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ARTCULO EN PRENSA
Med Clin (Barc). 2017; xxx (xx): xxx-xxx

www.el sevier .es / medi c inac l ini ca

Original artculo

Efecto de alcohol y su metabolitos en el cncer de pulmn: estudio CAPUA

Sara METRO. lvarez-Avelln un , segundo , ana Fernndez-Somoano un , segundo , * , Eva M. Navarrete-Mu~ noz segundo , do , Jess Vioque segundo , do ,

Adonina tardn un , segundo

un Unidad de Epidemiologa Molecular del Cncer, Instituto Universitario de Oncologa del Principado de Asturias (IUOPA), Departamento de Medicina, Universidad de Oviedo, Oviedo, Asturias, Espaa

segundo Consorcio de Investigacin Biomdica Espa~nol en Red de Epidemiologa y Salud Pblica (CIBERESP), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espaa
do Departamento de Salud Pblica, Universidad Miguel Hernndez, San Juan de Alicante, Alicante, Espaa

informacin del artculo abstracto

Artculo historia: Fundamento y objetivo: El alcohol y sus metabolitos desempean un papel importante en la carcinognesis. Este efecto podra ser modulada por
Recibido el 27 de julio de 2016 Aceptado 14 Disponible
polimorfismos en genes que codifican enzimas implicadas en el metabolismo del alcohol y cido flico. Por lo tanto, analizamos el efecto del consumo
de diciembre de el ao 2016 xxx en lnea
de alcohol y ADH1B Arg48His, ADH1B
Arg370Cys, ADH1C Ile349val, A LDH2 Glu540Lys, CYP2E1 Rsa YO, CYP2E1 Dra YO, CYP2E1 Taq yo y MTHFR polimorfismos C677T en el riesgo de
desarrollar cncer de pulmn.
palabras clave:
Pacientes y mtodos: Se incluyeron 876 casos de cncer de pulmn y 840 controles de la CAPUA hospitalbased estudio de casos y controles. La
El alcohol de pulmn Los
genotipificacin se realiz utilizando la tecnologa Sequenom MassArray (IPLEX GOLD).
polimorfismos del cncer

acetaldehdo folato
resultados: Un consumo de alcohol de 0.1-9.9 g / da redujo el riesgo de cncer de pulmn (OR = ajustados 0,71; 95% CI
0,48-1,05), aunque no se logr significacin estadstica. Un consumo 30 g / da de alcohol y
36 PY de tabaco aumenta el riesgo de cncer de pulmn (OR = ajustados 26,68; 95% CI 12,69-56,10). Por otro lado, un alto consumo de vegetales ( 116,65
g / da) y frutos ( 233,13 g / da) disminuye el riesgo de cncer de pulmn con un consumo de alcohol de 0.1-9.9 g / da (OR = ajustados 0,52; 95% CI 0,30 a
0,89; O = ajustados 0,58; 95% CI 0,33-1,03, respectivamente). Un consumo de alcohol de 10 a 29,9 g / da en ADH1B 48His alelo-portadoras aumenta el
riesgo de cncer de pulmn (OR = ajustados 3,32; 95% CI 1,03-10,70).

conclusiones: El alcohol y los polimorfismos en genes implicados en el metabolismo del alcohol y cido flico estn relacionados con la aparicin de cncer de pulmn.

2017 El Autor (s). Publicado por Elsevier Espa~ n / A, SLU Todos los derechos reservados.

Efecto del alcohol Y Sus metabolitos en el Cncer de pulmn: estudio CAPUA

Resumen

Palabras Clave: Antecedentes y Objetivo: El Alcohol y metabolitos SUS Tienen ONU Importante papel en la carcinognesis, pudiendo Estar Este efecto modulado por
Cncer de alcohol pulmn polimor fi smos en los genes Que codificadas pueden Enzimas Participantes en el metabolismo de alcohol y folato. : Por ello, analizamos el efecto Que
Polimor fi smos
podria Tener el Consumo de alcohol y los SMOS polimor fi ADH1B Arg48His, ADH1B Arg370Cys, ADH1C Ile349val, ALDH2 Glu540Lys, CYP2E1 Rsa YO, CYP2E1
acetaldehdo Folato
Dra YO, CYP2E1 Taq I y MTHFR C677T en el Riesgo de Cncer de pulmn.

Pacientes y Mtodo: Se incluyeron 876 Casos de Cncer de pulmn y 840 Controles del Estudio de casocontrol Hospitalaria base de Capua. El
genotipado de los SNP se Realizo Mediante la Tecnologa Sequenom MassArray (IPLEX ORO).

Por favor citar este artculo como: lvarez-Avelln SM, Fernndez-Somoano A, Navarrete-Mu~ noz EM, Vioque J, Tardn A. Efecto del alcohol Y Sus metabolitos en el Cncer de
pulmn: Estudio Capua. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.033
* Autor correspondiente.

Email direccin: fernandezsana@uniovi.es (UN. Fernndez-Somoano).

2387-0206 / 2017 El Autor (s). Publicado por Elsevier Espa~ n / A, SLU Todos los derechos reservados.
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2 SM lvarez-Avelln et al. / Med Clin (Barc). 2017; xxx (xx): xxx-xxx

Resultados: Un Consumo de alcohol de 0,1-9,9 g / da Disminuye el Riesgo de Cncer de pulmn (OR Ajustada = 0,71; IC 95% 0,48-1,05), Aunque No se
Alcanza La signi fi cacin estadstica. Un Consumo de alcohol 30 g / da y de tabaco 36 Paquetes /
no Aumenta el Riesgo de Cncer de pulmn (OR Ajustada = 26,68;
IC 95% 12,69-56,10). Por Otro Lado, ONU Consumo Elevado de verduras ( 116,65 g / da) o de frutas ( 233,13 g / da) Disminuye el Riesgo de
Cncer de pulmn Con Un Consumo de alcohol de 0,1-9,9 g / da (OR Ajustada = 0,52; IC 95% 0,30-0,89; O Ajustada = 0,58; IC 95% 0,33-1,03,
respectivamente). Un Consumo de alcohol de 10-29,9 g / da en individuals Portadores del alelo ADH1B 48His Aumenta el Riesgo de Cncer de
pulmn (OR Ajustada = 3,32; IC 95% 1,03-10,70).

