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Clase 50: Familia Orthomyxoviridae, Virus de la influenza

Hemos visto en las clases anteriores a Coronavirus y adenovirus que causan

enfermedades respiratorias, en este caso la familia que vamos a estudiar tambin
causa infecciones respiratorias que en algunos casos pueden llegar a ser graves y
comprometer la vida de las personas. Esta familia se puede englobar entres tipos
de virus: virus de la influenza A, B y C, a manera de descripcin general el virus
de la influenza A afecta a humanos y a especies animales, a Cules? Cientos de
ellas como aves, mamferos, caballos, ballenas, etc., es decir afecta a un sin nmero
de especies vivientes; el virus de la influenza B est limitado a humanos y el virus
de la influenza C est limitado a humanos y a cerdos.

Estos virus no son una enfermedad nueva han estado con nosotros siempre
causando epidemias y quiz una de las ms famosas de las cuales se tienen
registros, porque dentro de la historia de la medicina siempre se han dado
epidemias, pero de esta si se tienen registros: la influenza espaola, que se dio en
el periodo que coincidi con la 1 Guerra mundial, incluso se afirma que causo ms
muerte que la misma guerra mundial; esta se dio en Europa, pero curiosamente el
origen fue en EE.UU, ya que un grupo de soldados que llegaron a Europa a
participar de la guerra iban infectados con influenza, sin mostrar enfermedad grave,
pero cuando llegaron a Europa la gente que viva en Europa si se mostr como una
enfermedad grave, una pregunta que ustedes respondern al terminar la clase es
por qu en EE.UU no se present como una enfermedad grave y al contrario en
Europa?

Se tienen registros de otras epidemias, como en 1957 la gripe asitica, en la cual

hubo 4 millones de muertes, y en 1968 en la gripe Hong Kong en la cual hubo 5
millones muertes y as hubo otras epidemias que han causado alarma a nivel
mundial. Siendo el causante el virus de la influenza, que est incluido dentro de la
familia Orthomyxoviridae, el cual tiene tres grupos: el virus de la influenza, que ya
dijimos que tiene tres grupos y a los Isavirusy los Thogotovirus, hoy nos vamos a
enfocar solo en el virus de la influenza.

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Se les llama Orthomyxoviridae, porque tienen una avidez, por el mucus, ya que
tienen capacidad de adherirse a esa sustancia, tienen otra caracterstica importante
y el virus de la influenza lo comparte con los otros virus de esta familia, son
pleomorficos, es decir pueden presentar formas ovaladas, deformes o ms
alargadas y por eso se dice que son pleomorficos, redondos u ovales. Son virus son
virus que al momento de liberarse de las clulas, adquieren la envoltura de la
membrana celular, hay algunos virus que no como en el caso de Coronavirus, que
adquiere la membrana del retculo endoplsmico, entonces son virus envueltos,
esta caracterstica en el genoma del virus es sumamente importante y de alguna
forma da respuesta a lo que sucedi con la gripe espaola que en EE. UU. No
causaba cuadros graves y en Europa causo gran mortalidad. Entonces este ARN,
este genoma tiene la caracterstica de que es segmentado, ya que no es una sola
cadena o una doble cadena sino que el genoma esta segmentado en varias
porciones y cantidad vara de acuerdo al tipo de virus de la influenza.

Tambin hay diferencias antignicas

en las protenas del virus,
principalmente en la protena de
matriz y la ncleoprotena, y esto nos
permite clasificar el virus de la
influenza en estos tres tipos, esas
diferencias antignicas de la protena
de matriz y la nucleocpside o
nucleoprotena nos permite clasificar
a los virus de la influenza en tres tipos: virus de la influenza A, B y C. (dijo que
esta pregunta siempre la hace e hizo mucho nfasis en esto).

De los tres tipos del virus de la influenza, el que trae mayor importancia es el virus
de la influenza A de manera principal, el de menor importancia el de la influenza B,
y la influenza C, que prcticamente no se describe que tenga implicaciones en los
cuadros de gripe, no se asocia con epidemias o pandemias y tampoco con

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mutaciones por lo tanto es el de menor importancia; en el caso de la influenza A si
cumple con todos esos requisitos y produce una sintomatologa respiratoria.

