Borrador de trabajo. Versin 2.

(8 Mayo 2007)

TRATAMIENTO FARMACOLGICO EN LA DIABETES

1. DEFINICIN:

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metablicos frecuentes que

comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos diferentes de DM debidos a
una compleja interaccin entre gentica, factores ambientales y elecciones respecto al modo
de vida. Dependiendo de la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia
pueden ser descenso de la secrecin de insulina, decremento del consumo de glucosa o
aumento de la produccin de sta.

El trastorno de la regulacin metablica que acompaa a la DM provoca alteraciones

fisiopatolgicas secundarias en muchos sistemas orgnicos. Por todo esto as como por su
carcter crnico requiere un estrecho seguimiento clnico y una adecuada educacin sanitaria
del paciente para prevenir complicaciones agudas y reducir el riesgo de complicaciones a largo
plazo.

2. DIAGNOSTICO:

El National Diabetes Data Group y la Organizacin Mundial de la Salud han propuesto criterios
diagnsticos para la DM basados en las siguientes premisas:
Glucemia basal 126 mg/dl (<7 mmol/l). Un valor alterado se ha de confirmar en 2
das diferentes. La determinacin debe hacerse en plasma venoso, tras 8 horas de
ayuno y reposo nocturno.
Si existen sntomas tpicos (poliuria, polidipsia y prdida peso) y una Glucemia 200
mg/dl (>11,1 mmol/l) en cualquier momento del da.
En las personas con Glucemia basal entre 110 y 125 mg/dl no hay acuerdo sobre la
prctica sistemtica de TTOG (test tolerancia oral a glucosa) (Consenso Europeo y
ADA). Probablemente se deba individualizar su indicacin en cada caso, valorando los
factores de riesgo para diabetes.

3. CLASIFICACIN DE LA DIABETES MELLITUS

3.1 -Diabetes mellitus tipo 1 (Autoinmune o Idioptica):

Personas generalmente delgadas que padecen de forma aguda sntomas de diabetes y
presentan cetosis y perdida de peso importante.
Necesitan la administracin de insulina para sobrevivir. El debut suele ser antes de los 30 aos,
pero puede aparecer a cualquier edad. El 90% presentan marcadores autoinmunes
(anticuerpos contra la decarboxilasa del cido glutmico, anticuerpos anticitoplasmticos de los
islotes pancreticos y otros). La forma idioptica se concentra en etnias africanas y asiticas y
no presenta marcadores inmunolgicos.

3.2-Diabetes mellitus tipo 2

Inicio insidioso o silente, ausencia de cetosis y presencia de antecedentes familiares. A menudo
asociada a obesidad o sobrepeso (80%). Pueden necesitar tratamiento con insulina para un
correcto control metablico o en situacin de estrs en que tambin pueden presentar cetosis.
Presentan desde una baja secrecin de insulina, sobre todo los delgados, a una alta resistencia
perifrica a la accin de la insulina en los obesos. Constituye un grupo heterogneo sin
marcadores genticos definidos.
Recientemente, la Federacin Internacional de Diabetes, acaba de publicar un consenso
acerca las medidas principales para la prevencin o retraso de la DM 2 1

3.3-Otros tipos especficos de diabetes

Defectos genticos (de la funcin B en la accin de la insulina)

1
 Enfermedad del pncreas exocrina.
Enfermedades endocrinolgicas.
Inducida por frmacos o infecciones.
Formas infrecuentes de origen inmune. Sndromes genticos

3.4 Diabetes Gestacional

Alteraciones del metabolismo de la glucosa detectado durante el embarazo

3.5-Tolerancia alterada a la glucosa (TAG)

El diagnstico requiere la prctica de la prueba de sobrecarga oral de glucosa. Mayor riesgo de
macroangiopata y mortalidad que la poblacin general (3,6)

3.6- Glucemia basal alterada (GBA)

Nuevo grupo comparte con el de la tolerancia alterada a la glucosa, mayor riesgo de
macroangiopata (3,5)

4. CRITERIOS DE CONTROL

El consenso Europeo (European Diabetes Policy Group 1999) establece unos criterios de
control, basados en el riesgo epidemiolgico de complicaciones macro y microvasculares de la
poblacin diabtica. La ADA (American Diabetes Association) acaba de publicar (2007) las
ltimas recomendaciones para todos los pacientes con diabetes:

Objetivo
Plasma venoso
Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130
Glucemia postprandial (mg/dl) <180
HbA1c (%)1 <7
Lpidos
LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6)
TG mg/dl (mmol/l) 150 (1,7)
HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1)
2
Colesterol (mg/dl) <2003
Otros
Tensin arterial mmHg 130/80
Consumo de tabaco NO

1Las cifras de HbA1c se establecen con respecto a un rango no diabtico de 4-6%, segn mtodo de estandarizacin
del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)
2 Current National Cholesterol Educational Program/Adult Treatment Panel III (NCEP/ATPIII) guidelines sugieren que
en pacientes con TG >200 mg/dL, el "no-HDL colesterol" (cholesterol total-HDL) puede utilizarse.
3 Para prevenir riesgo CV en pacientes que se pueda: 6,5%

En la tabla se muestran valores generales para las personas con diabetes. Pacientes con
comorbilidad, los muy jvenes o los mayores, u otros con distintas circunstancias pueden
justificar establecer objetivos individuales de tratamiento. Los valores son para situacin de no
embarazo.

5. APROXIMACIN TERAPETICA:

Los objetivos del tratamiento de la DM de tipo 1 o 2 son : 1) eliminar los sntomas relacionados
con la hiperglucemia, 2) reducir o eliminar las complicaciones de microangiopata o

2
macroangiopata a largo plazo y 3) permitir al paciente un modo de vida tan normal como sea
posible
Para ello es necesaria la educacin del paciente sobre DM, nutricin y ejercicio.
6. TRATAMIENTO FARMACOLGICO:

6.1 DIABETES TIPO 1:

Dado que los diabticos de tipo 1 carecen de produccin endgena de insulina, la
administracin de insulina basal exgena es esencial para regular la degradacin de
glucgeno, la gluconeognesis, la liplisis y la cetognesis. De manera similar, el tratamiento
sustitutivo con insulina postprandial debe ser adecuado para la ingestin de carbohidratos y
promover un empleo y almacenamiento normales de la glucosa.

Gua para la insulinizacin y ajuste del tratamiento

La insulinizacin debe ser individualizada, considerando las caractersticas de cada paciente,

se debe prestar especial atencin a la eleccin de la dosis y del tipo de insulina. Es muy
recomendable iniciar el tratamiento de forma gradual, as como planificar el tratamiento
insulnico en relacin con el horario de comida. Los ajustes en el tratamiento se harn
basndose en los perfiles glucmicos y las modificaciones en el tratamiento insulnico se
realizarn de manera suave y lenta.
Las opciones de tratamiento incluyen, el tratamiento convencional con dos o tres dosis de
insulina NPH o Mezclas o NPL o el tratamiento optimizado con anlogos rpidos e insulina
glargina o detemir.

