BIOFARMACIA CAP 10

Asma y enfermedades pulmonares obstructivas crnicas (entre las siguientes empresas) tales
como bronquitis y el enfisema son importantes y crecientes reas de la enfermedad, donde la
principal va de administracin es por va tpica, en el lugar de la accin, en el pulmn. El asma es
una enfermedad comn, crnica con una prevalencia de ms de 5% en los adultos y 15% a 20% en
los nios, y est aumentando en muchas partes del mundo. La prevalencia de EPOC es an mayor,
y las tasas de mortalidad son 10 veces superiores a los del asma. En la actualidad, se utilizan
medicamentos similares para ambas enfermedades, con esteroides, b2s corto y de larga duracin,
y los anticolinrgicos son los tratamientos ms comunes. productos de combinacin con dos
principios activos estn ganando importancia. La inhalacin permite la entrega de dosis ms
pequeas directamente a los pulmones, con la ventaja de efectos secundarios sistmicos
reducidos. Hay tambin otras enfermedades en las que la administracin pulmonar es apropiada,
como la fibrosis qustica, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cncer de pulmn, el
dolor y las infecciones. Adems, el pulmn se est viendo como una posible ruta a la circulacin
sistmica para el tratamiento de enfermedades no respiratorias, donde la administracin oral
normal no es tcnicamente posible. Esto es especialmente relevante para la administracin de
pptidos y protenas. Este ltimo ha sido recientemente demostrado ser tcnicamente Posible con
insulina, aunque el producto de insulina inhalada ExuberaTM Sorprendentemente, se ha retirado
despus de slo un ao en el mercado para una variedad de razones. A diferencia de la mayora de
los otros sistemas de administracin de frmacos, los de la zona respiratoria puede tener una
influencia importante en la aceptacin del mdico / paciente. Una amplia gama de dispositivos
estn disponibles en las tres categoras principales de inhaladores de polvo seco (DPI) y los
inhaladores de dosis medidas (IDM), es decir, los aerosoles presurizados y nebulizadores. El tipo
preferido de inhalador vara considerablemente de un pas (por ejemplo, inhaladores de polvo
seco en Escandinavia y los IDM en los Estados Unidos) y entre los grupos de pacientes (por
ejemplo, nebulizadores para pediatra). Hasta mediados de la dcada de 1980, el MDI era la forma
de dosificacin por inhalacin dominante, pero el plomo Protocolo de Montreal para la actividad
aument en gran medida en el desarrollo de dispositivos, tanto para los medicamentos existentes
y nuevas entidades qumicas. fluoro carbonos los propulsores para los inhaladores de dosis
medidas existentes fueron cloro (CFC). CFC estaban implicados en el agotamiento de la capa de
ozono estratosfrico, y su eliminacin progresiva fue acordado a nivel internacional en las
Naciones Unidas patrocinaron Protocolo de Montreal. CFC propulsado inhaladores de dosis
medidas eran. Una consecuencia de esta actividad de desarrollo ha estado escribiendo solicitudes
de patentes para ambas formulaciones y dispositivos. El proceso de patentado, junto con las
oposiciones, es una operacin muy larga, y algunas de las principales patentes publicadas a
principios de 1990 slo ahora estn siendo finalmente decidi (por ejemplo, la Boehringer HFA
227 patentes en 2008), lo que lleva a largos perodos de incertidumbre. Por lo tanto, un
conocimiento actual de la situacin de las patentes es esencial antes de comenzar los estudios
prcticos de desarrollo, aunque muchos crticos patentes expirarn alrededor de 2010/12.
Tambin debe tenerse en cuenta que, ya que esta zona es muy competitivo, gran parte de la
informacin disponible es en la literatura de patentes en lugar de en las revistas cientficas. Sin
embargo, hay que sealar que en este captulo las referencias son predominantemente de la
literatura cientfica, ya que estos mejor ilustran puntos de inters.

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Un ltimo punto general que se realiza aqu es hacer hincapi en la complejidad de los productos
de inhalacin. Todos ellos contienen un alto grado de ingeniera, y se podra argumentar que el
dispositivo es ms importante que la formulacin. Esta dimensin de ingeniera aumenta
considerablemente los tiempos de desarrollo, ya que una modificacin de un componente de
dispositivo normalmente puede tardar de dos a tres meses, y de un MDI, hay un tiempo de
equilibrio durante un mes ms necesaria despus de la fabricacin y antes de la prueba (ver ms
adelante en el captulo para obtener ms detalles). Mientras que el producto est en el bote de
aerosol o vial nebulizador, la forma de dosificacin que el paciente experimenta es una nube de
aerosol dinmico. Por ejemplo, la calidad de la nube de un DPI a menudo depende de la corriente
de aire a travs del dispositivo, y una nube de MDI se evapora rpidamente a medida que viaja por
el aire. Estos factores afectan a la distribucin del tamao de partcula en la nube de aerosol, y el
tamao de partcula es el parmetro crtico para la deposicin pulmonar.

El depsito pulmonar

Las partculas se depositan en el pulmn por tres mecanismos principales: la impactacin,

sedimentacin y difusin. La impactacin es el mecanismo principal, por lo tanto, la relevancia de
impactadores en tamao de partcula, que se discute ms adelante. La deposicin puede variar,
dependiendo del flujo de aire y el estado de enfermedad, como vas respiratorias ms pequeas
debido a la broncoconstriccin o inflamacin aumentar impactacin en las vas respiratorias
superiores. Un mayor flujo de aire tambin dar lugar a un aumento de la retencin en la garganta
y las vas respiratorias superiores; por lo tanto, los pacientes son instruidos para respirar lenta y
profundamente. Algunos inhaladores de polvo seco puede entrar en conflicto con esta, ya que se
requiere un alto flujo de aire para la desagregacin de polvo. La sedimentacin es un mecanismo
de deposicin secundaria, que se producen en la regin de flujo de aire baja del pulmn profundo,
de ah la necesidad de que los pacientes contienen la respiracin despus de la inhalacin. La
difusin es un proceso relativamente lento y no es muy significativa en las escalas de tiempo de un
patrn de respiracin, incluso con contencin de la respiracin. El diagrama clsico de deposicin
en comparacin con el tamao de partcula se muestra en la figura 1, pero debe tenerse en cuenta
que esto es para un patrn de respiracin normal en los flujos de aire bajos. A menudo hay una
necesidad de probar la eficiencia de la administracin en el pulmn de un producto, y luego en las
mediciones in vivo se debe hacer. Cualquier estudio se complica por la fraccin (a menudo la
mayora) de frmaco que se traga y pasa en el sistema gastrointestinal. Los mtodos normales son
un estudio farmacocintico o un estudio de g-cmara. Para el trabajo farmacocintico, la droga o
bien no tiene una absorcin oral o puede ser negado por absorcin con carbn vegetal bloque.
Este estudio no va a dar una imagen de la deposicin regional en el pulmn, mientras que un
estudio g-cmara (2D o 3D) mostrarn variaciones regionales (Newman y Wilding, 1998; Newman
et al., 2000). Una imagen tpic se muestra en la Figura 2 para la deposicin de un Turbuhaler 1.
Otros enfoques tcnicos son la excrecin urinaria y estudios de desafo de drogas B2. En los
estudios de desafo, la apertura de las vas respiratorias debido a la respuesta farmacolgica del
frmaco b2 puede ser medido por un aumento de la capacidad tanto de inhalar y exhalar.

GRANuLOMETRA

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La importancia de tamao de partcula es que slo las partculas pequeas alcanzarn el pulmn,
ya que la nariz y la boca se eliminar las partculas ms grandes. Hay un continuo debate en cuanto
a qu tamao mximo alcanzar el pulmn, pero el consenso es de alrededor de 5 a 7 mm. Para la
penetracin de los alvolos, se requiere un tamao de 3 mm, pero las partculas muy finas, por
debajo de 1 mm, puede ser exhalado. Es el tamao de las gotitas en la nube de aerosol que es
importante; para polvos secos y suspensiones lquidas completamente evaporado, esto puede ser
la partcula original en polvo. Por lo tanto, es esencial disponer de polvos en el rango de micras, y
micronizacin normal se producen generalmente un tamao de 1 a 3 mm. Las tcnicas ms
nuevas, como la extraccin con fluidos supercrticos, pueden producir partculas ms pequeas.
Naturalmente, si el producto es una solucin, el tamao de partcula formada en la evaporacin
del disolvente depender de la concentracin de la solucin.

