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El sndrome antifosfolipdico fue definido hace 20 aos por Hughes El sndrome antifosfolipdico (SAF) fue definido por Hughes
como el estado tromboflico (arterial y/o venoso) y/o de prdidas fetales en 1983 como el estado de trombofilia y/o abortos de repeti-
recurrentes en presencia de anticuerpos antifosfolpido, como el anti- cin, asociado a la presencia de autoanticuerpos antifosfol-
coagulante lpico o anticardiolipina, acompaado, a veces, de trombo-
citopenia. Se puede estimar que presenta una prevalencia entre 3-200 pido (aFL) a ttulo moderado o alto y acompaado, con cierta
casos por 100.000 habitantes; sin embargo, muchos de ellos no son frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia1.
diagnosticados correctamente. Los episodios trombticos recurrentes Actualmente se considera una de las causas ms frecuen-
pueden presentarse en cualquier parte del rbol vascular, pero las ve- tes de trombofilia adquirida y accidente cerebrovascular
nas profundas y las arterias cerebrales son las afectadas con mayor
frecuencia. Su amplio abanico de manifestaciones ha llevado a incluir-
(ACV) en menores de 50 aos.
lo en la prctica totalidad de las especialidades clnicas. A pesar del La presencia de aFL frente a antgenos treponmicos fue
gran avance efectuado en la comprensin de la etiologa y los mecanis- demostrada en pacientes sifilticos por Wassermann en
mos patognicos del sndrome, su etiologa y etiopatogenia todava no 1906, mediante la prueba para la deteccin serolgica de
se conocen con certeza. El tratamiento es difcil debido a la ausencia les. En la dcada de 1950 se detect, en enfermos de lu-
de una orientacin clara sustentada en la evidencia cientfica, pero si-
gue estando basado en los medicamentos anticoagulantes y antiagre- pus eritematoso sistmico (LES), la presencia de un anti-
gantes, tanto para el tratamiento de los problemas vasculares como de coagulante que ocasionaba falsos positivos en la prueba se-
los obsttricos; sin embargo, se detecta una tendencia a reclamar un rolgica de la sfilis (venereal disease research laboratory
tratamiento individualizado del paciente acorde con su riesgo tromb- [VDRL]) y que fue conocido, posteriormente, como anticoa-
tico o de prdida fetal. En esta revisin se pretende, con una exhausti- gulante lpico (AL). Paradjicamente, la presencia del anti-
va bsqueda bibliogrfica sobre el tema en las publicaciones de los
dos ltimos aos, dar una visin del estado actual del conocimiento, coagulante lpico comenz a relacionarse con una elevada
abordando los requisitos diagnsticos, la etiopatogenia, las principales incidencia de embolia y fenmenos trombticos, as como
presentaciones clnicas asociadas, el manejo y el tratamiento de esta de prdidas fetales recurrentes.
enfermedad, que sigue siendo un reto para el mdico clnico. Un paso decisivo se dio al desarrollarse una prueba espec-
Palabras clave: Sndrome antifosfolipdico. Anticuerpos anticardiolipina.
fica (radioinmunoanlisis en fase slida, 200-400 veces
Anticoagulante lpico. Anti-2-glucoprotena. Trombosis. ms sensible que el VDRL) para determinar los anticuerpos
frente a la cardiolipina (aCL), el antgeno primario de la
VDRL2.
Antiphospholipid syndrome updating Se han empleado diversos sinnimos para el SAF, que se
The antiphospholipid syndrome (APS) was defined 20 years ago by
conoce, indistintamente, como sndrome anticardiolipina,
Hughes as a thrombosis (arterial and/or venous) state and/or recurrent sndrome antifosfolipdico/protena, sndrome cofactor anti-
pregnancy loss in the presence of antiphospholipid antibodies like lu- fosfolpido, sndrome de Hughes, sndrome de anticuerpos
pic anticoagulant and/or anticardiolipin, which sometimes coexist antifosfolpido; y en Francia es conocido como sndrome
with thrombocytopenia. Although the prevalence of APS is estimated Soulier-Boffa.
to be 3 to 200 cases per 100,000 inhabitants, many cases remain
without a proper diagnosis. Recurrent thrombosis events can happen Si el SAF no se asocia a LES o a otras enfermedades autoin-
at any site in the vascular tree, yet most common affected sites are munes, se denomina SAF primario; si se presenta asociado
deep veins and cerebral arteries. As a result of its vast and protean con enfermedades autoinmunes (principalmente LES y artri-
manifestations, APS is currently being dealt with by most medical tis reumatoidea), se define como secundario3.
specialties. But despite research advances and improvements in its En 1992 se describi un subtipo de SAF de curso fulminan-
knowledge, many features of this syndrome such as its etiology and
pathophysiology are not well understood yet. Standard therapy for vas- te y a menudo fatal (un 50% de fallecimientos a pesar del
cular and obstetric problems is difficult because of the abscence of tratamiento), con fallo multiorgnico secundario a trombosis
evidence-based guidance and continues to be based on antiplatelet masiva: el SAF catastrfico, que presenta mltiples episo-
and anticoagulation drugs. Yet some authors claim individual treat- dios vasculares oclusivos que afectan, usualmente, a los pe-
ments according to the risk of thrombosis or fetal loss. In this review
we offer, through an extensive bibliographical search of the subject
queos vasos que alimentan diferentes rganos y sistemas4.
over the last 2 years, a view of the state-of-the-art of APS including Los aFL implicados en el SAF son un grupo heterogneo de
current criteria for diagnosis, molecular basis, main associated clini- autoanticuerpos. La etiologa y patogenia de estos anticuer-
cal manifestations, management and treatment. pos no estn dilucidadas, el gran abanico de manifestacio-
nes clnicas podra explicarse por mltiples mecanismos. Se
Key words: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibody. Lupus
anticoagulant. Anti-beta2-glycoprotein. Thrombosis. presupone que slo un nmero limitado de los aFL induci-
dos (quiz por una infeccin banal) podran ser patognicos
en individuos genticamente predispuestos5.