El RNA de estos virus tiene una caracterstica sumamente importante, y es que

tienen el genoma segmentado, en caso de la influenza A y B va a tener 8
segmentos y cada uno de esos segmentos codifica para una protena en particular
o codifica para enzimas o protenas que tienen funciones particulares en la
replicacin viral y en el caso de la influenza C solo tienen 7 segmentos.

Virus de la influenza.

Resumiendo el virus tiene su nucleocpside, tienen 8 segmentos de RNA ewn

sentido negativo, envuelto en una membrana nucleolipdica, tiene la protena de
matriz la protena de membrana y se han descrito 16 hemaglutininas hasta el
momento para el virus de la influenza (algunos libros dicen 15) y 9 neuraminidasas,
que tambien cuentan diferencias antignicas, pero no se utilizan para diferenciar si
es influenza A, B y C; esto nos sirve para que dentro de un mismo grupo del Virus
de la influenza A podamos clasificar los distintos subtipos o cepas de esos virus.

Asignaciones de codificacin de los segmentos del RNA del virus de la

influenza tipo A.

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Cada segmento del RNA del virus tiene informacin que va a derivar en
componentes tanto estructurales como funcionales del virus, los segmentos 1, 2 y
3 que se designan PB2, PB1 y PA respectivamente, son componentes importantes
de la transcriptasa de RNA que tambin tiene funcin de polimerasa cuando el virus
se esta replicando en la clula infectante. El segmento 4 se designa como HA
porque codifica para la hemaglutinina y en algunos libros el HA lo van a encontrar
como H, el segmento 5 para nucleocpside o nucleoprotena, el segmento 6 para la
otra glicoprotena que tiene de igual importancia que la hemaglutinina, que es la
neuraminidasa( pregunta de examen: cul es l glicoprotena que contribuya a que
el virus se libere y facilite la unin del cido silico con heglutinina? Neuraminidasa)
y as el segmento 7 para la protena de matriz y el segmento 8 para protenas
estructurales y no estructurales que son componentes del virus (dijo que no es
necesario aprenderse el nmero de nucletidos que tenga, ni el nmero de

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molculas o el peso del virus, sino la designacin del segmento y funcin del
producto que codifica ese segmento).

Morfologa y estructura.

Ya habamos estudiado esto, la forma que

tiene el virus y al observarlo en microscopia
electrnica, tiene formas alargadas,
fusiformes, redondas ovaladas, etc. Y las
espculas son la hemaglutinina y la
neraminidasa. Ac esta esquematizado la
hemaglutinina, la neuraminidasa, la
nucleoprotena que va asociada en la
nucleocpside de la bicapa lipdica, PB1,
PB2 y PA que son segmentos del RNA.

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Ciclo de replicacin.

El virus infecta a la clula por una endocitosis mediada, por receptor, Cul es el
receptor al se une el virus de la influenza o por medio de que se une el virus de la

influenza? Lo que utiliza el virus para unirse es la hemaglutinina y esta lo hace con
residuos de cido silico, que estn presente en este tipo de clulas Cules clulas
van a infectar? A aquellas que tengan esa caracterstica, especialmente las clulas
respiratorias, todo el epitelio desde la mucosa nasal hasta la frontera entre el
bronquiolo de menor tamao y el alveolo tienen en la superficie de las clulas
residuos de cido silico. Una vez se ha unido la hemaglutinina al residuo de cido
silico se forma un endosoma que engloba el virus, lo internaliza y ah l
neuraminidasa deshace esa unin y permite que se libere el virus, una vez liberado
se replica en el ncleo (la regla general para los virus RNA es que se replican en el
citoplasma, pero hay unas excepciones y este el caso del virus de la influenza que
se replica en el ncleo y no en el citoplasma como los dems virus RNA), con un
mecanismo distinto al que utilizan los virus DNA que se replican en el ncleo, en su

