INTERACCION ENTRE LINFOCITOS INNATOS Y

ADAPTATIVOS

RESUMEN: Los linfocitos innatos, incluyendo las clulas asesinas naturales y las
clulas linfoides innatas recientemente descubiertas; juegan un papel crucial durante la
infeccin, lesin tisular e inflamacin. Las seales innatas regulan la activacin y
homeostasis de linfocitos innatos. La contribucin del sistema inmune adquirido o
adaptado para la coordinacin de respuestas del linfocito innato es muy poco entendido.
En este artculo de Opinin, revisamos nuestro conocimiento actual de las interacciones
entre linfocitos innatos y adquiridos, y se propuso un modelo en el que las clulas T del
sistema inmune adquirido funcione como un sensor antgeno especfico para la
activacin de linfocitos innatos para amplificar e instruir las respuestas inmunes locales.
Destacamos los roles potenciales de las clulas T reguladoras y auxiliares en estos
procesos, y discutimos las principales preguntas en el rea emergente de diafona (seales
de comunicacin) entre linfocitos innatos y adaptativos.
Diferentes tipos de clulas inmunitarias cooperan para lograr un estado finamente
equilibrado del sistema inmunolgico que mantiene la tolerancia a los antgenos propios,
micro simbiontes beneficiosos y nutrientes, pero permite la eliminacin o neutralizacin
de patgenos, tumores, alergenos y xenobiticos. Es apreciado hoy en da que los
linfocitos innatos incluyendo las clulas asesinas naturales (clulas NK) y las recin
descubiertas clulas linfoides innatas (ILCs) - estn estratgicamente posicionadas en
muchos tejidos del cuerpo para ejercer funciones cruciales durante la infeccin, lesin
tisular e inflamacin. Estas funciones incluyen la citotoxicidad directa, la secrecin de
factores protectores del tejido y la produccin de citoquinas que ayudan a coordinar
respuestas inmunitarias protectoras (para revisiones, ver REFS 1-3) (Figura 1). Las
citocinas y alarminas derivadas de clulas mieloides y epiteliales como la interleucina-12
(IL-12), IL-23 e IL-33- pueden activar directamente estos linfocitos innatos sin requerir
su diferenciacin (CUADRO 1). La facilidad con que estas clulas pueden ser activadas
debe ser equilibrada por mecanismos de control estrictos, porque la activacin excesiva
puede contribuir a la prdida o deterioro de la funcin tisular y facilitar los procesos
inflamatorios. De hecho, los linfocitos innatos han sido recientemente implicados en
trastornos inflamatorios incluyendo diabetes, asma alrgica, dermatitis atpica,
enfermedades inflamatorias intestinales, fibrosis de rganos y cncer.
La funcin insuficiente de los linfocitos innatos puede conducir a disfuncin del tejido,
ruptura de la barrera y patologa severa durante la infeccin local. Por lo tanto, los
mecanismos que regulan la activacin de los linfocitos innatos son muy relevantes para
una amplia gama de respuestas inmunes fisiolgicas y patolgicas. La investigacin
actual se ha centrado en gran medida en el papel de las citoquinas innatas que son
producidas por las clulas mieloides, epiteliales y estromales en la regulacin de
homeostasis y la funcin de los linfocitos innatos (cuadro 1). Aunque ha sido menos
estudiado hasta ahora, el sistema inmune adaptativo tambin puede contribuir a la
activacin de linfocitos innatos y a la regulacin de sus respuestas. Una caracterstica
distintiva de las enfermedades alrgicas y auto inflamatorias, as como de las infecciones
recurrentes o persistentes, es la sensibilizacin de las clulas T adaptativas a los alrgenos
y los antgenos derivados de tejidos o patgenos, respectivamente. Tras la reexposicin a
su antgeno relacionado, estas clulas T inician la inmunidad en gran medida mediante el
reclutamiento adicional de clulas efectoras innatas de los linajes mieloides y la
coordinacin de sus respuestas (tal como se revisa en la REF.17). Recientemente se ha
descubierto que las ILC y las clulas NK participan en la conformacin y regulacin de
las respuestas inmunes adaptativas, pero se sabe poco sobre cmo la inmunidad
adaptativa instruye a los linfocitos innatos. En este artculo de opinin, revisamos nuestra
comprensin actual de las interacciones entre linfocitos adaptativos e innatos. Nos
centramos en las clulas NK y los ILC, y no hacemos discusin de las clulas T 'similares
a las innatas' (como las clulas T y las clulas T CD8 + 'innatas' NK o NK) o las
interacciones entre los linfocitos innatos y las clulas B, De los principios que se discuten
aqu tambin pueden aplicarse a estas clulas. Proponemos un modelo en el que las clulas
T adaptativas funcionan como sensores especficos del antgeno perifrico que reclutan y
activan linfocitos innatos para amplificar y coordinar las respuestas inmunes locales. Nos
centramos en el papel potencial de forkhead BOXP3 (FOXP3) (tipo de protenas
bifurcacin principal de la caja P3) - que expresan las clulas reguladoras T (TReg) y
clulas CD4 + T auxiliares (TH) en estos procesos. Por ltimo, destacamos las principales
preguntas y desafos en el emergente mbito de la diafona entre linfocitos adaptativos e
innatos.

Los linfocitos innatos en la inmunidad adaptativa

Los linfocitos innatos pueden influir directa o indirectamente en respuestas inmunes
adaptativas a travs de interacciones dependientes de contacto celular y mediadores
solubles, o por tener efectos sobre clulas accesorias incluyendo clulas presentadoras de
antgeno (APC) y clulas estromales. Se puede imaginar que las clulas NK y las ILC
Tambin se denominaron "clulas auxiliares innatas" - podran coordinar y polarizar los
tipos principales de la respuesta inmune adaptativa debido a su capacidad para producir
citocinas de clulas TH clsicas (Figura 1). Estas citoquinas son conocidas porque
modulan el nmero y la actividad de las clulas mieloides - incluyendo neutrfilos,
eosinfilos, macrfagos y clulas dendrticas (DC) - pero tambin pueden actuar
directamente sobre las clulas T. El acondicionamiento local del medio de citoquinas por
las clulas NK y los ILC puede, por lo tanto, contribuir directa e indirectamente a la
iniciacin y polarizacin de la respuesta inmune adaptativa.
 timocito

