CARCINOMA INVASOR DEL CUELLO UTERINO

- 98% de los casos a un agente infeccioso, transmitido por va sexual: el virus del papiloma
humano.
- La prueba estndar de deteccin del cncer cervicouterino: citologa cervicovaginal
- Factores clnicos que indican peor pronstico:
Etapa clnica avanzada
La presencia de enfermedad ganglionar
El gran volumen tumoral, la diferenciacin inadecuada
La creciente profundidad de invasin
El tipo histolgico distinto del carcinoma epidermoide
La presencia de permeacin vascular y linftica.

- La eleccin del tratamiento en relacin con el estadio clnico y condiciones propias de

la paciente

- En etapas tempranas y microinvasivas (in situ y Ia 1): tratamiento puede ser

preservador de la fertilidad mediante un cono teraputico, o una histerectoma Piver I,
SIN necesidad de diseccin ganglionar.

- En lesiones tempranas invasivas (algunos IA2, todos los estadios IB1 y los IIA
tempranos) la histerectoma radical tipo Piver III y linfadenectoma plvica son el
tratamiento estndar.

- Para los estadios no susceptibles a tratamiento quirrgico, la quimioterapia y

radioterapia concomitantes son el tratamiento de eleccin.

*Algunas pacientes en etapas IVa, con extensin al tabique rectovaginal o

vesicovaginal, sin afeccin parametrial, son susceptibles de exenteracin plvica con
fines curativos.

VPH: FACTORES DE RIESGO Y CAUSAS

- Bajo nivel sociocultural

- Al inicio temprano de actividad sexual
- A poseer mltiples compaeros sexuales
- Ser pareja de un varn de alto riesgo (por tener mltiples parejas o alguna de ellas
- Con antecedente de cncer cervicouterino)
- A tener infeccin por el virus del papiloma humano de alto riesgo
- Ser fumadora
- Tener infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana como factores de riesgo.

Lo importante es que estos factores sealan hacia un agente infeccioso transmitido

sexualmente: VPH en las clulas escamosas; de este virus hay ms de 100 tipos y
unos 20 infectan al cuello uterino
- La infeccin por VPH puede manifestarse como lesin intraepitelial florida y progresiva
o mantenerse subclnica o latente. Por otra parte, las lesiones ocasionadas por el virus
pueden ser multifocales en el cuello uterino, o multicntricas, afectando diferentes
reas de la parte inferior del aparato genital.
- La infeccin no necesariamente significa progresin a cncer.
- En mujeres con lesiones intraepiteliales de alto grado (LIEAG) tal vez sea ms importante
determinar la carga viral, ms que el tipo. Una carga alta, especialmente si est asociada
a tabaquismo crnico, propicia la progresin de la lesin hacia cncer invasivo
- Significa que no todas las infecciones son floridas o progresivas

Prevalencia e incidencia de la infeccin por VPH

- Mayores porcentajes se observan en las pacientes menores de 25 aos y disminuyen
conforme se incrementa la edad (algunos estudios ha observado una prevalencia
mxima en mujeres de 55 aos o ms)
- El porcentaje y tipo de VPH en lesiones neoplsicas es variable y depende del tipo de
lesin:
En las lesiones intraepiteliales de bajo grado (LIEBG), el porcentaje de
deteccin se informa en 60% a 80% , con promedio de 71% ; en las LIEAG, el
rango es de 55% a 100% , con promedio de 84% y en el cncer cervicouterino es
78% a 99.7% , con promedio de 88%.
El VPH16 es el ms frecuente en los tres grupos de lesiones; sin embargo, es
mucho ms frecuente en las LIEAG (45%) y carcinoma cervicouterino (54.3%)
que en las LIEBG (18.7%).
el VPH 18 ocupa el segundo lugar en el carcinoma cervicouterino (12.6 %), el
cuarto lugar en las LIEAG (7.1%) y el octavo en las LIEBG (6.1%).
Slo la frecuencia de los VPH 16, 18 y 45 es mayor en el carcinoma
cervicouterino que en las LIEAG, lo que sugiere que las lesiones producidas por
esos virus progresan a invasin con ms frecuencia de las debidas a otros tipos
virales.

