Consenso PTI2014 PDF

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2014
Actualizacin del
I Consenso Venezolano en
Prpura Trombocitopnica
Inmune (PTI) 2014
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2014
Actualizacin del
I Consenso Venezolano en
Prpura Trombocitopnica
Inmune (PTI) 2014
Coordinador cientfico: Dr. Marcos Di Stefano

Coordinador de la edicin: Dr. J. Ildefonzo Arocha R
Colaboradores: (por orden alfabtico)
Dr. Jaime Bracho
Dr. Adrian Crdenas Hernndez
Dra. Leonor Crdenas
Dra. Zulay Chona De Armas
Dra. Osiris Da Costa
Dr. Marcos Di Stefano
Dr. Marinela Falcone Gonzlez
Dr. Richard Figueredo
Dra. Raiza Garca Guevara
Dr. Marcos Hernndez
Dra. Clementina Landolfi Amendola
Dra. Mara Marcogliese
Dr. Carlos Mendoza
Dra. Norma Noriega
Dra. Mara Rubio
Dra. Arlette Ruiz de Sez
Dra. Exarela Salazar de Baena
Dra. Mara Alejandra Torres Viera
Dr. Gilberto Vizcano
Correccin de estilo: Maril Moreno

Diagramacin: Design Centre-GSK
ISBN: 978-980-7371-04-9
Depsito legal: If25220136104344

Derechos reservados Sociedad Venezolana de Hematologa

Contenido Esplenectoma.............................................................................................................................. 36
Atencin en el parto................................................................................................................... 36
Presentacin................................................................................................................................ 1 Conducta en el Parto.................................................................................................................. 36
Dra. Clementina Landolfi Amendola Conducta en los neonatos de madres con PTI.................................................................. 37
Prlogo........................................................................................................................................... 2 Analgesia y anestesia.................................................................................................................. 38
Dr. Marcos Di Stefano Tromboembolismo venoso (TEV).......................................................................................... 38
Referencias..................................................................................................................................... 38
Captulo 1
Definiciones, clasificaciones, epidemiologa y fisiopatologa de la Prpura Captulo 4
Trombocitopnica Inmune Prpura trombocitopnica inmune (PTI) en adultos
Introduccin.................................................................................................................................. 3 Introduccin.................................................................................................................................. 41
Definiciones de trminos.......................................................................................................... 3 Diagnstico de la prpura trombocitopnica inmune (PTI) en adultos.................. 41
Clasificacin de la PTI................................................................................................................. 5 Clnica............................................................................................................................................... 42
Epidemiologa............................................................................................................................... 5 Evaluacin de la hematologa, el frotis de sangre perifrica (FSP)
Fisiopatologa................................................................................................................................ 6 y las pruebas de coagulacin. ................................................................................................ 42
Referencias..................................................................................................................................... 10 Mdula sea................................................................................................................................... 42
Prueba para VIH y VHC............................................................................................................... 43
Captulo 2
Prueba de Helicobacter pylori................................................................................................. 43
Prpura trombocitopnica inmune en nios y adolescentes
Cuantificacin de inmunoglobulinas................................................................................... 43
Introduccin.................................................................................................................................. 13
Prueba de antiglobulina directa (Coombs directo)......................................................... 43
Manifestaciones clnicas y diagnstico................................................................................ 13
Grupo sanguneo y Rh................................................................................................................ 43
Evaluacin de la mdula sea................................................................................................. 17
Anticuerpos antiplaquetarios.................................................................................................. 43
Tratamiento.................................................................................................................................... 17
Anticuerpos antinucleares, anti-ADN y antifosfolpidos................................................ 43
Clasificacin clnica...................................................................................................................... 18
Anticuerpos antitiroideos......................................................................................................... 44
Conducta expectante observar y esperar......................................................................... 18
Pruebas diagnsticas para enfermedades virales agudas y persistentes................ 44
Hospitalizacin............................................................................................................................. 19
Manejo de la PTI del adulto A quin tratar?..................................................................... 44
Tratamiento de la PTI de diagnstico reciente.................................................................. 19
Tratamiento de primera lnea en adultos con PTI de novo........................................... 45
Inmunoglobulina G endovenosa (IgG EV).......................................................................... 21
Esteroides........................................................................................................................................ 45
Esteroides........................................................................................................................................ 21
Inmunoglobulina endovenosa (Ig EV)................................................................................. 47
Inmunoglobulina anti-D endovenosa (Ig anti-D EV)...................................................... 21
Inmunoglobulina anti-D............................................................................................................ 47
Tratamiento de emergencia..................................................................................................... 21
Manejo de la emergencia en la PTI........................................................................................ 48
Medidas generales en PTI crnica y persistente............................................................... 22
Tratamiento secundario en PTI crnica en adultos: anlisis de la evidencia.......... 49
Opciones de tratamiento en nios con PTI persistente y crnica.............................. 22
Clculo del Nmero Necesario de pacientes a Tratar (NNT)........................................ 50
Dexametasona.............................................................................................................................. 24
Relacin NNT/NNH...................................................................................................................... 50
Dosis alta de metilprednisolona............................................................................................. 24
Material y mtodos..................................................................................................................... 51
Inmunoglobulina G endovenosa (IgG EV).......................................................................... 24
Clculo del NNT/NNH................................................................................................................. 51
Rituximab........................................................................................................................................ 24
Resultados...................................................................................................................................... 53
Agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO)...................................................... 25
Referencias..................................................................................................................................... 58
Esplenectoma electiva.............................................................................................................. 25
Interferon Alemtuzumab....................................................................................................... 26 Captulo 5
Otras drogas.................................................................................................................................. 26 Esplenectoma en adultos con PTI
Referencias..................................................................................................................................... 28 Introduccin.................................................................................................................................. 65
Consideraciones en el preoperatorio. ................................................................................. 65
Captulo 3
Trombocitopenia inmune primaria (PTI) y embarazo Complicaciones de la esplenectoma................................................................................... 66
Introduccin.................................................................................................................................. 31 Prediccin de la respuesta a la esplenectoma................................................................. 67
Diagnstico.................................................................................................................................... 31 Cuenta de plaquetas recomendadas para procedimientos e intervenciones....... 67
Recomendaciones para la investigacin de PTI en el embarazo................................ 33 Referencias..................................................................................................................................... 68
Conducta en la embarazada con PTI.................................................................................... 34 Captulo 6
Tratamiento.................................................................................................................................... 34 Nuevas molculas
Opciones teraputicas recomendadas................................................................................ 34 Introduccin.................................................................................................................................. 69
Corticoesteroides......................................................................................................................... 34 Nuevas molculas........................................................................................................................ 69
IgG EV............................................................................................................................................... 35 Agonista pptido mimtico de la trombopoyetina........................................................ 70
Ig Anti D EV..................................................................................................................................... 35 Agonista no pptido mimtico de la trombopoyetina.................................................. 72
Manejo opcional en caso de falla a la primera lnea de tratamiento........................ 35 Seguridad y tolerabilidad......................................................................................................... 75
Otras terapias................................................................................................................................ 36 Referencias..................................................................................................................................... 78
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Presentacin Prlogo
Representa para m un motivo de gran satisfaccin escribir estas breves lneas El primer consenso venezolano de Prpura Trombocitopnica Inmune (PTI) fue
para presentar este libro que corresponde a la Actualizacin del Primer Consenso publicado en el ao 2010. En vista de los procesos y avances con aparicin de
Venezolano en Prpura Trombocitopnica Inmune (PTI) 2014. nuevas drogas sentimos la necesidad de hacer una revisin a esta publicacin para
actualizarlo, proporcionar nuevas estrategias teraputicas y apreciaciones hechas
La PTI es una enfermedad autoinmune adquirida, con presentacin y curso clnico
por otros autores reconocidos en el mbito de la materia en el contexto de nuestro
variable, producida por una destruccin acelerada y una produccin inadecuada de
consenso. El mismo rene seis captulos donde hemos incluido uno con especial
plaquetas mediada por autoanticuerpos.
atencin en los agentes agonistas para los receptores de la trombopoyetina.
Es la causa ms frecuente de trombocitopenia de presentacin aguda en un nio
Como bien conocen est destinado a mdicos especialistas, generales y personal
sano con una incidencia de 2 a 5 casos por 100.000 habitantes/ao en este grupo
de la salud relacionado al manejo de estos pacientes, lo que hace un compromiso
etario. Generalmente es autolimitada y tiene el antecedente de una infeccin viral
el tener que actualizar este Consenso. Confiamos que muchas personas que ya lo
dos a tres semanas antes de las manifestaciones purpricas.
conocen y lo disfrutaron, lo disfrutarn nuevamente al releerlo. Incluso esperamos
La incidencia en el adulto es similar a la del nio pero tiene un inicio ms insidioso y que se acerquen nuevos mdicos en la especialidad que han incursionado en la tarea
curso clnico crnico. de tratar a estos pacientes que tantas satisfacciones nos proporcionan en nuestro
La PTI es actualmente, motivo de discusin en lo concerniente a evolucin, diagnstico, ejercicio profesional.
pronstico y tratamiento. En marzo de 2009, un grupo internacional de trabajo, Nuevamente nuestra formacin acadmica con los nuevos procedimientos y
formado por expertos europeos y americanos, publicaron las recomendaciones herramientas teraputicas hacen abordar el tema de los consensos en el tratamiento
consensuadas de la terminologa, definiciones y criterios de respuesta en la PTI de las enfermedades hematolgicas siendo esta una necesidad sin discusin que nos
para adultos y nios. En enero de 2010 se public el Consenso Internacional para el permite promover protocolos y trabajos de investigacin bajo una misma directriz de
Diagnstico y Tratamiento de la PTI basado en los nuevos conceptos fisiopatolgicos conceptos, contando incondicionalmente con el apoyo de la Sociedad Venezolana de
y los recursos teraputicos actuales. Hematologa como rgano rector cientfico de nuestra especialidad.
En Venezuela, gracias a la iniciativa de un grupo de hematlogos y a la Sociedad Confo en que este libro pasar a ser un clsico de la biblioteca de estudio para
Venezolana de Hematologa (SVH), se realiz el I Consenso Venezolano de PTI en nuestros mdicos, de su contenido se desprende el inters que para estudiosos de
el ao 2010, tomando en consideracin las pautas internacionales y la experiencia diversas disciplinas ha de tener esta publicacin, un buen material para ser revisado
local. En l se establecieron los niveles de corte de la cifra de plaquetas para el cada vez que sea necesario. Esto se debe a la riqueza tanto en la informacin que nos
diagnstico de PTI en adultos, mujeres embarazadas y nios, as como tambin brinda como en el plano profesional que todos nuestros colegas han puesto para la
las recomendaciones teraputicas en cada uno de estos grupos poblacionales. La realizacin del mismo.
presente edicin constituye una revisin y actualizacin de los conceptos emitidos
No puedo despedirme sin dejar de agradecer a todos los hematlogos que
en la primera versin.
nuevamente con compromiso, profesionalismo, mpetu cientfico y devocin me han
La SVH se siente orgullosa y felicita a los colegas que con entusiasmo contribuyeron a acompaado en la revisin de este consenso.
realizar este nuevo libro el cual ser de gran ayuda para los pacientes, los hematlogos
Por ltimo agradezco a GlaxoSmithKline por su apoyo irrestricto para la publicacin
y otros especialistas como pediatras, internistas y obstetras, quienes la mayora de las
y distribucin del contenido de este libro.
veces son los primeros en enfrentarse a estos enfermos.
Por la Sociedad Venezolana de Hematologa
Dr. Marcos Di Stefano C.
Coordinador de la Actualizacin del Primer Consenso Venezolano en Prpura
Dra. Clementina Landolfi Amendola
Trombocitopnica Inmune 2014
Presidente
1 2

Captulo 1 100 x 109/L. Las cuentas de plaquetas entre 100 y 150 x 109/L han sido
observados en personas sanas en estudios poblacionales6-9. La nueva cifra
Introduccin. Definicin de trminos. Clasificaciones. Epidemiologa y
tambin excluye el conocido hallazgo fisiolgico de la trombocitopenia
fisiopatologa.
detectada en el embarazo que cursa sin otro hallazgo clnico importante10.
Introduccin
PTI de Reciente Diagnstico: Hasta 3 meses desde el diagnstico.
La trombocitopenia inmune es definida como un trastorno autoinmune adquirido
caracterizado por trombocitopenia transitoria o persistente y riesgo de sangrado PTI Persistente: Duracin de 3 a 12 meses desde el diagnstico. Incluye a los
dependiendo de la cuenta de plaquetas. Las diferencias observadas en su forma de pacientes que no alcanzan remisin espontnea o no mantienen la respuesta
presentacin y en la respuesta al tratamiento sugieren que se trata de una condicin luego de terminado el tratamiento.
heterognea.
PTI Crnica: Duracin ms de 12 meses desde el diagnstico.
En el 80% de los casos se clasifica como primaria por exclusin de otras causas de
PTI Refractaria: Se deben cumplir 3 criterios: 1) PTI Primaria; 2) No respuesta
trombocitopenia1. En el restante 20%, como secundaria a diferentes condiciones
luego de esplenectoma; y 3) PTI severa.
clnicas. Puede presentarse en nios y adultos con caractersticas clnicas diferentes.
En nios, generalmente, es una enfermedad autolimitada que ocurre dos a tres PTI Severa: pacientes con sangrado de relevancia clnica, es decir, de suficiente
semanas despus de una infeccin viral o de una inmunizacin, a diferencia de la importancia para tomar decisin de tratamiento inmediato o, durante el curso
trombocitopenia inmune del adulto con comienzo insidioso y de curso crnico . 2 clnico, de nuevo sangrado que requiera terapia adicional. Puede presentarse
en cualquier fase de la enfermedad.
Definiciones de trminos
Este consenso adapt, con algunas modificaciones, la terminologa, definiciones Respuesta Completa (RC): Cualquier cuenta de plaquetas >100 x 109/L
y criterios de la prpura trombocitopnica en adultos y nios segn el Grupo y ausencia de sangrado.
Internacional de Trabajo, auspiciado por la Asociacin Europea de Hematologa3 Respuesta Parcial (RP): Cualquier cuenta de plaquetas entre 30 y 100 x 109/L,
y reconoce los usos recomendados como se describen a continuacin: o que haya, como mnimo, duplicado el recuento inicial, con ausencia de
PTI: Es el acrnimo propuesto; se refiere a la trombocitopenia inmune. El sangrado.
trmino prpura es inapropiado debido a que, en una gran proporcin de Tiempo de Respuesta (TR): Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta alcanzar
casos, se observan escenarios clnicos con ausencia o mnimo sangrado4,5. PTI RC o RP. Las respuestas tardas no atribuibles al tratamiento especfico utilizado
es un trmino consagrado por el uso en nuestro medio, en consecuencia este (remisin espontnea) no deben ser definidas como RC o RP.
ser el empleado en este consenso para referirse a la trombocitopenia inmune.
Prdida de RC: Nmero de plaquetas <100 x 109/L o sangrado, luego de haber
PTI Primaria: Indica la ausencia de cualquier causa obvia, desencadenante y/o alcanzado la RC.
subyacente. No se usa el trmino idioptica y se prefiere el trmino inmune
Prdida de RP: Cuenta de plaquetas <30 x 109/L o menor del doble del valor
para hacer nfasis en el mecanismo fisiopatolgico.
inicial o sangrado, luego de haber alcanzado la RP.
PTI Secundaria: Incluyen todas las formas de trombocitopenias inmunes
Dependencia esteroidea: la necesidad de la administracin, de dosis continua o
asociadas a otras causas o enfermedades. Se llamar PTI seguido de la
en cursos frecuentes, de esteroides por un mnimo de 2 meses para mantener
enfermedad asociada. Ejemplo: PTI Secundaria a Lupus Eritematoso Sistmico
una cifra de plaquetas superior a 30 x 109/L y/o para evitar sangrado. Estos
(LES).
pacientes se consideran como no respondedores.
Trombocitopenia: La cifra establecida como punto de corte es menos de
No Respuesta (NR): Cualquier cuenta de plaquetas <30 x 109/L o menor del
3 4

doble del valor inicial o sangrado. La dependencia de cualquier tratamiento En relacin a la prevalencia, estudios realizados en EE.UU. la calculan en 9,5 por
debe ser considerada NR. 100.000 en adultos y 7,2 por 100.000 en nios menores de 14 aos14.
Tratamiento Bajo Demanda: Toda terapia farmacolgica utilizada para aumentar La remisin espontnea se ha descrito en slo el 5 a 11% de los pacientes. Las
el nmero de plaquetas a niveles seguros a fin de realizar un procedimiento hemorragias graves se observan con mayor frecuencia en mayores de 60 aos
invasivo o controlar el sangrado en caso de trauma o sangrado mayor. (13% por ao) que en menores de 40 aos (0,4% por ao) y el HR (Hazard Ratio) de
muerte se calcula en 1,6 (IC 95%: 1,3, -1,9)13.
Terapia Adyuvante: Cualquier terapia, no especfica para PTI que pueda
disminuir el sangrado; ejemplos: agentes anti-fibrinolticos, terapia hormonal Fisiopatologa
y desmopresina. Tambin se incluyen las transfusiones de plaquetas. La PTI es considerada una enfermedad inmune compleja, mediada por Anticuerpos
Antiplaquetarios (AAP) que aceleran la destruccin de plaquetas e inhiben su
Clasificacin de la PTI
produccin. Los autoanticuerpos, generalmente de tipo IgG, son dirigidos contra
1) Segn su causa:
una o mltiples glicoprotenas (GP) plaquetarias, principalmente la GPIIb/IIIa o la
a. Primaria.
GPIb/IX, y pueden reaccionar en forma cruzada con plaquetas alognicas. Sin
b. Secundaria
embargo, los AAP slo se detectan en el 60% de los pacientes.
2) Segn la fase de la enfermedad:
En su patogenia se han implicado alteraciones de distintas fases de la modulacin
c. Reciente Diagnstico.
inmune mediada por linfocitos B y por linfocitos T-reg. Este desorden puede ser
d. Persistente.
resultado de un defecto en clulas T helper que pudiera directamente activar las
e. Crnica.
clulas B y llevarlas a diferenciarse y a secretar autoanticuerpos IgG.
f. Refractaria
Actualmente, la PTI se considera una enfermedad Th-1 caracterizada por la
3) Segn la severidad:
acumulacin oligoclonal de cellas T, con elevado ndice Th1/Th2 y Tc1/Tc2. La
g. Leve a moderada.
disregulacin de clulas T reg y Bregs parece mejorar con el tratamiento.
h. Severa.
Defectos cuanti/cualitativos en los linfocitos T reg (linfocitos T regulatorios
Epidemiologa
CD4+ CD25+ Foxp3+) pueden jugar un rol en la prdida de la autotolerancia en
No se han descrito diferencias raciales en la incidencia pero se considera que su
pacientes con PTI y en la persistencia de la enfermedad, pero no est definido si estos
demografa puede ser diversa y mostrar variaciones regionales debido a la ocurrencia
son eventos primarios o secundarios en el desarrollo de la misma. Existe deficiencia
de infecciones predisponentes a la deficiencia inmune asociada al envejecimiento y a
de clulas T reg en nmero y funcin y hay evidencias que las clulas B reg tienen
la mejor sobrevida de pacientes con neoplasias1.
comportamiento similar a las T reg en PTI. El perfil de citoquinas es consistente
La incidencia oscila con la edad; en nios los datos publicados oscilan entre con respuesta tipo T helper 1 (proinflamatoria), un patrn visto en la mayora de las
2,2 (IC 95% 1,9-2,4) a 5,3 (IC 95% 4,3-6,4) por 100.000 nios menores de 18 aos por enfermedades autoinmunes rgano especficas15.
ao11. En este grupo etario la hemorragia intracraneal se observa en 0,5 a 1% de los
Se ha demostrado presencia de clulas T reactivas a GPIIb/IIIa en la sangre de pacientes
nios y en el 25% de los casos es fatal12. En adultos la incidencia global se estima
con PTI. En ellos, la clula T estimula la sntesis de AAP despus de la exposicin
en 3,9 por 100.000 adultos por ao (IC 95%: 3,7-4,1), siendo levemente mayor en
a fragmentos de GPIIb/IIIa, pero no luego de exposicin a protenas nativas. Se
mujeres, 4,4 por 100.000/ao (IC 95%: 4,1-4,7) que en hombres, 3,4 por 100.000/ao
desconocen las razones para la autoactivacin sostenida de las clulas T.
(IC 95%: 3,1-3,7). Adicionalmente, en hombres existe una tendencia bimodal con un
pico de mayor incidencia en menores de 18 aos y el segundo entre 75 a 84 aos. La Otras alteraciones de clulas T han surgido al investigar la regulacin inmune en
13
preponderancia observada en mujeres se disipa con la edad . pacientes con PTI. Entre stas la disminucin de la actividad supresora de clulas T reg
5 6