Impactacin Como con la mayora de las preguntas sobre el tamao de las partculas, la respuesta
es muy dependiente de la definicin utilizada y la tcnica experimental. Para una nube de aerosol
dinmica, la definicin correcta es el tamao de partcula aerodinmica, que es el dimetro de una
esfera equivalente de densidad unitaria. Una esfera equivalente es una suposicin convencional
en tamao de partcula, pero para el tamao aerodinmico, se incluye la densidad para tener en
cuenta el momento de la partcula; es decir, la masa y la velocidad son importantes. La tcnica
elegida para la medicin debe incluir estos parmetros, y la impactacin es la tcnica
normalmente elegido, que tambin refleja el mecanismo de deposicin importante en el pulmn.
Un esquema de una lmina de impacto se da en la Figura 3. La matemtica de la dinmica de
fluidos que definen los parmetros es bastante compleja, pero los ms crticos son el flujo de aire,
dimetro del chorro, y la distancia jet-placa. Una buena analoga est conduciendo un vehculo (la
partcula) en torno a una curva del camino aguda (el cambio de direccin de corriente de aire).

Figura 2 Deposicin de una Turbuhaler1.

350 Wright

Un coche de lento movimiento se desplazar la curva, mientras que un coche en movimiento

rpido o un camin lento tendr un impacto. Adems, la impactacin medir una masa de
frmaco en una placa en particular, y por lo tanto es una medida sin ambigedades. Una serie de
impactores comerciales estn construidos alrededor de este principio, los primeros de ser de una
sola etapa, que hayan sido sustituidas por impactadores de varias etapas, con dos chorros
individuales y mltiples. Estos se muestran en la Figura 4 para el Andersen-Graseby, Astra-Copley
MSLI, y el menos comn Marple-Miller. Todos estos impactadores proporcionar una distribucin
de tamao de partcula. Un modelo ms reciente es el resultado de un consorcio de la industria y
es el impactor prxima generacin (NGI), que fue diseado para mejorar la productividad y la
posibilidad de automatizacin en el anlisis, junto con las caractersticas de funcionamiento
mejoradas.

Figura 3 lmina de impacto.

Figura 4 impactadores comerciales.

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Inhalacin Formas de dosificacin 351

Dependiendo de la dosis, diferentes criterios experimentales sern importantes. Para IDM, la nube
se evapora; Por lo tanto, la geometra de la abertura de entrada al impactador es crtica (Lebelle et
al., 1997) y est bien definida por la Farmacopea Europea (EP) y la Farmacopea de los EE.UU.
(USP). rendimiento DPI generalmente depender del flujo de aire a travs del mecanismo de
aerosolizacin del dispositivo (de Boer et al., 1997); un flujo de aire que corresponde a la
resistencia del aire del dispositivo debe ser elegido. El tiempo de subida al pico de flujo en estado
estacionario es importante tambin, porque si es demasiado lento, la dosis podra ser emitida en
forma de bolo y no desagregado a una multa nube. Tambin la humedad relativa (RH) del aire
aspirado a travs del dispositivo / impactador puede tener una influencia, con altas humedades
reduciendo la desagregacin. La discusin hasta ahora se ha relacionado con el uso de impactores
para las mediciones in vitro utilizados en la formulacin y / o la optimizacin de dispositivo, la
prueba de estabilidad, o control de calidad. Si el propsito de la prueba es para obtener
informacin sobre un potencial in vitro / in vivo de correlacin, a continuacin, se realizan
modificaciones a veces para el equipo. Para inhaladores de dosis medida, el uso de una garganta
anatmica en lugar de la garganta USP puede mejorar la correlacin, mientras que para
inhaladores de polvo seco, una mquina de pulmn que reproduce los patrones de respiracin
puede ser beneficioso.

Dispersin de luz (lser) Un nmero de mquinas comerciales (por ejemplo, el Malvern

MastersizerTM) utilizan la tcnica de dispersin de luz, y de nubes de aerosol, su aplicabilidad
principal es el dimensionamiento de las nubes esencialmente estacionarios de soluciones de
nebulizador. Una vez ms, las definiciones son importantes, ya que diferentes teoras de la
dispersin de la luz pueden dar resultados diferentes. Es de vital importancia distinguir entre
nmero y promedio en masa, como la presencia de relativamente pocas partculas grandes puede
dar un tamao de partcula bajo nmero, pero de un tamao de partcula de masa, que es el
parmetro importante.

Microscopia microscopio no es relevante para el tamao de partcula aerodinmica, ya que las

partculas son estacionarias en el portaobjetos de microscopio. La tcnica es, sin embargo, pidi
por algunas agencias reguladoras. Es de valor durante el desarrollo del examen de desagregacin o
la maduracin de Ostwald.

Fase Doppler Anemometra fase Doppler anemometra es una tcnica de investigacin

especializada que proporciona informacin tanto sobre el tamao de partcula y la velocidad de las
partculas individuales dentro de la nube.

La cmara de alta velocidad mediante anlisis de imgenes de fotografas individuales, una

distribucin de tamao de partcula se puede establecer, pero slo se mide el dimetro fsico, no
el componente aerodinmico. Sin embargo, es de gran valor para ver el establecimiento y la
decadencia de una nube de aerosol en cmara lenta. El vdeo de alta velocidad tambin es posible,
lo que da una excelente imagen de la nube de aerosol cambiante.

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Inhaladores de polvo seco

Fisons introdujo la primera DPI con la Spinhaler1 basado en cpsula. Esto fue seguido por un
nmero de otros dispositivos de la cpsula y luego por ampollas de dosis unitarias y los sistemas
de mltiples dosis. Inhaladores de polvo seco son muy diversos en su diseo y operacin, ya que
cada fabricante del producto ha desarrollado sus propios dispositivos patentados por sus propios
medicamentos.

Formulacin Las principales retos de formulacin provienen de la necesidad de utilizar polvos

micronizados muy cohesivos, que presenta problemas en el flujo de polvo (Feeley et al., 1998) en
la mquina de envasado. Estos polvos tambin aerolizan mal en una corriente de aire y dan una
nube desagregado. Desafortunadamente, los enfoques de formulacin estn severamente
limitadas por el nmero muy restringido de excipientes disponibles debido a la falta de datos
sobre la seguridad de la administracin pulmonar. La lactosa es el nico excipiente utilizado
comnmente (Zeng et al., 2000). Otros azcares tal vez considerados (Naini et al., 1998) si el
medicamento contiene grupos de amina primaria, lo que dar la reaccin de Maillard, que
conduce a una coloracin marrn con lactosa (por ejemplo, vase la seccin. "Compatibilidad",
cap. 6) .

352 Wright

El objetivo es una mezcla ordenada de la droga micronizada con ms grande de partculas de

lactosa de tamao (Larhrib et al., 1999), tpicamente 60 mm, pero puede estar en el intervalo de
40 a 100 mm. La mezcla de un sistema de este tipo cohesivo es difcil, y a menudo se requiere un
mezclador de alta energa, junto con tamizado (s) para ayudar a homogeneidad (Zeng et al., 2000).
Determinacin de la homogeneidad es un reto a nivel de una dosis nica, por ejemplo, 5 a 20 mg
de polvo, y son posibles errores de muestreo con sistemas ladrn (Muzzio et al., 1997). A menudo,
el mejor sistema de muestreo es el propio dispositivo, ya que se producir posterior manipulacin
de polvo durante el llenado del dispositivo. El equilibrio de fuerzas entre partculas es muy
importante, debido a que una partcula de frmaco necesita ser firmemente unido al soporte de la
lactosa durante el mezclado, llenado, y en la estabilidad, sin embargo, se convierte fcilmente
extrado en la aerosolizacin para formar una nube de partculas finas (Podczeck, 1998). Por lo
tanto, se debe prestar atencin a la superficie de la morfologa y de la superficie energas
(Kawashima et al., 1998). Un mtodo para mejorar la fraccin de partculas finas es aadir un
excipiente tal como estearato de magnesio como segundo polvo micronizado, y esto bloquea los
sitios ms activos y con fuerza de unin sobre la lactosa (Kippax y Morton, 2008). Si la mezcla de
polvo es entrar en un sistema de dosis unitaria, tal como una cpsula o blister, a continuacin, la
partcula no tiene por qu ser tan fuertemente adjunta como para un sistema de flujo libre
depsito donde podra ocurrir la segregacin. Un segundo enfoque es spheronize las partculas
micronizadas, lo que da un polvo de flujo libre, que debe romperse fcilmente en aerosol. La
ventaja es que no hay riesgo de una mala homogeneidad o la segregacin, pero esto se compensa
por la dificultad de cantidades de dosificacin hora de polvos (esferas son tpicamente 100 a 250
mg). Durante operaciones de la unidad, tales como la molienda y mezcla, en la planta piloto o a