VPH Y CARCINOGNESIS
Los VPH infectan inicialmente las clulas de la capa basal del epitelio cervical,
en donde pueden permanecer en forma latente o replicarse en forma episomal
y expresar muy bajos niveles las protenas E6, E7, E1 y E2
La expresin de los genes virales, incluyendo los oncogenes E6 y E7, se
incrementa conforme aumenta la diferenciacin celular de los estratos
suprabasales. Los oncogenes E6 y E7 retrasan la diferenciacin del epitelio y
estimulan la proliferacin celular, incrementando el grosor de las clulas
suprabasales. En los estratos celulares intermedios y superficiales se activa un
promotor tardo localizado en E7, el cual expresa activamente los genes E1, E2,
E4 y E5. Las protenas E1 y E2 se unen al origen de replicacin del virus,
formando el complejo de iniciacin, permitiendo la replicacin activa del
genoma viral.
Las protenas de las cpsides L1 y L2 se producen y ensamblan con el genoma
viral, para formar las partculas virales en las clulas bien diferenciadas de los
estratos superficiales del epitelio cervical.
 Este patrn de infeccin productiva es el que se observa en las neoplasias
intraepiteliales cervicales de bajo grado (NIC-BG) y los condilomas.
En este tipo de lesiones, el efecto de E6 y E7 es contrarrestado por el incremento
en la expresin de inhibidores de la cinasa dependiente de ciclinas (CDK) como
p21 y p27, los cuales impiden el avance del ciclo celular en G1 y G1/S. La
progresin de las NIC-BG a NIC-AG requiere un gran incremento en la expresin
de los oncogenes E6 y E7, suficiente para impedir el efecto de los inhibidores de
CDK. La expresin sostenida de los genes E6 y E7 es necesaria para mantener el
fenotipo neoplsico.
En las NIC-AG y cncer cervicouterino no se forman cpsides virales, y el genoma
viral se puede replicar activamente si la lesin se gener a partir de clulas
moderadamente diferenciadas o en bajo nmero de copias, o si se gener de
clulas basales o clulas poco diferenciadas.
En contraste con los VPH de bajo riesgo que no se integran al genoma celular y
permanecen en forma episomal, el genoma viral de los VPH de alto riesgo
frecuentemente se integra al genoma celular
Sin embargo, en un porcentaje considerable de carcinomas invasores, el cual
vara de 30 a 70%, los VPH de alto riesgo incluyendo el VPH16 no se integran al
genoma celular o se integran en tndem (varios genomas virales integrados uno
despus de otro) conservando el gen E2 completo.
Se sugiere que los oncogenes del VHP16 AA permanecen muy activos desde el
inicio de la infeccin cervical y pudieran explicar porqu las mujeres positivas
para este virus pueden desarrollar el cncer cervicouterino 8 a 12 aos antes
que las positivas para el HPV16 E.
Las protenas E6 y E7 alteran la diferenciacin celular, reactivan la sntesis de
DNA, estimulan la progresin del ciclo celular e inhiben la apoptosis. El complejo
E6/E6AP se une a la protena supresora de tumores p53, marcndola para ser
degradada por los proteosomas.
p53 induce la va intrnseca de la apoptosis al estimular la expresin de genes
de la familia Bcl-2 que promueven la salida del citocromo C de la mitocondria.
La prdida de p53 conduce a la inestabilidad gentica y a una rpida progresin
hacia malignidad.
La protena E7 participa en la transcripcin E2F y, junto con Hct1 y p27, impiden
la progresin del ciclo celular al final de G1. Tambin se une a otras protenas
involucradas en la proliferacin celular como las desacetilasas de histonas,
componentes del complejo de transcripcin AP-1 y los inhibidores de CDK p21
y p27, los cuales regulan la expresin y actividad de muchos genes.
La proliferacin neoplsica del epitelio cervical en las NIC-AG es una
consecuencia directa de las acciones de E6 y E7. Sin embargo, estas lesiones aun
no tienen capacidad invasiva y no son tumorignicas.
El estmulo constante de la proliferacin celular (E7), la inhibicin de la
apoptosis y los mecanismos de reparacin del DNA (E6) producidos por los
VPH de alto riesgo inducen una inestabilidad cromosmica progresiva,
facilitando la generacin de nuevas mutaciones al azar, incluyendo deleciones y
amplificaciones de mltiples regiones de DNA, algunas de ellas necesarias para
el proceso de invasin y metstasis.
 La actividad continua de E6 y E7 hace que la mayor parte de las clulas
neoplsicas entren en crisis y mueran, por efecto del acortamiento de los
telmeros en cada duplicacin celular. Slo un porcentaje pequeo de ellas
sobrevive y se vuelve inmortal, debido a la activacin de la telomerasa y, con
ello, la detencin del acortamiento de los telmeros. Esto le confiere a las
clulas un nmero infinito de doblajes celulares.