Ms del 50% de los pacientes lpicos con aFL acaban de-
Correspondencia: Dr. J.A. Orts Costa. sarrollando SAF, cuyo diagnstico y tratamiento es un reto
Unidad de Autoinmunidad. rea de Diagnstico Biolgico.
Hospital de la Ribera. Ctra. Alzira. para las diferentes especialidades clnicas, aunque el pro-
Corbera, Km 1. 46600 Alzira. Valencia. Espaa. nstico a largo plazo no es, ciertamente, muy optimista, ya
Correo electrnico: jaorts@hospital-ribera.com que una gran parte acaba por desarrollar dao orgnico y
Recibido el 14-1-2003; aceptado para su publicacin el 29-4-2003. ver afectada su funcionalidad6.
TABLA 1
Requisitos diagnsticos para el sndrome antifosfolipdico
A. Requisitos clnicos
Mayores (Sapporo)
A.1. Trombosis vascular
Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa o de pequeos vasos en cualquier tejido u rgano. Debe confirmarse por tcnicas de
imagen, estudios Doppler y/o histopatologa. Se excluye la trombosis superficial venosa. Histopatolgicamente la trombosis debe estar presente sin
evidencia de inflamacin en la pared de los vasos
A.2. Morbilidad gestacional
A.2.1. Una o ms muertes fetales inexplicadas de fetos morfolgicamente normales (documentados por ecografa o examen directo del feto) en la
semana 10 o posterior de gestacin
A.2.2. Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos normales en la semana 34 de gestacin o anterior debidos a preeclampsia, eclampsia o
insuficiencia placental grave
A.2.3. Tres o ms abortos consecutivos espontneos inexplicados antes de la semana 10 de gestacin. Se excluyen anormalidades anatmicas u
hormonales maternas, o bien cromosmicas tanto maternas como paternas
Menores (Tours)
A.3. Dos prdidas fetales espontneas consecutivas antes de la semana gestacional 10. Accidente isqumico transitorio. Trombocitopenia. Anemia
hemoltica autoinmune. Corea. Mielopata transversa. Anormalidades valvulares no reumticas (por engrosamiento o vegetaciones). Livedo. lceras en
pierna. Hemorragia adrenal bilateral. Historia familiar de LES o SAF. ACV? Hipertensin pulmonar primaria? Nefropata con aFL?
B. Requisitos analticos
Mayores (Sapporo)
B.1. IgG y/o IgM aCL presentes a ttulos medios o altos (> 10 GPL/MPL U/ml) en dos o ms ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas),
determinadas por un mtodo ELISA con 2GPI como cofactor
B.2. AL presente por lo menos en dos o ms ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas) determinado segn las normas de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasis (Subcomit de Anticoagulante Lpico/Anticuerpos Dependientes de Fosfolpidos), siguiendo los pasos:
1. Tiempo de coagulacin dependiente de fosfolpidos (TTPA/TVVR/TPD/tiempo de textarina/tiempo de Taipan) prolongado
2. Fallo en la correccin del tiempo de coagulacin prolongado mediante la adicin de plasma pobre en plaquetas
3. Correccin por adicin de fosfolpidos en exceso
4. Exclusin de otras coagulopatas
Menores (Tours)
B.3. Presencia de a2GPI. Presencia de IgA aCL. Anticuerpos antimitocondriales (M5). Anticuerpos antifosfatidiletanolamina?Antifosfatidilserina?aPT?
Anti-LDL-oxidada?
SAF cierto (Sapporo): 1 requisito clnico mayor (A.1 y/o A.2.) + 1 analtico mayor (B.1 y/o B.2)
SAF probable (Tours): 1 requisito clnico mayor (A.1 y/o A.2) + 1 requisito analtico menor (B.3)
2 requisitos clnicos menores (A.3) + 1 requisito analtico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF posible (Tours): 1 requisito clnico menor (A.3) + 1 requisito analtico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF: sndrome antifosfolipdico; LES: lupus eritematosos sistmico; ACV: accidente cerebrovascular; aFL: anticuerpos antifosfolpido; aCL: anticuerpos anticardiolipina; 2GPI: 2-glucopro-
tena I; AL: anticoagulante lpico; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TVRD: tiempo de veneno de vbora Russell diluido; TPD: tiempo de protrombina diluido; aPT: anticuer-
pos antiprotrombina; LDL: lipoprotenas de baja densidad. Sapporo: VIII Simposio Internacional sobre aFL9; Tours: IX Simposio Internacional sobre aFL12.
Uso de librera
de pptidos en fagos
II
III 133TLRVYK138
Fig. 1. La anti-b2-glucoprotena I
(2GPI) es una glucoprotena alta-
mente glucosilada con 5 dominios
X, XI X IIa IIa
Anexina V
aFL
Cofactor
Membrana celular
Con anexina V
Fig. 2. Hiptesis de la desorganizacin de la capa de anexina V por los anticuerpos (aFL). A: los fosfolpidos aninicos de la superficie de la membrana celular
actan como cofactores para el ensamblaje de los complejos de la coagulacin: TF-VIIa; IXa-VIIIa y Xa-Va. La presencia de los fosfolpidos acelera la formacin
de fibrina. B: la anexina V forma una capa que recubre los fosfolpidos aninicos de la membrana celular y les impide participar en las reacciones de coagula-
cin. C: en presencia de aFL, la capa de anexina V se desorganiza por interaccin directa de los aFL o a travs de cofactores unidos a los fosfolpidos de mem-
brana. De este modo queda expuesta la superficie celular que puede intervenir en los procesos de coagulacin promoviendo la trombosis.