CD4+ CD25+. Adems, linfocitos T CD3+ de pacientes con PTI activa, presentan una cuenta plaquetaria ni con la presencia de autoanticuerpos. Las clulas T citotxicas
expresin alterada de genes asociados con apoptosis y son significativamente ms tambin pueden suprimir la megacariopoyesis17.
resistentes a la supresin inducida por dexametasona que los linfocitos normales.
Recientes estudios sugieren que las clulas mesenquimticas son disfuncionales en
El papel de las Clulas Presentadoras de Antgenos (CPA) en la prdida de tolerancia PTI y contribuyen a la amplificacin aberrante de la respuesta autoinmune15.
observada en la PTI no est definido, pero hay evidencia que clulas dendrticas
La emergencia de los AAP y de clulas T citotxicas es una consecuencia de la prdida
mieloides de pacientes con PTI aumentan la presencia de molculas estimuladoras
de la tolerancia inmunolgica a los antgenos propios.
de respuestas de clulas T y B autorreactivas contra plaquetas. Los macrfagos se
consideran las CPA ms importantes en PTI. Los macrfagos esplnicos de pacientes Revisiones recientes1,2 coinciden en que los principales mecanismos implicados son:
con PTI atrapan plaquetas opsonizadas va FcRI e inducen la proliferacin de lneas 1. Destruccin acelerada de las plaquetas cubiertas de anticuerpos debido a
celulares reactivas contra GPIIb/IIIa sin un antgeno exgeno. fagocitosis por el Sistema Retculoendotelial (SRE) en bazo, hgado o mdula
Por otra parte, las clulas B y las dendrticas requieren pptidos de GPIIb/IIIa para sea. El bazo es el rgano principal en la produccin de anticuerpos y
estimular clulas T. Estos datos sugieren que los macrfagos y no las clulas dendrticas para la remocin de plaquetas cubiertas de IgG. Se ha demostrado que los
juegan papel importante en el mantenimiento de la produccin de AAP en PTI. macrfagos humanos expresan diferentes receptores Fc (FcR) que pueden unir
IgG de forma especfica y la formacin de complejos inmunes que se unen
Las stem cell mesenquimticas de pacientes con PTI tienen capacidad proliferativa
al FcR plaquetarios con lo que se facilita la captacin por los macrfagos. La
disminuida y menor capacidad para inhibir la proliferacin de clulas T activadas
activacin plaquetaria mediada por anticuerpos tiene la facultad de acelerar
comparado con controles. Las causas de esta actividad disfuncional son desconocidas.
la depuracin de plaquetas, afectar la funcin de las mismas y aumentar
En algunos pacientes se ha demostrado reduccin marcada de clulas B de memoria, su destruccin por apoptosis o por opsonizacin. Existe evidencia que los
altos niveles plasmticos de factor de activacin de clulas B (BAFF) que afecta el receptores de baja afinidad tipo FcRIIA y FcRIIIA son responsables de la
tamao del compartimento de estas clulas y su distribucin. Recientemente fue remocin de plaquetas opsonizadas.
demostrado que el factor de activacin de linfocitos B (BAFF por sus siglas en ingls)
La trombopata resultante puede contribuir a la ditesis hemorrgica
puede tener papel en la patognesis de la PTI al promover la sobrevida de clulas
sin relacin a la cuenta de plaquetas. Los anticuerpos contra una o ms
CD19+ y CD8+ lo cual aumenta la apoptosis de plaquetas y la secrecin de INF-y15.
glicoprotenas, GpIIb/IIIa o GPIb/IX o GP Ia/IIa, inhiben la unin al fibringeno
Se describe disminucin de clulas B reg, de la expresin de IL-10 en todas las clulas o al FVW y alteran la agregacin plaquetaria. Los mas frecuentes son dirigidos
B y adems inhibicin de la expresin de FNT alfa de monocitos por clulas B activadas, a eptopes en la regin aminoterminal de GP IIb y GPIIIa (70-80% de los casos).
16
lo cual sugiere una poblacin de clulas B reg funcionalmente disminuida . Los anticuerpos contra GPIb-V-IX (20-40% de los casos) a menudo conducen
a una cada ms severa de la cuenta de plaquetas con menor respuesta a
Otros estudios han demostrado que pacientes con PTI crnica exhiben presencia de
tratamiento convencional como la inmunoglobulina EV. Se ha demostrado en
clulas T citotxicas contra plaquetas autlogas. En pacientes sin evidencia de AAP,
pacientes con PTI, AAP contra GPIbIX que induce seales de reconocimiento
se ha demostrado linfocitos T citotxicos circulantes que se unen a plaquetas in vitro
para macrfagos a travs de la interaccin entre GPIb y el receptor de baja
causando lisis de plaquetas, mientras que los pacientes en remisin muestran poca
afinidad para IgG FcRIIa en capa de lpidos18.
reactividad antiplaquetaria por linfocitos T citotxicos.
La presencia de AAP solo puede ser confirmada en 50 a 60% de los pacientes
Se ha descrito aumento de niveles de Granzyme A y B que inducen apoptosis celular
y esto pudiera tener varias explicaciones, relacionadas con la especificidad y
y son provenientes de los grnulos de clulas T CD8+ citotxicas y de natural killer. El
sensibilidad de la metodologa empleada, o porque los AAP sean secuestrados
aumento de sus niveles indica incremento de la actividad de clulas citotxicas en
en otros tejidos o clulas como megacariocitos. La presencia de AAP detectados
pacientes con PTI. Sin embargo, los niveles de Granzymes no se correlacionan con la
7 8

por mtodo de inmunofluorescencia o mediante el uso de anticuerpos tolerancia inmune central o perifrica con la participacin de linfocitos B y T
monoclonales, se ha asociado a mayor tendencia a desarrollar la forma crnica reguladores. En la trombocitopenia inmune secundaria se describen defectos
de la enfermedad o a mayor severidad de sntomas hemorrgicos. en puntos de control de la tolerancia inmune, tanto a nivel perifrico como
central.
El nivel del FvW es otro variable que se ha tomado en cuenta para explicar
la heterogeneidad clnica al considerar que niveles aumentados de este Los defectos a nivel perifrico son probablemente especficos de plaquetas y
factor favorecen la agregacin plaquetaria y por ende disminuira el riesgo de generalmente responden al tratamiento o a la eliminacin del antgeno1, como se ha
sangrado19. observado en las siguientes situaciones:
2. Disminucin de la produccin de plaquetas. Se describe en el 30 a 40% de los - PTI aguda del nio: Explicada por diferentes mecanismos, entre ellos produccin
pacientes. Los AAP pueden afectar el desarrollo de los megacariocitos, inducir de plaquetas que expresan antgenos virales, por anticuerpos antivirales con
apoptosis, impedir la liberacin de las plaquetas o promover la fagocitosis reaccin cruzada a plaquetas, complejos inmunes o por autoanticuerpos.
intramedular. Se ha demostrado dao en megacariocitos con hallazgos de
- Vacunaciones: Neumococos, Haemophilus Influenzae B, Hepatitis B, Varicela-
apoptosis, dao de mitocondrias, con vacuolizacin en citoplasma, distensin
zoster. La ms frecuente es la asociada a la vacuna triple para sarampin,
de membranas de demarcacin y condensacin de la cromatina nuclear. En
parotiditis y rubola.
pacientes con PTI refractaria o crnica se ha encontrado defecto intrnseco en
la megacariopoyesis que afecta la formacin de proplaquetas. - Helicobacter pylori: Anticuerpos anti-HP reaccionan en forma cruzada con
las plaquetas. En ocasiones la falla en la respuesta al tratamiento especfico
En relacin a la trombopoyetina (TPO) se ha descrito que se encuentra normal o
antimicrobiano se explicara por la emergencia de clonas autorreactivas
levemente aumentada. Los niveles de TPO son bajos comparados con los obtenidos
independientes de la presencia del antgeno.
en pacientes con trombocitopenia por falla medular como en la anemia aplsica,
lo cual sugiere trombopoyesis inapropiada en la mayora de los pacientes con PTI. Si el defecto es a nivel central, puede involucrar diferentes clulas y afectar la respuesta
Estos hallazgos probablemente se explican por un recambio activo de TPO por la al tratamiento1, como se ha observado en las siguientes situaciones:
masa megacarioctica aumentada en la PTI o se relacionan al aumento en el turnover - Sndrome linfoproliferativo autoinmune (Sindrome de Canale-Smith).
20
plaquetario .
- Sndrome de Evans: En ocasiones la trombocitopenia precede en aos a la
Otros mecanismos: anemia hemoltica. Se ha descrito despus de trasplante de mdula sea con
La PTI es una enfermedad heterognea y en algunos pacientes la autoinmunidad el uso de drogas como la fludarabina o asociado a lupus eritematoso sistmico,
parece estar asociada a un proceso inflamatorio. Los niveles de ADAMTS-13 se han leucemia linfoctica crnica y sndrome linfoproliferativo autoinmune.
encontrado disminuidos lo que pudiera contribuir en la patognesis de la trombosis
- Sndrome antifosfolpido: Entre 10 a 70% de pacientes con diagnstico de PTI
observada en algunos pacientes con PTI21.
tienen uno o ms anticuerpos antifosfolpidos (AAFL). Su presencia no afecta
Formacin de autoanticuerpos la respuesta al tratamiento.
La predisposicin a la formacin de autoanticuerpos puede ser explicada por varios
Referencias
mecanismos2:
1. Cines D, Bussel J, Liebman H, Prak L. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood 2009;
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reaccin cruzada con GPIIb/IIIa plaquetaria, ejemplo Helicobacter pylori, Virus 2. Stasi R, Evangelista ML, Stipa E, Buccisano F, Venditti A, Amadori S. Idiopathic thrombocytopenic
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9 10

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11 12

Captulo 2 No hay una prueba especfica que permita establecer el diagnstico definitivo de PTI.
Prpura trombocitopnica inmune en nios y adolescentes La respuesta al tratamiento, por ejemplo a la administracin de la inmunoglobulina
G endovenosa (IgG EV) y anti D endovenosa, apoya el diagnstico aunque no excluye
Introduccin
una PTI secundaria.
La prpura trombocitopnica inmune (PTI) es uno de los trastornos hematolgicos
ms frecuentes en nios y adolescentes con una incidencia anual de 5,3 casos por Tabla 1.
cada 100.000 menores de 18 aos de edad1, sin preferencia por sexo, con un pico
etario entre los 2 y 4 aos de edad2, correspondiendo a ms del 95% de todas las Recomendaciones para el diagnstico de PTI en nios y adolescentes (Modificado
trombocitopenias diagnosticadas3. A menudo se considera un trastorno hematolgico de Provan et al)8
benigno, sin embargo, el 30% de los nios afectados tendr un curso prolongado y
entre el 5% y 10% desarrollar una enfermedad refractaria crnica grave4. Examen de utilidad Examen de utilidad no
Evaluacin bsica
potencial validada o incierta
En aproximadamente dos tercios de los casos existe el antecedente de infecciones Historia personal Anticuerpos TPO
del tracto respiratorio superior, generalmente virales e inmunizaciones con vacunas antiglicoprotena
a virus vivos atenuados (sarampin, rubeola, parotiditis), con un intervalo de dos Historia familiar Anticuerpos Plaquetas reticuladas
semanas para el momento del diagnstico. Los pacientes peditricos con sospecha antifosfolpidos
clnica de PTI deben ser referidos al mdico hematlogo para su adecuada valoracin (incluyendo
diagnstica y tratamiento. anticardiolipina y
anticoagulante lpico)
Manifestaciones clnicas y diagnstico Examen fsico Prueba de embarazo en IgGPa
El 80 a 90% de los nios se presentan con un episodio hemorrgico agudo, que adolescentes de sexo
usualmente remite en poco tiempo (das o semanas) y por definicin dentro de los femenino
primeros seis meses de evolucin5. Hematologa Anticuerpos antinucleares Estudio de vida media
completa plaquetaria
Los pacientes muestran sangrado moderado o severo, en piel y/o mucosas: petequias, y recuento de
equimosis, epistaxis (25%) y hematuria poco frecuente. El resto del examen fsico reticulocitos
habitualmente es normal, aunque en el 5 a 10% de los casos puede encontrarse una Frotis de sangre PCR para parvovirus B19 Tiempo de sangra
esplenomegalia leve y adenopatas cervicales inferiores a 1 cm en menores de 5 aos. perifrica y CMV
Por lo general, la cuenta leucocitaria y la hemoglobina son normales; sin embargo
Niveles sricos de Complemento srico
en presencia de una hemorragia importante el valor de esta ltima se afectara. Las inmunoglobulinas*
manifestaciones hemorrgicas frecuentemente dependen de la importancia de la Estudio de mdula
trombocitopenia6. sea (casos
Si bien la hemorragia intracraneal (HIC) es la complicacin ms grave de la PTI, seleccionados)
afortunadamente es poco frecuente (0,5 a 1%), suele estar relacionada con la Grupo sanguneo (Rh)
severidad y persistencia de la trombocitopenia. En un importante porcentaje se asocia Coombs directo
a otros factores de riesgo como traumatismo craneal, procesos infecciosos y el uso H. pylori
concomitante de medicamentos que afectan negativamente la funcin plaquetaria, VIH
por ejemplo los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). El tratamiento actual est VHC
dirigido a lograr un rpido ascenso del nmero de plaquetas, a fin de minimizar este CMV
riesgo6. VEB
El diagnstico de la PTI se hace por exclusin (Tablas 1 y 2). La evaluacin debe
Rh, Rhesus; H pylori, Helicobacter pylori; VIH, Virus de inmunodeficiencia humana; VHC, Virus de
incluir: historia clnica detallada, examen fsico cuidadoso, hematologa completa y
hepatitis C, PCR (por sus siglas en ingls), reaccin en cadena de polimerasa; CMV, Citomegalovirus; TPO,
valoracin del frotis de sangre perifrica por el hematlogo.
Trombopoyetina; IgGPa, Inmunoglobulina G asociada a plaquetas. VEB: Virus de Epstein-Barr
Una de las posibilidades diagnsticas lo constituye la pseudotrombocitopenia
* Considerar en nios con PTI y recomendado en aquellos con PTI persistente o crnica en su reevaluacin.
inducida por el anticoagulante cido etilendiamino tetractico (EDTA, por sus siglas
en ingles), que ocasiona agregacin plaquetaria y trombocitopenia espuria7.
Recomendado en adultos, independiente de la localidad geogrfica.
13 14

Tabla 2. Tabla 4.
Diagnstico diferencial de PTI y causas potenciales de trombocitopenia Trombocitopenias hereditarias clasificadas de acuerdo al tamao plaquetario11
identificadas por historia clnica8
Plaquetas pequeas (VPM <7fL)
Condicin diagnosticada previamente o de alto riesgo que pueda asociarse Sndrome del Wiskott Aldrich
con trombocitopenia autoinmune, por ejemplo, VIH, VHC u otra infeccin; otros Trombocitopenia ligada al cromosoma X
desrdenes autoinmunes/inmunodeficiencias (incluyendo lupus eritematoso Plaquetas de tamao normal (VPM 7 11 fL)
sistmico); neoplasias malignas (ej., desrdenes linfoproliferativos).
Trombocitopenia con radio ausente
Enfermedad heptica (incluyendo cirrosis alcohlica).
Trombocitopenia congnita amegacarioctica
Drogas (prescritas o no), alcoholismo, consumo de quinina (agua tnica),
Sinostosis radioulnar
exposicin a toxinas ambientales.
Enfermedades hematolgicas incluyendo sndromes mielodisplsicos, leucemias, Desorden plaquetario familiar con malignidad mieloide asociada
otras neoplasias, mielofibrosis, anemia aplsica y megaloblstica Plaquetas grandes/gigantes (VPM >11 fL)
Transfusin (posibilidad de prpura postransfusional) e inmunizaciones recientes. Sndromes MYH9
Trombocitopenia hereditaria: Sndrome de trombocitopenia con radio ausente Anomala de May Hegglin
(TAR), sinostosis radioulnar, trombocitopenia congnita amegacarioctica, Sndrome de Fechtner
sndrome de Wiskott-Aldrich, enfermedad relacionada con MYH9, sndrome de Sndrome de Epstein
BernardSoulier, enfermedad de von Willebrand tipo IIB. Sndrome de Sebastian
Trombocitopenia Mediterrnea
En los nios con una aparente PTI crnica y trombocitopenia moderada se debe Sndrome de Bernard Soulier
considerar la posibilidad de una trombocitopenia hereditaria5,6,9. Esta se sospecha si se Sndrome de DiGeorge
presenta desde muy temprana edad, si hay una historia familiar positiva7, o hallazgos Trombocitopenia de ParisTrousseau/Sndrome de Jacobsen Sndrome de
clnicos caractersticos y falta de respuesta a la esplenectoma o al tratamiento plaqueta gris
inmunosupresor. (Tabla 3).
VPM: Volumen plaquetario medio; MYH9: Gen que codifica para la cadena pesada IIA de la miosina
Tabla 3. no-muscular.
Historia y datos clnicos sugestivos de trombocitopenia hereditaria en nios y Los escolares y adolescentes representan el grupo que puede evolucionar con
adolescentes con PTI crnica10
mayor frecuencia a la forma crnica de la enfermedad. Cuando no hay respuesta
Historia familiar de trombocitopenia al tratamiento instaurado o hayan transcurrido de 3 a 6 meses del diagnstico se
Historia familiar de leucemia mieloide aguda recomienda efectuar otros estudios5,8 (Tabla 5).
Falla al tratamiento con esteroides y/o IgG EV o Ig anti-D EV
Tabla 5
Diagnstico de trombocitopenia en el neonato o lactante menor
Ausencia de cifra normal de plaquetas previo al diagnstico de trombocitopenia Evaluaciones recomendadas en nios y adolescentes con PTI sin mejora,
Trombocitopenia moderada (20 x 109/L) ocasional despus de 3 a 6 meses del diagnstico8
Trombocitopenia moderada persistente Estudio de mdula sea
Sangrado desproporcionado en relacin a la cuenta plaquetaria Pruebas para identificar infeccin (VIH, VHC, H. pylori) si hay sospecha clnica o alta
Hallazgos no hematolgicos: malformaciones de antebrazo o mano, estatura
prevalencia local
corta, lesiones cutneas (ej. eczema o manchas hipercrmicas), hipoacusia,
AAN
cataratas y disfuncin renal
Pruebas para anticuerpoAFL: anticuerpoACL, anticoagulante lpico
Las trombocitopenias hereditarias pueden clasificarse segn el tamao plaquetario Inmunolglobulinas sricas (IgG, IgA, IgM)
(grande, normal y pequeo) y las mutaciones genticas asociadas, las cuales incluyen Revisin de antecedente de uso de medicamentos
condiciones tales como las macrotrombocitopenias relacionadas a MYH9, sndrome AAN, Anticuerpos antinucleares; antic-AFL, Anticuerpos antifosfolpidos; antiACL, Anticuerpos
de Wiskott Aldrich y otras como el sndrome de plaqueta gris (Tabla 4). anticardiolipina.
15 16

