Artculo de Revisin

El uso de Metformina en el Sndrome de Ovario Poliqustico

The use of Metformin in Polycystic OvarySyndrome

Henry Aristteles Mateo Snez,* Emilio Mateo Snez, ** Lysandra Hernndez Arroyo,*** Elia
Lilia Salazar Ricarte***

Hospital Santa Rosa de Lima

Calle Iturbide #399
Esq. calle 4ta. Colonia Obrera
Ensenada, Baja California,
C.P. 22800. Tel. 646-177-2924
Correo electrnico: hmfertil@hotmail.com

Nivel de Evidencias III

* Director, Gineclogo - Obstetra, Bilogo de la Reproduccin Humana.

** Sub-director, Mdico Gineclogo - Obstetra, Colposcopista

*** Mdico Adscrito Consulta Externa, Mdico General

Resumen

Introduccin: Las estadsticas demuestran que es un sndrome frecuente afectando

aproximadamente el 5-10% de las mujeres. El sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) suele

ser desgastante emocional y fsicamente para las mujeres que lo padecen. El deseo de bajar

de peso y esforzarse para lograrlo y al final no alcanzarlo crea frustracin y decepcin. Por otro

lado, el aspecto esttico que tanto preocupa a muchas mujeres, por el crecimiento excesivo de

vello y la presencia de acn. En ltima instancia, cabe mencionar el impacto a la fertilidad el

cual es una de las causas principales de consulta mdica por SOP.

Objetivo: El propsito de este artculo es mostrar el impacto benfico que tiene la utilizacin de

Metformina en las pacientes con Sndrome de Ovario Poliqustico, disminuyendo el

hiperandrogenismo, mejorando la resistencia a la insulina y por ende, mejorar los factores

fsicos estticos.

Conclusin: Tratar el sndrome no es imposible, pero s tiene sus complicaciones debido a los

mltiples factores que lo producen. Los estudios demuestran que la hiperinsulinemia es la

causante de la mayora de las alteraciones bioqumicas producidas, por lo que si tratamos la

misma se obtiene un resultado benfico en cadena. La Metformina es el antihiperglucemiante

ms utilizado y estudiado en el mercado. Su impacto en la fisiopatologa de la enfermedad es

contundente mejorando la biosntesis patolgica de andrgenos y por ende, mejorando la

funcin ovrica (favoreciendola fertilidad).

Palabras Clave: Sndrome de Ovario Poliqustico,Sindrome de Stein Leventhal, Metformina,

hiperandrogenismo, hiperinsulinismo
Summary

Introduction: Statistics shows that its a common syndrome affecting approximately 5-10 % of

women. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is usually emotionally and physically exhausting

for the women suffering it. Their desire to lose weight and continually making an effort, and

finally not achieving it produces frustration and deception;On the other hand, the esthetic aspect

that worries women frequently, due to the excessive hair growth and acne. Ultimately, itis

important to mention the fertility impact which is one of the main medical consultation causes by

PCOS.

Purpose: The purpose of this article is to demonstrate the use of Metformins positive impact in

Polycystic Ovary Syndrome patients, reducing hyperandrogenism, improving insulin resistance,

and therefore, improving physical esthetics factors.

Conclusion: Treating the syndrome is not impossible, but it does have its complications due to

the multiple factors that produce it. Studies show that hiperinsulinemia is the leading cause of

the majorityof biochemical alterations, so if they are treated there will a chain benefit

effect.Metformin is the most used and studied antihyperglucemic in the market.Its impact in the

physiopathology of the disease is overwhelming, improving androgens pathological

biosynthesis, and therefore, improving ovarian functioning (favoring fertility).

