[REV. MED. CLIN.
CONDES - 2014; 25(5) 723-727]
Patognesis de la Artrosis
pathogenesis of osteoarthritis
Dr. Eduardo Wainstein G. (1)
1. Reumatologa. Departamento de Medicina Interna. Clnica Las Condes.
Email: ewainstein@clc.cl
RESUMEN
La artrosis es una enfermedad multifactorial de etiologa in-
cierta que afecta el cartlago de las articulaciones diartrodia-
les. Es una condicin comn afectando al menos a un 30%
de los individuos adultos. Como consecuencia de la artrosis
se afecta la biomecnica de las articulaciones lo que termina
en dolor, disminucin de la movilidad y deformidad. Muchos
factores juegan un rol en la patogenia de esta condicin, in-
cluyendo la edad, factores genticos, inflamacin, trauma,
obesidad y otros, los cuales en una compleja interaccin
entre ellos, contribuyen a alterar la estructura del cartlago,
el hueso subcondral y la membrana sinovial, llevando a los
cambios macroscpicos que caracterizan a la artrosis. Com-
prender los mecanismos patognicos de la enfermedad po-
dra ayudar a desarrollar terapias para esta condicin comn
y a menudo inhabilitante.
Palabras clave: artrosis, patogenesis, articulaciones diartrodiales.
SUMMARY
Osteoarthritis (OA) is a multifactorial disease of unclear
etiology that affects cartilage of diathrodial joints. It is a very
common disorder affecting at least 30% of elderly people. As
a result of OA the biomechanics of the joints is affected ending
up in pain, decrease mobility and deformity. Many factors
play a role in the pathogenesis of this condition including age,
genetic factors, inflammation, trauma, obesity and others,
which in a complex interaction within them contributes to
alter the structure of the cartilage, subchondral bone and
synovial membrane, leading to the macroscopic changes that
characterize OA. Understanding the pathogenic mechanism
Artculo recibido: 03-07-2014
Artculo aprobado para publicacin: 19-08-2014
of disease may eventually help in developing therapies for
this common and sometimes debilitating condition.
Key words: Osteoarthritis, pathogenesis, diartrhodial joints.
INTRODUCCIN
La artrosis u osteoartritis (OA) en su denominacin anglosajona, es la
enfermedad reumatolgica ms comn. Dependiendo de la serie, afecta
al menos a un 30% de la poblacin adulta. Tambin se conoce como
enfermedad degenerativa articular. Es la principal causa de incapacidad
fsica en pases industrializados.
Si bien la OA es considerada como un proceso de desgaste del car-
tlago, lo cierto es que es un proceso activo en el cual ocurren muchos
cambios a nivel del cartlago y hueso subcondral y una enorme cantidad
de cambios a nivel molecular que explican esta enfermedad y que se
revisarn en este artculo.
Si bien la causa ltima de esta patologa no es conocida, hay muchos
factores de riesgo que estn involucrados:
- Edad
- Factores hereditarios
- Factores biomecnicos
- Enfermedades metablicas
- Obesidad
- Trauma articular
Las articulaciones deben ser comprendidas como un rgano especia-
lizado en el cual, los principales componentes que explican su funcin
son el cartlago articular y la matriz extracelular, los cuales permiten la
funcin de soporte de carga.
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El cartlago articular es macroscpicamente brillante, blanquecino-ama-
rillento y de aspecto resbaloso, debido al lquido sinovial.
Cerca del 75% del peso del cartlago est dado por agua y cerca del
70% del peso seco est dado por colgeno. El principal tipo de colge-
no es el tipo II y en mucho menor medida tipo III, V, VI y X.
Histolgicamente est formado por una matriz extracelular compuesta
principalmente por colgeno, proteoglicanos y clulas, los condrocitos, que
no forman ms de un 5% del total del cartlago. Los aggrecanos de prote-
glicanos forman cerca del 20% del peso seco del cartlago, los cuales estn
presentes como agregados de proteglicanos estabilizados por hialuranos.
La resistencia a la compresin del cartlago est dada principalmente por la
red de colgeno y la elasticidad est dada por los agregados de aggrecan y
proteoglicanos, los cuales unen fuertemente el agua. De esta forma, duran-
te la compresin, el agua sale del cartlago y la red de colgeno hace de
malla de resistencia (compliance, en su terminologa anglosajona) y luego
rpidamente gana agua nuevamente manteniendo su elasticidad debido a
la propiedad hidroflica de la malla de aggrecanos y proteglicanos.