Seleccin tmica, cebado en los rganos

linfoides y diferenciacin

Formacin de
diferenciacin
la clula NK

Linfocitos innatos Linfocitos adaptativos

Figura 1. Subgrupos de linfocitos innatos y adaptativos. Un progenitor linfoide comn (CLP) en la mdula sea da lugar
1
a los precursores de clulas T, clulas asesinas naturales (NK) y clulas linfoides innatas (ILC). Los precursores de clulas
T entran en el timo donde se desarrollan en clulas T simples que albergan receptores de antgeno reordenados y
posteriormente germinan los rganos linfoides secundarios. Una vez estimuladas por el antgeno relacionado y las citocinas
innatas polarizantes, las clulas T experimentan una diferenciacin efectora guiada por factores clave de transcripcin y
adquieren la capacidad de las citocinas de espacios de seales secretos que coordinan las respuestas inmunitarias frente a
los patgenos intracelulares (interfern-, IFN), parsitos extracelulares (interleucina- 4 (IL - 4), IL - 5 e IL - 13) o
bacterias y hongos (IL - 17 e IL - 22). Estas clulas T se encuentran frecuentemente en rganos no linfoides como clulas
efectoras de vida corta, pero algunas de ellas pueden convertirse en clulas de memoria residentes de larga vida. Los
linfocitos innatos han sido categorizados sobre la base de su patrn de expresin de los factores de transcripcin principal
mencionados anteriormente y citocinas de contraste que caracterizan subconjuntos de clulas T. En contraste con las clulas
T, las ILC se diferencian del CLP a travs de un precursor comn en la mdula sea (el precursor comn del ILC (CILP)),
y desarrollan un fenotipo efector que se refleja en su capacidad de sembrar los rganos perifricos y producir la Citocinas
"auxiliares" antes mencionadas sin diferenciacin adicional. Las clulas reguladoras T (TReg) (no representadas) se
caracterizan por la expresin del factor de transcripcin que especifica el linaje, la caja P3 (FOXP3). Clulas TReg pueden
co-expresar FOXP3 y factores de transcripcin que especifican distintos tipos de clulas TH, que permite la supresin de
las respectivas clases de la respuesta inmune. Hasta el momento, linfocitos innatos no se han encontrado para expresar
FOXP3. Las clulas T auxiliares foliculares y un subconjunto de ILC recientemente descrito -que interactan ambos con
clulas B, no estn representados. Las clulas inductoras de tejido linfoide (LTi) son un subconjunto de linfocitos innatos
que interactan con las clulas del estroma para facilitar el desarrollo de los rganos linfoides. Para las clulas T CD8 +
citotxicas, la eomesodermina (EOMES) se muestra entre parntesis, ya que slo se expresa por ciertos subconjuntos dentro
de esta poblacin. El CD122, receptor de IL-2-; CHILP, precursor de la ILC comn como "auxiliar"; FLT3, tirosina
quinasa tipo FMS 3; GATA3, protena 3 de unin a GATA; ID2, inhibidor de la unin al ADN 2; NKP, precursor de clulas
NK; ROR, receptor hurfano relacionado con el receptor de cido retinoico; TH, T auxiliar.
El papel de las clulas NK es el mejor estudiado en este sentido. La produccin temprana
de interfern- (IFN) por clulas NK puede modular la funcin de APC y promover la
diferenciacin de clulas TH1 directamente y adems indirectamente, inhibiendo la
diferenciacin de clulas TH2 y TH17 (para una revisin, vase REF.24). Las clulas NK
de tipo ILC1 (CUADRO 2) que estn presentes en rganos linfoides secundarios y que
producen cantidades incrementadas de IFN podran ser particularmente adecuadas para
este propsito. De forma similar, la IL-4 y la IL-13 derivadas de ILC2 pueden reforzar el
cebado de las clulas TH2 y potencialmente inhibir la polarizacin de clulas TH1. De
acuerdo con esta idea, ILC2-derivado de IL-13 se mostr recientemente para ser
fundamental para la iniciacin de clulas TH2 mediada por respuestas alrgicas. Las ILC2
tambin pueden estimular directamente las respuestas de clulas TH2 in vitro y facilitar
respuestas de clulas T especficas de antgenos durante la infeccin por helmintos. Una
funcin similar para ILC3s en la promocin de respuestas de clulas TH17 a travs de la
produccin de citoquinas es comprendido, porque la produccin innata temprana de IL-
17 (por ejemplo, por clulas T ) puede funcionar como un mecanismo de feedforward
(seal o pre alimentacin) para aumentar la diferenciacin celular TH17. Los ILC3 son
tambin una fuente de factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-
CSF, tambin conocido como CSF2), que puede soportar la homeostasis de las clulas
TReg y su generacin en el intestino. Adems, las funciones de los ILC en la
organognesis del tejido linfoide tambin podran ser relevantes para la inmunidad
adaptativa.

CUADRO 1. REGULACIN INNATA DE LINFOCITOS INNATOS

Las Citocinas innatas y alarminas tienen un papel importante en la regulacin de homeostasis y la
funcin de linfocitos innatos, clulas asesinas naturales (NK) y clulas innatas linfoides (ILCs). Las
clulas mieloides producen muchos factores solubles que activan linfocitos innatos - por ejemplo,
interferones de tipo I (IFN), interleucina-12 (IL-12), IL-15 e IL-18, que pueden activar e inducir la
proliferacin de clulas NK y ILC1s; IL-25 y la alarmina IL-33, que desencadenan respuestas ILC2;
Y IL-1 e IL-23, que activan ILC3s. Tras la infeccin o el dao tisular, algunos de estos factores
(por ejemplo, los IFN de tipo I, IL-1, IL-18 e IL-33) tambin son liberados por clulas epiteliales
y estromales no hematopoyticas. Otros factores derivados del estroma incluyen la IL-7, que es
necesaria para el desarrollo y la homeostasis de los ILCs, y la linfopoyetina estromal tmica (TSLP),
que puede activar directamente ILC2s. Aunque la regulacin de ILCs por citoquinas innatas est
bien establecida y recientemente se ha revisado por otra parte (Figura 2), una cuestin importante
es s los ILCs tambin integran las seales ambientales a travs de receptores activadores e
inhibidores. Por analoga con los modelos establecidos de reconocimiento de "auto desaparecido",
"auto alterado" y "no auto" por las clulas NK, las ILC pueden expresar receptores que reconocen
los ligandos epiteliales o microbianos, y la sealizacin a travs de estos receptores puede ser
crucial para la tolerancia y Funcin de ILC en sitios mucosales. Las interacciones entre los
diferentes subconjuntos de linfocitos innatos actualmente permanecen en gran parte inexploradas.

