LIbro - Introduccion A La Quimica Hetero PDF

UNIVERSIDAD AUTNOMA DE NAYARIT
Comit Editorial
Presidente
CP. Juan Lpez Salazar

Rector
Vocales
Dr. Cecilio Oswaldo Flores Soto

Secretario General
Qumica Orgnica:
Introduccin a la qumica heterocclica Dr. Rubn Bugarn Montoya
Secretario de Investigacin y Posgrado
Autores:
Rubn Montalvo Gonzlez Mtro. Jorge Ignacio Pea Gonzlez
Manuael Salinas Mardueo Secretario de Docencia
Eduardo M. Becerra Verdn
Anglica Barrn Jaime Ing. Arturo Snchez Valds
Secretario de Servicios Acadmicos
No Edicin 2
Abril 2013 Lic. Jos Ricardo Chvez Gonzlez
Secretario de Educacin Media Superior
Derechos reservados conforme a la ley
Universidad Autnoma de Nayarit Lic. David Miguel ngel Acosta Cruz
Ciudad de la Cultura Amado Nervo Secretario de Vinculacin y Extensin
Boulevard Tepic-Xalisco s/n
C.P. 63190 CP. Marcela Luna Lpez
Tepic, Nayarit. Secretara de Finanzas y Administracin
Tel. (311) 211 88 00
M.C. Sara Bertha Lara Castaeda
ISBN: 978-607-7868-55-2 Direccin Editorial
Impreso y hecho en Mxico.
Prefacio
Al preparar la presente obra hemos tenido como objetivo fundamental el abordar la

qumica heterocclica en forma sencilla y prctica, sin perder nunca de vista que el inters
que el estudiante tenga en la qumica, depende de la facilidad con la cual se plantean sus
fundamentos para su comprensin. La presente obra esta dirigida a estudiantes de las
carreras de Qumico Farmacobilogo, Ingeniera Qumica e Ingeniero Bioqumica. Este
trabajo se dividi en cinco captulos. En el primero, se describen la importancia de los
heterociclos como eslabones de compuestos presentes en los seres vivos, en la industria
farmacolgica, alimentaria y agrcola, se describen las diferentes formas aceptadas por la
IUPAC para nombrarlos.
En el segundo capitulo se aborda el tema de heterociclos de cinco miembros

insaturados con un heterotomo, el tercero se aboca a los heterociclos insaturados de seis
miembros con un heterotomo, el cuarto se trata el tema de los heterociclos insaturados
de cinco miembros con dos heterotomos y en el quinto se estudian los heterociclos de
seis miembros con dos nitrgenos. En cada uno de los heterociclos estudiados en los
cuatro ltimos captulos, se describe su importancia comercial, los mtodos de sntesis y su
comportamiento qumico.
Para una mejor comprensin e impacto en el estudiante hemos incluido los

mecanismos de reaccin de la mayora de las reacciones, adems presentamos en color a
los diferentes reactantes y heterotomos en la mayora de las reacciones.
3
NDICE
pg
Captulo I. Importancia de los Compuestos Heterocclicos y Nomenclatura
Sistemtica 1
1.1 Importancia de los compuestos heterocclicos 2
1.2 Sntesis general de heterociclos 4
1.3 Nomenclatura 6
1.3.1 Nomeclatura trivial 6
1.3.2 Nomenclatura de Hantzsch-Whidman 7
1.3.3 Sistemas heterocclicos fusionados 13
1.3.4 Nomenclatura de reepplazamiento 22
Captulo II. Compuestos Heterocclicos Insaturados de Cinco Miembros 24

con un Heterotomo
2.2 Heterociclos saturados 25
2.3 Caractersticas generales de heterociclos insaturados de cinco 25
miembros con un heterotomo.
2.4 Furano 28
2.4.1 Sntesis industrial del furano 28
2.4.2 Sntesis de laboratorio del furano 30
2.4.2.1 Sntesis del furano por el mtodo de Paal-Knorr 30
2.4.2.2 Sntesis del furano por el mtodo de Feist-Benary 31
2.4.3 Distribucin de la densidad electrnica en el furano 32
2.4.4 Reacciones del furano 33
2.4.4.1 Reacciones de sustitucin electroflicas 33
2.4.4.2 Protonacin 34
2.4.4.3 Halogenacin 35
2.4.4.4 Nitracin 36
2.4.4.5 Sulfonacin 37
2.4.5 Reacciones sustitucin electroflicas en furanos sustituidos. 37
2.4.5.1 Furanos sustituidos en C2 37
2.4.5.2 Furanos sustituidos en C3 39
2.4.6 Reacciones del furano con bases 40
2.4.7 Reacciones de sustitucin nucleoflica 40
2.4.8 Reacciones de cicloadicin 41
2.5 Tiofeno 44
2.5.1 Sntesis del anillo 44
2.5.1.1 Sntesis de Paal-Knorr 45
2.5.1.2 Sntesis de Hinsberg 46
2.5.1.3 Sntesis de Gewald 48
2.5.2 Reacciones del tiofenos 50
2.5.2.1 Bromacin del tiofeno 50
2.5.2.2 Nitracin del tiofeno 51
2.5.2.3 Sulfonacin del tiofeno 52
4
2.5.3 Sustitucin electroflica en tiofenos sustituidos. 54
2.5.4 Sustitucin Nucleoflica del Tiofeno 56
2.5.4.1 Cinesustitucin del Tiofeno 57
2.5.4.2 Telesustitucin del tiofeno 58
2.5.5 Sustitucin del tiofeno va radicales libres 59
2.5.6 Reacciones de cicloadicin del tiofeno 61
2.6 Pirrol 63
2.6.1 Introduccin 63
2.6.2.1 Sntesis de Knorr 64
2.6.2.2 Sntesis de Paal-Knorr 67
2.6.2.3 Sntesis de Hantzsch 68
2.6.3 Reacciones del pirrol 70
2.6.3.1 Sustitucin en el nitrgeno por metales 70
2.6.3.1.1 Reacciones de los metalpirroles 72
2.6.3.2 Sustitucin en el carbono 75
2.6.3.2.1 Nitracin 76
2.6.3.2.2 Sulfonacin 77
2.6.3.2.3 Bromacin 78
2.6.3.2.4 Reaccin de Ehrlich 78
2.6.3.2.5 Formacin de porfirinas mediante la reaccin
de Ehrlich 80
2.6.3.2.6 a prueba de Ehrlich para identificar pirroles 80
2.6.3.3 Efectos del sustituyente sobre la reactividad del pirrol
2.6.3.5 Reacciones de cicloadicin 81
84
2.6.4 Propiedades de pirroles sustituidos 86
2.7 Indol 88
2.7.1 Descripcin del heterociclo 88
2.7.2 Derivados del indol de importancia comercial 88
2.7.3 Sntesis de Indles 90
2.7.3.1 Sntesis de Fisher 90
2.7.3.2 Sntesis de Madelung 91
2.7.3.3 Sntesis de Bishler 92
2.7.3.4 Sntesis de Mohlau-Bishler 92
2.7.3.5 Sntesis de Nenitzescu 93
2.7.4 Reacciones de indles 94
2.7.4.1 Reacciones sobre el nitrgeno 94
2.7.4.2 Sustitucin electroflica en indles 98
2.7.4.3 Oxidacin de indles 98
2.8 Benzofurano 100
2.8.1 Reacciones del benzofurano 101
2.9 Benzotiofeno 102
2.9.1 Reacciones del benzotiofeno 103
5
Captulo III. Compuestos Heterocclicos de Seis Miembros con un 104
Heterotomo
3.1 Piridina 105
3.1.1 Introduccin 105
3.1.2 Sntesis de la piridina 107
3.1.2.1 Sntesis de Hantzsch 107
3.1.2.2 Otros mtodos 109
3.1.3 Comportamiento qumico de las piridinas 111
3.1.4 Reacciones de sustitucin electroflica 111
3.1.4.1 Reacciones de adicin sobre el nitrgeno 112
3.1.4.2 Reacciones de sustitucin sobre los carbonos 114
3.1.4.3 Reacciones de sustitucin nucleoflica 119
3.1.5 Conversin de sales de pirilio en sales de piridinio 120
3.1.6 Deshidropiridinas 121
3.1.7Alquil piridinas 122
3.2 Quinolinas e Isoquinolinas 123
3.2.1 Derivados de importancia comercial 123
3.2.2 Sntesis de quinolinas 123
3.2.2.1 Sntesis de Skraup 124
3.2.2.2 Sntesis de Doebner-Vonmiller 125
3.2.2.3 Sntesis de Combes 125
3.2.2.4 Sntesis de Frielander 126
3.2.3 Sntesis de Isoquinoleinas 127
3.2.3.1 Sntesis de Bischler-Napieralski 127
3.2.3.2 Sntesis de Pictet-Gams 128
3.2.3.3 Sntesis de Pictet-Spengler 128
3.2.3.4 Sntesis de Pomeranz-Fritsch 129
3.2.4 Comportamiento Qumico de Quinolinas e Isoquinolinas
129
3.2.4.1 Sustitucin electroflica aromtica en quinolinas e 133
isoquinolinas
3.2.4.1.1 Nitracin 133
3.2.4.1.2 Halogenacin 133
3.2.4.1.3 Sulfonacin 134
3.2.5 Susticin Nucleoflica Aromtica (SNAr) 136
3.3 alfa pironas 138
3.3.1.1 Sntesis de a-pirona utilizando cido 3-butenoico y
formaldehido. 139
3.3.1.2 Sntesis de a-pirona utilizando b-ceto-steres 140
3.3.1.3 Sntesis con dicetonas y esteres 141
3.3.2 Sustitucin Electroflica de alfa-pironas 142
3.4 Gamma pironas 145
6
3.4.1 Sntesis de g-pironas 145
3.4.2 Comportamiento qumico de las -pironas 146
3.5 Sistemas benzofusionados 148
3.5.1 Nomenclatura 148
3.5.2 Sntesis de los compuestos 149
3.5.2.1 Cumarina 149
3.5.2.2 Sntesis de Cromonas 150
3.5.2.3 Sntesis del catin Benzopirilio 151
3.5.3 Reacciones del catin benzopirilio, la cumarina y la cromona
152
Captulo IV. Anillos de Cinco Miembros con dos Heterotomos 153

4.1 Imidazol 154
4.1.1 Nomenclatura 154
4.1.2 Importancia Comercial 155
4.1.3.1 Sntesis de Bredereck 155
4.1.3.2 Sntesis de Marckwald 156
4.1.4 Reacciones del anillo 157
4.1.4.1 Sustitucin electroflica en el imidazol 158
4.2 Pirazol 160
4.2.2 Reacciones de sustitucin electroflica en del pirazol 161
4.3 Oxazoles y Tiazoles 164
4.3.1 Sntesis de los anillos (oxazoles y tiazoles) 165
4.3.1.1 Sntesis de Hantzsch para tiazoles 165
4.3.1.2 Sntesis de Hantzsch para oxazoles 166
4.3.2 Propiedades Qumicas de Oxazoles y tiazoles 166
4.3.3 Sustitucin nucleoflica 167
4.3.3.1 Reacciones de Diels-Alder en los oxazoles 168
Captulo V. Heterociclos de Seis Miembros con dos Nitrgenos como 170

Heterotomos
5.1 Pirimidinas 171
5.1.1 Sntesis de pirimidinas 172
5.1.2 Reacciones de pirimidinas 173
5.1.3 Transposicin de Dimroth 175
5.2 Purinas 176
5.2.1 Sntesis de purinas 176
5.2.1.1 Sntesis a partir pirimidinas y un cido orgnico 177
5.2.1.2 Sntesis a partir de imidazoles 177
5.2.1.3 Sntesis de Troube 178
5.2.2 Reacciones de las purinas 179
Bibliografa consultada 181
7
Captulo I
Importancia de los compuestos heterocclicos y

nomenclatura sistemtica
1.1. Importancia de los compuestos heterocclicos
Los compuestos heterocclicos constituyen una de las familias ms grandes y

diversas dentro de los compuestos orgnicos. Sus estructuras pueden ser tan simples como
los oxiranos o aziridinas o tan complejas como la estricnina (Figura 1.1).
Figura 1.1 Estructura de la estricnina.
Los compuestos heterocclicos se encuentran formando parte de las molculas que

son la base de la vida, como son los azcares y nucletidos del ADN y ARN (Figura 1.2).
Figura 1.2 Parte del ADN.
La gran mayora de los compuestos de importancia comercial presentan en su

estructura uno o ms heterociclos (Figura 1.3).
10
Alcaloide antipaldico
Figura 1.3 Estructuras de compuestos heterocclicos de inters comercial.
Muchos compuestos biolgicamente activos encontrados en los seres vivos

pueden ser sintetizados por mtodos sintticos, sin embargo, dado que la gran mayora
de los compuestos naturales presentan ms de un centro quiral, su sntesis de manera
enantioselectiva se hace econmicamente inviable.
Para superar este problema, la industria qumica (farmacutica, alimenticia, agrcola,

etc.) produce compuestos de inters comercial a partir de fuentes naturales (anlogos),
11
modificando parte de sus grupos funcionales sin daar su estructura bsica, estos cambios
en muchos casos mejora su actividad o disminuye su toxicidad. Adems, ha desarrollado
mtodos de sntesis para producir compuestos con la misma actividad biolgica que los
naturales pero de estructura ms simple (Figura 1.4).
NH2 Amoxicilina
Penicilina G H
N
HO S CH3
H O
N N CH3
S CH3 O
O CO2H
N CH3
O
CO2H
H2N
S CH3
Ampicilina N CH3 +
CO2- Na
O
NH2 CO2H H
N
H S CH3
N O
S CH3 N CH3
O O
N CH3 CO2H
O Carbenicilina
CO2H
+
CO2- Na
S H
N
S CH3
O
N CH3
O
Ticarcilina CO2H
Figura 1.4 Ejemplos de antibiticos que contienen -lactama en su estructura.
1.2 Sntesis general de heterociclos
Para la sntesis de heterociclos se utilizan las propiedades nucleoflicas y electroflicas

de algunos grupos funcionales. Estas propiedades las confieren los heterotomos presentes
en los compuestos acclicos. Los reactantes que participan en las reacciones de sntesis de
heterociclos pueden tener en su estructura uno o ms grupos funcionales nucleoflicos o
eletroflicos (Figura 1.5), en la siguiente figura se presentan algunos sustratos utilizados
como nuclefilos o eletrfilos para la obtencin de heterocclicos.
12
Figura 1.5 Ejemplos de compuestos utilizados como nuclefilos, electrfilos o ambos en la sntesis de heterociclos.
Un ejemplo de la reaccin con centros nucleoflicos y electroflicos en ambos

reactivos, para la sntesis de un heterociclo se presenta en la Figura 1.6.
Figura 1.6 Reaccin de dos reactantes con grupos funcionales nucleoflico y electroflico en ambos
reactantes.
En muchos casos de sntesis de heterociclos, los nuclefilos se producen in situ

(dentro de la reaccin) a partir de eletrfilos.
Los heterociclos ms fciles de sintetizar son los de 5 o 6 tomos, sto debido a que
si estn saturados (alifticos) son termodinmicamente favorables y si son insaturados (con
dobles enlaces) pueden ser aromticos, lo cual los hace ser ms estables.
13
1.3 Nomenclatura
Para nombrar compuestos que en su estructura tienen uno o ms ciclos aislados o

fusionados y dentro del ciclo presentan uno o ms tomos diferentes al carbono, existen
cuatro sistemas diferentes, los cuatro mtodos son complementarios.
Nomenclatura trivial o comn.

Nomenclatura de Hantzsch-Widman
Nomenclatura de sistemas anulares fusionados
Nomenclatura de reemplazamiento
1.3.1 Nomenclatura trivial
Antes de que se conociera la estructura, composicin qumica y existieran reglas

especficas para nombrar los compuestos qumicos, ya se conocan una gran cantidad de
sustancias cuyos nombres estaban relacionados con el material a partir del cual se obtenan.
En la actualidad el uso de estos nombres es tan generalizado que siguen siendo aceptados
por muchos medios impresos encargados de la difusin del acontecer cientfico y comercial
de la qumica. En la Figura 1.7, se presentan ejemplos de compuestos comunes que siguen
siendo nombrados utilizando su nombre trivial.
N N N O N O
N
N
N
Piridazina Pirazina Pirimidina 2H-Pirano Piridina 4H-Pirano
H H H S
N N N S O
N N N
N
N
Imidazol 1H-Pirrol Pirazol Isotiazol Isooxazol Tiazol
O N N
O S
N N HN O
N
Furazano Tiofeno Furano 2H-Pirrol Quinzolina Morfolina
H
N N N
N N NH
N
N N
Cinolina Pteridina Indolizina 2H-Isoindol Piperidina
14
H H N
N N N
N
N
N N
3H-Indol 1H-Indazol Purina Quinolina
N N
N N
N N
Isoquinolina 4H-Quinolizina Ftalazina Naftiridina
N S
HN HN NH
N
N Imidazolidina
Quinoxalina Benzo[b]tiofeno Indolizina 2-Pirrolina
H H
N N
HN HN N NH HN
HN NH
Pirrolidina Piperazina 2-Imidazolina Pirazolina 3-pirazolina
Figura 1.7 Estructura de compuestos con su nombre comn.
1.3.2 Nomenclatura de Hantzsch-Widman
Para dar nombres a compuestos heterocclicos utilizando esta nomenclatura, se

siguen una serie de reglas directamente relacionadas con el tipo de heterotomo(s) y
tamao del heterociclo.
En este sistema existen prefijos relacionados con el heterotomo y una serie de

sufijos relacionados con el heterotomo y tamao del anillo (Tabla 1 y Tabla 2a).
Tabla 1.1 Prefijos de compuestos heterocclicos monoanulares (Hantzsch-Widman).

Elemento Smbolo Prefijo
Oxgeno O Oxa
Azufre S Tia
Selenio Se Selena
Telurio Te Telura
Nitrgeno N Aza
Fsforo P Fosfa
Arsnico Ar Arsa
Silicio Si Sila
Germano Ge Germa
Boro B Bora
Nota: La a final del prefijo se elimina al combinarse con el sufijo para formar el nombre.
15
Tabla 1.2a Sufijos para compuestos con nitrgeno.
Tamao del anillo Saturado Insaturado

3 Iridina Irina
4 Etidina Eto
5 Olidina Ol
6 x Ina
7 x Epina
8 x Ocina
9 x Onina
10 x Ecina
x- Se expresa mediante el prefijo perhidro unido al sufijo del compuesto insaturado.

En este tipo de nomenclatura, los heterociclos que no contienen nitrgeno dentro
de su estructura, los sufijos se nombran considerando la tabla 2b.
Tabla 1.2b Sufijos para compuestos sin nitrgeno.
Tamao del anillo Saturado Insaturado

3 Irano Ireno
4 Etano Eto
5 Olano Ol
6 Ano Ina
7 Epano Epina
8 Ocano Ocina
9 Onano Onina
10 Ecano Ecina
A continuacin se presentan diferentes ejemplos en los cuales se aplican los prefijos

y sufijos de las tablas 1.1, 1.2a y 1.2b.
16
Ejemplo 1:
H
N
Compuesto insaturado de cinco miembros con nitrgeno.

Prefijo: Aza Sufijo: Ol
Nombre: Aza + ol = Azol
Ejemplo 2:
Compuesto saturado de tres miembros con oxgeno.

Prefijo: Oxa Sufijo: Irano
Nombre: Oxa + irano = Oxirano
Ejemplo 3:
H
N
Compuesto saturado de seis miembros con nitrgeno.

Nota: En este compuesto al prefijo se le debe anteponer el vocablo hexahidro, para indicar
que es saturado.
Prefijo: Aza Sufijo: ina
Nombre: Hexahidro + aza + ina = Hexahidroazina.
Ejemplo 4:
H
P
Compuesto saturado de seis miembros con fsforo.

Prefijo: Fosfa Sufijo: ano
17
Nombre: Fosfa + ano = Fosfano
Cuando dos o ms heterotomos de un mismo elemento estn presentes en un
heterociclo, es necesario indicarlo mediante la adicin del prefijo, di, tri, tetra, etc. Seguido
del prefijo correspondiente al elemento presente.
Ejemplo 5:
O
Compuesto saturado de seis miembros con dos oxgenos.
Posicin de los heterotomos en el anillo: 1,4
Prefijo: Dioxa Sufijo: ano
Nombre: 1,4 + Dioxa + ano = 1,4-Dioxano
Ejemplo 6:
H
N
N
H
Compuesto saturado de seis miembros con dos nitrgenos.
Nota: al igual que el ejemplo 3, se debe anteponer al prefijo el vocablo hexahidro.
Prefijo: Diaza Sufijo: ina
Nombre: 1,3 + Diaza + ina = Hexahidro-1,3-diazina
Ejemplo 7:
Compuesto insaturado de seis miembros con dos boros.

Prefijo: Dibora Sufijo: ina
Nombre: 1,3 + Dibora + ina = 1,3-Diborina
18
Cuando dos o ms heterotomos diferentes estn presentes en el mismo ciclo, se
establece un orden de prioridad para nombrar el prefijo correspondiente. La prioridad se
establece siguiendo los criterios que se presentan en la Figura 1.8.
1er criterio
2do
criterio

Nota: Si se presentan ambos criterios primero se toma en cuenta el No. 1.
Figura 1.8 Criterios de prioridad de los heterotomos.
Ejemplo 8:
O
N
Heterociclo insaturado de cinco miembros, con dos heterotomos (oxgeno y nitrgeno).
Prefijos de los heterotomos presentes y orden de prioridad: Oxa + aza

Sufijo correspondiente al tamao del anillo: Ol
Posiciones de los heterotomos en el anillo: 1,3
Nombre: 1,3 Oxa+aza+ol = 1,3-Oxazol.
Ejemplo 9:
Se
Heterociclo saturado de siete miembros con dos heterotomos (azufre y selenio).

Prefijos de los heterotomos presentes y orden de prioridad: Tia + selena
Sufijo correspondiente al tamao del anillo: Epano
19
Nombre: 1,4 + Tia+selena+epano = 1,4-Tiaselenaepano.
Ejemplo 10:
P
H
Heterociclo saturado de nueve miembros con dos heterotomos (oxgeno y fsforo).

Prefijos de los heterotomos presentes y orden de prioridad: Oxa + fosfa
Sufijo correspondiente al tamao del anillo: Onano
Nombre: 1,5 + Oxa + fosfa + onano = 1,3-Oxafosfonano.
En ciertos casos, se presentan sistemas heterocclicos que tienen la peculiaridad de

estar parcialmente insaturados, en estos casos se recomienda el uso de los prefijos: dihidro,
trihidro, tetrahidro, etc. Segn sea el nmero de tomos que este saturado, las posiciones
saturadas se indican con el nmero correspondiente.
Ejemplo 11:
H
N
Heterociclo insaturado de seis miembros con nitrgeno.

Prefijo: : Azo Sufijo: Ina
Posiciones saturadas y prefijo correspondiente: 1,4 Dihidro
Nombre del compuesto: 1,4 + Dihidro + Azo + Ina = 1,4-Dihidroazina.
20
Ejemplo 12:
9 1
10 O
8 2
7 3
S 5
6 4
Heterociclo insaturado de diez miembros con oxgeno y azufre.

Prefijo: : Oxa + tia Sufijo: Ecina
Posiciones saturadas y prefijo correspondiente: 4,5, 9,10 Tetrahidro
Nombre del compuesto: 4,5,9,10+tetrahidro+ Oxa+Tia+Ecina
Nombre del compuesto: 4,5,9,10-Tetrahidro-1,6-oxatiecina.
Nota: la numeracin del anillo comienza con el heterotomo de mayor prioridad

y prosigue alrededor del anillo para dar los nmeros menores posibles a los otros
heterotomos o sustituyentes.
1.3.3 Sistemas heterocclicos fusionados
Para dar nombre a entidades heterocclicas que implican anillos fusionados y

que estn formados de un anillo con un heterotomo (heterociclo) y el(las) otro(s) sin
heterotomo, selecciona como componente patrn o base del compuesto al heterociclo, y
la otra parte como anillo fusionado.
El anillo fusionado se indica mediante un prefijo (Tabla 1.3), mientras que la parte
prioritaria se indica de manera preferente con su respectivo nombre trivial. La fusin
se representa con una letra minscula encerrada entre corchetes, la cual determina la
cara de la parte heterocclica a la que se ha fusionado la parte hidrocarbonada (anillo si
heterotomo).
Para esto, se enumera el componente base y se etiquetan las caras asignndose la

letra a a la cara correspondiente entre los tomos 1 y 2, cara b entre los tomos 2 y 3,
etctera, como si fuera un sistema independiente.
21
Tabla 1.3 Nombres de compuestos cclicos o heterociclos con el prefijo correspondiente.
Compuesto Prefijo
Ciclopentano Ciclopentan
Ciclohexano Ciclohexan
Benceno Benzo
Furano Furo
Tiofeno Tieno
Pirrol Pirro
Imidazol Imidazo
Isoxazol Isoxazo
Furazano Furazo
Selenazol Selenazolo
Piridina Pirido
Pirazina Pirazo
Pirimidina Dirimido
Quinolina Quino
Isoquinolina Isoquino
Ftalazina Ftalazo
Quinoxalina Quinoxo
Carbazol Carbazo
Fenazina Fenazo
Fenotiazina Fenotiazo
En algunos casos es necesario, adems de especificar la cara en la que se est

fusionando el componente base, indicar las posiciones del anillo secundario que se fusiona
al sistema patrn, esto se realiza de la siguiente forma:
a) Una vez elegido el sistema base y etiquetadas sus caras, se enumeran los tomos
del anillo secundario, como si fuera un sistema independiente.
b) Al anillo fusionado como sustituyente le debe corresponder la cara de fusin de

menor numeracin posible, se establece de esta forma hacia donde se efectuar
la numeracin de las caras: en sentido de las manecillas del reloj o en sentido
contrario, solamente cuando el componente base es monoanular.
22
Ejemplo 13:
O
1
O
2
5
3 4
Componente base
Parte hidrocarbonada Parte heterociclica
Benceno Furano
Prefijo: Benzo Clasificacion de

las caras
Punto de fusion:[b] a O
Nombre del compuesto: Benzo[b]furano b

c
En el ejemplo 13, la numeracin del furano se lleva acabo en sentido contrario a las
manecillas del reloj debido a que el anillo fusionado se encuentra en el lado izquierdo, de
ah que a la fusin le corresponda la cara b.
Ejemplo 14:
S
1
S
5 2
4 N3
Componente base
Parte hidrocarbonada
Parte heterociclica
Benceno
Tiazol
Prefijo: Benzo Etiquetar caras
e S a
Punto de fusion:[d]
d b
Nombre del compuesto: Benzo[d]tiazol c N
23
En el ejemplo 14, la numeracin del heterociclo base se lleva acabo en sentido de
las manecillas del reloj, esto debido a que los heterotomos deben de tener los nmeros
menores posibles.
Ejemplo 15:
O
N
H
1
O
2 6
5
3 N4
H
Parte hidrocarbonada Componente base
Ciclohexano Parte heterociclica
Morfolina
Prefijo: Ciclohexan Etiquetar caras
a O
Punto de fusion:[b]
b
Nombre del compuesto: Ciclohexan[b]morfolina c N
H
Ejemplo 16:
O
N
1
O
5 N2
4 3
Componente base
Parte hidrocarbonada Parte heterociclica
Benceno Isoxazol
Etiquetar caras
Prefijo: Benzo
Punto de fusion:[d] e O a
N
Nombre del compuesto: Benzo[d]isoxazol d b
c
24
Ejemplo 17:
H
N
1H
N
2 5
3 4
Parte hidrocarbonada Componente base

Parte heterociclica
Ciclopentano
Pirrolidina
Etiquetar caras
Prefijo: Ciclopentan H
a N e
Punto de fusion:[b]
b d
c
Nombre del compuesto: Ciclopentan[d]pirrolidina
Cuando ambos anillos fusionados son heterociclos, se deben de considerar una

serie de reglas para seleccionar el componente base, enumerar el o los anillos fusionados y
para describir la posicin de los heterotomos en los heterociclos.
Algunas de las reglas son las siguientes:
a) Numerar las caras del sistema base.

b) Trazar una flecha que indique el sentido de la numeracin del compuesto base.
c) Numerar las posiciones de fusin del anillo sustituyente.
d) Indicar la posicin que primero es alcanzada por la flecha como primer dgito en
los corchetes, y como segundo digto la otra posicin de fusin (estos nmeros
deben de separarse por una coma ortogrfica).
e) Indicar la letra de la cara del componente base en la cual se efecta la fusin,
anteponiendo un guin ortogrfico.
I. La fusin se indica por medio de: caras para los sistemas base y con nmeros arbigos
para los sistemas secundarios.
25
II. Si alguno de los anillos contiene N, entonces a este se le designar como sistema base.
Ejemplo 18:
H
N O
H O
N
Anillo secundario
Componente base
Pirrol Furano: furo
H 1
N a O
2 5
b 3 4
c
Punto de fusion:[b] Punto de fusion:[2,3]
Nombre del compuesto: Furo[2,3-b]pirrol
III. Si ambos heterociclos contienen el mismo heterotomo, dar preferencia al heterociclo

individual ms grande.
Ejemplo 19:
H
N
N
H
N
N
Componente base Anillo secundario
Piridina Pirrol: pirro
c H1
N
b 2 5
N a 3 4
Punto de fusion:[b] Punto de fusion:[3,2]
Nombre del compuesto: Pirro[3,2-b]piridina
26
IV. Dar preferencia al heterociclo con el mayor nmero de heterotomos.
Ejemplo 20:
N
N
N
N
N
Anillo secundario Componente base
Piridina: pirido Pirimidina
4
3 cN b
5
d a
6 2 N
N
1 e f
Punto de fusion:[3,2] Punto de fusion:[d]
Nombre del compuesto: Pirido[3,2-d]-6-hidrooxazina
V. Dar preferencia al heterociclo con la mayor variedad de heterotomos.
Ejemplo 21:
H
O N
N
N
H
O N
N
N
Oxazol 1H-Pirazol: pirazolo
aO e H
N1
b d
5 N2
Nc 4 3
Punto de fusion:[d] Punto de fusion:[4,5]
Nombre del compuesto:
27
VI. Para heterociclos iguales con el mismo nmero y tipo de heterotomos dar preferencia
al que presente la menor combinacin de nmeros.
Ejemplo 22:
N
N
N
N
N
N
N
N
Piridazina Pirazina: pirazo
b c 1
2 N
N 6
a d
N 5
e 3
f N4
Punto de fusion:[d] Punto de fusion:[2,3]
Nombre del compuesto: Pirazo[2,3-d]piridazina
VII. Si una posicin de fusin es ocupada por un heterotomo, los nombres de los anillos
fusionados se escogen de tal forma que ambos contengan a ese heterotomo.
Ejemplo 23:
N S
S
N
N
N
H
Anillo secundario Componente base
Imidazol: imidazo Tiazol
N3
4 2 a S e
5 N1 b d
H Nc
Punto de fusion:[2,1] Punto de fusion:[b]
Nombre del compuesto: Imidazo[2,1-b]tiazol
28
VIII. Si el sentido de la enumeracin es seleccionable, dar prioridad al sentido de las
manecillas del reloj.
Ejemplo 24:
S N S
S
1'
f N a S
2 5
5' 2'
e b
3 4
4' 3'
d c
Sustituyenete fusionado: Tiofeno Prefijo: Ditieno
Compuesto base: Piridina Posiciones de fusion: [2,3-b; 3',2'-e]
Nombre del compuesto: Ditieno[2,3-b; 3',2'-e]piridina
Ejemplo 25:
N S
1
f N a S
4' 3'
2 5
5' 2' e b
S 3 4
1'
d c
Sustituyenete fusionado: Tiofeno Prefijo: Ditieno
Compuesto base: Piridina Posiciones de fusion: [2,3-b; 2',3'-e]
Nombre del compuesto: Ditieno[2,3-b; 2',3'-e]piridina
29
1.4 Nomenclatura de Reemplazamiento
Es una forma alternativa de nomenclatura sistemtica que se basa en reemplazar

uno o ms tomos de carbono de un sistema carbocclico por heterotomos.
Compuestos monocclicos:
Se nombran anteponiendo al nombre del correspondiente hidrocarburo los trminos

acabados en a de la Tabla 1 precedidos de sus localizadores.
La multiplicidad de un mismo heterotomo en un anillo se indica con los prefijos: di-,
tri-, tetra-, etc. colocados delante del trmino en a

Cuando hay dos o ms clases de trminos en a se ordenan segn el orden de
preferencia de la Figura 1.8.
Para numerar el heterociclo se sigue el siguiente orden de preferencia:
Se da el nmero ms bajo a los heterotomos.

