ENCICLOPEDIA MDICO-QUIRRGICA 36-304-A-10

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Principios de farmacocintica
aplicados a la anestesia
La farmacocintica se ocupa de la evolucin de los xenobiticos en el organismo. Si
F. Servin bien algunos aspectos son comunes a la anestesia y a los tratamientos crnicos (distri-
bucin, papel de la fraccin libre, excrecin y metabolismo, factores de variacin, etc.),
la farmacocintica aplicada a la anestesia se caracteriza sobre todo por el anlisis de
estados inestables, donde los fenmenos de redistribucin tienen una importancia pre-
eminente. Esto explica que se hayan podido definir parmetros farmacocinticos nue-
vos de los que las otras especialidades mdicas no haban sentido tan claramente la
necesidad: el tiempo de transferencia hacia los receptores, la vida media contextual, el
tiempo de disminucin. Igualmente, la importancia de garantizar un control preciso de
los diferentes componentes de la anestesia ha impuesto un anlisis profundo de las
interacciones medicamentosas y de las relaciones concentracin-efecto, que se sitan
en la frontera entre la farmacocintica y la farmacodinmica. Las consecuencias prc-
ticas de este anlisis especfico son numerosas: mejor comprensin, y por tanto opti-
mizacin de los esquemas teraputicos de los diferentes perodos de la anestesia:
induccin, mantenimiento y despertar; puesta a punto de dispositivos de perfusin que
transparentan la etapa farmacocintica de la relacin dosis-efecto y permiten al anes-
tesilogo aplicar directamente relacin concentracin-efecto. El futuro se dirige hacia
la puesta a punto de modelos ms fisiolgicos, de dispositivos de perfusin que ya no
se orienten a la concentracin plasmtica, sino a la concentracin en el lugar de accin,
y de agentes con propiedades farmacocinticas concebidas para la anestesia.

Introduccin ms rpido que los comprimidos. Las grageas o las cpsulas

La farmacocintica tiene por objetivo describir la evolucin
de los agentes farmacolgicos en el organismo desde su
administracin hasta su desaparicin. Durante una anestesia,
los agentes se administran durante un periodo corto, inferior
a 24 horas, la mayora de las veces por va intravenosa (IV) o
pulmonar, y la persistencia de concentraciones claramente
subclnicas de estos agentes tiene poco inters. Los mismos
agentes son originales en la farmacopea, ya que el mdico
espera de ellos, cada vez ms, un efecto rpido y breve (hit
and run de los anglosajones). Raramente se utilizan solos y
sus asociaciones pueden modificar su evolucin. Hasta los
ltimos aos, la farmacocintica pretenda sobre todo com-
prender y explicar, pero la llegada de las perfusiones con
objetivo de concentracin relacion ntimamente, por vez
primera, el anlisis farmacocintico con la prctica clnica.
Evolucin del agente:
farmacocintica descriptiva
Tras su administracin, un agente es progresivamente
absorbido, distribuido y despus eliminado por el organis-
mo. Se revisarn sucesivamente estas distintas etapas.
Absorcin
Absorcin digestiva
Antes de ser absorbido por va digestiva, un agente debe
hacerse soluble. As, las formulaciones lquidas (diazepam
en gotas, solucin inyectable de midazolam) se absorben
Elsevier, Pars
no se deben abrir o romper antes de ser administradas,
pues a menudo el objetivo de esta formulacin es preservar
al principio activo de la degradacin producida por la aci-
dez gstrica. La absorcin digestiva es un proceso pasivo,
siendo la fraccin difundible la fraccin libre, no ionizada,
del agente. La velocidad de absorcin digestiva es a menu-
do aleatoria, dependiente de las condiciones de pH en el
tubo digestivo, pero tambin de su vacuidad y de la rapidez
del vaciamiento gstrico, que puede estar influida por
muchos agentes administrados concomitantemente (morf-
nicos, atropina, metoclopramida, etc.).
Efecto de primer paso heptico
Cuando un agente es absorbido por va digestiva, antes de
penetrar en la circulacin sistmica atraviesa el hgado, que
puede retenerlo todo o slo una parte. Este fenmeno se
denomina efecto de primer paso heptico. El hgado tam-
bin puede retener y metabolizar una fraccin del agente
tanto ms importante cuanto mayor sea el aclaramiento
heptico de este ltimo. Este fenmeno impide la utiliza-
cin oral de compuestos cuyo coeficiente de extraccin
heptica sea cercano a 1, ya que ninguna molcula activa
alcanza en estos casos los lugares de accin del agente. Los
productos cuyos metabolitos son por s mismos activos son,
sin duda, la excepcin a la regla: as, la morfina, cuyo acla-
ramiento es del orden de 1 l/min, tiene una biodisponibili-
dad (fraccin del principio activo que alcanza efectivamen-
te el lugar de accin) del 20 % aproximadamente por va
oral, pero una eficacia analgsica debida en gran parte a la
presencia del metabolito conjugado activo, la morfina-6-
glucurnido [49]. Los agentes con alta extraccin heptica
tienen un aclaramiento dependiente del flujo sanguneo
heptico (vase ms adelante). Su biodisponibilidad por va

oral ser funcin de su flujo sanguneo heptico en el

Frdrique SERVIN: Praticien hospitalier, service danesthsie-ranimation momento de la absorcin (esto se aplica, por ejemplo, al
chirurgicale, hpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18. midazolam). Ciertos agentes administrados conjuntamente