Palabras Clave: Polycystic Ovary Syndrome, Stein Leventhal Syndrome, Metformin,

Hyperandrogenism, Hyperinsulinism
Introduccin

El sndrome de ovario poliqustico (SOP) se caracteriza por la existencia de anovulacin

crnica asociada a hiperandrogenismo, que se pone de manifiesto por el exceso de

andrgenos ovricos suprarrenales circulantes y por la presencia de hirsutismo y acn. 1En el

consenso del 2003 se expandi la definicin de SOP para incluir mujeres que experimenten

dos de las tres siguientes caractersticas: (1) Anovulacin crnica; (2) Hiperandrogenismo

crnico; y (3) Ovarios poliqusticos en ultrasonido.2Las estadsticas demuestran que es un

sndrome frecuente afectando aproximadamente el 5-10% de las mujeres.1

El SOP suele ser desgastante emocional y fsicamente para las mujeres que lo padecen. El

deseo de bajar de peso y esforzarse para lograrlo, y al final no alcanzarlo, crea frustracin y

decepcin. Por otro lado, afecta el aspecto esttico que tanto preocupa a muchas mujeres,

debidoal crecimiento excesivo de vellos y la presencia de acn. En ltima instancia, cabe

mencionar el impacto a la fertilidad el cual es una de las causas principales de consulta mdica

por SOP.

Aunque est muy bien definido el tratamiento para este sndrome, podemos observar que as

como es una patologa de etiologa multifactorial, su abordaje es complejo y debe ser integral

para obtener los mejores resultados. Actualmente, el manejo con anticonceptivos permanece

como tratamiento de primera eleccin, dejando en cuestionamiento el uso de otros

medicamentos coadyuvantes.

El propsito de este artculo es mostrar el impacto benfico que tiene la utilizacin de

Metformina en las pacientes con Sndrome de Ovario Poliqustico, disminuyendo el

hiperandrogenismo, mejorando la resistencia a la insulina y por ende, mejorar los factores

fsicos estticos.
Fisiopatologa

Hoy da se sabe que el ovario poliqustico aparece cuando el status oligo o anovulatorio

persiste a lo largo del tiempo. Y al igual que son varias las causas que llevan a la anovulacin,

lo son tambin las que lo originan.1 Empezaremos por mencionar que el sndrome de ovario

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Alteracin de Opioides
HIPOTLAMO-HIPFISIS
Desregulacin a favor
de la secrecin de LH
Hiperprolactinemia

RESISTENCIA SUPRARRENALES
HGADO INSULINA
SHBG Produccin de
Andrgenos

Andrgenos IGF-1
Dficit
Libres
FSH Receptor LH
LH

TECA INTERNA
Andrgenos

Gen CYP17
ESTRADIOL

GRANULOSA
Receptor FSH
Aromatasa [ ] FSH Local Atresia
Folicular

Estrgenos Andrgenos 5 Reducidos

Perifricos

Anovulacin

Figura1: Mecanismos por el cual acta la resistencia a la insulina. LH (Hormona Luteinizante), Globulina
Transportadora de Hormonas Sexuales (SHBG), Factor de Crecimiento Insulinoide Tipo 1 (IGF-1), Hormona
Folculo Estimulante (FSH)
poliquistico se relaciona con una disfuncionalidad intrnseca del ovario la cual est dada por

varios factores externos, por ejemplo, alteraciones a nivel del sistema nervioso central, el eje

hipotlamo-hipfisis y principalmente la resistencia a la insulina que consecuentemente

produce hiperinsulinemia. Figura 1.

Estudios in vivo de la accin de la insulina en mujeres adultas con SOP han demostrado la

correlacin entre el metabolismo de la insulina y el hiperandrogenismo presentado en dicha

enfermedad.3 Las mujeres adultas, obesas o de peso normal, tienen cierta resistencia a la

insulina. Varios investigadores han demostrado que la hiperinsulinemia, resistencia a la

insulina, y la secrecin de insulina son trazos hereditarios en miembros de familia de primer

grado en mujeres con SOP. La pregunta de si la hiperinsulinemia causa hiperandrogenismo o

viceversa ha sido demostrada basndose en observaciones donde la correccin o supresin de

la hiperinsulinemia a travs de la dieta y medicamentos sensibilizadores de insulina disminuye

los niveles de andrgenos y mejora la funcin ovulatoria produciendo fertilidad.3

Se ha demostrado que la resistencia a la insulina contribuye al hiperandrogenismo por varios

factores.3

1. El receptor de insulina o InsulinLikeGrowth Factor (IGF-1) sinergiza con la hormona

luteinizante (LH) aumentando los andrgenos en la teca interna ovrica.