Se dan los nmeros ms bajos al conjunto de heterotomos.
Se dan los nmeros ms bajos a los enlaces mltiples.
Se dan los nmeros ms bajos a los sustituyentes en su conjunto.
Se dan los nmeros ms bajos a los sustituyentes en orden alfabtico.
Figura 1.9 Ejemplos de la nomenclatura de reemplazamiento.
1.4.1.- Sistemas heterocclicos condensados
Se nombran anteponiendo al nombre del correspondiente hidrocarburo los trminos acabados

en a de la Tabla 1, precedidos de sus localizadores. En este caso se mantiene la numeracin del
hidrocarburo independientemente de la posicin de los heterotomos, cuando hay posibilidad
de eleccin se asignan los localizadores ms bajos en el siguiente orden:
30
a) Los heterotomos en conjunto.
b) Los heterotomos en el orden de la Figura 1.8.
c) Los enlaces mltiples.
Figura 1.10 Ejemplos de la nomenclatura de reemplazamiento con anillos fusionados.
Cuando el hidrocarburo no contiene el nmero mximo de dobles enlaces no acumulados,

se pueden utilizar los prefijos dihidro-, tetrahidro-,....perhidro-, pero si se puede evitar se
hace de las siguientes maneras:
a) Usando nombres comunes admitidos para el estado de hidrogenacin del compuesto.

b) Usando el nombre del hidrocarburo con el nmero mximo de dobles enlaces no
acumulados, pero aplicndolo al sistema heterocclico dejando en l, el nmero mximo
de dobles enlaces conjugados o aislados que permitan la existencia de los heterotomos
y grupos funcionales en el sistema. Cuando an existan H adicionales se nombrarn con
n+H precediendo al trmino en a
Figura 1.11 Ejemplos de la nomenclatura de reemplazamiento con anillos fusionados parcialmente

insaturados.
31
Captulo 2
Compuestos heterocclicos insaturados de cinco

miembros con un heterotomo
2.1 Heterociclos saturados
An cuando existe una gran cantidad de heterociclos saturados de importancia

comercial, la qumica de estos compuestos es muy similar a la correspondiente de los
compuestos acclicos con heterotomos como grupos funcionales, as por ejemplo: el
tetrahidrofurano o el pirano tienen un comportamiento qumico similar a los teres, y la
pirrolidina o la piperidina se comportan como aminas (Figura 2.1).
H H
O O N N
Tetrahidrofurano Pirano Pirrolidina Piperidina

Figura 2.1.- Estructura de heterociclos saturados.
En cambio, en los heterociclos insaturados, los heterotomos confieren propiedades

fsicas y qumicas particulares a todos los tomos del heterociclo, as por ejemplo: la piridina
presenta reacciones de sustitucin electroflica aromtica (SEAr) sobre los carbonos 3 y 5
preferentemente, y tambin es ligeramente bsica sobre el nitrgeno (Figura 2.2).
N
E
Anillo desactivado
E+
N E
H+
N
Figura 2.2.- Equilibrio piridina-electrfilo en la SEAr de la piridina.
2.2 Caractersticas generales de heterociclos insaturados de cinco miembros con un heterotomo
En este captulo analizaremos los mtodos de sntesis y comportamiento qumico

del furano, tiofeno y pirrol, as como del benzofurano, benzotiofeno y el indol, que son
compuestos en los cuales el heterociclo de cinco miembros se encuentra fusionado al
benceno (Figura 2.3).
34
H H
O S N O S N
Furano Tiofeno Pirrol Benzofurano Benzotiofeno Indol

Figura 2.3 Ejemplos de heterociclos aromticos de cinco miembros.
En estos heterociclos todos los tomos que forman el anillo presentan hibridacin
sp2, en el orbital p del heterotomo hay un par de electrones, este orbital est conjugado
con los orbitales p de los dobles enlaces, generando un anillo plano con seis electrones , y
por lo tanto un sistema aromtico (Figura 2.4).
H
O S N
Furano Tiofeno Pirrol
Figura 2.4 Estructura y orbitales de algunos heterociclos aromticos de cinco tomos.
Estos sistemas conjugados cumplen con la regla de Hkel (4n + 2) para los sistemas
aromticos, adems sus electrones se encuentran girando sobre todos los tomos del
anillo, razn por lo cual estos compuestos presentan estabilidad por aromaticidad similar
a la observada en el benceno (por la resonancia de sus electrones ). El benceno tiene
una estabilidad por su carcter aromtico de 36 kcal/mol (estabilidad por resonancia),
esta estabilidad es la que ocasiona que el benceno no presente reacciones de adicin (se
destruira su carcter aromtico) y slo presente reacciones de sustitucin electroflica
aromtica en la cual no se destruye su carcter aromtico (Figura 2.5).
35
OH
H2O / HCl
Adicion
X
H2O / HCl
Adicion
NO2
HNO3 / H2SO4
+ H2O Sustitucion
Figura 2.5 Reacciones de compuestos insaturados de seis tomos.
La estabilizacin por resonancia del furano, tiofeno y pirrol determinada por clculos
tericos se presenta en la Tabla 2.1.
Tabla 2.1 Energas de aromaticidad de algunos heterociclos de cinco miembros comparadas

con el benceno.
Compuesto Estabilizacin por resonancia

kcal/mol kJ/mol
Benceno 35.9 150
Tiofeno 29.1 122
Pirrol 21.6 90
Furano 16.2 68
De los datos presentados en la Tabla 1 se observa que la estabilizacin por resonancia

de los heterociclos de cinco tomos es menor a la observada para el benceno, esto se debe
a que el tiofeno, furano y pirrol tienen seis electrones soportados por solo 5 tomos. Lo
cual genera que estos compuestos sean ms susceptibles a presentar reacciones de adicin
respecto al benceno.
Debido a la mayor energa de resonancia del tiofeno respecto al furano y pirrol, este
compuesto es mucho menos reactivo frente a electrfilos, pero entre 1000 y 10000 ms
reactivo que el benceno.
36
2.3 Furano
El furano es un lquido incoloro, inflamable, de olor agradable, su punto de ebullicin

es de 31.5 oC, es poco soluble en agua, es muy estable a temperatura ambiente, es toxico y
puede ser cancergeno. Este compuesto es fcilmente accesible y su mayor importancia deriva
en ser la fuente principal para la produccin industrial de tetrahidrofurano (THF), disolvente
muy utilizado en reacciones anhidras (secas); se utiliza como base qumica para la sntesis de
lacas, barnices, pinturas, agroqumicos y frmacos. En la naturaleza existen compuestos que
tienen dentro de su estructura el heterociclo del furano, entre ellos, por ejemplo se tiene a la
vitamina C o cido ascrbico (Figura 2.6).
OH
O O
OH
HO OH
Figura 2.6 Estructura de la vitamina C.
2.3.1.- Sntesis industrial del furano
Industrialmente este compuesto se obtiene de la descarboxilacin cataltica del furfural,

compuesto obtenido a partir de aldopentosas (D-ribosa, D-arabinosa, D-xilosa y D-lixosa)
que se encuentran en los desechos de la industria agrcola (Figura 2.7).
Figura 2.7 Estructura de algunas aldopentosas.
En este proceso de sntesis, se mezclan los desechos agrcolas con cido y se les
aplica calor para producir por eliminacin de una molcula de agua (por la protonacin de
un grupo OH), un doble enlace C=C, en el alqueno, uno de los carbonos vinlicos est unido
a un grupo OH, el cual presenta un equilibrio tautomrico ceto-enlico con una marcada
preferencia hacia el toutmero ceto (Figura 2.8).
37
H OH H H OH H OH OH H
OH OH
OH 12% HCl OH
OHC OHC + OH
H2O
-H2O OHC
HO H H
H
D-Xilosa Enol
Equilibrio tautomrico ceto-enol

H
O O H
H OH OH
OH OH
OHC OHC
H H H
Ceto
Enol
(Mayoritario)
Figura 2.8 Primer etapa en la sntesis industrial del furano.
El cido favorece la eliminacin de otro grupo hidroxilo (por eliminacin de agua)

del toutmero ceto para formar una aldocetona ,-insaturada (Figura 2.9).
O O
O O
H OH
OH +
OHC OHC
OHC H OHC 180o
-H2O
OH HO
H H OH
Ceto
aldocetona ,-insaturada
O OHC OH OHC
+
OHC O
H
O
-H2O
HO
H H
Figura 2.9 Segunda etapa en la obtencin industrial del furano.
El 2-furaldehdo se oxida hasta el cido (cido furano-2-caboxlico), utilizando

oxgeno molecular, hidrxido de sodio y un catalizador (amalgama de Cu2O/Ag2O ), luego
se calienta hasta 200 oC, para que el carboxilo se elimine como bixido de carbono
(Figura 2.10).
38
H 1) NaOH OH 200 OC
+ O2 + CO2
O Cu2O/Ag2O O O
O 2) H3O+ O
(72 - 78 %)
Figura 2.10 Tercer etapa de la sntesis industrial del furano.
2.3.2 Sntesis de laboratorio del furano
Para lo obtencin en el laboratorio del furano los mtodos ms utilizados son el de Paal-
Knorr y el de Feist-Benary.
2.3.2.1 Sntesis del furano por el mtodo de Paal-Knorr
En este mtodo el furano se obtiene por la ciclacin de compuestos 1,4-dicarbonlicos

utilizando como catalizador un cido (Figura 2.11).
Paal-Knorr
2
R R3 R
2
R
3
2 3
H H H R R
1 H+ H+
R O 1 -H2O
R OH 1
O R4 O R 4 R O R4
Acido: H2SO4, P2O5, ZnCl2, etc.
Figura 2.11 Sntesis general del furano por el mtodo de Paal-Knorr.
En la reaccin de la Figura 2.11, se observa que el protn cido inicia la reaccin

al coordinarse a uno de los oxgenos polarizando el doble enlace C=O, lo cual propicia
el ataque del par de electrones del oxgeno del grupo carbonilo vecino para formar el
heterociclo y formar un doble enlace C=C, la posterior eliminacin de una molcula de agua
es termodinmicamente favorable debido a que al formarse un segundo doble enlace en el
heterociclo, este adquiere estabilidad por el carcter aromtico.
Los grupos unidos a los carbonos del heterociclo (R1 a R4) pueden ser hidrgenos o
los grupos funcionales que se necesiten, de ah la importancia de este mtodo en la sntesis
orgnica, si se requieren furanos sin sustituyentes es recomendable utilizar compuestos con
aldehdos como grupos carbonilos. En la Figura 2.12 se presenta la formacin del furano
utilizando el 1,4-dibutanal con un cido.
39
O
H H H H
H H H
H+ H H+
O +
+ H OH -H+ O
OH 2
O
H O O H O H
O H
Figura 2.12.- Sntesis del furano por el mtodo Paal-Knorr.
2.3.2.2 Sntesis del furano por el mtodo de Feist-Benary
En el mtodo propuesto por Franz Feist y Erich Benary, se hacen reaccionar -halocetonas
con compuestos 1,3-dicarbonlicos (Figura 2.13). Los protones sobre un carbono de
1,3-dicarbonilos presentan un alto grado de acidez, esto hace posible que la piridina (base
dbil) inicie la reaccin al formar el in enlato. Una ves formado este in, se adiciona la
halocetona para continuar la reaccin.
O O
Feist-Benary R1 O
1 O H
O O R .. OEt
- X O OEt
H 2
1 Piridina R ..-
R OEt ..- O
H H O O R2
X
1
R OEt
H Ion enolato
R1 O
OEt OEt
2 2
O- OEt R O R
.. O
OH OH
-X H -H2O
R2 1 1
X R H R O
X = Cl o Br O
Figura 2.13 Mecanismo general para la sntesis del furano por el mtodo de Feist-Benary.
Al igual que en el mtodo de Paal-Knorr, cuando se requiere el furano sin

sustituyentes, se deben utilizar reactivos en los cuales el grupo carbonilo sea aldehdo. En la
Figura 2.14 se muestra la sntesis del furano-3-carbaldehdo. El carbonilo sobre el carbono
3 se puede eliminar como CO2 (Figura 2.10).
40
O O H O
O H
O O H .. H Cl
- + O H
Piridina H
..- ..-
H H O O O
H
H O Cl
H H H H
O H O
O H
..- OH
OH H
H H H O
Cl O
Figura 2.14 Mecanismo para la sntesis del furano por el mtodo de Feist-Benary.
2.3.3 Distribucin de la densidad electrnica en el furano
El furano es un compuestos aromtico (cumple con la regla de Hkel), y los seis

electrones se encuentran girando sobre los cinco tomos del anillo. Sin embargo, no
todos los tomos del ciclo tienen la misma densidad electrnica, ya que como el oxgeno es
ms electronegativo que el carbono, atrae hacia l la nube electrnica generando dos polos
(Figura 2.15).
Figura 2.15 Orbitales y densidad electrnica del furano.
En la Figura 2.15 se observa que los carbonos C2 y C5 tienen mayor densidad

electrnica respecto a C3 y C4, por lo cual es de esperar que el ataque electroflico se
presente sobre C2 o C5 en una relacin de 6000:1 (Figura 2.16).
Mayoritario E
E+ H+
+ +
O O E O
Figura 2.16 Sustitucin aromtica electroflica del furano.
41
2.3.4 Reacciones del furano
2.3.1 Reacciones de sustitucin electroflica
El furano como todo sistema aromtico presenta reacciones de sustitucin

electroflica aromtica (SEAr), sin embargo, dado que 5 tomos tienen 6 electrones ,
hay una desproporcin entre electrones y tomos. Lo anterior genera un sistema con los
electrones aromticos parcialmente sueltos y un carcter aromtico bajo. Esto explica el
porqu frente a electrfilos el furano presenta cierta tendencia a dar productos de adicin
y no de sustitucin. El furano es ms de 100000 veces ms reactivo que el benceno, por
lo cual las condiciones de reaccin para favorecer la sustitucin electroflica aromtica
deben ser suaves, ya que cuando el furano se mezcla con electrfilos fuertes o se calienta
se obtienen productos de adicin.
En la Figura 2.16, se present la reaccin general de la SEAr del furano frente a un

electrfilo, en la cual se observa que el ismero mayoritario es el resultante del ataque del
electrfilo a C2, esto se debe a la mayor densidad electrnica de este carbono y a la mayor
estabilidad del intermediario catinico que se forma despus del ataque electroflico sobre
este carbono (la carga positiva se distribuye sobre tres tomos).
+ H
H H
+ -H+
O O O O E
.. E .. E + E
E+
O H H E
E E
-H+
+
O O O
.. +
Figura 2.17 Intermediarios catinicos en la SEAr en los diferentes carbonos del furano.
En la Figura 2.17 se observa que en el ataque del electrfilo sobre el carbono 2, la carga
positiva del intermediario se encuentra distribuida sobre tres tomos (incluido el oxgeno)
lo cual hace un catin estable. En cambio en el ataque electroflico sobre el carbono 3, la
carga positiva del catin intermediario se encuentra distribuida slo en dos tomos, esto
disminuye su estabilidad, lo cual incrementa la energa de activacin para su formacin.
42
Lo anterior se hace ms evidente al observar el diagrama de energa del estado de
transicin del ataque electroflico en ambos carbonos (Figura 2.18), como el catin producto
del ataque sobre C2 es ms estable tiene una menor energa de formacin.
Figura 2.18.- Diagrama de energa de activacin para la SEAr en los diferentes carbonos del furano.
2.3.4.2 Protonacin
El furano es relativamente estable frente cidos halogenados acuosos en

concentraciones de 1% hasta 13%. En la Figura 2.19 se observa que en presencia de este
tipo de cidos, el furano se protona sobre el carbono 2 (en menor proporcin sobre el
oxgeno), sin embargo la reaccin es reversible.
10% HCl / H2O H

O oC
O
O +
H
Figura 2.19 Reaccin de protonacin del furano en cido clorhdrico al 10%.
A 100 oC y en presencia de cidos halogenados diluidos (en concentraciones

mayores al 2%), el anillo del furano se descompone, lo cual se debe a que en estas
43
condiciones se protona el carbono 3, esto facilita el ataque del oxgeno del agua (Figura
2.20) y la ruptura del heterociclo.
5% HCl / H2O O
O
100 oC
O
Figura 2.20.- Apertura del anillo del furano por un cido diluido.
En la figura 2.21, se presenta el mecanismo de la descomposicin del furano por un

cido acuoso.
H
H H H
H H
5% HCl / H2O H2O
H
100 oC
O+ O
O O O+
O
+
H H
H
O
HO OH O
+ -H+
Figura 2.21.- Mecanismo de apertura del furano con un cido acuoso.
El furano protonado sobre el C3 del heterociclo, es ms susceptible al ataque de

nuclefilos sobre el C2 y posterior apertura del anillo (Figura 2.22).
OMe
5% HCl / MeOH O
OMe
100 oC
O
Figura 2.22 Apertura del furano por un cido en metanol.
2.3.4.3 Halogenacin
De las reacciones de halogenacin del furano, la nica reaccin que puede

ser controlada es la bromacin, en la cloracin y fluoracin se obtienen compuestos
polihalogenados productos de adicin electroflica o de SEAr. En la bromacin del furano
a temperatura ambiente (21 oC), se obtiene el 2-bromofurano como producto principal
cuando se utiliza tetracloruro de carbono (CCl4) como disolvente (Figura 2.23).
44
O Br2 O Br
CCl4
Mecanismo
Br + Br
O Br+ O O O Br
+ H H
Figura 23.- Representacin de la reaccin y mecanismo de la bromacin del furano.
Si en lugar de CCl4 se utiliza metanol como disolvente, se obtiene un furano

disustituido en las posiciones 2 y 5 por un tomo de Br y un grupo metoxilo (Figura 24). Esto
se debe a que durante la formacin del intermediario catinico el OH del metanol acta
como nuclefilo.
O Br2 MeO O Br
+ HBr
MeOH
Mecanismo
+
O Br Br O
Br+ O MeOH O MeO Br
+ H H
Figura 24.- Representacin de la reaccin y mecanismo de la bromacin del furano en metanol.
2.3.4.4.- Nitracin
En la nitracin del furano no se puede utilizar la mezcla HNO3/H2SO4 que se utiliza

para nitrar al benceno, ya que estos cidos lo polimerizan o descomponen. Se deben utilizar
reactivos (electrfilos) menos fuertes (Figura 25), como el acetato nitroso (AcO-NO2+) o el
tetrafluoroborato nitroso (NO2+BF4-).
-
NO+
2 BF4
O NO2
O
Mecanismo
+ - + NO2 NO2
NO2 BF4
O O NO2
O O H H
+
Figura 25.- Representacin del mecanismo de la nitracin del furano.
45
2.3.4.5 Sulfonacin
En la sulfonacin del furano se utiliza el complejo SO3-piridina, el producto principal

de esta reaccin est di-sustituido en las posiciones 2 y 5 (Figura 2.26).
SO3-piridina
HO3S O SO3H
O
Mecanismo
O O + H
S
O O O HO3S SO3H
SO3 O
Figura 2.26 Sulfonacin del furano.
2.3.5 Reacciones de sustitucin electroflica en furanos sustituidos

2.3.5.1 Furanos sustituidos en sobre el carbono dos (C2).
Al igual que en el benceno los grupos unidos al anillo del furano, pueden activar
o desactivar el heterociclo frente al ataque de eletrfilos. As mismo, la activacin o
desactivacin no es la misma en las diferentes posiciones del heterociclo respecto al
heterotomo y al susutituyente. Si el grupo unido al anillo es electroatractor y se encuentra
sobre C2, el ataque electroflico se llevara acabo preferentemente sobre C4 (Figura 2.27), y
si es activante el ataque ser sobre C5.
O2N
H HNO3-H2SO4
H + H2O
O 0 oC
O
O O
Figura 2.27 SEAr sobre el furano sustituido.
El furano con un grupo electroatractor (desactivante) sobre C2, se encuentra en

equilibrio con las estructuras que se presentan en la figura 2.28.
+
H H H H
+
O O O O
+
O O O O
Figura 2.28 Equilibrio tautomrico de 2-furaldehdo.
46
En el equilibrio qumico presentado en la Figura 2.28, se observa que en ningn
momento la carga positiva se ubica sobre C4, por lo tanto, esta es la posicin con mayor
densidad electrnica y la ms susceptible al ataque electroflico.
En la Figura 2.29, se presentan las diferentes formas catinicas de los intermediarios

formados por el ataque electroflico (sobre c/u de los tres carbonos diferentes) a un furano
sustituido con un grupo electroactractor sobre C2. Cuando el ataque es sobre C3 o C5 se
forma un intermediario que es particularmente inestable debido a que la carga positiva
se ubica sobre el carbono unido al grupo electroatractor, esto incrementa la energa de
activacin que se requiere para formarlo. En cambio, cuando el ataque es sobre C4 el
intermediario inestable no se forma.
E Inestable E
H H
E+
H H H
C3 +
O O O
+
O O O
E E
H H
H E+
C4 H H
O +
O O O
+
O O
Inestable
C5 H E+ +
H H H
+
O E O E O E O
O H H H +
O O O
Figura 2.29 Cationes intermediarios formados durante el ataque electroflico sobre los diferentes carbonos
del 2-furaldehdo.
Cuando el sustituyente unido al furano es activante (electrodonador) y est unido

al carbono dos, el ataque electroflico es sobre C3 o C5 preferentemente (Figura 2.30), con
una marcada preferencia sobre C5.
NO2
-
NO2+ BF4
+
O CH2OH O2N O CH2OH
O CH2OH
Mayoritario
Figura 2.30 Regioselectividad en la SEAr del furano sustituido en C2 con un grupo activante.
47
La razn por la cual el furano con un grupo activante en C2 presenta las selectividades
observadas en la Figura 2.30, se debe a la estabilidad de los carbocationes intermediarios
formados durante el proceso de sustitucin. En la Figura 2.31 se presentan los diferentes
intermediarios producto del ataque electroflico a los diferentes carbonos del heterociclo,
cuando el ataque es sobre C3 o C5, hay un intermediario particularmente estable debido a
que es un carbocatin terciario y adems se encuentra sobre un grupo electrodonador que
ayuda a estabilizar la carga positiva, la preferencia de los electrfilos por C5 se debe a que
el intermediario formado es ligeramente ms estable porque la carga se distribuye sobre
ms tomos.
E E
Estable
E+ H H
O CH2OH +
CH2OH O CH2OH
E O E +
H H
E+
+
O CH2OH CH2OH
O O CH2OH
+
E+ +
+
E CH2OH E CH2OH E O CH2OH
CH2OH O O
O H H Estable H +
Figura 2.31 Cationes intermediarios formados durante el ataque electroflico sobre los diferentes carbonos
del 2-(hidroximetil)furano.
2.3.5.2 Furanos sustituidos en C3
Si el sustituyente unido al anillo aliftico se encuentra unido sobre los carbonos

3 o 4, las posiciones favorecidas para el ataque electrfilico depender del carcter del
sustituyente; si es activante, se favorece el ataque del electrfilo sobre el carbono 2, si es
desactivante se favorece el ataque sobre C5 o C4 (Figura 2.32).
O O O
Desactivante H Mayoritario H O2N H
HNO3-H2SO4 + + H2O
O O2N O O
CH2OH CH2OH
SO3-piridina
O SO3H
O Activador
Figura 2.32 Regioselectividad de la SEAr en furanos C3-sustituidos.
48
Las razones por las cuales el furano sustituido en C3 presenta las selectividades
observadas en la Figura 2.32, se debe a la estabilidad de los carbocationes intermediarios
formados durante el proceso de sustitucin.
2.3.6 Reacciones del furano con bases
El furano reacciona con alquiluros de litio que extraen los protones de C2 y C5,
produciendo 2,5-dilitiofurano (Figura 2.33). Los furanos con un grupo electroactractor son
ms reactivos frente alquiluros de litio.
n-Bu-Li n-Bu-Li
H O H Eter/calor Li O H Eter/calor Li Li
O
Figura 2.33 Reaccin del furano con el n-butilitio (n-BuLi).
El 2,5-dilitiofurano es muy inestable, generalmente se sintetiza para ser utilizado in

situ en reacciones nucleoflicas (Figura 2.34).
2 n-BuLi 2 CH3-I
Eter/calor Li Li
+ 2LiI
O O H3C O CH3
Figura 2.34 Reaccin de 2,5-dilitiofurano con electrfilos.
Los furanos con uno o ms grupos electroactractores producen derivados litiados

ms estables, estos pueden ser aislados y almacenados a baja temperatura (Figura 2.35).
n-Bu-Li
O2N O H Eter/calor O2N Li
O
Figura 2.35 Obtencin de metalfuranos sustituidos con un grupo electroactor.
2.3.7 Reacciones de sustitucin nucleoflica
Los furanos sustituidos con un grupo electroactractor y un grupo saliente presentan

reacciones de sustitucin nucleoflica. As por ejemplo, en el 5-bromo-2-nitrofurano es
posible sustituir al bromo con diferentes nuclefilos (Figura 2.36).
49
Et2NH
+ HBr
O2N Br O2N O NEt2
O
Figura 2.36 Sustitucin nucleoflica del 5-bromo-2-p-nitrofurano.
En el 5-nitro-2-furaldehdo es posible desplazar al grupo nitro con azida de sodio u

otros nuclefilos (Figura 2.37).
+ -
Na N3: +
+ Na NO2-
OHC NO2 N3 O CHO
O
Figura 2.37.- Sustitucin nucleoflica en el 5-nitro-2-furaldehdo.
2.3.8 Reacciones de cicloadicin del furano
Los compuestos insaturados a presin elevada (10 a 50 atm) o altas temperaturas