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pueden modificar el aclaramiento heptico y por tanto la
biodisponibilidad de los agentes administrados por va oral
(-bloqueantes, cimetidina, ranitidina, etc.).
Paso transmucoso (administracin nasal, rectal,
pulmonar)
El efecto de primer paso heptico puede evitarse si el agente
es absorbido por una mucosa cuya circulacin no sea drena-
da por la circulacin portal. As, la absorcin por va nasal o no son utilizables. Esta dificultad ha sido solucionada
sublingual es ms rpida que por va oral, con una biodispo-
nibilidad mayor. El perfil de las concentraciones plasmticas
despus de dicha administracin se puede considerar inter-
medio entre el de la va oral y el de la va venosa. Entre los
ejemplos de dichos tipos de administracin, familiares a los
anestesilogos, se pueden citar los comprimidos sublinguales
de nitroglicerina o de buprenorfina, la administracin nasal
de midazolam o de sufentanilo y los chupetes de fentanilo.
La absorcin es tanto ms intensa cuanto ms liposolubles
sean los agentes. La administracin rectal, en la prctica, se
reserva para la premedicacin, incluso para la induccin de
la anestesia en el nio. El periodo de absorcin es por lo
general ms largo y ms variable que por va nasal o sublin-
gual, y la biodisponibilidad es a menudo menor. Se ha pro-
puesto esta va, por ejemplo, para el metohexital, la ketami-
na, el midazolam [53] o el diazepam (forma de tratamiento
clsico de las convulsiones del nio en medicina prehospita-
laria). En el nio, la administracin rectal de diazepam es
rpida e importante, con concentraciones plasmticas efica-
ces 5 minutos tras una dosis de 0,4 mg/kg [38].
Efecto de primer paso pulmonar
Cuando un medicamento se administra por va IV, debe atra-
vesar el filtro pulmonar antes de alcanzar la circulacin arte-
rial sistmica y, por tanto, su rgano diana. El pulmn est
dotado de funciones metablicas, y de esta forma una parte
del medicamento puede ser captada por el pulmn, redu-
ciendo de hecho la biodisponibilidad y realizando un autn-
tico efecto de primer paso pulmonar. Este fenmeno ha sido
ampliamente evidenciado para los morfnicos [51]. Por otro
lado, el pulmn es tambin capaz de retener momentnea-
mente ciertos agentes para liberarlos despus en la circula-
cin. Este hecho ha sido propuesto como explicacin de la
duracin de accin prolongada de ciertos curares [6].
La va pulmonar de administracin de los agentes anestsi-
cos es la ms antigua y la mejor conocida de todas. Desde el
descubrimiento de las propiedades analgsicas del protxi-
do de nitrgeno, se han utilizado muchos vapores para
anestesiar a los pacientes por esta va. El agente atraviesa la
barrera alveolocapilar por difusin pasiva a lo largo de un
gradiente de concentracin. El mismo proceso de difusin
pasiva asegura la transferencia de un agente desde la sangre
hacia las reas efectoras (esencialmente el cerebro).
Paso transcutneo mezclas eutcticas
Cuando un agente es suficientemente potente, y muy lipo-
soluble, es posible su administracin percutnea. Esta va,
cuya principal ventaja es la ausencia de efraccin, es bas-
tante difcil de controlar, tanto en lo referente a la cantidad
de agente absorbida como a la cintica de esta absorcin.
Las principales aplicaciones actuales son la administracin
de escopolamina y de nitroglicerina. La puesta a punto de
los parches transdrmicos de fentanilo ha sido ms delica-
da, dado el ndice teraputico estrecho de este agente en
los pacientes con ventilacin espontnea. Sin embargo,
parece que esta presentacin est a punto de ser comercia-
lizada. Permite asegurar una concentracin sistmica relati-
vamente estable de opiceo por reabsorcin a partir de un
depsito intradrmico, lo que explica que la duracin de
accin de estos parches exceda ampliamente la duracin de
aplicacin del dispositivo [63].
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Sus indicaciones son esencialmente los dolores postopera-
torios o crnicos.
Cierto nmero de actos se benefician de una anestesia cut-
nea, para la cual es til la aplicacin tpica directa de anes-
tsicos locales (puncin venosa, en particular en el nio,
toma de un injerto cutneo, etc.). Sin embargo, slo la frac-
cin no ionizada del anestsico local puede atravesar la
barrera cutnea, y por tanto las soluciones anestsicas locales
mediante la preparacin de una mezcla eutctica de lidoca-
na y de prilocana [11]. Por definicin, tal mezcla se refiere a
compuestos slidos que, asociados, se lican a una tempera-
tura ms baja que la temperatura de fusin de cada uno de
los compuestos tomados por separado. La mezcla para la cual
la temperatura de fusin es la menor se denomina mezcla
eutctica. As, se puede preparar con la lidocana y la prilo-
cana una mezcla que existe en forma de crema a tempera-
tura ambiente, y preparada a partir de anestsicos locales
slidos, es decir difundibles en un 80 %. La reabsorcin sis-
tmica de un anestsico local absorbido as es muy dbil.
Reabsorcin sistmica tras una anestesia locorregional
En el caso de una anestesia locorregional, el agente inyec-
tado alcanza la biofase antes de penetrar en la circulacin
sistmica, y la intensidad del efecto no se correlaciona con
la concentracin plasmtica. El paso sistmico se concibe
en este caso como una consecuencia indeseable de la admi-
nistracin regional, y se buscar evitar los picos de concen-
tracin plasmtica. Sin embargo, en la medida en que no
hay lugares de metabolismo de los agentes en el sistema
nervioso central (SNC), parece claro que todas las molcu-
las inyectadas por va raqudea, por ejemplo, circularn por
el plasma.
Distribucin
Una vez que el agente alcanza el compartimiento vascular, va
a ser distribuido en el resto del organismo. En el transcurso
de esta etapa, el agente va a alcanzar su lugar efector, pero
tambin otros rganos, generando en ocasiones efectos inde-
seables. Entre estos rganos se encuentran los responsables
de su eliminacin, la mayora de las veces el hgado y el
rin. En anestesia, esta etapa de distribucin tiene una
importancia particular: es el origen de las variaciones ms
rpidas de la concentracin plasmtica del agente, y por
tanto de la cantidad de agente que est presente en cada ins-
tante en los lugares de accin. En la medida en que actual-
mente todo permite pensar que la puesta en marcha de los
lugares responsables de la anestesia est condicionada por la
cantidad de agente presente en el medio, y que esta cantidad
deriva directamente de la concentracin plasmtica en la
sangre que alimenta estos lugares, se ve que las variaciones de
la concentracin plasmtica modulan directamente la cinti-
ca de accin. As, dos agentes cuya velocidad de eliminacin
est prxima, pueden tener una cintica de accin muy dife-
rente por el simple hecho de su distribucin (por ejemplo,
fentanilo, sufentanilo): un agente distribuido rpida y exten-
samente ver disminuir rpidamente su concentracin plas-
mtica por debajo del umbral de la concentracin eficaz,
mientras que la concentracin plasmtica de un agente dis-
tribuido lentamente permanecer mucho tiempo en la zona
teraputica, incluso si secundariamente las concentraciones
residuales de ambos agentes disminuyen a la misma veloci-
dad debido a su eliminacin comparable. La importancia de
la concentracin plasmtica se ilustra en la prctica diaria
mediante el uso de analizadores de gas para guiar la pres-
cripcin de agentes voltiles o por la puesta a punto de dis-
positivos de perfusin con objetivo de concentracin para la
administracin de agentes intravenosos (vase ms adelan-
te). Los fenmenos de distribucin van a proseguir durante
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
el mantenimiento de la anestesia hasta que la fuerza de difu-
sin pasiva, es decir, la diferencia de concentracin entre el
compartimiento vascular y la periferia, se anule: es el estado
de equilibrio (raramente alcanzado en anestesia). Los apor-
tes necesarios para mantener la concentracin obtenida no
dependen entonces ms que de la eliminacin. Al detener la
administracin, si no se ha alcanzado el equilibrio, se obser-
var un descenso plasmtico caracterstico de los fenmenos
de distribucin y, despus, de eliminacin. Esta curva no ser
superponible a la que se podra observar tras una inyeccin
nica, ya que el retorno hacia el compartimiento vascular de
las molculas distribuidas en la periferia va a aminorar el des-
censo de la concentracin plasmtica, tanto ms cuanto ms
larga haya sido la administracin, y por tanto, cuanto ms se
haya acercado al equilibrio. Este concepto constituye la base
de la nocin de vida media aparente o contextual [31] (vase
ms adelante).
Cierto nmero de parmetros influyen en la distribucin;
son los siguientes.
Fraccin libre del agente
La mayora de los agentes se unen ms o menos a las prote-
nas plasmticas cuando llegan a la circulacin. Slo la frac-
cin libre del agente puede atravesar la barrera endotelial y
alcanzar el entorno de los receptores. Por esto, la modifica-
cin del nmero de lugares de unin sobre las protenas
(cantidad de protenas, competicin por los lugares, altera-
cin de los lugares) puede provocar una modificacin de la
fraccin libre. Esta modificacin tiene consecuencias tanto
ms notables cuanto ms fuertemente se una el agente a las
protenas: por ejemplo, el midazolam est unido el 96 % a la
albmina. Si esta unin pasa al 92 %, la fraccin libre eficaz
del agente pasa del 4 al 8 %, es decir, se dobla. Muchas sen-
sibilidades a tal o cual agente se han explicado por este
simple hecho. Igualmente, es posible modificar la difusin
instantnea de un agente actuando sobre un aumento
importante, aunque fugaz, de la fraccin libre. Tal es el caso
cuando se administra rpidamente tiopental: el gran pico
de concentracin obtenido sobrepasa ampliamente la capa-
cidad de unin de esta molcula a la albmina [12]. En con-
secuencia, la fuerza de difusin hacia la periferia est
aumentada y la cantidad de molculas eficaces es mayor,
lo que permite obtener el mismo efecto farmacolgico con
una dosis menor que si la administracin es ms progresiva.
Existen uniones proteicas ms o menos fuertes. As, la
unin del propofol a la albmina es importante (98 %)
pero poco potente, y esta molcula se disocia fcilmente de
los lugares de unin: su captacin por el hgado es muy
intensa y excede ampliamente la fraccin libre; el aclara-
miento heptico del propofol se denomina no restrictivo.
Mientras que la albmina se une a las molculas de cidos
dbiles (tiopental, midazolam, propofol, etc.), la 1-gluco-
protena cida se une a las molculas bsicas (lidocana,
propranolol, fentanilo, alfentanilo, etc.). Las concentracio-
nes plasmticas de estas dos molculas evolucionan de
forma independiente y a menudo opuesta, y en una hipoal-
buminemia no se debe inferir que todas las fracciones libres
de los agentes vayan a estar aumentadas.
Factores que determinan la distribucin del agente
desde el compartimiento vascular hacia los tejidos
Del mismo modo que los agentes se unen a las protenas
plasmticas, tambin se unen a las protenas tisulares. Esto
explica que cuando se calcula el volumen de distribucin
total de un agente como el volumen virtual en el que este
agente debera estar diluido para estar a la misma concen-
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tracin que en el plasma, no es raro obtener volmenes de
varios cientos de litros, sin relacin con la realidad fisiol-
gica salvo si se considera que una gran parte de las molcu-
las est fijada a los lugares de accin tisulares.
Nocin de biofase, de compartimiento efector.
Distribucin hacia la biofase.
Cintica de los receptores
Es en la biofase donde los agentes ejercen su efecto farma-
colgico. Biolgicamente, la biofase es el medio exacto
donde los agentes actan en el organismo, incluyendo las
membranas, los receptores y las enzimas. El compartimiento
efecto (vase ms adelante) es el volumen (virtual) ocupado
por el conjunto de estos lugares. La concentracin de un
agente en la biofase no se puede medir por dos razones.
Primero, este medio es inaccesible, al menos en el hombre.
Segundo, incluso aunque pudieran sacarse muestras tisula-
res, la concentracin del agente en el entorno microscpico
del receptor no sera la misma que la concentracin global
medida en una preparacin de cerebro o en el lquido cefa-
lorraqudeo (LCR). Aunque, por tanto, no sea posible
medir la concentracin del agente en la biofase, se puede
caracterizar, gracias a medidas rpidas del efecto, la evolu-
cin en el tiempo de la accin farmacolgica y por lo mismo
definir los flujos de entrada y de salida del agente en la bio-
fase. Conociendo estos flujos, se puede definir la concentra-
cin del agente en la biofase por medio de la concentracin
plasmtica en equilibrio que producira el mismo efecto.
Esta prctica, que puede parecer artificial, ha permitido
caracterizar la distribucin de los agentes fuera de sus luga-
res efectores por la constante de transferencia ke0, explicar
el retraso de accin de los agentes y clasificarlos segn su
velocidad de accin [54] (fig. 1). Esta constante ke0, que
regula las transferencias del agente hacia y desde el com-
partimiento efecto, de la misma manera que el anlisis com-
partimental (vase ms adelante) definir las constantes de
transferencia hacia y desde los diferentes compartimientos