Para un mayor informacin de los mismos acudir al captulo n1 de la Gua Clnica de Diabetes.
Gerencia de Atencin Primaria de Mallorca, 2004

6.2 DIABETES TIPO 2:

Los objetivos del tratamiento en la diabetes de tipo 2 (DM2) son similares a los del tipo 1.
Aunque el control glucmico suele dominar el tratamiento del diabtico de tipo 1, la atencin del
paciente de tipo 2 debe prestar atencin tambin al tratamiento de los trastornos asociados con
este tipo de diabetes (obesidad, hipertensin, dislipemia, patologa cardiovascular) y a la
deteccin y el tratamiento de las complicaciones especficas de la diabetes.
Estos trastornos exceden el objetivo de este documento, por lo que para un anlisis de los
mismos acudir al captulo n1 de la Gua Clnica de Diabetes. Gerencia de Atencin Primaria de
Mallorca, 2004

3
 CAMBIO DE ESTILO DE
HbA1c<7% VIDA + METFORMINA

OK

HbA1c7%

+ + +
SULFONILUREA GLITAZONA
INSULINA BASAL + FO

HbA1C>7%
HbA1C>7% + HbA1c7%
+
GLITAZONA SULFONILUREA

INSULINA BASAL Y PRANDIAL

+METFORMINA
+GLITAZONA????
Se pasar al nuevo escaln
terapetico si HbA1c7% durante 6
meses

El defecto insulinosecretor es progresivo y por tanto, para conseguir un control metablico

adecuado se requerir ir modificando el tratamiento. Inicialmente se empezar con consejos
dietticos y de actividad fsica, que se mantendrn siempre.

Cuando no sean suficientes dichas medidas, se iniciar un frmaco oral: metformina.

Cuando la monoterapia ya no resulte suficiente para lograr un control adecuado, se recurrir al

tratamiento combinado con dos frmacos orales insulina. Con el tratamiento combinado de
insulina nocturna y metformina sulfonilureas o glitazonas se puede conseguir un control
metablico bueno, con menor riesgo de hipoglucemias y mayor comodidad para el paciente.

Por ltimo, cuando el control metablico deje de ser satisfactorio, se introducir una segunda
dosis de insulina diurna, se suspendern sulfonilureas, pero se mantendr la metformina para
minimizar la ganancia ponderal asociada a la insulina.

El tratamiento insulnico en la DM 2, se plantea como escalonamiento de pautas, segn fracase

la anterior para obtener el objetivo de HbA1c o condiciones de calidad de vida apropiadas al
paciente concreto

Una dosis diaria: Generalmente al acostarse o con la cena.(insulina NPH o NPL y en

segunda opcin anlogos lentos, por menor riesgo de hipoglucemia).
Dos dosis diarias: en desayuno y cena. Se emplea NPH, NPL, Mezcla 30/70, Mezcla
25/75 segn el grado de control obtenido, pudindose intercambiar entre ellas.
Tres dosis diarias: en desayuno, comida y cena. Prcticamente siempre con Mezclas
50/50, 30/70 25/75.
Dosis mltiples: se administra antes de desayuno, comida y cena (rpida) y al
acostarse (o en otro momento, lenta). Se utiliza anlogos rpidos y anlogos lentos
(dependiendo de la dosis/Kg , maana y noche).

Monoterapia:
El tratamiento siempre incluir medidas encaminadas a mejorar la sensibilidad a la insulina:
dieta hipocalrica, ejercicio y reduccin de peso (por lo menos moderada).
Cuando estas medidas resulten insuficientes para mantener un control adecuado (HbA1c <7%)
se introducir tratamiento farmacolgico.

4
La METFORMINA es el tratamiento de eleccin en el paciente insulinoresistente2,3.
En septiembre de 1998 se publicaron los resultados del mayor ensayo clnico sobre la DM2,
The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). En los 20 aos que ha durado el estudio, se han
demostrado claramente los beneficios del tratamiento "intensivo" (niveles de glucemia en
ayunas de 6 mmol/L = 109 mg/dl) para reducir las complicaciones, sin disminuir la calidad de
vida del paciente, aunque algunos pacientes aumentaron de peso y otros tuvieron
hipoglucemias con mayor frecuencia.

En caso de contraindicacin o intolerancia a metformina,

Si la glucemia basal es > 140 mg/dl, se elegir una glitazona o secretagogo.
Si la glucemia basal es < 140 mg/dl, para evitar hipoglucemias, se preferirn
inhibidores de la -glucosidasas.
- En pacientes diabticos tipo 2 delgados, en personas con nefropata o hepatopata de
base, que impiden el empleo de antidiabticos orales, y en las personas hospitalizadas
por enfermedad aguda es previsible que la necesidad de INSULINIZACIN sea ms
precoz que en los obesos.

Tratamiento combinado biterapia:

En el UKPDS se muestra como la diabetes es un problema de naturaleza progresiva, y con el

transcurso del tiempo va aumentando la proporcin de pacientes que no responden a la
monoterapia.
La terapia combinada puede representar el paso hacia la optimizacin del tratamiento en la
DM2. Existen estudios que demuestran que la combinacin de frmacos proporciona nuevas
herramientas para el control de la diabetes, aunque stos no muestran beneficios sobre
mortalidad y/o complicaciones de la diabetes, sino sobre el control metablico.

Las opciones de tratamiento combinado incluyen:

De eleccin

- METFORMINA Y SULFONILUREA (glibenclamida, la glipizida son las ms estudiadas):4, 5

Es la asociacin con mayor experiencia de uso. Especialmente indicada en pacientes
delgados y sin datos clnicos que sugieran insulinoresistencia.
Consigue una reduccin adicional de la HbA1c de 1-2 puntos.
La mayora de los estudios donde se aade la metformina en pacientes con fracaso primario o
secundario a sulfonilureas en monoterapia consiguen una reduccin de un 25-30 % en la
glucemia en ayunas y de aproximadamente un 1 punto en las cifras de hemoglobina
glucosilada. No se incrementan los efectos secundarios de ninguna de las drogas,
disminuyendo los niveles circulantes de insulina. Adems, la metformina ejerce un efecto
beneficioso sobre la dislipemia, independiente de la mejora en el control glucmico.

-METFORMINA Y TIAZOLIDINDIONA (ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA):6

Experiencia de uso ms limitada. Consigue una reduccin adicional de HbA1c de 1 punto.
Se ha comprobado un efecto sinrgico de su asociacin, tanto en la HbA1c y glucemia basal
como en otros componentes del sndrome metablico: disminucin de tensin arterial,
microalbuminuria y cidos grasos libres.
Indicado en aquellos pacientes con sndrome metablico.
Los datos clnicos que sugieren insulinoresistencia:
a. Obesidad, sobrepeso o permetro abdominal > 102 cm en varn y 88 cm en
mujeres;
b. HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL-c)
c. Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovrica.
d. Esteatosis heptica o esteatohepatitis

-METFORMINA E INSULINA

5
Se iniciar insulina, primero, si es posible, en forma de dosis nica nocturna y luego en dos
dosis, asociadas en ambos casos a metformina.

