Revista Mdica del Hospital Nacional de Nios Dr.

Carlos Senz Herrera

Print version ISSN 1017-8546
Rev. md. Hosp. Nac. Nios (Costa Rica) vol.39 n.1 San Jos Jan. 2004

Drepanocitosis
Terapia Actual

Dra. Kathia Valverde Muoz*

Introduccin

La drepanocitosis es una hemoglobinopata frecuente, que puede poner en peligro la vida de un

paciente, si esta no es manejada adecuadamente. En 1910, Herrick describi el primer paciente
con drepanocitosis (1) Para 1973, el promedio de vida de un paciente con drepanocitosis era de 14
aos. Treinta aos ms tarde, el desarrollo de una atencin mdica integrada y con nuevas
opciones terapeticas, s ha aumentado la esperanza de vida de estos pacientes, hasta los 50 aos
(2)

Debido a que la drepanocitosis es tan frecuente, la mayora de los pediatras, en algn momento,
tendrn que manejar una crisis drepanoctica, por lo que es recomendable que se conozca la
fisiopatologa de esta enfermedad, las complicaciones y sus medidas terapeticas.

Gentica

La aparicin del gen de la drepanocitosis (Hb S) es debido a una mutacin espontnea en el

cromosoma 11, donde se da la sustitucin de una valina por un cido glutmico (3) Este cambio
produce una alteracin en la forma de la molcula de la hemoglobina, en especial en situaciones
de desoxigenacin. Este fenmeno se conoce como polimerizacin y produce una deformacin de
la molcula de la hemoglobina hasta su caracterstica forma de media luna.

La transmisin de la drepanocitosis se da por medio de un rasgo incompleto autosmico

dominante. La forma homocigoto (dos genes anormales) no sintetiza hemoglobina A (Hb A), y los
glbulos rojos contienen Hemoglobina S en un 90 a 100%. Las formas heterocigotas (un gen
anormal), tienen glbulos rojos con 20 a 40% de Hb S.

Fisiopatologa

Las molculas de Hb S se polimerizan ante la desoxigenacin aumentando la viscosidad del

glbulo rojo, produciendo cambios en la membrana y deformando la clula. Estos glbulos rojos
tienen mayor dificultad para pasar los pequeos capilares por lo que son destruidos
prematuramente (hemlisis), produciendo adems, oclusin de los vasos sanguneos (vaso-
oclusin) (3,4) La hemlisis y la vaso-oclusin son las principales razones de las manifestaciones
clnicas de los pacientes drepanocticos. La sobrevida de los glbulos rojos con Hb SS es de 10 a
15 das comparada con los 120 das de sobrevida, que tienen los glbulos con una hemoglobina
normal. Un aumento en la hemoglobina fetal (HbF) disminuye la polimerizacin de la Hb S, debido
a la afinidad de la Hb F por el oxgeno, lo que disminuye la posibilidad de polimerizacin.

Terapia actual

El cuidado ideal de un paciente drepanoctico incluye un equipo multidisciplinario, que pueda dar
apoyo de tipo mdico, social, gentico y psicolgico.

Actualmente se cuenta con diferentes opciones terapeticas, que han surgido a raz de un mejor
entendimiento de la fisiopatologa de esta enfermedad. La mayora se estas terapias tienen como
finalidad interrumpir el proceso de polimerizacin, las otras opciones mdicas son de soporte y por
ltimo encontramos el transplante de mdula sea, como la nica alternativa de curacin.

1. Medicamentos

1.1 Hidroxiurea

Es la terapia actual ms empleada, induce la sntesis de Hb F al disminuir la diferenciacin terminal

de clulas madres eritroides, lo cual aumenta la sobreviva del glbulo rojo y disminuye las crisis
drepanocticas (5) Su uso tiene como finalidad mejorar las crisis de dolor por episodios de crisis
vaso-oclusivas, evitar la recurrencia de eventos pulmonares (sndrome torcico) y disminuyendo
las hospitalizaciones.Sin embargo, existen algunas preguntas sobre el uso de hidroxiurea en la
poblacin peditrica.