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escala de produccin completa, es muy fcil de producir una nube de polvo. Dado que las
partculas en esta nube pueden ser inhaladas, es vital para proteger la seguridad del operador
mediante medidas adecuadas de confinamiento y equipos de proteccin personal. Dispositivos
Como se dijo anteriormente, hay poco en comn entre los dispositivos, aunque algunos son ahora
disponible para la adquisicin de licencias. Esta diversidad hace la observacin general difcil, pero
hay tres categoras principales:

dosis nica 1. Pre-dosificada, por ejemplo, cpsula 2. multidosis Pre-medido como unidades
individuales, por ejemplo, ampollas en una tarjeta o en una tira 3. depsito a granel Multidosis

Ejemplos de estas clases se muestran en la Figura 5. La operacin de aerosolizacin depende de la

turbulencia eficaz est creando en la corriente de aire, que levanta el polvo de su posicin de
medicin y la lleva a la boquilla del dispositivo. Esto se puede hacer por una serie de mecanismos,
tales como una malla, un orificio, o una cmara de turbulencia. Todos estos mtodos introducen
turbulencia para proporcionar la energa para eliminar la partcula individual del medicamento
desde la superficie de la partcula de portadores de carga o el agregado esferoniza. dinmica de
fluidos computacional (CFD) se est utilizando cada vez ms para modelar los flujos de aire en los
dispositivos, con el consiguiente ahorro de tiempo y el gasto de los modelos de fabricacin, y de
ponerlos a prueba. Cada programa debe ser adaptado a un dispositivo especfico, sin embargo, y
los resultados validados por los resultados experimentales. Naturalmente, el desarrollo del
dispositivo debe implicar la formulacin, ya que la ingeniera no se puede optimizar de forma
aislada, y se requiere una estrecha colaboracin entre los formuladores y los ingenieros de diseo.
diseo de dispositivos a menudo comienza con el mecanismo de aerosolizacin, ya que la dosis de
partculas finas de llegar al pulmn es la dosis teraputica crtico. Esto es a menudo un mecanismo
crudo para mostrar prueba de principio. Sin embargo, por las restricciones regulatorias, el sistema
de medicin es ms importante, y esto a menudo no se presta suficiente atencin en las primeras
etapas de un proyecto. La siguiente etapa es producir un modelo de trabajo, que puede ser
producido por un artesano o, ms probablemente, con la tecnologa moderna, por mohos blandos
vinculados a un sistema de diseo asistido por ordenador (CAD). En esta etapa, el proyecto se
vuelve compleja, ya que casi siempre los aspectos de ingeniera son tratados por una empresa
externa, incluso si el trabajo de diseo es interno.

Inhalacin Formas de dosificacin 353

Es esencial para involucrar a la mquina de moldeo de plstico eventual en esta etapa, ya que
cualquier diseo debe ser capaz de la produccin, y el diseo del molde junto con el flujo plstico
es una actividad muy especializada. Adems, se requiere una participacin temprana de la
investigacin de mercado, diseo industrial, y ergonoma, ya que el funcionamiento del dispositivo
debe ser fuertemente influenciado por la opinin del usuario. Esta es la misma para cualquier
producto mercado de consumo, por ejemplo, un secador de pelo. En la investigacin de mercado,
doctores, enfermeras, pacientes de asma, y padres de pediatra deben ser objeto de consulta en
varios pases, ya que tienen necesidades muy diferentes para un dispositivo. modelos no

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laborables producidos por stereoligography a menudo pueden ser utilizados para estos estudios.
Para grandes cantidades de modelos de trabajo, se utilizar una nica herramienta duro.

En la operacin optimizar el producto, tanto el dispositivo y la formulacin se modifican y se

evalan las pruebas normales de lanzamiento de productos. investigaciones adicionales tambin
se llevan a cabo, tal como una prueba de cada estndar para asegurar que el dispositivo es
robusto. Otras reas importantes para la investigacin son la dependencia de la dosis de partculas
finas sobre la tasa de flujo de aire, el efecto de la humedad tanto en el almacenamiento (Srichana
et al., 1998) (Naini et al, 1998;.. Maggi et al, 1999) y en uso , la retencin del frmaco dentro del
dispositivo, y el efecto de la orientacin y la electrosttica (Carter et al., 1998).

Escala-up de transferencia / Tecnologa de la formulacin, hay un problema significativo de

aumento de la masa de polvo durante la mezcla y especialmente para esferonizacin, ya que una
masa grande puede romper esferas frgiles. procesamiento de polvo se lleva a cabo normalmente
a RH controlada, generalmente <50% de HR. Los dispositivos se montan tpicamente de 15 a 20
componentes individuales, y cada uno se pueden producir en un molde de mltiples cavidades con
cuatro u ocho moldes. Hasta que se alcanza esta etapa, con dispositivos que se ensamblan a partir
de estos moldes de produccin, y despus se prueba, la variabilidad final entre dispositivos no
puede ser completamente establecido. Sin embargo, durante el desarrollo, anlisis de ingeniera y
de tolerancia apropiados pueden dar una buena confianza. se entregar el dispositivo

Figura 5 categoras de dispositivos (De izquierda a derecha): una sola cpsula, SpinhalerTM
(Aventis), reservorio de mltiples dosis, PulmicortTM (AstraZeneca), el depsito de mltiples dosis,
AsmasalTM ClickhalerTM (Medeva), y de mltiples dosis pre-dosificada, FlixotideTM AccuhalerTM
(Glaxo Wellcome).

354 Wright

a partir de los moldeadores con un nmero mnimo de subconjuntos y se llena con la formulacin
de la empresa farmacutica. En el caso de los dispositivos de dosis unitarias, la cpsula o ampolla
por lo general estarn informados a la compaa farmacutica. La transferencia de la metodologa
analtica es una parte importante de la transferencia de tecnologa, sobre todo cuando se trata de
la robtica.

Desarrollos futuros En la actualidad, la mayora de los productos DPI dependen de ser operado por
el paciente. Esto se reduce por la introduccin de dispositivos de potencia, por ejemplo, aire
comprimido, un ventilador, o un martillo, y, de esta manera, van a ser independiente de la tasa de
flujo de aire. Este aumento de la complejidad, sin embargo, que es probable la introduccin de
una funcin de activacin aliento. la activacin de la respiracin tambin se puede incorporar en
dispositivos pasivos para eliminar la variable de la tasa de flujo de aire a travs del dispositivo.
espacios polvo tambin se pueden introducir. Una cuestin importante es la cantidad de la cuota
de mercado inhaladores de polvo seco capturar, equilibrando su respeto al medio ambiente con
la aceptacin del paciente y el coste. En la ltima dcada, el crecimiento del mercado de la

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inhalacin, se ha incorporado predominantemente por inhaladores de polvo seco, con inhaladores

de dosis medida que permanece constante en trminos de nmero de unidades.

Inhaladores de dosis

Riker Laboratories, ahora 3M Health Care, inventaron el MDI presurizado en 1955 cuando se
combinan el poder de atomizacin de los CFC y un diseo de vlvula dosificadora. La gran mayora
de las vlvulas todava utilizan este principio bsico de la vlvula de retencin, y por lo tanto
inhaladores de dosis medida presurizado (pMDI) son todas similares en apariencia y
funcionamiento cuando se utiliza con un actuador estndar en el normal "de prensa y respirar"
manera.

Formulacin del Medio Ambiente La transicin a las HFA (o HFC) ya est en marcha y debe ser
esencialmente completa para el ao 2010 en los pases desarrollados, mientras que la produccin
local en los pases en desarrollo puede tomar ms tiempo. La razn de esta transicin es que todos
los CFC estn implicados en la destruccin de la capa de ozono debido a una reaccin entre el
ozono y el cloro radical (Tabla 1, Fig. 6). En consecuencia, la produccin y el uso de los CFC han
sido prohibidos por el Protocolo de Montreal de las Naciones Unidas, pero los aerosoles
medicinales se han dado una autorizacin de uso esencial debido a su rendimiento vital en el asma
y la terapia de la EPOC (Forte y Dibble, 1999). La transicin a las HFA ha sido ms lento de lo
esperado, ya que el cambio de los CFC a HFA no era slo un cambio dropin excipiente, como se
crey primero (Leach, 2005). Un programa de desarrollo importante ha sido necesaria la
participacin de la vlvula. Esto ha llevado aproximadamente 10 aos para la mayora de las
empresas, y los productos de HFA no empez a llegar al mercado en Europa hasta 1999, y la
transicin de salbutamol importante en los Estados Unidos slo ha estado en agosto de 2007.
Debido a que los CFC estn siendo relegados a la historia, este captulo se concentrar en los
nuevos HFA. Hay tres factores principales: el control enfoques de formulacin, y slo uno de ellos
es farmacutica en la naturaleza. HFA 227 y HFA 134a disolventes son muy pobres; por lo tanto,
los tensioactivos de CFC / lubricantes de vlvulas existentes no son solubles en los HFA. El segundo
factor que est relacionado

Tabla 1 Acciones Ambientales de propelentes

El agotamiento del ozono propelente potencial de calentamiento global potentiala

CFC-11 1,0 4000 12 1,0 8500 CFC CFC114 1.0 9300 HFA 134a 0 1,300 0 2,900 HFA 227 aCarbon
dixido de 1. Abreviaturas: CFC, clorofluorocarbono; HFA, hidrofluoroalcano.