Conclusiones: El alcohol y polimor fi smos en los genes Que PARTICIPAN en el metabolismo del alcohol y del folato ESTN Relacionados con el Cncer
de pulmn.
2017 El Autor (s). Publicado por Elsevier Espa~ n / A, SLU Todos los derechos reservados.

Introduccin Los resultados de los alelos en una reduccin de 2,5 veces en la oxidacin del alcohol a acetaldehdo. 3
En el gen CYP2E1 se estudiaron los polimorfismos TaqI, DraI y RsaI. Las variantes allicas de los
Aproximadamente 770.000 casos de cncer en todo el mundo, lo que representa 5,5% de todos cnceres,
polimorfismos RsaI y DraI se asocian con aumento de la actividad transcripcional, altos niveles de
surgen de consumo crnico de alcohol, y 480.000 muertes, representando 5.8% del total de muertes de protena y una mayor actividad enzimtica. La implicacin potencial funcional del polimorfismo TaqI
cncer en todo el mundo, son atribuible al consumo de alcohol. 1 Actualmente, la Internacional Agencia no se ha establecido an. 3 En el caso del gen ALDH2, seleccionamos el polimorfismo Glu504Lys. Los
para Investigacin sobre el Cncer (IARC) ha clasificado fi cado oral, faringe, laringe, esfago, hgado, Lys variante allica resultados en una subunidad inactiva de la enzima; Y finalmente, para el gen
colorrectal y de mama en las mujeres como mayor riesgo cnceres (Grupo 1) asociado con el consumo MTHFR, el polimorfismo C677T. En este caso, la variante allica T se denomina comnmente
de alcohol. 2 sin embargo, el asociacin entre el consumo de alcohol y de pulmn cncer permanece polmica
termolbil, porque la actividad de la enzima codificada se reduce a 37 C o ms. 3
porque epidemiolgica actual evidencia no ha encontrado una asociacin clara de riesgo o proteccin
a desarrollar este tipo de neoplasia. 3,4

Uno de los principal mecanismos que pueden contribuir a alcoholinduced carcinognesis incluye el
material y mtodos
efecto txico de acetaldehdo, la primera metabolito de etanol oxidacin, ya acetaldehdo en alcohlico bebidas
ha sido clasificados como un carcingeno humano. 5
El estudio de cncer de pulmn en Asturias (CAPUA) es un anlisis de casos y controles de base
hospitalaria. Los detalles del mtodo de seleccin de participantes para este estudio se han descrito ya. 9-13
Animal pruebas y celular culturas muestran claramente que el acetaldehdo es carcinognico debido a su efecto
Brevemente, se seleccionaron un total de 969 casos en los hospitales de Gijn (Hospital de Cabue~
mutagnico y puede afectar ciclo celular, la apoptosis y la reparacin del ADN. 6

NES), Avils (Hospital de San Agustn), Mieres (Hospital lvarez Buylla) y Oviedo
los hecho de que alcohol puede comportarse como un carcingeno tambin puede ser en parte debido
(Hospital Universitario Central de Asturias), siguiendo un protocolo idntico a partir de octubre de 2000
a la existencia de gentica variaciones o alteraciones. Resaltamos soltero nucletido polimorfismos
a diciembre 2010. Los sujetos elegibles fueron los casos de cncer de pulmn, de edades
(SNPs) en genes implicados en etanol y acetaldehdo metabolismo, tales como ADH, ALDH y CYP2E1. Funcional
comprendidas entre los 30 y 85 aos y residentes en las reas de influencia de los hospitales
polimorfismos presentes en estos genes actan cambiando la tasa de sntesis del acetaldehdo
participantes durante al menos 6 meses antes del diagnstico. Todos los casos fueron Veri fi cada
metabolito txico o reduciendo su subsecuente oxidacin a acetato, que conduce a diferencias en exposicin
histolgicamente, con la excepcin de aquellos en etapa avanzada IV, a los que la ciruga no era
a acetaldehdo entre los bebedores. 7 Se ha comprobado ese individuos que acumular acetaldehdo
apropiado, y, por lo tanto, no tenan histolgico con fi rmacin. El diagnstico de estos casos fue veri fi
debido a estos polimorfismos tener una aumento del riesgo de cncer. 8 Por otra parte, el alcohol consumo
por el onclogo y se defini como el diagnstico clnico. Un total de 870 controles fueron
podra interactuar con otros genes, tales como MTHFR, que codifica una enzima implicada en el
seleccionados de los pacientes ingresados en los mismos hospitales para la ciruga, con
metabolismo del folato, un compuesto involucrado en DNA metilacin, la sntesis y reparacin. El
enfermedades no relacionadas con los factores de riesgo conocidos para el cncer de pulmn, y la
alcohol es una folato antagonista, que afecta a la biodisponibilidad de este ltimo, que podra dar lugar a gen
frecuencia emparejado-para el hospital, sexo, y edad ( 5 aos). Las principales enfermedades espec
alterado expresin y la integridad genmica.
fi cos de los controles seleccionados fueron: hernias abdominales e inguinales (Clasificacin
Internacional de Enfermedades, dcima revisin [ICD-10]): K40-K46); Lesiones (ICD-10: S00-S99); La
apendicitis (ICD-10: K35); y obstrucciones intestinales (ICD-10: K56, K57, K60). El estudio fue
aprobado por el comit de tica regional del Principado de Asturias, y cada participante firm un
consentimiento informado. Ya que
Alcohol deshidrogenasas (ADH) son enzimas que oxidan etanol dentro acetaldehdo. cuando el
alcohol el consumo es alto, el citocromo P4502E1 (CYP2E1) se induce y se oxida el etanol a acetaldehdo,
mientras que producen especies reactivas de oxgeno (ROS). Despus, acetaldehdo se oxida a
acetato por la aldehdo deshidrogenasa (ALDH). Por otra parte, un alto consumo de alcohol podra interferir
con el uso de cido flico, ya que el alcohol hace que el la escisin de esta compuesto. La enzima
2010, el estudio CAPUA se ha incluido en el Consorcio Internacional de Cncer de Pulmn ( http://ilcco.iarc.fr
MTHFR juega un papel central en folato metabolismo, regulando su flujo entre dos importantes vas: la produccion
) Y en el grupo SYNERGY ( http://SYNERGY.iarc.fr ) De la IARC. 14,15
de timidilato y purinas para la sntesis de ADN y la provisin de grupos metilo para la sntesis de
metionina y DNA metilacin.
UN 93.31% de las personas elegibles aceptaron participar en el estudio y fueron entrevistados
(876 casos y 840 controles). Las muestras biolgicas se obtuvieron de un total de 1695 individuos
(98,78%), de los cuales 871 fueron casos (51,39%) y 825, los controles (48,61%).