(100 a 200 oC) presentan un comportamiento qumico diferente al normal, pues pueden
adicionarse entre s para formar compuestos cclicos, a estas reacciones se les conoce como
reacciones de cicloadicin. La reaccin ms comn, es aquella en la cual se forma un anillo
de seis miembros, para lo cual interviene un dieno insaturado en las posiciones 1,3 y un
compuesto con un doble enlace o un triple enlace (Figura 2.38).
+ Presion
+ Presion
Figura 2.38.- Reacciones de cicloadicin 4+2.
Como en la reaccin presentada en la Figura 2.38, intervienen 6 electrones , normalmente

se les nombra como reacciones de cicloadicin de Diels-Alder 4 + 2 (en honor a las personas que
las inventaron, y por 4 electrones del dieno y 2 del dienfilo). Las reacciones de cicloadicin se
llevan acabo en forma concertada (en un solo paso), pues en dienfilos (alquenos) sustituidos con
la configuracin cis, se obtienen productos con los sustituyentes en posicin syn, y en dienfilos
con configuracin trans, los productos tienen los sustituyentes con orientacin anti (Figura 2.39).
50
Me Me
+ Presion
Me Me
Me Me
+ Presion
Me Me
Figura 2.39 Mecanismo de cicloadicin.
Dada la baja aromaticidad del furano puede comportarse como un dieno, pues
reacciona con alquenos activados para dar este tipo de reacciones y producir biciclos con
un heterotomo. As, por ejemplo, reacciona con el cido maleico para dar el producto
mostrado en la Figura 2.40.
CO2H
O
CO2H CO2H CO2H
III
O + O
Et2O, 21 oC, 1 dia O
CO2H CO2H
CO2H
CO2H
80 %
Figura 2.40 Cicloadicin del furano con diferentes dienfilos.
Para incrementar la velocidad de reaccin de la Figura 2.40, se utilizan presiones

elevadas (8000 a 20000 atm).
El furano reacciona con alenos y acrilonitrilos a temperatura y presin elevadas para

dar una mezcla de estereoismeros (Figura 2.41).
CN
O
CN CN
III
O + oC , 15 000 atm
O O
Et2O, 21
CN
Figura 2.41 Cicloadicin del furano con diferentes dienfilos.
51
2.4 Tiofeno
Lquido incoloro de olor agradable, con un punto de ebullicin de 84 oC y un punto

de fusin de -38 oC. Se encuentra presente en el alquitrn de hulla, dada su similitud
con el benceno se obtienen juntos durante la destilacin fraccionada del petroleo, para
posteriormente separarlo por fusin (benceno p.f. 5 oC, tiofeno p.f. -38 oC).
El tiofeno es un compuesto aromtico rico en electrones (debido a que cinco tomos

sostienen seis electrones ), su energa de resonancia (aromaticidad) es de 29.1 kcal/mol,
menor en 7 kcal/mol que la del benceno.
La mayor aromaticidad del tiofeno respecto al furano se debe a que el azufre es

menos electronegativo que el oxgeno, por lo cual en el tiofeno los electrones estn mejor
distribuidos que en el furano. Dada la estabilidad de resonancia del tiofeno, ste es menos
reactivo que el furano, pero mucho ms reactivo que el benceno. El heterociclo aromtico
del tiofeno no participa en el metabolismo de los seres vivos, se encuentra formando
parte de pocos compuestos naturales en plantas, su mayor importancia radica en formar
parte de compuestos de uso farmacutico y colorantes sintticos. Por ejemplo, la biotina
(vitamina H) contiene un anillo de tetrahidrofurano, as mismo, el pirantel es utilizado como
antithelmntico (Figura 2.42)
O
Me
HN NH N
H H
H Biotina S
Pirantel N
S (CH2)4CO2H
Figura 2.42 Compuestos naturales con el tiofeno en su estructura.
2.4.1.- Sntesis del anillo
Industrialmente el tiofeno se prepara a partir de un alcohol aliftico con al menos

cuatro carbonos y CS2, utilizando presiones y temperaturas altas y un catalizador de un
metal de transicin (Figura 2.43).
500 oC
OH + CS2 Catalizador
S
Figura 2.43.- Representacin general de la sntesis industrial del tiofeno.
52
Si el alcohol tiene ms de 4 carbonos pueden obtenerse tiofenos sustituidos (Figura 2.44).
500 oC
+ CS2 Catalizador
OH S
500 oC
OH + CS2 Catalizador
S
Figura 2.44 Sntesis industrial del tiofeno con diferentes alcoholes y disulfuro de carbono.
Para la sntesis de laboratorio del tiofeno existe una gran cantidad de mtodos,
siendo los ms comunes los descubiertos por Paal-Knorr, Hinsberg y Gewald.
2.4.1.1 Sntesis de Paal-Knorr
En este proceso de sntesis del tiofeno se utilizan compuestos 1,4-dicarbonlicos, cido

sulfhdrico y como catalizador el cido clorhdrico (Figura 2.45).
O
SH2
H + HCl + 2H2O
H HCl
S
O
Figura 2. 45.- Sntesis del tiofeno por el mtodo de Paal-Knorr.
Antes de que se inicie la reaccin anterior, es importante considerar que los enlaces
sigma () estn girando libremente y que los grupos carbonilos estn intercambiando
su conformacin. Al inicio de esta reaccin el cido clorhdrico se coordina a uno de los
oxgenos de los carbonilos incrementando la polaridad del doble enlace C=O, esto facilita el
ataque nucleoflico del azufre (Figura 2.46).
O
H H H
H H H
SH2
O H O
HCl
O H
H O
H+
O H
Figura 2.46 Etapa inicial en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Paal-Knorr.
53
En el intermediario obtenido el azufre tiene una carga positiva, por lo tanto tiende
a donar un protn al OH vecino, este grupo se convierte en un alcohol protonado que se
elimina como una molcula de agua junto con un protn del carbono vecino para formar
un alqueno con un tiol unido al carbono del doble enlace, el azufre puede atacar con un par
de electrones no compartidos al carbonilo, esta reaccin se favorece por la presencia de un
protn que se coordina al oxgeno (Figura 2.47).
H H H H H H
H H H H H H+
H O H O H O
+ -H2O
+S OH H HS OH2 H SH H
H H
Figura 2.47 Etapa intermedia la sntesis del tiofeno por el mtodo de Paal-Knorr.
Como intermediario de la reaccin anterior se obtiene el heterociclo de cinco

miembros y un grupo OH sobre el carbono 2. El grupo OH se elimina junto con un
protn del carbono 3 para formar un doble enlace (Figura 2.48), esta reaccin es altamente
favorable debido a la gran estabilidad por resonancia que adquiere el heterociclo insaturado
( 29 kcal/mol).
H H H
H H+ H
H
H O + HCl + 2H2O
SH H S OH S
H
Figura 2.48.- Etapa final en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Paal-Knorr.
2.4.1.2 Sntesis de Hinsberg
Para la sntesis de tiofenos por este mtodo se utilizan compuestos 1,2-dicarbonlicos,

-tio-diacetato de etilo y una base fuerte como etxido de sodio o metxido de sodio
(Figura 2.49).
O R R R
O O
S R O
EtO OEt NaOEt/EtOH HO2C S CO2Et
Figura 2.49 Sntesis general del tiofeno por el mtodo de Hinsberg.
54
Al inicio de la reaccin mostrada en la Figura 2.49, se disuelven el ditioacetato, la
base y el compuesto 1,2-dicarbonlico en el alcohol correspondiente (la base se forma de
este alcohol al adicionarle sodio o potasio metlico), la base toma un protn al carbonilo
(protones cidos), para formar un carbanin (in negativo sobre el carbono), este carbanin
ataca a un carbonilo del compuesto 1,2-dicarbonlico para formar un enlace C-C, y el doble
enlace C=O del carbono atacado se rompe pasando la carga negativa al oxgeno (Figura 2.50).
OEt O
OEt OEt
R O
O H O O H R
:-
EtO- H R
H S O R S
S O: -
O O O
Paso 1 Paso 2
OEt OEt OEt
Figura 2.50.- Primera etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Hinsberg.
El oxgeno con la carga negativa ataca al segundo carbonilo del -tioacetato

para formar un heterociclo de seis miembros (la formacin de cinco o seis miembros es
termodinmicamente favorable), este heterociclo se abre al eliminarse un protn del
primer -tioacetato para formar un doble enlace C=C, el oxgeno del heterociclo toma su
par de electrones y forma un doble enlace C=O (carbonilo) al eliminarse un grupo etxido
(Figura 2.51).
OEt O
O OEt
O H R H O O OEt
O
R S
S R
O: - S
O R R
O R
O -: O OEt
Paso 3
OEt Paso 4 O: -
Figura 2.51.- Segunda etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Hinsberg.
El doble enlace C=C formado en el paso 4 de la Figura 2.51, corresponde a una

insaturacin ,- a un grupo carbonilo, por lo cual este doble enlace est en equilibrio
con el in enolato (estructura b paso 5), por lo cual el enlace entre los carbonos ,- al
carbonilo puede girar e intercambiar su conformacin (estructura c paso 5), el in etxido
(utilizado como base) extrae un protn del carbono al carboxilato (paso 6, Figura 2.52).
55
Paso 5
Paso 6
a b c
O OEt O OEt O OEt
O OEt
O O: -
+ R EtO- R
S S S
S R R
R -:O C -:O C :-
R -:O C R O R O
:O2C 2 2 2
Figura 2.52 Equilibrio del intermediario formado en la segunda etapa de la sntesis del tiofeno por el mtodo
de Hinsberg.
El carbanin formado ataca al carbonilo de la cetona ,-insaturada, se rompe

el doble enlace C=O, la carga negativa pasa al oxgeno y se forma el heterociclo de cinco
miembros (paso 7), el oxgeno con la carga negativa toma un protn del alcohol (disolvente)
para formar un OH (paso 8), este grupo se elimina junto con un protn del carbono 5 para
formar un segundo doble enlace entre los carbonos 4 y 5 (paso 9) y el tiofeno adquiere el
carcter aromtico (Figura 2.53).
Paso 7 O Paso 8 O Paso 9 O

O OEt OEt OEt OEt
R S EtOH S S
S R R R
-:O C :- -:
O2C
- :O C -:
O2C
R O :-
2
H H
2
R O R OH R
Figura 2.53 Etapa final en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Hinsberg.
2.4.1.3 Sntesis de Gewald
Este proceso es til en la sntesis de aminotiofenos, para lo cual se hace reaccionar

un compuesto -mercaptocarbonlico (cetonas con un tiol sobre un carbono ) con un
-cianoester, o una -cianocetona o el dinitrometano 1,3 (Figura 2.54).
1
O R X 1
R X
2
1 R XCH2CN / Et3N 2
R R C N
(X=CN, COR, CO2R) 2
SH SH R S NH2
Figura 2.54.- Sntesis general del tiofeno por el mtodo de Gewald.
En la primera etapa de esta reaccin primeramente se disuelven (en un ter) el

compuesto con el nitrilo y la trietilamina (la trietilamina tambin puede ser el disolvente),
56
la amina acta como base al extrae un protn alfa del cianoster para formar un carbanin
(paso 1, Figura 2.55), luego se adiciona el compuesto -mercaptocarbonilo, el carbanin
ataca el carbonilo de este ltimo compuesto para formar un enlace nuevo C-C (que une
ambos grupos) y el par de electrones del doble enlace C=O pasa al oxgeno (paso 2, Figura
2.55). Esta carga negativa del oxgeno toma un protn de la trietilamina protonada (formada
en el paso 1) para formar un OH (paso 3, Figura 2.55).
O
R2 OET OET
OET OET 1
R - 1 1
HO R
O: R O
O O O +
HNEt3 R2
H Et3N: :- SH R2
H H H H SH
SH
N Paso 1 N Paso 2 N Paso 3 N
Figura 2.55 Primera etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Gewald.
En la segunda etapa de esta reaccin, el OH junto con el protn al grupo carbonilo

se eliminan para formar un doble enlace C=C (paso 4, Figura 2.56). El azufre del SH acta
como ncleofilo (con un par de electrones no compartidos) y ataca al carbono del nitrilo
para formar el heterociclo de 5 miembros, el par de electrones del triple enlace C=N se va
hacia el nitrgeno (paso 5, Figura 2.56), la carga negativa del nitrgeno toma el protn del
azufre (con carga positiva) para formar la imina (paso 6, Figura 2.56).
OET OEt OEt OEt

1
HO R O
1
R R
1 1
O 2
O O R
R
2 2
2 R R
H C R +
SH N
.. S HN
N HS - H S H
N
Paso 4 Paso 5 H Paso 6
Figura 2.56.- segunda etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Gewald.
En la tercera etapa la trietilamina extrae el protn del carbono 2 para formar un

doble enlace entre los carbonos 2 y 3, los electrones del doble enlace entre los carbonos 3
y 4 pasan a los carbonos 4 y 5, y los electrones del doble enlace imnico pasan al nitrgeno
(paso 7, Figura 2.57), la carga negativa del nitrgeno toma el protn de la trietilamina
protonada para formar la amina (paso 8, Figura 2.57).
57
OEt OEt OEt
1 +
O R O R
1
HNEt3 O R1
Et3N:
2
R 2
2
HN HN
.. R H2N S R
S H S
- Paso 8
Paso 7
Figura 2.57.- Tercera etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Gewald.
En el tiofeno la estabilidad por resonancia es casi el doble que la del furano lo cual
se debe a que el azufre es menos electronegativo que el oxgeno, esto permite una mejor
distribucin de los electrones en el heterociclo del tiofeno respecto a los correspondientes
del furano. La mayor estabilidad del tiofeno lo hacen menos reactivo frente a electrfilos y
nuclefilos que el furano, pero mucho ms reactivo (entre 1000 y 100000) que el benceno.
Dado su alto carcter aromtico, el tiofeno tiende a presentar reacciones de

sustitucin ms que de adicin. Se descompone cuando se mezcla con cido sulfrico
concentrado o cloruro de aluminio a temperaturas mayores de 0 oC.
Frente a electrfilos se favorece la sustitucin sobre la posicin 2, la razn de esta

preferencia se debe a la estabilidad del carbocatin formado (similar a la explicada en la
sustitucin del furano). La sustitucin en esta posicin disminuye ligeramente cuando se
incrementa la temperatura de reaccin.
2.4.2.1.- Bromacin del tiofeno
Para la bromacin del tiofeno se utiliza bromo molecular y cido actico como
catalizador (Figura 2.58).
S S
Br 2, MeCO2H Br
Figura 2.58.- Bromacin del tiofeno por SEAr.

El protn del cido actico induce polaridad a la molcula del Br2, lo cual facilita el
ataque de un par de electrones del tiofeno, el in bromuro coadyuva a la eliminacin del
protn unido al carbono 2 para formar el doble enlace y regenerar la aromaticidad en el
sistema (Figura 2.59).
58
+ + Br S
S H S
Br Br Br
H Br-
Figura 2.59 Mecanismo de la bromacin del tiofeno por SEAr.
La cloracin del tiofeno se puede llevar acabo con cloro molecular (Cl2) o con dicloruro de
sulfonilo (cloruro de tionilo), pero en ambas reacciones se obtienen compuestos poli-clorados.
2.4.2.2 Nitracin del tiofeno
La nitracin del tiofeno se lleva acabo utilizando cido ntrico y anhdrido actico a
-10 C (Figura 2.60).
o
S S
HNO3, (MeCO)2O, -10 oC NO2
Figura 2.60 Nitracin del tiofeno por SEAr.
En esta reaccin el anhdrido actico inicia la reaccin al coordinarse con la carga

negativa de uno de los oxgenos del cido ntrico (Figura 2.61).
O
HO O
+
HO O- O N
N+
O O O
O
Figura 2.61.- Primera etapa del mecanismo en la nitracin del tiofeno por SEAr.
El intermediario formado por la reaccin del cido ntrico con el anhdrido actico
(Figura 2.61), reacciona con un par de electrones del tiofeno para obtener el compuesto
nitrado (Figura 2.62).
59
HO H
HO O O
N+ S N+
S O S
O O N+
H O
O-
S
N+
O
Figura 2.62 Segunda etapa del mecanismo en la nitracin del tiofeno por SEAr.
2.4.2.3 Sulfonacin del tiofeno
An cuando la sulfonacin del tiofeno se puede llevar acabo con cido sulfrico a
baja temperatura, es conveniente utilizar condiciones ms suaves para evitar la destruccin
del anillo por el cido. Normalmente se utiliza trixido de azufre coordinado a la piridina, lo
cual forma un complejo SO3-piridina muy estable (Figura 2.63).
SO3-piridina
S SO3H
S
Figura 2.63 Reaccin general de la sulfonacin del tiofeno por SEAr.
Aun cuando el trixido de azufre se encuentra coordinado a la piridina, tambin se

encuentra en equilibrio con 4 diferentes estructuras (Figura 2.64), de las cuales en tres de
ellas el azufre presenta una carga formal positiva.
- -
O + O: O O :O O
O O S S+ +S
S
O O -:
O O
Figura 2.64.- Primera etapa del mecanismo en la sulfonacin del tiofeno.
De las estructuras presentadas en la Figura 2.64, se deduce que el azufre es deficiente

en electrones (razn por la cual se coordina con el orbital de no enlace de la piridina). sta
carga positiva atrae los electrones del tiofeno en la reaccin de sustitucin (Figura 2.65).
60
O O + H
S
S SO3H
S O S -
SO3
Figura 2.65 Segunda etapa del mecanismo en la sulfonacin del tiofeno.
La alquilacin de Friedel-Carfts no es posible en el tiofeno debido a que el catalizador

(cido de Lewis) destruye el anillo, sin embargo si es posible llevar acabo la acetilacin
utilizando un cloruro de acilo (RCOCl) y tetra cloruro de estao (SnCl4) como catalizador
(Figura 2.66).
O
S S
MeCOCl, SnCl 4
+ HCl + SnCl4
Figura 2.66 Reaccin general de la acilacin del tiofeno por SEAr, utilizando tetracloruro de estao como
catalizador.
El tetracloruro de estao se coordina con el cloro incrementando la polaridad

positiva del carbono del carbonilo, facilitando as el ataque de los electrones del tiofeno
(Figura 2.67).
O
O O
SnCl4 S S
S Cl
H
Cl -
Figura 2.67 Mecanismo de reaccin en la acilacin del tiofeno.
La acetilacin tambin se puede llevar acabo utilizando amidas y oxicloruro de

fsforo (POCl3) como catalizador (Figura 2.68).
61
O
S S
Me2NCHO, POCl 3
H
O O
O
S POCl 3 H
S S
H N
Me2
H H
Me2N POCl3
Figura 2.68Acilacin del tiofeno por SEAr utilizando formamida y oxicloruro de fsforo como catalizador.
2.4.3 Sustitucin electroflica en tiofenos sustituidos
Al igual que en el furano, los tiofenos sustituidos con un grupo electrodonador en la

posicin 2 reaccionan frente a electrfilos principalmente en las posiciones 5 o en la 3, con
un marcada preferencia por la posicin 5 (Figura 2.69). Esta regioselectividad se debe a la
estabilidad de los intermediarios positivos.
S
OH
S S NO2
OH O2 N OH
HNO3, (MeCO)2, -10 o C Producto intermedio
+
S
OH
Producto principal
O2 N Producto menor
Figura 2.69.- Productos de la nitracin del tiofeno sustituidos en C2 por un grupo electrodonador.
Los tiofenos con un grupo electroatractor en la posicin 2, reaccionan frente a

electrfilos de forma menos selectiva, por lo general son sustituidos en las posiciones 4 o 5,
con una ligera preferencia por la posicin 4 (Figura 2.70).
62
S S S
NO2 O2 N NO2 NO2
HNO3, (MeCO)2, -10 o C
+
O2 N Ligeramente mayor
Figura 2.70 Productos de la nitracin del tiofeno sustituido en C2 por un grupo electroatractor.
La regioselectividad del 2-nitrotiofeno, se debe a la estabilidad de los intermediarios.

En la Figura 2.71, se observa que cuando la sustitucin electroflica se lleva acabo sobre el
carbono 5 o 3, la carga positiva queda sobre el carbono con el grupo electroatractor, lo
cual lo convierte en un intermediario inestable, esto no sucede cuando se ataca el carbono
4. An cuado el ataque sobre C5 es inestable, la distribucin de la carga positiva en ms
tomos, de alguna forma incrementa su estabilidad (Figura 2.71).
SEA sobre C5.

O2N O2N O2 N
S S S
NO2 NO2 NO2
H H H
Inestable
SEA sobre C3.

S S
NO2 NO2
H H
Inestable
NO2 NO2
SEA sobre C4.
S S
NO2 NO2
H H
NO2 NO2
Figura 2.71 Intermediarios catinicos obtenidos del ataque electroflico a los diferentes carbonos del
2-nitrotiofeno.
2.4.4.- Sustitucin Nucleoflica del Tiofeno
El tiofeno sustituido con uno o ms grupos electroatractores, reacciona con

nuclefilos para dar reacciones de sustitucin nucleoflica aromtica. El grupo ms
susceptible para ser sustituido es el que mayor estabilidad tenga con la carga negativa
63
(al ser eliminado se queda con el par de electrones del enlace), si hay un halgeno como
sustituyente ste grupo ser el que se sustituya (Figura 2.72).
Et2NH
Et 2N NO2
Br NO2 S
S
Figura 2.72 Sustitucin nucleoflica del 5-bromo-2-nitrotiofeno.
En el mecanismo de reaccin presentado en la Figura 2.72, se observa que despus

del ataque del nuclefilo sobre uno de los carbonos sustituidos se forman diferentes
estructuras cannicas con carga negativa como intermediarios, en una de las cuales la carga
negativa queda sobre el carbono con el segundo sustituyente, sta estructura se estabilizada
por la atraccin electrnica del grupo electroactractor, lo cual permite deslocalizar la carga
negativa fuera del anillo, posteriormente hay un reacomodo de electrones que culminan
con la eliminacin de uno de los sustituyentes iniciales (Figura 2.73).
..
Et2NH
S Br Br
Br NO2 S S
NO2 NO2
Et2N+ Et2N
.. ..-
H -
..
Et2NH
Br O-
S ..- NO2
Br
S S
N+ Et2N NO2
Et2N O-
Et2N
Figura 2.73 Mecanismo de la sustitucin nucleoflica del 5-bromo-2-nitrotiofeno.
Es posible llevar acabo la sustitucin de un grupo nitro (-NO2) unido al tiofeno,

utilizando azida de sodio como nuclefilo, para que esto sea posible se requiere que el otro
grupo sustituyente unido al tiofeno sea un grupo carbonilo (Figura 2.74).
O O
S S
O2N + - N3
Na N3 :
H H
Figura 2.74 Reaccin general de la sustitucin nucleoflica del 5-carboxi-2-nitrotiofeno con azida de sodio.
64
2.4.4.1 Cinesustitucin del Tiofeno
El tiofeno disustituido con dos grupos NO2 en C3 y C4, presenta la sustitucin

nucleofilica de un NO2, en la cual, el nuclefilo ataca al carbono vecino al grupo
electroactrator, a este tipo de sustitucin se le conoce como cinesustitucin (Figura 2.75).
O2N NO 2 NO2
PhS-
PhS
S S
Figura 2.75 Reaccin general de la cinesustitucin nucleoflica del 4,3-dinitrotiofeno, utilizando el
fenilsulfuro como nuclefilo.
Este tipo de sustitucin es posible debido a que el 3,4-dinitrotiofeno se encuentra

en equilibrio qumico con estructuras con una carga positiva sobre el carbono 2 y sobre el
azufre (Figura 2.76), razn por la cual, el nuclefilo ataca preferentemente el C2.
O- O- O-
O N+ NO2 -
O N+ NO2 -
O N+ NO2
+
+
S S 0.5 % S
Figura 2.76.- Primera etapa del mecanismo en la cinesustitucin nucleoflica del 4,3-dinitrotiofeno,
utilizando el fenilsulfuro como nuclefilo.
Adems, en el mecanismo de la cinesustitucin presentado en la Figura 2.77, se

presenta el movimiento de electrones en los intermediarios y la migracin del hidrgeno
del carbono 2 al carbono 3 (con la carga negativa), lo cual permite el cambio de la carga
negativa al carbono 2, y que desde este carbono se ataque el orbital de antienlace C-N del
carbono 3 y se elimine el grupo NO2 (Figura 2.77).
O 2N NO2 O2N NO 2
O 2N NO2 NO2
-
H
H
S -
PhS- S PhS PhS
PhS S S
Figura 2.77 Segunda etapa del mecanismo en la cinesustitucin nucleoflica del 4,3-dinitrotiofeno, utilizando
el fenilsulfuro como nuclefilo.
65
2.4.4.2 Telesustitucin del tiofeno
Los tiofenos sustituidos con un grupo electroatractor en el carbono 2, son susceptibles

al ataque nucleoflico sobre el carbono 5, a este tipo de sustitucin se le conoce como
telesustitucin (Figura 2.78).
R2NH
NO2 R2N NO2

S HS
Figura 2.78 Reaccion general de la telesustitucin nucleoflica del 2-nitrotiofeno, utilizando una di-
alquilamina como nuclefilo.
Esta reaccin es posible por la atraccin del NO2 sobre los electrones del anillo,
que genera que un pequeo porcentaje del 2-nitrotiofeno se encuentre con la carga positiva
deslocalizada sobre los carbonos C3 y C5 y sobre el azufre, como se muestran en la Figura 2.79.
O- O- O-
+
NO2 N+ N+ + N+
S S S S
O- O- O-
Figura 2.79 Equilibrio qumico del 2-nitrotiofeno en solucin.
Esta polarizacin sobre los carbonos del heterociclo permite el ataque nucleoflico
sobre el carbono C3 o C2 (preferentemente sobre este ltimo), como en este caso no hay
un grupo saliente para eliminar, se rompe el enlace C-S (figura 2.80).
H
.. ..--
R2NH + C
NO 2 R2 N NO2
H NO 2 R2 N S HS
S
.. H
R2 NH
Figura 2.80.- Mecanismo en la telesustitucin del 2-nitrotiofeno.
2.4.5 Sustitucin del tiofeno va radicales libres
Es posible llevar acabo la sustitucin del tiofeno va radicales libres al hacerlo

reaccionar con 2-cloro-5-yodopirimidina en presencia de luz ultravioleta (Figura 2.81). La
sustitucin por esta va se lleva acabo preferentemente sobre el carbono 2.
66
N
I Cl
N
N
S
Cl
S
hv N
Figura 2.81.- Reaccin general de la foto-sustitucin del tiofeno.
El mecanismo de reaccin de la foto-sustitucin del tiofeno se presenta en la Figura

2.82, en la cual se observa que la irradiacin ultravioleta rompe en forma homoltica (cada
uno de los tomos del enlace se queda con un electrn) el enlace I-C de la pirimidina
formando dos radicales libres (el correspondiente a la pirimidina y al yodo), el radical del
yodo extrae un hidrgeno (con un electrn) del tiofeno formando un enlace I-H y un nuevo
radical libre (del tiofeno), este radical libre reacciona con el radical libre de la pirimidina
para formar el producto [2-cloro-5-(2-tiofenil)pirimidina].
I
.
hv + I.
H
.
N N
S
I H +
N N S
Cl
Cl
.
N N N
S
. Cl
Cl
S N
Figura 2.82.- Mecanismo de la foto-sustitucin del tiofeno.
Tambin se puede llevar acabo la bromacin del tiofeno va radicales libres mediante
el uso de N-bromosuccinimida (NBS) como fuente del halgeno (Figura 2.83).
Br
S N CCl4 S
O O Br
+
Figura 2.83 Reaccin general de la bromacin del tiofeno va radicales libres utilizando la NBS.
El mecanismo de reaccin es similar al observado en la reaccin presentada

en la Figura 2.82, slo que en este caso se obtienen como producto la succinimida y el
2-bromotiofeno (Figura 2.84).
67
Br . H
S
N S
O
N
O CCl4
O O .
Br . + Br . +
S
Br
Figura 2.84 Mecanismo en la bromacin del tiofeno va radicales libres utilizando la NBS.
2.4.6 Reacciones de cicloadicin del tiofeno
El tiofeno al igual que el furano presenta reacciones de cicloadicin de Diels-Alder

(4+2). En esta reaccin el tiofeno se comporta como un 1,3-dieno, que reacciona con un
doble enlace (Figura 2.85).
O
O
O O
S
S O
15 kbar/100o
CH2Cl2
O
Figura 2.85.- Reaccin general de cicloadicin del tiofeno.
El proceso de cicloadicin se lleva acabo en un solo paso, o sea que la ruptura de los
dobles enlace y la formacin de los dos enlace C-C y el doble enlace C=C, se lleva acabo en
forma concertada (Figura 2.86).
O O
S O S O
O O
Figura 2.86 m mecanismo de la cicloadicin del tiofeno.
Cuando este tipo de reacciones se lleva acabo entre el tiofeno y un alquino, se

obtiene como producto un anillo bencnico y azufre molecular (Figura 2.87).
68
Me
Me
+ S
S +
Me
Me
Figura 2.87 Representacin de la obtencin del benceno va cicloadicin del tiofeno.
En el mecanismo de reaccin primeramente se forma el biciclo correspondiente

