del sistema
Parmetros a seguir por operadores (Bitcoras) y Aseguramiento
(Programa de monitoreos)

Sistema de Agua Destilada

 VALIDACIN DE SISTEMAS DE AGUA
Puntos a considerar
Verificacin de agua potable surtida a la planta
Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)
Filtros de venteo (tipo, procedimiento para instalacin y
esterilizacin)
Parmetros para la regeneracin de sistemas de
tratamiento (Columnas de intercambio inico)
Contar con datos diferenciados del sistema de generacin y
del de distribucin
Instrumentos calibrados (TOC y conductmetro
especialmente)
PNOs consistentes con el reporte de Validacin
Verificar la drenabilidad del sistema
 VALIDACIN DE AIRE COMPRIMIDO
Puntos a considerar
Capacidad del compresor
Cuidar que el compresor sea libre de aceite
Servicios requeridos (agua de enfriamiento)
Pruebas y periodos de cambio de filtros
Proceso de regeneracin de los secadores de aire
Monitoreos de condiciones ambientales
22. Apndice A. Zonas de fabricacin farmacutica
Clase Ejemplos de Procesos Partculas No Viables/m3 Partculas Viables Velocidad y Retencin Presin Vestimenta
Cambios de Aire de Diferencial,
partculas Flujo de Aire,
>0,5 m Temperatura y
humedad
Condiciones Frecuencia (UFCs) Frecuencia de
Estticas/Dinmicas1 de monitoreo
Monitoreo
(0,5 5 m) > 5 m
3
A Preparacin y Llenados 0 C/ 6 1/m y Flujo vertical 15Pa con Uniforme para
Aspticos 3 500/ 3 500 MESES 1/placa# y Diaria/Turno laminar 0,3 m/s** Filtros respecto a Zonas Area Asptica
Llenado de soluciones 1/huella## Flujo horizontal terminales no Aspticas, Estril, cofia,
parenterales con laminar 0,45 m/s 99.997% aplicando un Cubrebocas,
esterilizacin terminal + 20% eficiencia concepto de Cubrezapatos
Pruebas de Esterilidad cascada guantes y
Muestreo, pesado y surtido 18 a 25C gogles.
de Materias Primas Estriles 30 a 65% HR
Llenado de productos o
componentes biolgicos
3
B Entorno de clase A para 0/2 000 C/ 6 10/m y Diaria/Turno n.a./ Filtros 15Pa con Igual que en
productos que no llevan 3 500/ MESES 5/placa# 20/h terminales respecto a Zonas zona A
esterilizacin terminal 350 000 5/huella## 99.997% no Aspticas,
Corredores aspticos eficiencia aplicando un
Exclusas a cuartos de concepto de
llenado cascada
Cuartos vestidores para 18 a 25C
reas Clase A 30 a 65% HR

3
C Preparacin de soluciones 2 000 / C/ 6 100/m y Semanalmente n.a./ Filtros
para filtracin esterilizante y 350 000/ 20 000 MESES 50/placa# 20/h terminales 10 Pa Igual que en
para esterilizacin terminal y 3 500 000 99.997% 18 a 25C Zona A/B, no
componentes eficiencia 30 a 65% HR es necesario
Entorno de clase A para utilizar Gogles
productos que llevan
esterilizacin terminal

3
D Almacenamiento de 3 500 000/ 20 000 / C/ 6 200/m o mensualmente n.a. 95% 5 Uniforme de
accesorios despus del A definir2 A MESES 100/placa# 10/h Planta limpio,
lavado definir2 cabello y
pasillos a clase C barba/bigote
Cuartos de acceso a las cubierto
reas de aisladores
Preparacin de componentes
Cuartos incubadores