En estudios donde los regmenes que utilizaron antidiabticos orales con insulina NPH a la
hora de acostarse proporcionaron control glucmico equivalente a la monoterapia con insulina
(administrada dos veces al da, o inyecciones diarias mltiples). En trminos generales, el
tratamiento de combinacin de insulina con antidiabticos orales se asoci a una reduccin
relativa del 43% en el requisito total diario de insulina en comparacin con la monoterapia con
insulina.
En cuanto a seguridad, en general, no hay diferencias significativas en la frecuencia de
hipoglucemia sintomtica o bioqumica entre la insulina y los regmenes de tratamiento de
combinacin ni tampoco en calidad de vida. El tratamiento de combinacin con insulina NPH a
la hora de acostarse incrementa estadsticamente mucho menos el peso en comparacin con la
monoterapia con insulina rpida o lispro, siempre que se utiliza la combinacin metformina
sulfonilurea.7

Alternativo:

- METFORMINA Y REPAGLINIDA O NATEGLINIDA:8, 9, 10

Menor experiencia a largo plazo. Se consigue una reduccin adicional de la HbA1c de 1 punto
con repaglinida y de 0.7 puntos con nateglidina.
La repaglinida puede ser til en sujetos con horarios irregulares o con hipersensibilidad a
sulfonilureas (nateglinida no est autorizada para monoterapia en nuestro pas).

En pacientes con insuficiencia renal (IR) leve (aclaramiento de creatinina > 60), puede
usarse gliquidona o repaglinida. En IR moderada-severa se insulinizar.

- METFORMINA E INHIBIDOR DE -GLUCOSIDASAS:

Menor experiencia, (reduccin adicional de HbA1c entre 0,5 y 1 punto). Poco justificada esta
asociacin, por el posible incremento de los efectos secundarios gastrointestinales y por la
posible alteracin en la biodisponibilidad de la metformina al usar de manera concomitante
acarbosa.
En ancianos con glucemias preprandiales poco elevadas y glucemias postprandiales
elevadas, puede ser til el tratamiento con un inhibidor de las -glucosidasas, para minimizar el
riesgo de hipoglucemia.

-SULFONILUREA Y TIAZOLIDINDIONA: (rosiglitazona, pioglitazona)11

Escasa experiencia, se consigue una reduccin adicional de HbA1c de 1.3 puntos.
Se obtienen reducciones de las cifras de HbA1c, similares a las obtenidas con la combinacin
sulfonilureas + metformina, con mejoras significativas en pacientes no controlados con
monoterapia.

- SULFONILUREA E INHIBIDOR DE LA ALFAGLUCOSIDASA:

Reduccin adicional de HbA1c menor a 1 punto.
La adicin de acarbosa en pacientes mal controlados con sulfonilureas reduce la glucemia
postprandial significativamente (unos 30 mg/dl), y slo ligeramente la glucemia en ayunas, con
un descenso total de la HbA1c de 0.5-1 puntos. La utilizacin como terapia combinada primaria
ha sido comparada con el empleo de monoterapia con tolbutamida, mostrando ventajas.
La adicin de miglitol al tratamiento en pacientes inadecuadamente controlados con
sulfonilureas o metformina reduce a las 24 semanas la HbA1c en un 0.4 puntos.

Tratamiento combinado tres frmacos:

Es una alternativa con menos experiencia de uso y evidencia de eficacia, por lo que debe
quedar reservada para aquellos casos en los cuales el paciente no desee usar insulina. En
tales casos, cabe recurrir a la asociacin de metformina, sulfonilurea y una glitazona,
combinacin con la cual es posible reducir la HbA1c hasta un 1 punto.

Aspectos a tener en cuenta para decidir si aadir una glitazona o insulinizar:

6
 La evidencia de cada frmaco en la reduccin de complicaciones diabticas: Insulina
ha demostrado reducir el riesgo de complicaciones mientras que las glitazonas no han
demostrado reducciones de las mismas (ensayo PROactive y de la J Am Coll Cardiol
abril 2007).
El perfil de seguridad de cada frmaco: El perfil de seguridad de insulina a largo plazo
est mejor establecido que el de las glitazonas. Valorar el riesgo de hipoglucemias con
insulina y el riesgo de edemas e insuficiencia cardiaca con glitazonas.
La probabilidad de alcanzar el control glucmico con terapia oral. Aadir una glitazona
a la biterapia con metformina y una sulfonilurea, ambas a las dosis mximas toleradas,
consigue un 1 punto de disminucin adicional de la HbA1c.
La existencia de comorbilidad que puede limitar el uso de los frmacos (por ejemplo:
las glitazonas estn contraindicadas en insuficiencia cardiaca clase funcional I-IV de
la NYHA).
Las preferencias del paciente y si hay problemas para insulinizar.

7.EFECTOS COMPARATIVOS DE DIFERENTES HIPOGLUCEMIANTES ORALES

En Espaa existen comercializados cinco grupos de frmacos con diferentes mecanismos de

accin dirigidos a reducir la hiperglucemia:
7.1 FRMACOS QUE ESTIMULAN LA SECRECIN DE INSULINA:

7.1.1.Sulfonilureas
EFICACIA:

Podemos esperar una reduccin en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1.5-2% en la

HbA1c.
Hay varios factores que pueden predecir la respuesta a las sulfonilureas, tales como la edad,
peso, duracin de la diabetes, tratamiento previo con insulina y glucemia basal. Los pacientes
que probablemente van a responder mejor, tienen un diagnstico reciente (< 5 aos), edad
superior a 40 aos, peso 110-160 % del peso ideal, glucemia basal < 200 mg/dl, nunca han
requerido insulina o sus necesidades estn por debajo de 40 UI/da. Si se cumplen estos
criterios, los fallos primarios son inferiores a 15 %. El fallo secundario a sulfonilureas se ha
estimado en 10 % por ao.

No se ha demostrado en ningn ensayo clnico que alguna sulfonilurea sea superior a otra en
cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la mxima dosis efectiva. Por el contrario,
en ensayos clnicos controlados frente a placebo se ha mostrado que tanto la glibenclamida,
como la glipizida y la glimepirida son equivalentes. Resultados similares se han publicado en
estudios que comparan sulfonilureas de primera generacin (clorpropamida) con las de
segunda generacin (glibenclamida).
SEGURIDAD:

La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5%). El principal efecto secundario es la

hipoglucemia, que se ha visto ms frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida
media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Aunque en dosis mximas, las
sulfonilureas de primera generacin tienen potencia similar a las de la segunda generacin,
pero vida media ms prolongada, mayor incidencia de hipoglucemia, e interacciones
farmacolgicas ms frecuentes
Hipoglucemias leves-moderadas ocurren en 14 % de los pacientes ao e hipoglucemias graves
en 0.6 % pacientes-ao (UKPDS).
La glimepirida y gliclazida de liberacin modificada presentan menos hipoglucemias y la
glipizida episodios de menor duracin.

Contraindicaciones: DM1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal (gliquidona, glipizida,

gliclazida y glimepirida se pueden dar en insuficiencia renal leve-moderada), reacciones

7
adversas a sulfonilureas, alergia a sulfamidas e insuficiencia heptica grave. Cetoacidosis
diabtica.
Precauciones: Con el alcohol y aspirina las hipoglucemias suelen ser ms prolongadas y
severas.
Los betabloqueantes interfieren la respuesta de las hormonas de la contrarregulacin en el
curso de una hipoglucemia.
Los anticoagulantes y las sulfonilureas inhiben su metabolismo de forma recproca, debiendo
reducir la dosis de ambos si se administran conjuntamente.
POSOLOGA:

Administrar antes de las comidas, ya que la ingesta disminuye su absorcin (glimepirida y

gliclazida de liberacin modificada se puede dar antes o con las comidas). Se recomienda
comenzar con medio o un comprimido antes del desayuno hasta un mximo de 3 comprimidos
al da.