(Figura 2.88), sin embargo hay un reacomodo de los electrones que forman los enlaces
para producir azufre elemental y un benceno (el benceno es muy estable por lo cual esta
reaccin es termodinmicamente favorable).
Me
Me Me
C
+ S
S S
C
Me Me
Me
Figura 2.88 Mecanismo de la obtencin del benceno va cicloadicin del tiofeno.
69
2.5 Pirrol
2.5.1 Introduccin
El pirrol es un heterociclo de cinco miembros con un nitrgeno dentro del anillo,

a temperatura ambiente el pirrol es lquido, de punto de ebullicin de 129 oC, cuando se
expone al aire o la luz tiende a obscurecerse. El pirrol es un compuesto aromtico (energa
de estabilizacin de 21 kcal/mol), por lo cual todos los elementos del heterociclo presentan
una hibridacin sp2. La mayor densidad electrnica del heterociclo del pirrol est orientada
hacia el nitrgeno (Figura 2.89).
H Pirrol
Figura 2.89 Polaridad del pirrol.
El heterociclo del pirrol formao parte de la estructura de las porfirinas del grupo
hemo de la hemoglobina (componente de la hemoglobina de la sangre que transporta
el oxgeno y bixido de carbono), la clorofila (compuesto fundamental en la fotosntesis)
y otros productos naturales relacionados, como la vitamina B12 y los pigmentos biliares
(Figura 2.90).
HO2C CO 2H
O CO 2Me R
N N
N N
Mg
Fe+ Cl-
N N
N N
Clorofila a
Grupo hemo
Figura 2.90.- Estructura de la porfirina en la clorofila y hemoglobina.
70
2.5.2 Sntesis del anillo
Los mtodos ms utilizados para construir el sistema anular del pirrol implican,
todos ellos, reacciones de ciclacin. Las ms importantes son la sntesis de Knorr, la sntesis
de Paal-Knorr y la de Hantzsch.
2.5.2.1 Sntesis de Knorr
Este es el mtodo de sntesis del pirrol ms utilizado, en el cual se utilizan dos

moles de -acetoacetato de etilo, uno de los cuales se nitra y reduce in situ para dar un
-aminoacetato que se hace reaccionar con el segundo mol para obtener el heterociclo del
pirrol (Figura 2.91).
MeCOCH2CO2Et
NaNO2 / MeCO2H
Me CO 2Et
MeCOCCO2Et
EtO 2C Me
NOH N
Zn / MeCO2H
H
MeCOCCO2Et
NH 2
Figura 91.- Reaccin general de la sntesis del pirrol por el mtodo de Knorr.
Para entender el mecanismo de la sntesis anterior, es importante saber que los

protones de un metileno unido a dos grupos carbonilos (cetonas, aldehdos, steres o cidos
orgnicos) son cidos y que se encuentran en equilibrio con el in enolto (Figura 2.92).
+
O O O O H
O O
OEt OEt
Protones .. OEt
acidos +
H
Figura 2.92 Equilibrio del compuesto 1,3-dicarbonlico.
Cuando la carga negativa est sobre el carbono (Figura 2.92), este puede atacar al
nitrgeno del nitrito de sodio (Figura 2.93), lo cual se favorece por la coordinacin de un
protn (del cido actico) con un oxgeno del in nitrito, el oxgeno protonado se elimina
71
junto con el segundo protn del carbono alfa a los grupos carbonilos para obtener la
hidroxilimina (despus de que el oxgeno unido al nitrgeno toma un protn del cido).
O O O O
O O
OEt OEt
O- OEt H
O N
N
N
H + HO O Na- + O- Na+
O H
O
Figura 2.93.- Primer etapa en la sntesis del pirrol por el mtodo de Knorr.
Una vez formada la hidroxilimina puede ser reducida a la amina correspondiente

mediante el uso de zinc metlico en cido actico (Figura 2.94).
O O
O O
Zn /AcOH
OEt
OEt
N
NH2
OH
Figura 2.94.- Reduccin de la hidroxilamina de la primera etapa en la sntesis del pirrol por el mtodo de Knorr.
Una vez que se obtiene el -aminocetoster (Figura 2.94), este puede reaccionar
con otro mol del 1,3-ceto-ster para dar el pirrol (Figura 2.95).
Me CO2 Et
O O O O
OEt OEt
EtO2C Me
N
NH2
H
Figura 2.95.- Reaccin general de la segunda etapa en la obtencin del pirrol por el mtodo de Knorr.
Al inicio de la reaccin presentada en la Figura 2.95 se lleva cabo el ataque

nucleoflico de la amina primaria sobre el grupo carbonilo de la cetona para obtener la
imina correspondiente (Figura 2.96) y una molcula de agua (producto de la eliminacin del
oxgeno junto con los dos hidrgenos de la amina).
72
OEt OEt OEt
O H O OH
O O-
O
NH2 + N
N
O O H O
O H O
O
EtO
EtO
EtO
OEt
O
Imina
EtO
Figura 2.96 Obtencin de la imina en la segunda etapa de la sntesis del pirrol.
El grupo funcional imnico (doble enlace carbono nitrgeno N=C) es similar a un

grupo carbonilo, por lo cual los hidrgenos unidos al carbono , al carbono de la imina y al
carbono del ster, son cidos y se encuentran en equilibrio tautomrico entre la imina y la
enamina (figura 2.97).
OEt OEt OEt
O O O
N N N
O O O
H+
H+
O O O
EtO EtO EtO

Figura 2.97.- Equilibrio imina-enamina.
Cuando la carga negativa se encuentra localizada sobre el carbono, este tambin

puede atacar al carbono del grupo carbonilo vecino, lo cual formara un anillo de cinco
miembros, los protones de los carbonos 3 y 5 pueden eliminarse para protonar el OH del
alcohol y el nitrgeno y sus pares de electrones formar los dos dobles enlaces que generen
el sistema aromtico del pirrol (Figura 2.98).
73
OEt OEt OEt
O H O H
O
N N N
O
HO
H+
H
O
EtO O EtO O
EtO
Figura 2.98.- Ciclacin y obtencin del pirrol por el mtodo de Knorr.
2.5.2.2 Sntesis del pirrol por el mtodo de Paal-Knorr
Para la sntesis del pirrol por este mtodo se hacen reaccionar compuestos
1,4-dicarbonlicos con aminas primarias (Figura 2.99), es un mtodo muy satisfactorio
cuando se dispone de los compuestos dicarbonlicos apropiados.
O
2H2O
Me RNH2 Me Me
Me N
O R
Figura 2.99.- Reaccin general de la obtencin del pirrol por el mtodo de Paal-Knorr.
La primera etapa de este mtodo de sntesis es la reaccin de condensacin entre el

carbonilo y la amina para producir una imina y agua (Figura 2.100)
O OH Me
Me Me Me Me R
Me N + H2O
N
O O R O
H H Imina
R N
H
Figura 2.100 Etapa inicial en la obtencin del pirrol por el mtodo de Paal-Knorr.
Si giramos 180o el enlace entre los dos metilenos (CH2) obtendremos la imina con la
conformacin presentada en la Figura 2.101.
74
Me Me
Me R
N O
N Me
O
Giro de 180o
R
Figura 2. 101 conformaciones de la imina obtenida en la etapa inicial de la obtencin del pirrol por el
mtodo de Paal-Knorr.
La imina se encuentra en equilibrio tautomrico con la enamina (Figura 2.102).

H+
H Me H
Me
H
O
O
N- Me
N Me
R
R Imina Enamina
Figura 2.102 Equilibrio imina-enamina obtenidas en la etapa inicial en la obtencin del pirrol por el mtodo
de Paal-Knorr
Cuando el equilibrio anterior se encuentra en la forma de la enamina y el carbonilo

presenta la orientacin adecuada, el nitrgeno ataca al carbono del carbonilo para producir
un heterociclo de cinco miembros, que al eliminarse el OH junto con un protn del metileno
(para formar agua) se obtiene el pirrol (Figura 2.103).
H+ H H
O H HO Me
H2O
Me
Me N
N- Me N
R Me
R Me
R Enamina
Figura 2.103 Etapa final en la obtencin del pirrol por el mtodo de Paal-Knorr
2.5.2.3 Sntesis del pirro por el mtodo de Hantzsch
En la sntesis del pirrol por este mtodo se utiliza un -cetoester con amoniaco
una amina primaria, el producto se hace reaccionar con una -halocetona (Figura 2.104).
75
CO2 Et
O
O O Cl
Me 2H2O
Me NH2
Me Me
Me OEt N
Me
Figura 2.104 Reaccin general de la sntesis del pirrol por el mtodo de Hantzsch.
Durante el proceso de sntesis del pirrol por este mtodo el nitrgeno de la amina
ataca al carbono base del carbonilo (la cetona), para obtener la imina (Figura 2.105).
O O R Me O
Me O
R H2O
N+
Me OEt H N OEt
OEt
H
O- Imina
R NH2
Figura 2.105 Etapa inicial en la obtencin del pirrol por le mtodo de Hantzsch.
La imina mostrada en la Figura 2.105 se encuentra en equilibrio tautomrico con la

enamina (Figura 2.106).
Me O Me O
R R
N OEt N- OEt
H+
Imina Enamina
Figura 2.106.-Equilibrio tautomrico imina-enamina.
Una vez formada la imina se adiciona la -halocetona, la cual sufre un ataque

nucleoflico del nitrgeno sobre el carbonilo, posteriormente el carbono al ster ataca al
carbono halogenado para cerrar el heterociclo de cinco miembros (Figura 2.107).
Me O
Me O
Cl- Me
R
N- OEt R R O
H+ N OEt +
Me N
Me HO OEt
O
HO Me
Cl
Cl
Figura 107.- Etapa intermedia en la obtencin del pirrol por el mtodo de Hantzsch.
76
Posteriormente por eliminacin del hidrgeno del carbono base del ster y por
eliminacin del OH junto con un protn del metileno se forma el sistema aromtico del
pirrol (Figura 2.108).
Me Me
Cl-
R H O O
+ R
N N
H2O HCl
HO OEt OEt
Me H Me
H
Figura 2.108.- Etapa final en la obtencin del pirrol por el mtodo de Hantzsch.
2.5.3 Reacciones del pirrol
El pirrol es un heterociclo con aromaticidad intermedia entre el furano y el tiofeno,

por lo tanto su reactividad tambin es intermedia; es menos reactivo que el furano pero
ms reactivo que el tiofeno. En general se requieren condiciones suaves para desarrollar la
sustitucin electroflica aromtica, ya que si es tratado con cidos fuertes el anillo se abre
o se polimeriza.
2.5.3.1 Sustitucin en el nitrgeno por metales
Cuando el pirrol se hace reaccionar con una sal orgnica derivadas del sodio
potasio (como un amiduro o un alcxido de sodio o potasio), se obtiene un anin (anin
pirrilio) con la carga negativa sobre el nitrgeno (Figura 2.109).
Na+ NH2- NH3

N H
N- Na+
N H EtOH
EtO- Na+
N- Na+
Figura 2.109.- Formacin in pirrilio con bases fuertes.
El in pirrilio (Figura 2.109) puede ser usado como nuclefilo para dar reacciones de
sustitucin nucleoflica (Figura 2.110) en presencia de disolventes aprticos polares como
el tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMS), etc.
77
I- K+
H3C I
N
N-
K+ CH3
O
O
O N +
N - O- K
O C
K+
O
O
Na+ Cl-
Me S Cl N
N-
Na+ O O S O
Me
Figura 2.110.- Sustitucin nucleoflica del in pirrilio.
El anin pirrilio puede dar reacciones de carcter nucleoflico frente a cetonas o

nitrilos ,-insaturados (Figura 2.111).
Na-+O Me O Me O Me
O
Me
-
HCl + NaClH
-
N
N N N
Na+ H H
Na+N-
N N HO O
C
Na+
- HCl/H2O
NaCl
N-
Na+ H H N N N
Figura 2.111 Sustitucin nucleoflica del in pirrilio en compuestos ,-insaturados.
78
2.5.3.1.1 Reacciones de los metalpirroles
Cuando se hace reaccionar el pirrol con el n-butilitio se forma el compuesto

organometlico N-litiopirrol, el enlace N-Li tiene un alto carcter inico pero un mayor
carcter covalente que el enlace N-Na (Figura 2.109), por lo cual es ligeramente menos
reactivo, este compuesto organometlico se hace reaccionar con bromuro de magnesio
para formar un reactivo de Grignard (figura 2.112) que es ms estable y ms fcil de manejar
(el carcter inico del enlace N-Mg es menor).
H Li MgBr
N N N
n-BuLi MgBr 2
LiBr
Figura 2.112 Sntesis del reactivo de N-Grignard sobre el nitrgeno del pirrol.
La carga negativa del N-Grignard del pirrol est deslocalizada entre el nitrgeno y los
carbono 2 y 5 del pirrrol (Figura 2.113).
MgBr
N
N MgBr
:
Figura 2.113 Deslocalizacin de la carga negativa en el reactivo de N-Grignard del pirrol.
Cuando el magnesio est sobre el carbono 2 o 5 es ms estable, por lo cual, este

intermediario acta como nuclefilo en las reacciones de sustitucin (Figura 2.114).
MgBr
N+ N
-+ N
- : MgBr CH3 - I CH3
:
+
MgBrI
Figura 2.114 Sustitucin nucleoflica del reactivo de N-Grignard del pirrol.
El mecanismo de la reaccin de la figura anterior se presenta en la Figura 2.115, en

la cual se observa que el hidrgeno del carbono con la carga negativa pasa al nitrgeno, y el
halgeno del electrfilo (yodometano) se une al magnesio.
79
MgBr MgBr MgBr H-I
CH3
N H 3C I N N
CH 3
H
H I
N
CH3
MgBrI
Figura 2.115 Mecanismo de la sustitucin nucleoflica del N-Grignard del pirrol.
El reactivo de N-Grignard presentado en las reacciones anteriores se puede utilizar

para adicionar un grupo carbonilo sobre el carbono 2 del pirrol o para formar un alcohol con
el grupo pirrol unido al carbono base del -OH (Figura 2.116).
MgBr MgBr O H
O
N N N
H OEt EtOMgBr
H
MgBr MgBr H
O
O
N N N
H S N PiridinSMgBr
H
MgBr MgBr H
OH
O
N N 1) N
R R' R' + XMgBr
R
2) H3O+
Figura 2.116 Ejemplos del ataque nucleoflico de N-Grignard del pirrol sobre diferentes electrfilos.
Cuando se hace reaccionar el n-butilitio con pirroles N-sustituidos, el enlace con el

litio se forma sobre el carbono 2 o 5 (Figura 2.117).
80
Me Me
N N
Li
n-BuLi
NMe 2 NMe 2
N N
Li
n-BuLi
Figura 2.117.- Productos de pirroles N-sustituidos con alquiluros de litio.
El enlace C-Li tiene un mayor carcter covalente que el enlace N-Li, por lo tanto se
puede manipular y utilizar como nuclefilo ante electrfilos (Figura 2.118).
Me O O Me
O
1) O
N O N
Li + LiNa
+
2) HCl OH
Me Me
1) Br N
N
Li + LiBr
2) HCl
Figura 2.118 Ejemplos del ataque nucleoflico del N-metil-2-litiopirrol sobre diferentes electrfilos.
El mecanismo de reaccin es similar en ambos casos, el nuclefilo ataca al carbono

con carga positiva (electrfilo), la reaccin se concluye al adicionar un cido a la reaccin
(Figura 2.119).
O
NMe2 NMe2 NMe2
C O O
N N H-Cl N
Li O +
OH + LiCl
O Li
Figura 2.119 Mecanismo de la reaccin del N-dimetilamino-2-litiopirrol con el CO2.
81
Si los productos de la Figura 2.117, se hacen reaccionar con bromuro de magnesio
(MgBr2), se puede formar el reactivo de Grignard correspondiente (Figura 2.120), el cual
da las reacciones de sustitucin nucleoflica presentadas en las Figuras 2.118 y 2.119, la
ventaja es que el reactivo de Grignard es ms estable y ms fcil de manipular.
Me Me
N N
Li MgBr
MgBr2
NMe2 NMe2
N N
Li MgBr
MgBr2
Figura 2.120 Obtencin del reactivo de Grignar a partir de 2-litiopirroles N-sustituidos.
2.5.3.2 Sustitucin en el carbono
El ataque de un electrfilo sobre el pirrol conduce a la formacin de productos

sustituidos en las posiciones 2 y 3, con marcada preferencia por la posicin 2. La preferencia
esta posicin, se debe a la mayor estabilidad del intermediario formado cuando el electrfilo
ataca esta posicin (Figura 2.121).
Ataque electrof ilico sobre el carbono 2.
E E E
N H N H N H
H H H
Ataque electrof ilico sobre el carbono 3.

E E
H H
N N
Figura 2.121 Intermediarios catinicos obtenidos a partir del ataque electroflico en los diferentes carbonos
del pirrol.
82
En la Figura 2.121 se observa que cuando el electrfilo ataca el carbono 2, la carga
positiva se distribuye sobre 3 tomos del anillo, en cambio, cuando ataca al carbono 3, la
carga positiva se distribuye slo sobre dos tomos. Esta es la razn por la cual se prefiere el
carbono 2 (el catin es ms estable cuando la carga positiva se distribuye sobre ms tomos).
2.5.3.2.1 Nitracin
La nitracin del pirrol se lleva a cabo al hacer reaccionar este compuesto con cido
ntrico disuelto en anhdrido actico (Figura 2.122).
H H
N N
oC
NO2
HNO3 / (MeCO) 2O, 20
Figura 2.122 Reaccin general de la nitracin el pirrol.
Cuando se disuelve el cido ntrico con el anhdrido actico se forma cido actico y
la sal acetato nitroso (Figura 2.123).
O O O
O Me OH
Me O Me
HO O Me
+
N H
HO O- Me O- -
O O Me
N+ O O N+
O O O
Figura 2.123 Etapa inicial del mecanismo en la nitracin del pirrol.
La sal formada reacciona con el pirrol para formar el 2-nitropirrol y el cido actico
(Figura 2.124).
-O
H O- H H
O N+ N+ O
N N N
- NO2
O O Me
H
O AcOH
O
Me
Figura 2.124 Etapa final del mecanismo en la nitracin del pirrol.
83
2.5.3.2.2 Sulfonacin
La sulfonacin del pirrol se lleva acabo mediante la reaccin entre este compuesto
con el trixido de azufre disuelto en piridina (Figura 2.125)
H H
N N
SO3 - piridina, 100 oC SO3 H
Figura 2.125 Reaccin general de la sulfonacin el pirrol.
En esta reaccin el orbital n de la piridina se encuentra coordinado a un orbital d

vaco del SO3, lo cual de alguna forma coadyuva al ataque de los electrones del pirrol
(Figura 2.126)
O- H O H
H O-
O S+ N S
N N N
SO 3H
O
O
H
Figura 2.126 Mecanismo de reaccin en la sulfonacin del pirrol.
2.5.3.2.3 Bromacin
La bromacin del pirrol se lleva cabo en presencia de la N-bromosuccinimida

(Figura 2.127).
H H
N N
N-bromosuccinimida Br
Succinimida
Figura 2.127 Reaccin general de la bromacin del pirrol con N-bromosuccinimida.
En esta reaccin se aprovecha la debilidad del enlace Br-N, en el cual el Br posee una
carga positiva lo cual facilita el ataque del par de electrones del pirrol (Figura 2.128).
84
H H
H Br
N N
Br
N
H
O
O
N- Succinimida
Br N
O
O
Figura 2.128 Mecanismo reaccin en la bromacin del pirrol con N-bromosuccinimida.
2.5.3.2.4 Reaccin de Ehrlich
Esta reaccin es una sustitucin electroflica del pirrol con aldehdos o cetonas
en presencia de un catalizador cido. Esta reaccin a menudo conduce a la formacin de
polmeros (Figura 2.129).
H H
OH
O
N N R1
H+
R2
R1 R2
Figura 2.129 Reaccin del pirrol con carbonilos utilizando un cido como catalizador.
En la Figura 2.130, se presenta el proceso durante el cual un par de electrones del

pirrol ataca al carbonilo, lo cual se favorece por el incremento de la polaridad al protonarse
el oxgeno.
H H
H OH OH
O +OH N R1 N R1
H+ N
H R2 R2
R1 R2 R1 R2
H
Figura 2.130 Mecanismo de la reaccin del pirrol con carbonilos en medio cido.
El OH del alcohol anterior puede protonarse (en el medio de reaccin hay protones
del cido adicionado), para eliminarse como agua (H2O) y formar el catin sobre el nitrgeno
y un doble enlace C=C exocclico (Figura 2.131).
85
H H H
+
OH OH2 R1
N R1 N R1 N+
+
H
R2
R 2 R2
Figura 2.131 Degradacin de un alcohol con el carbono base del OH unido al pirrol en medio cido.
El nitrgeno puede tomar el par de electrones y propiciar un reacomodo de

electrones en el cual se genere una carga positiva sobre el carbono exocclico, este catin
puede ser atacado por otro pirrol y formar un dmero (Figura 2.132).
H H H H
H H
R1 R1 R2 R1 R2
N+ N N N
N N
R2
H
Figura 2.132 Polimeracin de pirroles con un doble enlace exocclico.
El dmero de la Figura 2.133 reacciona con otra unidad protonada del aldehdo o
cetona y forma un nuevo catin con un doble enlace C=C exocclico (Figura 2.133).
H H H
R1 R2 H
R1 R2 OH
N +OH
N N N R1
R1 R2 R2
H
H
H H
H H
R1 R2 R1 R2
+OH R1
2
N N
N N+
H+ R1
R2 R2
Figura 2.133 Secuencia de la polimeracin de pirroles con un doble enlace exocclico.
Esta reaccin puede seguir repitindose para formar polmeros (Figura 2.134).
H H H
H R1 R2 H
R1 R2 R1 R2
N +OH N
N N N
R1 R2
Figura 2.134 Secuencia de la polimeracin de pirroles con un doble enlace exocclico.
86
2.5.3.2.5 Formacin de porfirinas mediante la reaccin de Ehrlich
En la reaccin de Ehrlich es posible separar compuestos cclicos que contienen

varias unidades heterocclicas con las correspondientes unidades del aldehdo o cetona;
por ejemplo, el pirrol reacciona con benzaldehdo y cido en presencia de aire para dar la
tetrafenilporfirina (Figura 2.135).
H H H H
Ph Ph H
O N+ N
N N
H+ Pirrol
H
H Ph
Ph
H Ph
NH HN NH N
H H aire
H Ph
Ph Ph
Ph
Ph N HN
NH HN
Ph H Ph
Figura 2.135 Sntesis de porfirinas a partir del pirrol y un aldehdo en medio cido.
2.5.3.2.6 La prueba de Ehrlich para identificar pirroles
La llamada prueba de Ehrlich, es una reaccin utilizada para determinar la presencia

de pirroles, para lo cual se adiciona el 4-dimetilaminobenzaldehdo en condiciones cidas
a la solucin en donde se considera que existe la presencia de pirroles, al reaccionar el
aldehdo con un pirrol se forma el catin imnico de la Figura 2.136, el cual presenta una
coloracin prpura.
O H
+ H OH
OH
N+
N
H H+ H H
NMe 2
NMe 2
NMe2
H H
H H
N+ N
H+
NMe2 +NMe
2
Figura 2.136 Mecanismo de la reaccin de Ehrlich.
87
2.5.3.3 Efectos del sustituyente sobre la reactividad del pirrol
Como ya se ha venido discutiendo a lo largo de la presente unidad, los heterociclos

aromticos de cinco miembros son ricos en electrones, por lo cual reaccionan con relativa
facilidad con electrfilos para dar reacciones de adicin, sustitucin electroflica aromtica,
sustitucin nucleoflica o reacciones de cicloadicin. Sin embargo, los heterociclos
aromticos mono sustituidos presentan cambios en su reactividad y los sitios de reaccin
dependiendo del tipo de sustituyente presente.
As, por ejemplo, un grupo electrodonador en la posicin 2 dirige al ataque

electroflico sobre los carbonos 3 o 5 preferentemente siendo ligeramente mayor el ataque
sobre el carbono 5 (Figura 2.137).
H H
H
N N
N O 2N NH2 NH 2
NH 2
HNO 3, (MeCO)2, -10 oC
+
NO 2
Productos principales
Figura 2.137 Sustitucin electroflica aromtica en pirroles activados sobre C2.
La razn principal de la preferencia de los electrfilos por estas posiciones radica

en la estabilidad del catin formado durante el estado de transicin de la reaccin de
sustitucin. As, por ejemplo, si se ataca el carbono 3, 4 o 5 se forman los intermediarios del
estado de transicin presentados en la Figura 2.138.
H H H
N N N
H 2N NO2 H 2N NO2 H 2N NO2
H H H
N
H 2N NO2
88
H H H
N N N
NH2 NH 2 NH 2
H H H
NO2 NO2 NO2
H
H
N
NH2
N
NH 2
O 2N
H O2 N
H
Figura 2.138.- Intermediarios formados a partir del ataque electroflico sobre los diferentes carbonos de
pirroles con un grupo activador en C2.
En cambio un grupo electroactractor unido al pirrol en la posicin 2, dirige la

sustitucin electroflica sobre la posicin 4 y en mucho menor medida a las posiciones 5 o
3 (Figura 2.139).
H H
N N
NO 2 NO 2
ACONO 2, /AcOH -10 oC
O2 N
Mayor proporcion
Figura 2.139 Sustitucin electroflica aromtica en pirroles con un grupo desactivante en C2.
La razn de la preferencia por la posicin cuatro respecto a la cinco o tres, se debe

a la estabilidad de los intermediarios catinicos formados durante el estado de transicin
de la reaccin de sustitucin. As, por ejemplo, cuando el electrfilo ataca al carbono 5, se
forman tres formas cannicas en las cuales la carga positiva se encuentra distribuida sobre
el carbono 3 (primera), el carbono 2 (segunda) y sobre el nitrgeno (tercera). La segunda
estructura catinica es particularmente inestable debido a que la carga positiva est ubicada
89
sobre un carbono altamente deficiente en electrones (por la electronegatividad del NO2),
por lo tanto el estado de transicin es ms energtico durante el ataque electroflico en
este carbono. Lo mismo sucede si el electrfilo se une al C3, la carga positiva queda sobre
el carbono deficiente en electrones (Figura 2.140).
H H H
N N N
O 2N NO2 O 2N NO2 O 2N NO2
H H H
Muy inestable
H H H
N N N
NO2 NO 2 NO 2
H H H
NO2 NO 2 NO 2
Muy inestable
Figura 2.140 Intermediarios producto del ataque electroflico sobre los carbonos C3 o C5 de pirroles con un
grupo desactivante en C2.
Si el electrfilo es atacado por el carbono 4, la carga positiva en ningn momento

queda sobre el carbono con el grupo electroatractor (Figura 2.141), lo cual hace que el
intermediario sea ms estable y por lo tanto sea ms fcil formarlo.
H
H
N
NO2
N
NO 2
O2N
H O2 N
H
Figura 2.141 Intermediarios producto del ataque electroflico sobre C4 en pirroles con un grupo desactivante en C2.
2.5.3.5 Reacciones de cicloadicin
El pirrol no presenta reacciones del tipo Diels-Alder (cicloadicin), sin embargo,

los pirroles N-sustituidos con un carbonilo presentan este tipo de reacciones con alquinos
desactivados (Figura 2.142).
90
HO2C
CO 2H CO 2H
N
N
Presion CO2 H
CO 2H CO2 H
Figura 2.142 Reaccin general de la cicloadicin del pirrol.
Los pirroles N-sustituidos con un grupo electrodonador, presentan cicloadiciones

2+2 (participan 4 electrones ) cuando se hace reaccionar con un aldehdo o cetona, sta
reaccin requiere de la activacin con luz ultravioleta para que se lleve acabo (Figura 2.143).
Me
Me
N
O
N
hv
CH 3
H3 C CH3
CH 3
HO
Figura 143.- Reaccin general de la foto-cicloadicin (2 + 2) el pirrol con un carbonilo.
Al inicio de la reaccin de cicloadicin 2+2 la solucin (con ambos reactantes)

se irradia con luz ultravioleta, lo cual promueve la formacin del heterociclo de cuatro
miembros, sin embargo como este heterociclo es muy inestable hay un reacomodo de los
electrones que propicia la apertura del anillo de cuatro tomos y la regeneracin del pirrol
aromtico sustituido en el carbono 3 (Figura 2.144). El protn del carbono tres se une al
oxgeno para formar un alcohol.
Me Me
Me
N N
N H
O hv H+
O
H 3C CH 3 O-
CH3
H
Me CH 3
H 3C CH 3
N
CH 3
CH3
HO
Figura 2.144 Mecanismo de la foto-cicloadicin (2 + 2) del pirrol con un carbonilo.
91
El pirrol presenta reacciones de cicloadicin frente a carbenos, este tipo de
reacciones no requiere de la presencia de luz ultravioleta (Figura 2.145).
H
Cl
N
Me Me
CHCl3 / NaOH HCl
H 3C N CH3
Figura 2.145 Reaccin general de la reaccin del pirrol con carbenos.
Para el inicio de esta reaccin se requiere de la formacin del carbeno, lo cual sucede
por la reaccin del cloroformo en condiciones bsicas y calor (Figura 2.146).
CHCl3 NaOH Na+ -:CCl 3 H2O :CCl2 NaCl