perifricos, puede ser caracterizada para todos los tejidos
sobre los que el agente ejerce algn efecto, y el conocimien-
to relativo de las ke0 para los diferentes tejidos permite opti-
mizar la administracin del agente. Por ejemplo, el propofol
penetra ms lentamente en el miocardio y en las fibras mus-
culares lisas de los vasos que en el cerebro. Si se administra
propofol en la induccin de la anestesia de tal forma que la
concentracin sangunea permanezca muy prxima a la
concentracin requerida en la biofase para asegurar la pr-
dida del conocimiento, se minimizarn los efectos hemodi-
nmicos [48]. Igualmente, conocer los tiempos de transfe-
rencia sangre/cerebro permite precisar mejor la secuencia
de administracin de los agentes durante la induccin de la
anestesia, de tal forma que la intensidad mxima de los efec-
tos se obtenga en el momento del estmulo adrenrgico
mayor, o durante la intubacin endotraqueal.
Eliminacin
Incluso aunque, especialmente en anestesia, el descenso de
la concentracin plasmtica por debajo de la zona de con-
centraciones eficaces a menudo est basado en la distribu-
cin del agente, es indispensable que haya una eliminacin
definitiva de la sustancia por excrecin o metabolismo.
Cuanto ms rpida y completa sea esta eliminacin, el agen-
te ser ms manejable: las concentraciones residuales suba-
nestsicas pueden interferir con los analgsicos administra-
dos en la sala de recuperacin; cuanto ms se prolonga la
administracin (sedacin en reanimacin), ms preponde-
rante se hace la influencia de la eliminacin.
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sufentanilo
Porcentaje del pico de concentracin
fentanilo
de morfnico en el sitio de accin
alfentanilo
remifentanilo
Nmero de minutos a partir de la inyeccin del bolo
1 Retraso de accin comparado para diferentes morfnicos [19].
Excrecin urinaria
La mayora de los agentes anestsicos son muy liposolubles.
Las molculas liposolubles filtradas por los glomrulos son
reabsorbidas inmediatamente por los tbulos y no son
excretadas. Son sus metabolitos, ms hidrosolubles, los que
son excretados por los riones. Sin embargo, ciertos rela-
jantes musculares (galamina, pancuronio, rocuronio, etc.)
son excretados, al menos en parte, por los riones en esta-
do natural [40].
Excrecin biliar
El hgado elimina cierto nmero de molculas polares sin
alterarlas. En anestesia, este fenmeno parece afectar sobre
todo a ciertos curares no despolarizantes (vecuronio, rocu-
ronio, etc.). El hgado excreta en la bilis cierto nmero de
metabolitos que ha conjugado previamente. Las bacterias
intestinales producen una hialuronidasa que restituye a
estas molculas su forma original. Entonces son reabsorbi-
das: sufren un ciclo enteroheptico que puede enlentecer
mucho su eliminacin definitiva.
Metabolismo de los agentes
El organismo slo puede excretar las molculas hidrosolu-
bles. Por tanto, el metabolismo tiende a hacer hidrosolu-
bles, y por tanto excretables, a los compuestos liposolubles.
El metabolismo de los medicamentos abarca dos grandes
vas: las reacciones denominadas de fase I (oxidacin,
reduccin e hidrlisis) y las llamadas de fase II (acetilacin
y conjugacin). El principal rgano del metabolismo es el
hgado, aunque el papel de algunos tejidos (pulmn, rin,
tubo digestivo, etc.) no es despreciable. El aclaramiento
heptico de un compuesto (ClH) se puede expresar
mediante la siguiente frmula:
ClH = QHX E = QHX ([Cli] / [QH + Cli])
donde E representa el coeficiente de extraccin heptica,
QH el flujo sanguneo heptico y Cli el aclaramiento intrn-
seco (medida de la actividad enzimtica).
Cuando el coeficiente E de extraccin heptica es aproxi-
madamente 1, se ve que la eliminacin heptica del com-
puesto depende directamente del flujo sanguneo heptico.
Por el contrario, cuando el coeficiente E es muy bajo, Cli es
pequeo frente a QH, el factor ([Cli] / [QH + Cli] se acerca
a Cli / QH, y ClH ~ QH x [Cli / QH] difiere poco de Cli. En
el caso de los agentes con bajo coeficiente de extraccin
heptica, el aclaramiento es independiente del flujo y
depende mucho de la capacidad metablica del hgado. Por
supuesto, existe toda una serie de agentes con coeficiente de
extraccin intermedio (por ejemplo, el midazolam). Se pue-
den clasificar estos agentes en funcin de su coeficiente de
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extraccin heptica y de su unin proteica [7] (fig. 2). En el
tringulo de Blaschke, los agentes se colocan primero de
abajo hacia arriba segn su coeficiente de extraccin hep-
tica; arriba, para las molculas fuertemente extradas cuyo
aclaramiento depende del flujo, la unin proteica tiene
poco inters para la eliminacin: el hgado es capaz de des-
plazar las molculas de su lugar de unin y se dice que el
aclaramiento es no restrictivo. Abajo, por el contrario, la
dbil extraccin heptica puede deberse a la capacidad
enzimtica limitada o bien a una unin proteica que la afi-
nidad por las enzimas hepticas no puede romper por ser
demasiado dbil, lo que conduce a una nueva distincin
entre los agentes con aclaramiento restrictivo y aquellos
cuyo aclaramiento est limitado por la capacidad metabli-
ca. As, segn el lugar del agente en el tringulo de Blas-
chke, el aclaramiento es denominado dependiente del
flujo, dependiente de la actividad enzimtica o restrictivo.
Reacciones de fase I
Las reacciones de fase I estn encaminadas a hacer las mol-
culas ms polares, ocasionalmente fragmentndolas. Son
las siguientes:
hidrlisis por esterasas plasmticas e hsticas: esta va meta-
blica es interesante porque permite una eliminacin gran-
de y rpida. Si bien existen deficiencias de esterasas plas-
mticas [5] (que transforman, por ejemplo, la succinilcolina
o el mivacurio), no hay dficits de esterasas tisulares (que
transforman el esmolol o el remifentanilo). Se trata de una
va metablica muy potente, que hace que el aclaramiento
de estos compuestos sea prcticamente independiente de
las grandes modificaciones fisiolgicas o patolgicas estu-
diadas habitualmente (envejecimiento, insuficiencia hep-
tica o renal, etc.);
oxidacin: el hgado dispone de un gran nmero de enzi-
mas oxidativas que se encuentran en las fracciones microso-
males de homogeneizados celulares. El grupo ms importan-
te absorbe la luz a la longitud de onda de 450 nm, razn por
la cual se denomina a estas enzimas citocromos P450. Son
capaces, no slo de adaptarse a las necesidades del organis-
mo, sino tambin de responder de forma selectiva, en fun-
cin del estmulo. As, cada individuo posee un sistema de
citocromos P450 especficos en funcin de su patrimonio
gentico, sexo, modo de vida y su consumo de medicamen-
tos. Ciertos agentes, como los barbitricos, pueden aumentar
la actividad de todos los citocromos P450: son inductores
enzimticos. Otros, al contrario (propranolol, halogenados,
propofol, etc.), reducen esta actividad: son inhibidores enzi-
mticos. Ciertos citocromos P450 son especialmente impor-
tantes para los agentes anestsicos: por ejemplo, el citocromo
P450 3A4, que metaboliza al alfentanilo [33], al midazolam, a
la ciclosporina, etc. Los agentes as oxidados tienen en gene-
ral un coeficiente de extraccin heptica bajo o intermedio:
su aclaramiento depende del aclaramiento intrnseco;
reduccin: el hgado tiene tambin posibilidades de
reduccin. Estas vas metablicas pueden ser solicitadas de
forma normal (nitrorreduccin del flunitrazepam) o en cir-
cunstancias excepcionales (metabolismo anaerobio del
halotano).
Reacciones de fase II
Las reacciones de fase II son reacciones de sntesis: el com-
puesto obtenido es ms pesado que el inicial. Las reaccio-
nes de fase II ms importantes son las reacciones de conju-
gacin (glucuroconjugacin o sulfoconjugacin). Existen
muchos ejemplos: la morfina, el fentanilo, el propofol, etc.
Los conjugados de peso molecular inferior a 300 son en
general eliminados por el rin y los otros por la bilis. Las
reacciones de conjugacin no se limitan al hgado. La
extraccin heptica de los compuestos conjugados es eleva-
da, y su aclaramiento depende del flujo sanguneo.
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
Aclaramiento limitado Coeficiente
por el flujo de extraccin
heptica
PR
1 razepam se convierte en diazepam.
E
L
K F
0,75
MO
0,50
MD
0,25
AT AL
V T
P D 0 co, la ventilacin alveolar y el coeficiente de extraccin pul-
0 25 50 75 100
Aclaramiento limitado Uniones Aclaramiento
por la capacidad proteicas restrictivo
enzimtica
2 Tringulo de Blaschke (segn [7]). Todos los agentes se pueden
colocar en este tringulo, que relaciona el coeficiente de ex-
traccin heptica con la unin proteica. Ejemplos: AL, alfentanilo;
AT, atracurio; D, diazepam; E, etomidato; F, fentanilo; K, ketami-
na; l, lidocana; MO, morfina; MD, midazolam; P, pancuronio;
PR, propofol; T, tiopental; V, vecuronio.
Metabolismo extraheptico
Siempre se ha admitido que el metabolismo de ciertos agen-
tes (por ejemplo los que son degradados por las esterasas)
tena lugar fuera del hgado. La medida del aclaramiento total
de ciertos compuestos intrigaba, ya que pareca superior al
flujo sanguneo heptico. La llegada de los transplantes hep-
ticos, con su fase anheptica, comprendida entre el aislamien-
to del hgado enfermo y el injerto, ha permitido demostrar sin
ambigedad la existencia del metabolismo extraheptico de
cierto nmero de sustancias. Si bien esta demostracin no ha
sido una sorpresa para los compuestos glucuroconjugados,
como el propofol [64], la puesta en evidencia de oxidaciones
extrahepticas como la del midazolam era ms inesperada
[46]. El hgado sigue siendo, no obstante, el principal rgano
del metabolismo, y todava hay que evaluar el papel de estas
vas accesorias en el sujeto con hgado sano.
Metabolitos activos
El objetivo del metabolismo no es inactivar las sustancias,
sino hacerlas excretables. Cierto nmero de metabolitos
pueden tener tambin una actividad farmacolgica, en oca-
siones significativa. Las propiedades farmacolgicas del
metabolito pueden ser semejantes a las del compuesto ini-
cial (desmetildiazepam, 4-OH midazolam, morfina-6-glucu-
rnido, 3-OH-pancuronio, etc.), pero con una eliminacin
diferente: as, los considerables retrasos en el despertar
observados tras detener una administracin prolongada de
diazepam, han sido atribuidos a la acumulacin del desme-
tildiazepam, cuya eliminacin es ms lenta que la del diaze-
pam, mientras que, por el contrario, la eliminacin del 4-
OH midazolam es ms rpida que la del midazolam. La acti-
vidad farmacolgica del metabolito puede ser muy diferen-
te de la del compuesto inicial: es el caso, por ejemplo, de la
laudanosina, metabolito del atracurio y excitante del SNC,
o del metanol formado a partir del esmolol. En ocasiones el
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metabolismo es necesario para la plena expresin de la
actividad de la molcula: se habla entonces de profrmaco:
la diacetilmorfina (herona) se convierte en morfina; el clo-
Eliminacin pulmonar
Es la va de eliminacin preferente de los gases y los agen-
tes voltiles. Al cesar la administracin de un agente voltil,
el proceso de difusin se invierte por la inversin del gra-
diente de concentracin, y la concentracin alveolar dismi-
nuye tanto ms rpido cuanto menor sea la cantidad del
agente a eliminar, es decir, cuanto menos agente est distri-
buido en la periferia (cuanto ms liposoluble es el agente y
ms ha durado la administracin a una concentracin ele-
vada, ms se retarda la eliminacin). El pulmn es un rga-
no de eliminacin muy potente, en la medida en que es
atravesado, en cada paso, por todo el gasto cardaco (fren-
te al 30 %, aproximadamente, del hgado). En 1963,
Severinghaus [57] estableci la relacin entre el gasto carda-
monar de un agente voltil: si es el coeficiente de solubi-
lidad sangre/gas del agente, Q el gasto cardaco y VA la ven-
tilacin alveolar, el coeficiente de extraccin CE correspon-
de a la frmula:
CE = VA / (Q + VA). El aclaramiento Clp = Q x CE =
Q VA / (Q + VA) = VA / ( + VA / Q).
El aclaramiento pulmonar de estos agentes es por tanto
eminentemente variable. Depende mucho del gasto carda-
co y de la ventilacin alveolar. Al final de una intervencin,
es posible incrementarlo artificialmente mediante una
hiperventilacin, pero en pacientes con ventilacin espon-
tnea estar muy disminuida por la hipoventilacin conse-
cutiva al efecto residual de los agentes, en particular de los
morfnicos o los curares.
Factores de variacin
Edad, sexo, modulaciones farmacogenticas
Edad: anciano
La distribucin de los productos a menudo est profunda-
mente modificada por el envejecimiento. Uno de los facto-
res ms importantes es la liposolubilidad de los agentes. El
envejecimiento se acompaa de una disminucin de la
masa muscular y el agua corporal total a favor del tejido adi-
poso [44]. Este efecto es ms marcado en el hombre que en
la mujer. As, los agentes muy liposolubles (diazepam, mida-
zolam) tienen un mayor volumen de distribucin en equili-
brio en el anciano [34, 55], lo que tiende a disminuir su con-
centracin plasmtica y a retrasar su eliminacin. A la inver-
sa, otros agentes menos lipoflicos (morfina) tienen un
volumen de distribucin menor en los sujetos de edad avan-
zada [45], reflejado por una eliminacin ms rpida. La
sensibilidad mayor de los ancianos a ciertas sustancias,