Inhalacin Formas de dosificacin 355

es que cualquier nuevo surfactante debe tener datos suficientes sobre seguridad de los
medicamentos, y esto podra significar un programa de pruebas de seguridad completa nueva
entidad qumica (NCE) contrastado. El tercer factor es el gran nmero de patentes a menudo
contradictorios y superpuestos en esta rea (Bowman y Greenleaf, 1999). La situacin de las

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patentes en todo el mundo debe ser considerada, ya que si bien una patente puede haber sido
revocado en Europa, que podra haber sido concedida en Australia y todava ser objeto de
enjuiciamiento en los Estados Unidos. Ejemplos importantes se muestran en la Tabla 2, pero
definitivamente la lista no es exhaustiva.

Propiedades propulsores las propiedades de los propulsores son los factores dominantes en el
desarrollo de formulaciones de un MDI. Muchos enfoques de formulacin son dictadas por el
hecho de que las HFA son disolventes ms pobres que los CFC, que en trminos absolutos ya son
malos disolventes, para ambos frmacos y excipientes. Sin embargo, el propsito principal del
propulsor, como su nombre indica, es para proporcionar la energa para propulsar el medicamento
de la vlvula en forma de gotitas, que rpidamente evapore para dejar las partculas de frmaco.
Ciertas propiedades de propelente se muestran en la Tabla 3.

Las formulaciones en solucin debido a las propiedades muy mal disolvente de HFA, slo un
nmero muy limitado de medicamentos, por ejemplo, dipropionato de beclometasona, puede
disolver completamente en el propelente con o sin un co-disolvente etanol (Williams et al., 1999).
Para una solucin, el factor crucial importancia de la homogeneidad suspensin es casi seguro,
pero otros problemas de aumentar, en relacin con la adsorcin de frmaco en los cauchos de las
vlvulas y la reactividad de drogas que conduce a la degradacin. Cuando se acciona la vlvula, el
propelente se evapora, dejando una partcula precipitado, que puede ser

La Tabla 2 importantes patentes de formulacin

Etanol / HFA-134a 3M Health Care EP 0372777 Fecha de prioridad 06.12.88 HFA-227 y mezclas
Boehinger Ingelheim EP 513099 Fecha de prioridad 03/02/90 EP 514415 propelente HFA nica
Glaxo WO 93/11744 Fecha de prioridad 12.12.91 PVP / PEG / MAH Fisons (Aventis) WO 93/05765
fecha de prioridad 25/9/91

Figura 6 Las frmulas de los CFC y HFA. Abreviaturas: CFC, clorofluorocarbonos; HFA,
hidrofluoroalcanos.

356 Wright

tamao de ms pequeo que el de una suspensin preparada a partir de un frmaco micronizado.

Esto, a su vez, puede conducir a la fraccin fina de partculas superior y una mayor deposicin
pulmonar (Leach, 1999). Para un nuevo medicamento, este potencial aumento de la eficiencia es
excelente, pero puede ser un problema para un partido genrico para un producto de suspensin
existente, como la dosis de etiqueta ser menor, lo que lleva a la posible confusin. Una forma de
evitar esta situacin es aadir un lquido miscible no voltil, por ejemplo, polietilenglicol, que
mantendr una cada de aerosol en el intervalo de micrmetros de tamao (Brambilla et al.,
1999). Propiedades propulsores las propiedades de los propulsores son los factores dominantes en
el desarrollo de formulaciones de un MDI. Muchos enfoques de formulacin son dictadas por el
hecho de que las HFA son disolventes ms pobres que los CFC, que en trminos absolutos ya son
malos disolventes, para ambos frmacos y excipientes. Sin embargo, el propsito principal del

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propulsor, como su nombre indica, es para proporcionar la energa para propulsar el medicamento
de la vlvula en forma de gotitas, que rpidamente evapore para dejar las partculas de frmaco.
Ciertas propiedades de propelente se muestran en la Tabla 3.

Las formulaciones en solucin debido a las propiedades muy mal disolvente de HFA, slo un
nmero muy limitado de medicamentos, por ejemplo, dipropionato de beclometasona, puede
disolver completamente en el propelente con o sin un co-disolvente etanol (Williams et al., 1999).
Para una solucin, el factor crucial importancia de la homogeneidad suspensin es casi seguro,
pero otros problemas de aumentar, en relacin con la adsorcin de frmaco en los cauchos de las
vlvulas y la reactividad de drogas que conduce a la degradacin. Cuando se acciona la vlvula, el
propelente se evapora, dejando una partcula precipitado, que puede ser

La Tabla 2 importantes patentes de formulacin

Etanol / HFA-134a 3M Health Care EP 0372777 Fecha de prioridad 06.12.88 HFA-227 y mezclas
Boehinger Ingelheim EP 513099 Fecha de prioridad 03/02/90 EP 514415 propelente HFA nica
Glaxo WO 93/11744 Fecha de prioridad 12.12.91 PVP / PEG / MAH Fisons (Aventis) WO 93/05765
fecha de prioridad 25/9/91

Figura 6 Las frmulas de los CFC y HFA. Abreviaturas: CFC, clorofluorocarbonos; HFA,
hidrofluoroalcanos.

356 Wright

tamao de ms pequeo que el de una suspensin preparada a partir de un frmaco micronizado.

Esto, a su vez, puede conducir a la fraccin fina de partculas superior y una mayor deposicin
pulmonar (Leach, 1999). Para un nuevo medicamento, este potencial aumento de la eficiencia es
excelente, pero puede ser un problema para un partido genrico para un producto de suspensin
existente, como la dosis de etiqueta ser menor, lo que lleva a la posible confusin. Una forma de
evitar esta situacin es aadir un lquido miscible no voltil, por ejemplo, polietilenglicol, que
mantendr una cada de aerosol en el intervalo de micrmetros de tamao (Brambilla et al.,
1999).

Suspensin Las formulaciones muchos de los principios aqu son los mismos que para las
suspensiones acuosas orales normales, excepto que el lquido es esencialmente no polar; por lo
tanto, la estabilizacin estrica se piensa que es ms importante que por medios electrostticos
(teora DLVO). Un agente estabilizante se aade normalmente para dar una suspensin adecuada.
El agente tambin puede actuar como un lubricante de la vlvula, lo que puede ser necesario para
este dispositivo mecnico, o un segundo excipiente puede ser aadido para esta funcin. El efecto
potencial de la entrada de agua a travs de los cauchos de vlvulas por difusin de Fick debe ser
investigada, ya que esto puede desestabilizar la suspensin. La humedad puede as ser adsorbido
preferentemente en la superficie de la partcula, lo que lleva a un microambiente en esta regin
que puede alterar el rendimiento del agente tensioactivo. Otro atributo importante es para que
coincida la densidad de la partcula del frmaco, mediante la mezcla de HFA-227 y HFA-134a,

Biofarmacia cap 10 Pgina 10

 BIOFARMACIA CAP 10

cuando sea posible, ya que una homognea (Williams et al., 1998a) la suspensin es de vital
importancia para el llenado de alcuotas uniformes en la vlvula de distribucin. agregacin rpida
en flculos sueltos no siempre es un problema, ya que la turbulencia en el flujo de aerosol cuando
se acciona la vlvula es alta, y a menudo suficiente para desagregar cualquier flculo. Hay tres
enfoques principales para la formulacin de suspensin. El primero es aadir un co-disolvente
para el agente propulsor para aumentar su poder de solvencia y activar la disolucin de
tensioactivos CFC convencionales, tales como cido oleico o trioleato de sorbitn (Span) (Fedina et
al., 1997). Esto normalmente slo se emplea con HFA 134a, ya que la adicin de un co-disolvente,
por lo general etanol, reducir la presin de vapor del sistema y dar lugar a gotas ms grandes en
la nube de aerosol, que puede ser entonces demasiado grande para ser inhalado (Steckel y Muller,
1998; Williams et al, 1998b).. Las investigaciones se deben realizar para asegurar que el co-
disolvente para el tensioactivo no est actuando tambin como un co-disolvente para el frmaco,
ya que incluso una ligera solubilidad del frmaco dar lugar a crecimiento de partculas a travs de
la maduracin de Ostwald. Un segundo enfoque consiste en utilizar un nuevo excipiente que es
soluble en el propulsor solamente (Blondino y Byron, 1998). HFA-227 es un mejor solvente que
HFA-134a, por lo tanto, la mayora de las referencias a nuevos tensioactivos (por ejemplo,
polivinilpirrolidona) se relacionan con HFA-227. Un tercer enfoque no es el uso de cualquiera de
los excipientes, la formulacin aqu es nico frmaco y el propulsor. En un sistema tal, se espera
que la suspensin a ser ms sensibles a los retos que en uno ms robusto que contiene
tensioactivos. En estos sistemas libres de excipientes, la capacidad del agente propulsor para
mojar la superficie del frmaco puede ser crucial.