Vida media (h) Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima( mg/da)

CLORPROPAMIDA 24-48 125 500
GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15
(1)
GLICLACIDA 6-15 80 / 30 320 / 120(1)
GLIPIZIDA 3-7 2.5 - 5 20
GLIQUIDONA 1-5 15 - 30 120
GLIPENTIDA 2.5 - 5 20
GLIMEPIRIDA 5-9 1 8
(1) en funcin de la presentacin

SELECCIN DE SULFONILUREAS

La eficacia en trminos de control glucmico es similar entre todas ellas.

Los episodios de hipoglucemia tienen mayor probabilidad de ocurrir con aquellas
sulfonilureas de semivida larga, como clorpropamida y glibenclamida, por lo que en
ancianos es ms recomendable utilizar gliclazida o glipizida
Si fallo renal leve gliquidona
Si insuficiencia heptica leve glipizida

7.1.2 Meglitinidas:
Aportan la ventaja de tener un comienzo de accin rpido (30 minutos) y de corta duracin,
circunscrito al periodo postprandial (4 horas), por lo que facilita el horario de las ingesta.

EFICACIA:12, Error: Reference source not found,13, 14

En monoterapia, slo est aprobada la repaglinida, mientras que la nateglinida slo est
indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con DM2 inadecuadamente
controlados con una dosis mxima tolerada de metformina en monoterapia.

La repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina en las cifras de

glucemia y HbA1c (reduccin de 0,5% en la HbA1c), con un mejor control de las glucemias
postprandiales. No ha demostrado beneficio en las complicaciones clnicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que
no hayan alcanzado un buen control glucmico con la terapia convencional

8
La combinacin de repaglinida/metformina consigue niveles ms bajos y reducciones mayores
respecto a nivel basal de HbA1c, as como reducciones significativas en la glucemia basal
frente a la combinacin nateglinida/metformina, con un nivel similar de efectos secundarios. 15

La nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin nateglinida y metformina

se comparara en un ensayo clnico frente a la combinacin metformina y sulfonilurea, que es la
ms evaluada.
SEGURIDAD:

Efectos secundarios: La hipoglucemia es el principal efecto secundario descrito. En estudios

que comparan la repaglinida con sulfonilureas parece observarse un muy discreto menor
nmero de episodios pero lo ms importante es que son de menor intensidad y duracin.

Contraindicaciones: DM1, hipersensibilidad a repaglinida o nateglinida, embarazo o lactancia,

insuficiencia heptica severa o tratamiento con gemfibrocilo.

Precauciones: en personas mayores de 75 aos y en insuficiencia renal grave o dilisis, o en

tratamiento concomitante con inductores o inhibidores del citocromo CYP 3A4:
Inhibidores: Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina
Inductores: rifampicina, fenitona
POSOLOGA:

Administrar 15 minutos antes de las comidas (entre 0 y 30 minutos).

Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima( mg/da)
(1)
REPAGLINIDA 0,5-1 16
NATIGLINIDA 30-60 360
(1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabtico, recomendndose comenzar a las 24 horas de haber
administrado el antidiabtico que se suprime

SELECCIN DE MEGLITINIDAS

Por todo lo expuesto en los apartados de eficacia y seguridad la repaglinida es la meglitinida

seleccionada para la Gua Farmacoteraputica Interniveles de Baleares.

7. 2 FRMACOS QUE DISMINUYEN LA RESISTENCIA INSULNICA

7. 2.1 Disminuyendo la liberacin heptica de glucosa: Metformina

EFICACIA:

Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento inicial de la DM2, tanto en presencia como en

ausencia de obesidad.16, Error: Reference source not found La metformina reduce la glucemia
basal sobre 60-70 mg/dl y la HbA1c en 1,5 - 2%. Adems de sus efectos sobre la glucemia,
tienen efectos favorables sobre los lpidos, independientemente de la mejora en el control
glucmico (reduccin de triglicridos, LDL y colesterol total). Otros potenciales beneficios se
asocian a una falta de aumento de peso (incluso pueden producir prdida de peso), no
produccin de hiperinsulinemia, y no causa hipoglucemia. Error: Reference source not found
Es el nico frmaco para el tratamiento de la DM2 que ha demostrado disminuir la
morbimortalidad cardiovascular17

SEGURIDAD:

Los problemas gastrointestinales, fundamentalmente diarrea y disconfor abdominal, son el

principal efecto adverso y ocurren en el 20-30% de los pacientes. Suelen ser moderados y
transitorios, y se pueden minimizar disminuyendo la dosis.

9
En un 5% de los pacientes no se consigue la tolerancia y hay que retirar la medicacin. La
metformina puede interferir con la absorcin de vitamina B12, pero raramente esto tiene
significacin clnica.
La acidosis lctica es rara cuando se usa correctamente. Se ha publicado una frecuencia de
8,4 casos por 100.000 pacientes-ao. En una revisin de la Cochrane 2003, no encuentra
diferencias entre la incidencia de acidosis lctica en diabticos tratados con metformina y
diabticos tratados con frmacos orales distintos a la metformina.

Contraindicaciones:
Absolutas: insuficiencia renal (creatinina en plasma > 1,5 mg/dl en varones o > 1,4 mg/dl en
mujeres, o filtrado glomerular < 60 ml/m), alcoholismo, insuficiencia heptica, insuficiencia
respiratoria, desnutricin importante, gestacin o lactancia.
Relativas: uso de contrastes yodados, frecuentes infecciones, insuficiencia cardiaca
congestiva, preparacin quirrgica. En todos estos casos est contraindicada temporalmente
mientras dure la situacin. Es importante advertir al paciente que debe suprimir la toma de
biguanidas 24-48 horas antes de una intervencin quirrgica y del empleo de pruebas con
contraste.
POSOLOGA:

Se recomienda comenzar con 0,5-1 comprimidos durante el almuerzo (0-1-0), y se va

incrementando gradualmente de 0,5-1 comprimidos en las otras comidas (desayuno y cena: 1-
1-0, 1-1-1) segn los perfiles glucmicos hasta un mximo de 3 comprimidos /da.

Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima( mg/da)

METFORMINA 850 2550

7. 2.2 Aumentando la captacin de glucosa por los tejidos perifricos: Tiazolidindionas

(glitazonas)

EFICACIA: 18,19,20,21,22,23 24,25,26,27,28

-En mono o bioterapia:

De forma global, los efectos clnicos de las glitazonas en el tratamiento de pacientes con DM2,
tanto en monoterapia como en combinacin, pueden resumirse en que su utilizacin disminuye
tanto los niveles de glucemia basales como los postprandiales; asimismo, tambin reducen los
niveles circulantes de insulina.
El control glucmico medido como disminucin de hemoglobina glucosilada alcanzado en los
ensayos clnicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es
similar al conseguido con los frmacos comparadores metformina y sulfonilureas.
El tratamiento con glitazonas consigue una reduccin de los valores de la hemoglobina
glucosilada en torno al 1-2%.
En este sentido, no parece que la eficacia hipoglucemiante de pioglitazona difiera de la de
rosiglitazona29

-En triple terapia:

Tres ensayos clnicos aleatorizados han comparado la triple terapia con pioglitazona o rosiglitazona,
administrados junto con una sulfonilurea y metformina frente a la biterapia con metformina y
sulfonilurea. En la rama de la triple terapia se consiguen unas reducciones adicionales de HbA 1c de
0,3-1,1% frente a la biterapia. Al igual que en monoterapia y biterapia, los efectos adversos
observados en los grupos tratados con pioglitazona o rosiglitazona han sido aumento de peso y
aparicin de edemas.

