19 OFICINA ESPAOLA DE 11 Nmero de publicacin: 2 211 192

PATENTES Y MARCAS

51 Int. Cl. : A61K 31/445
7

A61K 9/00
ESPAA
A61K 47/18
// A61K 31:445
A61K 31:135

12 TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA T3

86 Nmero de solicitud europea: 99955215 .1

86 Fecha de presentacin: 27.05.1999

87 Nmero de publicacin de la solicitud: 1082117

87 Fecha de publicacin de la solicitud: 14.03.2001

54 Ttulo: Jarabe antihistamnico estabilizado que contiene cido aminopolicarboxlico como estabilizante.

30 Prioridad: 01.06.1998 US 88128
73 Titular/es: SCHERING CORPORATION
2000 Galloping Hill Road
Kenilworth, New Jersey 07033-0530, US

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:
72 Inventor/es: Munayyer, Farah, J.;
01.07.2004 Guazzo, Frank;
Stupak, Elliot, I.;
Chaudry, Imtiaz, A. y
Sequeira, Joel, A.

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:
74 Agente: Dez de Rivera de Elzaburu, Alfonso
01.07.2004
ES 2 211 192 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se
considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del
Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Oficina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid
 ES 2 211 192 T3

DESCRIPCIN
Jarabe antihistamnico estabilizado que contiene cido aminopolicarboxlico como estabilizante.

5 La presente invencin pertenece al campo de las formulaciones farmacuticas lquidas, y ms en particular a

formulaciones de jarabe que contienen antihistaminas.

Las formulaciones de jarabe son normalmente utilizadas para la administracin de agentes farmacolgicos, en par-
ticular en las que los agentes deben ser administrados a pacientes peditricos. Los jarabes tradicionales son soluciones
10 concentradas de azcar (generalmente sacarosa) en agua purificada, tal como Jarabe, NF preparado con 850 gramos
de sacarosa y agua suficiente para llegar a 1000 mL de acuerdo con el procedimiento proporcionado en la monografa
oficial en la pgina 1990 de NF XVII The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rock-
ville, Maryland U.S.A, 1990. Sin embargo, para los propsitos de la presente invencin, el trmino jarabe tambin
abarcar aquellas formulaciones lquidas que tienen un sabor dulce provisto totalmente o en parte por edulcorantes
15 artificiales, como ser sacarina, sorbitol, aspartamo, ciclamato de sodio y similares, para evitar problemas mdicos y
dentales que pueden ser agravados por endulzantes con ms caloras. Como es bien apreciado en la tcnica, los jarabes
son frecuentemente saborizados, como por ejemplo con sabores de fruta o menta, en general para enmascarar un sabor
desagradable causado por la presencia de una sustancia farmacolgicamente activa disuelta o suspendida. Un sabor
agradable es particularmente importante cuando la formulacin est destinada a ser ingerida por nios. Los agentes
20 saborizantes tpicos que son comnmente utilizados en productos farmacuticos endulzados, alimentos, golosinas,
bebidas y similares, son tambin tiles en la presente invencin; estos materiales confieren sabores tales como uva,
cereza, ctrico, melocotn, fresa, goma de mascar, menta y muchos otros.

Los jarabes frecuentemente deben contener componentes antimicrobianos para asegurar el almacenamiento segu-
25 ro sin la proliferacin de mohos patgenos, levaduras, bacterias y similares; un antimicrobiano tpico considerado
adecuado para utilizar en alimentos y otras sustancias ingeribles es el benzoato de sodio. Adems, esos jarabes que
no contienen azcar, o que contienen una mezcla de azcar y otro endulcorante, pueden contener agentes espesantes
(tales como hidroxipropilmetilcelulosa, algunas formas de las cuales estn disponibles de Dow Chemical, Midland,
Michigan USA bajo la marca comercial METHOCEL) para proporcionar una sensacin viscosa en la boca, similar a
30 la de un jarabe tradicional.

Un ejemplo de un jarabe actualmente comercializado contiene 1 mg/mL del frmaco antihistamnico loratadina,
junto con cido ctrico, sabor artificial, glicerina, propilenglicol, benzoato sdico, sacarosa y agua; esta formulacin
tiene tpicamente un pH entre aproximadamente 2 y 4. Sin embargo, bajo ciertas condiciones de almacenamiento que
35 implican el contacto con el aire, se han producido prdidas de contenido de loratadina, acompaada por la generacin
de impurezas. Pueden ocurrir problemas similares con formulaciones que contienen otros frmacos qumicamente
relacionados, tales como descarboetoxiloratadina y azatadine.