El cartlago artrsico por otra parte, luce amarillento o cafesoso, rugoso
y edematoso. Microscpicamente se observan fisuras, roturas y prdi-
da de la matriz extracelular, de manera que en etapas ms tardas se
observa el hueso subcondral. Los cambios biomecnicos as como la
degradacin enzimtica participan en la desestructuracin del cartlago
a nivel molecular (prdida de proteglicanos) y a nivel macromolecular
(prdida de la red de colgeno) lo que explica los cambios microscpicos
(fisuras) y los cambios macroscpicos (roturas).
Frecuentemente se observan crecimientos seos denominados osteofi-
tos, los cuales representan, una neocondrognesis del cartlago adulto,
el que deriva de clulas precursoras mesenquimticas. En el hueso sub-
condral se registra un fenmeno similar el cual da cuenta de la esclero-
sis subcondral que se observa en las imgenes de la OA. En este caso
el hueso esclertico deriva de clulas totipotenciales de la mdula sea
diferenciadas a condrocitos.
Los osteofitos parecen ser un intento de reparacin producto de la
sobrecarga del hueso subcondral. Sin embargo, existen muchas dudas
acerca de los mecanismos que gatillan la produccin de los osteofitos ya
que con frecuencia aparecen en articulaciones que no soportan cargas y
tampoco participan de la articulacin propiamente tal.
Cambios moleculares en el cartlago artrsico
Un peligro constante del cartlago es la accin de enzimas degradadoras
de la red de colgeno y de desestabilizadoras de las uniones de agreca-
nos y proteglicanos. La prdida de ambos componentes del cartlago es
uno de los principales fenmenos en artrosis y por ende, la prdida de
compliance a la compresin y prdida de la elasticidad y recuperacin
de agua. No est claro cul se pierde primero sin embargo, debido a que
existe una interaccin funcional entre ambas, la prdida de una lleva a
la de otro y viceversa.
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La presencia de edema y ablandamiento del cartlago secundario a la
hiperhidratacin sugiere que se perdera primero la red de colgeno.
Existen varias enzimas que juegan un rol en la degradacin del cartlago
durante la artrosis, siendo las principales metaloproteasas, en especial
la MMP-13 y otras llamadas adamalisinas (enzimas desintegradoras de
las MMP) tales como ADAM y ADAMTs.
Cambios del cartlago por la edad
El cartlago no es igual en diferentes etapas de la vida. El continuo uso
y la resistencia a fuerzas con el tiempo sumado a la accin de enzimas
degradativas y a la reposicin insuficiente de cartlago, hacen que se
vaya acumulando dao, particularmente en las articulaciones sometidas
a cargas.
Este proceso natural de envejecimiento se asocia con otros cambios
a nivel molecular, que tambin juegan un rol en la aparicin de artrosis
con el progreso de la edad.
Con el tiempo las redes de colgeno van perdiendo su compliance a la
compresin debido a la aparicin de enlaces entre cadenas de colgeno,
lo que va produciendo una mayor rigidez de esta red. La prdida de
compliance hace que se produzcan microfracturas durante la compre-
sin. Adicionalmente va disminuyendo la funcin de los agrecanos de
proteglicanos, los cuales ven disminuida la cantidad de azcar y van
perdiendo su capacidad de absorber agua y en consecuencia, pierden la
elasticidad propia del cartlago. Otro fenmeno descrito es la glicacin
de las protenas y lpidos de la matriz del cartlago, lo cual sera un
fenmeno post-transcripcional que contribuira a la rigidez del cartlago
con la edad.
El condrocito en la artrosis
El condrocito es el nico elemento celular en el cartlago y responsable
de la mantencin de los componentes de la matriz extracelular. En ar-
trosis hay un importante cambio en el nmero de condrocitos, el cual
se mantiene normalmente por un balance entre nacimiento y muerte de
stas clulas. Aparentemente los condrocitos mueren por un fenmeno
de apoptosis, cuyos mecanismos intrnsecos no han sido bien aclarados.
Adems los condrocitos estn involucrados en la patogenia de artrosis
por un fenmeno condrolisis condroctica, en el cual los mismos con-
drocitos aumentan la expresin o activan a MMP, degradando la matriz
del cartlago. Sin embargo, los condrocitos son incapaces de suplir esta
degradacin enzimtica de matriz extracelular, produciendo nueva ma-
triz, con lo cual queda un balance negativo en la formacin de matriz
del cartlago.