En esta que el papel analizar los Arg48His y Arg370Cys polimorfismos en el gen ADH1B y la
Ile349val polimorfismo en el ADH1C gene. Las variantes allicas 48His y 370Cys codifican una sper activo Recopilacin de datos

subunidad, con un pliegue-40 superior y 90 veces mayor Vmax, respectivamente. En el caso de

Ile349val polimorfismo, 349Val Para obtener datos sobre los factores de riesgo conocidos o potenciales para el cncer de pulmn, un

entrevistador entrenado llev a cabo una entrevista personal a la

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o caso controlar grupo durante la estancia en el hospital primero del sujeto. UN estructurada y computerizadoanlisis estadstico
cuestionario se utiliz para recopilar datos sobre BASIC variables sociodemogrficas, antecedentes
familiares y personales de cncer, posibles factores de riesgo (endgeno, medio ambiente, estilo de
vida y ocupacional) y los datos clnicos (histologa, grado y tumor diferenciacin).
los dieta seccin de la cuestionario evalu la frecuencia de el consumo y el tamao de la porcin
normal de 127 artculos de comida (incluyendo alcohlico bebidas), y esto se utiliz para estimar la diariamente
el consumo de alcohol y caloras. Las porciones estndar de rojo vino (125 ml), vino blanco (125 ml),
cerveza (200 ml), jerez (50 ml), sidra (125 ml), licores dulces (30 ml), y el coac, ginebra, Ron, whisky y
vodka (40 ml) se calcularon a partir de la comida tablas de composicin y que contienen 13.25; 13.25;
6,15; 3,06; 7,80; 7,40; y 14,25 g de etanol, respectivamente. los promedio alcohol el consumo se recogi
dentro de los 5 aos antes de la entrevista y la participantes se agruparon en 4 categoras basadas en
los terciles del consumo de alcohol (Ingesta ajustados de energa) entre los controles: no bebedores,
<0,1 (Referencia la categora en el anlisis); 0.1-9.9; 10-29,9; y
30 g / da.
UN alimentos semicuantitativo frecuencia cuestionario (FFQ) se utiliz para evaluar la ingesta
diaria normal de alimentos y nutrientes de 101 artculos. El CFA fue una modi fi cada versin de un
FFQ anterior basa en el Harvard cuestionario, diecisis que fue desarrollado y validado usando 4 registros
de una semana de la dieta de la poblacin adulta en Valencia. los correlacin coeficientes de validez y
reproducibilidad (energa-ajustados de admisin) vari de 0,38 para el reproducibilidad de los
carotenoides a 0,44 para la validez de la vitamina C. 17,18 Los sujetos en este estudio fueron pregunt acerca
de su ingesta media habitual de todos los alimentos dentro de la 5 aos anteriores. valores de
nutrientes se obtuvieron principalmente de la comida tablas de composicin publicado por el
Departamento de Agricultura de Estados Unidos, 19 Tan bien como otro fuentes publicadas para la
comida y Espaol tamao de las porciones (tablas CESNID). 20 Para obtener la ingesta diaria de
nutrientes de cada individual, la frecuencia de la ingesta de cada comida era multiplicado por el nutritivo se hubo diferencias estadsticamente signi fi cativas entre los casos y controles en trminos de edad
aadieron composicin de la porcin fi cado en el FFQ y los de todos los alimentos para obtener la
ingesta total de cada nutritivo.
Los participantes fueron define como fumadores si alguna vez haban fumado regularmente, es
decir, al menos una cigarrillos por da durante 6 meses o ms; los descanso fueron define como los no
fumadores. Los fumadores tambin fueron clasificados como corriente los fumadores, si dentro del ao
anterior a la entrevista o antes de, tuvieron fumado al menos un cigarrillo al da durante ms de 6 meses. Las el anlisis de consumo de alcohol y dependiendo del uso del tabaco, se ha reportado un cambio
claro en efecto. Existe un mayor riesgo de cncer de pulmn en las personas en las categoras ms
personas que haban fumado regularmente, pero haban dejado de fumar al menos un ao antes de la entrevista
se define como ex fumadores; aquellos individuos que haban dejado de fumar dentro del ao anterior a el
entrevista eran Por lo tanto, se incluye como fumadores actuales. Los fumadores fueron preguntaron
cunto tiempo, en aos, que haban estado fumando por lo menos uno cigarrillos al da y el nmero de
cigarrillos que solan fumar diariamente. De fumar frecuencia fue posteriormente se define en paquetes /
ao (PY), calculado por multiplicando el nmero de paquetes de cigarrillos fumados por da por el nmero
0,30 a 0,89, ajustado o = 0,58, 95% CI 0,33-1,03, respectivamente) ( Tabla 4 ). La frecuencia de
de aos el tema tiene estado fumar ese nmero de cigarrillos. Los sujetos fueron clasificados como luz fumadores
(<36 PY) o grandes fumadores ( 36 PY), basado en el media el consumo PY distribucin del grupo
control.
genotipado soltero nucletido polimorfismos (SNPs)
El ADN genmico utilizado para genotipado se obtuvo de perifrico sangre muestras o desde clulas
de enjuague bucal, usando tcnicas ya descrito. 21