supone que debe tener un papel similar en la interfase san- 3. Activacin endotelial. Los aFL reconocen, daan y/o acti-
gre-pared vascular de la circulacin sistmica. Los aFL in- van las clulas endoteliales cultivadas31. Algunos de los en-
terferiran en la formacin de la capa antitrombtica de ane- foques teraputicos al SAF tienen como objetivo prevenir
xina V, con lo que ocasionaran una mayor disponibilidad de este efecto de activacin endotelial32. En los pacientes de
los fosfolpidos para el proceso coagulativo (fig. 2). Basn- SAF con trombosis arterial hay un aumento en los valores
dose en la competicin entre la anexina V y los aFL, se ha plasmticos de endotelina 1, que podra desempear un
desarrollado un mtodo para determinar la presencia de papel en la modulacin del tono vascular y la oclusin arte-
aFL plaquetarios en el SAF28. rial trombtica. Algunos aFL que reconocen la anexina V in-
Los aFL tambin pueden originar abortos mediante otros ducen apoptosis en las clulas endoteliales.
mecanismos como son: a) fallo en la invasin de la endovas- 4. Aterosclerosis. Datos indirectos de estudios en animales y
culatura por los trofoblastos; b) disminucin en la produc- observaciones in vitro apoyan la hiptesis de que los aFL
cin de interleucina (citocina favorecedora de la gestacin) y aceleran el desarrollo de las placas de ateroma33, aunque
del factor estimulador de las colonias de granulocitos; c) al- otros autores no han encontrado esta correlacin34.
teracin de la secrecin placentaria de gonadotropina cori- Se ha demostrado que las cardiolipinas oxidadas son epto-
nica, y d) la activacin del complemento en la placenta, lo pos para muchos aCL y que tanto la 2GPI como las LDLox
que producira dao fetal29. comparten eptopos reconocidos por aFL monoclonales. Por
2. Activacin plaquetaria. En pacientes con SAF se detecta otra parte, se ha observado que ttulos altos de aCL son un
la existencia de plaquetas activadas, y los aFL pueden esti- factor de riesgo independiente para el engrosamiento de la
mular la agregacin plaquetaria, bien aumentado la concen- ntima media.
tracin de agonistas o actuando directamente sobre las pla- 5. Otros efectos protrombticos. Los aFL pueden inducir
quetas aglutinadas. Los aFL podran desequilibrar la sntesis una resistencia adquirida de la PCA35. En pacientes afecta-
de eicosanoides, confirindoles un carcter protrombtico. dos de LES y con resistencia a la PCA se ha demostrado
Tambin se ha descrito que los aFL inducen activacin pla- una prevalencia aumentada de trombosis arterial y prdidas
quetaria incrementando la expresin de los marcadores de fetales36. Los aFL tambin podran incrementar la actividad
superficie GPIIb/IIIa (CD41a) y GPIIIa (CD61). Esta activa- del factor tisular y la generacin de Xa a travs de la supre-
cin es abolida por la hidroxicloroquina, frmaco utilizado sin del sistema inhibitorio del factor tisular37. Algunos aFL
con xito en la profilaxis trombtica de pacientes afectados tienen reaccin cruzada con la heparina y las molculas he-
de SAF secundaria30. parinoides, inhibiendo la activacin de la AT-III por stas.
Se han descrito anticuerpos antitrombina que interfieren en determinacin completamente especfica. Es preferible la
la unin AT-III-trombina impidiendo la inactivacin de esta utilizacin de reactivos altamente sensibles a la deteccin
ltima38. La fibrinlisis podra estar inhibida en el SAF, don- del anticoagulante lpico en el TTPA46.
de se observa una elevacin de los valores del inhibidor del El TVVRD es ms sensible que el TCC como predictor del
activador del plasmingeno de tipo 1 (PAI-1)39. riesgo trombtico y se perfila como el de eleccin para el
Cabe destacar el efecto sinrgico que los genotipos trombo- cribado (con baja concentracin de fosfolpidos) y para la
flicos tienen en los pacientes con SAF40. As, la presencia confirmacin (con alta concentracin de fosfolpidos) del
de los alelos del factor V Leiden, PT G20210A y MTHFR anticoagulante lpico. Si la prueba de cribado se realiza con
C677T, implica una mayor probabilidad de sufrir trombosis diferentes concentraciones de fosfolpidos y se refiere a
y desarrollar un SAF catastrfico. Igualmente, la presencia un plasma normal, se incrementa notablemente su sensibi-
simultnea de anticuerpos frente a la protena S, adems de lidad47. La utilizacin de plaquetas como sustrato fosfolipdi-
los a2GPI, se asocia con un mayor registro de episodios co no es recomendable.
trombticos41. La alta prevalencia de hiperhomocisteinemia La determinacin del anticoagulante lpico tiene mayor es-
(31%) encontrada en pacientes con SAF puede tambin pecificidad, pero menor sensibilidad diagnstica que la de
contribuir a una mayor gravedad de la enfermedad42. los aCL para el SAF, aunque la mayora de los pacientes
con SAF son positivos a ambos48. La presencia de anticoa-
gulante lpico se muestra como el factor de riesgo ms im-
Aspectos analticos
portante para el desarrollo de episodios trombticos en pa-
Los aFL son una familia heterognea de inmunoglobulinas cientes con aCL44.
cuya especificidad se ha definido experimentalmente. Se ha
demostrado que estos anticuerpos presentan distintas afini-
Anticuerpos anticardiolipina
dades hacia diversas protenas asociadas a fenmenos
trombticos. Las determinaciones de anticoagulante lpico, Los aCL pertenecen (al igual que el anticoagulante lpico) a
aCL y a2GPI no son en absoluto excluyentes sino comple- distintos isotipos, fundamentalmente a: IgG, IgM e IgA. La
mentarias, puesto que no detectan los mismos anticuerpos. cardiolipina, tambin conocida como difosfatidilglicerol, es
Hay concordancia parcial entre los aFL; as el 80% de los un complejo antignico constituido principalmente por fos-
pacientes con anticoagulante lpico tienen aCL, aunque folpidos de la membrana mitocondrial.