En este sentido, los linfocitos linfticos inducidos por clulas (clulas LTi), como ILCs
ha sido propuesto para facilitar el mantenimiento de la memoria de linfocitos T CD4 + y
puede contribuir a la activacin crnica de clulas T a travs de la neognesis del tejido
linfoide durante las enfermedades inflamatorias crnicas (tal como se examina en la REF
35). Adems de la "ayuda" mediada por citoquinas para la iniciacin y polarizacin de
las respuestas de clulas T, estudios recientes han identificado clulas directas
dependientes del contacto de las clulas NK y ILCs con clulas T, al menos algunos de
los cuales se han sugerido para inhibir las respuestas de las clulas T. Las clulas NK
pueden regular la inmunidad adaptativa por varios medios, incluyendo la eliminacin
citoltica de las clulas T CD8 + (REF.21) y CD4 +, que demostr restringir la patologa
tisular mediada por clulas T CD8 + durante la infeccin crnica con el virus de la
coriomeningitis linfoctica Directa e indirectamente, respectivamente. Las clulas NK
humanas aisladas de pacientes con infeccin crnica por virus de la hepatitis B (HBV)
usan la molcula superficial de un ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF
(TRAIL, tambin conocido como TNFSF10) para matar clulas T CD8 + especficas de
HBV autlogas altamente activadas que expresan el receptor TRAIL (Tambin conocido
como TNFRSF10). Curiosamente, TRAIL tambin es expresado por el ILC1 heptico de
ratn y esplnico, como las clulas NK que se acumulan durante la infeccin crnica
LCMV, lo que plantea la posibilidad de que estas clulas NK podra tener funciones
reguladoras durante la infeccin. La idea de que los linfocitos innatos pueden estar
implicados en la regulacin y ajuste de las respuestas de las clulas T en ambientes
especficos es apoyada por la intrigante observacin de que las clulas ILC3 que expresan
el receptor hurfano relacionado con el receptor del cido retinoico pueden procesar
antgenos y presentarlos sobre las molculas MHC clase II. Los ratones en los que ILC3s
carecan de expresin de MHC de clase II desarrollaron inflamacin intestinal
dependiente de clulas T CD4 + que fue anulada por tratamiento con antibiticos. Por lo
tanto, ILCs podra limitar la patologa que es inducida por la respuesta inmune adaptativa
a la microbiota comensal en los sitios de la mucosa.