J. S. Naim, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, Captulo 83 en A. R. Gennaro, Ed., Remingtons
40 Pharmaceutical Sciences, Ed. no. 18, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania U.S.A., 1990 en las pginas 1519-
1520, discute el problema de la estabilidad del agente activo en medios acuosos. Se seala que las reacciones de oxi-
dacin iniciadas por metales traza se pueden reducir al mnimo a travs del uso de cido ctrico o agentes secuestrantes
de EDTA.

45 Se desea proporcionar una formulacin de jarabe, estable al almacenamiento, de loratadina o componentes antihis-
tamnicos relacionados, que contiene solamente componentes reconocidos como seguros para la ingestin humana.

El documento WO 98/24414 se refiere a un sistema en suspensin para principios activos farmacuticos (incluyen-
do antihistaminas) que comprende agua, goma de xantano e hidroxipropilmetilcelulosa, y EDTA.
50
Sumario de la invencin

De acuerdo con la invencin, se proporciona una formulacin de jarabe que contiene una antihistamina elegida
entre el grupo formado por loratadina, descarboboetoxiloratadina, azatadina y combinaciones de dos o ms cualquiera
55 de ellos, y de 0,05 a 5 mg /mL de un cido aminopolicarboxlico o una sal del mismo. Los cidos aminopolicarboxlicos
adecuados incluyen el cido etilendiaminatetraactico (EDTA) y sus sales, tal como la sal disdica.

Descripcin detallada de la invencin

60 Loratadina es la denominacin farmacolgica dada al compuesto conocido como 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-ben-

zo [5,6] ciclohepta [1,2-b] piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo y que tiene la frmula emprica C22 H23
CIN2 02 . Una estructura para este compuesto es:

65

2
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10

El compuesto descarboetoxiloratadina es un metabolito activo antihistamnico de loratadina, que tiene la siguiente

estructura:

15

20

Una antihistamina estrechamente relacionada es azatadina, que tiene la siguiente frmula estructural:
25

30

35

La degradacin de las formulaciones de jarabe que contienen loratadina o antihistaminas relacionadas se observa
durante el ensayo de estabilidad en almacenamiento, como se evidencia por las concentraciones en descenso del
ingrediente activo y una formacin concomitante de impurezas. Dos de las impurezas que se forman en los jarabes de
40 loratadina han sido identificadas como 2-hidroximetil-loratadina (2-HML) y 4-hidroximetil-loratadina (4-HML),
mientras que otras impurezas no identificadas se producen en forma regular y han sido denominadas colectivamente
Grupo A; estos materiales suman aproximadamente 5 a 7 y eluyen juntos en un anlisis de HPLC, en tiempos
de retencin que indican una polaridad superior que la de la loratadina. La severidad de la degradacin puede estar
relacionada al menos aproximadamente con el volumen en un frasco de producto que no est lleno de jarabe, es decir,
45 el espacio de cabeza. Como no resulta prctico llenar cada frasco completamente hasta arriba, se ha llevado a cabo un
ensayo donde el espacio de cabeza se llen con gas de nitrgeno; los resultados no fueron concluyentes, posiblemente
debido a la inevitable permeabilidad al oxgeno del cierre del frasco de polmero.

Se llev a cabo otro ensayo, en el cual se incorporaron al jarabe aditivos antioxidantes comunes. Idealmente, el
50 antioxidante ser soluble en el jarabe y es seguro para ser utilizado en alimentos y preparados farmacuticos. Entre los
materiales solubles en agua, se encontr que el cido ascrbico a 0,1 y 1 mg/mL reducan de algn modo la degrada-
cin, pero tambin causaban un intenso cambio de color inaceptable en el producto, mientras que el bisulfito sdico
confera al jarabe un olor picante desagradable. Los antioxidantes solubles en aceite hidroxitolueno butilado y tocofe-
rol no eran solubles en el jarabe, por lo que tampoco fueron encontrados aceptables. Se ha encontrado que la adicin
55 de pequeas cantidades de un cido aminopolicarboxlico, incluyendo el trmino especficamente sales de los cidos,
puede estabilizar los jarabes contra la degradacin. Los cidos aminopolicarboxlicos y sus sales tiles son aquellos
que son seguros para la ingestin y que tienen suficiente solubilidad en las formulaciones de jarabe para preparar una
composicin de una sola fase estable. Los compuestos comercialmente disponibles que podran utilizarse incluyen
al cido iminodiactico, cido metiliminodiactico, cido nitrilotriactico, cido etilendiaminatetraactico (EDTA),
60 cido dietilentriaminapentaactico, cido 1,2-diaminociclohexano-tetraactico, cido N-hidroxietilendiaminatriacti-
co y compuestos relacionados. Es adecuado utilizar mezclas de dos o ms de los compuestos que anteceden. A partir de
los aspectos de fcil disponibilidad, seguridad, eficacia y costo, las sales de metal alcalino de EDTA son actualmente
preferidas, y el resto de esta descripcin se centrar en estos materiales.
65 Un cido aminopolicarboxlico o la sal presente en un jarabe es de 0,05 mg/mL a 5 mg/mL. Ms preferentemente,
el nivel de cido aminopolicarboxlico ser de 0,1 mg/mL a 1 mg/mL, y ms preferentemente el nivel de cido amino-
policarboxlico ser de 0,25 mg/mL a 0,5 mg/mL. Como ocurre con cualquier componente aditivo en una formulacin