menos del 50% de los pacientes con aCL presenta anticoa- El descubrimiento de que los anticuerpos iban dirigidos,
gulante lpico. De los tres aFL manifiestamente trombofli- preferentemente, no hacia el antgeno cardiolipina, sino
cos, ninguno en concreto ha mostrado, segn los estudios contra la 2GPI llev a su utilizacin como cofactor en la de-
publicados, ser ms importante que el resto; por tanto, la terminacin de aCL; este hecho y la introduccin de placas
realizacin de anlisis mltiples suele ser necesaria3. No de alta exposicin antignica han mejorado sustancialmente
obstante, un reciente estudio sobre la exactitud diagnstica la sensibilidad analtica y clnica44.
para el SAF concluye que una simple determinacin de El isotipo IgG aCL es el que mejor se correlaciona con los fe-
IgG/IgM aCL o a2GPI es suficiente para detectar un SAF nmenos trombticos. Existen discrepancias en la concor-
cuando los pacientes presentan 4 o ms criterios diagnsti- dancia del isotipo IgA con la IgG y los isotipos de a2GPI, as
cos del mismo43. como sobre su carcter trombtico, y algunos autores en-
Se ha considerado que los anticuerpos antianexina V pudie- cuentran mayor relacin del isotipo IgA con trombocitope-
ran ser un factor de riesgo para abortos de repeticin44. nia, manifestaciones cutneas y vasculitis49.
Tambin se han propuesto, sin evidencias concluyentes, la Como la determinacin de aCL presenta mayor sensibilidad
presencia de anticuerpos antifosfatidilserina, antifosfatidile- diagnstica para el SAF (aunque menor especificidad) que
tanolamina y aPT como criterios diagnsticos del SAF45. la del anticoagulante lpico y los a2GPI, es un mtodo ade-
cuado de cribado para poblaciones de riesgo con baja razn
de verosimilitud para el SAF como, por ejemplo, mujeres
Anticoagulante lpico
embarazadas o pacientes que han padecido algn episodio
El denominado anticoagulante lpico es una poblacin he- isqumico.
terognea y no definida de inmunoglobulinas (principalmen-
te de los tipo IgG, IgM e IgA) con actividad anticoagulante,
Anticuerpos anti-2-glucoprotena I
dirigidas fundamentalmente hacia la 2GPI y la protrombina
como eptopos. Esta denominacin tradicional induce a Los a2GPI son anticuerpos de baja afinidad, cuya unin a
error, puesto que gran parte de los pacientes que presentan los eptopos es dependiente de la densidad antignica en el
anticoagulante lpico no estn afectados de LES. Aproxima- sistema analtico (requiriendo un umbral). De los isotipos de
damente dos tercios de los anticoagulantes lpicos en pa- a2GPI: (IgG, IgM e IgA) es la IgG (como en el caso de aCL)
cientes con SAF tienen actividad antiprotrombina44. el que mejor se correlaciona con la presencia de anticoagu-
Para la determinacin del anticoagulante lpico se precisa lante lpico y con los principales fenmenos del SAF. No
un cuidadoso estudio analtico siguiendo las recomendacio- obstante, algunos autores han observado tambin una exce-
nes de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemosta- lente relacin entre el isotipo IgA y algunas presentaciones
sia23. clnicas de SAF y han aconsejando la determinacin con-
La determinacin del anticoagulante lpico es funcional y se junta de los isotipos IgG e IgA50.
basa en su efecto interferente al prolongar las pruebas de Los a2GPI son ms especficos y poseen mayor valor pre-
coagulacin dependientes de fosfolpido, fundamentalmen- dictivo positivo (VPP) que los aCL para el SAF51. Sin embar-
te: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiem- go, los a2GPI no se consideran un factor de riesgo tromb-
po de coagulacin caoln (TCC), tiempo de tromboplastina tico independiente de los aCL52.
tisular (TTT), tiempo de protrombina diluido (TPD) y tiempo Por otra parte, se estn mejorando sustancialmente los pro-
de veneno de vbora Russell diluido (TVVRD). Para el criba- cedimientos analticos tanto de los aCL como de los a2GPI,
do es preciso realizar, al menos, dos pruebas distintas antes introducindose patrones internacionales y de anticuerpos
de descartar un anticoagulante lpico, ya que no existe una monoclonales53.
Principales presentaciones clnicas del sndrome sis venosa en extremidades) y constituye un factor de mal
antifosfolipdico pronstico. El diagnstico de SAF se debe considerar ante
una tromboembolia, una hipertensin pulmonar o portopul-
Trombosis venosa profunda y trombosis arteriales
monar66. La presencia de hipertensin pulmonar en el em-
La trombosis venosa profunda (TVP) es la manifestacin cl- barazo complicado con un SAF incrementa notablemente el
nica ms frecuente del SAF, sucede en un 29-55% de los riesgo de mortalidad posparto, y precisa una aproximacin
pacientes que son controlados durante al menos 6 aos3. multidisciplinaria en el tratamiento de estas pacientes70. Se
Dentro de la TVP, la de las extremidades inferiores es la ha descrito un sndrome pulmonar-renal causado por SAF71.
ms usual, seguida por la tromboembolia pulmonar, que se La asociacin de la hipertensin pulmonar con la portal (hi-
presenta en un tercio de los pacientes con TVP y SAF66, las pertensin portopulmonar) tambin se ha registrado en ca-
de las venas torcicas, abdominales (principalmente de la sos de SAF72.
vena cava inferior o superior) y plvicas. Se estima que un
15% de las TVP son debidas a la presencia de aFL23.
Manifestaciones neurolgicas
Las trombosis arteriales, aunque menos frecuentes que las
venosas, cursan, en mayor proporcin, con episodios isqu- La trombosis arterial cerebral es, despus de la TVP, la ma-
micos o necrticos, suelen afectar a los miembros superio- nifestacin ms frecuente de trombosis en el SAF. Las ma-
res y a las arterias plvicas o abdominales. Los estudios de nifestaciones neurolgicas ms usuales incluyen migraa,
imagen proporcionan una excelente herramienta diagnsti- ACV, accidente isqumico transitorio, epilepsia, demencia
ca para localizar las trombosis que pueden ser multiorgni- multiinfarto, mielitis transversa y corea. Muchos pacientes
cas y en sitios inusuales. Las trombosis recurrentes suelen jvenes afectados de SAF padecen un ACV como conse-
mantenerse dentro del sistema afectado, es decir venosa- cuencia de una embolia originada por una valvulopata mi-
venosa y arterial-arterial23. tral o artica23.