SEGURIDAD:

FRACTURAS SEAS EN MUJERES:

10
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha notificado con
fecha de abril 2007 una alerta de farmacovigilancia, respecto al riesgo de fracturas seas en
mujeres, procedente del anlisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona
y pioglitazona respectivamente.30

Estudio ADOPT Estudio PROactive

Grupos % Fracturas Grupos de tratamiento % Fracturas
tratamiento
Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%
Metformina 5,09% Placebo 2,5%
Glibenclamida 3,47%

El incremento en el nmero de facturas asociado al tratamiento con glitazonas no se observ

entre los hombres. La mayora de las fracturas se presentaron en extremidades,
desconocindose el mecanismo involucrado en este efecto.

OTROS EFECTOS SECUNDARIOS:

-Incremento de peso que suele ser mayor que con sulfonilureas. Se ha descrito retencin de
lquidos, con asociacin de edemas, anemia por hemodilucin y cardiomegalia sin hipertrofia
ventricular izquierda, sobre todo si se asocia a insulina.
-No existe contraindicacin ni hay que ajustar dosis en pacientes ancianos o en personas con
insuficiencia renal leve o moderada.
-Pioglitazona parece actuar ms favorablemente sobre el perfil lipdico que rosiglitazona.(LDL)
No obstante, ambas tienen un efecto mnimo o no afectan los niveles de colesterol-HDL y de
triglicridos. No se conoce la relevancia en el perfil cardiovascular de las diferencias detectadas
en cuanto al perfil lipdico.

Contraindicaciones: En pacientes con DM1, en el embarazo y lactancia, ante

hipersensibilidad al producto o sus componentes, en presencia de problemas hepticos (no
usar si ALT > 2,5 veces y suspender si ALT > 3 veces) o insuficiencia cardiaca grados III - IV y
en asociacin con insulina.

PREVENCIN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES:

Recientemente se han publicado dos ensayos con tiazolidindionas. En uno de ellos, se evalu
la eficacia de la pioglitazona en la disminucin de las complicaciones macrovasculares en
pacientes DM 2 en prevencin secundaria (PROactive) y, en el otro, se ensay el efecto de la
rosiglitazona en la mortalidad global y la disminucin de la evolucin a diabetes en pacientes
con intolerancia a la glucosa y/o glucemia basal alterada (DREAM).

Estudio PROactive31,32
1. La pioglitazona no disminuye las complicaciones macrovasculares de los
pacientes DM 2 en prevencin secundaria y s incrementa los casos de
insuficiencia cardiaca.
2. En el estudio no se vieron diferencias estadsticamente significativas en la variable
principal (Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no
fatal, ACV, sndrome coronario agudo, intervencin endovascular o quirrgica de
arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputacin por encima del
tobillo): 19,7% pioglitazona vs 21,7% placebo; HR 0,90, IC 95%: 0,80-1,02
3. Tampoco se observaron diferencias en cada una de las variables secundarias que
conforman la variable principal. Sin embargo y ante estos resultados negativos, los
autores encuentran diferencias significativas en una variable secundaria( Variable
combinada: muerte, infarto de miocardio no fatal y ACV ) que no describieron en el
artculo en el que explican la metodologa del estudio 13: (11,6% pioglitazona vs
13,5% placebo; HR 0,84, IC 95%: 0,72-0,98). Es en base a este resultado que las
conclusiones de los autores consideran que pioglitazona reduce las complicaciones
macrovasculares, a pesar de que no se no se ajustan a los resultados reales del
estudio.

Estudio DREAM 33, 34, 35

11
 1. En este estudio se incluan pacientes con intolerancia a la glucosa o glucemias
basales elevadas a los que se aleatorizaba a recibir rosiglitazona o placebo con el
objetivo principal de medir, en una variable combinada, muerte por cualquier causa
o diagnstico de diabetes. La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de
desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la
mortalidad total y adems incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca.
2. Por tanto en los pacientes con riesgo de ser diabticos no se debera utilizar la
rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algn tipo de beneficio adicional
sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que
no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.

Un ensayo clnico, recin publicado (abril 2007), sugiere que la rosiglitazona tampoco
reduce las complicaciones macrovasculares36
La utilizacin de rosiglitazona en DM 2 con IC (NYHA I-II) no produjo cambios
ecocardiograficos, ni alteraciones en la FEVI tras 52 semanas. No consigue reducir la
mortalidad global o cardiovascular y sin embargo consigue aumentar la incidencia de
edema o el empeoramiento del miso, en el caso de que ya existiera, as como un
aumento de IC.(ver tabla)

Variables secundarias: Resultados

Mortalidad global o empeoramiento IC
Mortalidad global
Muerte cardiovascular
Empeoramiento de edema, o nueva aparicin
Aumento en el tratamiento de IC
RRR 1.283 ( IC 95: 0.5133.209)
RRR 1.495 ( IC 95% 0.4874.593
RRR 1.134 (0.3034.254), 0.85
Rosiglitazona 28 vs placebo10 p 0.005
Rosiglitazona 36 vs placebo20 p 0.037

POSOLOGA:

Se pueden administrar con o sin alimentos. Se debe hacer seguimiento de las cifras de
transaminasas cada 2 meses el primer ao, y posteriormente de forma peridica. (Esto es
debido a que la troglitazona, se retir del mercado de Estados Unidos por hepatotoxicidad y
relacin con una reaccin heptica idiosincrsica que culminaba en ocasiones en insuficiencia
heptica)
Su concentracin estable en plasma se alcanza tras 4-7 das de tratamiento y sus efectos
hipoglucemiantes los consigue en la segunda semana tras el comienzo del tratamiento.

Dosis inicial (mg/da) Mximo( mg/da)

PIOGLITAZONA 15 45
ROSIGLITAZONA 4 8

SELECCIN DE GLITAZONAS

Rosiglitazona vs Pioglitazona:

No se han comparado ambos frmacos en un solo ensayo hasta la fecha, lo que facilitara
determinar cul de ellos es ms eficaz en alcanzar un adecuado control glucmico o en
conseguir cambios en el colesterol.

7.3 FRMACOS QUE ENLENTECEN LA ABSORCIN DE HIDRATOS DE CARBONO:

7. 3.1 Inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales:

EFICACIA:

12
La revisin de ensayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duracin, que
compararan la monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa con otras intervenciones en
pacientes con DM 2, reflejan un efecto sobre la hiperglucemia menor que con las sulfonilureas
y la metformina: reduccin de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la glucemia
postprandial, y de 0,5- 1 puntos en la HbA1c. 37

La acarbosa tuvo un efecto claro sobre el control de la glucemia en comparacin con el

placebo: hemoglobina glucosilada -0,8% (IC 95%: -0,9 a -0,7), glucemia en ayunas -20mg/dl
(IC95%: -24,5 a 16,3) , glucemia postcarga -41,8 mg/dl (IC95%: -49,1 a -34,5). El efecto de la
acarbosa sobre la hemoglobina glucosilada no fue dependiente de la dosis. Se encontr un
efecto de disminucin sobre la insulina postcarga y ningn efecto clnicamente relevante sobre
los lpidos o el peso corporal. Los efectos adversos fueron principalmente de origen
gastrointestinal y dependientes de la dosis.