los genotipado de los SNP estudi se llev a cabo utilizando el Sequenom MassArray (IPLEX
GOLD) tecnologa, realizado en la genotipificacin Centro Nacional, el Nodo de Santiago. 22
3
Todos los grupos de ingesta de alimentos y nutrientes se transformaron logartmicamente (base
natural) para mejorar su normalidad. Posteriormente, se estim la ingesta de nutrientes ajustados por la
ingesta calrica total. Para este propsito, se utiliz el mtodo residual, tambin conocido como mtodo
Willett. En este mtodo, todos los nutrientes se ajusta en un modelo de regresin lineal con el total de
caloras y los residuos se aaden a la ingesta media de nutrientes en la poblacin de estudio. diecisis
cuartiles de admisin tambin se calcularon para los alimentos y nutrientes ajustados por caloras
totales. En consecuencia, las categoras de frutas y verduras se basan en los cuartiles del grupo de
control.
Fue verificable ed que la poblacin era en equilibrio de Hardy-Weinberg. Se utiliz la prueba no
paramtrica de Mann-Whitney para comparar las variables continuas entre los diversos grupos de
individuos. Se utiliz la prueba chi-cuadrado para las variables categricas.
En el anlisis multivariante, se utiliz el mtodo de regresin logstica incondicional. Las pruebas
LR y Wald se utilizaron para estudiar las variables que entraron o salieron del modelo, la evaluacin
de la confusin y estudiar si hubo interaccin entre diversos factores. Por ltimo, se estudi - a travs
de prueba fi t bondad-de- (prueba de Hosmer-Lemeshow) - la eficacia del modelo era.
Todos los anlisis estadsticos se realizaron utilizando el Stata 12,1 software estadstico.
resultados
Las caractersticas de los individuos que participaron en el estudio se muestran en tabla 1 . No
media (66.11 frente 64.46 aos), el tabaquismo (61,83 frente 36,00 PY), la media de la ingesta de
vegetales (123,33 frente 156,34 g / da), la ingesta promedio de fruto (242,36 frente 268,96 g / da) y la
ingesta de caloras significa (2403,37 frente 2275,73 kcal / da). Histolgicamente, el carcinoma de
clulas escamosas (40,39%) es el principal tipo de cncer de pulmn.
Tabla 2 analiza el riesgo de cncer de pulmn en funcin del consumo de alcohol. Hay un no
estadsticamente signi fi cativa tendencia hacia un efecto protector contra el desarrollo de cncer de
pulmn cuando el consumo de alcohol es 0.1-9.9 g / da (OR ajustada = 0,71, 95% CI 0,48 a 1,05). En
altas de consumo de alcohol ( 30 g / da) y tabaco ( 36 PY), con ms de 26 veces mayor riesgo (OR
ajustada = 26,68, 95% CI 12,69-56,10) ( Tabla 3 ). Por otra parte, cuando examinamos la modi fi cacin
de los efectos del alcohol sobre el riesgo de cncer de pulmn en funcin de la ingesta de frutas y
verduras, se encontr que tanto un alto consumo de vegetales ( 116,65 g / da) y la ingesta de frutas
( 233,13 g / da) reducir el riesgo de cncer de pulmn por 0.1-9.9 g / da (OR ajustada = 0,51, 95% CI,
Arg48His y Arg370Cys polimorfismos en el gen ADH1B, Ile349val en el gen ADH1C, Glu504Lys en el
gen ALDH2, TaqI, RsaI y DraI en el gen CYP2E1 y C677T en el gen de MTHFR fueron determinados
en pacientes con cncer de pulmn y en los controles para evaluar su asociacin potencial con el
riesgo de cncer de pulmn. La distribucin de los genotipos de todos los SNPs estudi fue
consistente con el equilibrio HardyWeinberg, excepto para el polimorfismo Glu504Lys en el gen
ALDH2. No se encontr asociacin entre los polimorfismos analizados y el riesgo de cncer de
pulmn. En el caso del polimorfismo Glu504Lys en el gen ALDH2, todos los individuos son
homocigotos de tipo salvaje Glu / Glu y, por lo tanto, ningn anlisis adicional era posible para este
polimorfismo ( Tabla 5 ).
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tabla 1
Distribucin de los casos de cncer de pulmn estudio y los controles.

Variable Los casos (n = 876; 51,05%) Los controles (n = 840; 48,95%) pag un

Sex, n (%)
Masculino 777 (88.70) 723 (86.07)
femle 99 (11,30) 117 (13.93) 0,101

Aos (aos), media (SD) 66.11 (10.6) 64,46 (11,08) 0,002

Paquetes / ao, media (SD) 61,83 (36,09) 36,00 (30,37) <0,001

Nunca 56 (6.39) 245 (29.17)
<36 171 (19.52) 353 (42.02)
36 649 (74.09) 242 (28.81) <0,001

De fumar hbito, n (%)

No fumador 56 (6.39) 245 (29.17)
Fumador 820 (93.61) 595 (70.83) <0,001
Ex fumador 368 (42.11) 358 (42.93)
Corriente fumador segundo 450 (51.49) 231 (27.70) <0,001

Alcohol consumo (g / da)

La media (SD) 27,61 (44,65) 23,96 (40,68) 0,134
Nondrinker (<0,1) 129 (21.98) 136 (21.12)
0.1-9.9 136 (23.17) 204 (31.68)
10-29,9 146 (24.87) 143 (22.20)
30 176 (29.98) 161 (25.00) 0,008

caloras
La media (SD) 2403.37 (844.32) 2275.73 (698.03) 0,004

Vegetal consumo (G / da)

La media (SD) 123,33 (102,90) 156,34 (138,81) <0,001
<67.15 200 (34.07) 161 (25.00)
67,15 a 116,65 163 (27.77) 161 (25.00)
116,65-200,23 122 (20.78) 161 (25.00)
> 200.23 102 (17.38) 161 (25.00) <0,001