La afectacin cerebral del SAF puede mimetizar a la escle-
Vasculitis rosis mltiple y es difcil distinguir ambas entidades, sin que
las tcnicas de imagen como la RM sirvan de ayuda. La de-
La verdadera vasculitis se observa raramente en el SAF y se
terminacin de aFLP debera ser habitual en el diagnstico
atribuye a los fenmenos trombticos. En el SAF secundario
diferencial de la esclerosis mltiple73.
se considera originada por el LES. La presentacin clnica
Segn algunos autores, la isquemia cerebral podra conside-
es indistinguible de las microangiopatas (sndrome hemol-
rarse un criterio neurolgico dentro del diagnstico del SAF74.
tico-urmico, prpura trombtica trombocitopnica, prpu-
Histolgicamente, se han descrito en el SAF las siguientes
ra de Schonlein-Henoch)3.
afectaciones neurolgicas: proliferacin vascular, endarteri-
tis obliterante, hemorragia y depsito de hemosiderina; la
Manifestaciones abdominales
vasculitis necrosante no es un hallazgo usual. Tras la afec-
La mayor parte de las complicaciones abdominales del SAF tacin cerebral, la cerebelar es la ms frecuente, seguida de
corresponden a trombosis venosas (72%) y, dentro de stas, mielopata y neuritis ptica73.
las profundas son las ms frecuentes (39%)62. La posibilidad En un estudio se ha observado que el 56% de los pacientes
de un SAF debe considerarse cuando la tomografa compu- con SAF y presencia de anticoagulante lpico eran demen-
tarizada (TC) abdominal muestra infartos multiorgnicos. tes y con mayor edad que los restantes; adems, la mitad
Se ha considerado el SAF como la segunda causa etiolgica de ellos presentaban dao cerebral objetivado por TC, lo
no neoplsica del sndrome de Budd-Chiari67. que apunta a un papel etiolgico importante de los aFL en
La afectacin gastrointestinal es infrecuente y slo se han el desarrollo de la demencia con la edad75.
descrito casos clnicos aislados. Recientemente se ha demostrado experimentalmente en ra-
tas que aparece dao neurolgico 18 semanas despus de
Manifestaciones cardacas su inmunizacin con 2GPI76.
La frecuencia de anomalas valvulares cardacas en pacien-
Manifestaciones cutneas
tes con SAF es, dependiendo de los autores del 12-63%, la
mayora sin trascendencia clnica, siendo la insuficiencia mi- La manifestacin de livedo reticularis ha sido una caractersti-
tral la ms frecuente (91%)62. Tambin se ha descrito una ca del SAF (24%)62, aunque no se ha incluido entre los crite-
mayor prevalencia de disfuncin diastlica, en particular del rios diagnsticos (tabla 1). Puede asociarse a episodios de is-
ventrculo derecho. Se aconseja un control ecocardiogrfico quemia cerebrovascular, el denominado sndrome de
en todo paciente diagnosticado de SAF68. Adems, los pa- Sneddon, que puede iniciarse con demencia. Este sndrome
cientes con SAF pueden desarrollar una endocarditis de Lib- tiene una prevalencia de aFL de alrededor del 41% y, en es-
man-Sacks por deposicin de aCL y componentes del com- tos casos, cursa frecuentemente con soplos de insuficiencia
plemento69. mitral audibles, livedo reticularis menos extensa y suele
Un 23% presenta oclusiones arteriales cardacas3 y un 57% acompaarse de hipertensin arterial (HTA). La determina-
muestra una tendencia a desarrollar una placa ateromatosa cin de aFL se ha revelado de inters para clasificar en dife-
carotdea. Entre el 5,5 y el 12% presenta IAM y un 5,5%, rentes subclases a los pacientes con sndrome de Sneddon77.
angina62. La prevalencia del SAF primario en pacientes que En casos avanzados de SAF se pueden producir fenmenos
han sufrido un IAM es superior que la de la poblacin nor- isqumicos en zonas acras con necrosis y gangrena digitales.
mal, y es especialmente destacable en los jvenes.
Manifestaciones renales
Manifestaciones pulmonares
Se han descrito mltiples complicaciones renales del SAF:
La tromboembolia pulmonar se presenta en un tercio de los microangiopata trombtica (fundamentalmente), trombosis
pacientes con TVP y SAF. La hipertensin pulmonar se ha venosa renal, infarto renal, HTA secundaria a la microangio-
descrito con baja frecuencia (1,8-3,5%) en el SAF, puede pata y/o infarto renal78, estenosis arterial renal e hiperten-
ser de origen trombtico o emblico (secundario a trombo- sin maligna y glomerulonefritis. Algunos pacientes slo ma-
nifiestan una ligera proteinuria, mientras que otros acaban Manifestaciones obsttricas y de infertilidad
desarrollando un fallo renal progresivo con sndrome nefrti-
Durante el embarazo y posparto de la paciente afectada de
co, sedimento urinario activo e hipertensin. La HTA y la in-
SAF coexisten dos problemas: a) el riesgo de trombosis
suficiencia renal son ms prevalentes, pero con mejor pro-
propio del estado gestacional (un 1,8% de las embaraza-
nstico, en el SAF que en la afeccin renal por LES, en la
das de 20-40 aos padecen TVP durante la gestacin y
que un tercio de los pacientes desarrolla glomerulonefritis
posparto), aadido al de un estado tromboflico propio del
que conduce, con frecuencia, a sndrome nefrtico. El SAF
SAF, y b) el peligro de prdida fetal inherente al SAF (50-
debera considerarse en el diagnstico diferencial del sn-
75% en el primario e incluso superior en el secundario). En
drome hemoltico-urmico.
