La demencia frontotemporal (DFT) es un grupo heterogneo de demencias no

Alzheimer caracterizadas por atrofia progresiva, relativamente selectiva, de los

lbulos frontal o temporal o de ambos.

Se mencionan casos de DFT desde fines del siglo XIX. Arnold Pick fue quien ms
los estudi y por eso se la conoce tambin como enfermedad de Pick. Sin
embargo, recin en las tres ltimas dcadas se tuvo en cuenta la complejidad
clnica y patolgica de estas enfermedades y su condicin singular de
degeneracin cerebral selectiva.

La DFT es mucho menos frecuente que la enfermedad de Alzheimer (4-15 por

100000 antes de los 65 aos en estudios epidemiolgicos de Europa y los EEUU).
No obstante, este grupo de enfermedades es de importancia desproporcionada
como causa de demencia de comienzo temprano con todos los costos
socioeconmicos y humanos que implica. Aunque habitualmente comienza en la
sexta dcada de la vida, puede comenzar ya en la tercera o recin en la novena
dcada.

Los diferentes sndromes de demencia frontotemporal

Existen tres sndromes clnicos de DFT, con diferentes caractersticas clnicas.

1. Variante conductual. Alrededor de la mitad de los casos llegan a la

consulta con cambios de conducta.

2. Afasia progresiva primaria. Se caracteriza por deterioro de la produccin

del lenguaje (afasia progresiva no fluente).

3. Demencia semntica. Es el deterioro de la comprensin de las palabras y

de la memoria semntica (la memoria del significado de las palabras).

Estos sndromes se pueden superponer con el parkinsonismo atpico y la

enfermedad de la neurona motora.

Es importante que los profesionales, que no son especialistas, tengan un marco

terico prctico para sospechar DFT ya que el diagnstico, en especial al
comienzo de la enfermedad, suele ser problemtico. Al contrario de la enfermedad
de Alzheimer (la causa ms frecuente de demencia en personas de edad
avanzada), la DFT a menudo comienza en la mediana edad.

La memoria, la orientacin y otros aspectos generales del intelecto estn

conservados al inicio. Los cambios de conducta o de personalidad pueden sugerir
una enfermedad psiquitrica primaria, especialmente si se acompaan de
caractersticas psicticas.
Las claves de que estas caractersticas son precursoras de la DFT son la falta de
antecedentes psiquitricos y la aparicin de ciertos sntomas especficos, como
cambios en la conducta alimentaria o en la conducta social.

Las alteraciones aisladas del lenguaje tambin se pueden atribuir errneamente a

factores psicolgicos: las primeras caractersticas de la afasia progresiva primaria
pueden ser las dificultades con las palabras largas, la aparicin o reaparicin del
tartamudeo, deslices gramaticales o problemas con el empleo de vocabulario
especializado asociado con una profesin o un hobby (por ejemplo, un jardinero
puede olvidar los nombres de las flores).

Los estudios por imgenes del cerebro (idealmente la resonancia magntica) son
obligatorios en todos los casos presuntos de DFT para descartar otros trastornos,
tales como tumores y demostrar los patrones de atrofia que confirman el
diagnstico.
Figura: Evaluacin de afasia progresiva . Un algoritmo para el diagnstico sindromatico de los pacientes que presentan alteraciones
en el lenguaje. El diagnstico debe acompaarse de una evaluacin neurofisiolgica, resonancia magntica y otros estudios como el
anlisis del LCR.
Variante conductual de la DFT

Este sndrome se caracteriza por la disminucin progresiva de las aptitudes

interpersonales y ejecutivas, con alteracin de la respuesta emocional y conductas
anormales, tales como apata, desinhibicin, obsesiones, rituales y estereotipias.

La variante conductual de la DFT puede aparecer insidiosamente y su deteccin

precoz puede a veces depende de cambios sutiles en las circunstancias sociales
(como cambiar de trabajo o de pareja), lapsos idiosincrsicos del gusto o la
conciencia social, disminucin de la libido, alteracin de las preferencias
alimentarias o musicales o entretenimientos ms infantiles.

Los antecedentes pertinentes se deben buscar activamente hablando a solas con

la persona que cuida al paciente; la prdida de memoria puede ser el motivo de
consulta, aunque el interrogatorio cuidadoso sugiere que la memoria de los
hechos cotidianos est conservada.