Tipos y variantes del VPH

VPH asociados a neoplasias genitales (los tipos 6 y 11 asociados a
lesiones benignas, como el condiloma acuminado, y los tipos 16 y 18
asociados al cncer cervicouterino).
Se consideran tipos diferentes cuando la secuencia de los nucletidos
en su genoma vara en ms del 10%. los VPH presentan una estructura
y organizacin gentica similar. Se componen de una molcula de DNA
circular de doble hebra de unos 8000 pares de bases y una cpside
icosadrica compuesta de 72 capsmeros, hechos de dos protenas
estructurales y no poseen envoltura.
La mitad de los virus infecta el aparato genital y los restantes producen
verrugas y otras lesiones cutneas y en mucosas no genitales, pero se
han identificado 15 tipos de alto riesgo, asociados al cncer
cervicouterino y a LIEAG, que ya han sido sealados. Los virus de bajo
riesgo estn asociados al condiloma acuminado, a LIEBG y a infecciones
asintomticas.
La incidencia de cncer cervicouterino no guarda relacin con el tipo.
VPH 16 AA se asocian a mujeres con carcinoma cervicouterino 8 a 12
aos ms jvenes que las infectadas con VPH 16 E, y con tumores ms
agresivos que los asociados a VHP16 E. Estos datos indican que los VPH
16 AA son nueve veces ms carcinognicos que VPH 16 E.
Otrs tipos: VPH 18, 33, 45, 52, 53, 58 y 66, entre otros.

HISTOPATOLOGA
Tipo histolgico ms frecuente es el carcinoma epidermoide o de clulas
escamosas (91.5% ), seguido por el adenocarcinoma (3.7%) y el carcinoma
adenoescamoso (1.7%).
El carcinoma adenoescamoso no se estadifica porque se considera una
neoplasia de alto grado, con el consecuente comportamiento agresivo.
Otros factores histopatolgicos que influyen en la supervivencia, aplicables a la
estirpe epidermoide, son la presencia de permeacin vascular, la densidad
microvascular, el aumento en la expresin del factor de crecimiento vascular
(VEGF), la expresin de c-erbB-2 y la disminucin de la expresin del factor de
crecimiento epidrmico
Se ha encontrado que la combinacin en la expresin de algunos marcadores
tumorales es ms significativa que la expresin individual; ste es el caso de las
pacientes con disminucin de la expresin de CO2 combinada con la reduccin
de la expresin de CD4+, donde el tumor mostraban una supervivencia a 10
aos.
 PATRN DE DISEMINACIN

Una vez que se ha completado el genotipo neoplsico en una clula, sta forma
una clona con la capacidad de invadir localmente y diseminarse en forma
regional y a distancia
Estos cambios ocurren inicialmente en la unin escamocolumnar, esta ltima
corresponde al sitio donde se unen el epitelio columnar del endocrvix y el
escamoso propio del ectocrvix.
Durante los aos reproductivos, el epitelio columnar es reemplazado
gradualmente por el escamoso. Este proceso ocurre en la regin de la unin
escamocolumnar original, delineando una zona circular irregular alrededor de
la abertura, que vara en su ancho y se llama zona de transformacin. En esta
regin ocurren continuos cambios metaplsicos que son ms activos en la etapa
embrionaria, durante la pubertad, en el primer embarazo, y declinan despus
de la menopausia. El mayor riesgo para desarrollar una neoplasia maligna
coincide con los mayores periodos de actividad metaplsica.
 Al inicio, el tumor se comporta como un tumor localmente agresivo, es decir, la
neoplasia se mantiene confinada a la pelvis durante un largo periodo de su
evolucin natural, con un patrn de diseminacin relativamente ordenado y,
por lo regular, predecible.
En forma ms precisa, este tumor muestra un largo proceso de transformacin
premaligna, luego infiltra el estroma y, en relacin directa con la profundidad
de infiltracin, alcanza estructuras adyacentes y desarrolla metstasis
ganglionares, finalmente destruye los rganos plvicos y aparecen, por lo
menos clnicamente, las metstasis a distancia.
Los ganglios regionales incluyen: parametriales, obturadores, ilacos internos
(hipogstricos), ilacos externos, de la ilaca comn, sacros y presacros.
Por extensin directa se dispersa fuera del cuello uterino, a travs de los
ligamentos de fijacin como los parametrios, hacia los ligamentos uterosacros
y redondos, pero tambin prolifera hacia el conducto endocervical y
endometrio, y distalmente lo hace hacia la vagina. En etapas ms avanzadas
infiltra la vejiga, el recto o ambos.
La probabilidad de diseminacin ganglionar regional guarda relacin directa con
el grado de penetracin estromtica.
Las metstasis ganglionares saltonas son poco comunes. La probabilidad de
afeccin ganglionar linftica plvica es de un 15% en el estadio clnico I, y de
28% en el estadio II. En cuanto a los ganglios paraarticos es del 6% en estadio
clnico IB, 12% en IIA, 19% en IIB y 29% en IIIB
Los sitios metastticos a distancia ms comunes incluyen los ganglios
paraarticos y mediastnicos, los pulmones, la cavidad peritoneal y esqueleto.
Los ganglios mediastnicos y supraclaviculares son considerados metstasis a
distancia
La diseminacin hematgena, un evento propio de las etapas avanzadas, se
pronostica por la presencia de ganglios metastsicos. Los rganos ms
afectados por esta forma de diseminacin son pulmones, hueso e hgado. La
diseminacin transcelmica es rara, por lo menos al momento de la
presentacin.
El patrn de diseminacin podra variar de acuerdo a la estirpe histopatolgica.
As, en el carcinoma epidermoide prevalece la afeccin ganglionar linftica y la
pulmonar; en el adenocarcinoma, la diseminacin ocurre tpicamente hacia los
pulmones; en el carcinoma adenoescamoso hacia los pulmones e hgado, y el
carcinoma de clulas pequeas al sistema nervioso central.