cualquier caso, la gestacin de una paciente con SAF se
En enfermos crnicos renales dializados, la presencia de
considera de alto riesgo y debe inducirse el parto o practi-
aFL se ha asociado con una alta incidencia de episodios co-
carse una cesrea si aparecen signos de oclusin de la arte-
agulativos en hemodilisis. En trasplantados renales, se
ria umbilical o de sufrimiento fetal. Se debe solicitar, antes
considera un factor de riesgo importante para la superviven-
del embarazo o durante las primeras semanas gestaciona-
cia del injerto. El cribado para aFL en los candidatos a tras-
les, la determinacin de aFL a la mujer con prdidas feta-
plante renal es de utilidad para indicar qu pacientes se be-
les recurrentes.
neficiaran de tratamiento anticoagulante79.
Est aceptado que el SAF es el causante de un 7-48% de
las prdidas fetales (de la semana 10 de gestacin en ade-
Insuficiencia suprarrenal
lante) recurrentes (tres o ms) que no tienen causa conocida.
El SAF es una etiologa infrecuente (8%) de hemorragia su- Tambin se le supone responsable de prdidas preembriona-
prarrenal, pero debe tenerse en consideracin como causa rias (hasta la cuarta semana gestacional) y embrionarias (de
de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addi- la semana 5 a la 9 de gestacin)84.
son) por hemorragia o infarto. Se aconseja un cribado para La presencia de aFL (a ttulos moderados o altos) se consi-
aFL en aquellos pacientes aquejados de hipoadrenalismo dera asociada a morbilidad durante la gestacin. Sin em-
con dao abdominal y debilidad o astenia no justificadas. El bargo, la concurrencia de otros efectos adversos, como
tratamiento esteroideo sustitutivo es el tratamiento obligado, preeclampsia, parto prematuro, desprendimiento de pla-
seguido por la anticoagulacin80. centa o retraso de crecimiento intrauterino, no se conside-
ra en todos los estudios realizados y distorsiona las con-
clusiones.
Manifestaciones hematolgicas
Un reciente estudio longitudinal en embarazadas con aFL y
La trombocitopenia es la manifestacin clnica ms frecuen- abortos recurrentes demuestra que la presencia de anti-
te del SAF, despus de la TVP. Pese a que un 20-40% de cuerpos antinucleares es un predictor independiente de
los pacientes con SAF la presentan durante su evolucin, evolucin a conectivopata85.
no se ha incluido entre los criterios diagnsticos vigentes Las ltimas revisiones (incluyendo un metaanlisis) coinci-
para el diagnstico del SAF (tabla 1). No existen diferencias den en afirmar que los estudios prospectivos no encuentran
clnicas o serolgicas entre los pacientes afectados de SAF relacin significativa entre la ausencia-presencia de aFL y el
con trombocitopenia y aquellos que no la presentan. Nor- xito-fracaso de la fertilizacin86,87. Actualmente no est jus-
malmente es moderada y no suele cursar con episodios he- tificado el tratamiento con heparina o antiagregantes para
morrgicos ni precisar tratamiento. Su prevalencia es similar incrementar la fertilizacin88.
tanto en el SAF primario como en el SAF secundario. Aun-
que la trombocitopenia grave y sus complicaciones hemo- Sndrome antifosfolipdico catastrfico
rrgicas son poco habituales, se correlaciona con un incre-
Para el diagnstico de SAF catastrfico (SAFC) se considera
mento de mortalidad en pacientes con SAF secundario81. Si
que debe haber oclusin microvascular como mnimo en
la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50 x 109/l, se
tres rganos. El diagnstico por imagen puede ser funda-
recomienda la administracin de corticoides a dosis altas;
mental para objetivar microinfartos subclnicos89,90. Suele
otros tratamientos alternativos son las inmunoglobulinas por
presentarse en pacientes con SAF primario o secundario a
va intravenosa, el cido acetilsaliclico y/o la cloroquina, el
LES; en raras ocasiones sucede en pacientes con otras en-
danazol, la ciclofosfamida y la esplenectoma.
fermedades autoinmunes y adems puede presentarse en
La anemia hemoltica se observa en un 10% de los casos62.
pacientes sin historia trombtica previa.
Se han identificado como posibles factores desencadenantes
Manifestaciones oftalmolgicas
de la tormenta trombtica del SAFC la infeccin concomi-
Los fenmenos oclusivos vasculares oftalmolgicos (tromb- tante (35%), ingestin de frmacos, trauma o procedimiento
ticos y retinopata isqumica) aparecen entre un 0,5-15% invasivo o quirrgico (13%), abandono del tratamiento anti-
de los pacientes con SAF primario. El SAF debe ser consi- coagulante (8%), tumores (8%), desequilibrio hormonal (in-
derado en el diagnstico diferencial de las enfermedades cluido el tratamiento con anticonceptivos orales, especial-
vasculares retinianas cuando no concurran los factores de mente cuando la dosis de estrgenos es elevada) y estado
riesgo habituales en stas (p. ej., diabetes). Aparece tortuo- tromboflico preexistente. De todos ellos, la infeccin parece
sidad venosa en un 70% de los pacientes con SAF, y en ser el ms frecuente91.