CONTROL ADAPTATIVO DE LINFOCITOS INNATOS

Estudios recientes que sugieren un papel para los ILCs en la instruccin y regulacin de
la inmunidad adaptativa son intrigantes, ya que van ms all del uso frecuente de ratones
linfopnicos para estudiar los ILCs y que proporcionan evidencia experimental de
funciones fisiolgicas de ILCs en presencia de un sistema inmune funcional adaptativo.
La comprensin de que los linfocitos innatos y las clulas T pueden responder a los
mismos estmulos dependientes del contexto (como IL-1, IL-12, IL-18, IL-23 e IL-33)
plantea la posibilidad de que estas clulas puedan colaborar durante la respuesta inmune
y puedan ser reguladas de forma coordinada. Adems de la capacidad tanto de ILC como
de clulas T para producir citoquinas marcadas (tales como IFN, IL-5, IL-13 e IL-17) y
molculas efectoras trficas de tejido (tales como amfiregulina e IL-22), la innata Y los
linajes de linfocitos adaptativos probablemente tendrn funciones especficas, no
redundantes. Las funciones bien reconocidas de las clulas T incluyen la regulacin y
coordinacin de respuestas inmunitarias multicelulares. Por ejemplo, las clulas T CD4
+ activan DCs y macrfagos, y 'ayudan' a la induccin de respuestas de clulas T CD8 +;
Las clulas CD4 + FOXP3 + TReg contrarrestan las respuestas inflamatorias y son
cruciales para la homeostasis del sistema inmunolgico. Aunque la interaccin de las
clulas T con los linajes de clulas mieloides innatas est bien establecida, actualmente
se desconoce en gran parte si las clulas T podran ayudar y regular de forma similar a
los linfocitos innatos.
Aqu, discutimos la evidencia emergente que indica que las clulas T pueden contribuir
al control de las clulas NK y los linajes ILC (Figura 2c). Clulas NK convencionales.
Los ILCs del grupo 1 mejor estudiados son clulas NK convencionales (cNK). Se ha
demostrado que las clulas TH y las clulas TReg regulan la homeostasis y las respuestas
de las clulas NK en los tumores, y tambin durante la estimulacin autoinmune, el
rechazo del trasplante y la infeccin. Mecnicamente, se ha propuesto que las clulas
TReg suprimen los miembros del grupo 2 de NK D (NKG2D) mediada por la
citotoxicidad de clulas NK a travs de transformar el factor de crecimiento (TGF ),
que potencialmente implica un mecanismo dependiente de contacto. La ayuda de clulas
T para clulas NK fue mediada indirectamente por DCs49 que presentaba trans IL-15 o
directamente por clulas T que secretaban IL-2 (REFS 46,56). Esta citoquina derivada de
clulas T ha emergido como un factor crucial que media la diafona entre clulas NK,
clulas TH y clulas TReg. IL-2 puede activar e inducir la proliferacin de clulas NK, y
los primeros trabajos sugieren que las clulas NK compiten con las clulas T por la IL-2
(REFS 50, 51). La IL-2 derivada de clulas T facilita la expansin proliferativa de clulas
NK durante la infeccin y la produccin de IL-2 por clulas T activadas antgeno
especficas de clulas NK humanas en muestras de sangre de individuos vacunados. Las
citoquinas innatas IL-12 e IL-18 inducen la expresin de la subunidad CD25 de receptor
de IL-2 de alta afinidad (tambin conocida como IL-2R) sobre clulas NK, que puede
permitir que estas clulas compitan por IL-2 in vivo. Adems, las clulas LY49H + NK
deficientes en CD25 se expanden significativamente menos que sus homlogos de tipo
salvaje durante la infeccin por citomegalovirus murino (MCMV) (G.G. y A.Y.R.,
observaciones no publicadas). Las clulas TReg limitan la disponibilidad de IL-2
restringiendo la activacin de clulas T efectoras. Adems, las clulas TReg -que
expresan constitutivamente niveles altos de CD25- pueden agotar activamente la IL-2 del
medio ambiente local a travs del "consumo" de la citoquina. Adems de su funcin en
la promocin de la proliferacin de clulas NK, se demostr que IL-2 aumenta la
citotoxicidad de las clulas NK a travs de mecanismos dependientes de la traduccin.
Agregando a los efectos pleiotrpicos de IL-2, recientemente encontramos un papel
inesperado inmediato para esta citoquina en la reduccin del umbral de activacin de las
clulas NK por el aumento de su capacidad de adherirse a las clulas y su compromiso de
las clulas. Al restringir la disponibilidad de IL-2, las clulas TReg parecen aumentar el
umbral de activacin de las clulas NK, un mecanismo que podra ser de particular
relevancia para la restriccin del dao tisular mediado por clulas NK en tejidos
inflamados que contienen clulas T altamente activadas. En consonancia con esta idea,
las cantidades excesivas de IL-2 activ rpidamente las clulas NK y exacerb la diabetes
en ratones pre-diabticos agotados con clulas TReg. La autoinmunidad que es facilitada
por la activacin sin restriccin de clulas NK puede por lo tanto ser activada cuando la
capacidad de tamponacin de IL-2 de las clulas TReg se ve comprometida o superada.
De beneficio teraputico, la citotoxicidad de las clulas NK puede aumentarse
rpidamente mediante estrategias que permitan a las clulas NK competir por IL-2
aumentando la expresin de CD25 o mediante la liberacin dirigida de IL-2 (REFS 8,
43). Clulas NK similares a ILC1. Actualmente se estn investigando los factores que
definen la heterogeneidad y las funciones especficas y las interacciones celulares de
subconjuntos particulares de los ILC. Estudios recientes indican que la expresin de la
eomesodermina (EOMES) distingue las clulas cNK de las clulas NK de tipo ILC1
(CUADRO 2). Interesantemente, las respuestas inmunitarias adaptativas que estn
asociadas con la inflamacin crnica pueden impulsar la expansin de un subtipo de
clulas NK sensible a la IL-2 relacionado fenotpicamente que expresa CD127 (tambin
conocido como IL-7R) Estas clulas NK de tipo ILC1 acumuladas en los bazos de TReg,
as como en ratones portadores de tumores y crnicamente infectados. La citocina innata
IL-12 indujo la expresin de CD25 en clulas NK de tipo CD127 + ILC1, pero no en
clulas cNK, y por lo tanto permiti la expansin preferencial de CD25 + CD127 +
poblaciones de clulas NK similares a ILC1 de una manera que era dependiente de clulas
T CD4 + e IL-2 (REF. 37). Similarmente a las clulas EOMES-NK en el hgado (CAJA
2), estas clulas NK de tipo CD127 + ILC1 expresaron TRAIL, que ha sido implicada en
la regulacin negativa de las respuestas de clulas T efectoras. Por lo tanto, es posible que
la expansin dependiente de IL-2 de las poblaciones de clulas NK similares a ILC1
pudiera ser parte de un circuito regulador de retroalimentacin, en el que las clulas T
activan la expansin de las poblaciones de linfocitos innatas que actan para restringir la
respuesta de las clulas T. Curiosamente, el IL-2-ILC1 sensible a las clulas NK en
ratones tienen cierta similitud con las clulas CD56 NK humanos. Ambos tipos de clulas
se caracterizan por un fenotipo LY49low (escaso) o KIRlow, CD94 y NKG2A, y por altos
niveles de produccin de IFN, pero carecen de potente actividad citotxica. Las clulas
CD56 NK humanas tambin pueden expresar CD25, y el tratamiento con dosis bajas de
IL-2 de pacientes con cncer o voluntarios sanos ampli preferentemente este
subconjunto de clulas. Las similitudes observadas entre las clulas NK similares a ILC1
de ratn y las clulas NK CD56 humanas plantean la posibilidad de que esta ltima
tambin pueda proliferar en respuesta a la sealizacin de CD25 inducida por IL - 2.
Interesantemente, las clulas CD56 NK humanas - en paralelo con sus equivalentes
potenciales de ratn - estn presentes en mayor nmero en los sitios de inflamacin
crnica en pacientes con tuberculosis, sarcoidosis, artritis reumatoide y cncer. Estas
observaciones ponen de relieve la necesidad de futuros estudios para investigar la
heterogeneidad, las funciones fisiolgicas y las interacciones celulares de ILC1s y ILC1-
como las clulas en contextos especficos, incluidos los rganos linfoides secundarios, el
timo, el hgado, los sitios de barrera mucosa, tumores y la configuracin de la inflamacin
crnica.
Los ILC2s. El papel de las clulas T en la regulacin de la funcin de los ILC de bona
fide (autntico) es actualmente muy poco entendido. Curiosamente, sin embargo, varios
estudios recientes indican que IL-2 tambin puede ser importante para la regulacin de
ILC2s. ILC2s se han encontrado en la dermis, pulmones, hgado, tejido adiposo visceral
y el intestino, y que suelen expresar altos niveles de CD25 (REFS 6,7,13,16). La
activacin de ILC2s con IL-33 aumenta la expresin de CD25, y se ha utilizado IL-2 para
activar y expandir las poblaciones de los ILC2 in vitro e in vivo. Los ILC2s expresan
receptores para el transductor de seal y activador de la transcripcin 5 (STAT5),
activando las citocinas IL-2, IL-7 y la linfopoyetina estromal tmica (TSLP), as como el
factor nuclear- B (NF- B) -activando citoquinas IL -25 e IL-33 (REF 67). IL-25 o IL-
33 solo pueden activar ILC2s para producir IL-5 y / o IL-13, pero la presencia de una
citoquina activadora de STAT5 aumenta adicionalmente la produccin de citoquinas por
ILC2s in vitro67. Por consiguiente, se ha demostrado que el IL-2 facilita la produccin
de IL-9 por los ILC2s pulmonares en un modelo de hiperreactividad de las vas
respiratorias inducida por papana.
a. interaccin de linfocitos innatos Clulas mieloides
con diferentes tipos de celulas