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caso la mayora se incorporan al DNA de la clula husped y comienzan a utilizar
su maquinaria para replicar ese DNA; en el caso de estos virus RNA, se puede ir a
incorporar el RNA al DNA de la clula husped y lo que hace el genoma del virus
una vez que se ha internalizado en el ncleo, es secuestrar parte de la maquinaria
la induce que en lugar de que siga replicando DNA, replique el RNA del virus y se
producen dos tipos de RNA: RNA genmico y RNA mensajero, este se va a ir a
traducir al retculo endoplsmico en las protenas del virus; inicialmente hay
protenas iniciales o tempranas que esta PA, PB1 y PB2, y las protenas tardas que
esta la protena de matriz NS2 y otras. Una vez se han conformado todas esas
protenas estas se trasladan al aparto de Golgi y de este a la superficie celular y
luego el material genmico se traslada a la superficie se engloba y en este momento
la neuraminidasa ejerce otra funcin ya que vuelve a deshacer esa unin sino de lo
contrario el virus se quedara pegado en la clula, y se libera la particula viral por
medio del proceso de gemacin.

La hemaglutinina de las cepas humanas utilizan el receptor alfa-2,6 galactosa, es

decor que esa hemaglutinina reconoce esa parte y ah se une. Por eso no no
infectamos de influenza A por parte de los animales, ya que nosotros no tenemos
ese tipo de receptores almenos no en las vas respiratorias superiores sino en las
inferiores pero bien al fondo y es bien difcil que el virus llegue hasta all.

Clasificacin y nomenclatura.

Ya vimos que se clasifican de acuerdo a la nucleoprotena de matriz en la influenza

A, B y C, pero la influenza A y B se pueden clasificar en subtipos o cepas, en base
a las diferencias antignicas entre la hemaglutininas y neuraminidasa, ya que
tenemos 16 hemaglutininas y 9 neuraminidasas. No se han preguntado alguna vez
el porqu de esos nombres de la influenza Cul es el nombre de la influenza
estacionaria que nos afecta y que nos vacunamos contra ella? Influenza H1N1. Y la
de 2009 cul era la diferencia? Esas diferencias antignicas nos permiten
diferenciar (valga la redundancia), y de ah deviene el nombre de como conocemos
el virus, por ejemplo los subtipos de influenza A se nombran de la siguiente manera:

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- Primero el tipo de virus: A, B C.
- Luego el husped de origen.
- La zona geogrfica.
- El nmero de cepa.
- Y el ao de asilamiento.
- Y al final la variedad antignica de acuerdo a qu tipo de hemaglutinina y
neuraminidasa tienen.

Por ejemplo: Cuando no se pone el

husped de aislamiento
todas son humanas, si
fuese otro husped
tiene que especificarse.

Todo esto nos sirve para clasificar, pero an hay ms diferencias que nos permiten
decir la cepa, es decir el tipo de hemaglutinina y neuraminidasa, el tipo de muestra
y el lugar donde se aislo solo nos permiten ponerle el nombre pero la cepa no nos
dan las diferencias antignicas que tengan estas hemaglutininas dentro de su
mismo grupo, es decir que la H3, puede tener diferencias con otra H3, por ejemplo:
Influenza A /Hong Kong/3/1968(H3N2) e Influenza A /Bangkok/1979(H3N2) si
ustedes se fijan, las cepas son diferentes y se determina por las diferencias
antignicas entre las dos H3, ya que dentro de la misma H pueden haber diferencias
y esas diferencias entre la H y la N, nos permiten no solo conocer el nombre sino
tambin la cepa.

En el virus de la influenza A es en el que se dan mayores cambios en el genoma,

menos en el influenza B y en la influenza C, no se describen. Pueden ser dos tipos
de variacin antignica:

- Drif antignico o desviacin antignica.

- Shift antignico o cambio antignico.

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Estos son los procesos antignicos por medio de los cuales el virus de la influenza
cada ao cambia, y se necesita una nueva vacuna. Por uno de esos procesos o
ambos cada dos o tres aos, se da epidemia, y cada ciertas dos dcadas, por esos
mismos dos cambios, podemos tener pandemias y ahorita desde 2005 o 2010, ya
estamos en la poca, de que salga una pandemia como la de la gripe espaola o
parecida.