Carbeno
Figura 2.146 Etapa inicial en la reaccin del pirrol frente a carbenos.
El carbeno (:CCl2) formado es un intermediario muy reactivo, y reacciona con los

carbonos de un doble enlace del pirrol para formar un biciclo, el cual se descompone para
forma piridina (Figura 2.147).
H H
Cl
N N
Me Me Me Me
Cl
:CCl2 H 3C N CH3
Cl
H
Figura 2.147.- Etapa final en la reaccin del pirrol con carbenos.
2.5.4 Propiedades de pirroles sustituidos
Un grupo carbonilo de aldehdos unido al pirrol es muy poco reactivo frente a nuclefilos,
esto se debe a que el heterociclo puede donar electrones al carbono (Figura 2.148).
H H
O O-
N N+
H H
Figura 2.148.- Equilibrio qumico del 2-(oxometil)-pirrol
92
Los 2-(hidroximetil)-pirroles son inestables en medio cido debido a la protonacin
del OH y su eliminacin como agua (Figura 2.149).
H H H
OH OH 2 + H
N N N+
H+ H2O
H H H
H H
Figura 2.149 Presentacin de la degradacin de 2-hidroximetilpirrol.
Los cidos pirrol carboxlicos se descarboxilan con facilidad para dar dixido de
carbono y el pirrol (Figura 2.150).
H H H
O O
N N+ N
CO2
OH O-
H
Figura 2.150 Reaccin de descarboxilacin del 2-carboxipirrol.
Los hidroxipirroles se encuentran en equilibrio tautomrico ceto-enol, con la forma

ceto en mayor proporcin (Figura 2.151).
H H
N N
OH O
Figura 2.151.- Equilibrio tautomrico de 2-hidroxipirroles.
93
2.6 Indol
2.6.1 Descripcin del heterociclo
El indol es un pirrol fusionado al benceno (Figura 2.152), a temperatura ambiente es

un slido cristalino voltil, con p.f. de 52 oC, de olor persistente. Es un compuesto aromtico,
en el cual el orbital de no-enlace del nitrgeno (orbital n) se encuentra conjugado a los
orbitales p de los carbonos, presenta una apreciable energa de resonancia, lo cual lo hace
ser un compuesto estable a reacciones de adicin.
4
3
5
2
6
N 1
H
7
Figura 2.152 Estructura del indol.
2.6.2 Derivados del indol de importancia comercial
La investigacin en la qumica de los indoles ha sido, y todava es, una de las reas
ms activas en qumica heterocclica. La unidad indlica se presenta en la naturaleza en
una amplia variedad de estructuras (se conocen ms de mil alcaloides derivados de este
compuesto) y muchos de estos compuestos naturales tienen una actividad fisiolgica
importante. Algunos indoles naturales son derivados monosustituidos sencillos, como el
cido indolil-3-actico, que es un regulador del crecimiento vegetal. La mayor parte de los
alcaloides indlicos se derivan del aminocido (S)-triptfano, 1. Algunos indoles naturales
relacionados son la triptamina, 2, la serotonina, 3, y las N,N-dimetilaminas 4-6, que son
todos alcaloides alucingenos.
NH2 NH 2 NH 2
O H H
H
H H H HO H
HO
N N
1 N
H 2 H 3 H
NMe 2 NMe2 NMe 2
H OH H
HO H MeO
4 N N 6 N
H
5 H H
Figura 2.153 Derivados del indol de inters comercial.
94
La mayora de los alcaloides del indol que son importantes tienen estructuras mucho
ms complicadas que estos derivados simples de la triptamina, pero es posible reconocer
en ellas la cadena lateral de aminoetilo del triptfano. Los alcaloides del cornezuelo del
centeno ofrecen un ejemplo de esto. La ergotamina, 7, es un alcaloide indlico tetracclico,
con una cadena lateral compleja. Se extrae de un hongo que infecta al centeno, y fue causa
de brotes espordicos de envenenamiento en la Edad Media y en pocas anteriores. Es un
poderoso vasoconstrictor, y se le utiliza, como sal del cido tartrico, para tratar la migraa.
Al hidrolizarlo se obtiene cido lisrgico, 8. El potente alucingeno LSD es la N,N-dietilamida
del cido lisrgico, 9 y es un derivado sinttico (Figura 2.154).
CH2 Ph
O O O
O
N O HO
N NMe Et 2 N
NMe NMe
N H H H
O
OH H
H Me
7 9
8
NH N N
H H
Figura 2.154 Compuestos con el indol de inters comercial.
Un grupo de alcaloides de bis-indol ha inspirado muchos trabajos de investigacin

a causa de sus propiedades antileucmicas. Estos alcaloides se encuentran en la planta
Catharanthus roseus, nativa de Madagascar, y que ahora se cultiva en muchos pases. El ms
importante de ellos es, probablemente, la leucocristina, 10 (Figura 2.155), que se emplea
para tratar la leucemia en nios, y otros cnceres.
N OH
Et
N
N H
H Et
OAc
MeO2 C
OH
CO 2Me
N
OMe H
10 CHO
Figura 2.155 Estructura de la leucocristina utilizada en el tratamiento de la leucemia.
95
2.6.3 Sntesis de Indoles
Existe una gran cantidad de mtodos para la sntesis de laboratorio de indoles,

el mtodo y los reactivos a utilizar depender de los sustituyentes que se requiere estn
presentes en el producto final.
Las rutas de sntesis ms ampliamente utilizadas para obtener el indol son:

Sntesis de Fisher
Sntesis de Madelung
Sntesis de Bishler, Bishler-Mohlau
Sntesis de Nenitzescu
2.6.3.1 Sntesis de Fisher
Esta sntesis se lleva a cabo por la ciclacin de arilhidrazonas mediante calentamiento,

por lo general en presencia de un cido o un cido de Lewis como catalizador (Figura 2.156).
H3 C CH 3
H+ CH 3
N NH 3
N
N H
H
Fenil hidrazona
Figura 2.156 Reaccin general de la sntesis de indoles por el mtodo de Fisher.
El primer paso para llevar acabo esta ruta de sntesis es la obtencin de la hidrazona,
lo cual se realiza al hacer reaccionar la fenil hidrazina con la cetona o el aldehdo de inters.
El doble enlace C=N (imnico) de la hidrazona esta en equilibrio con la enamina (Figura 2.157).
H 3C CH3 H2 C CH 3
H 3C CH 3
N
NH 2 + N NH
O N
H H N
H
Fenil hidrazina Fenil hidrazona
Figura 2.157 Etapa inicial en la sntesis de indoles por el mtodo de Fisher.
El medio cido protona el nitrgeno de la enamina, lo cual propicia la ruptura del

doble enlace N-N y se genera un reacomodo de electrones, que incluye la sustitucin
electroflica aromtica del benceno sobre el carbono orto para la formacin del heterociclo
de cinco miembros fusionado al benceno, posteriormente se elimina el grupo amino
protonado junto con un protn del CH2 (Figura 2.158).
96
H H2 H H
H2 C CH3 C CH3 CH3
H+
NH2 NH 2
N NH 2
NH N
H H
H H
CH 3
H+
CH 3
NH 3
N N
H H
Figura 158.- Etapas intermedia y final en la sntesis del indol por el mtodo de Fisher.
2.6.3.2 Sntesis de Madelung
Este proceso de sntesis de indoles se lleva acabo mediante la ciclacin de N-(o-

metilfenil)alquilamida, para lo cual se utilizan bases fuertes en condiciones anhidras
(ausencia de agua). Actualmente se prefiere el uso de N-BuLi como base porque requiere
condiciones de reaccin ms amigables (Figura 2.159).
CH3
o
1) NaNH 2 / 2 00-400 C
O R
NH 3 H2 O NaClH
2) HCl N
N H
H R
CH3
O 1) N-BuLi / 25 oC
R
Butano H 2O LiClH
N 2) HCl N
H H
R
Figura 2.159 Reaccin general de la sntesis de indles por el mtodo de Madelung.
El mecanismo de reaccin es similar para ambas condiciones, la base extrae un

protn del metilo y uno de la amida, el carbanin benclico ataca al carbono imnico para
cerrar el anillo, el cido protona al oxgeno y este se elimina junto con un protn del CH2
como agua (Figura 2.160).
CH 3 CH 2- Na+
Na+ -:NH2
O O-Na+ O-Na+
N N Me
H CH3 N-
Na+ -:NH2 CH3
Na +
H H
ONa OH2
HCl
Me
Me Me N
NNa N
H H
Figura 2.160 Mecanismo en la sntesis de indles por el mtodo de Madelung.
97
2.6.3.3 Sntesis de Bishler
En este mtodo de sntesis se hace reaccionar una arilamina con una -halo,
-hidroxi o -arilaminocetona en presencia de un cido como catalizador (Figura 2.161).
CH3
O NH2 O
Et CH 3
O 120-150 oC Et
CH3
+ 2 N HCl N
Br H
CO2 CH 3
Figura 161 Reaccin general de la sntesis de indles por el mtodo de Bishler.
En el mecanismo de reaccin, la amina ataca al carbono halogenado para producir

una amina secundaria, los protones del medio cido protonan al carbonilo de la cetona, lo
cual incrementa la carga positiva del carbono base del carbonilo, esto induce el ataque de un
par de electrones del benceno sobre este carbono para cerrar el anillo de cinco miembros,
la posterior eliminacin de una molcula de agua forma el indol insaturado (Figura 2.162).
Et
O NH2 O O
Et NH O
CH 3
CH 3 O H+
CH 3 CH 3
Br O
Et H
Et Et
HO H3 C NH
NH O NH
CO2Me
CH3 CH 3 HO Me CO2 Me
O H
H
Figura 2.162 Mecanismo de reaccin en la sntesis de indles por el mtodo de Bishler.
2.6.3.4 Sntesis de Mohlau-Bishler
Este mtodo de sntesis es similar al mtodo de Bishler, la diferencia estriba en que se

utiliza un exceso de la anilina. Una molcula de anilina reacciona con el carbono halogenado
mientras que otra reacciona con el grupo carbonilo para formar un intermediario con
un doble enlace imnico y una amina protonada (4), la amina protonada se elimina para
regenerar la anilina, esta eliminacin es asistida por el ataque del par de electrones de
un doble enlace C=C del benceno, lo cual cierra el heterociclo de cinco miembros (5), la
98
posterior eliminacin de un protn del benceno y el reacomodo de los electrones produce
el indol (Figura 2.163).
Figura 2.163 Mecanismo en la sntesis de indoles por el mtodo de Mohlau-Bisher.
2.6.3.5 Sntesis de Nenitzescu
Este proceso de sntesis junto con el de Fisher es de los ms sencillos y econmicos

para la obtencin de indoles, como reactantes se utiliza benzoquinona y una enamina
(Figura 2.164).
Figura 164 Reaccin general en la obtencin de indles por le mtodo de Nenitzescu.
Para entender mejor el mecanismo de reaccin es importante mencionar que las

benzoquinonas y las amidas estn en equilibrio con las estructuras mostradas en la Figura 2.165.
O O
_
H CO2R' H .. CO2R'
HN : H NH H
+
R R
O O-
Figura 2.165 Equilibrio qumico de la benzoquinona y la enamina.
Este equilibrio se incrementa cuando se aplica calor al medio de reaccin, lo cual

hace que este mtodo sea ms rpido que los anteriores (Figura 2.166)
99
R
O O
H
CO2 R'
O ..N H
R H CO 2R' R H H
R
o
180 CO2 R'
N
HN : H H + R
O R O-
OH
R R R
H+ N N
-O N
OH
R CO2 R' CO 2R' R CO2 R'
R
H
OH OH OH
Figura 2.166 Mecanismo en la sntesis de indles por el mtodo de Nenizescu.
2.6.4 Reacciones de indoles

2.6.4.1 Reacciones sobre el nitrgeno.
Al igual que el pirrol los indoles reaccionan con bases fuertes (NaH, NaNH2, NaOMe,
etc.), con reactivos de Grignard o el n-butil-litio, para formar los compuestos rgano
metlicos correspondientes (Figura 2.167).
MeO- Na+ / MeOH

MeOH
N N
- Na +
H
n-BuLi
n-Butano
N N
Li
H
RMgBr R-H
N N
MgBr
H
Figura 2.167 Obtencin de N-metal-indoles.
Los metal-indoles derivados de sales orgnicas con sodio, se encuentran en equilibrio

en dos formas, una con la carga negativa sobre el nitrgeno y otra sobre el carbono tres
100
(C3), siendo la primera la ms estable (preferente). Respecto a los indoles con el litio o el
reactivo de Grignard presentan el mismo equilibrio, pero la estructura ms estable es la
correspondiente con la carga negativa sobre el C3 (Figura 2.168).
: - Na+
N N
-
Na +
Pref erente
: - MgBr
N N
MgBr
Pref erente
Figura 2.168 Equilibrio qumico de los N-metal-indles
Los metal-indoles se preparan in situ para ser utilizados en reacciones de sustitucin

nucleoflica, los N-indoluros de sodio reaccionan frente a electrfilos con el nitrgeno (Figura 2.169).
CH3 - Br
NaBr
THF
N N
- Na +
Me
Figura 2.169 Sustitucin nucleoflica del N-sodio-indol.
Los indoles N-litiados o con N-MgBr (N-Grignarindol), reaccionan frente a electrfilos

con el carbono tres (Figura 2.170).
OH
O
1)
2) HCl
N
MgBr N
H
Figura 2.170 Sustitucin nucleoflica del N-Grignard-indol.
El ataque nuceloflico con C3 se debe a la estructura preferente del N-bromuro-

indolilmagnesio, en la cual la carga negativa est sobre C3, el mecanismo de reaccin se
presenta en la Figura 2.171.
101
OMgBr
H
: -
MgBr
O
N N
MgBr
N
OMgBr OH
HCl
N N
H H
Figura 2.171 Mecanismo de reaccin entre el N-Grignard-indol y un eletrfilo.
Los N-bromuro-indolilmagnesio sustituidos en C3 reaccionan con este carbono,

para posteriormente sufrir la transposicin de uno de los dos sustituyentes del C3 hacia el
carbono dos (Figura 2.172).
Me Me
1) EtMgBr
CH2Ph
2) PhCH2 Br
N 3) HCl N
H H
Figura 2.172 Obtencin y reaccin del N-Grignard-3-metilindol con un electrfilo.
El mecanismo de reaccin se presenta en la Figura 2.173, en el cual se observa que

el ataque nucleoflico se presenta con el C3, al adicionarle un cido el nitrgeno se protona,
lo cual genera un carbocatin sobre C2, que es un carbocatin secundario, la migracin de
un grupo de C3 a C2, genera un carbocatin ms estable (carbocatin terciario), lo cual es
una de las razones para que se presente esta transposicin. Es conveniente saber que el
grupo que se mover de C3 a C2 ser el grupo que soporte mejor la carga positiva.
Me Me PhCH2
Me
EtMgBr
PhCH2Br HCl
N N -MgBr2
N
H MgBr
PhCH2 Me Me
Me
CH2 Ph
CH 2Ph
H
N N N
H H H
Figura 173 Mecanismo de reaccin del N-Grignard-3-metilindol con un electrfilo.
102
La reaccin de N-alquilindoles con n-butil-litio forma el N-alquil-2-litioindol (Figura 2.174).
n-BuLi Li n-Butano
N N
R R
Figura 2.174 Reaccin del n-BuLi con N-alquilindoles.
Este compuesto puede utilizarse in situ como nucelfilo o puede hacerse reaccionar
con MgBr2 para formar un reactivo de Grignard el cual puede ser utilizado posteriormente
como nucelfilo (Figura 2.175).
n-BuLi Li n-Butano
N N
R O R
O Et
Et
Li Cl O + LiCl
N N O
Me Me
MgBr2
MgBr LiBrH
Li
N
N
Me
Me
Figura 2.175 Reacciones de N-alquilindoles con bases o electrfilos.
2.6.4.2 Sustitucin electroflica en indoles
El heterociclo de cinco miembros fusionado al anillo del benceno presenta un mayor

carcter aromtico que el pirrol, por lo cual es ligeramente menos reactivo. Sin embargo,
presenta las mismas reacciones que el pirrol frente a electrfilos (halogenacin, sulfonacin,
nitracin, acilacin, etc). Los electrfilos se unen al C3 del indol preferentemente. Esto se
debe a la mayor estabilidad del carbocatin formado (Figura 2.176).
Ataque sobre C2 E H E H
Ataque sobre C3
E
E+ E+
H
N N N N
H H H H
Figura 2.176 Intermediarios catinicos producto del ataque electroflico sobre C2 o C3 en el indol.
103
En la Figura 2.177 se presentan algunas de las reacciones de sustitucin electroflica
aromtica del indol.
NO2
PhCO2NO2 , O oC
PhCO2 H
N N
H H
Br
NBS, CCl 4, 8O oC
Succinimida
N N
H H
COMe
(MeCO)2 , Calor
MeCO2H
N N
H H
Figura 2.177 Ejemplos de sustitucin electroflica aromtica en el indol.
2.7.4.3 Oxidacin de indoles
Los indoles son compuestos que se oxidan fcilmente por el oxgeno y por otros
oxidantes, las reacciones de oxidacin del indol son complejas. Al estar expuestos a la luz y
al oxgeno se oxida hasta el colorante de telas ndigo. El mecanismo de la oxidacin del indol
hasta la formacin de este colorante se presenta en la Figura 2.178.
O O
O2 hv
hv H
N
N N
H Indoxilo H Radicles libres H
O H O H
N N
N N
H O H O
O H
N
Colorate Indigo
H O
Figura 2.178 Mecanismo y producto de la oxidacin de indoles.
104
Otra reaccin de oxidacin importante es la correspondiente a la transformacin
del triptfano hasta la formilquinurenina, la ruta de oxidacin en el laboratorio incluye la
adicin de carbonato de sodio (Figura 2.179).
CO2H
CO2H
Intermediario estable
CO2H
NH2 HOO HOO
NH2
O2 NH
hv
N N
N
H
H HO2C
O CO2H
NH2
O
NH2
Na2CO 3 O
CHO
N Formilquinurenina
N H
H
Figura 2.179.- Oxidacin del triptfano.
105
2.7 Benzofurano
El benzofurano no es muy comn en la naturaleza, sin embargo, se han aislado

derivados de este compuesto con actividad biolgica, como es el 5-metoxifurano, que posee
propiedades bactericidas, y la griseofulvina que es un agente antimictico (Figura 2.180).
OMe
MeO
MeO
O MeO O
Me
5-metoxifurano Cl Griseofulvina
Figura 2.180 Compuestos naturales que tienen al benzofurano en su estructura.
El benzofurano se encuentra en el alquitrn de hulla, pero industrialmente se

prepara por la deshidrogenacin en fase vapor y ciclacin del 2-etilfenol (Figura 2.181). Es
posible sintetizar 2-alquibenzofuranos al utilizar alquilos con ms de dos carbonos en lugar
del etilo.
OH O
Figura 2.181 Reaccin general para la obtencin del benzofurano a nivel industrial.
En el laboratorio el benzofurano se sintetiza a partir del 2-hidroxibenzaldehdo y la

2-haloacetona (Figura 2.182).
Figura 2.182 Mecanismo en la sntesis del benzofurano.
106
2.7.1 Reacciones del benzofurano
El carcter aromtico de este compuesto es dbil, razn por lo cual es poco

reactivo frente a electrfilos, cuando esta reaccin sucede el electrfilo se une al C-2
preferentemente (Figura 2.183). Es evidente que el oxgeno no estabiliza lo suficiente al
carbocatin resultante del ataque electrfilico sobre el carbono 3.
E+
E
O O
Figura 2.183 Reaccin general de la sustitucin electroflica aromtica del benzofurano.
El benzofurano reacciona con halgenos para dar productos de adicin (Figura 2.184).
Br
Br2
Br
O O
Figura 2.184 Reaccin de adicin del bromo al benzofurano.
Tambin reacciona con alquiluros de ltio produciendo un carbanin con la carga

positiva en C-2, el cual se puede utilizar como nuclefilo (Figura 2.185).
Figura 2.185 Reaccin del benzofurano con el n-BuLi y la reaccin del producto con electrfilos.
107
2.8 Benzotiofeno
El sistema anular del benzotiofeno se presenta en la naturaleza, pero sus derivados

ms importantes se preparan mediante sntesis de laboratorio, y se emplean como colorantes,
productos farmacuticos, plaguicidas y para muchos otros propsitos (Figura 186).

Anti-cancergeno Anti-asmtico Anti-mictico
Figura 2.186 Derivados del benzotiofeno de inters comercial.
El benzotiofeno es un slido trmicamente estable, de bajo punto de fusin y olor

parecido al del naftaleno; se encuentra presente en el alquitrn de hulla. Los mtodos ms
importantes de sntesis del anillo son reacciones de ciclacin que utilizan bencenos orto-
disustituidos como materias primas (Figura 2.187).
Figura 2.187 Mecanismos de algunas reacciones para lo obtencin del benzotiofeno.
2.8.1 Reacciones del benzotiofeno
Este compuesto es ms estable que el benzofurano, la sustitucin electroflica se

lleva acabo preferentemente en C-3 (Figura 2.188).
108
Figura 2.188 Sustitucin electroflica aromtica del benzotiofeno.
El benzotiofeno presenta reacciones de cicloadicin de diversos tipos sobre el enlace

formado por los carbonos C2 y C3 (Figura 2.189).
C
l C
l
C
l C
l
h
v
S S
Figura 2.189 Foto-cicloadicin 2+2 del benzotiofeno.
109
Captulo 3
Compuestos heterocclicos de seis miembros con un

heterotomo
3.1 Piridina
3.1.1 Introduccin
La piridina es un lquido incoloro, de punto de fusin de -42 oC y de ebullicin de 115

o
C, soluble en agua y con un olor penetrante y desagradable, es altamente txica, cuando se
inhalan sus vapores causa daos al sistema nervioso, es una base dbil.
En la piridina todos los tomos del heterociclo tienen una hibridacin sp2, por lo cual,
existe una nube de electrones girando alrededor del anillo (Figura 3.1), esto le confiere
un alto carcter aromtico. De hecho, la energa de estabilizacin por la aromaticidad es de
28.5 kcal/mol (la del benceno es de 35 kcal/mol). Los carbonos de la piridina se identifican
como 1, 2 y 3 , y .
Figura 3.1 Estructura de la piridina con sus orbitales y la clasificacin de los carbonos.
El orbital n del nitrgeno se encuentra perpendicular a los orbtales p, lo cual genera

que los electrones de este orbital se puedan coordinar con orbtales vacos sin perder el
heterociclo su aromaticidad.
La mayor electronegatividad del nitrgeno atrae la nube electrnica del heterociclo,

lo cual genera que el anillo sea polar (Figura 2.2).
N
_
Figura 3.2 Orientacin de las densidades electrnicas en la piridina.
La piridina forma parte de una gran cantidad de compuestos presentes en los seres
vivos, de entre los cuales el di-nucletido de nicotinamida y adenina 1 (NAD), el piridoxol
2 (vitamina B6), la nicotina 3 y el cido nicotnico 4 (vitamina B3) son los ms ampliamente
conocidos (Figura 3.3).
112
Figura 3.3.- Productos naturales con la piridina en su estructura.
De forma sinttica se han preparado una gran cantidad de compuestos con

actividad biolgica en cuya estructura se encuentra la piridina. Algunos de los cuales son la
isoniazida y el 4-(2-etil)piridiltionamida (usados contra la tuberculosis), el piroxicam 4 (un
antiinflamatorio), la nifedipina 5 y la amlodipina 6, que son eficaces para el tratamiento
de la angina de pecho, y el pinacidilo, 7, empleado en el tratamiento de la hipertensin.
Adems de varios bipiridilos que son herbicidas eficaces, en especial el paraquat, 8, y el
diquat, 9 (Figura 3.4).
OH O O2N O2N
N N H H
H MeO2C CO2Me MeO2C
N CO2Me
S Me
O O O
Me N Me Me N NH2
H H
4 5 6
NC
N Me
CMe3 + +
HN N MeN NMe 2X - 2X -
H N
+N +
8 9
N 7
Figura 3.4.- Compuestos de inters comercial con el heterociclo de la piridina obtenidos por sntesis orgnica.
113
3.1.2 Sntesis de la piridina
La piridina y varias alquil piridinas se obtienen del alquitrn de hulla (0.01 %).
Industrialmente se obtiene por la reaccin del formaldehdo, acetaldehdo y amoniaco
(Figura 2.5).
O O
2 + NH3 + 3H2O + H2
CH2 +
H3C N
Figura 2.5 Sntesis de la piridina con formaldehdo, etanal y amoniaco.
Existen una gran cantidad de mtodos para formar el anillo piridnico, el mtodo
que se utilice depender del derivado piridnico que se necesite. A continuacin se
describen algunos.
3.1.2.1 Sntesis de Hantzsch
En este mtodo se utilizan compuestos 1,3-dicarbonlicos, aldehdos y amoniaco. En

la Figura 3.6, se utiliza dos moles de 3-oxobutanato de metilo (compuesto 1,3-dicarbonlico),
benzaldehdo y amoniaco para llevar acabo esta sntesis.
Figura 3.6 Reaccin general de la sntesis de piridinas por el mtodo de Hantzsch.
En el mecanismo de sntesis de este mtodo se observa que un mol del compuesto

1,3-dicarbonlico reacciona con el amoniaco formando una amida, y otro mol del
dicarbonlico reacciona con la base trietilamina (TEA) para formar el cabanin (este se
encuentra en equilibrio ceto-enlico). El carbanin del enolto reacciona con el aldehdo
(por condensacin aldlica) para obtener un dicarbonilo ,-insaturado, el cual reacciona
con la amida reacciona (sobre el carbono ) para unir ambos compuestos con un enlace C-C
(Figura 3.7).
114
-
O NH 3+ O HO NH2 O NH2 O
Me Me Me
Me O Me O Me O
H H
:NH3 Amida
O O
Me
Me O O
O
O O Me
O Me O
TEA H
O Me
O O Me OH
H H
Me
H
Me .. O
carbanin ,-insaturada
Cetona ,
Figura 3.7 Etapa inicial del mecanismo de reaccin en la sntesis de piridinas por el mtodo de Hantzsch.
El nitrgeno imnico recupera su par de electrones para formar la amida nuevamente,

este nitrgeno ataca al carbonilo de la cetona para formar el heterociclo de seis miembros,
la posterior eliminacin del OH junto con un protn forma la 1,4-dihidropiridina (Figura
3.8).
O- O Giro de 180 o O O O O
Me Me Me
O O O Me
Me NH2+ Me
H H NH2 H NH2
H Me Me Me
O O O O O O
Me Me Me
O HO Me O Me 1,4-dihidropiridina
Me Me
O NH O NH
H Calor
Me Me
O O O O
Me Me
Figura 3.8 Etapas intermedias del mecanismo de reaccin en la sntesis de piridinas por el mtodo de
Hantzsch.
La 1,4-dihidropiridina es fcil de oxidar para obtener el compuesto totalmente

insaturado (Figura 3.9). Los agentes oxidantes pueden ser un peroxido, percido, KMnO4,
NaClO4, etc.
115
O Me
O Me
Me
O NH Me
O N
Oxidacin
Me
Me
O O
O O
Me 1,4-dihidropiridina
Me
Figura 3.9 Etapa final del mecanismo de reaccin en la sntesis de piridinas por el mtodo de Hantzsch.
3.1.2.2. Otros mtodos de sntesis de piridinas
Otro mtodo de sntesis de la piridina es mediante la reaccin de compuestos

1,5-dicarbonlicos con amoniaco, en este mtodo se obtiene la 1,4-dihidropiridina, la cual
mediante un agente oxidante se convierte al compuesto aromtico (Figura 3.10).
O O
Oxidacin
NH 3
-2H 2O
R R'
R N R' R N R'
H
Figura 3.10.- Obtencin de piridinas por la reaccin entre compuestos 1,5-dicarbonlicos y el amoniaco.
El mecanismo de la reaccin mostrada en la Figura 3.10, son dos reacciones

de condensacin, en las cuales se eliminan dos molculas de agua para formar la
dienamina correspondiente, a esta se le adiciona perxido de hidrgeno para formar la
piridina (Figura 3.11).
O O O OH R' O R'
NH3
NH2
NH2 -H2O
R R' R R
H
Enamina
H2O2
-H2O R N R' R N R'
H
1,4-dihidropiridina
(dienamina)
Figura 3.11 Mecanismo de reaccin de 1,5-dicarbonilos y amoniaco.
Para evitar la oxidacin en el ltimo paso de la Figura 3.11, se puede utilizar la

hidroxilamina, as, mediante la aplicacin de calor y la eliminacin de tres molculas de
agua se obtiene la piridina (Figura 3.12).
116
O O
HONH2 -3 H2O
R R' R N R'
Figura 3.12 Reaccin general para la obtencin de piridinas utilizando 1,5-dicarbonilos con la hidroxilamina
En otro mtodo de sntesis de la piridina se utiliza el perclorato de N-(3-(dimetilamino)-