Fruta consumo (G / da), n (%)

La media (SD) 242,36 (212,44) 268,96 (202,18) 0,025
< 115,76 206 (35.09) 161 (25.00)
115,76-233,13 145 (24.70) 161 (25.00)
233,13-375,46 97 (16,52) 161 (25.00)
> 375,46 139 (23.64) 161 (25.00) <0,001

Tipo histolgico, n (%)

epidermoide 353 (40.39)
adenocarcinoma 266 (30.43)
microctica 150 (17.16)
indiferenciada 53 (6.06)
clulas grandes 25 (2.86)
Otro 13 (1.49)
Clnico diagnstico 14 (1.60)

un Chi-cuadrado (categrico variables), Mann-Whitney T de prueba (variables continuas).

segundo incluye exfumadores de menos de un ao. En negrita, estadsticamente

signi fi cativas resultados.

Tabla 2
Alcohol el consumo y el riesgo de cncer de pulmn.

Alcohol (G / da) Casos / controles Bruto OR (IC95) OR ajustada un ( 95 CI)

No bebedor (<0,1) 129/136 1.00 1.00

0.1-9.9 136/204 0,70 (0,51 hasta 0,97) 0,71 (0,48 a 1,05)
10-29,9 146/143 1,08 (0,77 a 1,50) 1,01 (0,68 a 1,51)
30 176/161 1,15 (0,83 a 1,59) 1,23 (0,83 a 1,82)

un Ajustado por edad, sexo, paquetes / ao, verduras (4 cat.), frutas (4 cat.) y caloras. En negrita, estadsticamente signi fi cativas

esultados.

Posteriormente, se ha analizado el potencial Modificacin de que los polimorfismos estudiado el consumo de alcohol que van desde 0,1 a 9,9 g / da disminuye el riesgo de cncer de pulmn en
podra ejercer sobre la asociacin entre alcohol el consumo y el riesgo de cncer de pulmn ( Tabla 6 ). individuos con de tipo salvaje c1 / genotipo homocigtico c1 (OR ajustada = 0,48, 95% CI 0,28 a 0,81).
En el caso de el Arg48His polimorfismo en el gen ADH1B, el consumo de alcohol que van desde 10 a 29,9 Por ltimo, el polimorfismo C677T en el gen de MTHFR muestra que, con el consumo de alcohol 0.1-9.9
g / da en individuos portadores el allica variante aumenta el riesgo de cncer de pulmn en ms de un g / da, en individuos con C heterocigtica / T genotipo, el riesgo de disminucin de cncer de pulmn
3 veces (OR ajustada = 3,65, 95% CI 1,14-11,73). Para el polimorfismo RsaI en el gen CYP2E1, se ha (OR ajustada = 0,51; 95% CI 0,27-0,95); El mismo efecto se ha informado en los individuos con la
observado que variante T / T genotipo homocigoto con un consumo de alcohol
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Tabla 3
Alcohol el consumo y el riesgo de cncer de pulmn estratificacin ed por el tabaco.

Alcohol (G / da) Cases / controles OR

ajustada un ( 95 CI)

No fumador <36 paquetes / ao 36 paquetes / ao

Nondrinker (<0,1) 20/63 22/41 87/32

1.00 3,33 (1,50 a 7,40) 23,17 (10.75-49.94)
0.1-9.9 11/62 36/94 89/48
0,75 (0,32 a 1,78) 2.47 (1.19 a 5.14) 13,94 (6.53-29.76)
10-29,9 7/34 27/64 112/45
0,99 (0,36 a 2,70) 3,28 (1,48 a 7,24) 19,52 (9.21-41.37)
30 2/32 31/81 143/48
0,48 (0,10 a 2,30) 3,60 (1,64 a 7,88) 26,68 (12.69-56.10)

un Ajustado por edad, sexo, verduras (4 cat.), frutas (4 cat.) y caloras. En negrita, estadsticamente signi fi

cativas resultados.

Tabla 4
Alcohol el consumo y el riesgo de cncer de pulmn estratificacin fi cada por la ingesta de verduras y frutas.

Alcohol (G / da) Cases / controles OR

ajustada (95 CI)

la ingesta de vegetales un El consumo de frutas segundo

<116,65 g / da 116,65 g / da <233,13 g / da 233,13 g / da

Nondrinker (<0,1) 73/57 56/79 65/48 64/88

1.00 0,63 (0,36 a 1,09) 1.00 0,76 (0,44 a 1,34)
0.1-9.9 72/92 64/112 76/100 60/104
0,59 (0,34 a 1,02) 0,51 (0,30 a 0,89) 0,65 (0,37 a 1,15) 0,58 (0,33 a 1,03)
10-29,9 101/81 45/62 93/73 53/70
0,97 (0,57 a 1,64) 0,64 (0,36 a 1,16) 1,07 (0,61 a 1,87) 0,70 (0,39 a 1,26)
30 117/92 59/69 117/101 59/60
1,10 (0,66 a 1,83) 0,89 (0,51 a 1,57) 1,09 (0,64 a 1,85) 1,09 (0,60 a 1,99)

un Ajustado por edad, sexo, paquetes / ao, frutas (4 cat.) y caloras.

segundo Ajustado por edad, sexo, paquetes / ao, verduras (4 cat.) y caloras. En negrita, estadsticamente signi fi

cativas resultados.

10-29,9 g / da (OR ajustada = 0,28, 95% CI 0,08 a 0,93). Para el resto de la polimorfismos estudiados, sinrgicamente como factores etiolgicos para el cncer. El mayor riesgo que observamos en los no
sin estadsticamente signi fi asociacin no puede era encontr. bebedores refleja el efecto del tabaquismo sobre el desarrollo del cncer de pulmn.