Existen algunos datos que apuntan al rol del xido Ntrico (NO) en la
patologa articular, ya que este compuesto inhibe la proliferacin de
condrocitos e induce apoptosis en condrocitos humanos. En el tejido
artrtico se ha mostrado un aumento en la concentracin de NO as
como alteracin de las mitocondrias de condrocitos, lo cual alterara la
cadena respiratoria de stos; fenmenos que podran llevar a apoptosis
de estas clulas.

La membrana sinovial en artrosis
Inicialmente se pensaba que la membrana sinovial slo tena un papel
menor, si es que alguna en la patogenia de la artrosis. Hoy en da sin
embargo, es evidente que la membrana sinovial juega un rol muy rele-
vante en la patogenia de esta enfermedad, especialmente en etapas
tardas en la cuales se hace claro una inflamacin de sta con secrecin
de mediadores inflamatorios que pueden modificar la expresin clnica
de la enfermedad.
Hay muchas formas de explorar la membrana sinovial incluyendo eco-
grafa, resonancia magntica nuclear o histologa. Independiente del
mtodo escogido es evidente que existe una correlacin entre el grado
de compromiso de la sinovial y la severidad clnica de la enfermedad en
especial el dolor.
Igualmente se ha logrado mostrar que existe una buena correlacin en-
tre la presencia de sinovitis y la progresin de la enfermedad y el dao
al cartlago. Conaghan mostr que la presencia de derrame articular era
un buen predictor de la progresin a reemplazo articular de rodilla a
tres aos plazo.
Los mecanismos responsables de la sinovitis en artrosis han comen-
zado a comprenderse recientemente e involucran algunos caminos de
inflamacin semejantes a la artritis reumatoide. En especial la inmuni-
dad innata ha sido identificada como una de las ms importantes vas
de inflamacin en explicar la sinovitis de la artrosis. Recientes datos
han mostrado que fragmentos de matriz extracelular son reconocidos
por receptores de la inmunidad innata, los cuales reconocen patrones
(pattern recognition receptors, en ingls), denominados toll-like
receptors. La activacin celular mediada por este proceso termina entre
otros y en forma promimente, con la activacin de un factor celular
llamado NF-kB o factor nuclear kappa beta, el cual es un estimulador de
la secrecin de citoquinas inflamatorias y quimoquinas; todas son res-
ponsables de producir dao tisular. Adicionalmente muchas MMP son
dependientes tambin de la actividad del NF-kB.
Diversas son la citoquinas inflamatorias que han sido involucradas como
producto de la sinovitis y que pueden alterar al cartlago:
IL-1 la interleukina 1 puede inducir destruccin articular in vitro. La es-
timulacin va IL-1b suprime la sntesis de agrecanos y colgeno por los
condrocitos y puede sobre-regular las enzimas proteolticas tales como
MMP-13 y ADAMTS-4. Sin embargo, no se ha mostrado consistentemen-
te una elevacin de IL-1b en pacientes con artrosis y adems se ha mos-
trado que en artrosis estn elevados los niveles de un contrarregulador
natural de esta interleukina que es el antagonista del receptor de IL-1.
TNF-a factor de necrosis de tumoral alfa es detectable en lquido sinovial
de pacientes con artrosis. Al igual que la IL-1, el TNF-a puede activar un
proceso catablico mediado por proteasas producidas por el condrocito.
Sin embargo, al igual que con IL-1, los estudio clnicos con inhibidores
de estas citoquinas han producido resultados poco alentadores.
[Patognesis de la Artrosis - Dr. Eduardo Wainstein G.]
Otras citoquinas llamadas quimoquinas han sido estudiadas en artrosis
al igual que una familia de citoquinas que comparte la cadena gamma,
denominadas citoquinas de cadena comn gamma (IL-2, IL-15 e IL-21),
las cuales estn involucradas en la biologa de los linfocitos en OA, que
infiltran la membrana sinovial. Las quimoquinas CCL-19 y CCR7 se han
mostrado aumentados y correlacionados con sntomas en pacientes a
los que se les hizo reseccin de menisco. Por otro lado, el rol de la
familia de citoquinas con cadena comn gamma est an por definirse.
Adems de estas citoquinas otras citoquinas han sido involucradas en
la patogenia de la artrosis, tales como factores de crecimiento como
miembros de la superfamilia de TGF-b factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF) y factor de crecimiento bsico de fibroblastos (bFGF).