Evaluacin de la mdula sea. Hay consenso en que el aspirado de mdula sea probable en nios con cuenta de plaquetas inferior a 10 x 109/L18. Tener precaucin
no es necesario en nios con PTI tpica de diagnstico reciente si el manejo incluye en la toma de decisin de la conducta teraputica de los nios con PTI y vasculitis
observacin o tratamiento con derivados plasmticos, tales como IgG EV o IgG anti coexistentes o coagulopatas, como puede observarse en los casos asociados de
D EV10 (Tabla 6). La controversia sobre la realizacin o no de este estudio surge PTI con varicela. La opinin actual favorece la consideracin de mltiples factores al
cuando se decide iniciar la administracin de corticosteroides, debido a la posibilidad decidir tratar o no tratar a los nios con PTI, incluyendo sntomas de sangrado, el
de enmascarar una posible leucemia aguda o una aplasia medular y en consecuencia nmero de plaquetas, el mbito psicosocial y el estilo de vida as como los perfiles de
tratarlas inadecuadamente3,5. actividad.
Tabla 6 Clasificacin clnica.
La clasificacin de los nios con PTI segn la gravedad de la hemorragia es de uso
Indicaciones de aspirado de mdula sea o su repeticin en nios y adolescentes
frecuente para guiarnos y decidir la terapia8 (Tabla 7).
con PTI crnica10
Tabla 7.
Cuando no se realiz al momento de descubrirla de acuerdo a los lineamientos de
Grados de severidad del sangrado y conducta a seguir en nios con PTI8
PTI de diagnstico reciente o no se efectu antes del inicio del tratamiento con
esteroides. Grado Tipos de sangrado Conducta
En ausencia de incremento significativo del nmero de plaquetas despus del Sangrado menor, pocas petequias
tratamiento con IgG EV o Ig anti-D EV. (<100 en total) y/o <5 equimosis
Grado 1 Observacin
Presencia de leucopenia, leucocitosis, cuenta leucocitaria anormal sugestivo de pequeas (<3 cm de dimetro),
trastorno mielo o linfoproliferativo. sin sangrado de mucosas
Deteccin de leucocitos o precursores mieloides anormales en frotis de sangre Sangrado leve, muchas petequias
perifrica. (>100 en total) y/o >5 equimosis Observacin o tratamiento en
Anemia hiporregenerativa aparente. Grado 2
grandes (>3 cm de dimetro), sin nios seleccionados
Evidencia de macrocitosis inexplicada. sangrado de mucosas
Anisopoiquilocitosis y/o precursores eritroides en frotis de sangre perifrica, Sangrado moderado, hemorragia Tratamiento para lograr
sugiriendo mielodisplasia. Grado 3 activa en mucosas, afectacin del grado 1 o 2 en nios
Comprobacin de esplenomegalia, hepatomegalia o adenomegalia. estilo de vida seleccionados
Aparicin de trombocitopenia en el perodo neonatal o en los primeros meses de vida. Hemorragia en mucosas o
Cualquier otra causa de disminucin de la megacariopoyesis. Grado 4 sospecha de una hemorragia Tratamiento
Los resultados de un estudio retrospectivo de aspirados de mdula sea realizados en interna
nios con diagnstico reciente de PTI mostraron que ninguno con hallazgos tpicos Los estudios confirman que la mayora de los nios con PTI no tienen graves problemas
de laboratorio, definidos como un nivel de hemoglobina, cuenta leucocitaria y de de sangrado a pesar de poseer un nmero muy bajo de plaquetas 13,19,20. Cabe destacar
neutrfilos normales para la edad, tena leucemia. Sin embargo, se observaron casos
que la gravedad de las hemorragias mucocutneas no predice el riesgo de sangrado
de leucemia en nios con hallazgos alterados de laboratorio12.
que pone en peligro la vida, por ejemplo una hemorragia intracraneana,16,18 por lo
De manera que el aspirado de mdula sea requiere ser efectuado en casos atpicos tanto en la eleccin del tratamiento tener en cuenta adems de la presencia de signos
de PTI de diagnstico reciente definidos como aquellos con astenia, fiebre, dolor seo cutneos, otros factores como la cifra de plaquetas circulantes, el perfil de actividad
o articular, anemia inexplicada, neutropenia o macrocitosis5. y el mbito psicosocial.
En casos de PTI persistente o crnica, realizar o repetir un aspirado de mdula sea, Conducta expectante, observar y esperar
particularmente si se considera la esplenectoma. Adicionalmente, en presencia de A pesar de las bajas cifras de plaquetas, entre el 80% y el 90% de los pacientes con PTI
anemia inexplicada y/o leucopenia asociada con trombocitopenia, se recomienda no suele presentar hemorragias importantes. En consecuencia, la mayor parte de los
practicar el aspirado combinado con la biopsia y anlisis citogentico para excluir un nios con PTI no requiere tratamiento pudiendo controlarse en forma ambulatoria.
sndrome mielodisplsico o la evaluacin de fragilidad cromosmica para descartar La decisin de iniciarlo estar sustentada en las manifestaciones clnicas del paciente
anemia de Fanconi10,12. ms que en el nmero de plaquetas. Si las hemorragias son leves, ocasionales y no
Tratamiento generan trastornos en su calidad de vida, se recomienda observar y esperar. Est
Slo el 3% de los nios con PTI tienen sntomas clnicamente significativos, tales contraindicado el uso de AINEs (ibuprofeno, cido acetilsaliclico, diclofenato potsico,
como epistaxis o hemorragia gastrointestinal grave13,14,16,17. El sangrado severo es ms entre otros) y las inyecciones intramusculares.
17 18

Explicar claramente a los padres y al paciente sobre las caractersticas de la enfermedad hospitalizados ni tratados; aqullos con cifras de plaquetas <20 x 109/L y con sangrado
y esta informacin es parte esencial del tratamiento. Debe aconsejarse que el nio significativo o <10 x 109/L con sangrado leve deben recibir alguna terapia especfica
mantenga una vida normal, sin la prctica de deportes de contacto o actividades que permita elevar rpidamente la cuenta plaquetaria, segn se resume en la tabla 88.
que lo expongan a traumatismos severos. Ante cualquier hemorragia importante o
Tabla 8.
hemorragia activa en las mucosas, el paciente ser remitido al hospital21.
Tratamiento inicial de primera lnea en pacientes peditricos con PTI8
La mayora de los nios con PTI de diagnstico reciente sin sntomas de sangrado
Tiempo
significativo no recibirn tratamiento farmacolgico13-15,20,22-24. Es esencial, por Estrategias
Tasa de respuesta aproximado para Respuesta
lo tanto, que los padres y los nios con PTI comprendan los riesgos de padecer recomendadas de Toxicidad
aproximada elevacin de cifra sostenida
hemorragias que puedan poner en peligro la vida y estn conscientes tambin que tratamiento
de plaquetas
el tratamiento farmacolgico se prescribe a aquellos pacientes en situacin de riesgo
severo de presentar un episodio de hemorragia grave. Aproximadamente
Hemorragia
dos tercios de los Generalmente
Se han publicado directrices para la terapia inicial de los nios con PTI de diagnstico prevenible,
nios mejorarn las remisiones
reciente, que reflejan la duda de tratar o no tratar. Las recomendaciones del Grupo Observar y esperar Das a 6 meses restriccin de
espontneamente espontneas son
de Trabajo del Comit Britnico de Estndares en Hematologa General establecen25: actividad,
dentro de los perdurables
ansiedad
El tratamiento de los nios con PTI de diagnstico reciente se decide sobre la primeros 6 meses
base de los sntomas clnicos, adems de signos cutneos y no slo en las cifras Similar a
de plaquetas. corticosteroides.
IgG EV: dosis nica
La conducta ante los pacientes con enfermedad clnica leve ser de observacin de 0,8-1g/kg. Se Efectos adversos
Un tercio de
en condicin ambulatoria, independientemente del nmero de plaquetas. los pacientes
puede administrar Efectiva en ms incluyen cefalea
sufrirn cada
La indicacin de tratamiento se reserva para aquellos nios con hemorragia aguda una segunda dosis del 80% de los 1 a 2 das (la cual puede ser
de la cuenta
y el valor de plaquetas inferior a 20 x 109/L o los que han presentado afectacin si no hay buena pacientes severa), fiebre,
plaquetaria por
de rganos o hemorragias que amenazan la vida, independientemente de la respuesta con la escalofros
debajo de valores
cantidad de plaquetas circulantes. primera
aceptables luego
Hospitalizacin de 2 a 6 semanas
El ingreso hospitalario se reserva para aquellos pacientes que tienen hemorragias Cambios transitorios
clnicamente significativas como hemorragias recurrentes, prolongadas o graves; de conducta,
especialmente si estn asociadas a trombocitopenia muy extrema (cifra de plaquetas Prednisona a dosis gastritis y ganancia
75% de los
<5 x 109/L). A su vez, la presencia de sangrado gingival activo con petequias en el convencional de peso. Usar
pacientes No se conoce
paladar y orofaringe se asocian con alto riesgo de hemorragias graves, por lo que 1-2 mg/kg/d por un con precaucin
respondern 2 a 7 das beneficio
se requiere tratamiento intensivo. Adicionalmente, circunstancias en el mbito mximo de 14 das; en presencia de
dependiendo de curativo
psicosocial como la problemtica del nio y la familia, aspectos relacionados al 4 mg/kg/d por 3 a infeccin activa
la dosis
comportamiento de la familia, capacidad y facilidad de comprender, asimilar y cumplir 4 das (especialmente
las indicaciones mdicas; condicin socioeconmica que garantice la adquisicin o varicela) o sangrado
acceso a los medicamentos en caso de ser prescritos; tambin ser considerada la gastrointestinal
residencia alejada de un centro de salud. Cefalea, fiebre,
Tratamiento de la PTI de diagnstico reciente escalofros (menos Similar a IgG
50% a 77%
Como se ha sealado, slo un grupo de pacientes requerir tratamiento farmacolgico, comn que con EV, aunque
alcanzan respuesta 50% responden
dado el buen pronstico de la enfermedad en este grupo etario, as como la poca Ig anti-D EV: IgG EV). respuestas ms
plaquetaria dentro de las
prevalencia de comorbilidades que pudiesen agravar el cuadro clnico26,27. 50-75 ug/kg Hemlisis, falla prolongadas han
dependiendo de la primeras 24 horas
renal (muy rara sido descritas con
Las drogas empleadas ocasionan efectos colaterales por lo que el clnico debe dosis usada
en ausencia de dosis repetidas
utilizarlas racionalmente5. Los nios con valores de plaquetas >30 x 109/L no sern comorbilidades)
19 20

Inmunoglobulina G endovenosa (IgG EV). Es un hemoderivado de uso de primera Si es necesario, considerar el tratamiento con Factor VII activado recombinante
lnea que produce aumento en la cuenta de plaquetas ms rpido que los esteroides28. (rFVIIa) a la dosis de 35 a 90 g/kg, (mximo 2 dosis con un intervalo de 2 horas)10.
Se recomienda una dosis nica de 0,8 a 1 g/kg/dosis y si no hay respuesta a las
Esplenectoma de urgencia en caso de ausencia de respuesta a las opciones
48 horas se administra una segunda dosis29.
anteriores, aunque no es recomendada unnimemente10.
Esteroides. Permanece como una opcin de primera lnea en pacientes con
Ciruga en el sitio de sangrado en casos justificados y factibles a fin de lograr
trombocitopenia severa sin sangrado grave que amenace la vida del enfermo. Sin
hemostasia, drenaje de hematomas y control local de sangrado masivo, como por
embargo los efectos colaterales a largo plazo limitan su uso en pediatra30. Se
ejemplo, sistema nervioso central (SNC), abdomen, etc.
recomiendan dosis de prednisona de 1 a 2 mg/kg/da por 14 das, aunque dosis
ms altas (4 mg/kg/da) por perodos ms cortos (hasta 3 a 4 das) son igualmente Medidas generales en PTI crnica y persistente
efectivas25,31,32. Son similares a las adoptadas en la PTI de diagnstico reciente. Muchos nios se
mantienen estables clnicamente, con cuentas plaquetarias entre 20 30 x 109/L,
Inmunoglobulina anti-D endovenosa (Ig anti-D EV). Se administra en infusin corta
presentando sangrado slo en caso de traumatismos y/o heridas. En las adolescentes,
a la dosis de 50 a 75 microgramos/kg/dosis y aumenta rpidamente el nmero de
la menstruacin puede ser problemtica y en ocasiones debe ser tratada con agentes
plaquetas33. La droga tiene efectos adversos tales como hemoglobinuria, coagulacin
antifibrinolticos y medicacin hormonal.
intravascular diseminada, falla renal y hemolisis intravascular34. Aun cuando la Ig
Anti-D sigue siendo recomendada como tratamiento seguro y efectivo de primera Los nios, sus padres, los maestros han de tener conocimiento sobre la vulnerabilidad
lnea para nios Rh (+) sin esplenectoma que no presentan anemia, la Food and Drug del paciente al sangrado excesivo ante los accidentes y es recomendable llevar
Administration (FDA) de los EE.UU. ha advertido sobre la poco comn pero grave y brazaletes, placas, pendones o tarjetas con la informacin, en caso de emergencia.
potencialmente mortal hemolisis intravascular, por lo que su uso ya no es con licencia Opciones de tratamiento en nios con PTI persistente y crnica.
y no est disponible en algunos pases33,34. La mayora de los pacientes con PTI persistente o crnica no requieren tratamiento,
La presentacin de Ig anti-D para uso EV no se encuentra disponible en nuestro pas y especialmente si el sangrado es escaso o no est presente37
en estos casos, no debe utilizarse la presentacin de uso intramuscular en sustitucin El objetivo teraputico es mantener un nmero de plaquetas en nivel hemosttico
de la misma. con las terapias de primera lnea ya mencionadas, tratando en lo posible de evitar
Tratamiento de emergencia. el uso prolongado de esteroides. Las drogas citotxicas requieren ser usadas
La conducta en pacientes peditricos con PTI en situaciones clnicas de sangrado cuidadosamente8 (Tablas 9 y 10).
severo de rganos vitales y/o potencialmente mortales (hemorragia intracraneana,
sistema gastrointestinal, genitourinario u otras) requiere un abordaje agresivo e
intensivo que incluye la combinacin de medidas generales y farmacolgicas35.
Dentro de estas, se cuentan:
Identificacin precoz de signos de alarma por parte de pacientes, padres,
representantes y equipo de salud, de elementos clnicos y de laboratorio altamente
predictivos de complicaciones hemorrgicas severas, tales como plaquetas
<5 x 109/L asociado a traumatismo crneo-enceflico y/o hematuria36.
Administracin de IgG EV: 0,8 a 1 g/kg/da por 1 a 2 das consecutivos, pudiendo
ser extendido a 5 das en caso de sangrado persistente y creciente.
Esteroides a dosis alta: Metilprednisolona 30 mg/kg/da, mximo 1 g por da, va
EV, 20-30 minutos como mnimo, por 2-3 das consecutivos.
Terapia transfusional de concentrado de plaquetas en caso de sangrado que
comprometa la vida del paciente.
21 22

Tabla 9 Tabla 10
Opciones de tratamiento en nios y adolescentes con PTI persistente o crnica8,42 Conductas teraputicas en nios y adolescentes con PTI crnica10
Tasa de Tiempo de Conductas Drogas/Dosis
Tratamientos Toxicidad Respuesta sostenida
respuesta respuesta IgG, EV, 0,8 g/kg
Insomnio, A Emergencia(a) Metilprednisolona EV, 15 a 30 mg/kg/d x 3 das (mximo 1g)
cambios de Ig anti-D, EV, 50 a 75 g/kg
conducta, Observacin/Tratamiento
80% logra una Respuestas de corta B Mantenimiento Ig anti-D, EV, 50 a 75 g/kg cada 3 a 5 semanas
hipertensin,
Dexametasona respuesta duracin, a menos IgG EV cada 3 a 4 semanas
3 das ansiedad,
28 mg/m2/da (Nios y que los ciclos sean C Remisin Esplenectoma
gastritis,
adolescentes) repetidos
cataratas, (a)
En casos seleccionados es posible combinar la terapia con transfusiones de plaquetas
neumona, fatiga,
dolor. Dexametasona
ADMP Hay estudios que indican el beneficio de la dexametasona a la dosis de 28 a
Tan efectiva como Mayores efectos 40 mg/m2/da por 4 das en el tratamiento de pacientes con PTI refractaria38,39. La
30 mg/kg/da x
la IgG EV, 60% 2 a 7 das colaterales tasa de respuesta en menores de 18 aos de edad es del 86% alcanzando niveles de
3 das, seguido
a 100% logran comparados con plaquetas de 50 x 109/L en el 67% de ellos con una duracin hasta por 26 meses38, sin
de 20 mg/kg/d x
respuesta la prednisona embargo, se han observado efectos adversos como insomnio, agresividad y prdida
4 das
de la atencin39.
Bien tolerado,
pocos efectos Dosis alta de metilprednisolona
Rituximab colaterales de Ha sido usada como una alternativa a la IgG EV. Se administra por va oral, en cursos
31% a 79% de siete das a la dosis de 30 mg/kg/da durante tres das, seguido de 20 mg/kg/da
100 o Pocas fcil solucin 63% logran RC, de
respuesta por cuatro das40,41.
375 mg/m2/ semanas Enfermedad del 4 30 meses. (Variable
reportada
semanal (1-8) suero, erupcin en la literatura) Inmunoglobulina G endovenosa (IgG EV)
(RC, RP, RM)
X 4 semanas maculo papular, La dosis nica de 0,8 a 1 g/kg aumenta el nmero de plaquetas en ms del 80% de los
artralgias, fiebre, nios, con posibilidad de repetir la dosis dependiendo de la respuesta29,30.
prurito, edema de
glotis Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal quimrico (humano-murino) dirigido contra el
Esquemas de una
antgeno CD20 expresado en los linfocitos B, de amplio uso en PTI de adultos y que
sola droga o en
Los agentes ha demostrado ser de utilidad en la PTI crnica y persistente en nios. No hay ensayos
combinacin:
citotxicos cursan aleatorios de rituximab en nios con PTI, pero en 4 estudios de cohortes y 10 informes
Azatioprina
con los efectos de casos, hay pruebas de nios con PTI crnica que tienen una tasa de respuesta
Ciclosporina A
Cerca del 70% colaterales de la Respuesta individual global del 61%, quienes lograron cuentas de plaquetas >50x 109/L durante ms de
Prednisona, IgG Das o meses
logra respuesta terapia aplicada. 1 ao, una probabilidad mayor del 80% de mantener la respuesta a los 2 aos y en
EV
Potencial carcino- el 26% una respuesta duradera a los 5 aos. En la PTI primaria, se ha sealado que
Ig anti-D EV
gnesis no existe una dosis estndar para rituximab en nios. Aunque la dosis administrada
Alcaloides de la
con ms frecuencia permanece en 375 mg/m2 durante 4 semanas consecutivas, hay
vinca pequeas series de nios que tuvieron tasas de respuesta similar con una sola dosis
Danazol de 375 mg/m2 o despus de regmenes de dosis de 100 mg/dosis para las 4 semanas42.
80% de los
Respuesta 60 Sepsis post- respondedores Se ha determinado que la edad, el sexo, la duracin de la PTI y el comportamiento previo
Esplenectoma 24 horas a otros tratamientos no predice la respuesta al rituximab. Aunque la esplenectoma
70%. esplenectoma mantienen respuesta
por 4 aos. previa no afecta la tasa de respuesta global, los pacientes que se han sometido al
procedimiento tienden a recaer tempranamente. Los nios con respuestas parciales
ADMP: Alta dosis de Metilprednisolona, RC: Respuesta Completa, RP: Respuesta Parcial, a las terapias alternativas recaen ms frecuentemente despus del rituximab que
RM: Respuesta Menor aquellos con respuestas completas43.
23 24

En un anlisis multivariado se mostr que en la PTI primaria la respuesta previa a los 1. El uso de antibiticoterapia profilctica bien con penicilina o un antibitico
corticosteroides predijo mejor resultado44. equivalente en el post-operatorio inmediato.
La reaccin adversa ms comn al rituximab se produce en la primera infusin y se ha 2. Despus de la ciruga debe administrarse penicilina oral: 125 mg BID, si el nio
reportado fiebre, enfermedad del suero e hipotensin. pesa menos de 20 kg y 250 mg BID si el peso es mayor de 20 kg, por un perodo
La enfermedad del suero es ms frecuente en nios que en los adultos y enlentecer la de dos aos. En nuestro pas no disponemos de la penicilina oral por lo que
infusin y premedicar con antihistamnicos o corticosteroides puede minimizar estos recomendamos la penicilina benzatnica intramuscular mensual 600.000 U, si
efectos secundarios. La gravedad de las reacciones disminuye en dosis posteriores. el peso es menor de 20 kg y 1.200.000 U si es mayor de 20 kg.
Se ha informado sobre neumona, varicela, meningoencefalitis y reactivacin de 3. Administrar previamente (al menos 15 das antes) las vacunas contra bacterias
hepatitis C y debido al riesgo de hipogammaglobulinemia, se recomienda cuantificar encapsuladas, fundamentalmente neumococo, Haemophilus influenzae tipo
los niveles de Igs antes de la administracin de rituximab y luego anualmente. Si los b y Neisseria meningitidis, de acuerdo al esquema propuesto por el Primer
niveles son anormales, est indicado el suplemento con Ig EV. Consenso Venezolano de Inmunizaciones en pacientes Inmunosuprimidos y
actualizado recientemente47.
Debido a que la mayora de las vacunas se administran a nios pequeos, es
importante tener en cuenta que el uso de rituximab afectar su inmunogenicidad por H. Influenza tipo b (HIb): Est indicada, segn las pautas habituales, a los 2,
lo que se recomienda que las mismas se cumplan antes de su administracin42,45,46. 4, 6 y 18 meses, ms una dosis adicional previa a la esplenectoma.
Agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO) En el adolescente y en el adulto se recomienda igualmente una dosis
La TPO es el factor de crecimiento primario en la regulacin de la produccin adicional.
plaquetaria. Recientemente se han desarrollado pequeas molculas no peptdicas,
agonistas del receptor de la TPO, para ser administradas por va oral o subcutnea. Neumococo: La vacuna neumoccica conjugada, est indicada en todos los
En ensayos clnicos se han demostrado muy buenos resultados en adultos47,48. En nios menores de 24 meses en esquema 2, 4, 6 y 15 meses. Estos pacientes
la actualidad estn en curso varios estudios en nios, pero an no se dispone de se revacunarn a partir de los 2 aos de edad con la vacuna 23-valente,
conclusiones que avalen su uso seguro. De comprobarse su seguridad a largo plazo, dejando un intervalo de 2 meses entre la ltima dosis de vacuna conjugada
estos agentes podran ser empleados en la edad peditrica, no slo en nios con y la 23-valente. El objetivo de la revacunacin es ampliar la proteccin a
PTI crnica refractaria, sino tambin en aquellos con PTI persistente y enfermedad los serotipos no incluidos en la vacuna conjugada. En la actualidad se
sintomtica resistente a la terapia de primera lnea (Ver captulo 6). recomienda la de 13 valencias. En los nios previamente vacunados con la
23-valente se administrarn 2 dosis de vacuna conjugada separadas por un
Esplenectoma electiva
intervalo mnimo de 2 meses. En los adolescentes se debe seguir el mismo
El bazo es el sitio de mayor produccin de anticuerpos antiplaquetarios, as
como donde se destruye un porcentaje elevado de plaquetas opsonizadas. esquema52.
Aproximadamente el 85% de los pacientes sometidos a esplenectoma, tendrn Meningococo: Los pacientes asplnicos tienen mayor riesgo de infeccin
una respuesta inmediata con aumento de las plaquetas alrededor del 70%, durante invasiva causada por bacterias encapsuladas, incluyendo N- meningitidis
5 aos. Las recadas generalmente ocurren en los dos primeros aos despus de la con una mortalidad que va del 40% al 70%. En octubre de 2010, el Comit
intervencin, en este caso debe descartarse la presencia de un bazo accesorio para Asesor sobre Prcticas de Inmunizacin (ACIP) aprob las recomendaciones
considerar otras terapias alternativas (Rituximab, agonistas de TPO, etc.)49. actualizadas para el uso de la vacuna tetravalente contra los serogrupos
La esplenectoma, aunque considerada como el tratamiento de eleccin con potencial A, C, Y y W-135, la cual est disponible en Venezuela; segn el siguiente
curativo, requiere ser diferida el mayor tiempo posible ya que muchos pacientes esquema: Dos dosis con un intervalo de 3 meses entre ellas y un refuerzo
pueden remitir espontneamente an posterior al ao del diagnstico. Dado que cada 5 aos hasta cumplir 18 aos53,54.
los nios menores de 5 aos de edad son ms susceptibles a la infeccin masiva de
Interferon Alemtuzumab
organismos encapsulados se recomienda retrasar la esplenectoma hasta despus de
La terapia con estos agentes no est indicada en nios, por su efectividad no
esa edad.
comprobada y su alta toxicidad.
Es recomendada en los siguientes casos50,51:
Otras drogas
a. Nios entre 3 y 7 aos con plaquetas <10 x 109/L,
Existe adems una tercera lnea de tratamiento, disponible para aquellos nios en los
b. Nios de 8 a 12 aos con plaquetas <10 x 109/L y
cuales la esplenectoma sea rechazada o la misma est contraindicada. Estos agentes
c. Nios con edades entre 8 y 12 aos con plaquetas entre 10 y 30 x 109/L.
incluyen la azatioprina, ciclofosfamida, danazol, alcaloides de la vinca, dapsone,
Se sugiere realizarla por laparoscopia y prevenir las complicaciones infecciosas, ciclosporina A, micofenolato de mofetilo o terapias de combinacin. La experiencia
mediante: con estas drogas en nios con PTI crnica refractaria es ms limitada, por lo tanto no
25 26

existen evidencias slidas que actualmente avalen la efectividad y seguridad de estos Referencias
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29 30