Comparada con la sulfonilurea: la acarbosa redujo los niveles de insulina en ayunas y

postcarga en -24,8 pmol/L (IC95%: -43,3 a -6,3) y -133,2 pmol/L (IC 95%: -184,5 a -81,8)
respectivamente, y caus ms efectos adversos.
Su utilidad clnica es la correccin de hiperglucemias postprandiales. 38

SEGURIDAD:

Los problemas gastrointestinales son el principal efecto secundario y ocurren en el 30% de los
pacientes tratados. Se han descrito movilizacin de transaminasas cuando se utilizan a dosis
mxima
Contraindicaciones: Tratamiento en monoterapia de la DM1, pacientes con trastornos
gastrointestinales, embarazo, lactancia, insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl), cirrosis
heptica.

POSOLOGA:

Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima( mg/da)

Acarbosa 150 600
Miglitol 150 300

SELECCIN DE ALFAGLUCOSIDASAS

El miglitol no ha demostrado ventajas mientras que la acarbosa en asociacin ofrece una

modesto control de las hiperglucemias postprandial. La evidencia cientfica que sustenta la
eficacia de la acarbosa en la DM, la sita en el ltimio escaln, para un mejor control de las
glucemias prandiales, que probablemente podra controlarse con una dieta adecuada. Por todo
esto consideramos que ni el miglitol ni la acarbosa deben ser seleccionados para la Gua
Farmacoteraputica Interniveles de Baleares
7.4 NUEVOS FRMACOS COMERCIALIZADOS:

Actualmente se encuentran en estudio los siguientes frmacos para la diabetes, que

procederemos a posicionar dentro de la Gua Farmacoteraputica Interniveles de Baleares
cuando hayan sido aprobados y registrados en nuestro pas.

7. 4.1 Pramlintide, anlogo sinttico de la amilina humana. Est aprobado por la FDA para uso
concomitante con insulina en pacientes con DM 1 y junto a insulina o la combinacin de
insulina con metformina y /o sulfonilurea en DM 239
7.4.2 Exenatide: se trata de la primera molcula perteneciente a una nueva clase: incretin
mimietic drugs se est estudiando como alternativa a la insulina en el tratamiento combinado
con metformina o sulfonilureas o ambas en pacientes con DM 2 y mal control metablico. 40

8. EFECCTOS COMPARATIVOS DE DIFERENTES TIPOS DE INSULINA

13
En la actualidad, adems de las ya conocidas insulinas de accin rpida (regular) y de accin
intermedia (NPH) existen los nuevos anlogos de insulina de acin prolongada y ultrarrpida,
en las que se ha cambiado alguno de los aminocidos por otro o se ha aadido uno nuevo, con
el objetivo de mejorar el perfil farmacocintico.

Los tipos de presentacin son viales y jeringas precargadas, con una concentracin de 100
UI/ml. Adems la tecnologa ha permitido disponer de nuevos sistemas e administracin:
bombas de infusin continua e insulina inhalada

Caractersticas farmacocinticas de los distintos tipos de insulinas

Tipo Inicio de accin Pico mximo Duracin

Rpidas 10-30 min 1-4 h 5-6h
Aspart 9-18 min 1-3h 3-5h
Lispro 15 min 60min-1,2h 2-5h
NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h
Glargina 1-2 h - 20-24h
Detemir 1-2 h 6-8 h 24h

8.1 INSULINAS HUMANAS BIOSINTTICAS: Insulina soluble, regular o rpida e Insulina

isofnica

Se utilizan tanto para al administracin relacionada con las comidas como la basal.

Insulina soluble, regular o rpida.

Es la molcula de insulina humana no modificada: su cadena de aminocidos es igual que la
de la insulina producida por el pncreas y no se le aade ningn retardante o producto que
modifique su farmacocintica.
Se puede administrar por va subcutnea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal.
Insulina isofnica
Es la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) que se obtiene al aadir a la insulina soluble
un retardante proteico, que es la protamina. De este modo, el inicio, el pico mximo y la
duracin de su accin se retardan en el tiempo.

8.2 ANLOGOS DE INSULINA:

8.2.1 Anlogos de accin rpida: insulina lispro e insulina aspart

Tienen menor tendencia a asociarse en complejos hexamricos que la insulina humana y se

absorben con ms facilidad, por lo que su comienzo de accin es ms rpido, el pico ms
elevado y la desaparicin del efecto ms rpida.

Ventajas que aportan los anlogos rpidos de insulina respecto de la insulina regular:
a) Efecto hipoglucemiante ms precoz. Coincide con el mayor pico glucmico provocado por la
ingesta, de modo que controla ms eficazmente la glucemia posprandial.
b) Menor duracin de accin, que se traduce en menor incidencia de hipoglucemias
posprandiales
c) Flexibilizan los horarios de administracin respecto a la insulina regular: se administran
inmediatamente antes de comer, aunque tambin se pueden inyectar durante la comida o
inmediatamente despus de terminar la ingesta, de forma que es ms cmodo para el paciente.
Sin embargo, en la DM 2 requieren la administracin concomitante de insulinas retardadas al
ser su efecto ms corto que la insulina regular y puede haber hiperglucemias antes de la
comida siguiente.
d) El perfil de seguridad de estas insulinas es similar al de la insulina rpida/regular.

14
EFICACIA:

Los anlogos ultrarrpidos administrados inmediatamente antes de las comidas, producen un

control glucmico postprandial mejor en DM 1 y similar en los tipo 2, en relacin a la insulina
rpida administrada 30 minutos antes de las comidas. Sin embargo, pocos estudios
demuestran una mejora con respecto a la hemoglobina glucosilada: los anlogos ultrarrpidos
consiguen un control similar o algo mejor en DM1 y similar en DM2, cuando se comparan con la
insulina regular.41,42
En una revisin Cochrane que incluye 42 ensayos clnicos, en un total de 7.993 diabticos, los
anlogos disminuyen los niveles de HbA1c un 0,1% ms que las insulinas convencionales en
DM1, (disminucin discreta aunque estadsticamente significativa), pero no en DM2.
Adems, parecen reducir la incidencia de hipoglucemia severa tanto en DM1 como en DM2,
pero no la incidencia global de hipoglucemia.43

Por el momento no se dispone de ensayos clnicos que comparen entre si la eficacia de los
diferentes anlogos de accin rpida. De manera indirecta (efectos en los niveles de HB1Ac),
ambos son prcticamente equivalentes, aunque se tiene ms experiencia de uso con insulina
lispro.
SEGURIDAD:
Diversos ensayos clnicos han puesto de manifiesto que no existen diferencias en cuanto a
efectos adversos globales entre insulina lispro / aspart e insulina regular.

Existe experiencia limitada del uso de anlogos de insulina en embarazo y lactancia por lo que
se recomienda precaucin cuando se utiliza en estos casos.