3
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para ingestin, es conveniente incorporar el mnimo nivel que proporcione el resultado deseado. Este nivel puede ser
determinado fcilmente por medio de un ensayo de estabilidad en almacenamiento acelerado, en el cual se almacenan
envases del producto final a temperaturas elevadas, por encima de las temperaturas de almacenamiento habituales, a
las que se espera que va a ser expuesto el producto; los inventores de la presente han utilizado temperaturas de hasta
5 55C para este propsito, si bien tales temperaturas tienden a causar una menor decoloracin (oscurecimiento) de los
jarabes, probablemente debido a cierta caramelizacin de la sacarosa contenida. Se espera que la mayora de las reac-
ciones de degradacin del frmaco sern aceleradas por la elevada temperatura. A intervalos predeterminados, algunos
de los envases son abiertos y analizados para determinar la cantidad de ingredientes activos e impurezas presentes en
la formulacin.
10
Las formulaciones de jarabe antihistamnico a menudo contienen tambin otros frmacos, para la obtencin de
ms de un resultado teraputico a partir de una sola dosis. Las sustancias farmacolgicas tpicas incluidas con la
antihistamina son descongestivos de aminas simpatomimticos, tales como pseudoefedrina o fenilpropanolamina (para
el alivio de la congestin de las vas respiratorias altas que a menudo acompaan a trastornos tales como rinitis e
15 infecciones respiratorias superiores), y analgsicos, tales como la aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno o
cetoprofeno (para el alivio del dolor y, salvo en el caso del acetaminofeno, para reducir la inflamacin).

Los antitusivos, como por ejemplo codena, hidrocodona o dextrometorfano, para el alivio de la tos, y expectorantes
como por ejemplo guaifenesina, para aumentar la productividad de la tos, tambin son incluidos en productos de
20 combinacin. Cualquiera de estos ingredientes adicionales, incluyendo sus sales y otros frmacos de las mismas clases
teraputicas, son adecuados para la inclusin en los jarabes de la presente invencin.

La invencin ser adicionalmente descrita por medio de los siguientes ejemplos. Cuando se utiliza en el presente
texto el trmino porcentaje, se entiende que representa el porcentaje en peso, a menos que el contexto claramente
25 indique otra cosa.

Ejemplo 1

Se formul un jarabe conteniendo los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se
30 expresan en miligramos.

Ingrediente Cantidad

35 Loratadina, micronizada 1
cido ctrico 8,78
Agente saborizante 2,5
Glicerina 100
40
Propilenglicol 100
Benzoato de sodio 1
EDTA disdico 0,25
Benzoato de sodio 1
Sacarosa 600
45
Agua hasta 1,0 mL