Captulo 3 Inducida por drogas
Trombocitopenia inmune primaria (PTI) y embarazo Enfermedad de von Willebrand tipo IIb
Congnita (May-Hegglin)
Introduccin
La PTI en la embarazada, siempre incrementa el riesgo obsttrico y del recin Trombocitopenia asociada a enfermedades sistmicas
nacido, por lo cual deber ser manejado por el hematlogo en conjunto con un Especficas de la gestacin
equipo multidisciplinario conformado por: obstetra, anestesilogo, perinatlogo, Preeclampsia
neonatlogo con el fin de disminuir la morbimortalidad de ambos. En este orden de
Sndrome de HELLP
ideas la revisin correspondiente tiene el objetivo de establecer pautas de diagnstico
y tratamiento en el embarazo, parto y atencin al recin nacido, como referencia a las Sndrome de hgado graso agudo
normas de conducta en nuestro pas. No especficas de la gestacin
Prpura trombtica trombocitopnica
Diagnstico
El procedimiento para el diagnstico de esta afeccin en la embarazada debe Sndrome hemoltico urmico
seguir las mismas pautas que en el adulto, esto implica la exclusin de las causas Lupus eritematoso sistmico
de trombocitopenia asociadas a complicaciones propias del embarazo (Tabla 1)1. Sndrome antifosfolpido
Las embarazadas con PTI pueden presentarse con diagnstico reciente o previo al Coagulacin intravascular diseminada
embarazo. stas ltimas se encuentran bien en remisin o en tratamiento y acudir Infeccin viral (VIH, Epstein-Barr, citomegalovirus)
con recada o exacerbacin del cuadro clnico con la gestacin2.
Alteracin primaria o secundaria de la mdula sea
Tabla 1 Dficit nutricional (vitamina B12, cido flico)
Causas de trombocitopenia especficas del embarazo1 Hiperesplenismo
*Trombocitopenia gestacional HELLP: Hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets; VIH: Virus inmunodeficiencia humana
*Preeclampsia
*Sndrome de HELLP (Hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). Algunas de estas patologas asociadas al embarazo cursan con trombocitopenia y
*Hgado graso agudo del embarazo anemia microangioptica y es importante hacer el diagnstico diferencial para el
En la embarazada, la trombocitopenia puede resultar por mltiples causas, desde correcto tratamiento (Tabla 3).
desrdenes benignos como la trombocitopenia gestacional hasta condiciones que Tabla 3
ponen en peligro la vida, como el sndrome HELLP. El estudio de la trombocitopenia
en la gestante debe incluir una correcta historia clnica, exploracin fsica y la revisin Diagnstico diferencial entre las enfermedades microangiopticas en la
del frotis de sangre perifrica, con la finalidad de realizar un correcto diagnstico e gestante (Modificado de McCrae et al4)
indicar el tratamiento especfico. Trombo- Coagulo- Alteracin AST/ Trimestre de
AHMA HTA Fiebre LDH IR
La trombocitopenia es una complicacin que suele observarse entre el 5% y el 10% citopenia pata SNC ALT aparicin
de las embarazadas y en el 75% de los casos est relacionada a la trombocitopenia Preeclampsia + + ++ +++ - + + 3er T
gestacional (TG)3. La situacin de hipertensin en el embarazo y los trastornos HELLP + + ++ - + +++ 3er T
inmunolgicos, incluyendo la PTI, representan el 21% y 4% respectivamente de las PTT +++ +++ ++ +++ +++ - 2do T
causas de trombocitopenia (Tabla 2)4. SHU ++ ++ +++ - +++ Postparto
Tabla 2
Abreviaturas. AHMA: Anemia hemoltica microangioptica; HTA: Hipertensin arterial; SNC: Sistema
Causas de trombocitopenia en el embarazo (Modificado de McCrae et al4). nervioso central; LDH: Lactato deshidrogenasa; AST/ALT: Aspartato/alanino aminotransferasa;
Trombocitopenia aislada IR: Insuficiencia renal; HELLP: Hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets; PTT: Prpura trombtica
Gestacional trombocitopnica; SHU: Sndrome hemoltico urmico. +++: severo; ++: moderado; +: leve; : aparicin
Prpura trombocitopnica inmune
infrecuente.
31 32

Debido a que la TG es una causa de trombocitopenia frecuente en el embarazo Conducta en la embarazada con PTI
amerita realizar diagnstico diferencial con la PTI (Tabla 4). En estas pacientes no est contraindicado el embarazo, aunque suelen ocurrir
complicaciones maternas y fetales. Por tal motivo es necesario que exista una
Tabla 4
colaboracin cercana entre los especialistas de hematologa, perinatologa, obstetricia,
Diagnstico diferencial entre trombocitopenia gestacional y prpura neonatologa y anestesiologa para asegurar un buen resultado del embarazo.
trombocitopnica inmune (PTI) (Modificado de Ramos F et al 5)
La cuenta plaquetaria en mujeres con PTI puede disminuir mientras que progresa el
Trombocitopenia PTI embarazo por lo cual se necesita supervisin:
gestacional
Frecuencia 75% 5% 1er a 2do trimestre: Mensual
Trimestre de aparicin Segundo/tercero Primero 3er trimestre: Cada 2 semanas
Trombocitopenia previa No S A trmino: Semanal
Cifra de plaquetas >70 x 109/L <70 x 109/L La decisin para el tratamiento se basa en el riesgo de hemorragia.
Evolucin de la cifra de Estable Descenso progresivo
plaquetas Durante el embarazo la necesidad de tratamiento va a depender de la cifra de
Anticuerpos antiplaquetarios Frecuentemente son Positivos plaquetas y de la clnica de sangrado. As, antes de la 36 semana de gestacin, en
negativos aquellas con cifras de plaquetas superiores a 20 x 109/L y sin sangrado no estara
Necesidad de tratamiento No S, con frecuencia indicado el inicio de tratamiento, pero cuando la trombocitopenia est por debajo
La PTI es la causa ms comn de trombocitopenia en el primer trimestre del embarazo de esta cifra an sin sangrado se justifica el tratamiento o, si es necesario, producir
y sucede aproximadamente en uno de cada 1.000 embarazos, representa el 5% de un incremento a un nivel considerado como seguro para un procedimiento invasivo
todas las causas de trombocitopenia durante la gestacin1,3,6. Una historia previa de o quirrgico3,8.
trombocitopenia antes del embarazo ayuda a hacer el diagnstico, especialmente Por otra parte, cuando la gestacin llega a su trmino deben tomarse medidas para
si ha presentado recuentos plaquetarios menores de 50 x 109/L; debe sospecharse intentar aumentar la cifra de plaquetas por encima de 50 x 109/L. Si en el momento
firmemente en aquellas gestantes que presentan una cifra de plaquetas inferior a del parto la cifra de plaquetas es superior a 50 x 109/L es factible el parto vaginal
100 x 109/L en el primer trimestre con un progresivo descenso a medida que avanza sin incremento del riesgo de sangrado y si la cifra es superior a 80 x 109/L se puede
la gestacin y con clnica de sangrado. realizar una anestesia epidural sin aumentar el riesgo de hematoma3,5,8.
Recomendaciones para la investigacin de PTI en el embarazo Tratamiento
Como en pacientes no embarazadas, el diagnstico de PTI es de exclusin usando la
El objetivo primario estar enfocado en la mejora de la trombocitopenia en la
historia del paciente, el examen fsico, los valores hematolgicos y la revisin del frotis de
madre6, tomando en cuenta el riesgo de hemorragia que implica esta patologa; sin
la sangre. El examen de la mdula sea solo se indica cuando hay dudas en la causa de la
embargo, existen estudios que demuestran que el embarazo puede evolucionar en
trombocitopenia3.
forma segura con bajo riesgo de sangrado, tanto para el nio como para la madre9,10.
Se recomiendan pruebas especiales para el diagnstico de trombocitopenia en el
En el caso de pacientes con diagnstico previo de PTI, aunque no es indicativo
embarazo: investigacin de la coagulacin (tiempo de protrombina [PT], tiempo parcial
contraindicar el embarazo, si debe advertirse sobre las posibles complicaciones
del tromboplastina activado [PTTa], fibringeno, funcin heptica que incluye bilirrubina
maternas y fetales, adems de requerir un monitoreo ms estrecho y tratamiento
total y fraccionada, albmina, protenas totales, gamma-glutamil transferasa y fosfatasa
alcalina; anticuerpos antifosfolpidos incluyendo los anticuerpos anticardiolipinas y el adicional especfico3,8,11.
anticoagulante lpico, pruebas inmunolgicas de Lupus Eritematoso Sistmico (LES), Opciones teraputicas recomendadas
pruebas tiroideas, cuantificacin de inmunoglobulinas, la revisin del frotis de sangre a) Corticosteroides
perifrico y reticulocitos3,7. Prednisona. Se recomienda la dosis ms baja con la cual se mantenga una
La determinacin de anticuerpo antiplaquetarios no predice la trombocitopenia neonatal cuenta plaquetaria hemostticamente efectiva: 10 a 20 mg/VO/OD, pero se
a diferencia de la trombocitopenia aloimmune3. puede comenzar con 1 mg/kg/VO/da repartido en dos tomas, disminuyendo
33 34

la dosis rpidamente al mnimo necesario. Estas dosis utilizadas durante un Otras terapias
tiempo limitado generalmente se consideran efectivas y seguras para la madre; Las terapias con vincristina, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina son de uso
sin embargo, los esteroides tienen el riesgo de incrementar la incidencia de controversial debido a los efectos sobre el feto 3,18,19.
hipertensin inducida por embarazo, diabetes gestacional, y aumento de peso,
Con respecto a las nuevas alternativas teraputicas como el romiplostim y
psicosis, osteoporosis, as como desprendimiento prematuro de placenta, eltrombopag, son consideradas por la FDA en la categora C, y solo se podran utilizar
abortos y partos prematuros3,6,12-14. nicamente si el beneficio es superior al riesgo potencial en el feto. Estas drogas
Aunque la prednisona se metaboliza por la 11-beta hidroxilasa placentaria, las se excretan por leche materna, por lo que debe evitarse su uso en la lactancia o
altas dosis de la misma pueden tener efecto sobre la cuenta plaquetaria del suspender la misma cuando se est administrando la droga20,21.
feto8. Esplenectoma
Metilprednisolona. Si hay sangrado activo se recomienda a dosis de 1gr EV Est indicada en las pacientes que no responden satisfactoriamente a la terapia
OD, durante tres das, si no hay disposicin de IgG EV o si hay falla a esta. mdica mencionada22. Si es absolutamente necesario realizarla, practicarla por
laparoscopia23-24, de preferencia en el segundo trimestre del embarazo, ya que si se
b) IgG EV
realiza previamente puede inducir abortos y en el tercer trimestre, es tcnicamente
Cuando es necesario aumentar el recuento plaquetario rpidamente, la terapia con
difcil debido a la obstruccin del campo quirrgico por el tero grvido 23,25.
esteroides por va oral es inefectiva o los efectos colaterales son muy importantes, por
lo que se debe considerar el uso de la IgG EV a dosis de 1g/kg de peso, dosis nica, por Atencin en el parto
uno o dos das. El porcentaje de respuesta es similar a la de las pacientes no gestantes3, Los anticuerpos maternos son capaces de atravesar la barrera placentaria y llegar a la
y las cifras de plaquetas permanecern elevadas o en un nivel hemostticamente circulacin fetal. El nivel de anticuerpos plaquetarios maternos no predice la afectacin
seguro aproximadamente durante un mes, por lo tanto se requeriran varios cursos del feto, debido a que los antgenos fetales son diferentes a los maternos26,27. El recin
de tratamiento durante el embarazo4. nacido puede estar o no afectado por la presencia de estos anticuerpos. Dentro de
la revisin no se encontraron reportes de aumento de riesgo de hemorragia fetal en
c) Anti D EV tero. An cuando la madre est en remisin, el feto tiene la posibilidad de presentar
Se utiliza en pacientes no esplenectomizadas, RhD positivas, a una dosis de trombocitopenia neonatal, la cual suele ser de grado variable y evidente hasta en el
50-75mcrgs/kg, dosis nica cada 30 das. Es segura y efectiva (incluyendo al recin 50% de la PTI materna. El riesgo de hemorragia intracraneal (HIC) oscila entre 1% al
nacido). Sin embargo, debe tenerse un monitoreo estrecho del bienestar fetal 3%26,27.
realizando ecosonogramas, determinacin de presencia de ictericia o anemia en el
neonato y realizarle test de antiglobulina directo, bilirrubina y hemoglobina en caso Existen guas internacionales donde se ha tratado de definir los pasos a seguir durante
este perodo. No son definitivas pero s orientadoras sobre las conductas beneficiosas
de ser necesario3,15,16.
y contraproducentes a seguir26.
Manejo opcional en caso de falla a la primera lnea de tratamiento.
Conducta en el parto
Algunas pacientes que no obtienen respuesta a los esteroides, a la IgG EV o la Anti D,
El control se debe realizar durante todo el embarazo, una duda frecuentemente
utilizados individualmente, pueden responder a la terapia combinada, especialmente
planteada en el mdico que atiende a la paciente embarazada con el diagnstico
en las semanas previas al parto3,8,16,17.
de PTI y quien se encuentra prxima a la fecha probable de parto es: Qu conducta
Prednisona + IgG EV: Prednisona a dosis de 20 mg/VO/OD combinado con IgG se debe seguir, Cesrea versus parto vaginal? Ante esta controversia algunos
EV a la dosis mencionada. La dosis de IgG EV debe administrarse mensualmente. investigadores recomendaban realizar la cordocentesis o muestra de sangre de cuero
Prednisona + Anti D EV: Prednisona a la menor dosis que mantenga niveles cabelludo fetal para la cuenta de plaquetas, pero se lleg a la conclusin que realizar
de plaquetas hemostticamente seguras. La Anti D a razn de 50-75 mcrg/kg, este tipo de anlisis era contraproducente y que la incidencia de trombocitopenia
mensualmente. severa fetal y neonatal es extremadamente rara. Los eventos hemorrgicos estn
ms relacionados con las tcnicas anteriores o con el uso de frceps, ventosas, y la
Metilprednisolona + IgG EV: Metilprednisolona a dosis de 1g, durante tres das, colocacin de electrodos en el cuero cabelludo fetal, con el riesgo de muerte fetal al
asociado a IgEV a razn de 1 a 2 g/kg. momento del nacimiento26-30.
35 36

No hay evidencia que indique que la cesrea sea un procedimiento ms seguro para Analgesia y anestesia
evitar la hemorragia intracraneal en el feto con trombocitopenia comparado con el La aplicacin de anestesia y analgesia regional se considera en aquellos casos que las
parto vaginal no complicado2,26-28. pruebas de coagulacin son normales y la cuenta plaquetaria es mayor a 80 x 109/L3, 33-35.
La mayor parte de las manifestaciones de sangrado se presentan alrededor de las No hay un acuerdo definitivo en cuanto al nivel de la cuenta de plaquetas y un trabajo
24 a 48 horas del nacimiento, de lo cual se concluye que la va a seguir estara definida que lo fundamente con exactitud, pero en la bibliografa revisada se evidenciaron
por las condiciones obsttricas del paciente y no por su conteo plaquetario3. reportes de casos individuales o anlisis de pequeos grupos de parturientas con
PTI que recibieron anestesia o analgesia regional y la mayora coincidi que el nivel
Niveles seguros de plaquetas para el parto2,3,8.
plaquetario ms seguro para la administracin de la anestesia axial regional es una
Parto vaginal: >30 x 109/L
cifra mayor de 80 x 109/L. A las pacientes que requirieron anestesia con un nmero
Cesrea: >50 x 109/L
inferior de plaquetas se les administr anestesia general con opioides36-38.
Anestesia epidural: >75 x 109/L
Tromboembolismo venoso (TEV)
Conducta en los neonatos de madres con PTI
En los recin nacidos a trmino de madres con PTI suele presentarse trombocitopenia El TEV es una de las causas ms frecuentes de mortalidad en la gestante, entendiendo
severa en un 3% de todos los casos al momento del nacimiento. Los recin nacidos que el embarazo es un estado de hipercoagulabilidad y las embarazadas tienen 4-5 veces
de bajo peso admitidos en la unidad de cuidados intensivos neonatales, desarrollan ms oportunidad de TEV que las no embarazadas; sin embargo solo las mujeres
trombocitopenia neonatal en un 18% a 35%30. con historia de trombofilia, de TEV previo, historia de abortos y/o perdidas fetales
as como riesgo elevado de TEV en el post-parto ameritan profilaxis con heparina de
A tal efecto, tener en cuenta:
bajo peso molecular, de manera profilctica. Este tratamiento puede realizarse con
Despus del nacimiento, la cuenta de plaquetas se realiza de una muestra
cierta seguridad con recuentos de plaquetas mayores de 50 x 106/L, pero con cifras
extrada del cordn umbilical y evitarse las inyecciones intramusculares
ms bajas, la paciente amerita tratamiento para incrementar este valor, esto tambin
(Vitamina K) hasta tener el resultado.
es valedero para la trombocitopenia relacionada con el sndrome antifosfolpidos39-41.
Mantener al recin nacido en observacin estricta ya que el nadir de plaquetas
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preferir el uso de la inmunoglobulina endovenosa a 1 g/kg, una o dos dosis, 115:168-86.
de ser necesario, para producir una respuesta rpida.
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39 40