ms de la mitad de estos casos se asocia a oclusin que La trombosis masiva es, preferentemente, microangioptica
puede ser arterial y mltiple. Otros hallazgos son neuritis is- (principamente de los vasos que irrigan rganos intraabdo-
qumica, neovascularizacin retiniana, edema del nervio minales), aunque en aproximadamente un 15-20% se desa-
ptico, hemorragia vtrea y cambios en el epitelio pigmenta- rrolla en grandes vasos (como la TVP complicada con embo-
rio retiniano82. lia pulmonar) y con oclusiones arteriales (fundamentalmente
La determinacin de aFL est justificada en todos los casos cerebrales y perifricas). La afectacin renal es la ms fre-
de oclusiones vasculares retinianas sin una etiologa evidente. cuente (78%), seguida de la pulmonar (66%), cardaca
Un examen meticuloso del fondo de ojo muestra alteraciones (50%), dermatolgica (50%), gastrointestinal, suprarrenal y
significativas, no siendo imprescindible la angiografa83. del sistema nervioso central, aunque la mayora de los pa-
TABLA 2
rganos y sistemas afectados por el sndrome antifosfolipdico catastrfico93
Sistema Microtrombos y microinfartos cerebrales. Confusin, desorientacin, semicoma y coma. Pueden observarse hemiplejas e incluso
nervioso central ataques epilpticos. Se ha documentado mononeuritis mltiple como resultado de dao vascular en nervios secundarios perifricos
Gastrointestinal En un tercio de los pacientes. La afectacin heptica es frecuente, pero los infartos hepticos son raros. Se ha descrito pancreatitis
y abdominal trombtica. La ulceracin isqumica del tracto gastrointestinal puede conducir a perforacin y muerte por mediastinitis o peritonitis
Piel Livedo reticularis, isquemia digital con gangrena franca, necrosis drmica superficial y ulceracin isqumica de las extremidades
Corazn Hipotensin y fraccin de eyeccin reducida. El IAM es infrecuente. Tambin se pueden encontrar lesiones valvulares o trombosis
intracardacas
Adrenal El infarto hemorrgico de las glndulas suprarrenales causa una alta frecuencia de afectacin adrenal. Uno de los principales factores
predisponentes es la embolia pulmonar
Hematolgico Se ha descrito trombocitopenia en un 60%, anemia hemoltica en el 39%, CID (19%) y esquistocitos en el 9%
Rin Microangiopata renal trombtica. Hipertensin (a veces de tipo maligno). Pueden encontrarse infartos renales, si se afectan grandes
vasos. Un 25% requieren dilisis
Pulmn Sndrome del distrs repiratorio del adulto. Embolia pulmonar mltiple (con o sin infartos). Tpicas manifestaciones del sndrome
antifosfolpido pulmonar: hemorragia pulmonar alveolar, infiltracin intersticial, capilaritis, edema pulmonar. La oclusin de la
arteria principal pulmonar es rara. Una infeccin puede estar subyacente o sobreimpuesta
IAM: infarto agudo de miocardio; CID: coagulacin intravascular diseminada.
TABLA 3
Diagnstico diferencial del sndrome antifosfolipdico catastrfico (SAFC)
SAFC PTT TIH CID
Mecanismos trombticos Autoanticuerpos (?) Autoanticuerpos/ Anticuerpos contra factores Infecciones agudas, septicemias
ausencia enzimtica plaquetarios que forman neoplasias, inducida por
complejos con heparina frmacos, cirrosis, etc.
Dianas antignicas 2GPI, PT, anexina V, Metaloproteasa que Heparina-factor plaquetario 4 (?)
rompe el factor
von Willebrand
Localizacin anatmica de la trombosis Microvasculatura Microvasculatura Arterial/venosa/microvasculatura Arterial/venosa microvasculatura
(inusual)
Esquistocitos /+ +++ Raramente +/
Plaquetas N
Factores de la coagulacin N N N VIII/XIII
Productos de degradacin de la fibrina + +++
Anticuerpos antifosfolpido +++ /+ /+
Adaptada de Triplett y Asherson91.
SAFC: sndrome antifosfolipdico catastrfico; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; TIH: trombocitopenia inducida por la heparina; CID: coagulacin intravascular diseminada;
2GPI: 2-glucoprotena I; PT: protrombina.
TABLA 4
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico y estados asociados
Clnica Actitud teraputica Frmacos
Presencia de aFL sin otros acontecimientos
Sin LES No tratamiento
Con LES Tratamiento Hidroxicloroquina/AO
SAF
SAF venoso Tratamiento AO (INR: 2,5-3,0)
SAF arterial Tratamiento AO (INR: 3,0-4,0)
Embarazo, abortos y presencia de aFL pero sin SAF
Ttulos bajos o medios de aFL No tratamiento
Ttulos altos aFL No tratamiento (?) Tratamiento* AASDB/AASBD + HBPM
Embarazo y SAF por abortos pero sin trombosis Tratamiento AASDB/ AASBD + HBPM/HBPM
Embarazo, SAF y trombosis Tratamiento AASDB + HBPM/AO**
SAFC Tratamiento Anticoagulacin + inmunodepresores + otros
SAF: sndrome antifosfolipdico; SAFC: sndrome antifosfolipdico catastrfico; aFL: anticuerpos antifosfolpido; LES: lupus eritematoso sistmico; AO: anticoagulacin oral; AASBD: cido
acetilsaliclico a dosis bajas; HBPM: heparina de bajo peso molecular. *Dado los estudios contradictorios, lo ms razonable sera tratar con AASBD o individualizar el tratamiento; **se ad-
mite AO en casos muy concretos y siempre a partir de la semana gestacional 15.
(AASDB, dosis de 75-125 mg/da) protege frente al riesgo cin de HBPM durante 6 semanas (si se ha aplicado anes-
trombtico en pacientes asintomticos con aFL94, 95. El valor tesia epidural el tratamiento se iniciar como mnimo 4 h
predictivo para trombosis en los pacientes sin historia previa despus de sta)101.
de trombosis, sin LES y con aFL no parece ser lo suficiente-
mente elevado como para aconsejar un tratamiento preven-
Gestacin y sndrome antifosfolipdico
tivo.