Este jarabe se prepara utilizando el siguiente procedimiento: (a) aproximadamente 80 por ciento del agua se pone
en un recipiente, se calienta a 75 - 85C, se carga con el azcar y se agita para formar una solucin; (b) el cido ctrico
50 es cargado a la solucin y se continua la agitacin para formar una solucin, luego se agrega el benzoato de sodio y se
disuelve; (c) la solucin es enfriada a 30 - 35C, con agitacin continua, y se agrega el EDTA disdico y se disuelve;
(d) se agrega glicerina y se contina la agitacin mientras que la solucin se enfra hasta 25-30C; (e) en un recipiente
separado, se combinan el propilenglicol y la loratadina y se agitan para formar una solucin (obsrvese que el uso de
partculas de loratadina micronizada reduce el tiempo requerido para lograr la disolucin), seguidamente se agrega el
55 agente saborizante y se agita hasta conseguir homogeneidad; (f) el producto de la etapa e es combinado con el producto
de la etapa d, con agitacin para asegurar homogeneidad, y se aade agua suficiente para proporcionar el peso de la
formulacin apropiado; y (g) el jarabe resultante se pasa a travs de filtros aclaradores. El jarabe es un lquido claro,
incoloro (que se puede colorear fcilmente segn se desee, como por ejemplo agregando un colorante soluble en agua
farmacuticamente aceptable adecuado a la solucin de azcar de la etapa (a), y se denomina Muestra A.
60
Se formula otro jarabe de manera similar, salvo que contiene adems 1 mg/mL de la sal disdica de EDTA. Este
de denomina Muestra B.

Porciones de 25 ml de los dos jarabes son colocadas en frascos de vidrio incoloro de 50 mL, luego se cierran con
65 tapones de caucho y tapas de aluminio. Los frascos cerrados son almacenados a 55C hasta su remocin y anlisis por
cromatografa de lquidos de alto rendimiento. Los resultados de los anlisis son los siguientes, en donde NQ indica
un resultado por debajo del lmite de cuantificacin (0,1%) pero por encima del lmite de deteccin (0,02%):

4
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10

15

a
La muestra contena 0,16% de un producto de degradacin no identificado
b
La muestra contena dos productos de degradacin no identificados, en las concentraciones de 0,21% y 0;12
20
Estos resultados indican una inhibicin significativa por EDTA de la degradacin de la loratadina durante las
condiciones de almacenamiento severas del ensayo.

Ejemplo 2
25
La muestra A del ejemplo precedente y jarabes preparados de manera similar que tambin contienen 0,1, 0,25,
0,5 0,75 mg/mL de EDTA disdico son envasados como en el ejemplo anterior y son almacenados y ensayados de
manera similar. Se obtienen los siguientes resultados, en donde ND indica una concentracin por debajo del lmite
de deteccin previamente sealado.
30

35

40

45

50

55

a
La muestra contena 0,11% de productos de degradacin del Grupo A y 0,12% de un producto de degradacin
60 no identificado.
b
La muestra contena 0,14% de un producto de degradacin no identificado.
c
La muestra contena tres productos de degradacin no identificados en las concentraciones 0,17%, 0,13% y
65 0,22%.
d
La muestra contena 0,10% de un producto de degradacin no identificado

5
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Estos resultados sugieren que 0,25 por ciento de EDTA disdico sera una concentracin razonable para la protec-
cin en almacenamiento del jarabe analizado.

Ejemplo 3
5
Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito para contener los
siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos.

Ingrediente Cantidad
10

Loratadina, Micronizada 1
cido ctrico 8,78
Agente saborizante 1,5
15 Glicerina 100
Propilenglicol 100
Benzoato de sodio 1
EDTA disdico 0,25
20 Agente colorante 1
Sacarosa 400
Agua hasta 1,0 mL

25 Se encontr que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable.

Ejemplo 4

Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito, conteniendo los
30 siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos.

Ingrediente Cantidad

Loratadina, Micronizada 1
35
cido ctrico 0,48
Citrato sdico 0,6
Agente saborizante 1,5
Glicerina 350
40
Propilenglicol 100
Sorbitol 150
Benzoato de sodio 1
EDTA disdico 0,25
45 Ciclamato sdico 0,75
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,5
Agente colorante 1
Agua hasta 1,0 mL
50
Se encontr que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable.

Los denominados comercialmente METHOCEL K100M, K4M y A4M de Dow Chemical estn entre los produc-
tos de hidroxipropil-metilcelulosa que son adecuados para ser utilizados en la invencin; sustituyendo los diversos
55 productos disponibles se pueden producir cambios en la viscosidad del jarabe, por lo que se deben llevar a cabo ex-
perimentos para determinar la calidad apropiada y la cantidad necesaria para preparar un jarabe determinado con las
propiedades deseadas.

Ejemplo 5
60
Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito, que contiene los
siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos.

65

6
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Ingrediente Cantidad

Loratadina, Micronizada 1
5
cido ctrico 0,48
Citrato sdico 0,6
Agente saborizante 1
Glicerina 350
Propilenglicol 100
10
Sorbitol 150
Benzoato de sodio 1
EDTA disdico 0,25
Sacarina 0,75
15 Hidroxipropil-metilcelulosa 0,5
Agua hasta 1,0 mL

Se encontr que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable.