2-alquilalilidene)-N-metilmetanamonio y el (E)-3-aminobut-2-enonitrilo (Figura 3.13).
CH3 H2N
R CN
Me2 N NMe2 +
ClO4 - Me CN
N Me
Figura 3.13 Reaccin general para la obtencin de piridinas con sales de iminio-enamina con -amino-
nitrilos ,-insaturados.
El mecanismo de esta reaccin se inicia por el ataque nucleoflico de la amina

primaria al carbono imnico, se elimina el nitrgeno (protonado) con los dos dimetilos y
se forma un doble enlace N=C, hay un reareglo electrocclico y se forma el heterociclo de
seis miembros, se elimina el nitrgeno sobre C4 como dietilamina para generar el sistema
aromtico (Figura 3.14).
Me 2N NMe 2 Me2 N R Me2HN R
H
N+ NMe2 H N NMe2
H2N
H
Me CN Me CN
Me CN
R
R R
N NMe2 N NMe 2 N
Me CN H
Me CN Me CN
Figura 3.14 Mecanismo de reaccin en la obtencin de piridinas con sales de iminio-enamina y -amino-
nitrilos ,-insaturados.
3.1.3 Comportamiento qumico de las piridinas
Con base a los criterios de tamao y aromaticidad, la piridina es el compuesto

que ms se asemeja al benceno. Sin embargo, la presencia del tomo de nitrgeno en el
anillo representa una perturbacin importante en la distribucin de los electrones en el
117
heterociclo (Figura 3.2). El orbital n le confiere cierto carcter bsico al nitrgeno del
heterociclo, este orbital de no enlace tiene una orientacin perpendicular a los electrones
del anillo, por lo cual puede reaccionar con un electrfilo para formar el in piridinio sin
afectar la aromaticidad del heterociclo (Figura 3.15).
E+
N N
..
E
Figura 3.15 Reaccin general de la piridina con electrfilos.
3.1.4 Reacciones de sustitucin electroflica
La capacidad nucleoflica del orbital de no enlace del nitrgeno dificulta la sustitucin

electroflica, debido a que este reacciona con los electrfilos desactivando al heterociclo,
ya que se genera un carga positiva sobre el nitrgeno, lo cual incrementa la energa de
activacin para formar un segundo catin sobre los carbonos del anillo (Figura 3.16). Lo
anterior hace que la piridina sea 1x10-7 veces menos reactiva que el benceno en reacciones
de sustitucin electroflica.
< 1% >99%
E +
E+ E
H+
N N
N
E
Anillo desactivado
Figura 3.16 Equilibrio en la reaccin de la piridina con electrfilos.
La sustitucin electroflica sobre los carbonos de la piridina se dificulta

principalmente por dos razones, por un lado el electrfilo se consume al reaccionar
rpidamente con el par de electrones no compartidos del nitrgeno del heterociclo,
la extensin de esta reaccin depender de la concentracin del electrfilo y de la
basicidad de la piridina. Usualmente la formacin del in piridinio es mayor al 99
%. Por otro lado, slo existe un pequeo porcentaje de la piridina libre, lo cual hace
difcil que se encuentren dos molculas (una piridina y un electrfilo) con la energa
suficiente para que se lleve a cabo la reaccin de sustitucin sobre los carbonos de
la piridina.
118
La energa de activacin que requiere la reaccin del nitrgeno con el electrfilo, es
mucho menor que la requerida para la sustitucin electroflica sobre los carbonos del anillo
(Figura 3.17).
Figura 3.17 Diagramas de la energas de activacin de las diferentes reacciones de la piridina con electrfilos.
3.1.4.1 Reacciones de adicin sobre el nitrgeno
La piridina forma una sal cristalina cuando se trata con cidos fuertes, si se disuelve
en un disolvente aprtico como el ter, diclorometano o benceno y se le adiciona un cido,
forma un precipitado en el fondo del recipiente (Figura 3.18).
HCl
N
N
Benceno
H
Figura 3.18 Protonacin de la piridina en medio cido.
La basicidad de la piridina es menor (pKa = 5) a la correspondiente a aminas alifticas

terciarias (pKa 10), sin embargo el hecho de que el nitrgeno de la piridina sea plano
(hibridacin sp2) y que la carga positiva (del in piridinio) se distribuya sobre el anillo, le
confiere una capacidad nucleoflica similar a las aminas saturadas. De esta forma es posible
llevar acabo las reacciones de nitracin, acilacin, metilacin, halogenacin, etc., sobre el
nitrgeno (Figura 3.19).
119
MeI NO2 + BF 4-
Benceno N MeCN N
N I- N
BF4 -
Me NO 2
RCOCl Br2
CH2 Cl2 N N
CCl4 N
N -
Cl
C Br 2 -
O R
SO3 HCl gaseoso

N N
N CH2 Cl2 Cl-
SO 3- SO3 H
Figura 3.19 Reacciones del nitrgeno de la piridina.
El mecanismo de reaccin de las reacciones presentadas en la Figura 3.19, es similar

en todos los casos el nuclefilo (nitrgeno piridnico) ataca al tomo deficiente en electrones
(electrfilo) y se elimina a un grupo saliente (Figura 3.20).
O
O-
O
R Cl N Cl N
N:
R R
Figura 3.20 Mecanismo en las reacciones del nitrgeno de la piridina.
El primer producto de la sulfonacin de la piridina (Figura 3.19) presenta las dos

cargas (positiva y negativa) en el mismo compuesto, sin embargo, este compuesto es
inestable, debido a que las cargas estn separadas por dos enlaces (esta distancia disminuye
la estabilidad entre las cargas). El producto de la reaccin de la piridina con un peroxido o
percido produce la oxidacin del nitrgeno piridnico (Figura 3.21), las cargas positiva y
negativa se autoestabilizan, lo cual lo hace un compuesto estable.
H2O2 H2O
N N
O-
Figura 3.21 Producto de la oxidacin de la piridina.
La carga negativa del oxgeno se distribuye sobre los carbonos 2, 4 y 6 del heterociclo
(Figura 3.22).
120
..-
:- -:
N N N N
O- O O O
Figura 3.22 Equilibrio de las diferentes estructuras aninicas de la N-oxidopiridina.
3.1.4.2 Reacciones de sustitucin sobre los carbonos
En la mayora de los casos la sustitucin electroflica sobre los carbonos de la piridina

es mucho ms lenta que la sustitucin electroflica sobre el benceno. La razn se debe a
que el electrfilo prefiere reaccionar con los electrones de no enlace del nitrgeno, lo cual
forma un intermediario bastante estable que es mucho menos reactivo que la piridina. En
la Figura 3.23 se observa que hay un equilibrio entre la piridina y el electrfilo y la sal que
se forma, sin embargo el equilibrio est inclinado casi por completa hacia la forma ionizada.
E
+
E
N N
< 1% > 99 %
Figura 3.23 Equilibrio de la piridina con electrfilos.
Para llevar acabo la reaccin de sustitucin electroflica sobre los carbonos de la

piridina se requieren condiciones bastante agresivas, an as, los rendimientos son muy
bajos. En piridinas sin sustituyentes el electrfilo se une preferentemente sobre el carbono
3 o (Figura 3.24).
E+ H+
N N
Figura 3.24 Regio-selectividad del ataque electroflico a la piridina.
La razn de esta regio-selectividad la podemos entender al observar los diferentes

intermediarios cationicos obtenidos cuando el electrfilo ataca cada uno de los diferentes
carbonos (Figura 3.25).
121
E+
Sobre el
carbono 2 H H H
N Especialmente N N N
E E E
inestable
E E E
Sobre el E+
H H H
carbono 3
N N N
N
E H E H E H
Especialmente
inestable
Sobre el E+
carbono 4
N N N N
Figura 3.25 Intermediarios catinicos producto del ataque electroflico sobre los diferentes carbonos
de la piridina.
En la Figura 3.25 se observa que cuando el electrfilo se une al carbono 2 o

4, en una de las formas cannicas del carbocatin intermediario, la carga positiva
se encuentra sobre el nitrgeno, este carbocatin es muy inestable debido a que el
nitrgeno solamente tiene 6 electrones (esta formando 3 enlaces) en su ltimo nivel
de energa. Cuando el electrfilo ataca al carbono 3 de la piridina, en ninguna de las
formas cannicas del catin intermediario la carga positiva est sobre el nitrgeno,
lo cual de alguna forma lo hace ms estable y por ende ms fcil de formarlo. Por lo
tanto, el estado de transicin que requiere menor energa de activacin es cuando el
electrfilo ataca al carbono 3.
En la Figura 26, se presentan diferentes reacciones de sustitucin electroflica

sobre la piridina as como las condiciones requeridas para llevarlas acabo. Los
mecanismos de reaccin son similares a los correspondientes en el benceno. La
alquilacin de Friedel-Crafts y la acilacin, no es posible llevarlas a cabo sobre la piridina.
Es importante mencionar que estas dos reacciones no se pueden llevar acabo sobre el
nitrobenceno o en bencenos sustituidos con grupos que tienen pares de electrones no
compartidos como alcoholes, teres, aminas, etc.
122
Nitracin
NO2
HNO3 /H2SO4
300 oC, 24h H2O
N N
6%
Halogenacin Cl
Cl2
AlCl3, 100 oC HCl
N N
33 %
Br
Br2
H2SO4/SO3, 130 oC HBr
N N 86 %
Sulf onacin SO3 H

H2SO4 /HgSO4
H2O
200 oC, 24h
N N
70 %
Figura 3.26 Diferentes reacciones de sustitucin electroflica aromtica de la piridina.
Las piridinas sustituidas con grupos electrodonadores activan el anillo de forma

similar al benceno. En la Figura 3.27 se presentan algunas reacciones de sustitucin
electroflica sobre piridinas sustituidas con grupos electrodonadores, en estas reacciones
se observa que las condiciones de reaccin son mucho ms amigables que sus similares sin
sustituyentes.
Br
Br2
HBr
ACOH, 21 oC
N NH2 N NH2
> 95 %
Br Br NO2
HNO3 /H2SO4
H2O
21 oC
N NH2 N NH2
> 70 %
Figura 3.27 Regio-selectividad en la sustitcin electroflica aromtica en piridinas sustituidas con grupos
electrodonadores.
En piridinas con un grupo electrodonador sobre el carbono 3, la sustitucin

electroflica se lleva acabo sobre el carbono 2 preferentemente (Figura 3.28).
123
NH2 NH2
Cl 2
AlCl3, 21 oC HCl
N N Cl
> 90 %
OH OH
HNO3 /H2SO4
21 oC
H 2O
N N NO 2
> 60 %
Figura 3.28 Regio-selectividad en la sustitucin electroflica aromtica en piridinas sustituidas con grupos
electrodonadores.
Las piridinas sustituidas con un grupo electrodonador presentan la reaccin de

Manich, la adicin del electrfilos en esta reaccin depende de la posicin que ocupe el
grupo activante sobre la piridina, si se encuentra sobre C3 el electrfilo se adiciona sobre
C2 (Figura 3.29), si el grupo electrodonador esta en C4 o C2 la sustitucin ser sobre C3.
OH OH
H2CO / HNM e2
o
H2 O
21 C
N N CH2 NM 2
> 70 %
Figura 3.29 Regio-selectividad de la sustitucin electroflica aromtica en piridinas 3-sustituidas con grupos
electrodonadores.
El mecanismo de reaccin de la sustitucin electroflica de la base de Manich a la

3-hidroxipiridina, se presenta en la Figura 3.30.
O H Me
H+
HNMe 2 N+ H 2O
H H
H Me
Base de Manich
H Me
OH OH
N+ OH
H Me
N CH2NMe2
N N CH2NM 2
H
Figura 3.30 Mecanismo de la reaccin de Mannich en piridinas 3-sustituidas con un grupo activante.
124
Un tcnica til en la sustitucin electroflica sobre los carbonos de la piridina consiste
en primero oxidar el nitrgeno de la piridina, y posteriormente llevar acabo la sustitucin
electroflica (Figura 3.31). Esta tcnica adems de proteger al nitrgeno, tambin activa
al anillo de la piridina hacindolo ms reactivo en las posiciones 2 o 4. La eliminacin del
oxgeno del nitrgeno se lleva acabo adicionando POCl3 al producto de la reaccin.
H2 O2 E+
H2O H+
N
N N
E O- E O-
PCl3 POCl3
N N
O-
Figura 3.31 Sustitucin electroflica aromtica en N-xido-piridinas.
El mecanismo por el cual se lleva acabo la sustitucin electroflica de la N-xido-

piridina se presenta en la Figura 3.32.
Sustitucin en C2
E+ H+
H
N N N E
E
O- O O-
Sustitucin en C4
+
E E H E
H+
N N N
O- O O-
Figura 3.32 Mecanismo de la sustitucin electroflica aromtica de N-xido-piridinas.
Los N-xidos de piridina permiten llevar acabo las reacciones presentadas en la

Figura 3.32, en condiciones ms amigables y con mayores rendimientos, el inconveniente
es que el ataque electroflico sucede sobre C2 o C4, obtenindose dos ismeros.
125
3.1.4.3 Reacciones de sustitucin nucleoflica
As como la sustitucin electroflica aromtica es una reaccin caracterstica del

benceno, la sustitucin nucleoflica aromtica lo s para la piridina. En general la sustitucin
nucleoflica en las piridinas es mucho ms sencilla que en el benceno. Las posiciones en
las cules es ms fcil que se lleve acabo la sustitucin son sobre los carbonos C2, C4 o C6
(Figura 3.33).
N
Figura 3.33 Carbonos con menor densidad electrnica en la piridina.
Esto se debe a que son las posiciones en las cuales los intermediarios aninicos que
se forman son ms estable (Figura 3.34).
Anin ms estable
Ataque C2
H H H
Nu:- N N N N
Nu Nu Nu
H H H
Ataque C3
Nu Nu Nu
Nu:-
N N N N
Ataque C4 H Nu H Nu
Nu:-
H Nu
N N N N
Anin ms estable
Figura 3.34 Diferentes intermediarios aninicos producto del ataque nucleoflico sobre los diferentes
carbonos de la piridina.
As por ejemplo, los alquil-metales (reactivos de Grignar, alquil litios, etc.,), o las
bases fuertes, reaccionan con la piridina sustituyendo al hidrgeno de los carbonos 2 o 4
(Figura 3.35).
126
R
Calor
RLi LiH
H
N N N R N
R
Li
NH2
NaNH 2 Calor
NaH
H
N N- N NH2
Na + NH2 N
Figura 3.35 Sustitucin nucleoflica sobre piridinas.
Las piridinas sustituidas en los carbonos con buenos grupos salientes, son fcilmente
sustituidas por nuclefilos (Figura 3.36).
MeONa
NaCl
N Cl N OMe
OMe
Br
MeOH
HBr
N
N
Figura 3.36 Sustitucin nucleoflica sobre piridinas sustituidas con grupos salientes.
La sustitucin nucleoflica se puede llevar cabo fcilmente sobre piridinas sustituidas

en el nitrgeno (sales de piridinio). Sin embargo, cuando esta reaccin de sustitucin se
lleva a cabo el heterociclo se abre.
3.1.5 Conversin de sales de pirilio en sales de piridinio.
Es posible obtener una piridina N-sustituida haciendo reaccionar el in pirilio con

una amina primaria (Figura 3.37). Este in presenta cierto carcter aromtico (por lo cual
es estable).
R-NH2 H2O
+
O+ N
ion pirilio
R
Figura 3.37 Obtencin del in alquil piridinio a partir del in pirilio.
127
La reaccin de la Figura 3.37 es una doble sustitucin nucleoflica, primeramente
el nitrgeno ataca al carbono 2 (con el doble enlace), dona un protn al oxgeno para abrir
el ciclo, posteriormente ataca al carbono base del OH para formar un nuevo heterociclo
(Figura 3.38).
H2 N - R
R R
O+ O N+ OH N
H
ion pirilio H H
H2 O
N+
R
Figura 3.38 Mecanismo de reaccin en la conversin del in pirilio al in N-alquilpiridinio.
3.1.6 Deshidropiridinas
Las reacciones de sustitucin nucleoflica de 3-halopiridinas utilizando amiduro de

potasio (en amoniaco) o t-butxido de potasio (en t-butanol), proceden por un mecanismo
de eliminacin-adicin (mecanismo diferente al explicado en la sustitucin nucleoflica).
En este mecanismo primeramente se elimina el protn de C4 y se elimina el halgeno para
formar como intermediario la 3,4-deshidropiridina, este intermediario puede reaccionar
con diferentes reactivos para dar reacciones de adicin (Figura 3.39).
X X
KNH2
NH3
N N N
3,4-deshidropiridina
Figura 3.39 Mecanismo de reaccin en la obtencin de la 3,4-deshidropiridina.
En la Figura 3.40 se presentan los productos de las reacciones de adicin de la

3,4-deshidropiridina.
128
Br
Br
Br2
hv
Br N
+ -
Na NH2
N N
OH
H2 O/ H2SO4
N
Figura 3.40 Reacciones de adicin de la 3,4-deshidropiridina.
3.1.7 Alquil piridinas
Un pequeo porcentaje de la 2-, o 4-alquilpiridina se encuentra en equilibrio

tautomrico con la estructura con un doble enlace exocclico (Figura 3.41).
CH2 - CH2
+
H
N CH2- N- CH2
.. N N-
H + +
H ..
H+
Figura 41 Equilibrio de las 2 o 4 alquilpiridinas.
El porcentaje de los tautmeros se incrementa si a la solucin con la 2- o

4-alquilpiridina se le adiciona una base fuerte, el compuesto ionizado (en el equilibrio) se
puede utilizar como nuclefilo (Figura 3.42).
MeONa Me - I
CH3
Na+ I-
N CH3 N- CH2 N C
.. H2
+
Na
Figura 3.42 Reacciones de 2-metilpiridinas con bases y su uso como nuclefilo.
129
3.2 Quinolinas e Isoquinolinas
La quinolina y la isoquinolina son dos compuestos en los cuales la piridina se

encuentra fusionada a un benceno (Figura 3.43). Ambos sistemas anulares se presentan en
la naturaleza y han sido aislados del alquitrn de hulla. La quinolina es un lquido incoloro
de olor penetrante y desagradable, pf = -15 oC y pe = 238 oC. La isoquinolina es un lquido
incoloro de olor desagradable, pf = 27 oC y pf = 242 oC.
5 4 5 4
6 6 3
3
7 N2
7 N 2
8 8 1
Quinolina 1 Isoquinolina
Figura 3.43 Estructura de la quinolina e isoquinolina.
3.2.1 Derivados de importancia comercial
El alcaloide quinina, 1, es un medicamento tradicional contra la malaria. El

esqueleto de la quinolina se ha empleado desde entonces como base para el diseo de
muchos compuestos sintticos contra la malaria, de los cuales la cloroquina, 2, es un
ejemplo. Los colorantes cianina, 3, son tambin quinolinas de importancia comercial. El
derivado tetrahidroquinolinico oxamniquina, 4, se utiliza para erradicar los esquistosomas
(Schistosoma mansoni), que son una causa importante de enfermedad en las regiones
tropicales. La papaverina, 5, un alcaloide del opio, es un relajante no especifico del msculo
liso y un vasodilatador.
H
NHCHMe(CH2) 3 NEt3
MeO
H
HO N
N MeO
H
MeO Cl N
2 5 OMe
NEt
N HOH2C
OMe
1
N
-
I O 2N N CH2NHCHMe2
Et
3 4 H
Figura 3.44 Compuestos de inters comercial con la quinolina e isoquinolina en su estructura.
130
3.2.2 Sntesis de quinolinas
Para la sntesis de quinolinas existen diferentes mtodos, el que se utilice depender

de los sustituyentes y su posicin en el producto final. Las sntesis que veremos en el
presente captulo sern las de: Skraup, Doebner-Vonmiller, Combes y Friendlander.
3.2.2.1 Sntesis de Skraup
En este mtodo de sntesis se utiliza glicerina y cido sulfrico concentrado para

obtener el aldehdo ,-insaturado [(a) acroleina], el aldehdo se hace reaccionar con
anilina (b). La reaccin de adicin se conoce como adicin conjugada, esto debido a que el
nitrgeno ataca al carbono , el aminoaldehdo (c) formado se protona e induce el ataque
de un par de electrones del anillo aromtico formando el heterociclo de seis miembros (d),
se elimina un protn para regenerar la aromaticidad del benceno y se elimina el OH para
formar un doble enlace C=C (e), se aplica calor para eliminar una molcula de H2 y generar
el doble enlace C=N (Figura 3.45).
Figura 3.45 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la quinolina por el mtodo de Skraup.
131
3.2.2.2 Sntesis de Doebner-Vonmiller
Este mtodo es similar al desarrollado por Skraup, la diferencia estriba en que se

utilizan aldehdos y cetonas ,-insaturadas sustituidos, el mecanismo es exactamente
igual (Figura 3.46).
Figura 3.46 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la quinolina por el mtodo de Doebner-Vonmiller.
3.2.2.3 Sntesis de Combes
En este mtodo la anilina se hace reaccionar con una 1,3-dicetona, 1,3-dialdehdo o

1,3-aldocetona en presencia de un catalizador cido (Figura 3.47).
132
Figura 47.- Presentacin del mecanismo de reaccin en la sntesis de la quinolina por el mtodo de Combes.
3.2.2.4 Sntesis de Frielander
En esta sntesis se utiliza un o-aminobenzaldehdo y una metil-cetona o metil-

aldehdo. La primera etapa de esta reaccin es una condensacin para formar la imina, que
est en equilibrio tautomrico con la enamina, en sta ltima forma ataca al carbonilo para
forma un alcohol y formar el heterociclo, el OH se elimina como agua y forma un segundo
doble enlace en el anillo de seis miembros (Figura 3.48).
O O
O
O
H CH H CH
2
H 3
H3C R' -H2O
N N .. R'
..
NH2
.. Imina R' Enamina H
OH
H H
H
-H2O
N R' N R'
Figura 3.48 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la quinolina por el mtodo de Frielander.
La aplicacin de este mtodo en sntesis es limitada, debido a la difcultad para

obtener el orto-aminobenzaldehdo. Una opcin de este mtodo es utilizar el orto-
nitrobenzaldehdo con una cetona que tenga un metileno. Esta reaccin se lleva acabo en
dos etapas, primeramente se lleva acabo la condensacin aldlica en presencia de una base
fuerte y posteriormente se realiza la reduccin del grupo nitro, para cerrar el heterociclo
(Figura 3.49).
133
Figura 3.49 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la quinolina por el mtodo de Frielander.
3.2.3 Sntesis de Isoquinoleinas
Para la sntesis de isoquinoleinas utilizaremos los mtodos desarrollados por

Bischler-Napielarsky, Pictet-Gams y Pomeranz-Fritsch.
3.2.3.1 Sntesis de Bischler-Napieralski
En ste mtodo se utiliza como materia prima una -feniletilamina y un halogenuro

de acilo, se hacen reaccionar y el producto se deshidrata con cido de Lewis como el
tricloruro de fsforo, por ltimo se deshidrogena calentando el producto en la superficie de
un metal de transicin como Pd, Ni o Pt (Figura 3.50).
O
+ + NH -HCl + PCl3
NH 2 NH
.. 2 R Cl R
Cl
-O R O
Calor, Pd
-OPCl3 + ..- NH NH N
H
R R R
Figura 3.50 Sntesis de isoquinolina por el mtodo de Bischler-Napieralski.
134
3.2.3.2 Sntesis de Pictet-Gams.
En ste mtodo se utiliza como materia prima una alquil cetona, cido nitroso y un
halogenuro de acilo. En ste mtodo se evita la deshidrogenacin, ya que la aromatizacin
del heterociclo se lleva acabo por deshidratacin (Figura 3.51).
O O O
R +
R
H
CH2R
+ HNO2
N NH2
HO
O OH OH
R R R
NaBH4 R'COX
NH2
Metanol
NH2 NH
R'
O
OH
R R
POCl3
NH N
R'
O R'
Figura 3.51 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la isoquinolina por el mtodo de Pictet-Gams.
3.2.3.3 Sntesis de Pictet-Spengler.
En este mtodo se utiliza una -fenilamina con un aldehdo y es catalizada con un

cido (Figura 3.52).
+
H
RCHO +
NH2
-H2O N NH
R R
+ NH NH
H R
R
Figura 3.52 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la isoquinolina por el mtodo de Pictet-Spengler.
135
3.2.3.4 Sntesis de Pomeranz-Fritsch
En ste mtodo se utiliza el benzaldehdo y un aminocetal y un cido como catalizador

(Figura 3.53).
OEt + OEt
EtO EtHO
H2NCH2CH(OEt)2 H2SO4
H -H2 O -EtOH
RO N N
RO RO
O
OEt OEt OEt
H
+
H2SO4
N N N
RO RO RO
+
HOEt
H
H
N N
RO RO
Figura 3.53 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la isoquinolina por el mtodo de Pomeranz-Fritsch.
3.2.4 Comportamiento qumico de quinolinas e isoquinolinas
Tanto la quinolina como la isoquinolina son sistemas aromticos con una estabilidad
de resonancia de 33 kcal/mol (menor a la mitad de la suma de las energas de resonancia
del benceno y la piridina). En estos sistemas el benceno modifica la reactividad de la piridina
y esta la del benceno. En las quinolinas e isoquinolinas al igual que en la piridina el orbital de
no enlace del nitrgeno reacciona como amina terciaria, por lo tanto frente a electrfilos, el
orbital n del nitrgeno es el primero que reacciona para formar los cationes quinolinio e
isoquinolinio respectivamente (Figura 3.54).
E+
+
N N
..
Ion quinolinio E
E+
+
N: N
E
Ion isoquinolinio
Figura 3.54.- Equilibrio de quinolinas e isoquinolinas frete a electrfilos.
136
En la Figura 3.55 se observa que en la nitracin a 25 oC, la quinolina e isoquinolina
son mucho ms reactivas que la piridina, pero mucho menos reactivas que el benceno.
+ + +
N N
N E
E E
1 1 x 106 1 x 107 1 x 1012
Figura 3.55 Reactividad de las sales de piridinio, quinolinio, isoquinolinio y el benceno.
La sustitucin electroflica aromtica de la quinolina e isoquinolina en condiciones

similares a las que se utilizaran en el benceno, el electrfilo se une preferentemente
sobre el carbono cinco (C5) o sobre el carbono ocho (C8). En condiciones violentas (alta
temperatura) la SEAr se da preferentemente sobre C7. Para llevar acabo la SEAr sobre C3
(parte piridnica de la quinolina) se requieren condiciones especiales de reaccin, en la
parte piridnica de la isoquinolina no es posible llevar acabo la reaccin de SEAr.
El hecho de que el nitrgeno del heterociclo reaccione primeramente con electrfilo

y forme el catin correspondiente, esto desactiva el sistema, la parte ms desactivada es la
correspondiente a la piridina, por lo cual los carbonos de la parte bencnica presentan una
reactividad mayor (Figura 3.56).
E
E+ +
E
+ + + H+
N
.. N N
E E
E
E+ E+
N
+
N + H+
E N
E
Figura 3.56 Sustitucin electroflica aromtica de quinolinas e isoquinolinas.
Cuando la sustitucin electroflica se lleva acabo sobre el anillo aromtico del

benceno (en quinolinas e isoquinolinas), se sustituyen preferentemente los carbonos 5 u 8,
lo cual se debe a que el carbocatin que se forma (producto del ataque electroflico a estos
carbonos) permanece preferentemente sobre el benceno, con una menor conjugacin a la
137
parte piridnica que est desactivada por el electrfilo unido al nitrgeno (Figura 3.57). Por
la misma razn estos carbonos son los preferidos en la SEAr en la isoquinolina.
E H E H
Anillo
E+ + desactivado
+ + + +
N N N
E E E
Anillo
E+ + desactivado
+ + + +
N N N
E E H E E H E
Figura 3.57 Intermediarios producto del ataque electroflico sobre C5 o C8 de quinolinas.
La conjugacin de los orbitales de la parte piridnica al carbocatin re quiere

mucha energa debido a que se estara introduciendo un segunda carga positiva al
heterociclo (Figura 3.58).
Figura 3.58 Diagrama de las energas de activacin y distribucin de cargas en la SEAr en C5 del in quinolinio.
El regio-selectividad del electrfilo entre C5 o C8, depender de la posicin de la

carga positiva del catin quinolinio o isoquinolinio. En el primero, cuando la carga positiva
est sobre el nitrgeno, el C5 est activado (es susceptible al ataque electroflico) y C8
desactivado, en cambio cuando la carga positiva est sobre C4, se activa C8 y se desactiva C5.
En el isoquinolinio solo se desactiva C8 (Figura 3.59), por lo cual este compuesto presentara
la SEAr preferentemente sobre C5.
138
5 5 5
6 +
6 6
+ 7
7 + 7
N N 8
N
8 8
E E E
5 5
6 6
+
7 N 7 + N
E 8
E
8
Figura 3.59 Desactivacin por la posicin de la carga positiva.
3.2.4.1 Sustitucin electroflica aromtica en quinolinas e isoquinolinas
Como ya se describi la SEAr en las quinolinas e isoquinolinas ocurre preferentemente

sobre C5 o C8.
3.2.4.1.1 Nitracin
La nitracin de la quinolina ocurre casi en la misma proporcin sobre C5 o C8, sin

embargo en la isoquinolina la nitracin se presenta preferentemente sobre C5 (Figura 3.60).
NO2
H2 SO 4
+ HNO 3
25 oC + H2O
N N N
47 % 46 %
NO 2
NO2
H2 SO 4
N
+ HNO 3
25 o C
N + H2O
N
80 % NO 2 10 %
Figura 3.60.- Productos en la nitracin de quinolina e isoquinolina.
3.2.4.1.2 Halogenacin
Ambas benzopiridinas presentan reacciones de halogenacin (cloracin y

bromacin), en la quinolina se obtienen los productos halogenados en C5 o C8 en la
misma proporcin, pero en la isoquinolina se obtiene casi exclusivamente el compuesto
halogenado en C5 (Figura 3.61).
139
Br Br
H2SO4/HgSO4
+ Br2 +
N N N
Br
H2SO4/HgSO4
N
+ Br2
N
Figura 3.61 Bromacin a la quinolinas e isoquinolina.
Si la reaccin de halogenacin se lleva a cabo utilizando el AlCl3 o FeBr3 sobre la

quinolina slo se obtiene el producto halogenado sobre C5, esto se debe a que el cido de
Lewis se coordina al nitrgeno y genera impedimento estrico al ataque electroflico sobre
C8 (Figura 3.62).
Br
FeBr3 Br2
N+ 8O o C
N - N
Br Fe Br
Br
Figura 3.62 Bromacin de la quinolina utilizando FeBr3 como catalizador.
3.2.4.1.3 Sulfonacin
La posicin de la sulfonacin de la quinolina con SO3/H2SO4 depende de la

temperatura, de 25 oC a 90 oC se obtiene la 8-sulfonilquinolina, conforme se incrementa
la temperatura se incrementa la proporcin de la 5-sulfonilquinolina. A 170 oC slo se
obtiene la 5-sulfonilquinolina. A 300 oC ambas quinolinas sulfonados se transforman en
la 6-sulfonilquinolina (Figura 3.63). La sulfonacin de la isoquinolina es al inverso, a baja
temperatura se obtiene la 5-sulfonilisoquinolina y con forme se incrementa la temperatura
se incrementa la proporcin de la 8-sulfonilisoquinolina.
140
Figura 3.63 Sulfonacin de la quinolina a diferentes temperaturas.
Una caracterstica de las quinolinas es que el nitrgeno heterocclico puede reaccionar

con electrfilos y posteriormente sufrir la adicin de un nuclefilo sobre el carbono 2, para
dar productos de adicin. Este producto puede ser atacado por un electrfilo sobre C3 y
posteriormente por eliminacin regenerar el sistema aromtico (Figura 3.64).
Y-
+ X +
+ H
N N
N Y
X X
H
E E
+
E +
H H
N N N
Y Y
X X
Figura 3.64 Mecanismo de la adicin-eliminacin en la quinolinas.
Un ejemplo de este tipo de reaccin, es la bromacin de la quinolina sobre el C3 a