La dispositivos de hardware para un pMDI (Fig. 7) es tan crucial como, o tal vez incluso ms
importante que, la formulacin. Un normal "de prensa y respirar" MDI consiste en la lata, la
vlvula y el actuador (tambin llamado a veces un adaptador). Los tres componentes son de origen
externo.

Tabla 3 Propiedades propelentes

Nombre: Frmula HFA

Presin (psig @ 208C)

Densidad (kg / L @ 208C)

solubilidad en agua (ppm) 11 CCI3F? 1,8 * 100 1.488 114 1.471 * CC1F2CC1F2 11,9 100 12 67,6
CC12F2 1.329 * 100 12/114 60:40 49,0 1.387 68,0 1.226 134a CF3CH2F * 2000 227 CF3CHFCF3
41.9 1.415 * 600

Inhalacin Formas de dosificacin 357

Puede El recipiente est normalmente hecha de aluminio, y aunque el vidrio recubierto de plstico
est disponible, normalmente slo se utiliza para el trabajo experimental donde se requiere la
observacin directa de los contenidos. El acero inoxidable tambin se encuentra disponible, pero

Biofarmacia cap 10 Pgina 11

 BIOFARMACIA CAP 10

esto es demasiado caro para la produccin. partculas de frmaco en las suspensiones de HFA
tienen una mayor tendencia a adherirse a las paredes del bote que en los sistemas de CFC (Traini
et al., 2006), y por esta razn, ciertas formulaciones requieren el aluminio a recubrir con un
polmero, normalmente un polmero fluorado, para reducir o eliminar este fenmeno perjudicial.

Las vlvulas de retencin de las vlvulas tienen un diseo similar y normalmente se compran a
Valois (Fig. 8), Bespak, o 3M Neotechnic. La vlvula de retencin funciona de una manera anloga
a la puertas de la esclusa canal, con una abertura o bien a la formulacin a granel en la lata o a la
atmsfera a travs del actuador. Cuando la vlvula se presiona para el disparo, una va directa se
abre a la atmsfera, y la presin de vapor del propelente impulsa la formulacin de ebullicin
fuera de la cmara de la vlvula para formar la nube de aerosol. Cuando se libera la vlvula, esta
va a la atmsfera es cerrada; y en la posicin "en reposo", un pequeo conducto de paso de
diseo variable se abre a la formulacin a granel. Esto entonces se llena la cmara de vlvula, de
nuevo impulsado por la presin de vapor propulsor. Este pequeo paso permanece abierto a la
lata, pero su orificio estrecho est diseado para evitar el vaciado de la cmara de la vlvula
debido a la tensin superficial. existir otros diseos de vlvulas, que no tienen una cmara de
retencin, sino que se forma la cmara de dosificacin para recoger una parte alcuota de
suspensin a granel como est siendo operada la vlvula. Estos diseos son relativamente poco
comunes en los productos comercializados, pero el desarrollo progresan en esta rea. Aunque las
vlvulas parecen ser elementos estndar, cada uno debe ser optimizado de forma individual para
la formulacin particular, en el diseo detallado y, muy importante, con respecto a los cauchos, en
los que se hinchan caractersticas pueden controlar el rendimiento de la vlvula (Tiwari et al.,
1998). Las formulaciones en solucin debido a las propiedades muy mal disolvente de HFA, slo un
nmero muy limitado de medicamentos, por ejemplo, dipropionato de beclometasona, puede
disolver completamente en el propelente con o sin un co-disolvente etanol (Williams et al., 1999).
Para una solucin, el factor crucial importancia de la homogeneidad suspensin es casi seguro,
pero otros problemas de aumentar, en relacin con la adsorcin de frmaco en los cauchos de las
vlvulas y la reactividad de drogas que conduce a la degradacin. Cuando se acciona la vlvula, el
propelente se evapora, dejando una partcula precipitado, que puede ser

La Tabla 2 importantes patentes de formulacin

Etanol / HFA-134a 3M Health Care EP 0372777 Fecha de prioridad 06.12.88 HFA-227 y mezclas
Boehinger Ingelheim EP 513099 Fecha de prioridad 03/02/90 EP 514415 propelente HFA nica
Glaxo WO 93/11744 Fecha de prioridad 12.12.91 PVP / PEG / MAH Fisons (Aventis) WO 93/05765
fecha de prioridad 25/9/91

Figura 6 Las frmulas de los CFC y HFA. Abreviaturas: CFC, clorofluorocarbonos; HFA,
hidrofluoroalcanos.

356 Wright

tamao de ms pequeo que el de una suspensin preparada a partir de un frmaco micronizado.

Esto, a su vez, puede conducir a la fraccin fina de partculas superior y una mayor deposicin

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pulmonar (Leach, 1999). Para un nuevo medicamento, este potencial aumento de la eficiencia es
excelente, pero puede ser un problema para un partido genrico para un producto de suspensin
existente, como la dosis de etiqueta ser menor, lo que lleva a la posible confusin. Una forma de
evitar esta situacin es aadir un lquido miscible no voltil, por ejemplo, polietilenglicol, que
mantendr una cada de aerosol en el intervalo de micrmetros de tamao (Brambilla et al.,
1999).

Suspensin Las formulaciones muchos de los principios aqu son los mismos que para las
suspensiones acuosas orales normales, excepto que el lquido es esencialmente no polar; por lo
tanto, la estabilizacin estrica se piensa que es ms importante que por medios electrostticos
(teora DLVO). Un agente estabilizante se aade normalmente para dar una suspensin adecuada.
El agente tambin puede actuar como un lubricante de la vlvula, lo que puede ser necesario para
este dispositivo mecnico, o un segundo excipiente puede ser aadido para esta funcin. El efecto
potencial de la entrada de agua a travs de los cauchos de vlvulas por difusin de Fick debe ser
investigada, ya que esto puede desestabilizar la suspensin. La humedad puede as ser adsorbido
preferentemente en la superficie de la partcula, lo que lleva a un microambiente en esta regin
que puede alterar el rendimiento del agente tensioactivo. Otro atributo importante es para que
coincida la densidad de la partcula del frmaco, mediante la mezcla de HFA-227 y HFA-134a,
cuando sea posible, ya que una homognea (Williams et al., 1998a) la suspensin es de vital
importancia para el llenado de alcuotas uniformes en la vlvula de distribucin. agregacin rpida
en flculos sueltos no siempre es un problema, ya que la turbulencia en el flujo de aerosol cuando
se acciona la vlvula es alta, y a menudo suficiente para desagregar cualquier flculo. Hay tres
enfoques principales para la formulacin de suspensin. El primero es aadir un co-disolvente
para el agente propulsor para aumentar su poder de solvencia y activar la disolucin de
tensioactivos CFC convencionales, tales como cido oleico o trioleato de sorbitn (Span) (Fedina et
al., 1997). Esto normalmente slo se emplea con HFA 134a, ya que la adicin de un co-disolvente,
por lo general etanol, reducir la presin de vapor del sistema y dar lugar a gotas ms grandes en
la nube de aerosol, que puede ser entonces demasiado grande para ser inhalado (Steckel y Muller,
1998; Williams et al, 1998b).. Las investigaciones se deben realizar para asegurar que el co-
disolvente para el tensioactivo no est actuando tambin como un co-disolvente para el frmaco,
ya que incluso una ligera solubilidad del frmaco dar lugar a crecimiento de partculas a travs de
la maduracin de Ostwald. Un segundo enfoque consiste en utilizar un nuevo excipiente que es
soluble en el propulsor solamente (Blondino y Byron, 1998). HFA-227 es un mejor solvente que
HFA-134a, por lo tanto, la mayora de las referencias a nuevos tensioactivos (por ejemplo,
polivinilpirrolidona) se relacionan con HFA-227. Un tercer enfoque no es el uso de cualquiera de
los excipientes, la formulacin aqu es nico frmaco y el propulsor. En un sistema tal, se espera
que la suspensin a ser ms sensibles a los retos que en uno ms robusto que contiene
tensioactivos. En estos sistemas libres de excipientes, la capacidad del agente propulsor para
mojar la superficie del frmaco puede ser crucial.