que desde mucho tiempo atrs condujo a reducir la poso-
loga, se ha atribuido en ocasiones a una disminucin del
volumen del compartimiento central (compartimiento vas-
cular cuyo volumen disminuye con la edad y sufre una pr-
dida del 20 al 30 % despus de los 75 aos, y rganos rica-
mente vascularizados). Esto se refleja en una concentracin
plasmtica inicial ms intensa y por tanto en un efecto far-
macolgico mayor para una misma dosis. Es el caso, por
ejemplo, del tiopental [29] o del etomidato [2]. En los ancia-
nos, una unin a las protenas plasmticas menor puede ser
responsable de un efecto farmacolgico ms intenso a dosis
iguales. La albuminemia tiende a disminuir en los ancianos.
pgina 5
Esto tiene como consecuencia una menor unin proteica de
los cidos dbiles y por tanto un aumento de su fraccin
libre, activa y accesible a la degradacin [66]. Por el contra-
rio, parece que la proporcin de 1-glucoprotena cida,
que une las molculas bsicas, aumenta con la edad, lo que
limita de forma significativa la fraccin libre de estos agen-
tes (por ejemplo, lidocana, propranolol [1, 47]). El tamao
del hgado adulto disminuye con la edad. Hasta los 50 aos
aproximadamente, el hgado representa una fraccin rela-
tivamente constante (2,5 %) del peso corporal. A partir de
los 50 aos, esta proporcin disminuye progresivamente
para no ser ms que del 1,6 % a los 90 aos [24]. El flujo san-
guneo heptico disminuye en la edad adulta del 0,3 al 1,5 %
por ao. As, el flujo sanguneo heptico de un sujeto de
65 aos ha perdido como media el 40 % en relacin con su
valor cuando la misma persona tena 25 aos [36]. Este hecho
va a modificar directamente el aclaramiento de agentes con
gran coeficiente de extraccin heptica (etomidato, ketami-
na, flumazenilo, morfina, fentanilo, naloxona, buprenorfina,
lidocana, etc.), cuya vida media de eliminacin estar pro-
longada por tanto en los sujetos de edad avanzada. El aclara-
miento del etomidato vara de 1 500 ml.min-1 aproximada-
mente en los sujetos menores de 65 aos a unos 980 ml.min-1
en los mayores de 65 aos, y la vida media de eliminacin
pasa de 5 a 8 horas [2]. Los resultados de la mayora de los
estudios coinciden en demostrar que la edad no modifica la
capacidad metablica del hgado cuando se ponen en juego
las reacciones de la fase II. Las alteraciones eventuales en
funcin de la edad de las reacciones de la fase I son mucho
ms controvertidas. La antipirina es un agente con bajo coe-
ficiente de extraccin heptica, muy poco unido a las pro-
tenas plasmticas. Su aclaramiento sistmico, por tanto, es
un buen reflejo del aclaramiento intrnseco de su fraccin
libre. sta puede servir para calcular la capacidad metab-
lica del hgado. Ahora bien, aunque para algunos autores el
aclaramiento de antipirina disminuye con la edad [35], este
resultado es discutido por otros que destacan que factores
independientes de la edad, como el tabaquismo o el estilo
de vida (sedentarismo, hbitos alimenticios), modifican
mucho ms el aclaramiento de antipirina que el envejeci-
miento considerado aisladamente [36]. Por otro lado, no
todas las vas metablicas de la fase I son afectadas del
mismo modo: el aclaramiento intrnseco del flunitrazepam
nitrorreducido, o del fentanilo [60], que sufre una N-deal-
quilacin, no son modificados por la edad; por el contrario,
el aclaramiento del midazolam, que es hidroxilado, es ms
bajo en los ancianos [55].
El flujo sanguneo renal disminuye poco a poco con la
edad, y este fenmeno se acompaa de una prdida pro-
gresiva de los glomrulos funcionales. En consecuencia, la
velocidad de filtracin glomerular se reduce, lo que limita
la capacidad de eliminacin renal de los medicamentos o
de sus metabolitos. Las frmulas siguientes permiten un cl-
culo de la velocidad de filtracin glomerular (VFG) en fun-
cin de la edad y la creatininemia (Creat):
en el hombre: VFG = ([140 edad] x peso) / (Creat x 0,8)
en la mujer: VFG = 0,85 x ([140 edad] x peso) / (Creat x
0,8)
Las unidades son: VFG: ml.min-1; edad: aos; peso: kg;
Creat: mol.l-1.
Edad: nio
La farmacocintica de los medicamentos es diferente en el
nio que en el adulto. No obstante, esta poblacin es muy
poco homognea, y si bien se puede considerar a los nios
mayores de 3 aos como adultos pequeos y calcular la
mayora de las variables farmacocinticas simplemente en
funcin del peso, los problemas que plantean los recin
nacidos son especficos.
pgina 6
Modificaciones farmacocinticas en el recin nacido
El organismo del recin nacido est compuesto principal-
mente por agua: 88 % en comparacin con el 60 % del
adulto [23]. Este agua es primero extracelular (45 % en el
recin nacido a trmino frente al 26 % a partir del ao).
Algunos rganos (cerebro, hgado, rin, etc.) son propor-
cionalmente mayores en el recin nacido, mientras que los
msculos o la grasa estn menos representados. La piel,
fina, absorbe fcilmente muchas sustancias. Las uniones
proteicas estn alteradas pues no slo la concentracin de
protenas de sostn se disminuye, sino que estas protenas
son diferentes de las del adulto [41]. Por ltimo, numerosos
sistemas enzimticos son inmaduros en el nacimiento: las
concentraciones de colinesterasas son pequeas, la activi-
dad de los citocromos P450 y de otras enzimas microsoma-
les se reduce a la mitad en relacin con los adultos. Estas
enzimas, sin embargo, son susceptibles de induccin, y su
actividad puede ser muy modificada por los tratamientos
recibidos por la madre durante el embarazo. La glucuro-
conjugacin es, por lo general, poco funcional mientras
que la sulfoconjugacin es eficaz antes. Todo esto, junto a
una variacin muy rpida de los sistemas y a la importancia
fundamental de la edad gestacional, hace que el metabolis-
mo sea esencialmente imprevisible, pero, en general, lento
en esta poblacin.
Sexo
La composicin del organismo es diferente en los hombres
y las mujeres, sobre todo en los adultos jvenes. Los agentes
hidrosolubles tienen un volumen de distribucin mayor en
los hombres, mientras que los agentes liposolubles tienen
un volumen de distribucin mayor en las mujeres. Estas
diferencias tienden a desaparecer con la edad. Igualmente,
la capacidad metablica del hgado puede ser diferente
debido al medio hormonal, el tipo de vida, e incluso a una
herencia gentica diferente. Sin embargo, las diferencias
ligadas al sexo en la farmacocintica de la mayora de los
agentes utilizados en anestesia siguen siendo marginales y
slo pueden constituir un factor de variabilidad completa-
mente accesorio.
Modulaciones farmacogenticas
El metabolismo de los xenobiticos (molculas extraas al
organismo) est influido frecuentemente por el patrimonio
enzimtico. Entre los ejemplos familiares a los anestesilo-
gos, se pueden citar:
los dficits congnitos de seudocolinesterasas, que en-
lentecen la eliminacin de la succinilcolina y del mivacurio
(4 % de heterocigotos, 1/2 800 homocigotos para la varia-
cin gentica ms frecuente);
los acetiladores lentos (5 al 80 % de sujetos segn el ori-
gen tnico) que metabolizan ms lentamente la isoniacida
o el nitrazepam;
las modulaciones farmacogenticas de los citocromos
P450, que explican el lento aclaramiento del alfentanilo en
el 10 % de la poblacin aproximadamente.
Embarazo
Las modificaciones farmacocinticas ms importantes
observadas en el curso del embarazo aparecen en los lti-
mos meses: el aumento del gasto cardaco y de la ventila-
cin minuto aceleran la captacin y la eliminacin de los
agentes administrados por va pulmonar. Las modificacio-
nes de la composicin del organismo (aumento del 50 %
del volumen vascular y de unos 8 l del agua total; aumento
de 3 a 4 kg de grasa al final del embarazo) alteran los vol-
menes de distribucin. La velocidad de filtracin glomerular
est aumentada. Estos efectos son acentuados por la hipoal-
buminemia habitual que aumenta la fraccin libre de los ci-
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
dos dbiles. Estas variaciones estn exacerbadas en los emba-
razos patolgicos con hipoalbuminemia marcada o sndrome
inflamatorio (aumento de la 1-glucoprotena cida) [17].
La barrera placentaria evoluciona en el embarazo hasta
formar una membrana nica bastante semejante a la ba-
rrera hematoenceflica. Deja pasar las molculas liposolu-
bles o muy pequeas y retiene las molculas grandes o las
polares. Como siempre, slo la fraccin libre es difundible,
y el gradiente de concentracin, motor de la difusin,
depender de las fracciones libres a uno y otro lado de la
placenta, teniendo en cuenta que la unin proteica de los
agentes puede ser muy diferente en la sangre fetal y en la
sangre materna.
Obesidad
Las concentraciones de 1-glucoprotena cida pueden
doblarse en el sujeto obeso en comparacin con las obser-
vadas en personas con peso normal [68]. Esto produce una
disminucin de la fraccin libre, activa, de los agentes que
son bases dbiles que se unen a esta protena. La obesidad
se acompaa por regla general de un aumento de los vol-
menes de distribucin, cualquiera sea la sustancia conside-
rada. Las modificaciones de los volmenes de distribucin
inducidas por la obesidad son multifactoriales, siendo uno
de estos factores, por supuesto, el aumento de la masa
grasa. Sin embargo, la obesidad se acompaa igualmente
de un aumento del volumen sanguneo y del tamao de los
rganos principales, que puede ser el origen de un aumen-
to del volumen del compartimiento central [43]. El incre-
mento de la masa grasa tiene como resultado un aumento
del volumen sanguneo que puede repercutir en la distri-
bucin de los agentes hidrosolubles, as como en la de los
liposolubles. Sin embargo, estos ltimos ven particularmen-
te alterada su distribucin, proporcionalmente a su lipofi-
lia. As, en los agentes muy liposolubles (midazolam, diaze-
pam, tiopental, etc.), el aumento del volumen de distribu-
cin en equilibrio (Vss) se mantiene significativamente ms
elevado en los sujetos obesos, incluso si se expresa por kilo
de peso. Para otras sustancias (el propofol, por ejemplo), el
Vss aumenta proporcionalmente al peso del cuerpo. El acla-
ramiento de eliminacin de los compuestos es, en s mismo,
modificado variablemente por la obesidad: el aclaramiento
de la lidocana, que sigue estrechamente el flujo sanguneo
heptico, no est modificado y nada permite decir que el
flujo sanguneo funcional del hgado est aumentado en
esta situacin, incluso aunque el tamao del hgado sea, en
general, mayor. La infiltracin grasa del parnquima puede
interferir con las funciones hepatocitarias, incluso si el
balance heptico habitual es normal. As, el aclaramiento
de los compuestos que sufren una reaccin de fase I la
mayora de las veces no est alterado, as como el de los
compuestos acetilados. Por el contrario, el aclaramiento de
los compuestos glucuroconjugados y sulfoconjugados est
aumentado en la mayora de los casos. Todava se descono-
ce la parte del metabolismo extraheptico en este aumento.
El tamao de los riones, como el de la mayora de los
dems rganos, est aumentado en el obeso [43]; la veloci-
dad de filtracin glomerular tambin [61], al igual que la
secrecin tubular. Este aumento desaparece con la cura de
la obesidad [62]. En consecuencia, el aclaramiento de los
agentes eliminados por filtracin glomerular (vancomicina,
aminoglucsidos) est aumentado en el obeso. Asimismo,
parece que la extraccin tubular de las sustancias est acre-
centada. Proporcionalmente sera incluso mayor que la fil-
tracin glomerular [8].
36-304-A-10
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal disminuye el aclaramiento de los
agentes eliminados por el rin, lo que en anestesia con-
cierne sobre todo a los metabolitos. Cuando la eliminacin
de un agente utilizado en anestesia implica una gran parti-
cipacin renal (pancuronio, por ejemplo [40]), existe siem-
pre en la misma clase farmacolgica una solucin de susti-
tucin (atracurio, etc.). La retencin de metabolitos conju-
gados puede tener una influencia directa si son activos
(morfina) o favorecer el reciclado enteroheptico. La
influencia de la insuficiencia renal sobre la farmacocintica
de las sustancias utilizadas en anestesia pasa sobre todo por
las modificaciones de la unin a protenas (diazepam, mida-
zolam, etc.): la hipoalbuminemia es habitual, se asocia a
una mayor competicin por los sitios de unin por reten-
cin de molculas diversas, y a alteraciones, todava mal
comprendidas, de estos mismos sitios de unin. De ello
resulta un aumento de la fraccin libre del medicamento
que se traduce en una mayor sensibilidad a estos agentes
y en un aumento del volumen de distribucin en equilibrio
del agente en conjunto, mientras que el aclaramiento y el
Vss de la fraccin libre permanecen inalterados [65].
Hepatopatas
Las patologas hepticas se acompaan por lo general de
una reduccin del aclaramiento heptico de los agentes,
pero las razones de esta reduccin varan segn el agente
considerado. Las patologas hepticas se pueden dividir, en
lneas generales, en tres grupos: la cirrosis, la insuficiencia
heptica y la ictericia obstructiva.
Cirrosis
La cirrosis se manifiesta primero por una disminucin del
flujo sanguneo funcional heptico por fibrosis de los espa-
cios portales. Esta reduccin del flujo va a implicar, natural-
mente, una reduccin del aclaramiento de los agentes con
gran coeficiente de extraccin heptica (etomidato, fentani-