Con LES. En pacientes afectados de LES con aCL pero Con abortos pero sin trombosis: AASDB junto a HBPM o
que todava no han desarrollado trombosis, los estudios son slo AASDB.
ms concluyentes, y se aconseja la profilaxis con hidroxiclo- En pacientes con SAF sin manifestaciones trombticas se
roquina3. Otros autores preconizan la anticoagulacin por ha evidenciado, en la mayora de los estudios, una menor
va oral para los afectados de LES con anticoagulante lpico tasa de prdidas fetales tempranas mediante combinacin
y bajo riesgo hemorrgico96. de AASDB y HBPM (30-40 mg/da de enoxaparina subcut-
nea)., Una reciente publicacin considera suficiente el trata-
Afectados de sndrome antifosfolipdico miento con AASDB102. Los resultados discrepantes pudie-
ran justificarse por el amplio espectro clnico que abarca el
Los pacientes con SAF deben ser tratados con anticoagu-
SAF y la falta de ajuste con los criterios diagnsticos esta-
lantes orales a intensidades medias o altas segn la evalu-
blecidos103. La utilizacin de inmunoglobulina intravenosa
cin del riesgo trombtico.
no se ha demostrado ms eficaz que el uso combinado de
HBPM y AASDB. Si la mujer no desea o no puede gestar, se
SAF venoso y de riesgo menor. En casos de trombosis ve-
puede tratar profilcticamente con AASDB para evitar posi-
nosas y en pacientes cuyo riesgo no se estime muy elevado
bles episodios trombticos.
puede ser suficiente un INR entre 2,5-3,0 para obviar ries-
gos hemorrgicos95,97.
Embarazada diagnosticada de SAF y con trombosis: HBPM
SAF arterial. Un INR de 3,5 (3,0-4,0) es considerado por
junto a AASDB.
algunos autores como el valor diana. El tratamiento suele ser
Se tratar desde el comienzo del embarazo con HBPM (40-
indefinido, dado el alto riesgo de recurrencia (del 70-75%).
60 mg de enoxaparina dos veces al da) y AASDB, dada la
teratogenicidad independiente de la dosis de la anticoagula-
Existen discrepancias sobre la interpretacin del INR en los
cin oral (especialmente entre las semanas 6 y 9). La
pacientes que toman anticoagulantes orales y presentan an-
HBPM no es teratgena al no atravesar la barrera placenta-
ticoagulante lpico, aunque no es un problema significativo
ria. El perodo de transicin de anticoagulacin oral a HBPM
en la mayora de los pacientes. Lgicamente, el mayor ries-
es crtico porque la retirada de la anticoagulacin oral pue-
go hemorrgico se produce cuando al tratamiento con anti-
de desencadenar trombosis en pacientes con SAF. Slo en
coagulantes orales se suma el de AASDB (algunos autores
casos muy seleccionados se puede admitir la reinstauracin
recomiendan su asociacin en trombosis arteriales) y la pre-
del tratamiento con anticoagulacin oral a partir de la sema-
sencia de HTA; este riesgo no aumenta segn la edad o la
na 15 (cuando el riesgo teratgeno ya es menor), aunque
duracin del tratamiento.
puede causar hemorragia fetal o placentaria.
Los trasplantados renales recientes, de riesgo trombtico
El tratamiento con HBPM se ha de mantener hasta 24-48 h
muy alto, precisan una anticoagulacin por va oral intensa
antes del parto; durante ste (especialmente en caso de ce-
para la supervivencia del injerto98.
srea) el perodo sin anticoagulacin debe ser el mnimo
dado el alto riesgo de trombosis101.
Tratamiento alternativo a la anticoagulacin oral
En los pacientes en los que la anticoagulacin oral no es efi-
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico catastrfico
caz, que presentan complicaciones o en quienes est con-
traindicada, se han utilizado con xito las heparinas de bajo Se preconiza un tratamiento combinado: anticoagulantes
peso molecular (HBPM), aunque se ha publicado un fraca- (heparina por va intravenosa o subcutnea en la fase agu-
so con este tratamiento en un caso de SAF primario99. La da, anticoagulacin oral), antiagregantes (AASDB, dipirida-
monitorizacin del tratamiento con HBPM, normalmente no mol) e inmnosupresores (prednisona, ciclofosfamida, aza-
necesaria, se puede realizar mediante la determinacin de tioprina) asociados a plasmafresis o inmunoglobulina
la actividad anti-factor Xa 98. intravenosa. Durante la fase aguda, ha mostrado su utilidad
la ciclofosfamida en pulsos por va intravenosa95. Se est ex-
Embarazo sin diagnstico de sndrome antifosfolipdico perimentando con xito el defibrtido, un modulador del
epitelio vascular con efectos antitrombticos y propiedades
Pacientes con ttulo bajo de aFL y asintomticas. No se
fibrinolticas, en el tratamiento del SAFC refractario a cual-
precisa tratamiento. Se recomienda una supervisin clnica
quier otro tratamiento32. Tambin se han utilizado, con res-
cuidadosa, pero no el tratamiento profilctico para prevenir
puesta variable, agentes fibrinolticos para el tratamiento de
prdidas fetales.
la microangiopata trombtica en los casos intratables que
Con aFL a ttulos medios/altos y/o prdidas fetales pero sin no responden a heparina98.
SAF. Se recomienda tratamiento con AASDB. La bibliografa
es contradictoria a este respecto; unos autores no encuen-
Pronstico
tran mejora en la supervivencia fetal con AASDB o AASDB y
prednisona; otros s la encuentran con AASDB y heparina o Los estudios prospectivos de cohortes de pacientes con SAF
bien con HBPM (enoxaparina a dosis de 30-40 mg/da)84. indican que la supervivencia a largo plazo es comprometi-
Sin embargo, y a la luz de los ltimos trabajos, lo ms razo- da. La presentacin clnica del primer episodio trombtico
nable sera prescribir AASDB, especialmente si el ttulo de parece condicionar la probabilidad de desarrollar otro; as,
aFL es alto100. los pacientes que presentan a2GPI y hemlisis autoinmune
Para el tratamiento profilctico de episodios trombticos ve- parecen ser los de mayor riesgo para desarrollar un segun-
nosos durante el posparto se ha aconsejado la administra- do episodio trombtico; por el contrario, los que carecen de
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