8.2.2 FRMULAS PREMEZCLADAS: Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) e Insulina

Aspart Retardada:44

Su fabricacin ha sido necesaria para realizar las mezclas de insulina en un mismo bolgrafo.
En realidad se trata de insulina lispro o aspart retardadas con protamina.
Las mezclas de anlogos ultrarrpidos y anlogos retardados (lispro + NPL o aspart + aspart
retardada) parecen tener tambin menor riesgo de hipoglucemias que las clsicas mezclas de
insulina NPH + insulina rpida, ya que apenas se solapan la accin de la insulina ultrarrpida
con la insulina retardada, evitando as un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la ingesta. Las
cifras de HbA1c son similares con las mezclas de anlogos que con las mezclas de insulina
regular.
En resumen, las mezclas no aportan ninguna ventaja frente a las insulinas humanas en el
control glucmico, ni en la incidencia de hipoglucemias y son ms caras que las mezclas de
insulina humana. Por ello su uso indiscriminado, no parece estar justificado ni en DM1 ni en
DM2.

CONCLUSIONES Y SELECCIN DE ANLOGOS RPIDOS

1. En Diabetes tipo 1:
Podran ser tiles en pacientes con hipoglucemias frecuentes o cuando se considera
importante flexibilizar su administracin en relacin a las comidas.
Se necesitan estudios que aporten datos sobre el beneficio y seguridad a largo plazo de estos
anlogos,as como ms informacin acerca de su uso en nios, embarazadas y ancianos.

2. Diabetes tipo 2:
Debido a los discretos beneficios mostrados en este grupo de pacientes, ya que la insulina se
suele asociar a antidiabticos orales, su uso rutinario no est justificado. Adems queda por
establecer el efecto a largo plazo en la incidencia de complicaciones micro y macrovasculares.

Por todo lo expuesto se considera la insulina lispro de eleccin en el tratamiento de la diabetes

tipo 1.

15
8.2.3 Anlogos de accin prolongada: la insulina glargina y la insulina detemir.

Ventajas que aportan los anlogos rpidos de insulina respecto de la insulina NPH:
a) Reduccin de hipoglucemias nocturnas
b) Mayor comodidad de administracin: dosis nica diaria, en el caso de insulina glargina
c) No aumento de peso, en el caso de insulina detemir.

De entre los dos anlogos, con insulina glargina se tiene ms experiencia de uso y tiene la
ventaja de su administracin en dosis nica diaria. Con respecto al precio, los dos anlogos
son ms caros que la insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste.

INSULINA GLARGINA
La insulina glargina es un anlogo de la insulina humana, obtenida a travs de tecnologa DNA
recombinante, por modificacin molecular de la misma. Tras su administracin subcutnea,
forma micropptidos que libera lenta y continuamente pequeas cantidades de insulina a lo
largo de 18 24 horas, imitando la secrecin fisiolgica de insulina en pacientes sanos. Esto
permite una nica administracin diaria como terapia basal45
Presenta una menor variabilidad en su absorcin, tanto intra como interindividual, con respecto
a insulina NPH.
EFICACIA: 46,47,48,49,50,51,52,53,54,55
En DM1 y DM2 y comparada con insulina NPH, la eficacia es similar tanto en el control de la
glucemias como de la HbA1c (en algunos estudios hay mejor control de glucemia basal con
glargina), aunque se observa un menor nmero de hipoglucemias (leves o graves), sobre todo
nocturnas cuando se compara con una nica dosis de insulina NPH, y no cuando se compara
con dos dosis de NPH
En DM 2 los estudios randomizados no han observado que la insulina glargina consiga un
control metablico significativamente en este tipo de pacientes.
Tambin se produce una menor ganancia ponderal con insulina glargina.
Por el momento no se dispone de ensayos clnicos que comparen entre si la eficacia de los
diferentes anlogos de accin rpida.
SEGURIDAD:
Muestra un perfil de seguridad similar a la NPH. Presenta menos hipoglucemias nocturnas que
insulina NPH administrada una vez al da, y un porcentaje similar a la NPH administrada dos
veces al da
Entre un 3% y un 4% de los pacientes que utilizaron insulina glargina ensayo clnico,
presentaron reacciones en el punto de inyeccin: enrojeciemiento, dolor prurito, urticaria,
tumefaccin o inflamacin. Estas se resolvieron de forma espontnea.
No presenta diferencias en seguridad respecto a la insulina regular y conduce a niveles ms
bajos de hemoglobina glicosilada. La insulina glargina no se recomienda durante el embarazo. 56
COSTE:
El NICE recomienda, en pacientes tratados con NPH que consiguen un buen control metablico
con hipoglucemias mnimas o ausentes, no hay razn para cambiar a insulina glargina. Adems
su coste es muy superior.57

INSULINA DETEMIR.
Anlogo soluble de insulina que se obtiene uniendo a la molcula de insulina el cido mirstico.
Tiene una menor variabilidad intra e interindividual en su absorcin, comparada con NPH.
Comparada con la insulina glargina, la insulina detemir tiene una menor duracin de accin.
EFICACIA:
A igual que se ha comentado con insulina glargina, insulina detemir, cuando se compara con
insulina NPH, consigue un control glucmico similar (nivel de HBA1c), con menos
hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal. 58,59
No existe experiencia clnica de insulina detemir en embarazo y lactancia por lo que hay que
tener especial precaucin si es necesaria su utilizacin en estos casos.

16
SEGURIDAD:
No hay datos de seguridad a largo plazo de la insulina detemir (ms de 6 meses)
Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque
mostr un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1
Respecto al peso, en general los pacientes tratados con insulina detemir tendan a mantener o
disminuir su peso, y los tratados con insulina NPH lo tendan a aumentar.
El perfil de efectos adversos no difiri respecto al de insulina NPH, excepto en las reacciones
en el lugar de la inyeccin (1.3% en insulina detemir vs 0.2% en insulina NPH).
COSTE:
El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de
las mejoras tericas que presenta.

CONCLUSIONES Y SELECCIN DE ANLOGOS DE ACCIN PROLONGADA

En Diabetes tipo 1:
a. Utilizar de manera sistemtica NPH con o sin insulina rpida, con buen control
metablico y sin hipoglucemias.
b. INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las
hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la
maana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el da y
cuando se utilizan anlogos de accin rpida.
c. INSULINA DETEMIR, slo en pacientes con frecuentes hipoglucemias
nocturnas y mal control metablico y problemas de peso
Diabetes tipo 2:
La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH
pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a
la menor frecuencia de episodios hipoglucmicos

8.3 Futuras insulinas

INSULINA GLULISINA:60
Recientemente aprobada por la FDA y la EMEA, pero an no en Espaa. Se trata de un
anlogo ultrarrpido similar a lispro o aspart.
Presenta en DM1 y DM2 una eficacia similar a la observada con la utilizacin de la insulina
regular humana, y ninguna ventaja significativa frente a insulina lispro.

INSULINA INHALADA.(EXUBERA) 61
Se espera su comercializacin en Espaa a lo largo de 2007.
Se trata de un anlogo de la insulina humana de accin rpida, que se presenta en forma de
polvo para su administracin en forma de aerosol con cmara de inhalacin, generndose
pequeas partculas que liberan la insulina en los alvolos pulmonares a travs de los cuales
se absorbe.
Su farmacocintica es similar a los anlogos ultrarrpidos y comparados con estos presenta un
descenso similar en la HbA1c y en la aparicin de hipoglucemias.
Es generalmente bien tolerada, aunque se desconocen los efectos a largo plazo de la insulina
inhalada a nivel pulmonar y el efecto en pacientes con patologa pulmonar asociada
(asmticos, EPOC, fumadores)
Su principal ventaja es la no necesidad de inyeccin; sin embargo es menos eficiente ya que
parte de la insulina se queda en la cmara de inhalacin, en la boca o la garganta y su
penetracin alveolar es limitada, todo ello conlleva un mayor coste.
Por otra parte, tampoco supone necesariamente la supresin del tratamiento con insulina
parenteral, puesto habr pacientes que precisan adems de la administracin de insulina lenta
por va parenteral.