Por otro lado, el consumo de frutas y verduras se relaciona con un menor riesgo de cncer de
pulmn, prstata, vejiga, esfago y estmago. Esto se debe a que son una fuente de fitoqumicos con
Discusin
muchas propiedades benfico, como su anti-inflamatoria y la accin antioxidante, menor toxicidad de
los productos qumicos nocivos, el control de los niveles hormonales y el crecimiento celular. 27 En
los resultados adquirido indican un efecto protector de pases en desarrollo pulmn cncer en los
este estudio hemos observado que un alto consumo de frutas y verduras tiene un efecto protector
individuos con un consumo de alcohol por 0.1-9.9 g / da. Este mismo asociacin se ha observado en
contra el desarrollo del cncer de pulmn, lo que evidencia que este alto consumo podra neutralizar
otro estudios lo guie, lo conduje, llevo a europeo poblaciones. 23,24 El antiin fl amatoria efectos de moderado
parte de los efectos nocivos producidos por el consumo de alcohol y mostrando as el efecto benfico
de alcohol el consumo puede contribuir a este efecto, como se la ingesta moderada de alcohol se ha
de comer muchas frutas y verduras en el riesgo de cncer de pulmn.
demostrado que es relacionados para reducir los niveles plasmticos de varios sistmica inflamacin marcadores
en comparacin con alta o no consumo. Tambin ha sido demostrado ser relacionados con una
reduccin de dao oxidativo. 25 y tiene estado Veri fi ed que la antioxidante componentes de las bebidas
alcohlicas tener un papel en tumor promocin y progresin. 26 En adicin, pequea cantidades de
La e fi ciencia en la conversin de etanol en acetaldehdo y la posterior oxidacin a acetato se
alcohol pueden ser necesarios para la induccin de protector enzimas, tales como los talleres de
determina principalmente por la actividad de ADH y ALDH. Adems, el consumo crnico de alcohol
reparacin de ADN o carcingeno Detoxi fi ERS. Por lo tanto, la efectos beneficiosos del consumo bajo
conduce a la induccin de la microsomal CYP2E1. El acetaldehdo y ROS producidos por la actividad
o moderado de alcohol podra contrarrestar la cncer promocin de la funcin de etanol y su metabolitos.
CYP2E1 producen dao en el ADN, que, si no reparado, sera iniciar el proceso de la carcinognesis.
Por lo tanto, la etiologa del cncer entre los bebedores se ve afectada por las diferencias en el
metabolismo del etanol derivado de la existencia de polimorfismos genticos en estas enzimas.

De fumar claramente modi fi ca el efecto del alcohol, por lo que los fumadores pesados y pesado bebedores
No se encontr asociacin entre los polimorfismos estudiados y el riesgo de cncer de pulmn
tienen un 26 veces mayor riesgo de cncer de pulmn. Esta efecto podra deberse al hecho de que el
en la poblacin general. Sin embargo, cuando se analizaron conjuntamente la asociacin de estos
alcohol acta como un disolvente para el carcingenos presentes en el tabaco, facilitando su absorcin. 3 En
polimorfismos con el consumo de alcohol y su efecto potencial en el desarrollo de cncer de pulmn,
Adems, el alcohol puede aumentar el cancergeno efectos de humo de tabaco sobre los tejidos a
se observ que la Su variante allica, asociada con una mayor tasa de oxidacin del alcohol, del
travs de la induccin de la el actividad de la enzima citocromo P450, que a su vez puede activar procariotas
polimorfismo Arg48His ADH1B, aumenta el riesgo de cncer de pulmn en ms de 3 veces cuando el
presente en las bebidas alcohlicas. La presencia de CYP2E1 inductores y sustratos precarcinogenic en
consumo de alcohol es alta. Esto podra ser debido al hecho de que cuando se metaboliza ms
el humo del tabaco puede explicar el hecho de que el abuso de alcohol y el tabaquismo interactan
etanol en acetaldehdo
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6 SM lvarez-Avelln et al. / Med Clin (Barc). 2017; xxx (xx): xxx-xxx

Tabla 5
ADH / ALDH / CYP2E1 / MTHFR genotipos y el riesgo de cncer de pulmn.

Genotipo Casos, n (%) Controles, n (%) Bruto OR (95 CI) OR ajustada un ( 95 CI)

ADH1B Arg48His
Arg / Arg 706 (83.3) 650 (82.1) 1.00 1.00
Arg / His 136 (16.0) 136 (17.2) 0,92 (0,71 a 1,19) 0,70 (0,48 a 1,03)
Su / su 6 (0,7) 6 (0,8) 0,92 (0,30 a 2,87) 0,70 (0,17 a 2,95)
Su portadores segundo 142 (16.8) 142 (17.9) 0,92 (0,71 a 1,19) 0,70 (0,49 a 1,02)

ADH1B Arg370Cys
Arg / Arg 827 (99.2) 773 (98.9) 1.00 1.00
Arg / Cys 7 (0,8) 9 (1,1) 0,73 (0,27 a 1,96) 0,57 (0,16 a 2,13)
Cys / Cys 0 (0,0) 0 (0,0) - -
Cys portadores segundo 7 (0,8) 9 (1,1) 0,73 (0,27 a 1,96) 0,57 (0,16 a 2,13)

ADH1C Ile349val
Ile / Ile 372 (44.4) 331 (43.5) 1.00 1.00
Ile / Val 368 (44.0) 340 (44.7) 0,96 (0,78 a 1,19) 1,11 (0,83 a 1,47)
Val / Val 97 (11.6) 90 (11.8) 0,96 (0,69 a 1,32) 1,13 (0,72 a 1,77)

ALDH2 Glu504Lys
Glu / Glu 847 (100,0) 793 (100,0) 1.00 1.00
Glu / Lys 0 (0,0) 0 (0,0) - -
Lys / Lys 0 (0,0) 0 (0,0) - -

CYP2E1 TaqI
C/C 468 (79.2) 393 (78.1) 1.00 1.00
C/G 117 (19.8) 99 (19.7) 0,99 (0,74 a 1,34) 1,17 (0,80 a 1,71)
G/G 6 (1,0) 11 (2.2) 0,46 (0,17 a 1,25) 0,41 (0,12 a 1,37)
GRAMO portadores segundo 123 (20.8) 110 (21.9) 0,94 (0,70 a 1,26) 1,08 (0,74 a 1,56)