La dispositivos de hardware para un pMDI (Fig. 7) es tan crucial como, o tal vez incluso ms
importante que, la formulacin. Un normal "de prensa y respirar" MDI consiste en la lata, la

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vlvula y el actuador (tambin llamado a veces un adaptador). Los tres componentes son de origen
externo.

Tabla 3 Propiedades propelentes

Nombre: Frmula HFA

Presin (psig @ 208C)

Densidad (kg / L @ 208C)

solubilidad en agua (ppm) 11 CCI3F? 1,8 * 100 1.488 114 1.471 * CC1F2CC1F2 11,9 100 12 67,6
CC12F2 1.329 * 100 12/114 60:40 49,0 1.387 68,0 1.226 134a CF3CH2F * 2000 227 CF3CHFCF3
41.9 1.415 * 600

Inhalacin Formas de dosificacin 357

Puede El recipiente est normalmente hecha de aluminio, y aunque el vidrio recubierto de plstico
est disponible, normalmente slo se utiliza para el trabajo experimental donde se requiere la
observacin directa de los contenidos. El acero inoxidable tambin se encuentra disponible, pero
esto es demasiado caro para la produccin. partculas de frmaco en las suspensiones de HFA
tienen una mayor tendencia a adherirse a las paredes del bote que en los sistemas de CFC (Traini
et al., 2006), y por esta razn, ciertas formulaciones requieren el aluminio a recubrir con un
polmero, normalmente un polmero fluorado, para reducir o eliminar este fenmeno perjudicial.

Las vlvulas de retencin de las vlvulas tienen un diseo similar y normalmente se compran a
Valois (Fig. 8), Bespak, o 3M Neotechnic. La vlvula de retencin funciona de una manera anloga
a la puertas de la esclusa canal, con una abertura o bien a la formulacin a granel en la lata o a la
atmsfera a travs del actuador. Cuando la vlvula se presiona para el disparo, una va directa se
abre a la atmsfera, y la presin de vapor del propelente impulsa la formulacin de ebullicin
fuera de la cmara de la vlvula para formar la nube de aerosol. Cuando se libera la vlvula, esta
va a la atmsfera es cerrada; y en la posicin "en reposo", un pequeo conducto de paso de
diseo variable se abre a la formulacin a granel. Esto entonces se llena la cmara de vlvula, de
nuevo impulsado por la presin de vapor propulsor. Este pequeo paso permanece abierto a la
lata, pero su orificio estrecho est diseado para evitar el vaciado de la cmara de la vlvula
debido a la tensin superficial. existir otros diseos de vlvulas, que no tienen una cmara de
retencin, sino que se forma la cmara de dosificacin para recoger una parte alcuota de
suspensin a granel como est siendo operada la vlvula. Estos diseos son relativamente poco
comunes en los productos comercializados, pero el desarrollo progresan en esta rea. Aunque las
vlvulas parecen ser elementos estndar, cada uno debe ser optimizado de forma individual para
la formulacin particular, en el diseo detallado y, muy importante, con respecto a los cauchos, en
los que se hinchan caractersticas pueden controlar el rendimiento de la vlvula (Tiwari et al.,
1998).

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El accionador se puede obtener como un elemento estndar o con frecuencia est diseado para
dar un estilo de casa de la compaa. Los parmetros crticos son la cmara de expansin donde la
evaporacin y comienza

Figura 7 pMDI. Abreviatura: pMDI, inhalador de dosis medida presurizado.

358 Wright

el dimetro del orificio, lo que controla el tamao de partcula de gota (Steckel y Mller, 1998). Si
el dimetro del orificio es demasiado grande, el tamao de partcula de gota es demasiado grande,
y si es demasiado pequeo, se puede producir la deposicin del frmaco excesivo y bloqueo.

Funcionamiento En funcionamiento, la interaccin de la formulacin y la vlvula debe ser

considerado. Un rea importante es el rendimiento de los cauchos de vlvulas, que pueden
determinarse slo cuando su hinchazn debido al propelente ha alcanzado el equilibrio, lo que
puede tardar hasta cuatro semanas. Si el agarre juntas de goma del vstago de la vlvula
demasiado fuerte, entonces la vlvula se pegue, y se requerir una fuerza excesiva para accionarla.
Se puede volver a su posicin de reposo slo bajo la fuerza del resorte, pero lentamente.
Alternativamente, si la junta de goma para el vstago de vlvula est demasiado floja, se forma
una va alternativa para el escape de propelente, y en el accionamiento, el lquido se escapa
alrededor de la cmara de dosificacin (Cummings, 1999). Las fugas tambin es posible, como
fugas bruto de una vlvula prdidas o bajas mal rizadas, en el almacenamiento, de la difusin de
Fick a travs de las juntas de goma. Debido a su peso molecular ms pequeo, HFA-134a tiene una
tasa de prdida ms alto que HFA-227. Tambin existe la posibilidad de prdida de frmaco a
partir de la cmara de dosificacin en el almacenamiento (Cummings, 1999). Esto puede ocurrir si
los desages propulsores fuera de la cmara de medicin y se conoce como "prdida de cebado,"
ya que la vlvula tiene que ser preparado antes de estar listo para su uso. Otro factor es que,
durante el almacenamiento, el medicamento de la cmara de dosificacin puede sedimentar, e
incluso con agitacin, no se puede volver a dispersar. Dado que la cmara de la vlvula est llena
hay muy poca turbulencia posible, y por lo tanto poca energa para ayudar a re-dispersin del
frmaco sedimentado. estabilidad de la suspensin es muy importante ya que las recargas de la
vlvula despus de la actuacin, y, dependiendo del uso del paciente, un tiempo que vara puede
transcurrir de la lata que se agita a la vlvula siendo accionado. Un experimento informativa es
sacudir la lata, se deja durante perodos variables de hasta 60 segundos, y luego accionar y recoger
la dosis. Con el aumento de los lapsos de tiempo, el frmaco puede aumentar (sedimentacin) o
disminuir (formacin de crema). Esto es importante para el uso del paciente, ya que los pacientes
pueden tomar un tiempo considerable para coordinar la respiracin, o armar un espaciador
(Blondino y Byron, 1998). Un experimento alternativa es utilizar la tcnica de caracterizacin
suspensin ptica (OSCAR), donde la turbidez en la parte inferior y / o superior de un vial
transparente se mide con el tiempo para obtener una trama de sedimentacin o formacin de
crema.

Figura 8 Vlvula de retencin (Valois RCS).

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 BIOFARMACIA CAP 10

Inhalacin Formas de dosificacin 359

Ampliacin trabajo de formulacin inicial, cuando se requieren decenas de latas, a menudo se

lleva a cabo por llenado en fro, donde los propulsores se enfran por debajo de su punto de
ebullicin, y luego se puede procesar en forma de lquidos sin ninguna implicacin de presin. Este
mtodo se utiliza a menudo para la produccin a gran escala de los CFC, ya propulsor 11 tiene un
punto de ebullicin 238C. Sin embargo, tanto HFA134a y HFA-227 tienen bajos puntos de
ebullicin; Por lo tanto, la presin de llenado es ms comn para los propulsores HFA. Aqu la
formulacin se compone de entre un 500 y 1000 L escala en recipientes a presin y luego se llena
en latas a travs de la vlvula de aerosol, precrimped en la lata. Naturalmente, las precauciones de
seguridad apropiadas tienen que ser hechas para trabajar con sistemas presurizados a gran escala.
Con el aumento de escala, no es el paso a la creciente automatizacin del proceso de llenado. Para
los componentes, el paso a moldes multicavidad herramientas duras para el actuador tiene las
mismas implicaciones que para los componentes de DPI, por ejemplo, las dimensiones deben ser
revisadas. Las vlvulas se pueden montar a mano, de forma semiautomtica, o en lneas de
produccin totalmente automatizadas. Es importante para obtener las vlvulas durante el
desarrollo de la lnea de produccin, si esto es posible. Una vlvula est construido de 15 a 20
elementos individuales, plstico, metal, y caucho, y un nmero de diferentes lotes de un elemento
puede ser utilizado en una gran serie de produccin. Por lo tanto, las vlvulas de un ciclo de
produccin podran no resultar demasiado de los mismos lotes de artculos, y la definicin de un
lote de produccin a continuacin, se convierte en importante.