ESCRUTINIO

El estndar para el escrutinio del cncer cervicouterino es la citologa

cervicovaginal o frotis de Papanicolaou. Este posee una sensibilidad de 78% y
especificidad de 96% a 99% para diagnosticar lesiones preinvasivas.
Es til en el diagnstico presintomtico, ya que es muy improbable que una
mujer se ubique en el grupo de falsos negativos durante varios aos
consecutivos; por ello, el muestreo regular es muy importante para conservar
su eficacia.
 Se ha recomendado que el escrutinio inicie a los 18 aos o al inicio de la vida
sexual y contine en forma anual.
Se practique entre los 25 a 64 aos de edad, o cuando la mujer lo solicite.
Si dos citologas anuales consecutivas son negativas a lesin intraepitelial o
cncer, podra espaciarse la deteccin a cada tres aos.

SIGNOS Y SNTOMAS
La totalidad de las mujeres con lesiones precursoras o carcinomas in situ son
asintomticas, aunque puede haber manifestaciones asociadas debido a
infecciones concomitantes; en tanto, en el cncer invasivo, conforme avanza la
diseminacin, aparecen los signos y sntomas.
El ms frecuente es la hemorragia transvaginal, por lo general poscoital,
intermenstrual o posmenopusica. Adems, la necrosis tumoral suele
producir flujo seroso o serosanguinolento maloliente.
En etapas intermedias y avanzadas, la mujer puede bajar de peso, con
adenopatas inguinales y/o supraclaviculares, con edema de miembros
inferiores, y puede percibirse mal olor debido a la necrosis tumoral.
En los tumores ms avanzados, la infiltracin de la vejiga o recto conduce a la
formacin de fstulas, hematuria y hematoquesia, dolor plvico, dolor en el
territorio del nervio citico, edema de la pierna y dolor lumbar, debidos a la
extensin a vsceras contiguas, afeccin del plexo sacro y obstruccin linftica,
vascular o ureteral.
Hallazgos de la especuloscopia. En los casos iniciales, el cuello uterino suele
palparse indurado, y en los avanzados se percibe una lesin voluminosa, de
superficie irregular y fcilmente sangrante.
Luego de la inspeccin, se realiza una exploracin bimanual para evaluar la
forma, dimensiones y movilidad del tero, incluyendo cuello y parametrios.
Tambin se efecta una exploracin cuidadosa de la vagina, vulva y piel de la
regin perianal; lo ideal es en forma asistida con el colposcopio, debido al riesgo
de un segundo tumor primario.

DIAGNSTICO Y EVALUACIN
Citologa anormal sintomatologa o exploracin fsica anormal anamnesis
y una exploracin fsica completas colposcopia no satisfactoria cepillado
endocervical o conizacin.
Lesin es visible biopsia dirigida
Citologa es positiva a malignidad sin lesin visible el legrado endocervical
fraccionado
En exploracin fsica: adenopatas sospechosasdescartar malignidad
biopsia por aspiracin con aguja fina.
Lesin preinvasora y el tratamiento ser ambulatorioestudios de laboratorio
bsicos.
Lesin invasiva temprana y susceptible de abordaje quirrgicoestudios
preoperatorios.
En pacientes mayores de 40 aos, se adiciona una valoracin cardiovascular.
Tumor localmente avanzado (EC IB2 a IVA)tambin se solicitan: pruebas de
funcionamiento heptico y TC.
 En el caso de EC IIIB o IVA se prefiere la IRM para evitar la nefrotoxicidad del
contraste radiogrfico, importante ante la probable uropata obstructiva.
* cistoscopa y rectosigmoidoscopa se practican si existe sospecha fundada de
afeccin vesical o rectal.