CYP2E1 RsaI
C1 / C1 535 (92.2) 499 (91.9) 1.00 1.00
c1 / c2 42 (7.2) 42 (7.7) 0,93 (0,60 a 1,46) 0,79 (0,44 a 1,40)
c2 / c2 3 (0,5) 2 (0,4) 1,40 (0,23 a 8,42) 6,42 (0,50-82,90)
c2 portadores segundo 45 (7.8) 44 (8.1) 0,95 (0,62 a 1,47) 0,87 (0,49 a 1,52)

CYP2E1 DraI
D/D 691 (81.9) 645 (81.8) 1.00 1.00
CORRIENTE CONTINUA 141 (16.7) 135 (17.1) 0,97 (0,75 a 1,26) 0,97 (0,68 a 1,38)
C/C 12 (1.4) 9 (1,1) 1,24 (0,52 a 2,97) 1,83 (0,58 a 5,74)
do portadores segundo 153 (18.1) 144 (18.2) 0,99 (0,77 a 1,28) 1,02 (0,72 a 1,43)

MTHFR C677T
C/C 339 (40.4) 336 (42.8) 1.00 1.00
CONNECTICUT 382 (45.5) 349 (44.4) 1,08 (0,88 a 1,34) 1,25 (0,94 a 1,66)
T/T 118 (14.1) 101 (12.9) 1,16 (0,85 a 1,57) 1,44 (0,96 a 2,18)

un Ajustado por edad, sexo, paquetes / ao, el alcohol (g / da) verduras (4 cat.), frutas (4 cat.) y caloras.

segundo Se han aadido Los portadores de la variante allica (en esta fila de la anterior 2: heterocigoto + Variantes homocigotos).

rpidamente, estas individuos acumular mayor los niveles de acetaldehdo en su cuerpo, por lo tanto, el cido flico se aadira. Por lo tanto, el resultado observado no coincide con lo que se esperaba
estaran ms expuestos a su cancergenos efectos. 3 En el caso de la RsaI polimorfismo en el gen desde un punto de vista biolgico.
CYP2E1, el efecto protector del alelo c1 inform en individuos con una alcohol entre el consumo 0,1 y 9,9 Este estudio tiene varias ventajas, incluyendo la alta participacin de los sujetos elegibles
g / da podra ser debido a el hecho de que este alelo es asociada con una transcripcin ms baja actividad, (93,31%), un tamao de muestra razonablemente grande de una poblacin homognea con origen
nferior los niveles de protena y una actividad enzimtica inferior con respecto a la variante allica c2. 28 similar (876 casos y 840 controles), y el hecho de que todos los controles estaban en equilibrio de
Por lo tanto, esto se traducira en una inferior metablico la activacin de procarcingenos, una menor Hardy-Weinberg , excepto para el polimorfismo Glu504Lys en el gen ALDH2. Adems, la mayora de
produccin de ROS y acetaldehdo, y esto se traducira en una menor exposicin a carcinognico compuestos
los casos (98%) fueron verificacin histopatolgicamente fi ed, con la excepcin de 15 casos clasi fi
y menor acumulacin de ADN daar. Por otro lado, para el C677T polimorfismo en la MTHFR gen, que ed etapa de cncer de pulmn como avanzada, sin necesidad de patolgico con fi rmacin. Las
no encontrar una plausibles explicacin para la menor riesgo observado en individuos alcohol potable principales limitaciones de este estudio son la participacin de sujetos de hospital, sesgo de memoria
10 a 29,9 g / da y con heterocigota C / T genotipo. Nosotros no encontramos una explicacin, ya sea porque se obtuvo informacin sobre la exposicin al tabaco retrospectivamente y, en particular, las
en los individuos con un alcohol el consumo de 10 a 29,9 g / da y con homocigotos T / T genotipo. Esto asociaciones que pueden ser falsos positivos. Debido a las muchas comparaciones realizadas, no
se debe a la menor actividad de el MTHFR enzima atribuido a la variante allica T ha sido asociado con reduccin
podemos excluir la posibilidad de que algunas de estas asociaciones podran producirse al azar. Para
de los niveles de folato en plasma. 29 Debido a la papel esencial que el cido flico juega en la minimizar los sesgos de seleccin, los controles se seleccionaron cuidadosamente entre los
prestacin de grupos metilo para novo sntesis de desoxinuclesidos y para la metilacin intracelular reacciones,
pacientes ingresados en el mismo hospital con diagnsticos no relacionados con las exposiciones de
30 una menor actividad de la enzima MTHFR conducira a una fl ujo desequilibrado del folato metabolismo inters. Otra posible limitacin es que no podemos excluir la posibilidad de que alguien que beba
que podra dar lugar a DNA daar, alterada la reparacin del ADN, y el ADN hipometilacin. Por otra alcohol se inform anteriormente a s mismo como un no bebedor. En cualquier caso, estaramos
parte, en este caso el efecto antagonista ejercida por alcohol subestimando el efecto del alcohol y los resultados no seran invalidadas.

Este documento representa el estudio primero en Espaa, donde los Arg48His y Arg370Cys
polimorfismos en el gen ADH2, Ile349val en el gen ADH3, RsaI, DraI y TaqI en el CYP2E1
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Tabla 6
Alcohol el consumo y el riesgo de cncer de pulmn estratificacin por ed genotipos ADH / ALDH / CYP2E1 / MTHFR.