Captulo 4 4. Enfermedad heptica (por alcoholismo, cirrosis por otras causas).
Prpura trombocitopnica inmune en adultos. 5. Trombocitopenias hereditarias: (sndrome de Bernard Soulier, enfermedad
de von Willebrand tipo IIB)1-3 (descrita con mayor amplitud en la tabla 2 del
Introduccin
captulo de PTI en nios) y otras alteraciones genticas heredadas como la
La Prpura Trombocitopnica Inmune (PTI) es un trastorno hematolgico
enfermedad relacionada a MYH94.
caracterizado por un desbalance entre la produccin de plaquetas y su destruccin.
En Venezuela se desconocen datos epidemiolgicos precisos, pero en pases como Clnica. La mayora de las veces, los pacientes son asintomticos, excepto por
los Estados Unidos de Amrica, se estima una prevalencia en adultos cercana a 32 por los signos de sangrado muco-cutneo. Algunos pacientes manifiestan de forma
cada 100.000 personas. El 80% de la PTI es generalmente primaria, el 20% restante consistente fatiga, atribuida a la utilizacin del tratamiento esteroideo, sin embargo
secundaria. Se han descrito diferentes etapas de la enfermedad: Nueva o de novo, est claro que es parte intrnseca de la PTI, siendo ms evidente en algunos5. Los
persistente, crnica y refractaria. La PTI refractaria cuando la cuenta plaquetaria sntomas constitucionales como prdida de peso, febrcula, adenopatas perifricas
es 30 X 109/L, est asociada con un incremento del riesgo de mortalidad de y/o dolores articulares sugieren enfermedad sistmica diferente a la PTI (VIH, VCH,
4,2 en relacin a lo que sucede con otros pacientes con PTI con cuentas plaquetarias inmunolgicas) y el paciente debe ser reevaluado1,3.
mayores y comparado con la poblacin general. Los sangrados fatales y los procesos
Existe un elevado riesgo de complicaciones de tipo vascular, tanto arteriales como
infecciosos severos son las posibles causas de muerte en pacientes con PTI refractaria.
venosas. Las ms frecuentes son las trombosis in situ, el tromboembolismo pulmonar
Las infecciones estn relacionadas con el uso de agentes inmunosupresores como
y la hipertensin arterial pulmonar. El mecanismo subyacente es complejo y
parte de la terapia de la PTI.
multifactorial, donde pueden intervenir: estados de hipercoagulabilidad, activacin
A continuacin se pretende dar una aproximacin a los conceptos fundamentales plaquetaria y el endotelio vascular6. Se han descrito series de casos con demencia
y prcticos vinculados con el diagnstico clnico de la PTI en adultos, las estrategias secundaria a infartos cerebrales mltiples y sndrome coronario agudo en PTI
teraputicas de primera lnea y las alternativas cuando sta falla. De igual manera, post-esplenectoma7,8.
se presenta un aporte realizando un interesante anlisis de las evidencias sobre las
Evaluacin de la hematologa, el frotis de sangre perifrica (FSP) y las pruebas
ventajas y las desventajas del uso de un grupo heterogneo de nuevas molculas y
de coagulacin. La hematologa debe ser normal excepto por la trombocitopenia
viejas drogas usadas en el tratamiento de la PTI crnica y refractaria.
aislada. La anemia es una posibilidad directamente relacionada con la duracin y el
Diagnstico de la prpura trombocitopnica inmune (PTI) en adultos. tipo de sangrado debido a la trombocitopenia. En tal sentido, la cuenta de reticulocitos
La PTI es un diagnstico de exclusin puesto que no existe una prueba diagnstica ayudara a definir la produccin vs. el consumo o el incremento de la destruccin
que pueda ser considerada como el estndar de oro. De tal manera que el ejercicio plaquetaria. La evaluacin exhaustiva del FSP por un mdico hematlogo constituye
clnico inicial consiste en la exclusin de causas no inmunes de trombocitopenia. la piedra angular del diagnstico de PTI1,3.
Las formas secundarias de la PTI se encuentran asociadas con: Hallazgos: Serie roja normal, normoctica normocrmica, la cuenta de las otras lneas
1. Trastornos medulares de carcter maligno o inmune: trastornos hematopoyticas debe ser normal. La presencia de esquistocitos, microesferocitos,
linfoproliferativos [la mayora de los casos han sido reportados en pacientes inclusiones citoplasmticas, sugieren algn tipo de microangiopata trombtica
con leucemia linfoctica crnica (LLC) y/o linfomas no Hodgkin indolentes], (MAT) o trombocitopenia microangioptica (TMA) [prpura trombocitopnica
sndrome mielodisplsico, leucemia aguda, anemia aplsica y mielofibrosis. trombtica, sndrome hemoltico urmico (tpico o atpico)], o anemia hemoltica
2. Procesos infecciosos agudos y crnicos tales como hepatitis C (VCH) y Virus autoinmune (sndrome de Evans). Ausencia de agregacin o satelitismo plaquetario
de Inmunodeficiencia Humana (VIH). (pseudotrombocitopenia inducida por cido etilen diamino tetra actico (EDTA). El
estudio de coagulacin (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial,
3. Enfermedades autoinmunes: En este caso, la PTI puede ser secundaria a
tiempo de tromboplastina y fibringeno) y los niveles de la lactato deshidrogenasa
sndrome de Sjgren, artritis reumatoide, el Sndrome Antifosfolpidos
(LDH) deben estar dentro de los lmites normales3.
Primario (SAP) y Lupus Eritematoso Sistmico (LES). El diagnstico
diferencial de la PTI en estos pacientes es complicado porque puede Mdula sea. No se recomienda como una prueba diagnstica de rutina. Su ejecucin
asociarse con vasculitis, trombocitopenia relacionada con tratamiento depender del juicio clnico individual. Sin embargo, podra estar indicada como
inmunosupresor o incluso trombocitopenia inducida por drogas. herramienta diagnstica, en el caso de pacientes mayores de 60 aos, en presencia de
41 42

sntomas sistmicos, refractariedad teraputica farmacolgica o a la esplenectoma1,2. En el 40% de los pacientes con anticuerpos anti-fosfolpidos (AAFL), se detecta
El incremento de fibras reticulares y la clasificacin histopatolgica internacional de anticuerpos anti-glucoprotena IIb/IIIa y el 66% de los portadores de PTI pueden
fibrosis en adultos mayores es cada vez ms importante. tener anticuerpos anti-fosfolpidos22,26. La presencia de AAFL no resulta predictiva
Prueba para VIH y VHC. La trombocitopenia aislada se puede encontrar en la de respuesta a los esteroides o a la esplenectoma. La trombosis ocurre ms
presentacin inicial de la infeccin por VIH y durante varios aos antes del desarrollo frecuentemente en aquellos con PTI que simultneamente resultan positivos para
del SIDA, siendo clnicamente indistinguible de la PTI clsica13-15. La infeccin AAFL y anticoagulante lpico21,22,25,26.
crnica por el VHC, con o sin dao heptico, se ha asociado con trombocitopenia. La Anticuerpos antitiroideos. La PTI puede asociarse con la presencia de anticuerpos
evaluacin serolgica rutinaria de ambas pruebas en el paciente adulto con sospecha dirigidos a otros tejidos, rganos y sistemas. Los anticuerpos contra el tejido tiroideo
de PTI est firmemente recomendada, independientemente de los antecedentes se detectan hasta en un 40% de los afectados con PTI. El 25% de los pacientes con
personales del mismo9-11.
PTI tiene de forma simultnea, hipotiroidismo subclnico o asintomtico e incluso
Prueba de Helicobacter pylori. La prevalencia de infeccin por H. pylori en pacientes hipertiroidismo clsico, de tal manera que la determinacin de TSH y anticuerpos
adultos con PTI no parece diferente a la reportada en la poblacin general sana anti-tiroideos son suficientes para establecer enfermedad tiroidea concomitante1,28.
de la misma edad y rea geogrfica. El mtodo de deteccin en estos estudios fue
Pruebas diagnsticas para enfermedades virales agudas y persistentes. Las
predominantemente la prueba del aliento con 13C-urea16-19. Sin embargo, estudios en
infecciones crnicas causadas por citomegalovirus y parvovirus B-19 provocan
grandes poblaciones establecen que el test de la ureasa en el aliento y la serologa
ocasionalmente trombocitopenia indistinguible de la PTI y en caso de creerlo
(IgG) han demostrado igual sensibilidad y especificidad. El mecanismo de accin
conveniente, podra sugerirse su determinacin por tcnicas de reaccin en cadena
estara vinculado al mimetismo molecular de porciones bacterianas y la glucoprotena
IIb/IIIa19. La prueba serolgica es menos sensible y especfica y no se recomienda de de la polimerasa (PCR)1,27. Estas pruebas seran de ayuda diagnstica opcional de
forma rutinaria. As mismo, no se sugiere su utilizacin en nios19. acuerdo al cuadro clnico individual.
Cuantificacin de inmunoglobulinas. Es necesaria la cuantificacin basal de los Manejo de la PTI del adulto A quin tratar?
niveles sricos de inmunoglobulinas G, A y M en pacientes adultos y nios con PTI, El tratamiento rara vez est indicado en pacientes con cuenta de plaquetas por
muy particularmente en los casos de PTI refractaria. El diagnstico diferencial con PTI encima de 50 x 109/L, a excepcin de aquellos casos con sangrado debido a
secundaria a inmunodeficiencias y trastornos linfoproliferativos es obligatorio. disfuncin plaquetaria u otro defecto hemosttico, en los anticoagulados, sometidos
a procedimientos quirrgicos, traumatismos o con estilo de vida que predisponga al
Prueba de antiglobulina directa (Coombs directo). El 22% de los pacientes con PTI
trauma29.
poseen la prueba de Coombs directo positiva independientemente de la presencia
de anemia y su interpretacin es controversial. No obstante es parte fundamental de Los pacientes mayores de 60 aos y con antecedentes de sangrado previo tienen ms
las pruebas diagnsticas iniciales1,12. alto riesgo, sobre todo con cuentas de plaquetas menores a 30 x 109/L.
Grupo sanguneo y Rh. Slo tiene valor si se est considerando el tratamiento con En un estudio de 310 pacientes se indic el tratamiento si las cuentas de plaquetas
Anti-D (Rho)1. eran menores de 30 x 109/L y slo fue reportada una muerte por hemorragia31.
Anticuerpos antiplaquetarios. La determinacin de los anticuerpos antiplaquetarios En un meta-anlisis de 17 estudios, el riesgo de hemorragia fatal ajustado a la edad
no se recomienda como prueba rutinaria para el diagnstico de PTI, por la baja con cuenta por debajo de 30 x 109/L se estim en 0,4% para menores de 40 aos, 1,2%
sensibilidad y especificidad de los diferentes mtodos empleados3,22. para pacientes de 40 a 60 aos y del 13% para los mayores de 60 aos32.
Anticuerpos antinucleares, anti-ADN y antifosfolpidos. Su determinacin En general, al momento de decidir un tratamiento deben tomarse en cuenta los
serolgica est recomendada. Aunque las pruebas de laboratorio de autoinmunidad, siguientes factores: predisposicin al sangrado, extensin del mismo, medicamentos
tales como anticuerpos antinucleares y anti-ADN positivos, son comunes en la que pueden ocasionarlo, actividad y estilo de vida, otras enfermedades, trastornos
PTI20, pocos pacientes estn propensos a desarrollar condiciones como el LES u otra de ansiedad, acceso a la atencin mdica inmediata, edad, tolerancia a los efectos
patologa, si no estn presentes signos o sntomas adicionales de enfermedades colaterales y posibles intervenciones quirrgicas33.
del tejido conectivo. El 5% de los pacientes con LES o sndrome de Sjgren
comienzan como una PTI; rara vez en la artritis reumatoide, cuya principal causa de Debe considerarse adems, las preferencias del paciente cuando se discuten las
trombocitopenia suele ser ms bien del tipo medicamentosa20. opciones teraputicas.
43 44

Tratamiento de primera lnea en adultos con PTI de novo. El objetivo, ms que Esta secuencia de tratamiento est basada en la probabilidad de respuesta y
corregir la cuenta de plaquetas a niveles normales, es lograr un valor seguro que evite riesgo asociados a cada tratamiento. Hay consenso general internacional en
el sangrado mayor o detenga la hemorragia: cuanto al tratamiento con esteroides y esplenectoma.
En adultos con un nmero de plaquetas por debajo de 30 x 109/L, el riesgo Debido a que los pacientes estn en riesgo de desarrollar complicaciones
de sangrado es mayor34. relacionadas con el uso de esteroides (aumento de apetito, aumento de
Vigilar sin intervencin teraputica aquellos pacientes sin evidencia de peso, ansiedad, insomnio, cambios de humor, hipertensin arterial, necrosis
sangrado y cuya cuenta plaquetaria es mayor a 30 x 109/L. avascular, psicosis, cataratas, insuficiencia adrenal y aumento del riesgo
de infecciones), la prednisona debe ser reducida y luego suspendida en los
A causa de la toxicidad de los medicamentos disponibles se impone obviar el uso de
pacientes que responden (plaquetas 30 x 109/L) despus de 3 a 4 semanas
drogas innecesarias en pacientes asintomticos con trombocitopenia moderada. Las
(Ver figura 1). Se recomienda seguir un esquema piramidal el cual consiste
guas actuales sugieren iniciar el tratamiento solamente en presencia de sangrado35.
en: reducir semanalmente 20 mg hasta llegar a 40 mg/da, luego 10 mg por
a) Esteroides. Se ha reconocido que los esteroides constituyen el tratamiento de semana hasta llegar a 20 mg/da y luego 5 mg por semana hasta omitir el
primera lnea ms apropiado. Adems del efecto inmunosupresor, reduce el sangrado tratamiento37.
independientemente de la cuenta de plaquetas por medio de un efecto directo sobre
los vasos sanguneos. Cuando se emplean los esteroides por varias semanas es conveniente el uso
de inhibidores de la bomba de protones o sucralfato. No se recomiendan los
Prednisona. La dosis de 1 mg/kg de peso (0,5-2 mg/kg) diario aumenta la inhibidores H2 como la famotidina y similares, por interferir con la funcin
cuenta de plaquetas en el 75% de los adultos que la reciben como tratamiento plaquetaria.
inicial, la mayora de las respuestas ocurre entre 7 a 10 das y la falta de aumento
significativo en el nmero de plaquetas despus de 3 semanas de tratamiento En aquellos pacientes en los que la cuenta plaquetaria asciende rpidamente
se considera falla al mismo (Ver el diagrama de flujo, figura 1)36. a ms de 600 x 109/L y tienen riesgo trombtico puede administrarse con
precaucin el cido acetilsaliclico.
Figura 1
Con este esquema de esteroides se obtiene buena respuesta inicial de 50% a
Diagrama de Flujo. Tratamiento de la PTI
60%, en tanto que las tasas de remisin a largo plazo, luego de descontinuar el
Emergencia
PTI primaria
Prednisona 1mg/da tratamiento, son de 10% a 20%.
sangrado o Dexametasona
(ver Figura 3) <3 m de Dx 40 mg/d x 4d, c/14-28d
Dexametasona. Tiene utilidad en el tratamiento de primera lnea de la
3 a 4 semanas de tratamiento
prpura inmune. La eleccin de prednisona o dexametasona se basa
Si No
Respuesta fundamentalmente en la experiencia del mdico ya que en los momentos
Descenso 4-6 semanas Mantener o
actuales, no se han reportado los resultados de los estudios aleatorizados
piramidal Respuesta aumentar dosis
(escalonado) 50% responden 1,5-2 mg/kg/da
en 4 semanas, que comparan de forma prospectiva a estas drogas. Se administra en forma
90% en
No 6 semanas,
de pulso a la dosis de 40 mg VO o EV, diariamente por 4 das en cursos de
No Tratamiento de 2da lnea 14-28 das. La respuesta inicial se observa despus de 12-14 das y el pico de la
Esplenectoma: Recuento
Respuesta Si lg ev y/o Anti-D pre Qx, No
plaquetas misma ocurre despus de 4-28 das38.
o Eltrombopag, Romiplastin
(Inmunizacin profilctica
>30-50 x 109/L
Siguiendo este esquema, el grupo GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie
sintomatologia
2-3 semanas antes de la Qx)

Si
Ematologiche dell Adulto) inici un primer estudio piloto prospectivo en un

Con
Sin
Control mensual por sintomatologia
solo centro, que se bas en la eficacia de los pulsos de esteroides en reducir la
3 meses, luego cada
6 meses, luego anual Estable y sin Recuento produccin de inmunoglobulinas en desrdenes clonales de clulas B, la vida
sangramiento plaquetas
Ver otros tratamientos >3-5 x 109/L media prolongada con relativa buena tolerabilidad y el bajo costo del producto.
(Figura 2)
Este estudio incluy a 37 pacientes con PTI severa en edad comprendida entre
20 y 65 aos, a los que se les administr dexametasona en pulso de 4 das,
45 46

cada 28 das por 6 ciclos. La tasa de respuesta fue de 89,2% y la supervivencia Coombs y cuenta de reticulocitos, y puede ser apropiada para pacientes Rh+ no
libre de recadas fue de 90% a 15 meses. El promedio de las respuestas fue de esplenectomizados. Amerita premedicacin para reducir el riesgo de escalofros/
26 meses (6-77 meses)39. fiebre. Est contraindicada en caso de anemia hemoltica autoinmune (AHAI). En
algunas situaciones se han visto complicaciones como hemlisis intravascular,
El segundo estudio, multicntrico y del mismo grupo GIMEMA incluy a
coagulacin intravascular diseminada (CID), falla renal44.
95 pacientes con PTI severa en edades comprendidas entre 2 a 70 aos, a los
cuales se les administr dexametasona en pulsos de 4 das, cada 14 das x 4 ciclos. Manejo de la emergencia en la PTI
Noventa pacientes completaron los 4 ciclos. La tasa de respuesta fue de 85,6% Se debe considerar la hospitalizacin de todos los pacientes que se presenten con
y fue similar en pacientes clasificables por edad. La supervivencia libre de cuenta de plaquetas por debajo de 10 x 109/L, hasta que se obtenga un efecto
recadas a 15 meses fue de 81%, el 74,4% de los pacientes present respuestas teraputico beneficioso.
prolongadas39.
La terapia de emergencia est indicada en todo aquel con PTI y alto riesgo de
En ambos estudios el tratamiento se toler bien y actualmente se realiza un sangrado mucocutneo profundo, interno, en el sistema nervioso central o que
ensayo comparativo entre prednisona a dosis convencional y dexametasona. ameriten procedimientos quirrgicos. En el resto de los pacientes la conducta puede
Ms recientemente se han reportado los resultados de un estudio prospectivo ser ambulatoria (Figura 2).
que evalu la seguridad, eficacia y duracin de la respuesta en PTI tratada en Figura 2
primera lnea con dexametasona 40 mg/da x 4 das, EV en combinacin con Tratamiento de la PTI en situaciones de emergencia
una dosis baja de rituximab de 100 mg EV semanalmente x 4 semanas con
respuesta de 90,5% a los 28 das y respuesta sostenida a los 6 meses de 76,2%
y tasas de recadas de 15,8%, comparado con 30% y 62,5% respectivamente,
EMERGENCIA PTI
para los controles histricos con prednisona (p=0,005 y p=0,00440. Plaq <5 - 10 x 109/L
Metilprednisolona: La metilprednisolona a altas dosis en forma de pulsos,
Sangrado SNC,
se recomienda en casos de emergencia o si hay coexistencia de otras hematuria, metrorragia,
alteraciones del sistema inmune (ej: lupus eritematoso sistmico en actividad) epistaxis o hemorragia
digestiva severa
(ver figura 2)41.
Inmunoglobulina endovenosa (Ig EV): En las dos dcadas pasadas se han hecho
numerosos ensayos con altas dosis de inmunoglobulinas como tratamiento inicial No An Si Hospita-
c tifib lizacion
de la PTI, con porcentajes de respuesta similares a la de los esteroides, aunque con am id rin Metilprednisolona
Metilprednisolona y/o 5 g ino o ep olt
mayor rapidez que con estos ltimos. La inmunoglobulina posee efectos secundarios IgG Ev (dosis alta) c s i (1g EV dia x 3 dosis) lgG EV
1 g s t a t a p r i l n co (1-2 g/Kg/d x 2-3 dias)
de intensidad variable: alergias, cefalea, escalofros, fiebre, muy rara vez meningitis E V , l u o i co
c/4 ego Transfusin de concentrado
h de plaquetas por afresis
asptica, falla renal y trombosis. Requiere de premedicacin y de un tiempo de infusin
Neurociruga?
prolongado y es una forma de tratamiento costosa, por lo que no se recomienda
su uso rutinario, sino en aquellos casos de emergencia o en los que se necesite el
aumento rpido de la cuenta de plaquetas o en pacientes con contraindicacin para Respuesta No Esplenectoma
favorable en de urgencia
el empleo de esteroides42 (ver figura 2). 5-10 dias Si Continuar tratamiento
(85%) convencional
Inmunoglobulina anti-D: De acuerdo con los resultados de dos estudios en los cuales
se administr a la dosis de 75 g/kg por va EV en vez de 50 g/kg, se obtuvieron Observaciones:
El factor de riesgo ms importante es la edad (>60 aos) e historia previa de
respuestas rpidas en 1 a 3 das13. Puede ser infundida en corto tiempo y las sangrado.
respuestas son comparables a las obtenidas con inmunoglobulina endovenosa43. Si las plaquetas son >30 x 109, la probabilidad de sangrado severo es menor.
En situaciones de riesgo de vida, considerar todas las opciones disponibles.
Su administracin demanda de la realizacin del grupo sanguneo, prueba de Seleccional la estrategia en base a la relacin riesgo/beneficio.
47 48