Para buscar antecedentes de cambios conductuales sutiles es til preguntar al

cuidador si el paciente dijo o hizo algo en pblico que avergonz a otros; si parece
menos afectuoso; si sus preferencias alimentarias cambiaron o se restringieron o
sus buenos modales en la mesa se alteraron; si parece preocupado con los
horarios o tiende a mirar el reloj; si hubo cambios en su sentido del humor o si
tiene nuevos hobbies o intereses, especialmente con inclinacin religiosa o
espiritual y si es obsesivo al respecto.

Durante la consulta, las conductas espontneas de los pacientes y sus

interacciones con otros, son ms esclarecedoras para el diagnstico que las
pruebas neuropsicolgicas: pueden ser impulsivos o distraerse con facilidad,
apticos o impasibles, desinhibidos o sin conciencia social.

La evaluacin cognitiva puede revelar deficiencias de las funciones ejecutivas que

exijan formular una estrategia. Pruebas ejecutivas muy empleadas son la de
fluidez verbal (nombre en un minuto la mayor cantidad posible de palabras que
comiencen con la misma letra o de la misma clase semntica), estimaciones
cognitivas (realice una estimacin fundamentada sobre alguna propiedad o
cantidad arbitraria, por ejemplo cuntos leones hay en Blgica) y la interpretacin
de un proverbio (resuma el significado abstracto de un proverbio conocido).

La memoria y las funciones corticales posteriores a menudo tienen pocas

alteraciones y el desempeo en las pruebas psicomtricas a veces est muy bien
conservado. No suele haber signos neurolgicos asociados, aunque
posteriormente en el curso de la enfermedad pueden surgir reflejos primitivos
(prehensin o bsqueda) y la variante conductual de la DFT a veces se asocia con
signos extrapiramidales o de la neurona motora como parte de un sndrome de
superposicin.

Los resultados de la resonancia magntica son variables: suele haber atrofia del
lbulo frontal y del lbulo temporal anterior, que tiende a ser asimtrica entre los
hemisferios. El grado y la extensin de la atrofia varan mucho segn las
personas. La alteracin de la sustancia blanca puede ser importante,
habitualmente en la proximidad de zonas de atrofia cortical, donde puede reflejar
gliosis. La afectacin de la corteza orbitofrontal es un precursor temprano de DFT,
pero su deteccin puede ser difcil.

El estudio por imgenes metablico con tomografa computarizada (TC) por

emisin de fotn nico (SPECT), o la 18F- fluorodesoxiglucosa TC, pueden ser
tiles para detectar disfuncin regional cuando los estudios otros estudios por
imgenes parecen normales. Cada vez se hallan ms fenocopias de la variante
conductual de la DFT con estudios por imgenes estructurales y metablicos
normales y falta de progresin en la evaluacin neuropsicolgica seriada. En estos
casos no se sabe bien cul es la naturaleza de la enfermedad subyacente.

Demencia semntica

La demencia semntica es un sndrome muy caracterstico con afectacin

progresiva de la memoria semntica- el sistema que almacena conocimientos
sobre objetos y conceptos basados sobre la experiencia acumulada del individuo.

La demencia semntica afecta inicialmente el elaborado sistema de conocimientos

del cerebro que interviene en el vocabulario el conocimiento del significado de las
palabras. Preguntar sobre el significado de palabras conocidas es patognomnico
de la demencia semntica.

Los pacientes en general llegan a la consulta con habla fluida, pero vaca, con
circunloquios, siendo la primera dificultad recordar los nombres, con el empleo de
trminos menos precisos y deterioro de la comprensin del significado de las
palabras, en lo que sera la variante semntica de la afasia progresiva en la
clasificacin actual.

Al inicio, la deficiencia semntica puede estar bien compensada y se manifiesta

slo ante pruebas sobre conocimientos ms especializados que el paciente antes
dominaba. Posteriormente aparece deterioro semntico ms generalizado que
afecta tambin la informacin visual (falta de reconocimiento de las caras
conocidas) (prosopagnosia) o de objetos (agnosia visual) y otras esferas no
verbales, como los olores y los sabores, al igual que alteraciones de la conducta
similares a las de la variante conductual de la DFT. El examen neurolgico
habitualmente es normal.