lo, etc.) mientras que el aclaramiento de las sustancias con
coeficiente de extraccin heptica baja permanece inaltera-
do. La hipoalbuminemia habitual se traduce por un aumen-
to de la fraccin libre y de los volmenes de distribucin; el
volumen del compartimiento central puede estar afectado de
forma diferente segn el grado de retencin hidrosalina o de
hipovolemia relativa. Los mecanismos enzimticos de desto-
xificacin, relativamente fuertes, slo se afectan significativa-
mente en fases tardas de la evolucin de la enfermedad. Hay
que resaltar que los registros habituales de la funcin hepti-
ca no reflejan el estado de las enzimas del metabolismo hep-
tico. El desarrollo de redes anastomticas porto-cava reduce
el efecto de primer paso heptico de los agentes administra-
dos por va oral, estableciendo un cortocircuito heptico. Por
ltimo, la disminucin de las reacciones de sntesis produce
dficits enzimticos extrahepticos, por ejemplo, un dficit
de pseudocolinesterasas.
Insuficiencia heptica
En el curso de la insuficiencia heptica aguda infecciosa o
txica, el flujo sanguneo heptico es normal o est aumen-
tado. Las enzimas ms fuertes son las de las reacciones de
fase II (acetilacin, conjugacin) y los metabolismos ms
afectados son los de las sustancias con bajo coeficiente de
extraccin heptica.
Ictericia obstructiva
La ictericia obstructiva disminuye el aclaramiento de los
agentes eliminados por la bilis. Produce, igualmente, la
retencin de metabolitos glucuroconjugados. La presencia
en plasma de sales biliares en gran cantidad puede entor-
pgina 7
pecer igualmente la captacin de ciertos agentes (pancuro-
nio, vecuronio) por los hepatocitos.
Insuficiencia cardaca
La disminucin del gasto cardaco reduce los intercambios
y retarda la transferencia de los agentes hacia sus sitios de
accin. La distribucin hacia los tejidos mal perfundidos
est reducida y, en consecuencia, la concentracin plasm-
tica de las sustancias se puede encontrar inhabitualmente
elevada para una misma dosis. El flujo sanguneo heptico
est reducido, as como el aclaramiento de los agentes con
coeficiente de extraccin heptica elevado.
Hipovolemia
En el sujeto hipovolmico, la circulacin cerebral se man-
tiene normal a expensas de otros sectores del organismo.
Tras una administracin en bolo, la concentracin cerebral
inicial del agente ser mayor que normalmente, debido a la
dilucin en un volumen menor: el efecto farmacolgico
estar aumentado. La disminucin del flujo sanguneo
heptico se manifiesta por una reduccin del aclaramiento
de los agentes con coeficiente de extraccin elevado.
Txicos: alcohol, tabaco
El tabaco (y la marihuana) aumenta la actividad de los cito-
cromos P450. La influencia de este factor en la prctica cl-
nica es difcil de apreciar (importancia del tabaquismo pasi-
vo y de la polucin urbana; asociacin frecuente al taba-
quismo grave de una impregnacin alcohlica) y probable-
mente en relacin a otros factores.
El alcohol induce igualmente los citocromos P450. No obs-
tante, el etanol entra en competicin con otras sustancias
por los lugares de unin enzimticos, de manera que el
aumento de la actividad no es perceptible sino en ausencia
de alcohol. Sin embargo, se pueden ver todas las fases de
funcin de las enzimas de destoxificacin en el curso de la
intoxicacin alcohlica crnica, cuando la hiperactividad
enzimtica deja paso progresivamente a la esteatosis y des-
pus a la cirrosis. La desnutricin proteica, la amiotrofia y las
deficiencias de vitaminas complican todava ms el cuadro.
Anlisis farmacocintico
El inters en la prctica clnica de la farmacocintica des-
criptiva tal como acaba de recordarse es el de explicar la cin-
tica de accin de los productos con sus variaciones y el de
definir los mejores esquemas posolgicos posibles en funcin
de las asociaciones medicamentosas, del terreno y de la natu-
raleza de la intervencin prevista. Para esto, hace falta con-
vertir las nociones generales en concentraciones y despus
en dosis. En el hombre prcticamente slo se dispone de las
muestras sanguneas y urinarias, de la medida de algunos
efectos farmacodinmicos (electroencefalograma [EEG],
monitorizacin de la curarizacin) y de tcnicas analticas de
dosificacin de los medicamentos.
Perfeccionamiento de las tcnicas
de dosificacin de los medicamentos,
factor de mejor anlisis farmacocintico
El anlisis farmacocintico cuantitativo es completamente
dependiente de la medida de las concentraciones de medi-
camentos. Esta medida no siempre es fcil, y los progresos
de la farmacocintica han estado unidos a la mejora de las
tcnicas de separacin y de dosificacin de los agentes en
los lquidos biolgicos (cromatografa, mtodos inmunoen-
zimticos, utilizacin de istopos radiactivos, etc.). Por
ejemplo, la descomposicin de una curva de disminucin
plasmtica puede detenerse en dos exponenciales si la tc-
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nica de dosificacin, poco sensible, no permite detectar las
concentraciones residuales que corresponden a una tercera
exponencial. El perfeccionamiento de la sensibiliad de las
dosificaciones de ciertas sustancias ha permitido un mejor
anlisis de su eliminacin: las primeras publicaciones des-
criban un modelo de dos compartimientos, despus apare-
ci un tercer compartimiento con el transcurso del tiempo.
Slo las tcnicas radioinmunolgicas muy sensibles permi-
ten medir las concentraciones de ciertos agentes muy
potentes (sufentanilo). El perfeccionamiento de las tcni-
cas de separacin ha permitido en ocasiones discriminar el
compuesto natural de sus metabolitos (morfina).
La medida extempornea de las concentraciones de halo-
genados en las mezclas gaseosas ha transformado la admi-
nistracin de estos agentes y ha mejorado considerable-
mente la seguridad de los pacientes durante su utilizacin.
Las tcnicas de qumica seca permitirn, en un futuro prxi-
mo, obtener un clculo muy rpido de la concentracin plas-
mtica de ciertos agentes con ndice teraputico estrecho
(lidocana, por ejemplo) para guiar su administracin, bien
en perfusin segn peso o mejor en perfusin con objetivo
de concentracin (vase ms adelante) con adaptacin baye-
siana en las situaciones donde la farmacocintica puede estar
alterada (por ejemplo, insuficiencia circulatoria).
Anlisis compartimental.
Modelos farmacocinticos
Descomposicin de la curva de disminucin
de las concentraciones plasmticas tras
una dosis nica
La administracin intravenosa de una dosis nica de medi-
camento genera en la sangre una concentracin cuyo valor
disminuye en el transcurso del tiempo. La curva de dismi-
nucin de las concentraciones plasmticas tras una dosis
nica siempre se puede descomponer en una suma de n
exponenciales de forma:
C (t) = D. n Ai e-it
i=1
donde C (t) representa la concentracin en el tiempo t y D
la dosis administrada. Esta ecuacin es la primera represen-
tacin del modelo farmacocintico.
La construccin de modelos farmacocinticos representa
un compromiso entre una descripcin precisa de los datos
y un tratamiento matemtico viable. A menudo la adicin
de otras exponenciales al modelo (el aumento de n) per-
mite describir mejor los datos. Sin embargo, el hecho de
aadir exponenciales disminuye generalmente la fiabilidad
de la estimacin de cada coeficiente y de cada exponente y
aumenta considerablemente la carga matemtica que
representan estos modelos. Por esto, la mayora de ellos se
limitan a dos o tres exponenciales.
El modelo farmacocintico antes representado tiene algu-
nas caractersticas tiles que explican su popularidad per-
sistente en el anlisis farmacocintico.
En la zona teraputica, la inmensa mayora de los agentes,
y en cualquier caso todos los que se utilizan en anestesia,
responden al principio de linealidad: si se dobla la dosis, se
dobla la concentracin. Se considera la ecuacin anterior
para dos valores de D (el aporte de producto), siendo una
exactamente el doble de la otra. La ecuacin predice que C
(t) ser dos veces ms elevada si el aporte es dos veces
mayor: el modelo sigue tambin el principio de linealidad.
Generalmente, la linealidad implica que el sistema se com-
porta siguiendo el teorema de superposicin. Este teorema
estipula que la respuesta de un sistema lineal que tenga
aportes mltiples se puede calcular determinando la res-
puesta de cada aporte individual y haciendo la suma de las
respuestas elementales para obtener la respuesta total. En
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
otras palabras, cuando un organismo trata cada dosis ele-
mental del agente segn una disminucin poliexponencial
en el tiempo, la evolucin de cada dosis elemental no influ-
ye en la evolucin de las otras.
Otra razn por la que estos modelos siguen siendo tan popu-
lares es que pueden ser transformados matemticamente de
la forma poliexponencial expuesta ms atrs, considerada
como poco expresiva, a una forma compartimental, que se
puede aprehender ms intuitivamente y de la que se propo-
nen dos esquematizaciones en la figura 3. El organismo se
considera frente a un medicamento determinado como un
conjunto de compartimientos en cada uno de los cuales el
medicamento implicado se encuentra, en cada instante, a
una concentracin uniforme (fig. 3A). El producto circula
desde el compartimiento central hacia los compartimientos
perifricos y vuelve por difusin pasiva a travs de un gra-
diente de concentracin, a una velocidad que depende de
una constante de transferencia denominada, por conven-
cin, k1n para las transferencias desde el compartimiento
central (1) hacia el compartimiento perifrico (n) y kn1 para
el retorno desde el compartimiento n hasta el comparti-
miento central. Como postulado, la eliminacin definitiva se
hace a partir del compartimiento central segn una constan-
te de transferencia llamada k10 (1 = compartimiento central,
0 = exterior). La concentracin en cada compartimiento dis-
minuye de forma monoexponencial en funcin del tiempo,
y es posible construir a partir de la ecuacin poliexponencial
una representacin de la evolucin del agente en el organis-
mo, denominada modelo de n compartimientos. Estos com-
partimientos pueden ser representados igualmente por un
sistema de cubetas y tubos denominado modelo hidrulico
(fig. 3B) donde las transferencias entre compartimientos
estn representadas por los aclaramientos sistmicos (Cl1) e
intercompartimentales (Cl2, Cl3). Existe una relacin mate-
mtica, que no se detallar, entre las constantes de la ecua-
cin y las microconstantes (constantes de transferencia entre
los compartimientos) de los modelos compartimentales, del
mismo modo que existe una relacin matemtica entre las
microconstantes y las macroconstantes que son los aclara-
mientos (sistmico e intercompartimentales rpido y lento)
o los volmenes de distribucin (central y perifricos de
equilibrio rpido y lento), parmetros fundamentales del
modelo compartimental.
A estos compartimientos tericos se les han asociado reali-
dades fisiolgicas: el compartimiento central (comparti-
miento 1) representa el volumen de distribucin casi ins-
tantneo y comprende la fraccin sangunea de mezcla
rpida y la captacin pulmonar de primer paso; los com-
partimientos perifricos estn compuestos por tejidos y
rganos en los que la cintica y la importancia de la acu-
mulacin (o de la disipacin) del agente son diferentes a las
del compartimiento central. En el modelo tricompartimen-
tal, los dos compartimientos perifricos pueden correspon-
der en lneas generales a los tejidos esplcnicos y a los ms-
culos (equilibrio rpido) y al tejido adiposo (equilibrio
lento). La suma de los volmenes de los compartimientos
es el volumen aparente de distribucin en equilibrio (Vss).
Es la constante de proporcionalidad que relaciona la con-
centracin plasmtica del agente en equilibrio con la canti-
dad total del agente presente entonces en el organismo.
A pesar de la connotacin fisiolgica dada a los modelos
compartimentales, es importante darse cuenta de que no son
ms que transformaciones matemticas de las funciones
poliexponenciales descritas antes y calculadas enteramente a
partir de concentraciones plasmticas observadas. En conse-
cuencia, la interpretacin fisiolgica de los volmenes y los
aclaramientos, a excepcin quizs del aclaramiento sistmico
36-304-A-10
y del Vss (que pueden calcularse independientemente de los
modelos; vase ms adelante), es pura especulacin.
Farmacocintica de poblacin
En la prctica, el establecimiento de la ecuacin inicial para
un agente dado se hace buscando la curva poliexponencial
estadsticamente ms prxima a la curva experimental obte-
nida tras la administracin de una dosis nica. Esta estima-
cin es tanto ms precisa y fiable cuanto mayor sea el nme-
ro de puntos (de muestras). Ahora bien, lo que se busca en
general son los parmetros farmacocinticos medios que des-
criben a una poblacin dada. En consecuencia, los resultados
de varios sujetos debern ser confrontados para definir las
variables farmacocinticas medias, pero lo laborioso de estos
protocolos y el nmero de muestras necesarias limitan rpi-
damente el nmero de sujetos implicados. Por otro lado, con
este enfoque, las imprecisiones estadsticas observadas en
uno o varios sujetos ya no se tienen en cuenta para el clculo
de los parmetros medios que pueden, por tanto, estar pla-
gados de errores. Otro mtodo consiste en reagrupar todos