No se puede olvidar que adems de estas citoquinas, factores de cre-
cimiento y proteasas, se ha mostrado un aumento de radicales libres,
tales como oxido ntrico, peroxinitrito y aniones superxido, los cuales
contribuyen al dao generado en esta patologa.
Hueso subcondral
Es importante destacar el rol que la enfermedad del hueso subcondral
tiene en la patogenia de la artrosis. Alguna discusin se ha sostenido
acerca de si la enfermedad del hueso subcondral es primaria o secun-
daria en artrosis pero no debe perderse de vista que la artrosis es una
enfermedad del cartlago articular ACOMPAADO de cambios hipertr-
ficos del hueso con formacin de osteofitos y prdida de rigidez del
hueso subcondral.
Se ha encontrado que existe un aumento concomitante de marcadores
de cartlago como la protena de matriz oligomrica (COMP) y del hue-
so, sialoproteina sea (BSP) en pacientes con enfermedad temprana.
Tempranamente el hueso subcondral muestra engrosamiento de las
trabculas en la placa subcondral as como en el hueso adyacente. Ms
tardamente se puede apreciar una importante esclerosis sea as como
reas de necrosis sea asptica. Al continuar el dao, el lquido sinovial
penetra hacia la mdula sea, formando los habituales quiste seos
o geodas, que son visibles en esta etapa por medio de las imgenes
en artrosis. Los factores de crecimiento que contiene el lquido sinovial
contribuiran a la formacin de ndulos u ovillos por la induccin de
cambios fibrocticos o cambios condro-metaplsicos.
Estos cambios en el hueso subcondral parecen ser una de las fuentes
responsables del dolor en artrosis y de la rigidez del cartlago, el cual
sera en parte responsable de aumentar el proceso que lleva a artrosis.
Cabe recordar que en condiciones normales el hueso subcondral absor-
be entre 30 a 50% de la carga y el cartlago slo 1 a 3%. Cuando el
hueso subcondral se esclerosa disminuye su capacidad de absorber esta
energa en un 50%. Por lo tanto, la energa de la carga se disipa a otras
partes del hueso y al cartlago, deteriorando aun ms este tejido.
Por largo tiempo se ha sabido que existe una relacin entre la sobrecar-
ga y la artrosis. El cartlago articular est sometido a stress mecnico,
efectos de cizalla, estiramiento o presin hidrulica, lo cual lleva a mi-
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crotrauma y a alteraciones de la matriz extracelular con disminucin de
la sntesis de sta y a la sobreexpresin de genes proinflamatorios. Esto
se explica porque las seales mecnicas se transmiten a nivel celular por
medio de mecanoreceptores, como las integrinas, y de esta forma logra
transmitirse un estmulo mecnico a nivel intracelular y como conse-
cuencia, activar algunos procesos y secrecin de mediadores inflamato-
rios. Entre otros, esto lleva a la produccin de radicales libres los cuales
participan en el dao acumulativo con el tiempo.
Con la edad cambia la geometra articular por remodelacin y potencial-
mente areas sin carga comienzan a soportarla, con lo cual se pondra
en marcha los fenmenos descritos anteriormente, los cuales llevan a
una disminucin de la sntesis de matriz extracelular y dao y a un cart- Se sabe que la edad es uno de los mayores factores de riesgo para
lago ms rgido y con menos capacidad de absorber fuerzas mecnicas.
Cristales en artrosis
Tal como se ha expuesto anteriormente, la inflamacin es comn en
artrosis. Uno de los factores que podra participar de este proceso infla-
matorio es el depsito de cristales, siendo los ms comunes los de hi-
droxiapatita y pirofosfato de calcio. Existe una relacin entre la IL-1 y el
depsito de cristales de apatita a travs de la accin del factor XIIIa y la
transglutaminasa de tejido. Ambas enzimas se encuentran elevadas con
la edad y en procesos degenerativos de las articulaciones. Los cristales
aparentemente interactan con los sinoviocitos, induciendo la prolife-
racin, secrecin de prostaglandinas y metaloproteasas. Por otra parte,
podran interactuar con macrfagos los cuales liberaran citoquinas e
induciran a la produccin de enzimas por parte de los condrocitos, los
cuales podran participar en la degradacin de cartlago.