Clulas no hemapoyticas

Inmunologa asociada con la

respuesta antiviral
El tratamiento prolongado de los ratones Rag2 - / - (que carecen del gen que codifica la
protena activadora de la combinacin 2) con IL - 2 dio como resultado la expansin
proliferativa y la activacin de las ILC2 drmicas, y la induccin de la enfermedad
cutnea alrgica. Adems de un rol para la IL-2 en la co-activacin de ILC2s, IL-2
tambin podra modular la homeostasis, la proliferacin y la supervivencia de ILC2s. A
pesar de estos hallazgos importantes, en la actualidad no est claro hasta qu punto los
ILC2s acceden a la IL-2 que se produce en condiciones fisiolgicas. Nuestros estudios
recientes indican que la expresin de CD25 confiere una ventaja competitiva a ILC2s
durante la homeostasis y que las clulas TReg restringen la proliferacin dependiente de
IL-2 de ILC2 (G.G. y A.Y.R, observaciones no publicadas). Estos resultados plantean la
posibilidad de que las interacciones con las clulas T son cruciales para la funcin y la
homeostasis de ILC2s, y que la IL-2 puede ser un mediador importante de estas
interacciones. Otro apoyo a la nocin de que ILC2s reciben ayuda dependiente de clulas
T viene de la observacin de que los ILC2s no protegen contra la infeccin con
Nippostrongylus brasiliensis en ausencia de clulas T en ratones Rag2 - / -. Los ILC2s y
clulas T pueden participar en interacciones recprocas, en las que ILC2s parecen
estimular las respuestas de clulas TH2 a travs de mecanismos de contacto MHC y clase
II-dependientes, y las clulas T refuerzan la funcin de los ILC2 a travs de la secrecin
de IL-2 (REF 29,86). La regulacin recproca tambin puede ocurrir potencialmente entre
las clulas ILC2 y TReg, debido a que se encuentran menos clulas TReg en el tejido
adiposo visceral de ratones que son agotadas de ILC2 tras la expresin condicional de la
difteria toxina A cataltica (DTA) inducida por la recombinasa Cre impulsada por Ya
sea Il5 o Il13 elementos reguladores (A. Molofsky y R. Locksley, comunicacin
personal). Aunque se requieren estudios futuros para confirmar la diafona celular ILC2-
TReg, esta observacin plantea la intrigante posibilidad de que las interacciones
recprocas puedan regular los linfocitos innatos y adaptativos en el tejido adiposo, donde
tanto las clulas ILC como TReg tienen importantes efectos sobre el estado metablico.
ILC3s. Hasta donde sabemos, ILC3s no han sido reportados para responder a IL-2 in vivo,
y el control de la funcin ILC3 por clulas T no se ha estudiado hasta el momento. Sin
embargo, cabe destacar que las ILC3 pueden controlar las respuestas de las clulas T en
el intestino (vase ms arriba), aumentando la posibilidad de interacciones recprocas.
FIGURA 2. | Interacciones de linfocitos innatos. A | Los linfocitos innatos interactan con tres tipos principales de
clulas: clulas estromales y epiteliales no hematopoyticas, clulas mieloides y otros linfocitos. Muchas de estas
interacciones son bidireccionales. Por ejemplo, los alarminas derivados de clulas epiteliales pueden activar las clulas
linfoides innatas (ILC) para secretar factores que estimulan la regeneracin epitelial. Con la excepcin de las clulas
asesinas naturales (NK), poco se sabe sobre los receptores y ligandos que median las interacciones dependientes del
contacto de linfocitos innatos. Aunque la comunicacin de linfocitos innatos con clulas mieloides es relativamente
bien entendida, es necesario aprender mucho acerca de las interacciones de linfocitos innatos con otros linfocitos,
incluyendo tanto linfocitos innatos como adaptativos. B | Interacciones conocidas y putativas de linfocitos innatos
con clulas T. Las clulas NK pueden limitar la inmunopatologa durante las respuestas de clulas T antivirales a travs
de la muerte mediada por TNF-ligando inducida por la apoptosis (TRAIL) - o NK grupo 2 miembros (NKG2D) de clulas
T. Las ILC3 pueden procesar antgenos y presentarlos en molculas de MHC de clase II para limitar la inmunidad
mediada por clulas T en sitios mucosales. Las clulas NK y las ILC producen citocinas de clulas T auxiliares clsicas
que se sabe que modulan el nmero y la actividad de las clulas mieloides - incluyendo neutrfilos, eosinfilos,
macrfagos y clulas dendrticas (DC) - pero que tambin puede actuar directamente sobre las clulas T. El
acondicionamiento local del medio de citoquinas por linfocitos innatos puede, por lo tanto, contribuir directa y / o
indirectamente a la iniciacin y polarizacin de la respuesta inmune adaptativa. De forma similar, la produccin de
citocinas inmunosupresoras (por ejemplo, interleucina-10 (IL-10) o factor de crecimiento transformante- (TGF)) por
linfocitos innatos puede modular directa y / o indirectamente las respuestas de clulas T. C | Los mecanismos
putativos por los cuales las clulas T podan modular los linfocitos innatos. Las clulas T y los linfocitos innatos pueden
competir por recursos comunes, tales como factores de crecimiento y metabolitos. A este respecto, la IL-2 derivada
de clulas T puede "ayudar" a la expansin proliferativa y la activacin de clulas NK, y potencialmente otros
subconjuntos de ILCs. Las clulas reguladoras T (TReg) pueden restringir esta interferencia celular limitando la
activacin de clulas T o compitiendo con linfocitos innatos para IL-2 (vase tambin la figura 3). La secrecin de
clulas T de citoquinas auxiliares clsicas o citoquinas inmunosupresoras puede directa y / o indirectamente, a travs
de la modulacin de clulas mieloides, instruir respuestas de linfocitos innatos. Las clulas T y los ILC tambin pueden
participar en las interacciones dependientes del receptor de clulas T (TCR) -MHC clase II que pueden modular la
funcin de ambos tipos de clulas. FOXP3, caja para horquillas P3; GM-CSF, factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrfagos; IFN, interfern; MICA, secuencia A del polipptido clase M del MHC A.