los datos que provienen de diferentes sujetos (y entonces se
pueden hacer menos muestras por sujeto estudiando ms
sujetos) tras haberlos armonizado en funcin de la dosis reci-
bida, y en hacer un anlisis estadstico por regresin global
sobre el conjunto de puntos. Esta tcnica, sorprendente-
mente poderosa puesto que se trata de definir los parmetros
medios, se denomina farmacocintica de poblacin [59].
Permite adems definir los factores de variacin significativos
para una sustancia dada (peso, edad, etc.) y calcular los coe-
ficientes de ponderacin correspondientes.
Modelos fisiolgicos
Los modelos compartimentales tienen la ventaja de la sim-
plicidad pero, como ya se ha visto, son manipulaciones mate-
mticas que slo presentan un aspecto muy esquemtico del
organismo. A la inversa, un modelo fisiolgico consiste en un
conjunto estructural cuya estructura matemtica intenta
representar la realidad fisiolgica de los diferentes rganos o
tejidos lo ms aproximadamente posible [18]. La complejidad
de un modelo fisiolgico slo est limitada por dos factores:
la existencia de datos fiables para los numerosos parmetros
puestos en juego y el poder de clculo del ordenador dispo-
nible. La construccin de un modelo fisiolgico comporta,
esquemticamente, tres etapas: primero se construye un
modelo fisiolgico en animales, midiendo los flujos regiona-
les, los aclaramientos metablicos, las uniones a protenas,
etc. Se recoge el mayor nmero de datos fisiolgicos posible
en el hombre (flujos, peso de los rganos, etc.). Asociando al
modelo animal los datos bioqumicos extrapolados al hom-
bre y los datos fisiolgicos humanos, se ha elaborado un
modelo fisiolgico en el hombre que ser perfeccionado a
medida que se vayan adquiriendo nuevos datos. Estos siste-
mas complejos, inaplicables en el da a da, permiten sin
embargo comprender mejor, por ejemplo, la evolucin de
los agentes que interfieren con su propia eliminacin, ya sea
por los efectos hemodinmicos que inducen o bien por su
propia accin sobre los sistemas enzimticos que los destru-
yen (propranolol, halotano, etc.). Como integran fcilmente
los datos de evolucin en el tiempo de los parmetros, per-
miten igualmente simular situaciones importantes en aneste-
sia y reanimacin, como, por ejemplo, la hemorragia aguda
o la insuficiencia visceral.
Aplicacin del anlisis compartimental a la anestesia
La farmacocintica tradicional, bien adaptada para los tra-
tamientos crnicos, es de poca ayuda para visualizar movi-
mientos muy rpidos de los agentes en el curso de una anes-
pgina 9
 Dosis
Compartimiento Compartimiento
perifrico perifrico
rpido lento
Compartimiento
central
A
3 Representaciones del
modelo de tres com-
partimientos
A. Representacin
convencional.
B. Modelo hidruli-
B co.
tesia. Por tanto, ha sido necesario volver a enfocar la far-
macocintica clnica para adaptarla a la situacin tan parti-
cular de la anestesia. As, ha aparecido un nuevo parmetro:
la vida media aparente o contextual (en ingls, context sensi-
tive half time), que es el tiempo que emplea la concentracin
en el sitio de accin para disminuir a la mitad al detener
una perfusin continua a concentracin plasmtica cons-
tante. Esta vida media, muy dependiente de parmetros de
distribucin del agente, aumenta progresivamente, de
forma ms o menos importante segn el agente, con la
duracin de la perfusin [31]. Su estudio en los programas
de simulacin ha permitido explicar las diferencias de com-
portamiento de agentes cuya cintica tradicional no es muy
diferente (fentanilo/sufentanilo [fig. 4]).
Los modelos farmacocinticos tricompartimentales, a partir
de los cuales se calcula la vida media contextual, tambin
pueden servir:
para simular un cierto nmero de situaciones clnicas y,
por lo mismo, para reducir las necesidades en la investiga-
cin en el hombre;
para reconstituir la evolucin de la concentracin de un
agente en ciertos casos difciles (por ejemplo, durante un
peritaje medicolegal) o para partir de esquemas posolgi-
cos propuestos en la literatura;
para crear nuevos esquemas posolgicos manuales a
partir de los perfiles de concentracin deseados;
para construir grficas con curvas de isoconcentracin
para guiar las perfusiones manuales;
para emplear jeringas autoimpulsadas imponindoles
un objetivo de concentracin ms que una velocidad segn
la masa (vase ms adelante).
Anlisis no compartimental
Los postulados y las limitaciones del anlisis compartimen-
tal han conducido a buscar formas de anlisis ms globales,
pero que conduzcan eventualmente a resultados menos car-
gados de error. Con la ayuda de la teora estadstica de los
momentos y del anlisis del rea que est bajo la curva de
pgina 10
las concentraciones plasmticas (AUC, area under the curve)
se pueden calcular algunos parmetros particularmente
importantes: el aclaramiento de eliminacin (Cl = dosis /
AUC); el tiempo de permanencia medio (MRT) de una
molcula del agente en el organismo (MRT = o C(t)dt/
o C(t)tdt y el volumen de distribucin en equilibrio del
agente, Vss (Vss = Cl x MRT). Los parmetros calculados as
no presumen la estructura del modelo asociado y pueden
ser considerados como verdaderos en cualquier circunstan-
cia. Sin embargo, se debe sealar que el anlisis de las cur-
vas de cero a infinito implica una extrapolacin que ser
tanto menor cuanto mayor sea la antelacin con que se
hayan tomado las muestras sanguneas.
Compartimiento en el lugar de accin
Cuando se administra un agente en sangre, el efecto far-
macolgico obtenido no es instantneo (por ejemplo, la
prdida de conocimiento tras una administracin rpida de
tiopental es de varias decenas de segundos), y el efecto
mximo est retardado en relacin con el pico de concen-
tracin plasmtica. Si se postula que el efecto obtenido es
proporcional a la concentracin frente a los receptores, es
tentador asimilar la biofase (conjunto de los receptores del
agente y de su entorno inmediato) a un compartimiento
muy pequeo cuyo volumen, despreciable, no interferira
con el modelo calculado. La evolucin de la concentracin
en este compartimiento podra entonces ser deducida de la
evolucin de la concentracin plasmtica, siempre que se
postule que no existe desfase en el tiempo (histresis) entre
la evolucin de la concentracin en la biofase y el efecto far-
macolgico obtenido (fig. 5). Este postulado es importante
ya que, como no se puede calcular la concentracin en la
biofase, va a ser necesario definirla en comparacin con el
efecto que produce. Para un agente dado, si se conocen los
parmetros tradicionales del modelo (por ejemplo, tricom-
partimental), as como el conjunto de valores posibles del
aclaramiento intercompartimental hacia el compartimiento
en el sitio de accin, se pueden calcular las ecuaciones de
un conjunto de curvas que representan la evolucin de la
concentracin del agente en la biofase y comparar estas cur-
vas con la curva que representa la evolucin media del efec-
to farmacolgico. El valor vlido del aclaramiento inter-
compartimental ser aquel para el cual, por definicin, no
hay histresis entre la curva de concentracin del agente y
la curva de evolucin del efecto.
La curva que describe la concentracin en la biofase en fun-
cin de la intensidad del efecto es, en la gran mayora de los
casos, una curva sigmoide (ecuacin de Hill). Segn la
ecuacin de Hill, se puede calcular para cada agente, por
regresin, una concentracin correspondiente al 50 % del
efecto (CE50). Como las condiciones de unin proteica en
la biofase son desconocidas, esta CE50 representa de hecho
la concentracin plasmtica que, en equilibrio (cuando
todas las transferencias se anulan), correspondera al
mismo efecto. Sin embargo, el postulado segn el cual la
curva de concentracin/efecto sigue la ecuacin de Hill no
siempre es cierto. Esto ha llevado a la elaboracin de for-
mas de clculo no compartimentales de la CE50 y de la cons-
tante de transferencia ke0 [58]. Estos clculos valen lo que
vale la medida del efecto. Para los curares, por ejemplo, se
dispone de una medida fiable y reproducible del efecto. La
ke0 de los curares es por tanto un valor consistente. Para los
hipnticos, todava debe validarse el parmetro bueno de
la medida de la profundidad de la anestesia. Cuando se uti-
lizan los clculos actuales, basados en el anlisis espectral
del EEG, hay que recordar las limitaciones de este anlisis
como medida efectiva del efecto hipntico.
Anestesia
Periodo de disminucin del 50 % (min) fentanilo
Duracin de perfusin (min)
4 Vida media contextual de los morfnicos [19].
Relaciones farmacocinticas/farmacodinmicas:
la necesidad de investigacin farmacodinmica
La mayora de las tentativas hechas para comprender la
cintica de accin de un agente anestsico se han basado en
un anlisis farmacocintico. No obstante, con bastante fre-
cuencia, es indispensable un anlisis farmacodinmico: si
un parmetro evoluciona de forma continua (por ejemplo
la depresin del twitch durante la curarizacin) y si se defi-
ne con precisin cul es el valor que corresponde a la recu-
peracin, la duracin de accin del agente es simplemente
el tiempo necesario para que la concentracin en el sitio de
accin alcance el valor que corresponde a la recuperacin.
Lamentablemente en anestesia muchos parmetros evolu-
cionan de forma binaria y siguen la ley del todo o nada:
el paciente est consciente o no. Definir la concentracin
sangunea que corresponde precisamente al efecto farma-
colgico buscado (por ejemplo, la abertura de los ojos) se
hace aleatorio. No puede basarse en la evolucin del par-
metro en el paciente estudiado, pero hay que predecir el
comportamiento en dicho paciente a partir de estudios
estadsticos sobre el comportamiento de una cohorte de
pacientes. As se construye una curva dosis-respuesta
media. En general tiene aspecto de una curva sigmoidea
cuyo punto de inflexin corresponde a la CE50 del agente.
Si la curva dosis-respuesta de la sustancia para el parme-
tro considerado es muy abrupta, se podr caracterizar con
precisin la banda estrecha de concentracin correspon-
diente estadsticamente a la aparicin (o a la desapari-
cin) del efecto. Por el contrario, si la curva est aplana-
da, es muy difcil hacer corresponder un valor de concen-
tracin a una probabilidad real de aparicin del efecto
(fig. 6). Una forma de responder a esta dificultad es hacer
estudios farmacodinmicos de poblacin para caracterizar
con ms precisin las curvas dosis-respuesta y darles una
correspondencia en la prctica clnica [4]. La curva dema-
siado aplanada es descompuesta entonces en una familia
de curvas ms verticales de CE50 diferentes, definidas a
partir de covariables significativas (edad, tratamientos aso-
ciados, etc.). Segn el valor de estas covariables, el pacien-
te pertenece a una curva especfica y bien verticalizada
alrededor de una CE50 particular. As, por ejemplo, la vida
media aparente o contextual es un parmetro puramente
farmacocintico y hacer de ella un parmetro de previsin
del tiempo de despertar, aunque esto sea tentador, expo-
ne a muchas decepciones (si la concentracin debe
disminuir no del 50 sino del 80 % para alcanzar la zona
de concentraciones de despertar). Aunque la concentra-
cin correspondiente a una probabilidad de despertar del
PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA APLICADOS A LA ANESTESIA 36-304-A-10
alfentanilo
sufentanilo
remifentanilo
5 Introduccin del compartimiento en el lugar de accin en el mo-
delo tricompartimental. El conjunto de receptores y de su entor-
no est representado por un compartimento virtual de volumen
no considerable, caracterizado por su constante de transferencia.
50 % (CE50 para el despertar) se puede calcular con una
precisin razonable, es mucho ms interesante calcular
(mediante un perfusor) el tiempo de disminucin, es
decir, el tiempo necesario para alcanzar la CE50 a partir de
la concentracin de fin de perfusin. Por tanto, es parti-
cularmente importante definir lo ms precisamente posi-
ble las relaciones concentracin-efecto de los agentes y de
sus asociaciones en las situaciones clnicas ms frecuentes
(induccin, intubacin, incisin quirrgica, cierre cut-
neo, etc.) para guiar, con conocimiento de causa, la
secuencia de administracin de los agentes en el curso de
una anestesia.
Aplicaciones de la farmacocintica
en anestesia clnica
Etapas de la anestesia
Induccin
Cuando un anestesilogo induce una anestesia general,
pretende obtener una concentracin sangunea (cerebral)
del agente anestsico que produzca la prdida de concien-
cia. Para esto, debe administrar una dosis D que se diluye en
un volumen V para conseguir la concentracin C buscada.
Muchos textos de iniciacin a la farmacocintica sugieren
utilizar esta frmula para calcular la dosis de carga nece-
saria para alcanzar una concentracin dada. El problema
para aplicar esta frmula a los agentes anestsicos es que
hay varios volmenes: V1 (compartimiento central), V2 y V3
(compartimientos perifricos), Vss, suma de los volmenes
individuales V1 es en general mucho menos que Vss, y es
tentador sugerir que la dosis de carga debe estar en algn
punto entre C x V1 y C x Vss. Administrar un bolo igual a C
x V1 alcanzar la concentracin objetivo por un instante, al
principio, pero el nivel bajar rpidamente por debajo del
valor buscado. Administrar un bolo igual a C x Vss sobrepa-
pgina 11