La principal interrogante es: cul es la edad ideal para su empleo? Estudios recientes demuestran
seguridad de su uso en poblaciones con edades entre 2 y 5 aos. Dichos estudios mostraron
elevacin de la Hb total, as como de la Hb F, tambin una disminucin en el nmero de
hospitalizaciones y no se observ toxicidad inesperada, por lo contrario, el crecimiento y desarrollo
mejoraron en la mayora de los pacientes (6)

La segunda interrogante sobre la hidroxiurea, es cuando iniciar su uso? La finalidad de este

medicamento es disminuir las complicaciones clinicas de la enfermedad tales como sepsis,
dactilitis, secuestro esplnico, las crisis vaso-oclusivas, necrosis avascular, proteinuria, lceras de
miembros inferiores y colelitiasis; as como las disfunciones orgnicas del bazo, rin y cerebro.
Por lo tanto la decisin del inicio del tratamiento depende de cada caso en forma individual y
bsicamente del criterio mdico, con el fin de que los pacientes tengan un curso clnico estable con
un mnimo de hospitalizaciones.

Dentro de las consideraciones a tener con el uso de hidroxiurea son los efectos secundarios. La
hidroxiurea es un agente quimioterapetico, que interfiere con la sntesis y la reparacin del ADN,
por lo que no se conoce su efecto carcinognico en pacientes drepanocticos. Se ha demostrado
que de 30 nios nacidos de pacientes drepanocticos tratados con hidroxiurea, ninguno present
algn efecto teratognico (7) Por lo contrario, el uso de hidroxiurea ha disminuido la mortalidad del
paciente drepanoctico en un 40% y ha mejorado las tasas de crecimiento y de desarrollo en estos
pequeos.

Se debe recordar que un 40% de los pacientes no responden o presentan fallo orgnico progresivo
a pesar del uso de hidroxiurea, por lo que, en estos casos, se deben utilizar otras opciones
terapeticas (5)
1.2 cidos grasos de cadena corta: acido valproico

El uso del cido valproico, aumenta la Hb F, al afectar la expresin gnica de la globina y su gran
ventaja con respecto a la hidroxiurea, es que no produce mielosupresin, sin embargo inhiben la
proliferacin de las clulas madre (5)

1.3 5-Azacitidina

Aumenta la Hb F por hipometilacin del promotor gama, pero presenta un serio problema, al
demostrarse efectos teratognicos (7)

1.4 Decitabina

Es un anlogo de la azacitidina, por lo que aumenta la Hb total y la Hb F. Por lo anterior, esta

droga es utilizada como la mejor alternativa en pacientes resistentes a la hidroxiurea (7).

1.5 Clotrimazole

Es un bloqueador del canal de Gardos o canal activado de transporte Ca-K lo que disminuye la
polimerizacin (8) Al prevenir la polimerizacin inducida por el dao de la membrana del glbulo
rojo, se evita la deshidratacin y por ende se evitan los procesos de vaso-oclusin. De similar
forma acta el pidolato de magnesio, el cual es un inhibidor del sistema del cotransporte K:Cl (9)

1.6 Sufasalazina

Estudios en vivo han demostrado que la adhesin endotelial del drepanocito activa las crisis vaso-
oclusivas. La sulfasalazina es un inhibidor del factor nuclear kappa-b que modifica la activacin
endotelial. En estudios piloto se ha encontrado que reduce la expresin de la adhesin molecular
(10)

1.7 Anticoagulantes

La hipercoagulacin se ha considerado que juega un papel importante en la patofisiologa de la

drepanocitosis. Las clulas drepanocticas estimulan el sistema de coagulacin al aumentar la
activacin plaquetaria, aumentan la generacin de trombina y la fibrinolisis.

Estudios usando anticoagulantes han mostrado una mejora en los marcadores de la coagulacin y
son capaces de disminuir el dolor (11)

1.8 Poloxamer 188

Es un copolmero surfactante no inico, capaz de mejorar la circulacin microvascular, disminuye la

viscosidad, la trombosis y por ende, la inflamacin. Su mecanismo de accin le permite bloquear
las interacciones adhesivas entre los eritrocitos y el endotelio vascular. En un estudio randomizado
doble ciego entre placebo y 48 horas de infusin de poloxamer 188, se logr reducir la intensidad
del dolor y se disminuy el necesidad del empleo de analgsicos (12).

1.9 Oxido ntrico (NO)

Regula el tono de los vasos sanguneos, la adhesin endotelial y la actividad plaquetaria y

leucocitaria. En clulas drepanocticas, bajas concentraciones de NO se han asociado con niveles
bajos de L-arginina, precursor de NO, por lo que la administracin de NO o L-arginina ha mejorado
la hipertensin pulmonar, al inducir la vasodilatacin (13)
2. 0 Trasplante de mdula sea

El trasplante de mdula sea es aceptado actualmente para nios sintomticos, ya que puede
curar y/o dramticamente disminuir la severidad de las crisis en pacientes drepanocticos.