FACTORES PRONSTICOS
Indican peor pronstico:
- Etapa clnica avanzada
- Presencia de enfermedad ganglionar
- Gran volumen tumoral
- Mala diferenciacin
- Profundidad de invasin mayor del 50% del espesor del cuello uterino
- Tipo histolgico distinto del carcinoma epidermoide
- Presencia de permeacin vascular y linftica.

etapa Ib factores asociados con peor pronstico:

- Enfermedad ganglionar
- Invasin del espacio vascular y linftico
- El tamao creciente del tumor
- Creciente profundidad de penetracin al estroma cervical.

En las etapas clnicas II, III y IV, los indicadores asociados a mal pronstico:
- Presencia de enfermedad en ganglios plvicos y paraarticos
 - Tamao creciente del primario
- Bajos niveles de hemoglobina
- Deterioro del estado funcional.

En cualquier etapa, pero sobre todo en las tempranas, el factor pronstico ms

relevante parece el estado ganglionar.
El tamao del tumor es considerado un factor pronstico importante, sobre
todo en estadios tempranos, dado que se relaciona con el volumen tumoral,
la profundidad de invasin y la fraccin de penetracin al estroma.

ESTADIFICACIN

La reglas para la estadificacin establecen como medios a la inspeccin,

palpacin, colposcopia, legrado endocervical, cistoscopia, rectosigmoidoscopa,
urografa excretora y radiografa del trax; pero para evaluar mejor la extensin
de la enfermedad, si esto puede representar un cambio en el tratamiento, se
practica selectivamente TAC o RMN, e incluso biopsias ganglionares dirigidas.

TRATAMIENTO

La eleccin del tratamiento guarda relacin con dos factores principales: el

estadio clnico y condiciones propias de la paciente.
 En el caso de etapas tempranas (in situ y microinvasivas: IA1), el tratamiento
puede ser conservador mediante un cono teraputico, o histerectoma total
abdominal tipo Piver 1, sin diseccin ganglionar, ya que menos de 3%
presentar afeccin ganglionar.
En lesiones tempranas invasivas (algunos IA2, todos los IB1 y los IIA
tempranos), la histerectoma radical tipo Piver 3 con linfadenectomia plvica es
el tratamiento estndar, aunque podran tratarse con radioterapia.
En estadios ms avanzados, no susceptibles de ciruga con intento curativo, la
quimioterapia y radioterapia concomitantes son el tratamiento de eleccin. (IIB,
III y IVA quimioterapia basada en cisplatino, en dosis de 40 mg/m a la
semana ms radioterapia)

CONSIDERACIONES DE LA ANATOMA QUIRRGICA

Compartimentos y espacios plvicos
La pelvis femenina est constituida por tres compartimentos y ocho espacios
potenciales:
- El compartimento anterior contiene los urteres dstales, la vejiga y la uretra.
- El compartimento medio contiene ovarios, trompas de Falopio, tero, vagina
y perineo.
- El posterior contiene el sigmoide distal, el recto y ano.

CONSIDERACIONES QUIRRGICAS

La histerectoma total abdominal (Piver tipo 1) cuadro 45-4 es el tratamiento

adecuado para el carcinoma in situ y microinvasor (IA1), cuando no se requiere
conservar la fertilidad.
 SEGUIMIENTO
Durante los dos primeros aos aparecen 80 a 90% de las recurrencias, por loo
que es importante la exploracin
Revisin es trimestral el primer ao, cada cuatro meses en el segundo ao,
cada seis en el tercero a quinto ao y luego cada ao a partir del sexto. Se
solicita biometra hemtica, qumica sangunea y telerradiografa de trax
cada seis meses en el primer ao y de forma anual en los aos siguientes.
Urografa excretora o TC se practica tres meses despus de la histerectoma
radical.
El gammagrama renal y la TC de abdomen se efectan slo cuando existe
sospecha de recada, mientras que una PET/TC se solicita cuando hay alta
sospecha de recurrencia (que se documenta mediante biopsia en el consultorio
o guiada por imagen bajo sedacin).
Los marcadores tumorales en suero NO contribuyen al diagnstico del cncer
cervical.
El antgeno del carcinoma de clulas escamosas, los niveles sricos suelen
aumentar con el volumen tumoral, la etapa clnica y afeccin de ganglios
linfticos.
En el adenocarcinoma de cuello uterino, el CA 125 y el antgeno de clulas
escamosas han sido de vala como indicadores pronsticos.