Complemento dispositivos, as como la boquilla actuador estndar, a veces conocido como

"prensa y respirar", donde se describe su modo de accin, hay una serie de dispositivos
suplementarios cuya funcin principal es la coordinacin de la ayuda. Una de las principales
desventajas de los pMDI es la necesidad para el paciente para coordinar disparar el dispositivo con
la inhalacin.

Inhaler inhaladores activados por respiracin activado por la respiracin (Bais), desarrollado por
Norton y 3M Health Care, ahora son relativamente comunes. Aunque cada uno tiene un diseo
mecnico diferente, tanto en el trabajo por un umbral de activacin del flujo de aire activacin de
la lata precargado, y por lo tanto se dispare el pMDI. Esto asegura que el paciente est inhalando a
un flujo de aire medio cuando se dispara el aerosol. Otros diseos estn entrando en el mercado,
as como el K-Haler.

Espaciador Un espaciador o cmara es una segunda forma de mejorar la coordinacin (Fig. 9). El
MDI se acciona de forma normal, pero en el espaciador, no la boca del paciente. El paciente inhala
entonces desde el otro extremo del espaciador, a veces a travs de una vlvula de una va. Esto
garantiza de nuevo la coordinacin. Un pMDI adems espaciador es un sistema comn que se
utiliza para los nios pequeos, a veces con una mscara facial (Finlay, 1998). La mayora de los
separadores son de plstico, y una carga electrosttica se puede acumular en el plstico y atraer a
la nube de aerosol, depositndolo en las paredes y reducir significativamente la dosis. Esto es
especialmente cierto para los espaciadores no utilizados, pero se puede reducir mediante el

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 BIOFARMACIA CAP 10

lavado con detergentes. Un espaciador de metal est tambin disponible, que tiene la
electrosttica insignificantes. Una segunda ventaja de los espaciadores es que las partculas
grandes se depositan en las paredes antes de partculas ms finas; por lo tanto, la dosis inhalada
se compone de un mayor porcentaje de partculas finas inhalables. Por el contrario, una menor
cantidad de partculas no respirable se depositan en la boca y garganta, donde pueden ocurrir los
efectos secundarios locales, especialmente para los esteroides.

Figura 9 Spacer.

360 Wright

Dosis Contador La Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha publicado una gua, que
requieren contadores de dosis para su instalacin en inhaladores de dosis medidas, y stas entran
ahora en el mercado y son a menudo en la parte superior de la lata, pero tambin puede ser
incorporado en el actuador o un BAI . contadores de dosis permitirn a los padres para comprobar
si su hijo ha tomado su medicina y permitir a cada uno de establecer cuando la lata est vaca
(Bradshaw, 2006). Los pacientes no deben ser advertidos de la lata flotar en el agua para medir su
contenido, ya que el potencial ingreso de agua es desastroso para la estabilidad de la formulacin.

Future una bsqueda exhaustiva de nuevos propulsores se realiz en el momento del cambio de
distancia de los CFC, y es poco probable que los nuevos se encuentran con las propiedades fsico-
qumicas necesarias en combinacin con un excelente perfil de seguridad. Sin embargo, si lo hacen
emerger posibilidades que deben ser evaluados. Nuevos surfactantes son posibles, pero no es el
principal obstculo coste de los estudios de toxicidad de drogas a las normas NCE. ingeniera de
partculas puede proporcionar beneficios, por ejemplo, la produccin por la tecnologa de fluido
supercrtico o partculas huecas. Los dispositivos estn comenzando a aparecer, que contiene la
electrnica y bateras (por ejemplo, BAI y Aradigm), y esto permite que las posibilidades de una
amplia retroalimentacin tanto para el paciente y el mdico (ver Fig. 10 para los dispositivos
auxiliares).

NEBULIZADORES

La terapia nebulizador es diferente, desde la perspectiva del desarrollador, para inhaladores de

polvo seco o pMDI, en el que las formulaciones de nebulizador y mquinas se han desarrollado y
vendido por compaas independientes. Por lo tanto, el formulador tomar una mquina
nebulizadora comercial existente (s) y garantizar

Figura 10 dispositivos auxiliares (de izquierda a derecha): trasera: NebuchamberTM (AstraZeneca),

VolumaticTM (Allen & Hanburys); espaciadores, delanteros: FlutideTMMDI (Glaxo Wellcome),
QvarTM MDI (3M Health Care), Easi- respirar BAI (Baker Norton).

Inhalacin Formas de dosificacin 361

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 BIOFARMACIA CAP 10

que la formulacin realiza satisfactoriamente. Adems, la poblacin objetivo es diferente, con

nebulizadores menudo se utilizan en el mbito hospitalario y para los pacientes peditricos y
geritricos.

Los estudios de fase I puede tomar muchos meses para desarrollar un DPI o pMDI aceptable para
los estudios clnicos tempranos, pero una va expedita es utilizar una solucin de nebulizador
preparado al momento de la droga y un placebo correspondiente. Esto puede ser desarrollado de
forma relativamente rpida con slo se requiere la estabilidad de 24 horas (de drogas y
microbiologa) y el rendimiento de la solucin en el nebulizador establecido. Naturalmente, el
frmaco debe tener propiedades fisicoqumicas adecuadas, por ejemplo, la solubilidad. La
esterilidad no se requiere especficamente para la formulacin de la fase I. En su lugar, se utiliza
agua estril para inyeccin, y la vida til limitada a una jornada de trabajo, por ejemplo, ocho
horas.

Formulacin Las tcnicas de formulacin y los enfoques son esencialmente similares a los de los
productos estriles tales como parenterales o oftlmicos (caps 9 y 12, respectivamente.); por lo
tanto, no sern considerados aqu los problemas relacionados con la produccin y validacin de
soluciones estriles. Las formulaciones son por lo general soluciones, a menudo dando una dosis
unitaria ms alta que la correspondiente DPI o pMDI. Las suspensiones se pueden formular
tambin, aunque estos son poco frecuentes y por lo general se refieren a los esteroides. Es ms
difcil obtener una partcula de frmaco recogi en una gotita nebulizada / aerosol; Por lo tanto,
un pequeo tamao de partcula es esencial (Ostrander et al., 1999), ya que debe naturalmente
ser significativamente ms pequeo que el tamao de las gotitas, que a su vez tiene que ser
pequeo para alcanzar el pulmn. Tambin hay grandes dificultades de esterilidad con
suspensiones, ya que no pueden ser producidas aspticamente usando filtros estriles. Debido a
su potencial para causar broncoconstriccin, conservantes no son buenas prcticas y por lo tanto
la mayora de las formulaciones de dosis unitaria son conservantes. Isotonicidad de la solucin, sin
embargo, se ve favorecida por la misma razn. Si el frmaco en s mismo no es suficiente, se
aaden agentes de isotonicidad normales, por ejemplo, cloruro de sodio. Naturalmente, si la
solucin de frmaco ya es hipertnica, poco se puede hacer. La dosis unitaria es de vidrio o de
plstico, con el uso de "forma-llenado-sellado" equipo plstico ser dominante. Sin embargo, el
vidrio es considerado farmacuticamente ms elegante en algunos mercados y puede ser
esterilizado terminalmente, donde se trata de un requisito. Con los procesos de "formacin,
llenado y sellado", una tira de ampollas se produce, con ser mucho ms fcil de romper que el
vidrio del cuello. El plstico es permeable a la transmisin de humedad, lo que ocurrir en
almacenamiento, especialmente en ambientes secos; por tanto, puede ser necesario un envoltorio
de aluminio. En la prctica clnica, las soluciones de nebulizador son mixtos, y es esencial para
comprobar si el producto interacta con cualquiera de los productos comerciales comunes.

nebulizadores nebulizador dispositivos convencionales estn diseados y suministrados por los

fabricantes de equipos mdicos, y no por las compaas farmacuticas. Se extienden
considerablemente en su efectividad (Le Brun et al., 1999a), algunas gotas que producen en torno
a 3 mm para el suministro al pulmn profundo, mientras que otros tienen este tipo de tamaos de

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 BIOFARMACIA CAP 10

partculas grandes que slo son tiles como humidificadores. Es esencial durante los ensayos
clnicos para asegurar que todos los investigadores estn usando un nebulizador aceptable y,
preferentemente, la normalizacin se ha producido a un nmero de unidades. Estas mquinas
deben abarcar el funcionamiento normal de los nebulizadores; de lo contrario el producto puede
ser limitada a la que nebulizador utilizado en los ensayos clnicos por una autoridad reguladora.
Hay dos tipos de nebulizadores: (. Flament et al, 1995) neumticas y, ms recientemente
introducidas, por ultrasonidos. Los nebulizadores continan mejorando, tanto en la reduccin del
tiempo de nebulizacin y el aumento de la fraccin de partculas finas. Tambin ha sido el
desarrollo de una serie de pequeos nebulizadores de dosis mltiples, donde la formulacin es
integral en el dispositivo, como en un MDI, por ejemplo, Respimat de Boehringer y el ciclo de
inhalacin es una respiracin (a Steed et al., 1997).

