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La importancia que tiene el mantener una copia sana del material gentico
para la clula, ha hecho que desde una etapa muy temprana, los seres vivos
desarrollasen toda una serie de estrategias para reparar los daos que se
producen de manera constante en el ADN. Los primeros estudios que analizaron
estos mecanismos se llevaron a cabo en procariotas, ms tarde el campo se
ampli a eucariotas. En ambos casos se observ que dichos mecanismos son
redundantes, es decir que la clula no confa la supervisin y reparacin de su
genoma a uno slo de ellos, sino que dispone de varios que en muchos casos
interaccionan. Se calcula que una clula de mamfero dispone de al menos 130
genes involucrados en tales funciones, y no resultara extrao que, a medida
que se conozca mejor el papel de los distintos genes humanos, aparezcan
nuevos loci relacionados con la reparacin del ADN. Estos datos, por s solos,
dan una idea de la importancia que para una clula tiene el mantener su
genoma sin defectos. Pero el aspecto ms representativo de la importancia de
los mecanismos de reparacin del ADN tal vez sea el gran nmero de patologas
cuya etiologa se asocia a fallos en elementos moleculares en dichos
mecanismos.
REPARACIN DIRECTA
REPARACIN INDIRECTA
Escisin de nucletido. Reparan alteraciones que distorsionan la conformacin del dplex y que
obstaculizaran la transcripcin y replicacin. Generalmente inducidos por bases alteradas o ma
apareadas. Una nucleasa escinde una porcin de la hebra prxima al lugar del dao. Inmediata
resintetiza una nueva siguiendo el molde complementario.
Recombinacin de regiones homlogas/ Unin de fragmentos terminales de hebras rotas. Repa
en las que se ven afectadas ambas hebras, o en las que no existe una hebra complementaria q
actuar de molde fiable. Mecanismo ms complejo que los anteriores.
La etapa ms importante del proceso tal vez sea aquella en la que se detecta el
punto o puntos del genoma donde se localiza la alteracin. Se cree que una de
las condiciones para que esto se pueda llevar a cabo es que la molcula de ADN
se encuentre descompactada, lo que permitira al sistema de deteccin
rastrear dicha regin en busca de errores, que se localizaran por la distorsin
estructural que un apareamiento de bases incorrecto produce en el dplex. En
este sentido hay evidencias de que tanto la replicacin como la transcripcin del
ADN son etapas donde se lleva a cabo una intensa actividad por parte de los
sistemas de reparacin.
Otros de los mecanismos que actuaran para preservar la integridad del material
gentico seran aquellos que, en lugar de intervenir reparando la copia del ADN,
lo haran supervisando la integridad de los desoxirribonucletidos que sern
utilizados para la sntesis del ADN, ya que algunos derivados de estos pueden
ser incorporados por la polimerasa en lugar del d-ribonucletido normal
pudiendo dar lugar a una mutacin , tal es el caso del 8-hidroxi-dGTP.
Esta enzima adems tiene una interesante peculiaridad, y es que se activa por
irradiacin con longitudes de onda visibles prximas al U.V. Aunque en algunos
vertebrados se han detectado enzimas que actan de manera similar a la
fotoliasa no se ha descrito todava para el caso del ser humano, donde este tipo
de alteraciones se repara por otros mecanismos. En este caso, los dmeros de
pirimidina (que se supone un tipo de lesin frecuente que producira el
envejecimiento de la piel) se pueden reparar por otro mecanismo (escisin de
nucletido) que se describir ms adelante.
En este caso la base alterada es retirada del ADN por un tipo de enzimas
denominados glicosidasas. Hay varias y cada una se ocupa de un tipo de
modificacin (Hipoxantina-ADN glicosidasa, uracil-ADN -glicosidasa, etc.).
Cuando estas retiran la base daada se genera un sitio AP (tambin se pueden
generar sitios AP por otras causas), que resultara muy mutagnico si se dejase
sin reparar, ya que bloqueara la replicacin o transcripcin del ADN en ese
punto, por lo que seguidamente interviene una endonucleasa que retira el resto
de ribosa fosfato del sitio AP, dejando un hueco de un nucletido que es
rellenado inmediatamente por la accin de una polimerasa del ADN, por ltimo la
hebra es sellada por la ligasa (Figura 6).
Figura 6. Mecanismo de reparacin por escisin de base.
Como en el caso anterior la ligasa sellar la hebra nueva, dejando de esta forma
reparada la alteracin (en la descripcin de estos mecanismos, y para su
simplificacin, se omiten otras protenas que intervienen en el proceso, y que
son tambin importantes para que este se lleve a cabo). Son muchas las
alteraciones que se reparan por este mecanismo, entre ellas los dmeros de
pirimidina, bases alteradas, etc. En bacterias este sistema est muy bien
estudiado y se parece mucho al que acta en levaduras (eucariotas
unicelulares), aunque en estas ltimas consta de ms elementos y es por ello
ms complejo. En mamferos el sistema es similar al de levaduras lo que
demuestra que est evolutivamente bien conservado.
8.3.3 Mecanismos de reparacin por recombinacin
En general la fase S del ciclo celular resulta crtica para la vida de la clula, ya
que en ella el material gentico a replicar ha de estar en las mejores condiciones
posibles antes de ser transferida a la descendencia, de tal forma que si dicha
copia est muy daada podra bloquear el proceso replicativo, hasta el punto de
que la clula opte por el suicidio (apoptosis) para evitar que pasen genes
defectuosos a la descendencia. El mismo sistema que regula la entrada en
apoptosis alerta a los mecanismos de reparacin de errores en la copia del ADN
celular a transcribir. En caso de que este sistema falle podran acumularse un
nmero excesivo de mutaciones en la clula. En este sistema de control
participan numerosas protenas, aunque una de ellas, la denominada p53 juega
un papel decisivo en el mismo. Una prueba evidente de la importancia de esta
protena en el control del ciclo celular la tenemos en el hecho de que una de las
mutaciones ms frecuentes en tumores afecta a dicha protena, este aspecto se
tratar ms en detalle en el siguiente apartado.