Preguntas importantes
En resumen, un nmero creciente de estudios apoyan el concepto de que una interferencia
tricelular entre las clulas TH, las clulas TReg y los linfocitos innatos puede estar
implicada en la regulacin y funcin de los linfocitos efectores innatos, y que la IL-2 es
un mediador importante de esta enfermedad adaptativa- Diafona innata. Este concepto
plantea varias preguntas importantes, y an sin respuesta, incluyendo cmo la diafona
dependiente de IL-2 ocurre en los niveles celular, molecular y espacio-temporal, y qu
mecanismos independientes de IL-2 pueden mediar potencialmente el control adaptativo
de linfocitos innatos. La fuente y la deteccin de IL-2. Aunque las clulas T son
claramente una fuente predominante de IL-2 en el sistema inmune, se han propuesto
tambin otros tipos de clulas para secretar IL-2. En particular, las clulas cNK, las
clulas NK EOMES hepticas y las ILC2 pueden producir IL-2 cuando se estimulan bajo
ciertas condiciones. Se ha propuesto la secrecin de IL-2 por linfocitos innatos, pero su
relevancia fisiolgica potencial es actualmente poco clara. Por ejemplo, no est claro si
la IL-2 secretada por linfocitos innatos podra funcionar de una manera autocrina o de
una forma parcrina, como una fuente potencial temprana de IL-2 para la activacin de
clulas T efectoras o la homeostasis de clulas TReg. Se ha estimado que slo las clulas
muy cercanas podran "ayudarse" o "regularse" entre s a travs de la provisin parcrina
o la privacin competitiva de IL-2, respectivamente. Por lo tanto, una pregunta importante
es si las clulas T y los subconjuntos de linfocitos innatos interactan en una forma
espacio-temporal que permitira la ayuda y regulacin directa dependiente de IL-2.
Curiosamente, slo las clulas T CD4 + productoras de IL-2 podran "ayudar" a la
respuesta de las clulas NK durante la principal infeccin experimental de Leishmania,
pero falta evidencia inequvoca de un efecto paracrino directo. Los intentos de discriminar
los efectos celintrnsicos directos de IL-2 de los efectos indirectos que estn mediados
por tipos de clulas adicionales se complican por la falta de estudios usando alelos
condicionales de los genes que codifican IL-2 y CD25, as como por el uso compartido
de, Por ejemplo, CD122 (tambin conocida como IL-2R) se une a IL-2 e IL-15, y CD132
(tambin conocida como la cadena comn ) de las seales en respuesta a IL-2, IL- 4, IL
- 7, IL - 9 e IL - 15.
Sin embargo, se demostr un papel para la sealizacin CD25 inducida por IL-2
intrnseca celular in vivo para clulas NK tipo ILC1 esplnicas y se ha observado para
clulas cNK durante la infeccin por MCMV, as como para ILC2s durante la
homeostasis (GG y AYR, indito Observaciones). En resumen, aunque varios estudios
sugieren que la IL-2 es una citoquina crucial para la regulacin de linfocitos innatos, y
que las clulas TH y las clulas TReg podran regular la activacin y proliferacin innata
de linfocitos modulando la disponibilidad de IL-2, una demostracin formal de las fuentes
celulares relevantes de IL-2 y los sensores inmediatos, as como dnde y cundo se
producen estas interacciones, carece actualmente. El abordaje de estas preguntas nos
ayudar a entender mejor la IL-2 dependiente de la diafona linfoctica adaptativa innata.
IL-2-mecanismos independientes. Las ILC3 no expresan generalmente la subunidad
CD25 del receptor de IL-2 de alta afinidad, y las clulas cNK requieren activadores
innatos para inducir la regulacin positiva de CD25. Como se discuti anteriormente, las
clulas TReg tambin pueden suprimir las clulas cNK de una manera dependiente del
contacto o mediante el control de la funcin DC. Adems, se ha informado que
subconjuntos de clulas NK, ILC2 y ILC3 expresan molculas de MHC de clase II y
pueden interactuar directamente con clulas T CD4 +. Estas observaciones sostienen la
existencia de vas adicionales independientes de IL-2 por las cuales las clulas T pueden
reclutar y activar, o inhibir, linfocitos innatos. Los mecanismos potenciales incluyen la
secrecin de otros, Citocinas y quimioquinas, interacciones de contacto directo y
dependientes, y mecanismos que implican clulas accesorias (DCs o macrfagos) que
median la activacin o inhibicin de linfocitos innatos (Figura 2c). Adems, las clulas T
y los linfocitos innatos podran potencialmente regularse entre s a travs de la
competencia por citocinas (como IL-2 e IL-7, y potencialmente IL-12, IL-18 e IL-33),
nutrientes o acceso a DCs y macrfagos. Esta competencia por los recursos es un principio
bien establecido para las clulas T y tambin puede ser relevante en el contexto de las
interacciones linfocitarias de clulas T innatas. Se necesitan estudios futuros para definir
las vas adicionales que median la diafona linfoctica adaptativa-innata en los sitios de la
mucosa. Estos estudios se beneficiaran del desarrollo de modelos de ratn en los que la
manipulacin gentica se limita a linfocitos innatos.
Cuadro 2. Clulas NK e ILC1s