20
Ejemplo 6

Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito para contener los
siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua son expresadas en miligramos.
25
Ingrediente Cantidad

Loratadina, Micronizada 1
30 cido ctrico 0,48
Citrato sdico 0,6
Agente saborizante 2,5
Glicerina 450
Sorbitol 250
35
Propilenglicol 100
Benzoato de sodio 1
EDTA disdico 0,25
Agua hasta 1,0 mL
40
Se encontr que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable.

Ejemplo 7
45
Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito pero sustituyendo
por descarboetoxiloratadina la loratadina, conteniendo los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos
salvo el agua se expresan en miligramos.

50 Ingrediente Cantidad

Descarboetoxiloratadina 1
cido ctrico 8,78
55 Agente saborizante 2,5
Glicerina 100
Propilenglicol 100
Benzoato de sodio 1
EDTA disdico 0,25
60
Sacarosa 400
Agua hasta 100 mL

Se encontr que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable.

65

7
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Ejemplo 8

Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito pero sustituyendo
por azatadina la loratadina, conteniendo los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se
5 expresan en miligramos.

Ingrediente Cantidad

10 Azatadine 1
cido ctrico 8,78
Agente saborizante 2,5
Glicerina 100
15
Propilenglicol 100
Benzoato de sodio 1
Sacarosa 600
Agua hasta 1,0 mL
20 Se encontr que este jarabe mostraba estabilidad en almacenamiento aceptable.

Ejemplo 9

Se formula un jarabe para uso peditrico de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito que con-
25 tiene los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos.

Ingrediente Cantidad

30 Loratadina 0,5
Sulfato de pseudoefedrina 3
Acetaminofeno 32
Bromhidrato de dextrometorfano 1,5
35 cido ctrico 8,78
Agente saborizante 1,5
Glicerina 100
Propilenglicol 100
40 Benzoato de sodio 1
EDTA disdico 0,25
Agente colorante 1
Sacarosa 400
Agua hasta 100 mL
45

Se encontr que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable.

50

55

60

65

8
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REIVINDICACIONES
1. Una formulacin de jarabe que contiene una antihistamina elegida entre el grupo consistente en loratadina,
5
descarboetoxiloratadina, azatadina y combinaciones de dos o ms de cualquiera de los mismos, y de 0,05 a 5 mg/mL
de un cido aminopolicarboxlico o una sal del mismo.

2. La formulacin de jarabe segn la reivindicacin 1, en la que un cido aminopolicarboxlico comprende de 0,1

a 1 mg/mL.
10
3. La formulacin de jarabe segn la reivindicacin 1, en la que un cido aminopolicarboxlico comprende de 0,25
a 0,5 mg/mL.

4. La formulacin de jarabe segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el cido aminopolicar-

15
boxlico se elige entre el grupo formado por cido iminodiactico; cido metiliminodiactico, cido nitrilotriactico,
cido etilendiaminatetraactico, cido dietilentriaminapentaactico, cido 1,2-diaminociclohexanotetraactico, cido
N-hidroxietilendiaminatetraactico, las sales de cualquiera de los cidos y cualquier combinacin de dos o ms de los
cidos o de las sales.

20
5. La formulacin de jarabe segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene adems un anticongestivo,
un analgsivo, un antitusivo, un expectorante o cualquier combinacin de dos o ms de ellos.

6. La formulacin de jarabe segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene adems un anticongestivo
seleccionado entre el grupo formado por pseudoefedrina, fenilpropanolamina y sus sales.
25
7. La formulacin de jarabe segn cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en la que el anticongestivo es pseu-
doefedrina o una sal de la misma.

8. La formulacin de jarabe segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la antihistamina es loratadina.

30
9. La formulacin de jarabe segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la antihistamina es descar-
boetoxiloratadina.

10. La formulacin de jarabe segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el cido aminopolicarbox-
35
lico es cido etilendiaminatetraactico o una sal del mismo.

11. La formulacin de jarabe segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el cido aminopolicarbo-
xlico est presente en una cantidad suficiente para inhibir la degradacin de la antihistamina.

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la
Disposicin Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicacin del
Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espaa y solicitadas
65 antes del 7-10-1992, no producirn ningn efecto en Espaa en la medida en que confieran
proteccin a productos qumicos y farmacuticos como tales.
Esta informacin no prejuzga que la patente est o no incluida en la mencionada reserva.