La demencia semntica tiene caractersticas neuroanatmicas en la resonancia

magntica muy constantes y caractersticas, con atrofia cortical asimtrica del
lbulo temporal anteroinferior e hipometabolismo. La atrofia es
predominantemente del lado izquierdo y se puede extender a lo largo del tiempo
entre los hemisferios cerebrales y a la corteza frontal y temporal.
Afasia no fluente progresiva

Este sndrome muestra un deterioro progresivo de la produccin del lenguaje, con

habla poco fluida y trabajosa. Varios sndromes neurolingsticos distintos se
incluyen dentro de la clasificacin general de afasia no fluente progresiva.

En algunos pacientes la caracterstica dominante son los errores en el sonido

(fonmicos) o articulatorios (fonticos, apraxia del habla); en otros domina la falta
de gramtica expresiva con frases telegrficas. Estas caractersticas suelen
coexistir a medida que la enfermedad evoluciona.

La apraxia de otros movimientos orofaciales o de la deglucin a menudo

acompaa a la apraxia del habla. La prueba es pedir al paciente que bostece o
tosa, rdenes que no puede obedecer, aunque lo puede hacer como reflejo.

El deterioro de la comprensin sintctica se demuestra con pruebas

neuropsicolgicas.

Tambin las habilidades para la lectoescritura se ven afectadas en la mayora de

los casos. La afasia no fluente progresiva puede anunciar el inicio de un sndrome
neurolgico de superposicin con el parkinsonismo atpico o con la enfermedad de
la neurona motora.

La atrofia cerebral vara mucho en extensin y gravedad segn los pacientes.

Un tercer sndrome clnico de afasia progresiva, la afasia logopnica, se

manifiesta con habla vacilante, pero gramaticalmente correcta, con pausas para
hallar las palabras, anomia y deterioro de la memoria de trabajo fonolgica, que se
manifiesta como gran dificultad para repetir frases, desproporcionadamente mayor
que para las palabras aisladas.

La mayora de los casos tienen patologa de Alzheimer subyacente. Deficiencias

cognitivas ms extensas similares a las de otros fenotipos de Alzheimer surgen
posteriormente en el curso de la enfermedad. La resonancia magntica suele
mostrar atrofia temporoparietal predominantemente del lado derecho.

Sndromes de superposicin

El espectro DFT se superpone con los sndromes de parlisis supranuclear

progresiva, sndrome corticobasal y DFT con enfermedad de la neurona motora.

El sndrome de parlisis supranuclear progresiva se caracteriza por alteracin

de la mirada vertical, inestabilidad postural con cadas y cambios conductuales
frontales con enlentecimiento cognitivo notable.

Las caractersticas del sndrome corticobasal son apraxia asimtrica

acompaada por rigidez y mioclonas y acciones involuntarias del miembro
afectado. El fenotipo puede incluir deficiencias importantes de la conducta o del
lenguaje.

En el sndrome de DFT con enfermedad de la neurona motora, la disfuncin de

la conducta o el lenguaje puede evolucionar en tndem con la enfermedad de la
neurona motora. En todos los pacientes con manifestaciones de DFT, se debe
investigar si aparecen signos de la neurona motora (a menudo inicialmente
fasciculaciones del deltoides o el trceps).

A medida que el espectro gentico y patolgico de la DFT se fue definiendo mejor,

se reconoci que las patologas moleculares en este espectro se pueden
presentar tambin con sndromes clnicos ms tpicos de otras enfermedades
neurodegenerativas, en especial la enfermedad de Alzheimer.

Distincin entre la DFT y otras enfermedades

Los sndromes de DFT se deben distinguir de los procesos no degenerativos que

se manifiestan con importantes alteraciones conductuales, ejecutivas y del
lenguaje (tales como enfermedad psiquitrica primaria, tumores y enfermedad
cerebrovascular) y de otras enfermedades neurodegenerativas (en especial
variantes atpicas de la enfermedad de Alzheimer).

Aunque los cambios cerebrovasculares son comunes en la resonancia

magntica de pacientes ancianos, la afasia progresiva primaria se puede
distinguir de los sndromes afsicos vasculares por los antecedentes de deterioro
insidioso; la distincin entre la variante conductual de la DFT es ms difcil, pero
se puede hacer por el grado relativo de los cambios atrficos vasculares y
regionales.