2. En el hgado, inhibe la Sex Hormone-BindingGlobulin (SHBG) aumentando los

andrgenos libres.

3. En hipotlamo, ocurre una desregulacin a favor de la secrecin de LH. Hay una

alteracin en la secrecin de la Hormona Liberadora Gonadotrpica (GnRH).

4. En las glndulas suprarrenales aumenta la esteroidognesis y aumenta la produccin

de andrgenos libres.

5. Estimula el citocromo P450-c17, lo cual aumenta los andrgenos ovricos.

Despus de los estudios minuciosos acerca de la evolucin natural de esta enfermedad y

reconocer el impacto importante que tiene la resistencia a la insulina, la pregunta obvia sera,

podemos tratar la hiperinsulinemia y obtener resultados favorables en el sndrome de ovario

poliquistico? De acuerdo a las revisiones literarias, la respuesta es s, se puede tratar la

enfermedad con agentes sensibilizadores de la insulina y obtener un impacto positivo en el

hiperandrogenismo, la funcin ovrica y la fertilidad. El mejor agente sensibilizador hasta el

momento es la Metformina.4

Metformina

Actualmente est bien establecido que las biguanidas son frmacos, que usados de forma

adecuada, son seguros y eficaces. La Metformina fue introducida como medicamento

antihiperglucmico a principios de los sesentas, sin embargo, se empez a utilizar a partir del

1993 (Figura 2).5

La Metformina es bien tolerada ya que en su ncleo tiene dos grupos metilos (CH3) unidos a un

nitrgeno (N), no se liga a protenas, no requiere ser metabolizada por hgado, tiene una vida

media corta y se elimina por rin. Es diez veces menos inductora de acidosis lctica por lo que

se considera de primera eleccin como antihiperglucemiante frente a otras biguanidas.5

Figura2: Indicaciones y Contraindicaciones de la Metformina

Farmacodinamia

La metformina reduce el nivel de la glucosa en pacientes diabticos, mientras que a diferencia

de las sulfonilureas no causa una reduccin de los niveles de la glucosa en sujetos

normoglucmicos (Figura 3). La accin antihiperglucmica es debida principalmente a su

mecanismo de accin en sitios extrapancreticos. La principal accin de la metformina es

resultado de la potenciacin de los efectos metablicos de la insulina en los tejidos perifricos.

Esto resulta en un transporte incrementado de glucosa al interior de la clula, un aumento de la

oxidacin de glucosa y a un incremento en la incorporacin a glucgeno.6

Figura3: Farmacodinamia de la Metformina

Mecanismos para disminuir la glucemia5

Disminuye la velocidad de produccin de glucosa heptica.

Disminuye la gluconeognesis.

Disminuye la glucogenlisis.

Incrementa la ligadura de insulina a sus receptores.

Potencializa la accin de ella a nivel celular.

La dosis de Metformina es entre 500 y 1000 mg diarios por va oral, administrada con los

alimentos para evitar efectos secundarios indeseables, como: acidosis lctica, sequedad de

boca, nuseas, malestar general, y sensacin de debilidad.7Figura 4.

Figura4: Efectos secundarios y dosificacin de la Metformina

Metformina y elSndrome de Ovarios Poliqusticos

Se ha demostrado que la Metformina disminuye la resistencia a la insulina perifrica, y que en

algunas pacientes causa prdida de peso lo que es un aspecto muy importante para las

pacientes de SOP. El mecanismo de accin exacto de la Metformina nose conoce por

completo; no parece disminuir los niveles de insulina perifricos, sino la produccin heptica de

glucosa.