Probabilidad de respuesta
Concentracin
6 Probabilidad de aparicin (o de desaparicin) del efecto en fun-
cin de la concentracin. Cuanto ms verticalizada est la curva
sigmoidea, mayor la precisin de previsin de la concentracin a
la que el efecto aparece, en la medida en que la banda de con-
centracin para la que todos los pacientes van a comenzar a
reaccionar (o a dejar de reaccionar) es estrecha (segn Bayley) [4].
sar este valor al principio y quizs durante algunos minu-
tos. Sin embargo, V1 y Vss son en general tan diferentes que
la gama de dosis as obtenida no aporta gran cosa en la
prctica corriente (ejemplo: para el propofol C = 4 g/ml;
V1 15 l; Vss 200 l; por tanto, la dosis de induccin est
comprendida entre 60 y 800 mg). Los esquemas posolgi-
cos habituales para la inyeccin de bolos, como el anterior,
pretenden producir una concentracin plasmtica dada.
No obstante, en la medida en que el plasma no es el sitio de
accin del agente, es ilgico basar el clculo de la dosis ini-
cial en una concentracin plasmtica. Conociendo la ke0
de un agente anestsico, puede establecerse un esquema
posolgico que consiga la concentracin deseada en el
lugar de accin del agente. La concentracin plasmtica
disminuye permanentemente, mientras que la concentra-
cin en el lugar de accin se eleva hasta alcanzar la con-
centracin plasmtica, tras lo cual ambas disminuyen jun-
tas. Si no se quiere sobredosificar al paciente, debe esco-
gerse el bolo que produce la concentracin elegida en el
lugar de accin.
Dosis de carga = concentracin deseada x Vd (pico de accin)
El Vd (pico de accin) medio del propofol en el adulto es de 37 l.
Para producir un pico de concentracin del propofol en el
lugar de accin de 4 g/ml, hay que administrar 148 mg,
que tendrn su efecto mximo al cabo de 2,2 minutos. sta
es una recomendacin mucho ms razonable que la suge-
rencia, basada en el V1 y el Vss, de elegir simplemente una
dosis entre 60 y 800 mg. El cuadro I [25] muestra el V1, el
perodo para alcanzar la accin mxima y el Vd (pico de accin) del
fentanilo, el alfentanilo, el sufentanilo y el propofol.
Mantenimiento de la anestesia:
AIVOC (anestesia intravenosa con objetivo
de concentracin)
Durante el mantenimiento de la anestesia, el mdico inten-
ta mantener una concentracin eficaz adaptada a la inten-
sidad del estmulo. Para mantener una concentracin plas-
mtica estable Css, el agente debe ser administrado a la
misma velocidad a la que es eliminado del compartimiento
central. Para sustancias cuya farmacocintica es multicom-
partimental, es decir, casi todos los agentes intravenosos uti-
lizados en la prctica diaria, el agente se distribuye hacia la
periferia tanto como se elimina del organismo. La veloci-
dad de transferencia hacia los tejidos perifricos evoluciona
en funcin del tiempo a medida que las concentraciones
pgina 12
tisulares se equilibran con la concentracin plasmtica. Ya
que el flujo neto del agente hacia los tejidos perifricos dis-
minuye con el tiempo, el flujo de perfusin requerido para
mantener una concentracin predeterminada debe dismi-
nuir igualmente con el tiempo. Si el bolo inicial ha sido cal-
culado a partir de Vd (pico de accin), no hay por qu administrar
una perfusin antes de que la concentracin en el sitio de
accin no haya alcanzado un pico. Tras este pico, la ecua-
cin adecuada para fijar el flujo de perfusin que mantiene
la concentracin deseada es:
Perfusin de mantenimiento: Cc x V1 (k10 + k12e-k21t + k13e-k31t)
donde Cc es la concentracin buscada, V1 es el volumen del
compartimiento central, k10, k12, k21, k13 y k31 son las
microconstantes del modelo.
Esta ecuacin muestra que al principio es necesario un flujo
de perfusin alto, y que este flujo disminuye sistemtica-
mente con el tiempo. En equilibrio, la transferencia k12e-k21
+ k13e-k31t hacia la periferia se anula, y el flujo de perfusin
tiende hacia CcV1k10. Ningn anestesilogo puede resolver
mentalmente una ecuacin como sta durante la adminis-
tracin de un agente anestsico, pero un ordenador lo hace
sin problemas.
Existen tambin esquemas manuales de administracin de
agentes anestsicos para el mantenimiento de la anestesia. Por
ejemplo, el conocido esquema posolgico de Roberts et al [50]
para el propofol (1 mg/kg en bolo, despus 10 mg/kg/h
durante 10 minutos, ms tarde 8 mg/kg/h durante 10 minu-
tos, y 6 mg/kg/h durante el resto de la perfusin) garantiza
una concentracin sangunea estable de unos 3 g/ml. El
mayor inconveniente de todos estos esquemas es que se
hacen caducos en cuanto la concentracin obtenida ya no
conviene. Ninguno ha descrito concretamente cunto hay
que disminuir el flujo si la anestesia es demasiado profunda,
ni cunto hay que aumentarlo y qu bolo se debe asociar si la
anestesia es insuficiente. El anestesilogo slo puede fiarse
de la experiencia que ha adquirido por tanteo, y esto es un
freno evidente para el uso de estos productos.
Es la respuesta del paciente, que muestra si la anestesia es
apropiada o no, la que va a imponer en ltimo caso la velo-
cidad de administracin del agente. La respuesta a una sus-
tancia y a una concentracin dadas vara considerablemente
de un individuo a otro; consecuentemente, es esencial man-
tener en cada individuo la concentracin que le conviene.
Las concentraciones anestsicas eficaces varan segn el tipo
de ciruga (por ejemplo: ciruga de superficie o ciruga abdo-
minal alta). Por tanto, el esquema de perfusin debe tratar
de proporcionar concentraciones ms o menos altas segn la
ciruga prevista. Al final de la ciruga, se necesitan concen-
traciones menores y, por tanto, un ajuste permanente de la
velocidad de perfusin a una variable farmacodinmica se
acompaar de menores concentraciones al final de la ciru-
ga y facilitar un despertar ms rpido. Si la velocidad de
perfusin se muestra insuficiente para mantener una aneste-
sia adaptada, habr que administrar simultneamente una
nueva dosis de carga (bolo) y aumentar la velocidad de per-
fusin para elevar rpidamente la concentracin plasmtica.
Por consiguiente, lo ideal sera adaptar de forma perma-
nente la concentracin sangunea del agente, proporcio-
nalmente a la intensidad del estmulo adrenrgico. Este
concepto de proporcionalidad es particularmente impor-
tante, teniendo en cuenta la gran variabilidad farmacodi-
nmica observada en anestesia: lo importante no es el valor
absoluto de la concentracin necesaria en tal o cual
momento, lo importante es, por ejemplo, poder doblar de
forma fiable la concentracin en relacin con la que per-
mite la prdida de conciencia cuando se quiere intubar al
paciente. El desarrollo de las tcnicas de clculo y la minia-
turizacin de los microprocesadores, asociados a los consi-
derables progresos tcnicos en los dispositivos de perfusin,
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
Cuadro I. Tiempo necesario para el pico de accin, y volumen de
distribucin en el momento del pico de accin (segn Glass et al [25]).
Concentracin
Retraso para
pico
Agente V1(l)
el pico V (pico de accin)
de accin/pico d
de accin
plasmtico
(min)
( %)
fentanilo 12,7 3,6 17
alfentanilo 2,19 1,4 37
sufentanilo 17,8 5,6 20
propofol 6,7 2,2 18
V1: volumen del compartimiento central; Vd (pico de accin): volumen de distribucin en el
momento del pico de accin.
permiten hoy en da precisamente eso: el AIVOC, en ingls
TCI, target controlled infusion: entre el anestesilogo y el dis-
positivo de perfusin se interpone un dispositivo de clculo
compuesto por dos partes: un modelo farmacocintico que
permite calcular, a partir de parmetros farmacocinticos
medios del agente considerado, la concentracin resultan-
te de la cantidad de agente perfundido, denominada con-
centracin predicha, o calculada, y un algoritmo de control
del dispositivo de perfusin que permite calcular en cada
instante la cantidad de sustancia necesaria para conseguir
una concentracin predeterminada, denominada concen-
tracin objetivo. El anestesilogo prescribe una concentra-
cin objetivo. El algoritmo calcula la cantidad de agente
necesario para obtener esta concentracin y, conociendo el
agente que est en el dispositivo y su dilucin eventual,
impone al dispositivo de perfusin la velocidad adecuada.
Esta forma de prescribir la anestesia comienza, lgicamen-
te, desde de la induccin.
Despertar de la anestesia
El despertar de la anestesia est regido por principios far-
macocinticos que fijan la salida del agente del comparti-
miento efecto al detener la administracin. Aunque la vida
media de eliminacin ha sido considerada durante mucho
tiempo el parmetro que determina si un agente es de dura-
cin de accin larga o breve, la velocidad a la que la con-
centracin de una sustancia disminuye depende a la vez de
la eliminacin y de la redistribucin del agente a partir del
compartimiento central. En 1992, Hughes describi un
nuevo parmetro farmacocintico particularmente til en
anestesia: el context sensitive half time, es decir, la vida media
contextual o aparente, o incluso el tiempo de disminucin
media [31]. Este parmetro describe el tiempo que emplea
la concentracin de un agente en disminuir a la mitad tras
detener una perfusin a concentracin constante. Tiene en
cuenta la parte inicial de la curva de disminucin, que es la
que ms interesa a los anestesilogos, ya que el agente est
ah todava a concentraciones clnicamente activas, y tam-
bin aquella donde los fenmenos de redistribucin son
ms importantes. Este parmetro depende de la evolucin
de la perfusin; sin embargo, no es el ms til en la prcti-
ca clnica en la medida en que medir o conocer el tiempo
que emplea la concentracin en reducirse a la mitad no
permite calcular simplemente el tiempo de despertar, si es
necesario, para que el paciente abra los ojos, que la con-
centracin disminuya en 80 20 %. Por esta razn ha apa-
recido recientemente un nuevo parmetro: el tiempo de
disminucin (decrement time) cuando cese la perfusin [4].
Este parmetro es el tiempo que se emplea al detener la
perfusin para alcanzar una concentracin que el aneste-
silogo considera como aquella en la que el paciente se va
36-304-A-10
a despertar. Por tanto, hace intervenir a la vez a la farma-
cocintica y la farmacodinmica, y resalta la necesidad de
definir ms precisamente las relaciones cineticodinmicas.
En el marco de la AIVOC, este parmetro puede ser calcu-
lado por el programa informtico de control del impulsor
(l) de la jeringa cuando el anestesilogo determina la concen-
tracin de despertar, como prescribe las concentraciones-
objetivo.
75
5,9
89 Agentes anestsicos y sus coadyuvantes
37
Slo se dar una idea general de la farmacocintica de los
principales agentes utilizados en anestesia. Para obtener
detalles ms amplios, el lector deber remitirse a los cap-
tulos que correspondan a los agentes que le interesen.
Benzodiacepinas (cuadro II)
El diazepam, debido a su dbil aclaramiento, que hace que
el efecto de primer paso heptico sea casi inexistente, es
muy manejable por va oral para la premedicacin anestsi-
ca. En contrapartida, su reabsorcin por va intramuscular
(IM) es muy variable, tanto en el retraso de accin como en
la importancia del efecto producido, por lo que se desa-
conseja esta va. La lentitud de eliminacin del diazepam,
as como la existencia de metabolitos activos de vida media
incluso mayor han hecho que prcticamente no se utilice
en dosis repetidas o en perfusin continua.
El midazolam sufre un efecto de primer paso heptico
intenso, y si se quiere utilizarlo por va oral hay que aumen-
tar las dosis. No existe actualmente una forma galnica
comercializada para la administracin oral. En cambio, la
reabsorcion por va IM es rpida y completa. La breve vida
media de eliminacin del midazolam en comparacin con
otras benzodiacepinas, lo hace ms manejable en perfusin
continua de larga duracin, por ejemplo para la sedacin
en reanimacin.
El flumazenilo, el nico antagonista de las benzodiacepinas
disponible actualmente, tiene una vida media ms breve
que las benzodiacepinas a las que antagoniza, incluso el
midazolam. Por tanto hay que seguir siendo muy prudentes
en su uso, ya que el riesgo de sedacin existe, y exige en oca-
siones una perfusin continua. No se conoce bien la reab-
sorcin por via IM del flumazenilo, pero no parece que cl-
nicamente sea satisfactoria.
Hipnticos intravenosos (cuadro III)
Cualquiera sea la vida media de eliminacin, todos los anes-
tsicos intravenosos tienen una duracin de accin breve
tras una inyeccin nica, ya que la disminucin rpida de
las concentraciones sanguneas garantiza el despertar anes-
tsico durante la fase de distribucin. Sin embargo, la lenti-
tud de los procesos de eliminacin del tiopental lo hace
poco manejable en perfusin continua para el manteni-
miento de la anestesia.
El metohexital puede ser administrado por va rectal, en
particular en el nio para la premedicacin e incluso en la
induccin de la anestesia. La prdida de conocimiento, en
este caso, se correlaciona bien con la concentracin plas-
mtica del producto.
La ketamina es, de hecho, una mezcla racmica de dos is-
meros cuyo poder anestsico concierne sobre todo al deri-
vado dextrgiro. La ketamina puede ser administrada por
va IV para la induccin de la anestesia.
El propofol tiene un aclaramiento superior al flujo sangu-
neo heptico, lo que es signo de la existencia de lugares de
pgina 13
Cuadro II. Parmetros farmacocinticos de las benzodiacepinas.