La evaluacin neuropsicolgica es valiosa para detectar afectacin subclnica

de los dominios cognitivos que contribuyen a definir el fenotipo, para cuantificar el
deterioro en esferas como la memoria semntica o la comprensin sintctica y
para seguir el deterioro con el tiempo.

En la resonancia magntica, la falta de la atrofia cerebral focal que caracteriza la

DFT o de cambios importantes de la sustancia blanca son claves para pensar en
otra enfermedad.

A veces puede ser difcil diferenciar la DFT de la enfermedad de Alzheimer.

Seales de advertencia que indican que el paciente padece DFT y no enfermedad
de Alzheimer son las caractersticas conductuales tempranas e importantes,
especialmente si se degrada la fachada social o se pierde el insight y la memoria
episdica y topogrfica, siguen relativamente intactas.

Las protenas marcadoras de neurodegeneracin en el lquido cefalorraqudeo

(LCR) se emplean cada vez ms para el diagnstico: el aumento del ndice
protena tau total/pptido beta amiloide es sensible para pronosticar enfermedad
de Alzheimer.

Causas de la DFT

La base patolgica de la DFT es el depsito de protenas con agregacin proteica

anormal. Tres protenas anormales participan en los casos de DFT:

1- protena tau fosforilada;

2- protena TDP-43;
3- protena fundida en el sarcoma o protena FUS (presente en una minora de los
casos).

La DFT tiene un importante componente gentico, con herencia autosmica

dominante o con mutaciones que causan la enfermedad en alrededor del 10-20%
de los casos en grandes series publicadas y algn antecedente familiar en mayor
proporcin.

La mayora de los casos familiares de DFT tienen mutaciones en la protena tau

asociada al microtbulo (MAPT) o en los genes de progranulina (GRN) o la
expansin por repeticin de hexanucletido en el gen C9ORF72. Con menor
frecuencia, mutaciones en el gen que codifica la protena que contiene valosina
(VCP) causan DFT asociada con miositis con cuerpos de inclusin y enfermedad
de Paget sea.

Se pueden predecir las patologas moleculares en la demencia

frontotemporal?

A pesar de los recientes adelantos histopatolgicosy genticos, es difcil

pronosticar con exactitud las patologas moleculares de base dentro del espectro
de la DFT. Esto tiene repercusiones importantes para crear futuros tratamientos
dirigidos que modifiquen la enfermedad y ms inmediatamente para asesorar a los
pacientes y sus familias.

Ciertas caractersticas anatomoclnicas se asocian con determinadas patologas

moleculares. stas comprenden la DFT con enfermedad de la neurona motora
asociada con patologa TDP-43, la demencia semntica y la atrofia del lbulo
temporal asimtrica, focal con patologa TDP-43 tipo C; la variante conductual de
la DFT con inicio en personas muy jvenes y la atrofia prominent caudate con
patologa FUS; y el sndrome de parlisis supranuclear progresiva. La
desintegracin del habla y la aparicin de parkinsonismo se asocian con ms
frecuencia con patologas tau que con patologas no tau.

Pronstico de la DFT

La evolucin de todos los sndromes de DFT es progresiva. La disminucin de la

funcin en la vida cotidiana y la acumulacin de discapacidades sociales,
cognitivas y neurolgicas generan una completa dependencia que suele necesitar
la institucionalizacin.

La supervivencia es muy variable: la evolucin ms agresiva es la DFT asociada

con enfermedad de la neurona motora, que lleva a la muerte en tres a seis aos,
mientras que una proporcin importante de pacientes (sobre todo los que sufren
demencia semntica) sobreviven durante ms de una dcada.

Los sndromes tienden a converger con el tiempo, en muchos casos con aparicin
de caractersticas neurolgicas no cognitivas. Conductas dispersas e intrusivas,
apata, incontinencia, mutismo y disfagia son frecuentes hacia el final de la vida.
La DFT es un peso muy grande para quienes deben cuidar a estos pacientes, an
mayor que el de otras enfermedades neurodegenerativas.

Opciones teraputicas para la DFT

No existe actualmente ningn tratamiento que cambie la evolucin de las

enfermedades del espectro FTD. El objetivo teraputico por lo tanto es mejorar los
sntomas y ayudar a los pacientes y a quienes los cuidan a sobrellevar el impacto
de la enfermedad, con la participacin de los servicios de psiquiatra, los servicios
sociales, los centros de asistencia ambulatoria y otras redes de apoyo.