76
 Monitoreos de condiciones ambientales
Clase Ejemplos de Procesos Partculas No Viables/m3 Partculas Viables Velocidad y Retencin de Presin Vestimenta
Cambios de Aire partculas Diferencial, Flujo
>0,5 m de Aire,
Temperatura y
humedad
(UFCs) Frecuencia de
monitoreo
E Preparacin de formas A definir2 3
200/m o Mensualmente, n.a. Presin negativa Uniforme de
farmacuticas No Estriles. 100/placa# 10/h 95% eficiencia donde se generan Planta limpio,
Envasado primario de formas polvos cabello y
orales contaminantes de barba/bigote
activos con cubierto,
Muestreo, Pesado y Surtido de
respecto a los cubrebocas y
materias primas no estriles
cuartos adyacentes guantes
Preparacin y llenado de formas
18C a 25C, de
tpicas (rectales, vaginales) No
acuerdo al
Estriles
producto
procesado
30 a 60% HR
F Empaque Secundario n.a. n.a. n.a. n.a. Presin negativa Uniforme de
Areas Tcnicas dentro de 10/h 85% eficiencia donde se generan Planta Limpio,
Produccin partculas con cabello cubierto
respecto a los
cuartos adyacentes
G Almacn n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. Ropa de
Laboratorio de Control de 6/h Presin negativa seguridad
Calidad respecto a las reas
de produccin y
empaque primario
y Presin positiva
respecto al medio
ambiente externo
NOTAS:
1. El conteo de partculas puede ser realizado durante la operacin, sin embargo, es recomendable realizarlo en condiciones
estticas de acuerdo a la clasificacin establecida en ISO
2. El requisito y lmite depender de la naturaleza de las operaciones que se realicen en ella.
* O menor cuando las caractersticas del producto lo requiera.
** O mayor cuando las caractersticas del producto, proceso o rea lo requiera.
# Placa de sedimentacin, 90 mm/4 h o placa de contacto, 55 mm.
## Huella de 5 dedos a placa de contacto.
n/a: No aplica.

77
 Condiciones Ambientales
y Calificacin de reas
Mantenimiento de la Validacin
Programa de Acabados Sanitarios
Programa de Monitoreo Completo
 P. Diferenciales
 Conteo de Partculas viables y no viables
 Cambios por hora
Pruebas especiales
 Pruebas de integridad
 Pruebas de Unidireccionalidad
 C. de partculas en CNO en reas estriles

78
 Monitoreos de condiciones
ambientales
Acabados Sanitarios
Piso
 Sin grietas
Techo
 Superficie no descarapelada, sin grietas ni escamas
 Si separacin con marcos de los gabinetes, filtros y rejillas

Luminarias
 Con su respectiva mica
 Micas sin roturas y bien colocadas
 Funcionando correctamente

79
Monitoreos de condiciones
ambientales
Conteo de partculas no viables
Condiciones de muestreo
 Condiciones de descanso: sin personal pero con servicios
funcionando
 Condiciones de operacin: con personal, equipos y
servicios funcionando

80
PLAN MAESTRO DE
VALIDACIN
MARZO 2008

81
 PLAN MAESTRO DE VALIDACIN
Documentos que incluye (14.2.2):
Poltica de validacin
Estuctura organizacional de las actividades de
Validacin (Recursos humanos necesarios)
Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y
procesos a validar
Formato a usarse para protocolos y reportes
Planeacin y Programacin
Control de cambios
Referencia a documentos existentes (polticas /
Normas / cdigos a aplicar)

82
Plan Maestro de Validacin

Debe indicar:

Vigencia
Objetivo
Alcance
Mantenimiento del estado validado

83
Plan Maestro de Validacin

Debe llevar:
Criterios de aceptacin
Responsabilidades
Documentacin
Programas de validacin (crtico)
Autorizacines
Revisiones.

84
 PLAN MAESTRO DE
VALIDACIN
Prioridad de validacin *
Parenterales de alto volumen
Procesos
Parenterales de bajo volumen
Aspticos
Oftlmicos y biolgicos
Slidos Estriles
Slidos orales de baja
dosificacin y alta potencia Procesos NO
Aspticos
Restantes tabletas y cpsulas
Lquidos orales y tpicos

* Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton & J.P. Agalloco

85
Ciclo de Validacin

Planeacin y anlisis del proceso de

validacin
Validacin Inicial
Control de Cambios
Revisin de la Validacin (Frecuencia de
la validacin).