Parmetros Diazepam [37] Flunitrazepam [32] Midazolam [26] Flumazenilo [20]

F ( %) 100 va oral 80 va oral 90 IM, 50 va oral 16 va oral

T mx (min) 90 va oral 15 va oral 30 IM, 60 va oral 26 va oral
EH ( %) 2 18 41 # 100
Cl (ml/min) 20-35 210-465 500 1 300
eliminacin urinaria ( %) 0 0 0 0
V (l/kg) 0,3 0,6 0,4
Vss (l/kg) 1 3,6 1 1,2
fu ( %) 3 22 4 50
paso placentario S s (menor?) s
T 1/2 E (h) 35 25 2-4 0,8
metabolito activo Desmetil-diazepam no -OH-midazolam No
pKa 3,3 6,15

F: biodisponibilidad; T mx: tiempo mximo; EH: coeficiente de extraccin heptica: Cl: aclaramiento plasmtico total; V: volumen; IM: intramuscular; fu: fraccin libre; T 1/2 E: vida
media de eliminacin; pKa: constante de disociacin; F/M: relacin fetomaterna.

Cuadro III. Parmetros farmacocinticos de los hipnticos intravenosos.

Tiopental [30] Metohexital [30]

Parmetros Propofol [15] Etomidato [3] Ketamina [14]
tiobarbitrico oxibarbitrico

F ( %) 90 IM
T mx (min) 10 (va rectal) 15 IM
EH ( %) 8-20 60 100 100 90
Cl (ml/min) 210 750 2 000 1 500 1 260
% eliminacin urinaria <1 <1 0,3 0 <5
V (l/kg) 0,38 0,35 0,5 0,12 1
Vss (l/kg) 2,2 2,5 3 3 3
fu ( %) 14 15-25 2 23 # 80
paso placentario s (F/M = 1) s s (F/M = 0,6) s (F/M = 0,6) s (F/M 1)
T 1/2 E (h) 12 4 5 3,5 2-3
metabolito activo pentobarbital (3 %) no no no norketamina
pKa 7,6 7,9 7,5

eliminacin extrahepticos. La velocidad de salida de los
compartimientos perifricos (K31) es ms lenta que la velo-
cidad de eliminacin, lo que explica la ausencia de signos
de acumulacin, incluso despus de perfusiones de larga
duracin.
El aclaramiento del etomidato, cercano al flujo sanguneo
heptico, depende, por tanto, de ste. El gran volumen de
distribucin implica una captacin tisular intensa.
Morfnicos (cuadro IV)
En los ltimos aos se han visto prosperar muchas vas de
administracin originales de los morfnicos, sacando prove-
cho de sus propiedades farmacocinticas: administracin
oral de morfina en jarabe, despus en comprimidos, admi-
nistracin epidural, incluso subaracnoidea, de morfina, de
fentanilo o de sufentanilo, administracin transdrmica de
fentanilo. Adems, la aparicin de un morfnico de cintica
completamente nueva, el remifentanilo, destruido muy
rpidamente por las esterasas tisulares, sin duda va a revo-
lucionar hbitos de prescripcin de estos agentes. Por lti-
mo, la analgesia postoperatoria, tanto en el marco de la
ciruga mayor como de la ciruga ambulatoria, est en
plena evolucin.
La rapidez de accin del fentanilo en comparacin con la
morfina se explica por su mayor liposolubilidad. El alfenta-
nilo es cinco veces menos liposoluble que el fentanilo, lo
que explica su bajo volumen de distribucin y, por tanto,
una vida media de eliminacin ms corta, a pesar de tener
un aclaramiento tres veces menor.
A pesar de tener una vida media de eliminacin ms larga,
la disminucin plasmtica de las concentraciones es ms
rpida y determina un despertar ms precoz tras una per-
fusin continua de sufentanilo de duracin inferior a 5
horas que tras una perfusin equipotente de alfentanilo o
incluso de fentanilo. Las diferencias de cintica de accin
de los morfnicos al detener la perfusin continua se expli-
can por sus diferentes vidas medias contextuales.
Curares (cuadro V)
Los curares son los nicos medicamentos utilizados en aneste-
sia que no son liposolubles. Su volumen de distribucin corres-
ponde a los volmenes extracelulares. La cintica de la succi-
nilcolina se conoce bastante mal, ya que no existe un mtodo
simple de dosificacin de la molcula natural en plasma.
Existen dos grandes familias de curares no despolarizantes:
los esteroideos (pancuronio, vecuronio, rocuronio, ORG
9487) y las bencilisoquinolinas (atracurio, mivacurio, cisa-
tracurio, etc.). El atracurio es una mezcla de 10 ismeros
repartidos en tres grupos (cis-cis, cis-trans y trans-trans). Su
gran originalidad consiste en ser parcialmente destruido
por una reaccin qumica no enzimtica: la reaccin de
Hofmann, que prcticamente libera su eliminacin de la
influencia de la edad y de las insuficiencias renal o hepti-
ca. El cisatracurio es uno de los ismeros del atracurio. Su
cintica probablemente es semejante, pero todava no hay
estudios de cintica de poblacin. El mivacurio no se bene-
ficia de la degradacin por la reaccin de Hofmann.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin: SERVIN F.
Principes de pharmacocintique appliqus lanesthsie. Encycl. Md.
Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthsie-Ranimation, 36-304-A-10,
1997, 14 p.

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Cuadro IV. Parmetros farmacocinticos de los morfnicos.

Parmetros Morfina [42] Fentanilo [39] Alfentanilo [13] Sufentanilo [9] Remifentanilo [67] Naloxona [22] Nalbufina [9] Bupremorfina [27]

F ( %) 20 va oral # 0 va oral 16 va oral; 80 IM 60 sublingual

T mx (min) 15 a 30 IM 30 IM
EH ( %) 90 50 40 72 0 (esterasas tisulares) 100 100 88
Cl (ml/min) 1 000 900 300 900 4 000 1 750 1 600 1 400
% eliminacin urinaria urinaria 10 %; fecal 8 % 7 #0 0 0 0 0 (extraccin biliar)
V (l/kg) 0,8 0,35 0,19 0,16 0,2
Vss (l/kg) 3,2 4 0,46 1,74 0,42 2,6 4 2,1
fu ( %) 65 16 10 7 ? 60-75 4
paso placentario s (F/M > 1) s (F/M > 1) s (F/M > 1) s (F/M > 1) s (F/M = 1) s (F/M = 1,4)
T 1/2 E (h) 3,1 3,7 1,5 2,7 0,3 1 2,3 2,6
metabolito activo S (6-glucurnido) no no no (desmetil?) s no
pKa 7,93 8,4 6,5 8,01 7,82 Fenol 9,96; amina 8,71 8,4

Cuadro V. Parmetros farmacocinticos de los curares.

Mivacurio
Parmetros Succinilcolina [28] Pancuronio [52] Vecuronio [52] Rocuronio [56] Atracurio [21]
(trans-trans) [16]

EH ( %) 0 Bilis 10 % ? Bilis? 0
Cl (ml/min) ? 105 364 296 420 5 000
% eliminacin urinaria 5-10 % 60 20 30 2-10
V (l/kg) ? 0,04 0,05 0,03 0,06
Vss (l/kg) 0,2 0,21 0,24 0,15 0,11 0,11
fu ( %) 70 80 70 75 18
paso placentario s (F/M = 1) s (F/M = 0,2) s (F/M = 0,11) s (F/M = 0,5)
T 1/2 E (h) 4 min 2,2 1,2 1 0,3 0,03
metabolito activo s 3 OH pancuronio s () no no

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