La sobrevida post-trasplante en donadores de hermanos haploidnticos es de un 93%. El

trasplante de mdula sea (TMO), inicialmente se reserv para pacientes drepanocticos que
presentaban dao cerebral o sndrome torcico recurrente, pero actualmente se trata de ofrecerlo
como una opcin terapetica para aquellos pacientes que se estiman van a tener un curso de la
enfermedad muy agresivo (14) Para ayudar a predecir la posiblidad de drepanocitosis severa a
largo plazo, se han descrito tres manifestaciones estadsticamente significativas:

a. Episodio de dactilitis antes del ao de edad

b. Nivel de hemoglobina menor a 7g/dl en el segundo ao de vida

c. Leucocitosis en ausencia de infeccin

Hasta la fecha se han transplantado 201 pacientes con donador de hermano HLA idntico,
logrando una sobreviva de 91%. De estos pacientes un 9% murieron por complicaciones
relacionadas al TMO, siendo la enfermedad de injerto versus husped la principal causa de muerte
(15)

En la actualidad, los criterios de seleccin para TMO, son pacientes con HbSS, Hb SC, HbS-
talasemia y deben ser pacientes menores de 16 aos, tener un donador relacionado HLA idntico;
y debe haber presentado al menos uno de los siguientes eventos clnicos:

1. Infarto cerebral o evento del sistema nervioso central que dure ms de 24 horas

2. Sndrome torcido agudo

3. Episodiso de crisis vaso-oclusivas recurrentes

4. Disfuncin neuropsicolgica parcial

5. Enfermedad pulmonar

6. Filtracin glomerular menor al 30%

7. Retinopata proliferativa parcial

8. Osteonecrosis de varias articulaciones

9. Alloinmunizacin de glbulos rojos por transfusin crnica

3. 0 Trasfusin sanguinea

Desde los aos 40 se ha aceptado que las transfusiones crnicas previenen las complicaciones de
las crisis vaso-oclusivas, al disminuir la concentracin de Hb S por hemoglobina normal.
Actualmente se acepta que las transfusiones crnicas pueden prevenir las isquemias cerebrales, el
sndrome torcico agudo, la falla para progresar y la disfuncin esplnica (15).
Existen diferentes opciones de transfusin:

a. Espordica

b. Programa de transfusin crnica

Al realizar una transfusin espordica el objetivo es aumentar el nivel de hemoglobina y disminuir

el porcentaje de clulas drepanocticas.

El programa de transfusin crnica tiene como objetivos disminuir el porcentaje de clulas con Hb
S a una fraccin total de Hb, mantener el nivel de Hb superior a 10g/dl y especialmente, despus
de un accidente vascular cerebral mantener una Hb S menor al 30%.

La gran desventaja de realizar transfusiones es la sobrecarga de hierro, lo cual ocurre en pacientes

transfundidos por ms de un ao. En la actualidad se pueden mejorar los depsitos de hierro con
el uso de desferroxamina, sin embargo, esta terapia es muy costosa.

4.0 Terapia gnica

Ha tenido un lento progreso, debido a la baja expresin gnica, a la incapacidad de transferencia y

a la seleccin del vector capaz de realizar la tranferencia con seguridad (16)

Conclusiones

Mejorar el entendimiento de la fisiopatologa de la drepanocitosis, ha permitido obtener nuevos

agentes teraputicos, que si bien no son curativos, ayudan a disminuir el dao orgnico sufrido por
los pacientes portadores de esta patologa.

La evidencia clnica, pone a la hidroxiurea como el tratamiento farmacolgico de eleccin para

aquellos nios con crisis vaso-oclusivas recurrentes; lo cual puede cambiar hacia la mejora, la
condicin clnica del nio as como su calidad de vida.

Los programas de transfusin crnica no son lo ms deseable, pero en casos especficos como
nios drepanocticos con AVC o crisis pulmonares, este procedimiento es una alternativa para
evitar el dao orgnico permanente. Finalmente el transplante de mdula sea se debe reservar
para aquellos pacientes que no han respondido o son intolerantes a la hidroxiurea y cuya calidad
de vida mejorara a pesar de los potenciales riesgos del trasplante.

Existen varias oportunidades capaces de prevenir la morbilidad de estos pacientes por medio de
estas diferentes y novedosas opciones teraputicas; pero la gran mayora de los nios no tienen un
acceso multidisciplinario, lo cual es indispensable que vaya de la mano con el tratamiento
farmacolgico.

Bibliografa

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* Servicio de Hematologa.
Hospital Nacional de Nios "Dr. Carlos Sanz Herrera"
Caja Costarricense de Seguro Social, San Jos de Costa Rica.