Pacientes y familiares necesitan asesoramiento claro y especfico, que incluya el

planeamiento laboral y econmico, ya que enfrentan un futuro de dependencia
creciente. Esto urge especialmente ya que los pacientes con DFT suelen carecer
de percepcin sobre el grado real de sus dificultades.

El diagnstico temprano y la participacin de servicios de apoyo adecuados

actualmente ofrecen la mejor perspectiva para el tratamiento eficaz de los
pacientes con DFT. El manejo de la seguridad y el riesgo son consideraciones
importantes que pueden implicar modificaciones ambientales y otras que afectan
diversos aspectos de la vida cotidiana del paciente.

En las etapas iniciales de la enfermedad, el deseo del paciente de conservar su

autonoma en el curso de la variante conductual de la DFT se debe sopesar en
relacin con la posibilidad de riesgos laborales, econmicos o legales.
Intervenciones sencillas, (rompecabezas, msica y otras actividades
estructuradas, el acceso controlado a alimentos y bebidas) pueden ayudar a
controlar las conductas molestas y contribuir a una rutina estable. Se deben
anticipar los sntomas motores y de la marcha a medida que la enfermedad
evoluciona.

El tratamiento con un foniatra puede ayudar a la comunicacin, como as tambin

a evaluar la deglucin. Asimismo a menudo son necesarias recomendaciones
sobre modificaciones alimentarias y ayudas para la movilidad y la continencia
durante la evolucin de la enfermedad.

No se deben descuidar el descanso programado, el asesoramiento y el apoyo

psicolgico para los cuidadores: al contrario de otras enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer), la DFT tiende a incidir
precozmente sobre el ncleo de la identidad personal y la sensacin de vivir con
un extrao suele ser fuente de profunda angustia para familiares y cuidadores.

El asesoramiento gentico de los miembros de la familia aade otro desafo y

siempre se debe hacer en colaboracin con un servicio de gentica.

Las opciones para la farmacoterapia son limitadas. La evidencia disponible

proviene de pequeos estudios abiertos o informes de casos.

Los estudios abiertos indicaron que los inhibidores de la colinesterasa o la

memantina no proporcionan ningn beneficio sintomtico. Un estudio aleatorizado,
doble ciego, de memantina tuvo el mismo resultado. Estos frmacos pueden
agravar el trastorno de conducta. Pequeos estudios controlados, doble ciego,
proporcionaron alguna evidencia de mejora modesta de los sntomas
conductuales con trazodona, pero no con paroxetina.

La experiencia clnica sugiere que los inhibidores selectivos de la recaptacin de

serotonina pueden ser tiles para regular las conductas intrusivas o compulsivas
en algunos pacientes. Los neurolpticos se pueden asociar con importante riesgo
de efectos secundarios extrapiramidales y cognitivos, pero faltan estudios
controlados para estimar el riesgo-beneficio de estos frmacos en la DFT. Por
ahora, parece pragmtico reservar el empleo de neurolpticos para los frmacos
de nueva generacin a dosis bajas cuando sea necesario para la agitacin que no
se pueda tratar por otros medios.

Perspectivas teraputicas a futuro

La utilizacin de los progresos moleculares recientes para tratamientos dirigidos
contra las proteinopatas que son la base de la DFT probablemente depende de la
deteccin ms precoz y certera de la enfermedad, as como de estudios en
animales y modelos celulares para el desarrollo de frmacos.

Es necesaria ms informacin sobre la evolucin clnica de los sndromes de DFT

y sus manifestaciones ms precoces. Se necesitan con urgencia nuevos
marcadores in vivo de las protenas patolgicas especficas (por ejemplo, ligandos
que se unan a tau) y mediciones novedosas de la desintegracin y la fisiopatologa
de las redes cerebrales a fin de aprovechar los conocimientos recientes de la
neurociencia de sistemas.

Las formas genticas de la DFT pueden ser candidatas especialmente atractivas

para los tratamientos dirigidos, ya que hay posibilidades de deteccin de la
enfermedad antes de que aparezcan sntomas. Un ejemplo prometedor es la
progranulina, que se puede medir en el plasma y para la que se cuenta con
considerable informacin.

La cooperacin entre centros de especialistas ser esencial para efectuar estudios

a gran escala de tratamientos que finalmente nos permitan tratar estas
enfermedades devastadoras