Los primeros en demostrar el beneficio de la Metformina en pacientes con SOP fueron

Velsquez y cols, en el 1994. Donde se administr Metformina a 26 mujeres, en dosis de 500

mg tres veces al da, y se observ que presentaban una mejora de los niveles de testosterona

libre y SHBG pre-tratamiento; adems, muchas de estas pacientes perdieron peso.8

Efectos de la Metformina: 5

Disminuye la LH, andrgenos y la 17 a-hidroxiprogesterona

Disminuye la actividad del citocromo P450c17a ovrica

Aumenta la FSH y la SHBG

Disminuye la insulina

Restablece ciclos menstruales regulares

Aumenta la fertilidad

Dada la mejora del SOP y la resistencia a la insulina lograda con la Metformina se llevaron a

cabo estudios que investigaran el efecto combinado de la Metformina con el citrato de

Clomifeno para tratar la infertilidad en el SOP.

Metformina, Clomifeno y Fertilidad

Pacientes con SOP tratadas por infertilidad, esterilidad, pueden ser refractarias a induccin con

citrato de Clomifeno. Estudios realizados sugieren que la Metformina puede aumentar el

nmero de ciclos ovulatoriosanms cuando est relacionado con Clomifeno. Si se aplica la

Metformina individualmente a dosis de 500 mg cada 8 horas, muestra ndices de ovulacin del

34% comparado con 4% del grupo control.9

Al aplicar juntos Metformina y Citrato de Clomifeno, este ltimo, en dosis de 50 mg cada 24

horas, incrementando cada ciclo menstrual 50 mg hasta llegar a 150 mg, a partir del 5to da del

ciclo, por 5 das, el ndice de ovulacin fue de 90%, comparado con el 8% del grupo quetom el

Clomifeno solo. La aplicacin debe ser al menos por tres meses.5

En un estudio realizado en 209 pacientes, se observ que la tasa de nacidos vivos con

Clomifeno solo fue de 22.5%, en el grupo de Metformina 7.2% y en la combinacin de ambos la

tasa fue de 26.8%.10 Aunque el estudio no puede asegurar la efectividad de la Metformina a

largo plazo (6 meses), se observa una mejora bioqumica al utilizar ambos medicamentos.

Metformina y Aborto del Primer Trimestre

La prdida gestacional temprana es una de las complicaciones relacionadas al SOP. Algunos

estudios han demostrado la efectividad de la Metformina disminuyendo las tasas de prdida

gestacional temprana comparado con el uso de Clomifeno o tratamiento de fertilidad con

perforacin ovrica por laparoscopa.10

Como ya mencionamos el SOP se relaciona frecuentemente con infertilidad; de las mujeres

que logren un embarazo, 44% sufrir un aborto en el primer trimestre. En un estudio piloto

realizado en el 2001, se elucidaron las causas de los abortos en el primer trimestre. Se

encontr de forma independiente una elevacin importante del factor inhibidor tipo 1 del

activador plasmingeno (PAI). En tres resultados de embarazos distintos se asoci la presencia

del PAI con resultados catastrficos en cada uno.El PAI promueve los abortos a travs de una

induccin trombtica y de insuficiencia placentaria. Ya que la Metformina promueve la

regulacin de los ciclos menstruales en 91% de las mujeres que anteriormente eran infrtiles

oligoamenorreicas con SOP, mismas que desean concebir, muchos embarazos estn

ocurriendo en mujeres tratadas con Metformina. Se mostr que la Metformina reduce la

actividad del PAI, disminuyendo los niveles de insulina y su resistencia. El uso de Metformina

(1.52.5 g/da) redujo la tasa de aborto de un 73% a 10%, utilizndose durante todo el

embarazo sin producir teratogenicidad.11

Conclusin

El sndrome de ovario poliqustico es una enfermedad muy frecuente en adolescentes y

mujeres adultas manifestada por signos andrognicos y aumento de superficie corporal. Las

mujeres en etapa frtil frecuentemente acuden al especialista por imposibilidad de embarazo.