86
Comit de Validacin

Multifuncional
Calidad
Ingeniera
Produccin
Informtica
Logstica
Revisa y aprueba PMV, protocolos y
reportes

87
Control de Cambios

88
Control de Cambios

Es un proceso para realizar cambios que

tengan un potencial impacto en la calidad
de los materiales o productos, con el fin de
asegurar que:

La calidad del producto, no se vea afectada

adversamente por el cambio
Cumplimiento de los requerimientos legales y
regulatorios
Involucramiento de todas las reas
Seguimiento de los cambios.

89
Control de Cambios

Con el objetivo de lograr los

resultados y beneficios
esperados.

90
Control de Cambios

No deben realizarse cambios

que impacten la calidad sin tener
una revisin formal y aprobacin
por medio del procedimiento de
control de cambios.

91
Control de Cambios:

Cambios en:
Procedimientos
Registros maestros
Formulaciones
Mtodos de prueba
Especificaciones
Materiales (materia prima, materiales de
empaque)
Frecuencias de calibracin.

92
Control de Cambios:

Cambios en:
Sistemas de cmputo
Mtodos de limpieza
Mtodos analticos
Areas de manufactura
Servicios crticos
O cualquier otra cosa que pueda afectar la calidad.

93
Control de Cambios

1) Necesidad de un cambio
2) Llenar formato de solicitud
3) Envo al coordinador de control de
cambios
4) Registra y enva al comit de control de
cambios
5) Revisa y autoriza con acciones.

94
Control de Cambios

6) Envo al lder del proyecto e

involucrados
7) Realizar acciones, lder con grupo de
trabajo (protocolo, pruebas, etc.).
8) Elabora reporte
9) Aprobacin de Aseguramiento y otras
reas
10) Realizar el cambio.

95
Formato Control de Cambios

Debe llevar:
Nmero de identificacin
Tipo de cambio
Ttulo
En que consiste
Situacin actual
Justificacin
Solicitado por.

96
Buenas y Malas Prcticas de
Validacin

97
Buenas prcticas de validacin

1. Un proceso se considerar adulterado

sino se siguen las Buenas Prcticas de
Fabricacin durante su proceso, sin
importar la calidad final del mismo

2. La documentacin completa, veraz, clara

oportuna y rastreable es la nica
evidencia histrica que demuestra que el
producto se fabric conforme a las
Buenas Prcticas de Fabricacin

98
Buenas prcticas de validacin
Dilo que haces y haz lo que
dices

El trabajo no termina hasta que

termina la documentacin

Si no esta documentado es
solo un rumor

99
Buenas prcticas de validacin

3. Cada empresa establece sus propios

procedimientos y controles de acuerdo a
la naturaleza de sus productos

4. La calidad de los productos debe estar

basada en programas que apoyen la
operacin de manufactura

100
Malas prcticas de validacin

No se da capacitacin correcta y
documentada al personal
Investigaciones superficiales y no bien
documentadas
Servicios que no cumplen con los
requerimientos operacionales del equipo
Cableado sin identificar

101
Malas prcticas de validacin
Equipos con capacidad insuficiente
Documentacin incompleta al momento de
compra de equipos o servicios
Falta de evaluacin de las bases de
diseo
Establecer polticas de validacin que no
podemos cumplir
Mala planeacin de actividades. Solo
realizar una actividad a la vez

102
 Malas prcticas de validacin
Dar poca importancia a las desviaciones
No documentar cambios
Parmetros funcionales fuera de lmites
Alarmas que no funcionan
Mala seleccin de tecnologa
Fallas en muestreo:
No hay toma de muestra
Muestras insuficientes / daadas

103