El sistema nervioso y el msculo
El rol del sistema nervioso en esta enfermedad es mltiple. Por un lado,
las articulaciones tienen mecanoreceptores y propioceptores, los cuales
son importantes en la estabilidad de la articulacin. Con la edad la pro-
piocepcin disminuye y podra ser un factor para el desarrollo de artrosis
en articulaciones de carga. La fuerza muscular en la estabilizacin de
las articulaciones es muy gravitante. Se ha mostrado una asociacin
entre debilidad de cudriceps y artrosis radiolgica y sintomtica. En
estos casos el cartlago est recibiendo ms carga, desencadenando los
procesos mencionados anteriormente. Adems de este rol se sabe que
las terminales nerviosas nociceptivas podran estar relacionadas con la
transmisin de dolor, aunque muy probablemente el dolor tenga fuentes
distintas tales como sensitizacion de vas centrales. Sin embargo, los
procesos de carga pueden estimular la secrecin de neuropeptidos y
otros mediadores de inflamacin, lo que participara en la percepcin
de dolor en artrosis.
Obesidad
El sobrepeso evidentemente aumenta la carga y el stress sobre la ar-
ticulacin, lo cual lleva a la cadena de eventos descritos arriba. Esto
parece obvio, aunque se sabe que cargas leves son beneficiosas en
la fisiologa del condrocito sin embargo, un exceso de carga tendra
consecuencias que llevan a la artrosis. Esto podra ser algo fcil de
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explicar pero estudios epidemiolgicos han mostrado que existe una
asociacin entre artrosis de manos y obesidad, lo que sugiere que
deben haber factores sistmicos involucrados. Las adipokinas (lepti-
nas, una de las ms conocidas) parecen ser el mayor enlace entre
artrosis y obesidad. La leptina se ha encontrado en pacientes con ar-
trosis y tiene actividad biolgica en el condrocito en el cual tiene un
rol proinflamatorio y catablico, estimulando la produccin de MMPs.
La obesidad aumenta el riesgo de diabetes y en esta condicin se
produce glicosilacin de productos de la matriz extracelular, alterando
su funcionamiento.
Edad
desarrollar artrosis. Por una parte, lo ya descrito acerca del sobreuso y
carga de las articulaciones con la consecuente acumulacin de radica-
les libres, es una de las hiptesis vigentes. Los cambios de la matriz y
clulas que ocurren con la edad son tambin factores importantes en la
etiopatogenia de la artrosis.
Los condrocitos envejecen, haciendo que su funcin en la mantencin
de la matriz extracelular se vea disminuida. El proceso de envejecimiento
se producira por dao al DNA progresivo por acumulacin de radicales
libres y dao oxidativo. Este estado de dao se asocia con una estimu-
lacin gnica desordenada y a una alteracin de molculas cuyas fun-
ciones son la mantencin de la integridad celular o remocin de clulas
con dao importante. Este proceso es comn a todos los individuos y el
cartlago que envejece ya no se ve como el cartlago normal sin embar-
go, no todos los individuos tienen artrosis y no todos son sintomticos.
Los individuos con artrosis parecen tener una velocidad acelerada en la
que estos cambios ocurren y comienzan ms precozmente. Recordemos
que los condrocitos adultos no se replican y que despus de la pubertad
la masa celular est definida. Si un condrocito se daa no es reempla-
zado ni el espacio llenado por un condrocito cercano.
Factores genticos
Se ha observado que la artrosis es frecuente que ocurra en familias,
sugiriendo un factor gentico heredable en su aparicin o factores
ambientales comunes. Con seguridad esta enfermedad es polignica y
mutifactorial en su desarrollo. Estudios en gemelos han estimado que
los factores genticos influyen en 39 a 65% en la aparicin de artrosis
de manos y rodilla; 60% en artrosis de caderas; y 70% en artrosis de
columna. El estudio de Framingham por otro lado, encontr que los fac-
tores genticos influyen en 28 a 34% en la artrosis de manos.
No hay claridad de cules genes podran estar involucrados en el desa-
rrollo de la artrosis, sin embargo, es esperable que en los prximos aos
esta informacin pueda estar disponible.
En suma se ha podido ver que la artrosis es un proceso activo muy
distante de la concepcin de una enfermedad pasiva en la cual se van
"gastando" los cartlagos. La adecuada comprensin de la fisiopatolo-
ga podra dar frutos en cuanto al desarrollo de nuevos medicamentos
para esta frecuente enfermedad.
 [Patognesis de la Artrosis - Dr. Eduardo Wainstein G.]

BIBLIOGRFIA RECOMENDADA

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El autor declara no tener conflictos de inters, en relacin

a este artculo.

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