Se deben adoptar medidas generales para disminuir el sangrado entre las que se debe emplear? Estas preguntas no son fciles de responder, en razn de que existen
incluyen: publicados ms de 20 tipos de tratamiento para la PTI crnica y la mayora de ellos
no estn soportados fehacientemente por ensayos clnicos de alto poder estadstico
a. Interrumpir drogas que afecten la funcin plaquetaria o hemosttica
y niveles de evidencia superiores46,47. El objetivo primordial del tratamiento en
(ej., cido acetilsaliclico, clopidogrel, cidos grasos omega 3, vitamina E,
esta etapa, es mantener una cuenta de plaquetas segura para prevenir o detener
anticoagulantes, AINEs, entre otros). En algunas circunstancias, las drogas
hemorragias y obtener una calidad de vida aceptable, con una mnima toxicidad
anticoagulantes orales o la medicacin antiplaquetaria es necesaria
inducida por drogas.
(ej: en pacientes con stent que requieren cido acetilsaliclico o clopidogrel).
En base a lo anteriormente expuesto, se considera que un anlisis metodolgico
b. Control de la presin arterial.
de los tratamientos publicados en PTI crnica, utilizando los fundamentos de la
c. Medidas para minimizar el riesgo de trauma. Medicina Basada en la Evidencia, pudiera orientarnos hacia una conducta teraputica
d. Inhibicin hormonal de las menstruaciones. apropiada, que posea efectos favorables, mnimas reacciones adversas y mejora en
la calidad de vida del paciente.
e. Disposicin de medidas para disminuir el sangrado de la cavidad oral
como el uso de antifibrinolticos tales como el cido tranexmico y el Clculo del Nmero Necesario de pacientes a Tratar (NNT). Este parmetro es una
cido psilon aminocaproico, los cuales pueden ser tiles para prevenir medida de efecto y revela el nmero de pacientes a tratar para obtener un resultado
sangrados recurrentes; sin embargo su eficacia no se ha evaluado en deseado, es el inverso de la reduccin absoluta del riesgo (1/RAR). De la misma forma
ensayos aleatorios de PTI45. que se calcula el nmero necesario para hacer dao o para daar (NNH), en este
anlisis como gran parte de los estudios no posee grupo control necesario para el
El cido psilon aminocaproico se administra a una dosis de carga de clculo del NNT, se tom el mismo nmero de pacientes con cero eventos buenos,
100 mg/kg, mximo 5 gramos, por va EV en 30 a 60 minutos seguido por el % de reduccin del riesgo es el mismo pero muestra el NNT (o el NNH segn sea
5 gramos cada 6 horas por va EV u oral (mximo 24 gramos diarios) o cido el caso). Para el clculo rpido del NNT/NNH se emple la tabla Quick Calcs online
tranexmico 500 mg VO o EV cada 8 horas. (www.graphpad.com/quickcalcs/index.cfm).
Se recomienda el uso de metilprednisolona a la dosis de 1 g diario, por 3 das Relacin NNT/NNH
consecutivos en infusin EV lenta de 1 a 2 horas. En estos casos de emergencia, la Indica el efecto favorable de la droga en contraposicin de los efectos adversos de la
inmunoglobulina endovenosa (Ig-EV) a la dosis de 1 g/kg diario por dos das o misma, mientras menor sea la relacin, ms beneficio se obtiene con el tratamiento;
400 mg/kg x da x 5 das. Se puede usar la combinacin de estos dos agentes y la por el contrario, mientras mayor sea la relacin, los efectos adversos van influyendo
asociacin de esteroides aumenta la respuesta a la inmunoglobulina EV y disminuye sobre el tratamiento. Para su interpretacin se us una clasificacin emprica
las reacciones relacionadas con la infusin. de acuerdo a los valores obtenidos: NNT/NNH <0,30=Buena; NNT/NNH
Recientemente se ha demostrado que la combinacin de mltiples agentes como 0,30-0,99=Regular; NNT/NNH >1=Pobre.
esteroides + inmunoglobulina endovenosa + vincristina puede ser efectiva en La relacin NNT/NNH es una medida apropiada que pudiera orientar para tratar,
pacientes que no responden a uno o dos agentes. El esquema a emplear sera: desde el punto de vista mdico, la PTI crnica es lo que implica en primer lugar si el
metilprednisolona en forma de pulsos a altas dosis: 1 gramo por va EV diario por NNT es menor que el NNH el paciente puede ser tratado y si el NNH es menor que el
3 das + inmunoglobulina a 1 g/diario EV por 2-3 das + vincristina 2 mg EV en bolo NNT lo ms recomendable es no tratarlo. En resumen mientras menor sea la relacin
lento (ver figura 3)1. NNT/NNH el tratamiento es ms beneficioso para el paciente (Figura 3).
La transfusin de plaquetas est indicada slo despus de trauma craneal o en caso Las revisiones sistemticas en la prctica clnica, contienen una gran cantidad de
de sangrados que ponen en peligro la vida. informacin y son ms apropiadas que los ensayos individuales para describir
Tratamiento secundario en PTI crnica en adultos: anlisis de la evidencia el verdadero efecto clnico de una intervencin. Los resultados expresados en
Cuando un paciente con PTI entra en una fase crnica al no responder favorablemente unidades estadsticas tradicionales en estas revisiones sistemticas no pueden ser
al tratamiento inicial, generalmente inmunosupresores y en menor proporcin aplicadas inmediatamente a la prctica clnica, por el contrario, el NNT si posee
altas dosis de inmunoglobulina G o Anti-D, surgen varias preguntas que el mdico esa caracterstica. El clculo del NNT se obtiene fcilmente al obtener el inverso de
hematlogo debe responder: Est el paciente en condiciones de ser tratado la Reduccin Absoluta del Riesgo (RAR) la cual es la diferencia entre la proporcin
mdicamente?, Es el paciente candidato a esplenectoma? Qu tratamiento se de eventos de un grupo experimental y un grupo control o comparativo. El NNT
49 50

puede ser aplicado a diferentes resultados cuando estos son de expresin binaria adversas, usando los criterios de toxicidad comn de efectos adversos (CTCEA)]53
(respuestano respuesta), su empleo puede ser reportado en eficacia del tratamiento, tomando en cuenta los efectos adversos entre el grupo experimental y el control.
eventos adversos (en estos casos se usa el NNH, H del ingls harm), intervencin Su clculo se realiz empleando el programa estadstico Quick Calcs en lnea
profilctica o de prevencin de eventos48. (www.graphpad.com/quickcalcs/index.cfm). En algunos artculos fue imposible
La PTI es una enfermedad de curso generalmente benigno, con baja mortalidad49 determinar el NNH porque no se especificaba claramente los efectos adversos. Es
y con excepcin de la esplenectoma, en gran parte de los casos el tratamiento importante acotar que los resultados expresados en este estudio se refieren al NNT
es ambulatorio. Como en la mayora de los pacientes el beneficio es mayor que el inicial puesto que este puede ser modificado por variables como el grupo control, el tiempo
riesgo, es posible realizar mltiples ensayos clnicos de tratamiento, en la bsqueda o duracin de una respuesta al tratamiento y el intervalo de confianza al 95% (IC95%).
de alternativas a la refractariedad de los esteroides, que puedan lograr un mejor
pronstico. No obstante, la respuesta favorable por tiempo prolongado, a los A continuacin se detallan las frmulas para el clculo de la RAR, el NNT, el IC95% y
diferentes esquemas teraputicos solo alcanza un promedio de 40%50. el NNH:
El diseo de los estudios clnicos en PTI muestra una falta general de rigurosidad RAR=(proporcin eventos grupo control) (proporcin eventos grupo
en los ensayos teraputicos, con bajo poder estadstico que no permiten establecer experimental)
conclusiones definitivas51. Por tal motivo, la decisin de escoger determinado
tratamiento, est usualmente basada en la experiencia y preferencia del mdico 1 1
porque la evidencia cientfica disponible, en su mayora no est apoyada por estudios NNT= =
(proporcin eventos grupo control) (proporcin BAR
de alto nivel de significacin clnica y estadstica1. Los metaanlisis realizados en PTI eventos grupo experimental)
crnica del adulto, pueden ofrecer ayuda para fundamentar conclusiones o pautas
definitivas de tratamiento y algunas guas de tratamiento basadas en la evidencia 1
pueden ser tiles en la toma de decisiones clnicas apropiadas en el manejo de la PTI52. NNH=
(proporcin eventos adversos grupo control) (proporcin
El objetivo del presente trabajo fue aplicar el reporte de las medidas de efecto (RAR, eventos adversos grupo experimental)
NNT y NNH) en el estimado del beneficio/perjuicio de un determinado tratamiento
sobre la PTI. 1
IC95% NNT (NNH)=
Material y mtodos IC95% RAR
La investigacin se enfoc en la seleccin de los artculos cientficos publicados
de los diferentes tratamientos en PTI en los cuales estaba presente un Figura 3.
grupo placebo o comparativo como control. Se seleccionaron 30 artculos Relacin NNT/NNH en las diferentes drogas utilizadas en el tratamiento de
entre los aos 1992 a 2011 utilizando como buscadores: PubMed-Medline, adultos con PTI crnica.
(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Google Acadmico (scholar.google.com.), la
Colaboracin Cochrane (www.cochrane.org) y resmenes obtenidos en congresos 1.4
1.5
recientes (meeting abstracts de la American Society of Hematology, ASH).
1 0.66 0.75 0.75 0.75
0.77 0.8
Los parmetros para la seleccin de los mencionados artculos fueron escogidos 0.56
0.43
segn la terminologa en ingls Medical Subject Heading (MeSH) bajo los siguientes 0.5 0.23 0.25 0.3
criterios: 1) PTI primaria, inmune, autoinmune o idioptica, 2) diseo tipo estudio 0.06 0.12 0.14
0
aleatorio doble ciego placebo controlado (ADPC), estudio placebo controlado (APC),
IgG iv
Anti- D
Rituximab
Romiplostim
Dexametasona
Dapsona
Danazol
Interferon
Vinca
Ciclofosfamida
Ciclosporina
MMF
Azatioprina
Tto Comb.
Eltrombopag
estudio comparativo de tratamiento y 3) estudios con ms de 15 pacientes. Las

revisiones, grupos de trabajo sobre PTI (Task forces), guas de tratamiento o artculos
agregativos (metaanlisis) no fueron objeto del presente estudio. NNT/NNH
Clculo del NNT/NNH
El NNT, es el inverso de la reduccin absoluta del riesgo (1/RAR) entre el grupo
experimental y el control; de la misma forma se calcula el NNH [reacciones Interpretacin: NNT/NNH <0,30=Buena; NNT/NNH 0,30-0,99=Regular; NNT/NNH >1=Pobre
51 52

Si se toman en cuenta los valores de referencia para la figura anterior, se puede 16,32
inferir que la relacin NNT/NNH discrimina tres grupos de medicamentos: el primero [(-3,0)- 6 0,77 50 mg dosis
9
Eltrombopag30 35,64] apropiada
con NNT/NNH bueno (IgG EV, eltrombopag, Ig anti-D, rituximab y romiplostim), un
59,66 2 0,22
segundo grupo con una relacin NNT/NNH regular (dapsone, danazol, interferon, Bussel et al 9
Eltrombopag50 ADPC 118 43 dias (39,86- (1,3-2,3)
(2007)56
alcaloides de la vinca, dexametasona, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato 79,45)
2 0,041
48
mofetil y azatioprina) y un tercer grupo con una pobre relacin NNT/NNH cuya Eltrombopag75 71,80 (1,1-1.9)
(53,80-
referencia es el tratamiento combinado, asumiendo que se potencia la respuesta 89,80)
plaquetaria, pero tambin se suman los efectos adversos y en este caso los riegos son 88,24
Bussel et al. 2
mayores que los beneficios a obtener. Romiplostim ADPC 22 12 semanas (72,92- No enfatizan
(2011)57 (1,0-1.4)
103,55) efectos adversos
En relacin con el costo/beneficio de los diferentes tipos de tratamiento, hay Kuter el al.
Comparativo 52 semanas 42,25 3 7 0,42 Mejor Romiplostim
Romiplostim vs tto. 234 (33,18- (1,7-3,1) (3,6- Beneficio neto
medicamentos con una relacin elevada (eltrombopag, romiplostim, IgG va EV, (2010)58
estndar 58,31) 55,1)
ciclosporina e interferon alfa), un segundo grupo con un costo/beneficio moderado 18 15 semanas 83,33
Saleh et al. 2
Romiplostim APC (62,25- 6 0,33 Beneficio neto
(IgG anti-D, rituximab, danazol y micofenolato mofetil) y un tercer grupo cuyo costo/ (2010 ASH)59
104,42)
(1,0-1,6)
beneficio es bajo (prednisona, azatioprina, alcaloides de la vinca, ciclofosfamida, Miyazaki 34 12 semanas 70,45 2 10 0,20 Beneficio neto
dapsone y dexametasona) (Tabla 1). et al. Romiplostim ADPC (44,45- (1,0-2,2)
(2010 ASH)60 96,45)
Resultados 85 52 semanas 15,21 7 5 1,4 Mejor Romiplostim
Comparativo [(-2,06)- (2,3- menor incidencia
De acuerdo con este anlisis, las drogas ms recomendadas para tratar adultos con PTI vs Tto 32,48] 85,4) de fracaso y de
Boccia et al.
crnica refractaria a esteroides, seran en orden de efectividad y seguridad: la Ig G va Romiplostim estndar y 3 0,6 esplenectoma
(2010 ASH)46
vs incidencia 37,68 (1,8-5,4) 5 Beneficio parcial
EV, eltrombopag, inmunoglobulina anti-D, romiplostim y rituximab, aunque se debe esplenec. (18,37-57,0) (2,3-
85,4)
acotar que este grupo posee un costo/beneficio elevado a moderado; otro grupo de
76,47
medicamentos seran poco recomendable o recomendable bajo precaucin, porque (65,60-
posee una relacin NNT/NNH regular, lo que implica presencia notable de reacciones 87,33)
2 Mejor Romiplostim.
adversas, adems de un costo/beneficio variable (dapsone, danazol, dexametasona, ADPC 38,10 (1,1-1,5)
Kuter et al. Comparativo (23,4-52,78) NNT favorable
micofenolato mofetil, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, interferon y alcaloides (2008)61
Romiplostim
Esplenec. vs 125 24 semanas 3 en no
de la vinca) y finalmente, el tratamiento combinado no es recomendable porque los No esplenec. 56,21 (1,9-4,2) esplenectomizados
(38,72- No enfatizan
efectos adversos superan los beneficios a obtener (Tabla 1). 73,70) 2 efectos adversos
(1,4-2,6)
Tabla 1.
53 No esoecifica 11,93 9 3 3 No hay diferencias
Resultados de las medidas de efecto obtenidas en diferentes modalidades de Kane et al. Comparativo [(-10.87)- (1,6-7,7) Beneficio parcial
IgG e.v.
(2010)62 vs Anti-D 34,92]
tratamiento en PTI 54 0,16
Autor Duracin 81 72 hrs 21,25 5 Mejor IgG e.v.

Tipo de N RAR (%) NNT NNH Shagoli et al. Comparativo
(ao Tratamiento del NNT/NNH Comentarios* IgG e.v. (7,44-35,05) (2,8- No enfatizan
anlisis pacientes (IC 95) (IC 95) (IC 95) (2008)63 vs Anti-D
publicacin) tratamiento 13,4) efectos adversos
51,10 2 10 0,20 Beneficio neto 97 7 dias 14,84 7 Igual efecto

Cheng et al. Bussel et al. Comparativo
Eltrombopag ADPC 197 6 meses (38,01- (1,6-2,6) (5,3- IgG e.v. [(-5,37)- No enfatizan
(2011)54 (2004)64 vs similar
64,19) 38,5) 35,04] efectos adversos
38,64 Beneficio neto Comparativo 122 18 dias 8,81 11 Mejor IgG-PRD

Bussel et al. 3 Godeau et al.
Eltrombopag ADPC 114 6 semanas (22,67- 76 0,04 NNH grado 3-4 E.A. IgG e.v. IgG-PRD vs [(-7,44)- No enfatizan
(2009)55 (1,8-4,4) (2002)65
54,61) MPRD-PRD 25,06] efectos adversos
53 54

37 8 dias 45,61 10 0,20 Beneficio neto 7,14 No enfatizan
Godeau et al. Comparativo 2 Comparativo
IgG e.v. (17,15- Mejor 1g/Kg/d Hou et al. [(-37,29)- 14 efectos adversos
(1999)66 vs dif. dosis (1,3-5,8) MMF Esplenec. vs 21
74,08) (2003)78 24 semanas 51,57] Mejor no
no esplenec.
70 12 meses 19,0 6 16 0,38 Beneficio parcial esplenectomizados
[(-2,65)- Mejor anti-D
Comparativo No enfatizan
40,65] No diferencias Vancini- 68,97
George et al. vs PRD Comparativo 2 efectos adversos
IgG anti-D 22 esplenec. vs no Califani et al. Dapsona 52 (52,13-
(2003)67 Esplenec vs Esplenec. vs 21 meses (1,2-1,9) Mejor no
4,6 espenec. (2008)79 85,80)
no esplenec no esplenec. esplectomizados
[(-18,40)-
27,58]
No enfatizan
Newman 27 21 dias 20,78 5 10 0,5 Beneficio parcial 150 33 meses 45,66 efectos
Comparativo Pamuk et al Comparativo 3
et al. IgG anti-D [(-12,02)- Mejor 75g/Kg/d Esplenect. (28,99- adversos Mejor
vs dif. dosis (2002)80 vs PRD (1,6-3,4)
(2001)68 53,58] 62,32) esplenectoma
No especifica 15,68 7 Mejor en
Comparativo
(5,09-26,27) (3,8- jvenes y en no No enfatizan
Scaradavou vs edad y
19,6) esplenectomizados Stasi et al. Comparativo 121 92 meses 35,76 3 efectos
et al IgG anti-D esplenec. 156 Esplenect.
3,29 No enfatizan (1995)81 Vs PRD (21,94- (2,0-4,6) adversos Mejor
(1997)69 vs no
[(-8,74)- 31 efectos adversos 49,58) esplenectoma
esplenec
15,32]
No enfatizan
30,22 Schiavotto
490 3 meses 8 efectos adversos
Comparativo 40 30 dias [(-0,81)- 4 Mejor anti-D. et al. Esplenect. Comparativo 13,70
(3,9- Mejor en jvenes
vs Ig 61,25] Mejor respuesta no (1993)82 vs edad (1,95-25,46)
51,4)
Vizcaino et al. policlonal y esplenectomizados
IgG anti-D
(1992)70 Esplenec. 16,61 7 y en nios
vs no [(-17,70)- No enfatizan RAR: Reduccin Absoluta del Riesgo; NNT: Nmero Necesario a Tratar, NNH: Nmero Necesario para Daar (Harm), *A menos que se
esplenec. 50,93] efectos adversos
especifique el NNH se calcula tomando en cuenta todos los grados de Eventos Adversos (E.A.); IC 95: Intervalo de Confianza del 95%;
Comparativo 2,86 35 No hay diferencias
3 dif. Dosis 6 meses [(-20,41)- No enfatizan ADPC: Aleatorio Doble ciego Placebo Controlado; APC: Aleatorio Placebo Controlado; MMF: Micofenolato Mofetil; PRD: Prednisona;
Zwaginga
(dosis 1 vs 26,12] 18 efectos adversos PRDNS: Prednisolona; MPRD: Metilprednisolona.
et al. Rituximab 105
dosis 2 y 5,71
(2010 ASH)71
dosis 1 vs [(-17,66)-
dosis 3) 29,09]
Un anlisis ms selectivo del presente estudio permiti agrupar los diferentes
36 26 semanas 41,67 3 No hay diferencias tratamientos en agonistas de la trombopoyetina o trombopoyticos, las
(5,49-77,84) (1,3- No enfatizan
Comparativo 18,2) efectos adversos
inmunoglobulinas, los inmunomoduladores y la esplenectoma como se resume a
Hasan et al
Rituximab vs dif dosis 12,50 continuacin:
(2009)72
vs Dif Ttos [(-26,04)- 8
51,04]
Los estudios con trombopoyticos (Eltrombopag, romiplostim) presentaron
6 meses 4 24 0,16 Mejor Rituximab
Comparativo 26,73 (2,2- + Dex alto nivel de evidencia, con un beneficio neto: mejor NNT, intervalos de
Zaja et al.
Dexamet. + Rituximab 103 (7,93-45,53) 12,6) NNH grado 3-4
(2010)73
vs Dex sola E-A
confianza aceptables y mejor relacin beneficio/perjuicio que aquellos de
Beneficio neto diseo inferior.
151 4 aos 12,91 8 25 0,32 No hay diferencias
Bae et al. Comparativo
(2010 ASH)74
Dexamet.
vs PRDSN
[(-0,76)- Beneficio parcial Al analizar el tratamiento con inmunoglobulinas, no se obtuvieron diferencias
26,59]
notables en el NNT (6 para IgG endovenosa y 7 para IgG anti-D), en la mayora
14,29
Sikorka et al. Vinca
(2004)75 alcaloides
Comparativo 22 8 semanas [(-28,50)- 7 Mejor Vinca sola de ellos el beneficio fue parcial, aprecindose una mayor presencia de efectos
vs PRD 57,07]
adversos al emplear IgG anti-D. Con la inmunoglobulina anti-D el NNH fue de
50 8 semanas 8 Mejor dosis baja No
Fujimura 13,33
et al.
Interferon
Comparativo [(-14,62)-
enfatizan efectos 13 (por cada 13 pacientes tratados con anti-D, uno present efectos adversos)
alfa2b adversos
(1996)76 vs dif dosis 41,29] y con la IgG endovenosa el NNH fue 22.
Comparativo 20 98 das 10 10 5 2 Alta toxicidad
Kappers-
Vs PRD- [(-35,39)- No beneficio En el grupo inmunomoduladores, al emplear rituximab el beneficio fue
Klune et al. Ciclosporina
esplenec. y 53,39] neto solo o al asociarse con dexametasona; con los alcaloides de la vinca,
(2001)77
no esplenec.
el Micofenolato Mofetil (MMF) y la dapsona, el beneficio fue variable y la
55 56