25 oC, utilizando CCl4 como disolvente y piridina como base (Figura 3.65).
Figura 3.65.- Producto de la adicin-eliminacin del bromo a la quinolinas.
141
El mecanismo propuesto para explicar este producto es el que se presenta en la
Figura 3.66.
Figura 3.66 Mecanismo de reaccin en la adicin-eliminacin del bromo a la quinolina.
3.2.5 Susticin nucleoflica aromtica en quinolinas e isoquinolinas
La SNAr es una reaccin caracterstica de la quinolina e isoquinolina, de hecho

son ms reactivas que la piridina para esta reaccin. La quinolina reacciona frente a
nuclefilos fuertes (amiduros, alquiluros de litio, carbaniones) con los carbonos 2 y 4 (
y ), la isoquinolina presenta reacciones de sustitucin nucleoflica slo sobre el carbono
1 (Figura 3.67).
Nu
:Nu
+ + H-
N N Nu N
:Nu
N + H-
N
Nu
Figura 3.67 Sustitucin nucleoflica sobre la quinolina e isoquinolina.
En la Figura 68, se presentan ejemplos de la SNAr sobre la quinolina e isoquinolina,

el intermediario en ambos compuestos tiene una carga negativa sobre el nitrgeno, se
le adiciona un agente oxidante para eliminar un hidrgeno con su par de electrones
(hidruro) y regenerar el sistema aromtico, el mecanismo de reaccin es similar al
presentado en la piridina.
142
Figura 3.68 Ejemplos de la sustitucin nucleoflica sobre la quinolina e isoquinolina.
Las quinolinas con grupos salientes sobre los carbonos 2 o 4, y la isoquinolina en la

posicin 1, reaccionan fcilmente con nuclefilos para dar reacciones de sustitucin (del
grupo saliente) en estas posiciones (Figura 3.69).
O O
Cl H H
O O
CH3-ONa
+ H H + Cl-
F N F N
O2N O O O 2N
CH3-ONa + Cl-
N
+ H H N
Cl H H
O O
Figura 3.69 Sustitucin nucleoflica sobre la quinolina e isoquinolina sustituidas con halgenos.
El mecanismo de la reaccin presentada en la Figura 3.69, primeramente se forma el

carbanin sobre el carbono a los carbonilos, y posteriormente ste ataca al carbono con
el grupo saliente (Figura 3.70).
143
O O
O O
H CH2 H + CH3-ONa
- + CH3-OH
H CH
.. H
O O
Cl
C
O O H H
H CH -
H
+
..
F N
F N
Figura 3.70 Mecanismo de reaccin en la sustitucin nucleoflica en la 4-cloro-7-fluorquinolina con un
carbanion.
144
3.3 Alfa pironas
La lactona totalmente insaturada 2H-piran-2-ona (Figura 3.71) se nombra

comnmente como -pirona. Es un lquido incoloro, con un punto de ebullicin de 103 oC
(20 mm Hg). Reacciona como a una lactona y a como un dieno conjugado.
O O
Figura 3.71.- Estructura de la -pirona
Este compuesto normalmente se encuentra en equilibrio tautomrico con el in

pirilio (Figura 3.72).
O O O+ O-
99 % Aromatico 1%
Figura 3.72 Equilibrio tautomrico de la -pirona y el in pirilio.
En el espectro de RMN de la -pirona no se observa que tenga corrientes

diamagnticas por lo cual no se considera un compuesto aromtico.
En la naturaleza la -pirona se encuentra formando parte de esteroides bioactivos.

Como por ejemplo los brasinoesteroides A y B (Figura 3.73A y 3.73B) que aceleran el
crecimiento de plantas. El cido deshidroactico (C) se utiliza como fungicida de frutas.
R
H3C R
H3C
CH3 OH CH3 OH OH
CH3
HO COMe
O
HO Me O O
O
O
A B C
Figura 3.73 Estructuras de compuestos de inters comercial que contienen la estructura de la -pirona.
145
Las -pironas son intermediarios tiles en sntesis de compuestos con actividad
farmacolgica. En la Figura 3.74, se presentan algunas reacciones de sntesis en las que
intervienen -pironas.
Figura 3.74 Sntesis de compuestos con actividad biolgica a partir de -pironas.
Para la sntesis del heterociclo existen diferentes mtodos, en el presente captulo

describiremos tres de los ms conocidos.
3.3.1.1 Sntesis de a-pirona utilizando cido 3-butenoico y formaldehdo.
Esta reaccin se lleva acabo en dos pasos, en el primero se forma el heterociclo y es

catalizado por un cido, en el segundo se agrega N-bromosuccinimida (NBS) y trietilamina
(TEA) para formar el segundo doble enlace (Figura 3.75)
O O O O
+
+
H NBS, Et3 N
OH H H O O
Figura 3.75 Sntesis de la -pirona con cido 3-butenoico y formaldehdo.
146
En la Figura 3.76, se presenta el mecanismo de la reaccin anterior, en el cual se
muestra que el catalizador cido protona al oxgeno del formaldehdo, esto facilita el ataque
nucleoflico del oxgeno del cido orgnico para formar un alcohol y un ter protonado
(3.76a). El OH se elimina como una molcula de agua formando un carbocatin estabilizado
por el oxgeno, el carbono positivo es atacado por el par de electrones del doble enlace C=C
para cerrar el heterociclo (3.76b) y formar un doble enlace nuevo. Se adiciona NBS y TEA
para formar el segundo doble enlace (3.76c).
+ O H O
O OH
a H
+
+ HO
HO +
OH
H H H H H
O O O
H
b
+ H
H2O
O O O H
+
H H +C CH+
H
O O O
c O NBS, TEA O O
H
Et3N H
NBS
Figura 3.76 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la -pirona con cido 3-butenoico y formaldehdo.
3.3.1.2 Sntesis de a-pirona utilizando b-ceto-steres.
En este mtodo se utilizan dos molculas de -ceto-steres y un cido como

catalizador (Figura 3.77).
O O CO 2Et
Me Me
EtO
CH3
+ H+
O
EtO O H3C O
O
Figura 3.77 Sntesis de -pironas a patir de -ceto-steres.
147
El mecanismo de la reaccin anterior se presenta en la Figura 3.78, en el cual se
observa que el cido protona el oxgeno de la cetona, lo cual facilita el ataque del oxgeno
del ster (3.78a), se elimina el OH como molcula de agua para formar un doble enlace
C=C, los electrones de este doble enlace atacan al carbonilo protonado de la otra molcula
(3.78b). Por eliminacin se forman los dobles enlaces (3.78c).
Figura 3.78 Mecanismo de la sntesis de -pironas a patir de -ceto-steres.
3.3.1.3 Sntesis con dicetonas y steres
En este mtodo de sntesis de -pironas se utilizan compuestos 1,3-dicarbonilicos

(generalmente dicetonas) y steres con un grupo alquino sobre los carbonos y , esta
reaccin es catalizada por una base (Figura 3.79).
Figura 3.79 Sntesis de -pironas a partir 1,3-dicarbonilos y steres.
148
El mecanismo de la reaccin anterior se presenta en la Figura 3.80, se inicia cuando
la base extrae un protn cido del carbono a los carbonilos de la dicetona (3.80a), el
carbanin formado ataca al carbono del triple enlace del ster para formar un nuevo
enlace C-C y un carbanin sobre un carbono vinlico, la carga negativa de este carbono
extrae un protn del carbono a los carbonilos y se forma un doble enlace C=C y una carga
negativa sobre el oxgeno (3.80b), este oxgeno ataca al carbonilo del ster para formar el
heterociclo de seis miembros (3.80c).
Figura 3.80 Mecanismo de reaccin en la sntesis de -pironas a partir 1,3-dicarbonilos y steres.
3.3.2 Sustitucin electroflica de alfa-pironas
Las alfa-pironas reaccionan frente a electrfilos en las posiciones 3 y 5 que son las
posiciones que activa el oxgeno de heterociclo (Figura 3.81).
1
O 2 O O O O O+
6
3 5
E+ E E
4
O O O O+
O O
E E
E+
Figura 3.81 Intermediarios catinicos en la sustitucin electroflica de -pironas.
149
Sin embargo, el ataque inicial de un electrfilo es sobre el oxgeno exocclico para
generar el catin pirilio como intermediario (catin aromtico), durante el proceso de
sustitucin electroflica el electrfilo se traspone a las posiciones 3 o 5 (Figura 3.82).
EO O+
O O
E O O
E
Figura 3.82 Equilibrio qumico de la -pirona frente a electrfilos.
An cuando la -pirona no es aromtica, si presenta reacciones de sustitucin

electroflica sobre sus carbonos. Esto se debe a la estabilidad del sistema insaturado, en
el cual estn conjugados 5 carbonos con hibridacin sp2. En la Figura 3.83 se presenta la
reaccin de alquilacin de la -pirona, utilizando el metilo como electrfilo.
O O O O O O O O
FSO4CH3 + +
CH3 H3C CH3 H3C
Mayoritario
Figura 3.83 Metilacin de la -pirona por sustitucin electroflica.
En la nitracin de la -pirona solo se obtiene la 5-nitro--pirona (Figura 3.84)
O O O O
NO2+ AcO- , 25 oC
NO2
Figura 3.84 Nitracin de la -pirona por sustitucin electroflica.
La orientacin bromacin depende de la temperatura de reaccin a -75 oC se obtiene el

compuesto dibromado producto de la reaccin de adicin sobre los carbonos 5 y 6 (Figura 3.85).
O O
O O
Br2 , -78 oC
Br
Br
Figura 3.85 Adicin de una molcula de bromo a la -pirona.
150
Si la reaccin se lleva acabo a 77 oC se obtiene la 3-bromo--pirona, producto de la
adicin 1,4 al dieno y la posterior eliminacin del bromo en el carbono 5 (Figura 3.86).
O O O O+ O O Br O O
Br 2 Br-
Br Br Br
H H
Figura 3.86 Adicin de un tomo de Br a la -pirona por sustitucin electroflica.
La reaccin ms til de la -pirona en la sntesis de compuestos ms complejos, es

la ciclacin de Diels-Alder (Figura 3.87), en esta reaccin puede reaccionar con alquinos,
alquenos, nitrilos, etc.
Figura 3.87 Obtencin del benceno por cicloadicin de la -pirona.
La -pirona reacciona con aminas primarias para producir la correspondiente

-lactama (Figura 3.88).
R R
O O O NH OH O N
R - NH2
Figura 3.88 Obtencin de la -lactama a partir de la -pirona.
151
3.4 Gamma pironas
En el sistema anular de la -pirona (4H-piran-4-ona), el oxgeno del pirano y el

carbonilo se encentran en lados opuestos del heterociclo de seis miembros (Figura 3.89).
Es un compuesto slido cristalino a 25 oC, con un punto de fusin de 32 oC.
O
Figura 3.89 Estructura de la -pirona.
Este compuesto presenta algunos derivados sencillos en la naturaleza, como el

maltol que se encuentra en las agujas de los pinos y el cido kjico que produce un hongo
del gnero Aspergillus (Figura 3.90).
O O
HO HO
CH 3 O O CH2OH
maltol cido kjico
Figura 3.90 Derivados naturales de la -pironas.
3.4.1 Sntesis de g-pironas
An cuando pueden existir una gran cantidad de mtodos de sntesis para la -pirona,
el ms comn y fcil, es en el cual se utilizan compuestos 1,3,5-dicarbonlicos (Figura 3.91).
O O O
H
H+
O + OH
O O OH O
+
O O
H
+
O OH2
O
Figura 3.91 Mecanismo de la sntesis de -pironas con compuestos 1,3,5-dicarbonlicos.
152
3.4.2 Comportamiento qumico de las -pironas
Al igual que en las -pironas, las -pironas presentan reacciones de sustitucin

electroflica, de sustitucin nucleoflica y de adicin. Las posiciones activadas por el oxgeno
heterocclico para el ataque de electrfilos son sobre C3 y C5 (Figura 3.92).
O O
O
4 O O
5 3
O O
6 2
O1
O O
Figura 3.92 Posiciones activadas en la -pironas.
En la sustitucin electroflica de las -pironas el electrfilo primero ataca al oxgeno

del carbonilo, para posteriormente cambiarse a los carbonos 3 o 5 (Figura 3.93).
EO
EO
O+
O O
Aromtico
E+ E
O
O
O
Figura 3.93 Equilibrio de la -pirona frente a electrfilos.
En la Figura 3.94, se presenta la nitracin y bromacin de la -pirona.
O O O
NO2
NO2+BF4- H NO 2
O O O
O O O
Br
Br
Br2, CCl4 H
+ HBr
O O Br O
Figura 3.94 Nitracin y bromacin de la -pirona.
153
La -pirona presenta las reacciones tpicas de una cetona, as puede reaccionar
con el reactivo de Grignard para producir alcoholes terciarios, con aminas primarias para
obtener iminas, etc (Figura 3.95).
R
O N
R - NH2
H2O
O O
O HO R
1) R MgBr
HOMgBr
2) H2O
O O
Figura 3.95 Reacciones frente a nuclefilos de la -pironas.
154
3.5 Sistemas benzofusionados.
Los sistemas anlogos del catin pirilio, la -pirona y -pirona fusionados al benceno
representan los sistemas anulares de grupos importantes de productos naturales. Estos
sistemas son el catin benzopirilio, la cumarina y la cromona (Figura 3.96).
O+ O O
O
catin benzopirilio cumarina cromona
Figura 3.96 Estructura del in benzopirilio, la cumarina y la cromona.
En la Figura 3.97 se presentan algunos productos naturales de inters en los que se

encuentran sistemas benzofusionados.
OH O
R OH Ph H O
OH CH 3
HO O
O O
Flavonas
warfarina
OH
R = H, OH, azucar
O O Glucosa
Glucosa
OH
Na+ -O 2C N O CO2- Na+ HO O
Et CH(CH3)2 Cl-
OH
Nedocromil sodico Cianina
Figura 3.97 Compuestos naturales de inters comercial con sistemas benzofusionados.
3.5.1.- Nomenclatura
flavonas
Los nombres de los compuestos se derivan a partir del sistema benzofusionado que
warfarina
contengan. En la numeracin de los anillos al oxgeno le corresponde el 1 (Figura 3.98).
155
O
5 4 5 4 5
3 4
6 3 6 6 3
2
7 2 7 7 2
O1 8 O1 O O1
8 8
Figura 3.98 Numeracin del in benzopirilio, la cumarina y la cromona
En la Figura 3.99 se presentan algunos ejemplos.
O
OMe
OH H3C
NO2
O
Cl O O
O OMe NH2
5-hidroxi-1-metoxibenzopirilio 7-cloro-5-metoxi-3-nitrocurmarina 8-amino-6metilcromona
Figura 3.99 Nombres de derivados del in benzopirilio, la cumarina y la cromona.
3.5.2 Sntesis de la cumarina, cromona y del catin benzopirilio
3.5.2.1 Cumarina
En uno de los mtodos ms sencillos para la sntesis de la cumarina se utiliza como

materia prima el o-hidroxibenzaldehdo (Figura 3.100) y compuestos 1,3-dicarboxilos (di-
cidos), catalizados por una base (NaOH, Et3N, piridina, etc.).
O
CO2H CO 2H
H CH 2(CO2H)2
base CO2H
OH OH O O
Figura 3.100 Sntesis de la cumarina.
En esta sntesis la base (generalmente la base es el disolvente) extrae un protn del

carbono alfa a los carboxilos (del di-cido) para formar un carbanin (Figura 3.101), ste
ataca al carbonilo del benzaldehdo para formar un enlace C-C (3.101a), la carga negativa
sobre el oxgeno se lleva al segundo protn cido para luego eliminarse como OH y formar
un doble enlace C=C, el grupo hidroxilo del fenol ataca uno de los carboxilos para formar
el heterociclo de seis miembros y se elimina otro grupo OH junto con el protn del fenol
(3.101b), para formar la cumarina (3.101c).
156
O
-O
H
H
O O CO 2H
a O O
base HO
HO ..- OH CO2H
HO OH OH
H H H
OH
b CO2H
..- CO2H CO 2H
CO 2H O
O+ O-
OH O OH OH
H H
c CO2H
O O
Figura 3.101 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la cumarina.
3.5.2.2 Sntesis de Cromonas
En la sntesis de estos compuestos se utiliza como material de partida al

o-(metilcetona)-fenol con un ster, la reaccin es catalizada por una base dura (NaH, CaH2,
NaNH2, etc) en la primera etapa. En la segunda etapa se adiciona un cido para formar el
heterociclo (Figura 3.102).
O O O O
Me RCO2Et R
H+
NaH
OH OH O R
Figura 3.102 Sntesis de la cromona.
En este proceso de sntesis se utiliza una base fuerte para formar el carbanin que
inicia la reaccin al atacar al carbonilo del ster, se forma un enlace C-C, se elimina el grupo
alcxido (etxido en este caso) y se obtiene un grupo carbonilo sobre el carbono 3. Para
acelerar la formacin del heterociclo de seis tomos mediante el ataque del grupo OH del
fenol al carbonilo en C3, se adiciona un cido (Figura 3.103).
157
O O O O
CH2- R OEt R
OH OH
+
O OH O O
H
+ R H
H
OH
OH O R O R
Figura 3.103 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la cromona.
3.5.2.3 Sntesis del catin benzopirilio
Para la sntesis de este compuesto se utiliza el o-hidroxibenzaldehdo y el etanal o

una cetona con el grupo carbonilo sobre C2, esta reaccin se lleva a cabo en dos etapas, la
primera es catalizada por una base fuerte, y la segunda por un cido (Figura 3.104).
H H O
O Ph
O KOH/EtOH
HCl/AcOH
+ calor
CH3 Ph calor O Ph
OH OH
+
Cl-
Figura 3.104 Sntesis de in benzopirilio.
El mecanismo de reaccin es similar al presentado en la sntesis de cromonas

(Figura 3.105).
H -OH
H O
O O -O
KOH/EtOH
..- O Ph
Ph CH3 Ph CH2 H H
OH OH
H O +OH
H
Ph HCl/AcOH Ph calor OH
OH O Ph
OH +
H
O Ph
+ Cl-
Figura 3.105 Mecanismo de reaccin en la sntesis del in benzopirilio.
158
3.5.3 Reacciones del catin benzopirilio, la cumarina y la cromona.
Los dos anillos del catin benzopirilio, la cumarina y la cromona presentan un

comportamiento qumico diferente. El anillo con la lactona (cromona y cumarina) presentan
reacciones similares a la -pirona y la -pirona respectivamente. La sustitucin electroflica
se lleva acabo preferentemente sobre el carbono tres (C3), lo cual se debe a la estabilidad
que aporta el oxigeno al deslocalizar la carga positiva (Figura 3.106).
+
O O O O O O
AlCl3
+ CH3-Cl + AlCl4-
H
CH3 CH3
O O O
NO2
NO2
NO2+BF4- H
+
O O O
Figura 3.106 Sustitucin electroflica sobre el heterociclo de la cumarina y la cromona.
La parte del benceno reacciona frente a electrfilos preferentemente con el carbono

8, esto se debe a la estabilidad que proporciona el oxgeno del heterociclo al carbocatin
intermediario (Figura 3.107).
H3C H CH3
+
O O O O O O
AlCl3
CH3-Cl
+ + AlCl4-
O O O
NO2+BF4-
+
O O O
O2N H
NO2
Figura 3.107 Sustitucin electroflica sobre el benceno en la cumarina y la cromona.
En la sustitucin electroflica de la cromona y cumarina se obtiene una mezcla de

productos sustituidos en los carbonos del heterociclo y del benceno.
159
Captulo IV
Anillos de cinco miembros con dos heterotomos

4.1 Imidazol
El imidazol es un slido amarillo plido de punto de fusin de 89 oC y punto de
ebullicin de 256 oC, es un heterociclo plano de cinco tomos con dos nitrgenos en las
posiciones 1 y 3 (Figura 4.1), todos los tomos del heterociclo presentan una hibridacin
sp2 (tiene 6 electrones pi), por lo cual el anillo tiene una apreciable energa de resonancia
(aromtico). El imidazol presenta un comportamiento combinado entre el pirrol (por el NH)
y la piridina (por el N).
H
N1 H
5 N
2 N
4 N3
Compuesto
Numeracion aromatico
Figura 4.1 Estructura, numeracin y orbitales del imidazol.
El punto de ebullicin y de fusin tan elevados se debe a que las molculas del
imidazol se encuentran coordinadas por un puente de hidrgeno (Figura 4.2).
H N H
N N
N N
N H
Figura 4.2 Estructura de la red formada por puentes de hidrgeno en el imidazol.
4.1.1 Nomenclatura
Los compuestos con el grupo imidazolidnico con grupos alquilo, hidroxilo, amino, o
halgeno, se nombran como derivados del imidazol (Figura 4.3).
Me
Me Me H
Me N N
N NH2
Me N
Cl N HO
N 2-amino-4-hidroxi-5-metilimidazol
1,2,3-trimetilimidazol 4-cloro-1-metilimidazol
Figura 4.3 Nombre de algunos compuestos derivados del imidazol.
4.1.2 Importancia Comercial

Este compuestos se ha utilizado como base para la sntesis de una gran cantidad
de compuestos con actividad biolgica, adems, se encuentra en muchos compuestos
naturales de importancia comercial, as por ejemplo: se encuentra formando parte del
aminocido esencial histidina, la azomicina, que es un antibitico natural, el metronidazol,
162
utilizado contra parsitos intestinales y un radiosensibilizador en terapia de rayos X. Otros
compuestos con el anillo imidazolidnico son tiles agentes antimicticos como el bifonazol
y el clotrimazol (Figura 4.4).
Figura 4.4 Estructura de algunos compuestos de inters comercial con el imidazol en su estructura.
4.1.3 Sntesis del anillo del imidazol

4.1.3.1 Sntesis de Bredereck
En este mtodo se utiliza una -hidroxicetona con 2 moles de formamida (Figura
4.5).
Figura 4.5 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Bredereck.
La reaccin presentada en la Figura 4.5, se inicia con el ataque nucleoflico del

nitrgeno de la amida al carbono del carbonilo, para formar por condensacin (eliminacin
de una molcula de agua) una imina, la cual est en equilibrio tautomrico con la enamida
(Figura 4.6a), uno de los carbonos del doble enlace C=C de la enamida tiene un grupo
OH (enol), el cual est en equilibrio tautomrico con la forma ceto (el OH pasa a ser un
carbonilo). El carbonilo sufre el ataque nuceloflico por el nitrgeno de la segunda molcula
de la amida, el carbonilo de esta amida es atacado por el nitrgeno de la amida inicial lo cual
cierra el heterociclo de cinco miembros con dos nitrgenos (Figura 4.6b), posteriormente
por eliminacin de los grupos OH junto con hidrgenos de los tomos vecinos se obtiene
la estructura insaturada aromtica (Figura 4.6c).
163
a H
HO H
R' O R' NCHO R' NCHO
R' NCHO
H2 NCHO
H
R'' OH R'' OH R'' H H
OH R'' O
Imina
Enamida-enol
H R' CHO
b R' NHCHO H N
H2 NCHO R' NCHO R''
H OH
HO N
R'' O
R'' N O H
HO H
R' CHO
c
N
R''
N
Figura 4.6 Mecanismo de sntesis de imidazoles por el mtodo de Bredereck.
4.1.3.2 Sntesis de Marckwald

En este proceso de sntesis del imidazol se utiliza una -aminocetona con el
aminonitrilo (Figura 4.7).
R'
R' O
H2NCN N
R'' NH 2 R'' N NH2

H
Figura 4.7 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Marckwald.
El mecanismo de reaccin de la Figura 4.7, es similar al descrito para la Figura 4.6,

el nitrgeno del aminonitrilo ataca al carbonilo para formar una amida por eliminacin de
una molcula de agua, el nitrgeno de la -aminocetona ataca al carbono del nitrilo para
formar un doble enlace N=C y los dos nitrgenos de la amina migran al nitrgeno del nitrilo
(Figura 4.8).
164
R' O HO H H
R' N N R' N N
H2N-CN
H
R NH2
R NH2 R NH2
Amida
R' R'
N NH
R'' N NH R'' NH2
N
H
Figura 4.8 Mecanismo de sntesis de imidazoles por el mtodo de Marckwald.
4.1.4 Reacciones del anillo del imidazol

El nitrgeno con el par de electrones no compartidos es similar al nitrgeno de la
piridina, por lo cual acta como nuclefilo (Figura 4.9).
O
E O
N
+ R
E+ N N +
R Cl N Cl -
N N N
H H H N
H
CH3
+
N CH3-I N -
I
N N
H H
Figura 4.9 Mecanismo de las reacciones de sustitucin electroflica sobre el nitrgeno del imidazol.
Cuando se utiliza una base fuerte es posible separar el protn del N-H y este nitrgeno
puede reaccionar fcilmente con electrfilos (Figura 4.10).
Figura 4.10 Obtencin de una carga negativa en el imidazol y su reaccin frente a electrofilos.
4.1.4.1 Sustitucin electroflica en el imidazol.
An cuando el imidazol presenta un fuerte carcter de aromaticidad, no presenta
sustitucin electroflica aromtica, esto se debe al carcter nucleoflico de los nitrgenos del
165
heterociclo, sin embargo, cuando ambos nitrgenos se encuentran sustituidos es posible
llevar acabo la sustitucin electroflica sobre el carbono 4 (Figura 4.11).
O + R
N N N N
NaOH CH3I
R Cl
Cl-
N N N N
H -
CH3 CH3
O
O
R
+
N H3C-H2C-H2C + R
-
Cl AlCl3 N
+ CH3-CH2-CH2-Cl Cl-
+ HCl
N
N
CH3
CH3
Figura 4.11 Ataque nucleoflico de los dos nitrgenos del imidazol sobre electrfilos.
La sustitucin se lleva a cabo preferentemente sobre el carbono 4, debido a la

estabilidad del carbocatin que se genera, ya que el nitrgeno (sin carga positiva) puede
donar su par de electrones para deslocalizar la carga (Figura 4.12).
O O O
Pr R Pr R Pr R
H N+ H N+ N +
Cl - Cl- Cl-
+
+ HCl
Cl- N N Cl- N
CH3 CH3 CH3
Figura 4.12 Sustitucin electroflica sobre los carbonos del imidazol.
El imidazol N-sustituido se puede hacer reaccionar con una base fuerte (NaH,
NaNH2, NaOMe, etc.), se forma un carbanin (ion negativo) con la carga sobre el carbono 2,
este carbanin puede reaccionar con un electrfilo para producir un compuesto sustituido
sobre C-2 (Figura 4.13).
166
Pr Pr
N NaH N
H
+
- Na + H2
N N
CH3 CH3
Pr Pr
N
CH3I N
- Na + NaI
N N CH3
CH3 CH3
Figura 4.13 Formacin de un carbanin en imidazoles N-sustituidos y su uso como nuclefilo.
167
4.2 Pirazol
El pirazol es un heterociclo de cinco tomos con dos nitrgenos contiguos (Figura
4.14), todos los tomos que componen el heterociclo presentan una hibridacin sp2, por lo
cual estn conjugados en el anillo seis electrones pi (cumplen con la regla de aromaticidad
de Hkel) este compuesto es aromtico (similar al imidazol). El pirazol al igual que el imidazol
est clasificado como un alcaloide.
H H H
N N1
N
5 N
N2 N
4
3 Compuesto
Pirazol Numeracion aromatico
Figura 4.14 Estructura del pirazol.
Es un slido cristalino de punto de fusin de 66 oC y punto de ebullicin de 188 oC.