Las clulas linfoides innatas del grupo 1 (ILC) son un grupo heterogneo de clulas que incluye clulas
asesinas naturales (NK) y ILC1. Actualmente se est definiendo la relacin de desarrollo entre los
subgrupos individuales de la CLI del grupo 1, y sus caractersticas y funciones fenotpicas distintivas. En
ratones C57BL / 6, las clulas NK tpicamente expresan NK1.1 (tambin conocido como KLRB1C), un
marcador que tambin se encuentra en ILC1s y algunos ILC3s, as como clulas CD4 + NKT y
subconjuntos de clulas T CD8 +. Estudios recientes sugieren que la expresin de eomesodermina
(EOMES) distingue las clulas NK (cNK) convencionales de las clulas que originalmente se
describieron como fenotpicamente inmaduras, pero que ahora se cree que representan un linaje celular
independiente. Aunque han sido los mejores caracterizado por el hgado, se han identificado tambin
clulas EOMES-NK1.1 + negativas de linaje (LIN-) en el timo, los ganglios linfticos, el bazo, la mdula
sea, la piel, los pulmones y el intestino. En comparacin con las clulas EOMES + cNK, estas clulas
EOMES-C son altamente sensibles a la interleucina-12 (IL-12), producen cantidades incrementadas de
citoquinas y se caracterizan por altos niveles de expresin de CD90 (tambin conocido como THY1),
CD127 Como IL-7R), CD69 y CXC-receptor de quimioquina 3 (CXCR3), y una escasez de expresin
de receptores de clulas NK LY49; Este fenotipo de superficie es una reminiscencia de ILC1s. Estudios
recientes indican que ILC1s y clulas EOMES-NK hepticas se desarrollan a partir de un precursor comn
que es distinto del precursor de clulas cNK. La visin emergente es que las clulas LIN-NK1.1 +
representan al menos tres tipos celulares diferentes: clulas EOMES + cNK (que se desarrollan de una
manera dependiente de IL-15 a partir de un precursor de clulas NK de ID2- CD122 +), EOMES-ILC1s
De una manera dependiente de IL-15 a partir de un integrador de ID2 + \ alpha 4 \ beta + precursor de
ILCs de tipo auxiliar) y clulas EOMES que tienen una historia de hurfanos relacionados con receptores
de cido retinoico Receptor-t (RORt) y, por lo tanto, puede estar relacionado con ILC3s (que se
desarrollan de una manera dependiente de IL-7 a partir de la integrina ID2 + 47 + 'como-auxiliar ILC
precursor). Basndose en su desarrollo dependiente de IL-15 a partir del precursor ILC de tipo auxiliar,
nos referimos a clulas EOMES-NK como clulas NK similares a ILC1. Sin embargo, es importante
sealar que estas clulas exhiben heterogeneidad en diferentes sitios anatmicos. Estudios futuros son
necesarios para elucidar completamente la diferenciacin, las funciones fisiolgicas y las interacciones
de estas clulas en sus entornos de tejido especfico.

Acoplamiento de respuestas adaptativas e innatas

Como se discuti anteriormente, un creciente cuerpo de evidencia indica que las
interacciones recprocas entre los linfocitos innatos y adaptativos es probable que sean
importantes para las respuestas inmunes en los sitios en los que habitualmente residen los
linfocitos innatos. Las clulas T efectoras entran en estos tejidos durante una lesin aguda
o una inflamacin inducida por la infeccin y aunque la mayora de las clulas T efectoras
desaparecen del tejido tras la resolucin de la inflamacin, algunas se diferencian en
clulas T perifricas de la memoria residente en los tejidos. Estas clulas tienen funciones
importantes en la defensa temprana contra la reinfeccin. Aunque no est claro hasta qu
punto la capacidad de acomodar la memoria Clulas T en los nichos perifricos no
inflamados es limitada, es probable que, bajo condiciones homeostticas, slo unas pocas
clulas T con una especificidad dada estn presentes principales sitios de entrada de
patgenos tales como la piel, los pulmones, el tracto genital o el intestino. Una pregunta
importante es, Por lo tanto, cmo un nmero limitado de clulas T de memoria puede
conferir proteccin inicial contra la invasin por patgenos que se replican y se propagan
rpidamente antes de que un gran nmero de clulas T especficas de antgeno se pueda
expandir y reclutar de los ganglios linfticos.
Proponemos que las clulas T, adems de su funcin efectora directa, amplifican su
funcionando como sensores especficos del antgeno que activan e instruyen a los
linfocitos innatos para proporcionar proteccin local contra el dao tisular y la invasin
de patgenos. Se sabe que las clulas T coordinan las respuestas de otras clulas inmunes.
Por ejemplo, las clulas T facilitan el reclutamiento y la activacin de leucocitos
(incluyendo neutrfilos, eosinfilos, macrfagos y monocitos) o clulas T adicionales a
travs de citoquinas y quimiocinas. Las clulas T de memoria, en particular las clulas T
de memoria residentes en tejidos, se activan tempranamente durante lesiones agudas e
infecciones y aumentan y aceleran el reclutamiento innato de clulas inmunes y
activacin. Esta "funcin de deteccin y alarma" (REF.79) de las clulas T de memoria
Podra extenderse a la activacin de los linfocitos innatos. Por lo tanto, sugerimos que,
en el reconocimiento de antgenos, las clulas T tejidas modulan la capacidad de respuesta
de linfocitos innatos, junto con las seales proporcionadas por activacin e inhibicin
receptores, y por citoquinas innatas (Figura 3). En apoyo de esta idea, algunas de las
Citocinas que activan linfocitos innatos y clulas T (tales como IL-12, IL-18 y IL-33)
tambin regulan positivamente la expresin de la subunidad CD25 de receptores de IL-2
de alta afinidad en clulas cNK, clulas NK similares a ILC1 y ILC2. El aumento de la
expresin de CD25 linfocitos innatos ms sensibles a IL-2 - una citocina prototpica de
clulas T que es liberado temprano despus de la estimulacin del receptor de clulas T
y co-activa estas clulas, lo que impulsa su proliferacin. La evidencia de que las citocinas
innatas preparan las ILCs para recibir una seal de activacin derivada de clulas T
proporciona la base para un modelo de dos pasos de la diafona entre las clulas T y los
linfocitos innatos. Las citoquinas adicionales derivadas de clulas T (tales como IFN,
IL-4, IL-5, IL-13 e IL-17) tambin pueden actuar sobre linfocitos innatos directamente o
indirectamente activando macrfagos y DCs residentes en tejidos. En apoyo de este
concepto, el IFN secretado por las clulas T de memoria durante la infeccin de
recuperacin acelerado y potenciado la activacin de clulas innatas, incluyendo
monocitos, macrfagos y clulas NK. El rpido "recuerdo innato" dependiente de clulas
T de las clulas NK requiri sealizacin de IFN en monocitos y macrfagos, y se asoci
con una produccin acelerada de IL-12. Curiosamente, estas observaciones sugieren que
la activacin de las clulas T de memoria puede, de hecho, preceder a la plena activacin
de las clulas innatas estudiadas (REF 39). La activacin mediada por clulas T de
linfocitos innatos podra amplificar el correspondiente tipo de respuesta antgeno-
protector especfico y tambin reforzar las funciones beneficiosas y especializadas de
linfocitos innatos (Figura 3). Un ejemplo de tales funciones especializadas podra ser la
produccin de factores protectores de tejidos por los ILC para prevenir la inflamacin
inducida por el deterioro de la funcin del rgano, y para prevenir la invasin de
patgenos y las infecciones secundarias. Adems, sugerimos que la mejora inducida por
IL-2 de la citotoxicidad de las clulas NK probablemente hace que las clulas NK sean
ms eficaces en la prevencin de la evasin inmune por patgenos o tumores que inducen
la regulacin negativa de MHC clase I. Adems de la amplificacin de las respuestas y
nmeros de ILC, la modulacin dependiente de antgeno por las clulas T tambin
enlazara la activacin completa de linfocitos innatos a los elaborados mecanismos de
tolerancia y regulacin de las respuestas de clulas T. Este ltimo incluira el control de
Figura 3. Un modelo para la diafona linfocitaria adaptativa-innata dependiente de IL-2.

Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que hay cooperacin entre linfocitos innatos y adaptivos. En
este contexto, las clulas T podran funcionar como sensores especficos del antgeno que amplifican
las respuestas inmunes locales mediante el reclutamiento y la modulacin de linfocitos innatos. La
citoquina interleuquina-2 (IL-2) proporciona un ejemplo de cmo se puede establecer la diafona
tricelular entre clulas T efectoras, clulas T reguladoras (TReg) y linfocitos innatos. En este sentido,
mediadores inflamatorios locales podran funcionar para preactivar los tres tipos de clulas y para
hacer que los linfocitos innatos respondan mejor a la IL-2, por ejemplo, mediante la regulacin positiva
de la expresin de CD25 (tambin conocida como IL-2R). Una vez que las clulas T encuentran sus
antgenos afines (presentados, por ejemplo, por clulas epiteliales o mieloides, o potencialmente por
ILC), secretan IL-2 (y otros factores solubles) que pueden coactivar linfocitos innatos y disminuir su
umbral de activacin. Esta funcin moduladora de la respuesta de las clulas T "difundira" la seal
especfica del antgeno a los linfocitos innatos cercanos, amplificara la produccin local de citoquinas,
aumentara la secrecin de factores protectores del tejido y optimizara la vigilancia inmunolgica
mediada por clulas naturales (NK) 'Falta de uno mismo' y los ligandos inducidos por el estrs. Las
clulas TReg podran equilibrar esta diafona adaptativa-innata y prevenir la activacin excesiva de las
clulas linfoides innatas (ILC) compitiendo por la IL-2. Alternativamente, la IL-2 puede activar las clulas
TReg para inhibir directamente linfocitos innatos o para sinergizar con linfocitos innatos en el
mantenimiento de la funcin tisular y la homeostasis. FOXP3, caja para horquillas P3; TCR, receptor de
clulas T.
los linfocitos innatos por las clulas TReg. En este sentido, las clulas TReg podran
limitar el acceso de los linfocitos innatos a la IL-2 inhibiendo la produccin de IL-2 por
las clulas T, privando al medio ambiente de IL-2 por consumo e inhibiendo la expresin
de CD25 por los ILC. La inhibicin de la expresin de CD25 podra potencialmente ser
alcanzada por mltiples medios incluyendo la inhibicin de la produccin de las
citoquinas IL-12 e IL-18 que inducen CD25 por macrfagos y DC; Compitiendo por IL-
12, IL-18 e IL-33; O producir citocinas inhibidoras (tales como TGF) que podran
impedir la regulacin positiva de CD25 (REF. 37). Por lo tanto, una funcin de las clulas
TReg podra ser restringir la "ayuda" de las clulas T que reciben los linfocitos innatos,
para prevenir la activacin excesiva de estas clulas y el posterior deterioro de la funcin
tisular (Figura 3). En particular, las clulas TReg se enriquecen en algunos de los mismos
sitios que los ILC, incluyendo la piel, el tejido adiposo visceral y el intestino. De manera
similar a los ILCs, que son importantes para la homeostasis de los tejidos, las clulas
TReg residentes en tejidos expresan un conjunto distinto de factores trficos en los
tejidos. As, estos dos tipos de clulas tambin pueden promover cooperativamente la
funcin del tejido en algunos contextos. Tal cooperacin puede ocurrir potencialmente en
el tejido adiposo visceral donde tanto las ILC como las clulas TReg tienen funciones
cruciales que contribuyen a la homeostasis metablica; En el intestino a travs de la
restriccin de las clulas T que reconocen a los simbiontes microbianos; O durante la
respuesta a la lesin tisular.
CONCLUSIONES
Un nmero creciente de estudios indican que la diafona ocurre entre la adaptacin y la
respuesta de Linfocitos innatos. La ayuda mediada por clulas efectoras T y la supresin
mediada por clulas TReg pueden modular la funcin de linfocitos innatos, y viceversa,
a travs de interacciones recprocas. Proponemos un modelo en el que linfocitos innatos
- que tienen un papel importante en la homeostasis de los tejidos y la inmunidad de barrera
- pueden ser cooptados como efectores de las respuestas adaptativas que son iniciados por
antgeno especfico de clulas T "centinela" en los sitios de entrada de patgenos o Lesin
tisular aguda Las interacciones entre las clulas T y los linfocitos innatos pueden
coordinar las respuestas inmunitarias especficas del tejido tras la exposicin repetida a
patgenos, durante la inmunidad heterloga reactiva cruzada y durante los trastornos
inflamatorios. Una mejor comprensin de los mecanismos moleculares y celulares de la
diafona entre los linfocitos adaptativos innatos, y su relevancia fisiolgica dependiente
del contexto, puede informar al desarrollo de nuevas terapias que modulan las respuestas
efectoras en el contexto de la infeccin, las enfermedades inflamatorias y el cncer.