ciclosporina que mostr una alta toxicidad (NNH menor que NNT). Se observ aleatorios placebo controlado. En los ensayos comparativos para el clculo del NNT,
en todos los tratamientos un NNT favorable en el grupo no esplenectomizado, se asume como grupo control aquel considerado como tratamiento estndar o
al igual que una menor tendencia a realizar la esplenectoma en estudios situacin ms frecuente (en el caso de esplenectoma, los no esplenectomizados sera
con NNT bajo, el NNT fue mejor en los adultos jvenes (menores de 40 aos) el grupo estndar).
comparados con los de mayor edad.
Aunque el NNT ha demostrado ser una medida de efecto con un alto significado
La esplenectoma tuvo un NNT promedio de 5 (uno de cada 5 pacientes estadstico y clnico, Smeeth y colaboradores sealan que an persiste entre los
respondi a la esplenectoma) lo que indica una respuesta favorable a este mdicos, los pacientes y grupos interesados en salud pblica la tendencia a creer que
procedimiento. El beneficio de un determinado tratamiento sobre un control o una intervencin es deseable cuando su efectividad es presentada como reduccin
grupo comparativo es usualmente expresado como riesgo relativo, reduccin en el riesgo relativo ms que cuando los mismos estudios son presentados como
relativa del riesgo o razn de posibilidades (odds ratio). NNT87. No obstante, dadas las ventajas de la RAR y el NNT en la toma de decisiones
clnicas, ellas deberan ser reportadas conjuntamente con las otras medidas de riesgo
Estas variables han sido utilizadas ampliamente tanto en estudios clnicos como
para el tratamiento en la PTI o en cualquier trabajo observacional con resultados
epidemiolgicos. Sin embargo, como expresin del efecto para la toma de decisiones
binarios o dicotmicos88.
clnicas es ms significativo el uso del NNT, el cual tiene la ventaja de que une la
significacin clnica y la estadstica y puede ser apreciado fcilmente por los mdicos Referencias
porque traslada los resultados de la investigacin clnica a la prctica83. No obstante 1. Provan D, Stasi R, Newland A et al. International Consensus report on the investigation and management
pocas revisiones sistemticas o metaanlisis utilizan estas medidas de efecto, a pesar of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115:168-186.
de su simplicidad y su importancia en la toma de decisiones clnicas, como ejemplo 2. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T et al. Standardization of terminology, definitions and decisional
se puede mencionar que de treinta y dos revisiones sistemticas desde el ao 2000 criteria in immune thrombocytopenic purpura (ITP) in adults and children. Report from an International
en adelante, solo una reporta resultados usando el NNT84. Como medida de efecto el Working Group. Blood 2009; 113:2386-2393.
NNT revela el nmero de pacientes que es necesario tratar para obtener un resultado, 3. Cines D. The Immune Thrombocytopenia Syndrome: A Disorder of Diverse Pathogenesis and Clinical
para prevenir un evento (NNT para profilaxis) o un beneficio (NNT para tratamiento). Presentation. Hematol Oncol Clin North Amer 2009; 23:1275-1297.
Al aadir el intervalo de confianza del 95% al NNT (se construye como el inverso del IC
4. Valduni C, Savola A, Seri M, Inherited thrombocytopenias frequently diagnosed in adults. Thromb
95% de la RAR), es factible inferir la magnitud y la significacin del resultado. Cuando
Haemost 2013:11:1006-19.
el IC 95% del NNT no es estadsticamente significativo, como sucede y uno de sus
lmites es negativo, el NNT puede ser representado sin este parmetro85 y sugiere que 5. McMillan R, Bussel JB, George JN, et al. Self-reported health-related quality of life in adults with chronic
en algn momento pudo no haber diferencias significativas con el grupo control o immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2008; 83:150-54.
comparativo. 6. Crary S and Buchanan G. Vascular complications after splenectomy for hematological disorders. Blood
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En el caso de los trombopoyticos, a pesar de un NNT promedio favorable, la duracin
del tratamiento y su seguimiento no permite establecer conclusiones definitivas 7. Ahn Y, Horstman L, Jy W, Jimnez J, Bowen B. Vascular dementia in patients with immune
sobre su efectividad, puesto que los eventos adversos severos (grado 3-4) todava thrombocytopenic purpura. Thromb Res 2002; 107:337-344.
estn reportados en fase 3 del tratamiento, habra que esperar los efectos a largo 8. Ozner M, Ahn Y, Hostian L, Jy W, Kolodny L, Myerburg R. Chronic platelet activation and acute coronary
plazo y la incidencia de algunos de ellos como trombosis, incremento de fibras de syndrome in 13 middle-aged patients. Clin Appl Thromb Hemost 1997; 3:46-53.
reticulina en mdula sea y dao heptico entre otros86.
9. Palekar NA, Harrison SA. Extrahepatic manifestations of hepatitis C. South Med J 2005; 98:1019-1023.
En el resto de los agentes teraputicos el beneficio fue variable, pero conservan su
10. Pyrsopoulos NT, Reddy KR. Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis. Curr Gastroenterol
opcin como alternativa de tratamiento porque la a relacin beneficio/perjuicio es Rep 2001; 3:71-78.
favorable.
11. Chiao EY, Engels EA, Kramer JR et al. Risk of immune thrombocytopenic purpura and autoimmune
Por lo anteriormente expuesto, se evidencia en el anlisis individual de los hemolytic anemia among 120 908 US veterans with hepatitis C virus infection. Arch Intern Med 2009;
tratamientos revisados que el NNT puede ser fcilmente calculado en los estudios 169:357-363.
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63 64

Captulo 5 anti-meningoccica C conjugada y anti-H. influenzae b (Hib) y vacuna antigripal,
preferiblemente 4 semanas antes de la esplenectoma, aun cuando se puede
Esplenectoma en adultos con PTI
hacer 2 semanas antes, y luego ser revacunados cada 3 a 5 aos con la vacuna
Introduccin antineumoccica, o de acuerdo con las recomendaciones locales. Repetir la vacuna
Aun con la aprobacin de nuevas molculas para el tratamiento de la PTI crnica y/o antimeningoccica tetravalente a los dos meses de su primera administracin. En
refractaria, la esplenectoma sigue siendo el tratamiento de segunda lnea en estos pacientes que han recibido Anti CD-20 (Rituximab) dentro de los 6 meses previos
casos. Este procedimiento quirrgico ha sido empleado con distintos resultados. a la esplenectoma, la vacunacin puede no ser efectiva y sta se recomienda una
Los mdicos deben ajustar la decisin teraputica en funcin de la individualizacin vez que ocurra la recuperacin de la poblacin linfocitaria B5,6.
de cada caso, tomando en cuenta la historia de episodios hemorrgicos, las
comorbilidades, las expectativas del paciente y su disponibilidad para realizar 3. En pacientes esplenectomizados, el beneficio de la utilizacin profilctica y
el procedimiento quirrgico. La esplenectoma est indicada en pacientes con crnica de antibioticoterapia, no ha sido aclarado. Es importante la educacin del
trombocitopenia severa y sintomtica refractaria al tratamiento de primera lnea tras paciente, frente a la presencia de episodios febriles y acudir de inmediato a su
un seguimiento al menos de 6 meses. En caso de sangrados severos podra realizarse mdico tratante o en ausencia de ste, a un servicio de emergencia.
con mayor premura. La tasa de morbilidad de la esplenectoma es del 33%, en relacin 4. El diagnstico por imgenes ha revelado tejido esplnico accesorio en el 12%
con factores como la obesidad y edad avanzada. Las complicaciones ms frecuentes de los esplenectomizados. En aquellos que recaen, sospechar su existencia
son pleuropulmonares, hemorragias y trombosis. especialmente si se observa la desaparicin de cuerpos de Howell-Jolly. Sin
Los objetivos de los tratamientos de segunda lnea para la PTI son: embargo, en aquellos que nunca respondieron a la esplenectoma, su respuesta
a) Incrementar el nmero de plaquetas. a la remocin del tejido esplnico accesorio es extremadamente rara1. Se
b) Alcanzar un nivel plaquetario hemosttico. recomienda la realizacin de ultrasonido abdomino-plvico en el preoperatorio
c) Intentar la induccin de una remisin prolongada. con la finalidad de precisar la existencia de tejido esplnico accesorio.
En trminos generales, se debe considerar la esplenectoma en estos pacientes con: Complicaciones de la esplenectoma
PTI severa (cuenta de plaquetas <10 x 109/L). Dentro de las complicaciones de la esplenectoma se incluye: hemorragias, hematoma
Alto riesgo de hemorragias (cuenta de plaquetas <30 x 109/L). peri-pancretico, infecciones (abscesos subfrnicos, infecciones pneumoccicas,
Requerimiento continuo de terapia esteroidea1. sepsis), trombosis, hospitalizacin prolongada, readmisin en hospitalizacin
El 80% de los pacientes con PTI responden a la esplenectoma, y el resultado se y requerimiento de intervenciones teraputicas adicionales. Se observan ms
mantiene en el 66% de ellos, sin requerimientos de terapias adicionales por lo menos complicaciones en pacientes mayores de 65 aos. En un anlisis sistemtico reciente,
durante 5 aos3. Despus de la esplenectoma, el tiempo aproximado para conseguir la frecuencia de complicaciones de la esplenectoma a travs de laparotoma ocurri
algn tipo de respuesta vara entre uno y 24 das. Muchos pacientes que no alcanzan en el 12,9% vs. 9,6% cuando se realiz a travs de laparoscopia, con una mortalidad
el efecto completo pueden experimentarlo parcial y transitorio2. Aproximadamente del 1,0% y 0,2%, respectivamente7.
el 14% de ellos no reacciona y el 20% recae a las semanas, meses o aos despus de Debido a que en algunos pacientes con PTI esplenectomizados se han informado
la esplenectoma3. eventos tromboemblicos, se recomienda el tratamiento anti-trombtico profilctico
Consideraciones en el preoperatorio en el post-operatorio a todos aquellos sometidos a un procedimiento quirrgico8.
1. Se recomienda hacer la esplenectoma con una cuenta plaquetaria igual o mayor En sujetos mayores de 16 aos, la tasa de infecciones en los primeros 5-7 aos de la
a 80 x 109/L, y como alternativa la transfusin plaquetaria preoperatoria, para ciruga es del 3-5% y la mortalidad por sepsis de 1,4%. No existe un consenso claro
pacientes con cuenta plaquetaria menor a 20 x 109/L, y en aquellos que no se sobre la indicacin de la profilaxis antibitica en adultos. En caso de sujetos con
logr comprobar refractariedad al uso de Ig EV o glucocorticoides por va oral o alto riesgo infeccioso (ms de 2 meses con esteroides, tratamiento inmunosupresor
EV. Estos medicamentos se pudieran utilizar como profilaxis preoperatoria4. activo, enfermedad crnica cardiovascular o respiratoria) sera apropiado realizar
2. Los pacientes esplenectomizados poseen un mayor riesgo de contraer infecciones profilaxis, durante al menos los cinco aos siguientes a la esplenectoma, usando
difciles por grmenes encapsulados como el Streptococcus pneumoniae, preferiblemente la va oral con amoxicilina + cido clavulmico 500/125 mg/24 horas,
Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae, en consecuencia requieren ser y no la va parenteral (dependiendo de la trombocitopenia) con penicilina benzatnica
vacunados de manera profilctica, con la vacuna polivalente anti-neumoccica, sdica 5.000.000 UI/mes por va intramuscular9.
65 66

La concientizacion y educacin adecuadas del paciente resulta bsica en cualquier Referencias
1. Provan D, Stasi R, Newland A, Blanchette V, Bolton-Maggs P, Bussel J et al. International consensus
caso, adiestrndolo en la identificacin de situaciones de riesgo. El paciente ha de
report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;
tener presente que cualquier episodio de fiebre o escalofros pueden ser signos de 115:168-86.
sepsis fulminante, en consecuencia debe comunicarse de inmediato con su mdico
2. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold D et al. Standardization of terminology,
tratante y acudir al servicio de emergencia de cualquier centro asistencial. definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report
from an international working group. Blood 2009; 113:2386-93.
Prediccin de la respuesta a la esplenectoma
En la actualidad no es posible predecir el xito de la esplenectoma. La respuesta 3. McMillan R, Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. Blood
2004; 104:956-60.
a la terapia con esteroides por va oral y con el uso de inmunoglobulina por va
endovenosa, posee poco valor pronstico. Sin embargo, los mtodos radioisotpicos 4. Psaila B, Bussel J. Refractory immune thrombocytopenic purpura: current strategies for investigation
and management. BJH 2008; 143:16-26.
(Indio radiactivo, 111In) pueden tener un valor de prediccin significativo en estimar la
respuesta a la esplenectoma, pero su sensibilidad es muy variable. Cuando el marcaje 5. Cines D, Blanchette V. Immune Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2002; 346:995-1008.
radioactivo revela que las plaquetas son destruidas en el bazo, el 90% de los pacientes 6. Cines D, Bussel J. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood 2005; 106:2244-51.
responden a la esplenectoma, lamentablemente la accesibilidad del estudio es muy 7. Stasi R. Immune thrombocytopenic purpura: The treatment paradigm. Eur J Haematol 2009; 82
limitada1. (Suppl. 71):13-19.
8. Crary S, Buchanan G. Vascular complications after splenectomy for hematologic disorders. Blood 2009;
Cuenta de plaquetas recomendadas para procedimientos e intervenciones.
114:2861-68.
Los niveles de plaquetas seguros difieren para personas sedentarias que para
9. Lamsfus-Prieto JA, Membrilla-Fernndez E, Garcs-Jarque JA. Prevencin de la sepsis en pacientes
aquellas con estilos de vida con actividad fsica notable, pero estos hallazgos no han
esplenectomizados. Cir Esp 2007; 81:247-51
sido investigados de manera sistemtica. Se considera un nivel de 50 109/L como un
10. Stasi R, Provan D. Management of Immune Thrombocytopenic Purpura in Adults. Mayo Clin Proc 2004;
lmite hemosttico razonable para personas cuyo oficios exigen una actividad fsica
79:504-22.
considerable, como carpinteros y agricultores; los atletas que practican deportes
de contacto, tal vez necesitan una cuenta plaquetaria mnima igual o mayor de
80 109/L. El Comit Britnico para la Estandarizacin en Hematologa propuso los
valores de plaquetas considerados como seguros para la realizacin de procedimientos
diagnsticos, odontolgicos y quirrgicos (Tabla 1)1,10.
Tabla 1
Cuenta plaquetaria recomendada para la realizacin de procedimientos
quirrgicos y disminuir el riego de complicaciones hemorrgicas1,10
Cifra de plaquetas
Procedimientos
(x 109/L)
Odontolgico 10
Extracciones 30
Bloqueo dental regional 30
Ciruga menor 50
Ciruga mayor 80
Parto vaginal 30
Cesrea 50
Anestesia raqudea o epidural 80
67 68

Captulo 6 b. Eltrombopag: Aprobado por la FDA el 20-11-2008 y por la EMEA
el 11-03-2010 para los adultos con pobre respuesta a esteroides,
Nuevas molculas
inmunoglobulinas o esplenectoma.
Introduccin
Tabla 1
El hallazgo fisiopatolgico reciente acerca de los niveles de trombopoyetina (TPO)
Caractersticas comparativas de los agentes trombopoyticos de primera y
en suero de pacientes con PTI frecuentemente son normales o incluso bajos,
segunda generacin.
independientemente de la trombocitopenia severa, aunado a que estos pacientes
Vida Respuesta Inicio de Mxima Desarrollo
tienen una megacariocitopoyesis inadecuada, con baja produccin de plaquetas y Va de
Trombopoyetinas media a dosis respuesta respuesta de
apoptosis incrementada1 sugiri la posibilidad de utilizar TPO recombinante como administracin
(Horas) nica (das) (das) anti-TPO
parte del tratamiento de la PTI. Primera generacin
TPOrh 30-40 S 5 10-14 EV No
Lamentablemente, los primeros estudios con estos derivados peptdicos PEG-rHuMDGF 25-30 S 5 10-14 SC S
trombopoyticos en el ao 1998, provoc que algunos de los pacientes incluidos Segunda generacin
TPO pptido-mimtico: 110-160 Si 5 12-15 SC No
desarrollaran anticuerpos anti TPO que afectaron tanto a la TPO exgena como a
Romiplostim
la endgena, induciendo un efecto anti TPO prolongado y severo que profundiz TPO no 21-32 No* 5 16 Oral No
la trombocitopenia inicial. As se suspendi radicalmente el uso de esta primera pptido-mimtico:
generacin de agentes trombopoyticos2. Eltrombopag
*: No hay respuesta a la dosis nica; debe mantenerse dosis diarias
Nuevas molculas
En la bsqueda de los nuevos preparados se han seguido diferentes estrategias, que Abreviaturas: PEG-rHuMDGF: Factor de crecimiento recombinante pegilado de los megacariocitos;
se pueden agrupar en tres categoras: TPOrh: Trombopoyetina recombinante humana; TPO: Trombopoyetina; EV: Endovenoso;
SC: Subcutnea.
1) Pptido-mimticos de la TPO;
2) Agentes no pptido mimticos; y Agonista pptido mimtico de la TPO
3) Anticuerpos agonistas del receptor de la TPO. El romiplostim (AMG 531) es un pptido mimtico de la TPO, est formado por dos
secuencias peptdicas idnticas, que no guardan homologa con la secuencia de la
Hay un buen nmero de estudios en marcha con diferentes molculas, cuyas TPO, unidas a dos fragmentos Fc de IgG1, lo que prolonga notablemente su vida
caractersticas se resumen en la tabla 1, pero esta revisin est enfocada en dos media en la circulacin4.
agentes aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicine
Estudios in vitro demostraron que el romiplostim se une al receptor de la TPO
Agency (EMEA), disponibles en el pas para su uso clnico3: compitiendo con la trombopoyetina recombinante humana (TPOrh). Su unin,
a. Romiplostim: Aprobado por la FDA, el 22-08-2008 para su uso en los adultos al igual que ocurre con la molcula recombinante, induce el crecimiento y
maduracin de los megacariocitos va JAK2, STAT5, P38 MAPK y AKT4,5. Estudios
con pobre respuesta a esteroides, inmunoglobulinas o esplenectoma y
experimentales realizados en monos Rhesus tambin comprobaron que una sola
aprobado por la EMEA el 20-11-2009 para su empleo en adultos refractarios
dosis, independientemente de su administracin por va endovenosa o subcutnea,
a otros tratamientos y que fueron esplenectomizados. Se puede considerar es capaz de producir un aumento de plaquetas que se inicia al quinto da de la
como segunda lnea teraputica para adultos no esplenectomizados inyeccin, alcanzando el mximo pico entre los 7 y 9 das. En los ltimos aos se han
donde est contraindicada la ciruga. realizado diferentes estudios de fase 1 y 2 en humanos con este frmaco, habindose
69 70