Operacin La compaa farmacutica vende solamente la ampolla estril, andrelease pruebas

estn muy restringido a una dosis unitaria estril. uniformidad de la dosis es para el contenido del
vial, mientras que la aerosolizacin no se considera para cualquier prueba de liberacin. Qu tan
bien se deben considerar los envases vacos de ampollas.

362 Wright

En funcionamiento, el lquido se coloca en la cmara del nebulizador, la mquina est encendido y

la nube de aerosol se produce (Dunbar y Hickey, 1999). Un aspecto importante de la operacin es
la tasa de nebulizacin, que controla cunto tiempo el paciente tomar para recibir la dosis
mxima (Le Brun et al., 1999b). Un breve periodo de tiempo, es preferible, desde tiempos largos
conducen a un cumplimiento deficiente, con 10 a 20 minutos de ser tpico. El volumen de solucin
que queda en el recipiente del nebulizador (volumen muerto) es tambin importante, ya que esto
controlar la dosis a disposicin del paciente. dosis disponible es a menudo aproximadamente 1 ml;
50% de un vial de 2 mL, pero slo 25% de un vial de 4 ml (o 2 x 2 ml). Durante la nebulizacin, la
concentracin puede aumentar, y la temperatura del lquido puede elevarse. Para nebulizadores,
la nube de aerosol es producido por una fuente de alimentacin y es casi estacionaria. Por lo
tanto, la difraccin de lser (por ejemplo, Malvern) los mtodos se pueden utilizar para soluciones
de tamao, donde se producir una distribucin homognea del frmaco. Es importante distinguir
entre promedio en nmero y promedio en masa, ya que muchas pequeas gotas slo llevar a un
pequeo porcentaje de la dosis. Impactadores se pueden utilizar, pero las gotas de agua se
evaporarn en la corriente de aire, dando un tamao de partcula errnea. Una mscara de cara se
utiliza a menudo con un nebulizador, para promover el cumplimiento durante los 10 a 20 minutos
de la dosificacin, y cualquier tramos de tubo entre la mquina y la mscara de la cara debe ser
mnima, para evitar prdidas de pared excesivas. NORMAS

las normas reglamentarias y de la farmacopea son siempre importante en cualquier programa de

desarrollo. Normalmente, ellos se limitan a los parmetros principales y slo cambian lentamente,
y la tecnologa disponible en la actualidad permite a los estndares que deben lograrse con
relativa facilidad. Sin embargo, para las formas de dosis de inhalacin, las normas reguladoras de
la farmacopea y han sido objeto de revisin constante desde finales de 1980 y seguir siendo as.

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Adems, pueden ser muy extensa y se encuentran en, o tal vez a veces ms all, el lmite de la
tecnologa actual. Esta actividad se est produciendo en Europa y Amrica del Norte (Canad es
bastante activo), mientras que Japn en la actualidad est latente en esta zona, lo que
probablemente refleja la impopularidad de inhaladores de polvo seco y los IDM en Japn. As
como las normas reguladoras existen otras pruebas de valor, especialmente las pruebas de uso de
tipo de pacientes (Harris, 2007). Es esencial conocer las presentes normas oficiales y estar al tanto
del proyecto de directrices en cualquier momento en el futuro. Proyecto de directrices se pueden
obtener de la FDA, la Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos (EMEA), y el Comit
de Especialidades Farmacuticas (CPMP) y los sitios Web de las publicaciones del Foro
Farmacutico y Pharm. Europa. Hay relativamente buena armonizacin entre la EP, USP, y CEF,
pero no la FDA. Terminologa tambin es importante, con la dosis en los Estados Unidos a menudo
expresada como exactuator, mientras que en Europa puede ser ex-vlvula. Naturalmente, la
definicin universal de la uniformidad de la dosis tambin se aplica a los sistemas respiratorio, con
Estados Unidos definirlo todo el reclamo de destino / etiqueta, mientras que Europa lo define
alrededor de la media prcticamente encontrado. El primero es quizs ms relevante, mientras
que el segundo es ms significativo estadsticamente. La dosis y la dosis son siempre uniformidad
parmetros importantes, pero son crticos para inhaladores de dosis medida y inhaladores de
polvo seco, ya que estos son muy difciles de lograr. Otros parmetros estn consumiendo tiempo
excesivamente, por ejemplo, las pruebas de sustancias extractivas, o tal vez innecesaria, por
ejemplo, pruebas de microscopio de tamao de partcula. Dos nuevas organizaciones de la
industria se han formado para hacer frente a estos problemas; el Consorcio Internacional de
Aerosoles Farmacuticos de Regulacin y Ciencia (IPAC-RS) para Estados Unidos y Farmacutica
Grupo Europeo de aerosol (EPAG) para Europa. Naturalmente, el paso a la Calidad por diseo
tambin cubre las formas de dosificacin de inhalacin (Rignall et al., 2008). Tambin hay una ruta
reguladora paralelo para Autosoportados dispositivos de inhalacin, que son suministrados sin la
droga, por ejemplo, mquinas de nebulizacin, espaciadores, y algunos Bais. En este caso, son
controlados por una divisin diferente de los organismos reguladores. Es importante reconocer
tempranamente en el desarrollo si su producto requerir la autorizacin del dispositivo, ya que las
normas son diferentes despus de una Organizacin Internacional de Normalizacin (ISO) y la va y
no Procedimientos normalizados de trabajo (PNT) y Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF), y es no
es fcil de integrar los dos sistemas.

Inhalacin Formas de dosificacin 363

FUTURO

Tipos de enfermedades En la actualidad, la inhalacin es conocido principalmente para el

tratamiento del asma, pero su uso en la EPOC, principalmente causadas por el tabaquismo, est
ganando mayor reconocimiento, ya que hay un nmero significativamente mayor de pacientes en
este grupo. Aqu, los sistemas de suministro pueden ser adaptados para las personas mayores.
Otras formas de tratamiento de pulmn, tales como el suministro de antibiticos o medicamentos
para la fibrosis qustica continuar. Un rea de avance es el uso de inhalacin para la
administracin sistmica a travs de los alvolos en el pulmn profundo (Gonda, 2006). Esto evita

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"de primer paso" metabolismo y el medio ambiente cido del estmago, y por lo tanto es
particularmente adecuado para productos biofarmacuticos, que de otro modo pueden entregar
parenteralmente. Sin embargo, la reciente retirada de productos de inhalacin de insulina por una
serie de razones (solamente prescritos para los pacientes "aguja"-fobia, costos, efectos
secundarios) ha puesto a preguntas sobre la entrega de grandes entidades moleculares por esta
va. Existe inters por parte de otras reas de la administracin sistmica como el fentanilo para el
alivio del dolor rpido.

atributos Delivery Systems Tcnica de inhaladores de polvo seco y los MDI pueden converger,
como Bais convierten estndar para inhaladores de dosis medida, superando as los problemas de
coordinacin, y como fuentes de energa estn montados en inhaladores de polvo seco, que se
convertir entonces independiente de la capacidad inspiratoria de un paciente. Adems, ms
informacin estar disponible para el paciente y el mdico, que van desde contadores de dosis
simples a sofisticados electrnicos de registro y recuperacin de la inversin instalaciones para el
cumplimiento, la medicin de los flujos pico o disparo de un dispositivo en un punto particular en
el ciclo de inspiracin para maximizar la deposicin pulmonar en una rea particular del pulmn.
Combinacin de inhaladores de polvo seco puede ser desarrollado con cada activo en un
contenedor o ampolla independiente, por lo que lo que el desarrollo de un solo producto activo
ms fcil.

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