Genotipo Cases / controles OR

ajustada un ( 95 CI)

No bebedores 0.1-9.9 g / da 10 a 29,9 g / da 30 g / da

(<0,1 g / da)

ADH1B Arg48His
Arg / Arg 102/96 106/148 114/122 156/135
1.00 0,69 (0,44 a 1,09) 0,78 (0,50 a 1,24) 1,09 (0.701.71)
Su portadores segundo 22/26 26/47 28/13 17/20
1.00 0,80 (0,30 a 2,15) 3,65 (1,14-11,73) 1,33 (0,45 a 3,89)

ADH1B Arg370Cys
Arg / Arg 123/119 127/188 138/133 171/152
1.00 0,68 (0,45 a 1,02) 0,93 (0,61 a 1,41) 1,16 (0,77 a 1,74)
Cys portadores segundo 0/1 2/3 2/3 0/2
1.00 - - -

ADH1C Ile349val
Ile / Ile 55/59 59/77 68/67 74/55
1.00 0,96 (0,52 a 1,76) 1,08 (0,59 a 1,97) 1,27 (0,69 a 2,36)
Ile / Val 52/46 57/92 57/49 79/73
1.00 0,59 (0,31 a 1,15) 1,03 (0,52 a 2,05) 1,34 (0,71 a 2,55)
Val / Val 15/11 13/16 16/17 16/19
1.00 0,45 (0,11 a 1,85) 0,47 (0,13 a 1,62) 0,65 (0,18 a 2,32)

CYP2E1 TaqI
C/C 66/60 81/96 81/81 95/84
1.00 0,81 (0,46 a 1,42) 0,92 (0,52 a 1,60) 1,14 (0,65 a 2,00)
GRAMO portadores segundo 21/16 23/38 21/18 28/23
1.00 0,48 (0,17 a 1,38) 0,82 (0,26 a 2,59) 0,97 (0,32 a 2,97)

CYP2E1 RsaI
C1 / C1 90/69 86/116 89/91 125/117
1.00 0.48 (desde 0,28 hasta 0,81) 0,66 (0,39 a 1,13) 0,89 (0,54 a 1,48)
c2 portadores segundo 5/8 13/15 9/9 8/6
1.00 2,85 (0,37-22,13) 2,14 (0,29-16,07) 1,81 (0,22-15,26)

CYP2E1 DraI
D/D 102/97 110/158 110/112 142/128
1.00 0,68 (0,43 a 1,08) 0,85 (0,53 a 1,35) 1,08 (0,68 a 1,68)
do portadores segundo 20/25 21/37 32/22 31/27
1.00 0,78 (0,28 a 2,16) 1,86 (0,69 a 4,97) 1,58 (0,61 a 4,06)

MTHFR C677T
C/C 45/61 51/76 54/52 82/73
1.00 0,78 (0,40 a 1,53) 1,17 (0,59 a 2,31) 1,39 (0,75 a 2,58)
CONNECTICUT 57/48 55/93 69/57 66/68
1.00 0,51 (0,27 a 0,95) 0,94 (0,51 a 1,74) 0,85 (0,46 a 1,59)
T/T 22/11 25/24 18/27 23/12
1.00 0,64 (0,20 a 2,07) 0,28 (0,08 a 0,93) 1,63 (0,45 a 5,86)

un Ajustado por edad, sexo, paquetes / ao, verduras (4 cat.), frutas (4 cat.) y caloras.
segundo Los portadores de la variante allica (heterocigtica + Variantes homocigotos). En negrita, estadsticamente signi fi

cativas resultados.

gene, Glu504Lys en el gen ALDH2 y C677T polimorfismo en la MTHFR gene, el tabaco, la dieta y el (FISS-PI060604), la Fundacin para la Promocin de la Ciencia Aplicada c Investigacin y
alcohol consumo han sido analizados conjuntamente en un esfuerzo por determinar su potencial Tecnologa en Asturias (FICYT IB09-133), CIBERESP, Fundacin Cajastur Trabajo Social / Liberbank
contribucin a la el desarrollo de cncer de pulmn. y la Universidad de Oviedo.

los Los resultados muestran una bene efecto fi cial de bajo consumo de alcohol y alto contenido de fruta
y la ingesta de vegetales en el riesgo de cncer de pulmn. Hay un claro Modificacin del efecto de alcohol
autores
por el tabaco, aumentando ms de 26 veces el riesgo de esta neoplasia en los grandes fumadores y
bebedores.
Sara M. lvarez-Avelln estaba a cargo de la redaccin del documento inicial, anlisis de
laboratorio, la recopilacin de datos, la interpretacin de datos, revisin crtica de contenido
Sobre el Por otro lado, el alelo ADH1B 48His aumenta el riesgo de cncer de pulmn cncer cuando
intelectual y aprobacin fi nal de la versin presentada; Ana Fernndez-Somoano fue el responsable
alcohol el consumo es alto. Sin embargo, con lowmoderate alcohol consumo, tanto el alelo MTFHR
de la recogida de datos, anlisis estadstico, la redaccin del proyecto final, revisin crtica de
677T y de tipo salvaje CYP2E1 c1 alelo disminuir el riesgo. Todo esto indica que el alcohol el consumo
contenido intelectual y aprobacin fi nal de la versin que se present; Eva M. Navarrete-Mu~
es involucrado en el susceptibilidad a pulmn en desarrollo cncer.

noz era responsable de la crtica

la revisin del contenido intelectual y fi aprobacin final de la versin presentada; Jess Vioque fue
responsable de la revisin crtica del contenido intelectual y fi aprobacin final de la versin

Fondos presentada; Adonina Tardn fue responsable de la concepcin y diseo del estudio, la revisin crtica
del contenido intelectual y la aprobacin fi nal de la versin presentada.

Esta trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Educacin del Gobierno de Espaa (AP2008-04284),
Instituto de Salud Carlos III
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ARTCULO EN PRENSA
8 SM lvarez-Avelln et al. / Med Clin (Barc). 2017; xxx (xx): xxx-xxx
El conflicto de interesar
los autores reportar ningn conflicto de intereses.
Expresiones de gratitud
Nosotros son muy Agradecemos a todos los pacientes que han participado en el estudiar. Tambin
estamos muy agradecidos con el Instituto Universitario de Oncologa del Principado de Asturias y al
Nodo de la genotipificacin Centro Nacional de Santiago.
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