Aqu esta la desviacin antignica, la

transcriptasa reversa cada vez que
replica el RNA, son 8 segmentos y tiene
que reproducir esos 8 segmentos y cada
vez que los replica, la transcriptasa
reversa comete errores, y esta no tiene
como corregir esos errores y el RNA
resultante lleva esa mutacin, y esa
mutacin se va a traducir en un RNA
mensajero y este en una protena, en las
cuales est la hemaglutinina y la neuraminidasa. Quiere decir que esa mutacin de
ese nucletido se va a traducir en la sustitucin de un aminocido por otro en la
glicoprotena y eso la har diferente.

El cambio antignico se da por varios procesos y uno de esos procesos importantes

es el reordenamiento de los segmentos del genoma. Por ejemplo cunado estn dos
virus uno de la influenza humana y otro de influenza animal, si estos dos virus,
infectan a a la misma clula, al infectarla liberan sus 8 segmentos de ARN, y entre
ellos no se reconocen, sus 8 segmentos y todos van al ncleo, se multiplican y al
momento de salir el virus un segmento de la influenza animal puede quedar en el
virus de la influenza humana o viceversa, y esto trae como implicacin, en el caso
de que un segmento del virus de la influenza animal quede en el virus de la influenza
humana, primero que es un virus, casi nuevo, es una cepa desconocida, y puede
ser que este segmento le aumente la virulencia a este virus de la influenza, y genere
una epidemia o una pandemia grave con alta mortalidad, o puede suceder que este

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virus de la influenza animal, que no tena capacidad para infectar al humano, ni
mucho menos de transmitirse de persona a persona, una vez el virus de la influenza
humana le cedi un segmento, le provea de esa capacidad, en ambos casos el
cambio antignico puede provocarnos nuevos virus. Provoca la resistencia a los
antiretrovirales, ocurre en virus con ARN segmentado, porque RNA NO CORRIGE,
por ejemplo no es por la diferencia antignica, de que cada ao se necesitan nuevas
vacunas, sino por varias implicaciones, por ejemplo solo un pequea mutacin y se
cambi el aminocido de histidina en la posicin 275 de la neuraminidasa y fue
reemplazado por tirosina, y solo ese cambio provoco la resistencia a uno de los dos
frmacos que tenemos en contra del virus de la influenza, el tamiflu.

El cambio antignico afecta a ambos pero principalmente a la hemaglutinina.

Qu produce ese cambio antignico mayor?

a) Que una nueva cepa viral, infecte a huspedes susceptibles.

b) Que una cepa de origen animal pueda, llegar a humanos,

Cualquiera de estas dos cosas nos pueden provocar pandemia.

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Virus AH1N1.

En la pandemia de 2009, la AH1N1, fue una combinacin de varios virus, de virus

de la influenza aviaria, del virus de la influenza humana que infectaron al cerdo, el
ser humano no puede ser infectado por virus de animales, no normalmente, aunque
se han dado casos, pero hay animales que si tienen receptores como genricos
para todos los virus de la influenza, y uno de esos animales es el cerdo, en este
caso el cerdo se infect de estos dos tipos de virus y tena tambin su propia cepa
de gripe porcina, y despus se logr transmitir al hombre y luego el virus mostro
capacidad de transmitirse de persona a persona. Cuando se hizo el anlisis gentico
del virus de la influenza AH1N1, porcina se determin, de que virus se haba
formado, en verde genes virus de la influenza aviar norteamericana, en gris genes
del virus de la influenza estacionaria humana, en rojo genes del virus de la influenza
porcina, estadounidense y en amarillo genes del virus de la influenza porcina del
linaje asitico, todo esto se combin para formar una nueva cepa.

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Factores de patogenicidad.

- Invadir a las clulas del epitelio respiratorio, principalmente las que tengan
esos receptores, y esas clulas son las del epitelio ciliado y las clulas
caliciformes que secretan moco,
- El mismo virus aunque no infecte a las clulas desencadena de manera local,
un proceso inflamatorio, toda esa variante antignica estimula al sistema
inmune, y este monta una respuesta, por eso se dice que los virus de la
influenza son txicos porque sin invadir la clula, generan dao.

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