comprobado una respuesta dosis-dependiente y la ausencia de reacciones adversas Aunque se ha encontrado un incremento, aparentemente reversible, de las fibras
severas del grado III y IV4,5. Se ha observado trombocitopenia transitoria de rebote reticulares en las biopsias de mdula sea de pacientes en tratamiento con
despus de descontinuar el frmaco en aproximadamente 10% de los casos, romiplostim, hasta los momentos no ha habido evidencia de progresin a mielofibrosis
posiblemente por aumento de la depuracin de TPO debido al nmero incrementado o desrdenes mieloproliferativos clonales4. Desde el ao 2012 est a disposicin para
de megacariocitos. Dos ensayos de fase 3 se condujeron en paralelo e incluyeron a su uso clnico en nuestro pas. As mismo ha habido mucho inters en si el producto
pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados que haban recibido mltiples verdaderamente incrementa el riesgo trombtico de estos pacientes. Sin embargo, los
lneas de tratamiento, los cuales fueron aleatorizados para recibir romiplostim estudios despus de 5 aos de seguimiento y de utilizacin del producto resumidos
o placebo, iniciando el primero a una dosis de 1 g/kg de peso va subcutnea por Bussel y colaboradores7 confirmaron:
semanal, la cual se ajust progresivamente cada semana hasta un mximo de 10 g/kg
de peso segn requerimiento, para mantener cuentas de plaquetas estables entre Un total de 291 pacientes tratados por 48 semanas (rango, 1-244) (5 ensayos
50-200 x 109/L, en algunos pacientes se necesit posterior reduccin de dosis. clnicos).
El romiplostim demostr eficacia en pacientes con PTI esplenectomizados y no 94% de los pacientes tena cuentas de plaquetas 50 x 109/L, el 50% de los
esplenectomizados. La respuesta en la cuenta de plaquetas se observ en 87% pacientes 100 x 109/L en el 95% de las consultas mdicas.
(doble del basal o ms de 50 x 109/L). Despus de la primera dosis se encontr 30%
13 muertes totales (una posiblemente relacionada con el tratamiento).
de respuesta y 51% despus de la tercera dosis. La tolerabilidad del romiplostim
fue buena y los eventos adversos ms comunes fueron cefalea (35%), fatiga (33%), En conjunto, 17 (6%) pacientes presentaron eventos trombticos, aunque
epistaxis (32%) y artralgia (26%). La incidencia de eventos tromboemblicos fue en el grupo ms recientemente tratado y con las pautas de seguimiento
de 2,4% y 4,9% en quienes tenan riesgo de trombosis, incluyendo aquellos con disminuyeron sustancialmente (solo 4%) y los mismos no estuvieron
insuficiencia cardaca congestiva, anticuerpos antifosfolpidos, enfermedad de las relacionados estrictamente con la cuenta plaquetaria sino con el riesgo
arterias coronarias, hipertensin, cncer o historia de eventos trombticos6. trombtico individual (9 cardipatas, diabticos, obesos, tabaquismo, entre
En relacin con el romiplostim, se acotan las siguientes consideraciones prcticas: otros).
Se inicia a la dosis de 1 a 3 g/kg peso dosis. 9 (3%) pacientes presentaron aumento de las fibras reticulares en la mdula
sea.
El ascenso plaquetario solo ocurrir entre los das 7 y 10 despus de la primera
dosis. 2 (0,1%) pacientes tenan anticuerpos neutralizantes a romiplostim sin
reactividad a la TPO nativa7.
Aumentar la dosis inicial no mejora el tiempo de respuesta, solo repercute
en el nmero de plaquetas totales el cual puede aumentar sobre los valores Agonista no pptido mimtico de la TPO
normales aceptados y presentarse trombocitosis. Otro camino en la bsqueda de un nuevo factor estimulante de la trombopoyesis ha
sido el de las molculas agonistas con propiedad de estimular genes implicados en
Objetivo en la cuenta plaquetaria: 50 x 109/L a 200 x 109/L.
la activacin de la trombopoyesis dependiente de TPO, como pueden ser sustancias
Ajuste del tratamiento (1 a 10 g/kg) si dos cuentas sucesivas de plaquetas con capacidad de iniciar la va STAT. Investigaciones en este campo han encontrado
semanales fuesen <50 x 109/L o 200 x 109/L a 400 x 109/L.
un considerable nmero de sustancias no peptdicas con actividad mimtica a la TPO.
Suspender todo tratamiento temporalmente si la cuenta plaquetaria Dos de estas sustancias, eltrombopag y AK-501, pueden ser administradas por va oral
es >400 x 109/L y reiniciar cuando est alrededor de 200 x 109/L, bajando la y estn siendo estudiadas por su capacidad de estimular la trombopoyesis.
dosis previa al menos a 1 g/kg.
El eltrombopag (SB497115) es un agonista no peptdico de la TPO que tiene
Suspender el tratamiento por ms de una semana podra provocar descensos la propiedad de estimular los receptores implicados en la estimulacin de la
plaquetarios por debajo del valor plaquetario que amerite el inicio de la terapia trombopoyesis dependiente de TPO ampliando la seal de transduccin gnica.
(efecto rebote).
71 72

Es altamente especfico de especie y la activacin del receptor de la TPO la realiza de El estmago debe estar vaco y tomar el medicamento con agua, pues los
forma diferente a la TPO-rh y a los pptido-mimticos, ejerciendo un efecto aditivo alimentos interfieren su absorcin.
a la propia accin estimuladora de la TPO endgena8. Su mecanismo de accin se
Se recomienda tomarlo en la ltima hora de la noche.
basa en su unin al receptor de la TPO en un dominio transmembrana, que provoca
dimerizacin de su receptor que da a lugar a una transmisin inmediata de seal La dosis inicial en pacientes asiticos deber ser 25 mg por la tendencia a
intracitoplasmtica. De all el concepto de que su efecto es aditivo al de la TPO incrementar la bilirrubina y transaminasas de forma reversible.
endgena, pues su actividad se suma a la accin activadora de la TPO endgena y es El ascenso plaquetario ocurre en el 71% de los casos con 50 mg entre los das
adems independiente de la misma. Las vas de sealizacin y estimulacin celular 7 y 10, y en el 84% si la dosis inicial es de 75 mg.
tambin parecen estar relacionadas con JAK2, STAT, y P38 MAPK8,9.
Si se requiere disminuir la dosis por ascensos plaquetarios por encima de
El eltrombopag se administra por va oral, siendo necesaria solamente una toma 200 x 109/L (se disminuye inicialmente 25 mg).
diaria, y la correcta absorcin del frmaco exige estar en ayunas. Su dosis inicial es
La titulacin posterior por debajo de esta dosis, depende de la cuenta
de 50 mg/da (2 tabletas de 25 mg) en toma nica. En estudios fase 2 el incremento
plaquetaria, pudiendo realizarse suspensiones de dos maneras:
plaquetario documentado en los primeros cinco das de administracin, ocurre
independientemente de la cifra inicial de plaquetas, esplenectoma o no, y nmeros de Das alternos.
tratamiento previos; mientras que la mxima respuesta se alcanza, aproximadamente Una semana s, una semana no. Siempre dependiendo de la cuenta
a los diecisis das del inicio del tratamiento (ascenso en la cuenta plaquetaria plaquetaria total.
por encima de 50 x 109/L en el 70% de los pacientes en la primera semana y 81%
Si el paciente pasa dos semanas sin tomar la medicacin el descenso plaquetario
globalmente)10.
ser inminente e inclusive podra ser menor a la cuenta plaquetaria con la cual
El Eltrombopag no es inmunognico, no activa la funcionalidad plaquetaria y su se inici la terapia.
respuesta de ascenso plaquetario es dependiente de la dosis, experimentando
El eltrombopag y el romiplostim son los agonistas de la TPO disponibles en nuestro
descenso de la cuenta plaquetaria en las primeras 2 a 4 semanas de haber retirado la
pas para uso clnico y estn indicados para el tratamiento de la PTI no respondedora a
medicacin. Hasta ahora, en 5 estudios multicntricos incluyendo 454 pacientes, se
estrategias convencionales o refractaria, as mismo existe una posibilidad teraputica
detect un 4% de eventos trombticos, lo que requiere estado de alerta sobre el nivel
de estos productos en la no respondedora en su momento de preparacin para la
plaquetario final (algunos pacientes suben incluso por encima de 400 x 109/L) y en
esplenectoma o como tratamiento bajo demanda para situaciones quirrgicas
general, se recomienda descenso de dosis a 25 mg al alcanzar 200 x 109/L10.
en pacientes con PTI crnica. Habr que esperar estudios que definan el beneficio
El hecho de ser un agonista de la TPO como el romiplostim, producto con el cual vs. el riesgo en el caso de sus posibles usos en el perodo de fracaso plaquetario al
se ha reportado incremento aparente de fibras reticulares (no confirmado), en las tratamiento inicial o de la PTI reciente. Por sus mecanismos de accin diferentes, un
biopsias de mdula sea de pacientes tratados con esta medicacin, indujo que paciente refractario a un agonista dado, podra responder a otro de la misma clase
el trabajo de investigacin ms reciente de pacientes con PTI en tratamiento con teraputica.
eltrombopag, exigiera la realizacin de biopsias de mdula sea, antes y despus del
tratamiento. Sin embargo, no se detect aumento significativo de las fibras reticulares
en 86 biopsias procesadas9. Por ltimo, un grupo de pacientes sobre todo de origen
asitico, experimentaron ascensos leves y transitorios de las transaminasas, atribuible
a caractersticas genticas individuales (5% de casos)10.
En relacin con eltrombopag, surgen las siguientes consideraciones prcticas:
Dosis inicial de 50 mg (2 tabletas) a 75 mg (3 tabletas) al da.

73 74

Seguridad y tolerabilidad. Resumidas en la tabla 3. Micofenolato 1 g BID 61 180 Cefalea (comn), distensin
Tabla 3 mofetil x 3 4 semanas abdominal, nauseas, anorexia
Azatioprina 1 2 mg/Kg VO/da 30 180 Debilidad, hipertransaminasemia,
Dosis y toxicidad de las drogas usadas en la PTI crnica
neutropenia, pancreatitis
Drogas Dosis Pico de Toxicidad Ciclofosfamida 1 2 mg/Kg 40 180 Mielosupresin, nauseas, vmitos,
respuesta VO/da x 16 semanas cistitis hemorrgica
(das) Ciclosporina 5 mg/Kg/da VO x 6 das, 60 360 Insuficiencia renal, hipertensin,
Eltrombopag 25 75 mg VO/da x 6 14 90 Cefalea, anormalidades de la luego fatiga, mialgia, dispepsia,
meses (dosis promedio funcin heptica y trombosis 2,5 3 mg/Kg/da hirsutismo, hiperplasia gingival
50 mg, con respuesta (niveles sricos
subptima subir a 75 mg; 100 200 ng/mL)
con respuesta adecuada Interferon alfa (no 3 5 millones de UI, SC, 3 40 150 Escalofros, fiebre, mialgia,
reducir a 25 mg) pegilado) veces por semana prdida de peso, fatiga
Romiplostim 1 10 ug/Kg 14 60 Cefalea, fatiga, artralgias, Alcaloides de la Vincristina: 1 2 mg EV/ 7 42 Neuropata, necrosis en el sitio
SC/semana confusin y trombosis vinca semanal de administracin, neutropenia,
Rituximab 375 mg/m2 14 180 Reacciones anafilcticas, fiebre, Vinblastina: 10 mg EV/ fiebre
semana x 4 escalofros, disnea, erupcin, semanal
broncoespasmo, reactivacin de
hepatitis B, leucoencefalopata En el estudio Eltrombopag eXTENded Dosing (EXTEND)11 el tratamiento con
multifocal (raro) eltrombopag no se asoci con el aumento de las fibras reticulares o fibrosis de
Inmunoglobulina 0,4 1 g/Kg/da 27 Reacciones anafilcticas, fiebre, colgeno en la mdula sea de pacientes con PTI crnica intensamente pre-tratados.
G EV x 1 5 dosis disnea, sobrecarga de volumen, Los resultados de las biopsias iniciales de mdula sea y los intervalos de muestreo
cefalea, insuficiencia renal, irregular complican la interpretacin de los datos, el incremento de reticulina
trombosis, escalofros, fatiga, documentada post tratamiento en este estudio fue de 2,6%, de manera que, la
taquicardia, diarrea, meningitis
posible asociacin entre la fibrosis de la mdula sea y los agonistas del receptor de
asptica (raro)
trombopoyetina no est bien clara12.
Inmunoglobulina 75 ug/Kg/dosis 37 Hemlisis, coagulacin
Anti-D intravascular diseminada, El estudio de extensin y otros anlisis retrospectivos con romiplostim que
insuficiencia renal globalmente incluyeron 271 pacientes en 11 ensayos clnicos demostraron que
Prednisona 1 mg/Kg/da VO 7 28 Hipertensin, hiperglucemia, 10 pacientes (4%) tenan mdulas seas evaluables y slo 4 revelaron frotis sanguneos
Metilprednisolona 1 g/da x 3 das EV gastritis, ansiedad, insomnio, anormales. Las dosis mximas recibidas fueron entre 8-18 g/kg y la duracin de
Dexametasona 40 mg VO o EV/da x 4 das 4 28 psicosis, cataratas, insuficiencia 30 semanas (5-123) con una cuenta plaquetaria promedio de 29 x 109/L. Todos estos
c/14 28 das x 4 ciclos adrenal, riesgo de infecciones
pacientes tuvieron aumento de las fibras reticulares en grado 2 (clasificacin de
Danazol 400 800 mg VO/da 28 180 Hirsutismo, acn, la OMS), y uno de ellos con incremento aparente de colgeno. En solo 5 de estos
hipercolesterolemia, pacientes se repiti la biopsia de mdula sea posterior a suspender el tratamiento,
hipertransaminasemia,
encontrando que la reticulina disminuy respecto a la valoracin inicial, de manera
amenorrea
que el aumento de las fibras reticulares a menudo parece mejorar o desaparecer13.
Dapsone 75 100 mg VO/da 37 395 Hemlisis, metahemoglobinemia,
anorexia, nauseas, distensin En los nios estos medicamentos todava no estn autorizados para su uso, y hasta
abdominal, erupcin severa la actualidad no se han establecido claramente los perfiles de seguridad y eficacia
75 76

en nios, sin embargo hay ensayos clnicos aleatorizados. Con el romiplostim, se analizados y hay mucha disparidad al utilizar el mismo nmero de pacientes como
realiz un ensayo clnico aleatorizado de 3 series de casos, fue un estudio en fase control histrico. Lo importante es que al momento de decidir la conducta ms
1-2 en nios diagnosticados con PTI durante al menos 6 meses. Se estudiaron 22 nios apropiada para un paciente con PTI crnica, algunos algoritmos de tratamiento
(17 recibieron romiplostim y 5 placebo). El romiplostim aument el nmero de tambin podran ayudar y el mdico debera tomar en cuenta los siguientes principios:
9
plaquetas en el 88% de los pacientes estudiados, las cifras se mantuvieron en >50 x 10 /L,
1) Realizar o apoyarse en estudios aleatorios controlados o de cohortes con
con una mediana de 7 semanas en el grupo de tratamiento y 0 semanas en el grupo
grupo placebo incluido para estimar una mayor recomendacin a la hora
placebo. La dosis promedio semanal estuvo entre 1 y 10 g/kg, SC, cada semana.
de elegir una conducta clnica.
Los dos pacientes que no respondieron en el grupo de tratamiento haban tenido
esplenectoma previa. Veinte de los 22 nios continan en el estudio que an est en 2) La experiencia del mdico hematlogo es importante para la toma de
curso. Un segundo reporte de este estudio se refiere a la calidad de vida y sugiere que decisiones, es decir su juicio crtico aunado a la evidencia encontrada.
el romiplostim disminuye la carga emocional en los padres y los pacientes14. 3) El tratamiento debe ser individualizado.
Otras tres series de casos tambin han demostrado cierta eficacia del uso de 4) Primun non nocere, es preferible no tratar si los efectos adversos son
romiplostim en nios con prpura trombocitopnica idioptica aguda y crnica, mayores que el beneficio.
pero la respuesta fue variable, los nios ms pequeos tienen una respuesta menos
5) La clnica del paciente es lo ms relevante, tratar o no tratar esa es la
consistente15,16.
cuestin.
En el caso de eltrombopag, la limitacin diettica puede disminuir su utilidad en los
6) El nmero de plaquetas es irrelevante, lo que importa es la clnica.
nios a pesar de que se administra por va oral. Hay dos estudios aleatorizados en fase
3 controlados con placebo que demuestran su eficacia. 7) El tratamiento ideal es aquel que resulte en mejora clnica prolongada sin
medicacin de soporte, con mnimos efectos secundarios y bajo costo.
El estudio Efficacy and Safety Study of Eltrombopag in Pediatric Patients With
Referencias
Thrombocytopenia From Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (PETIT)17 es
1. McMillan R, Wang L, Tomer A, et al. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet
un ensayo clnico aleatorizado de eltrombopag en nios, actualmente en curso. Los autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood 2004; 103:1364-69.
primeros resultados en 15 pacientes divididos en 3 grupos etarios fueron presentados 2. Kuter DJ, Begley CG. Recombinant human thrombopoietin: basic biology and evaluation of clinical
en el Congreso de la Asociacin Europea de Hematologa (EHA) en junio del 2012. El studies. Blood 2002; 100:3457-69.
50% de los nios, con sntomas de sangrado en el inicio del estudio, tuvieron una 3. Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood 2007; 109: 4607-16.
reduccin de los mismos. Los resultados sugieren que los nios pueden requerir una 4. Newland A, Caulier MT, Kappers-Klunne M, Schipperus MR, Lefrere F, Zwaginga JJ et al. An open label,
dosis mayor que los adultos, de 70-75 mg en todos los grupos de edad. unit dose-finding study of AMG 531, a novel thrombopoiesis-stimulating peptibody, in patients
with immune thrombocytopenic purpura.Br J Haematol 2006; 135:547-53.
El uso de los agentes de TPO, probablemente beneficiar a los nios con PTI, con
5. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, McMillan R, Aledort LM, Conklin GT et al. AMG 531, a
la esperanza de retrasar o evitar la esplenectoma. Estos agentes podran tener una thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006; 355:1672-81.
utilidad potencial para el tratamiento sintomtico de los nios que no responden a la 6. Cooper N, Terrinoni I, Newland A. The efficacy and safety of romiplostim in adult patients with chronic
terapia convencional o que no hacen remisin espontnea, aunque no sustituyen a immune thrombocytopenia. Therapeutic advances in hematology 2012; 3:291-98.
los corticosteroides o IgIV como tratamiento inicial o de rescate, ya que el promedio 7. Bussel JB, Kuter DJ, Newland A, de Wolf J, Wasser J et al. Long-Term Efficacy and Safety of Romiplostim
17
de respuesta de ellos es a las dos semanas aproximadamente . for the Treatment of Patients with Chronic Immune Thrombocytopenia (ITP): 5-Year Update From An
Open-Label Extension Study. ASH Annual Meeting Abstracts 2009 114: 681
El presente anlisis pretende ser slo una gua de orientacin no dogmtica para
8. BusselJB,ProvanD,ShamsiT,ChengG,PsailaB,KovalevaL etal.Effectofelthrombopagonplateletscountsand
el mdico hematlogo, puesto que posee tambin imperfecciones como el clculo bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomized, double-blind,
arbitrario del costo beneficio, los tiempos de respuestas son promedio de los estudios placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373:641-48.
77 78

9. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B et al. Elthrombopag for the treatment of
chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Eng J Med 2007; 357:2237-47.
10. Jenkins J, Williams D, Deng Y, Uhl J, Kitchen V, Collins D et al. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an
oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood 2007; 109:4739-41.
11. Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, Meyer O, Bailey CK, Arning M, Brainsky A; EXTEND Study Group. Safety
and efficacy of elthrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the
long-term, open-label EXTEND study. Blood. 2013; 121:537-45.
12. Brynes RK, Orazi A, Verma S, Brainsky A, Bailey CK, Bakshi K. Evaluation of Bone Marrow Reticulin in
Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) Treated with Eltrombopag Data
From the EXTEND Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011; 118:528.
13. Kuter DJ, Mufti GJ, Bain BJ, Hasserjian RP, Davis W, Rutstein M. Evaluation of bone marrow reticulin
formation in chronic immune thrombocytopenia patients treated with romiplostim. Blood 2009;
114:3748-56.
14. Bussel JB, Buchanan GR, Nugent DJ, Gnarra DJ, Bomgaars LR, Blanchette VS et al. A randomized,double-
blind study of romiplostim to determine its safety and efficacy in children with immune
thrombocytopenia. Blood 2011; 118:28-36.
15. Mokhtar GM, Tantawy AA, El Sherif NH. Romiplostim therapy in children with unresponsive chronic
immune thrombocytopenia. Platelets 2012; 23:264-73.
16. Elalfy MS, Abdelmaksoud AA, Eltonbary KY. Romiplostim in children with chronic refractory ITP:
randomized placebo controlled study. Ann Hematol. 2011; 90:1341-44.
17. Bussel J, Grainger J, Despotovic J, et al. Elthrombopag for treatment of childhood ITP: The PETIT study,
a placebo controlled trial. Haematologica 2012; 97(s1):0501
79

Impresin patrocinada por GSK Venezuela
Fecha de publicacin Octubre 2014
811-REV-0414-29

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Coordinador cientfico: Dr. Marcos Di Stefano

Correccin de estilo: Maril Moreno

Depsito legal: If25220136104344

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2-3 semanas antes de la Qx)

Ematologiche dell Adulto) inici un primer estudio piloto prospectivo en un

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estudio comparativo de tratamiento y 3) estudios con ms de 15 pacientes. Las

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Autor Duracin 81 72 hrs 21,25 5 Mejor IgG e.v.

51,10 2 10 0,20 Beneficio neto 97 7 dias 14,84 7 Igual efecto

38,64 Beneficio neto Comparativo 122 18 dias 8,81 11 Mejor IgG-PRD

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En relacin con eltrombopag, surgen las siguientes consideraciones prcticas:

Dosis inicial de 50 mg (2 tabletas) a 75 mg (3 tabletas) al da.

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Fecha de publicacin Octubre 2014

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