El protn unido a uno de los nitrgenos se est intercambiando sobre ambos, de hecho se
encuentran como dmeros, en el cual dos molculas del pirazol estn compartiendo sus
hidrgenos por dos puentes de hidrgeno (Figura 4.15).
H N
NH N N
N NH N
N H
Figura 4.15 Dmero formado en solucin por el pirazol.
Los derivados de estos heterociclos son compuestos aromticos estables. Muchos

de ellos han sido utilizados comercialmente como productos farmacuticos, plaguicidas y
colorantes. Algunos ejemplos son: Sal de pirazolio 1 (difenzoquat), un herbicida foliar, la
fenilbutazona, 2, un frmaco antiinflamatorio, utilizado para la artritis y la tartrazina 3, que
se emplea como colorante en la industria alimenticia.
Ph NaSC6O 3H4
But O
HN N CO 2H
+
N
Ph N Me N
O N Ph N
1 O N Ph
Me 2
Ph 3 Ph
Figura 4.16 Compuestos con el pirazol en su estructura de inters comercial.
168
Para la sntesis de este compuesto existe una gran cantidad de mtodos, en todos se
utilizan compuestos con dos nitrgenos unidos como materia prima. En uno de los mtodos
ms verstiles se utiliza la hidrazina y un compuesto 1,3-dicarbonlico (Figura 4.17).
Me
O O
Me
+ H2N-NH2
Me N + 2H2O
Me Hidrazina N
Compuesto 1,3-dicarbonlico H
Figura 4.17 Sntesis del pirazol.
El mecanismo de reaccin es una doble condensacin; en la primera se forma una

imina y en la segunda se forma una enamina (Figura 4.18).
Imina
Me Me
Me
O HO NH-NH2
N-NH2
H2N-NH2
O O Me
Me Me O
Me Me
Enamina Me
N N
NH2 H
NH N
Me Me N
O
HO Me H
Figura 4.18 Mecanismo de sntesis del pirazol.
4.2.2 Reacciones de sustitucin electroflica del pirazol

Al igual que el imidazol y la piridina, en el pirazol uno de los nitrgenos presenta
un orbital de no enlace, lo cual hace que este nitrgeno sea bsico, y en presencia de un
electrfilo este sea el primero que reaccione (Figura 4.19).
H
N N
E+
N N
E
Figura 4.19 Reaccin general del pirazol con electrfilos.
169
La reaccin de sustitucin electroflica se presenta generalmente sobre el nitrgeno
(Figura 4.20).
O O
H
N CH3
H3C Cl N
N HCl
N
CH3
NH H3C I
N
N HI
N
Figura 4.20 Mecanismo de la sustitucin electroflica del pirazol sobre el nitrgeno.
En pirazoles sustituidos se obtiene una mezcla de dos compuestos dada la naturaleza

bidentada (Figura 4.21).
O O
H
N CH3 N
H3C Cl N CH3 + HCl
N + Me N
Me N
Me O
Figura 4.21 Sustitucin electroflica sobre el nitrgeno en pirazoles C-sustituidos.
La sustitucin electroflica sobre los carbonos se presenta slo en pirazoles

N-sustituidos, y se ataca al carbono 4 preferentemente (Figura 4.22).
R
R
N
N
E+ N
N E
Figura 4.22 Sustitucin electroflica en pirazoles N-sustituidos.
La reactividad de los pirazoles N-sustituidos frente a electrfilos, es similar a la

observada en el benceno (Figura 4.23).
170
R
R
N
N
Br2 N
N Br + HBr
AcOH
R R
N O N
AlCl3 O
+ N + HCl
N
H3C Cl
H3C
Figura 4.23 Ejemplos de la sustitucin electroflica en pirazoles N-sustituidos.
Las bases fuertes extraen el protn del nitrgeno 1 del pirazol, formando un
nuclefilo (Figura 4.24).
CH3
NH -
N Na +
NaOH H3C I N
N -H2 O N + HI
N
Figura 24 Formacin de una carga negativa sobre N1 y su uso como nuclefilo.
171
4.3 Oxazoles y tiazoles
EL oxazol y el tiazol son heterociclos similares al imidazol, slo que en lugar de dos
nitrgenos el oxazol tiene un nitrgeno y un oxgeno, y el tiazol un nitrgeno y un azufre. En
ambos compuestos el nitrgeno ocupa la posicin tres (Figura 4.25).
1 1
O S O S
2 5 2 4
N N N N
Oxazol Tiazol 3 4 3 5
Figura 4.25 Estructura y numeracin del oxazol y tiazol.
El sistema anular del oxazol casi no se encuentra en la naturaleza y no tiene

derivados naturales importantes. En contraste, el sistema anular del tiazol es muy frecuente
en los productos naturales. El ejemplo ms importante es la vitamina B1 (tiamina), 1, que
contiene un sistema anular de pirimidina y otro de tiazol. La luciferina 2 de la lucirnaga es
derivado benzotiazolilo. Varias -lactamas semisintticas modernas contienen unidades de
2-aminotiazol en la cadena lateral; la cefotaxima, 3, constituye un ejemplo (Figura 4.26).
Me NH2
+ HO S N H
N N
HOCH2-CH2 2Cl- CO2H
S +
NH Me N S
1 2
NOMe
H
N N S
H2N
S O N
O CH2OAc
3
CO2H
Figura 4.26 Compuestos de inters comercial con el heterociclo del tiazol en su estructura.
4.3.1 Sntesis de los anillos (oxazoles y tiazoles)

Antes de mencionar la sntesis de estos compuestos, considero importante hacer
hincapi en que los grupos amida y tioamida presentan un equilibrio qumico, similar al
grupo carboxilo de un cido orgnico (Figura 4.27).
172
O O-
+
R OH R OH
Carboxilo
O S S-
O-
+
+ R NH2 R NH2
R NH2 R NH2
Amida Tioamida
Figura 4.27 Equilibrio qumico de un cido, amida y tioamida.
4.3.1.1 Sntesis de Hantzsch para tiazoles

En esta sntesis se utiliza como material de partida una -halocetona (o
-haloaldehdo) y una tioformamida, este reactivo puede o no estar sustituido en el carbono
(Figura 4.28).
Ph
Ph O +
O S NH2Br- N
+
Br Ph
Ph Ph NH2 S Ph S
Figura 28.-Sntesis de tiazoles por el mtodo de Hantzsch.
El mecanismo de reaccin de Hantzsch para tiazoles se presenta en la Figura 4.29.
O
Br +
Ph Ph O + OHBr -
NH2Br - Ph
NH
S
S Ph
S Ph
Ph NH2
OH Ph
Ph +
NHBr - N
Ph
+ H2O + HBr
H S S Ph
Figura 4.29 Mecanismo en la sntesis de tiazoles por el mtodo de Hantzsch.
4.3.1.2 Sntesis de Hantzsch para oxazoles

En este proceso de sntesis al igual que para los tiazoles se utiliza una -halocetona
(o -haloaldehdo) con una amida, la amida puede estar o no sustituida sobre el carbono
(Figura 4.30).
173
O R' O + R'
O NH2Br -
Br + N
R' H NH2 R'' O H R'' O
R''
Figura 4.30 Sntesis de oxazoles por el mtodo de Hantzsch.
El mecanismo de la reaccin de Hantzsch para oxazoles se presenta en la Figura 4.31.

O
+
Br R' O OHBr -
R' + R'
NH2Br - NH
R''
O R'' O H R'' O H
Ph NH2
OH R'
R'
NHBr - N
+ H2O + H2
H H
O H R'' O
R''
Figura 4.31 Mecanismo en la sntesis de oxazoles por el mtodo de Hantzsch
4.3.2 Propiedades qumicas de oxazoles y tiazoles

El oxazol es una base muy dbil, por lo cual no reacciona como nuclefilo, en cambio
el tiazol si presenta esta reaccin (Figura 4.32).
R' R' R'''

+
N N
X-
+ R''' X
R''
R'' S S
Figura 4.32 Ataque nucleoflico del nitrgeno del tiazol sobre electrfilos.
Los tiazoles y oxazoles reaccionan frente a electrfilos preferentemente con el C-5 y

luego el C-4. Pero en ambos compuestos para que la sustitucin electroflica se lleve acabo
se requiere que es tengan sustituyentes electrodonadores (en el tiazol el ataque electroflico
es ms fcil). La bromacin y la mercuracin (con acetato mercrico) son las reacciones ms
representativas de sustitucin electroflica de oxazoles (Figura 4.33).
N N
FeBr3
+ Br2
Br OMe
O OMe O
174
N N
+ CH3-CH2-Cl AlCl3
O NH2 CH3-CH2 O NH2

Figura 4.33 Sustitucin electroflica sobre oxazoles C2-activados.
El tiazol es ms reactivo frente a electrfilos y esta reaccin se puede dar inclusive

sin tener sustituyentes (Figura 4.34).
Figura 4.34 Sustitucin electroflica en oxazoles y tiazoles.
4.3.3 Sustitucin nucleoflica

Los oxazoles y tiazoles con un grupo saliente (como un halgeno) en la posicin 2
reaccionan sin dificultad con nuclefilos para dar productos de sustitucin (Figura 4.35).
Ph Ph
N o N
+ Ph-NH2 145 C
Ph O Cl Ph NH-Ph
O
N 50 oC N
+ Ph-SH
Br S-Ph
S S
N 50 oC N
+ MeOH
S NO2 OMe
S
Figura 4.35 Sustitucin nucleoflica sobre oxazoles y tiazoles.
4.3.3.1 Reacciones de Diels-Alder en los oxazoles
Una de las reacciones ms importantes de los oxazoles es la de Diles-Alder. El sistema

anular es menos nucleoflico en C-2 y C-5 que el furano, y un grupo electrodonador (por lo
general, un grupo etoxi) facilita la reaccin con dienofilos. As por ejemplo, la obtencin de
la piridina a partir del oxazol y el nitroeteno es una reaccin muy util (Figura 4.36).
175
CN
O O
Et 3N 180 o CN
N
+ CH2=CH-CN
N
N
Figura 4.36 Reaccin de cicloadicin del oxazol para formar la piridina.
El mecanismo de reaccin en la sntesis de piridinas a partir de oxazoles se presenta

en la Figura 4.37.
CH2=CH-CN H
H CN H CN CN
H
O Et 3N 180 o O OH
N N N N
Figura 4.37 Mecanismo de la reaccin de cicloadicin del oxazol para formar la piridina.
Obtencin del furano a partir del oxazol por Diels-Alder (Figura 4.38).
CO2Me
N MeO2C OEt
EtO + MeO2C CO 2Me O
O
N
MeO2C CO2Me
OEt
+ HCN
O
Figura 4.38 Obtencin del furano por cicloadicin del oxazol.
Sntesis de Piridoxol (vitamina B6) por adicin Diles-Alder (Figura 4.39).
176
Me CO2Et
N EtO 2C CO2Et EtO 2C
110 oC OEt
EtO
+ O
H+
O H H
N Me
CO 2Et CO2Et
H CO2Et
EtO2C OEt EtO 2C OH EtO 2C OH
H OH OEt
N Me N Me N Me
CH2OH
HOH2C OH
LiAlH4
N Me
Figura 4.39 Mecanismo de reaccin para la obtencin de la vitamina B6
177
Captulo V
Heterociclos de seis miembros con dos nitrgenos

como heterotomos
5.1 Pirimidinas
La pirimidina es un heterociclo aromtico de seis tomos con dos nitrgenos (diazina),
es similar al benceno, del cual dos CH fueron sustituidos por nitrgenos (Figura 5.1). Es un
lquido incoloro de olor penetrante, punto de fusin de 22 oC y punto de ebullicin 123 oC.
N
N
Pirimidina
Figura 5.1 Estructura de la pirimidina.
La qumica de este heterociclo es muy importante por formar parte de nucletidos

que forman el ADN, ste heterociclo se encuentra formando parte de una gran cantidad de
compuestos que tienen actividad biolgica (Figura 5.2).
O O NH2 O
H Me R2
NH NH R1
N N
R3
N O N O
H H N O O N O
Uracilo
H
Timina Citosina H
Barbituricos
MeO OMe
Cl N
NH2
MeO H2N
N
N
N
NH2 H2N N+ NH2
Et N NH2
Trimetropim N O -
Pirimetamina Minoxidil
Me NH2
+
HO-CH2CH2 N N
2Cl-
S +
N Me
Vitamina B1 H
Figura 5.2 Compuestos naturales de inters comercial.
5.1.1 Sntesis de pirimidinas.
a) Sntesis de pirimidinas a partir de la formamida y un carbonilo ,-insaturado con

un grupo saliente sobre el carbono (Figura 5.3).
180
HCONH2 HCONH2 N
PhMeNCH=CHCHO 200 Co HCONHCH=CHCHO
N
Figura 5.3 Sntesis de la pirimidina.
El mecanismo de la sntesis anterior (Figura 5.3) se presenta en la Figura 5.4.
O-
O O
H
H O H H
H Ph H
H 2N H 200 Co N H
Ph H
N H Me H2N+ N H
O
Me
H O
H
O HO H O
O HO H
H H H
H N H N
H2N H H
H N
H H N H N OH
O H O H O
O
N
+ + H2O
H OH
N
Figura 5.4 Mecanismo de sntesis de la pirimidina.
b) Sntesis de pirimidinas a partir de la 1-aminoformamida y un cido con un triple

enlace entre los carbonos y , catalizada por cido fosfrico (Figura 5.5).
O O
OH NH
+ H2NCONH2
H3PO4
CH CCO2H NH2
N N O
O H
H
Figura 5.5 Sntesis de pirimidinas a partir de 1-aminoformamida.
El mecanismo de la reaccin anterior se presenta en la Figura 5.6.
181
O O
O OH O H
-C- OH OH
NH2 NH2
H2N NH2
H NH2 H N
CH + O H O
-
O O
OH
+
NH2 NH
N O N O
H H
Figura 5.6 Mecanismo de sntesis de la pirimidina a partir de 1-aminoformamida.
c) Sntesis de pirimidinas a partir de la 1-aminoformamida y un -nitriloacetal

utilizando bases fuertes como catalizadores (Figura 5.7).
NH2
CN
NaOBu NH2 N
(EtO)2CHCH2CN + H2NCONH2
EtO N O N O
H H
Figura 5.7 Sntesis de pirimidinas a partir de 1-aminoformamida y -nitroacetal.
O O N
NaOBu EtO NH2
H2N NH2 H2N NH-
CN
EtO EtO N O
NH H
NH 2
H
NH
NH
EtO N O
H EtO N O
H
Figura 5.8 Mecanismo de sntesis de pirimidinas a partir de 1-aminoformamida y -nitroacetal.
182
5.1.2 Reacciones de pirimidinas
Los tomos de nitrgeno de la pirimidina pueden actuar como nuclefilos y

pueden dar reacciones de alquilacin, de hecho cuando tienen grupos electroatractores
son susceptibles a la acilacin. Las pirimidinas con grupos alquilo o alcoxidos se pueden
N-oxidar (Figura 5.9).
CH3
N N+
CH3-I
+ + HI
N N
O O
1
1 R
R NH
NH
+
2
R COX + HX
N O N O
2
H COR
CH3-O CH3-O
N
N
H2O2 + H2O
+ +
N N
O-
Figura 5.9 Reacciones de pirimidinas.
La sustitucin electroflica en las pirimidinas son particularmente difciles, pero

cuando se encuentra sustituidas con grupos electrodonadores se puede llevar acabo si
el C-5 (este carbono se encuentra en posicin meta a cada nitrgeno) no est sustituido
(Figura 5.10).
Cl
N AlCl3
N
+ Cl2 + HCl
N NH2 N NH2
O2N
N H 2SO4
N
+ HNO3 + H2 O
CH3-O N NH2 CH3-O N NH2
Figura 5.10 Reacciones de sustitucin electroflica sobre los carbonos de pirimidinas.
La sustitucin nucleoflica es comn en las pirimidinas, principalmente si los grupos

salientes se encuentran en uno de los carbonos 2, 4 y 6, de las cueles la posicin 4 es
preferente (Figura 5.11).
183
Figura 5.11 Reacciones de sustitucin nucleoflica sobre las pirimidinas.
5.1.3.- Transposicin de Dimroth
Esta reaccin la presentan pirimidinas N-alquiladas y con un doble enlace imnico

exocclico sobre C2. En esta reaccin hay una migracin del grupo alquilo sobre N1 al
nitrgeno sobre C2 (Figuras 5.12 y 5.13).
N H2 O N
N NH N NH
R R
Figura 5.12 Transposicin de Dimrotth.
o
N H2O N N N 180
N NH HO N NH O HN NH O N NH2
R R R R
H
N H N N
O H2 N N HO N N N NH
H
R R R
Figura 5.13 Mecanismo en la transposicin de Dimrotth.
184
5.2 Purinas
La purina es una base nitrogenada, un compuesto aromtico heterocclico, la

estructura de la purina son dos heterociclos fusionados (uno de seis y el otro de cinco
tomos), los anillos tienen dos nitrgenos c/u (Figura 5.14), tres de los nitrgenos son bsicos
(tienen un par de electrones no compartidos), la enumeracin de las purinas es como se
presenta en la siguiente figura (observe que es diferente a lo comnmente aceptado).
.. 6
N
N :N N 1N 5 N7
8
N N 2
N
H
N
.. H N 4 N9
3 H
Purina
Figura 5.14 Estructura de la purina
El sistema de la purina forma el esqueleto de las bases de cidos nucleicos (Figura

5.15) adenina 1, guanina 2, cido rico 3, la cafena 4, la mecaptopurina (anticancergena)
5 y la azotopina 6 (agente inmunodepresor).
NH2 O O
6
H
7 N
5 N N HN
1N HN O
8
2 4 N9 N O N N
3N H H2N N
H H H
1 2 3
Me
N
O Me S N
Me S
N N
N HN O 2N N
N
O N N N N
5 H 6 N
Me 4 N H
Figura 5.15 Compuestos naturales con el esqueleto de la purina.
5.2.1 Sntesis de purinas.
Las purinas se pueden sintetizar a partir de pirimidinas o de imidazoles.
185
5.2.1.1 Sntesis a partir pirimidinas y un cido orgnico.
En este proceso de sntesis se utilizan pirimidinas con aminas primarias en las

posiciones 4 y 5, que se hacen reaccionar con cidos orgnicos halogenuros de acilo
(Figura 5.16).
NH2 O NHCRO N
N N N
+
Calor R
R OH
N NH2 N NH2 N N
H
Figura 56.- Sntesis de la purina a partir de cidos orgnicos.
H H
NH2 O
N O N OH
N N N
+ R OH R
R N
N NH2 N NH2 N
H
N N
R
N N
H
Figura 5.17 Mecanismo de sntesis de la purina.
5.2.1.2 Sntesis a partir de imidazoles

En este mtodo de sntesis se utiliza el imidazol sustituido en la posicin 4 con una
amida, tioamida un nitrilo, y sobre el carbono 5 una amina primaria. El imidazol se har
reaccionar con un electrfilo que contenga los sustituyente que necesitamos (Figura 5.18).
O
H2NCO H2NCO N N
N HCO 2H HN
calor
calor
N OHCNH N N N
H2N H H H
Figura 5.18 Sntesis de la purina a partir de imidazoles.
El mecanismo de la reaccin de la Figura 5.18 se presenta en la Figura 5.19.
186
O H
H H
N O-
O N
H H NH H
NH2 calor N +N
N H OH N H
NH2 N NH2
N O
-H2O
O O
H -H2O
H N OH H N
N N
NH NH
N N
O O
Figura 5.19 Mecanismo de la sntesis de purinas a partir de imidazoles.
5.2.1.3 Sntesis de Troube
La sntesis de Troube se utiliza un derivado de la pirimidina con grupos amino en la

posiciones 5 y 6 (puede tener uno o ms sutituyentes en el anillo), los electrfilos para la
ciclacin del anillo de cinco miembros se utilizan, formamida, ortoformiatos, halogenuros
de cido y otros reactivos similares en lugar de cido frmico (Figura 5.20).
R R R
1 1 1
NH2 O NHCR Br N
N N 3 N
+ R3
Calor N
R N NH2 R Br R N NH2 R2 N
2 3 2 H
Figura 5.20 Sntesis general de purinas por el mtodo de Troube.
El mecanismo de la sntesis de Troube se presenta en la Figura 5.21.
R R R
1 O 1 H H
1
NH2 N O
N N N OH
N
+ R3 Br
R R
R N NH2 R N NH2 3 N 3
2 2 R N H
2
R
1
N
N
R
3
R N N
2 H
Figura 5.21 Mecanismo de la sntesis de purinas por el mtodo de Troube.
187
5.2.2 Reacciones de las purinas
Las purinas son bases dbiles, sin embargo en un medio cido dbil se puede
protonar el nitrgeno 1 (Figura 5.22), en un medio cido fuerte el protn se esta moviendo
sobre los diferentes nitrgenos (Figura 5.23), o tambin abrirse el anillo de cinco miembros
para formar la 4,5-diaminas y cido frmico (Figura 5.24).
N N
N H+ HN+
N N N N
H H
Figura 5.22 Equilibrio qumico de la purina en solucin acida diluida.
Medio moderadamente cido.
+ +
N HN+ N NH NH
N H+ H + N H+ N
N N N N NH N N N
H H + H H
Figura 5.23 Equilibrio qumico de la purina en solucin moderadamente cida.
Medio fuertemente cido.
N H2SO4 NH2
N N
+ HCO2H
100 oC
N N N NH2
H
Figura 5.24 Reaccin de la purina con un cido fuerte.
La purina puede alquilarse sobre los nitrgenos 7 y 9 (Figura 5.25).
Me
N +N
N Me-I / MeOH N
N 100 oC N
N H N
Me
Figura 5.25 Reaccin de sustitucin nucleoflica de la purina sobre electrfilos.
La purina puede reaccionar con los halogenuros de acilo con los nitrgenos 7 y 9
(Figura 5.26).
188
O
O Ph
N
N N
N Ph Cl N N
+
N N
N 100 oC
N N N
H Ph
O
Figura 5.26 Reaccin de sustitucin nucleoflica de la purina sobre electrfilos.
Las purinas sustituidas con el nitrgeno 9, presentan la S EAr sobre el carbono 8

(Figura 5.27).
N N
N Br2 / AcOH N
Br
N 100 oC N
N N
R R
Figura 6.27 Bromacin de la purina.
Bibliografa Consultada.
R. M. Acheson, Qumica Heterocclica, 3 edicin, Publicaciones Cultural, Mxico D.F., 1981
D. W. Young, Heterocyclic Chemistry / D. W. Young Longman, London ; New York, 1975
J A. Joule, G. F. Smith, Heterocyclic Chemistry. Van Nos- trand Reinhold Co., New York, 1972
L. A. Paquette, Fundamentos de Qumica Heterociclca, Editorial Limusa, Mxico, D.F., 1987.
T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd ed., Wiley, New York, 1992.
G. R. Newkome, W. W. Paudler, Contemporary Heterocyclic Chemistry. Syntheses, Reactions,

and Applications, Wiley: New York, 1982
A. R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistr. Pergamon Press. Nueva York, 1986.
T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reaction, Synthesis and

Aplications, Wiley-VCH, Germany, 2003.
189

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UNIVERSIDAD AUTNOMA DE NAYARIT

CP. Juan Lpez Salazar

Dr. Cecilio Oswaldo Flores Soto

Al preparar la presente obra hemos tenido como objetivo fundamental el abordar la

En el segundo capitulo se aborda el tema de heterociclos de cinco miembros

Para una mejor comprensin e impacto en el estudiante hemos incluido los

Captulo II. Compuestos Heterocclicos Insaturados de Cinco Miembros 24

Captulo IV. Anillos de Cinco Miembros con dos Heterotomos 153

Captulo V. Heterociclos de Seis Miembros con dos Nitrgenos como 170

Importancia de los compuestos heterocclicos y

Los compuestos heterocclicos constituyen una de las familias ms grandes y

Figura 1.1 Estructura de la estricnina.

Los compuestos heterocclicos se encuentran formando parte de las molculas que

Figura 1.2 Parte del ADN.

La gran mayora de los compuestos de importancia comercial presentan en su

Figura 1.3 Estructuras de compuestos heterocclicos de inters comercial.

Muchos compuestos biolgicamente activos encontrados en los seres vivos

Para superar este problema, la industria qumica (farmacutica, alimenticia, agrcola,

Figura 1.4 Ejemplos de antibiticos que contienen -lactama en su estructura.

1.2 Sntesis general de heterociclos

Para la sntesis de heterociclos se utilizan las propiedades nucleoflicas y electroflicas

Un ejemplo de la reaccin con centros nucleoflicos y electroflicos en ambos

En muchos casos de sntesis de heterociclos, los nuclefilos se producen in situ

Para nombrar compuestos que en su estructura tienen uno o ms ciclos aislados o

Nomenclatura trivial o comn.

1.3.1 Nomenclatura trivial

Antes de que se conociera la estructura, composicin qumica y existieran reglas

1.3.2 Nomenclatura de Hantzsch-Widman

Para dar nombres a compuestos heterocclicos utilizando esta nomenclatura, se

En este sistema existen prefijos relacionados con el heterotomo y una serie de

Tabla 1.1 Prefijos de compuestos heterocclicos monoanulares (Hantzsch-Widman).

Tamao del anillo Saturado Insaturado

Tabla 1.2b Sufijos para compuestos sin nitrgeno.

Tamao del anillo Saturado Insaturado

A continuacin se presentan diferentes ejemplos en los cuales se aplican los prefijos

Compuesto insaturado de cinco miembros con nitrgeno.

Compuesto saturado de tres miembros con oxgeno.

Compuesto saturado de seis miembros con nitrgeno.

Compuesto saturado de seis miembros con fsforo.

Compuesto insaturado de seis miembros con dos boros.

Prefijos de los heterotomos presentes y orden de prioridad: Oxa + aza

Heterociclo saturado de siete miembros con dos heterotomos (azufre y selenio).

Heterociclo saturado de nueve miembros con dos heterotomos (oxgeno y fsforo).

En ciertos casos, se presentan sistemas heterocclicos que tienen la peculiaridad de

Heterociclo insaturado de seis miembros con nitrgeno.

Heterociclo insaturado de diez miembros con oxgeno y azufre.

Nota: la numeracin del anillo comienza con el heterotomo de mayor prioridad

1.3.3 Sistemas heterocclicos fusionados

Para dar nombre a entidades heterocclicas que implican anillos fusionados y

Para esto, se enumera el componente base y se etiquetan las caras asignndose la

En algunos casos es necesario, adems de especificar la cara en la que se est

b) Al anillo fusionado como sustituyente le debe corresponder la cara de fusin de

Prefijo: Benzo Clasificacion de

Nombre del compuesto: Benzo[b]furano b

Parte hidrocarbonada Componente base

Cuando ambos anillos fusionados son heterociclos, se deben de considerar una

a) Numerar las caras del sistema base.

Nombre del compuesto: Furo[2,3-b]pirrol

III. Si ambos heterociclos contienen el mismo heterotomo, dar preferencia al heterociclo

V. Dar preferencia al heterociclo con la mayor variedad de heterotomos.

Sustituyenete fusionado: Tiofeno Prefijo: Ditieno

Compuesto base: Piridina Posiciones de fusion: [2,3-b; 3',2'-e]

Nombre del compuesto: Ditieno[2,3-b; 3',2'-e]piridina