Tratar el sndrome no es imposible, pero s tiene sus complicaciones debido a los mltiples

factores que lo producen. Los estudios demuestran que la hiperinsulinemia es la causante de la

mayora de las alteraciones bioqumicas producidas, por lo que si tratamos la misma se obtiene

un resultado benfico en cadena.

La Metformina es el antihiperglucemiante ms utilizado y estudiado en el mercado. Su impacto

en la fisiopatologa de la enfermedad es contundente mejorando la biosntesis patolgica de

andrgenos y por ende, mejorando la funcin ovrica (promoviendo la fertilidad).

Algunos estudios respaldan la utilizacin de la Metformina para tratar el sndrome de ovario

poliqustico. Sin embargo, en el consenso de la American SocietyforReproductive

Medicine(ASRM) que se llev a cabo en Tesalnica, Grecia en el 2007, se determin que no

hay suficiente evidencia para el uso rutinario de esta y que debe ser restringido su uso solo

para mujeres con intolerancia a la glucosa.12

En los casos de aquellas mujeres que desean la concepcin, la ASRM estableci las acciones

a seguir: el citrato de Clomifeno como agente de primera lnea, si esta falla, el uso de

gonadotropinas o ciruga laparoscpica ovrica como segunda opcin. La tercera accin

recomendada es la fertilizacin in vitro.

A pesar de lo recomendado por la ASRM, la experiencia en la consulta utilizando la

combinacin de Metformina y Clomifeno es de hasta un 90% de efectividad en la ovulacin.5

An persistencontroversias en el mbito de la investigacin debido a la falta de desarrollo de

ensayos clnicos doble ciego y con variables controlables.

En nuestra experiencia en la consulta, utilizamos Metformina a dosis inicial de 500 mg durante

una semana, se incrementa 500 mg semanal hasta llegar a 1500 mg por da, dependiendo de

la dosis respuesta y previa valoracin de insulina srica. A esto le aadimos combinaciones de

Citrato de Clomifeno, 100 mg, del da 3 al da 7 del ciclo, Folitropina alfa recombinante(Gonal,
Puregon), 75 UI, del da 8 al da 12, (dependiendo de dosis respuesta ) y Gonadotropina

Corinica, 10,000 UI, o Coriogonadotropina alfa, 250 g, el da 13 del ciclo;esto es, si el folculo

o los folculos (por lo menos 3) miden entre 16-20 mm, promedio de 18 mm; mediante

foliculografa seriada los das 3, 8 y 13 del ciclo menstrual.Adems, Progesterona 400 mg

diarios, perlas, va oral, durante dos semanas a partir del da 15 del ciclo. Actualmente,

trabajamos para desarrollar el protocolo de investigacin y mostrar los resultados finales, los

cuales hasta el momento han sido satisfactorios.

Referencias

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Matorras R. Sndrome de Ovario Poliqustico. Panamericana, 2006;13-23.

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Sheet.PolycysticOvarySyndrome, 2005.

3. Warren-Ulanch J, Arslanian S.A. Insulin action and secretion in polycystic ovary

sndrome. Chapter 11. In: Dunaif A, Chang R.J, Franks S, Legro R.S. Polycystic Ovary

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2008;159-183.

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www.reproductivefacts.org

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Mxico: Secretara de Salud, 2002;13-19.

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7. Hernndez-Valencia M, Hernndez-Rosas M, Zarate A.Atencin de laResistencia a la

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8. Spandorfer S, Davis O.K, Rosenwaks Z. Sndrome del Ovario Poliquistico. La conexin

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Reproduccin Humana. 2da edicin. Cap. 20 Mc Graw Hill, 2002;pp:171-174.

9. Velazquez E.M., Acosta A. Menstrual Ciclycity after Methformin Therapy in Polycystic

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10. Legro R and cols. Clomiphene, Metformin or both for infertility in the Polycystic Ovary

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11. Glueck C.J, Phillips H, CameronD, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin

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 reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertility and Sterility. Volume

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12. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group,March

23, 2007, Thessaloniki, Greece. Consensus on infertility treatment related to polycystic

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