9- CONCLUSIONES GENERALES SOBRE LA TERAPUTICA FARMACOLGICA

17
 La metformina es la primera opcin teraputica en la DM tipo 2 ya que puede prevenir
algunas complicaciones vasculares y la mortalidad. La metformina produce cambios
beneficiosos en el control de la glucemia; y cambios moderados en el control del peso, los
lpidos, la insulinemia y la presin arterial diastlica. Las sulfonilureas, los inhibidores de la
alfaglucosidasa, los tiazolidindionas, las meglitinidas, la insulina y la dieta no presentan
mayores beneficios en el control de la glucemia, el peso corporal o los lpidos, que la
metformina.

La alternativa para pacientes no obesos son las sulfonilureas ya que presentan un efecto
demostrado en trminos de prevencin de las complicaciones clnicas de la DM2.

La ausencia de estudios a largo plazo con pioglitazona y rosiglitazona que demuestren

reducciones de las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes, junto con el
perfil de efectos adversos caracterstico de estos frmacos (aumento de peso, aparicin de
edemas y consiguiente riesgo de precipitar o exacerbar una insuficiencia cardiaca),
posicionan a pioglitazona y rosiglitazona como alternativas de segunda o tercera lnea. La
triple terapia de metformina, sulfonilurea y rosiglitazona (slo rosiglitazona est
autorizada para este uso en la actualidad) puede ser una alternativa en pacientes en los
que haya problemas para insulinizar. Se debe prestar especial atencin a las mujeres en
tratamiento con glitazonas, como consecuencia de la reciente alerta de farmacovigilancia
emitida por la AEMPS, sobre el incremento del riesgo de fracturas seas.

Los secretagogos de insulina de accin rpida (repaglinida) pueden ser tiles como
alternativa a las sulfonilureas en algunas personas sensibles a la insulina y con estilos de
vida flexibles. La nateglinida es menos efectiva para la reduccin de la glucosa.

Sigue siendo incierto si los inhibidores de la alfaglucosidasa influyen sobre la mortalidad

o la morbilidad en los pacientes con DM 2. Por otra parte, tienen un efecto significativo
sobre el control de la glucemia y los niveles de insulina, pero ningn efecto
estadsticamente significativo sobre los lpidos y el peso corporal. Estos efectos son menos
seguros cuando los inhibidores de la alfaglucosidasa se utilizan durante ms tiempo. Las
dosificaciones de acarbosa superiores a 50 mg tres veces por da no produjeron efectos
adicionales sobre la hemoglobina glucosilada, pero causaron ms efectos adversos.
Comparados con la sulfonilurea, los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen los niveles
de insulina en ayunas y postcarga, y tienen un perfil inferior con respecto al control de la
glucemia y a los efectos adversos

La insulina NPH a la hora de acostarse combinada con agentes hipoglucemiantes

orales proporciona un control glucmico equivalente a la monoterapia con insulina y se
asocia a un menor aumento de peso si se utiliza metformina en diabticos tipo 2

La insulina lispro o la aspart, presentan la ventaja de que flexibilizan los horarios de

administracin para el paciente, as como el nmero de hipoglucemias posprandiales en
diabticos tipo 1

Los anlogos de insulina de accin prolongada, y en concreto la insulina glargina, tiene

especial inters para diabticos tipo 1 con hipoglucemias nocturnas incontroladas con
NPH.

10- FRMACOS SELECCIONADOS PARA LA GUA INTERNIVELES de ILLES BALEARS

(GFIB)

Diabetes tipo 1 SEGUNDA LNEA

FRMACOS DE ELECCIN: TERCERA LNEA
TERAPUTICA
TERAPUTICA

Insulina regular Insulina lispro

INSULINA aspart

18
 Insulina NPH Insulina glargina Insulia detemir

SEGUNDA LNEA
FRMACOS DE ELECCIN: TERCERA LNEA
TERAPUTICA
TERAPUTICA

Diabetes tipo 2
Insulina NPH - -

Pioglitazona y
Metformina /Sulfonilureas Repaglinida
rosiglitazona

11- DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR

El paciente diabtico es un enfermo de riesgo aterognico elevado, en el que se acumulan

distintos factores de riesgo cardiovascular que se potencian entre s, en especial: tabaco,
hipertensin arterial y dislipemia.
Existen evidencias que han demostrado que existe relacin entre el grado de control glucmico
y la presencia de complicaciones macrovasculares. El descenso de la hemoglobina glucosilada
se acompaa de una reduccin del riesgo de presentar infarto de miocardio, amputaciones
y muertes por vasculopata perifrica (UKPDS).
Para la definicin de objetivos de control, individualizados, para la toma de decisiones
teraputicas y para la motivacin del paciente es til el uso de tablas de clculo de riesgo de
sufrir un evento cardiovascular (Regicor)

Para ms informacin: Guia Clnica N1: Diabetes. Gerencia de Atencin Primaria de Mallorca,
2004
12- DIABETES GESTACIONAL

Alteracin del metabolismo de la glucosa detectado por primera vez durante el embarazo.
Es la complicacin ms frecuente (1-14%) del embarazo.
Ocasiona aumento del riesgo macrosoma, problemas neonatales y algunas complicaciones
obsttricas. No aumenta la incidencia de malformaciones congnitas.

Para ms informacin: Guia Clnica N1: Diabetes. Gerencia de Atencin Primaria de Mallorca,
2004

13 - BIBLIOGRAFA

Artculos de revisin, guas clnicas y boletines independientes empleados en la elaboracin de

este tema de la Gua Interniveles de Baleares

Guia Clnica N1: Diabetes. Gerencia de Atencin Primaria de Mallorca, 2004

American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes. V.
Diabetes care. Diabetes Care 2006 Jan; 29(Suppl 1):S8-17.
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. The Task Force on
Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC)
and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Disponible en: Eur
Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl260.
Global Guideline for Type 2 Diabetes: recommendations for standard, comprehensive,
and minimal care IDF Clinical Guidelines Task Force. Diabet. Med. 2006; 23: 579
593 .
Adult diabetes clinical practice guidelines. National Guideline Clearinghouse.
Boletn de informacin farmacoteraputica de Euskadi. Actualizacin en insulinas
VOLUMEN 13 - N 3 / MARZO 2005.
Boletn teraputico CADIME: Nuevas insulinas Ao 2006, Volumen 22 n 5.
Butllet groc: Anlogos de insulina. Mayo-Junio 2006, Vol 19, n3

19
 Boletn de informacin teraputica de Navarra Rosiglitazona y pioglitazona. Evaluacin
crtica de los ensayos PROactive y DREAM VOLUMEN 15, N 2 MARZO 2007.
Management of diabetes. Quick Reference Guide. SIGN November 2001.
Boletn de informacin farmacoteraputica de Euskadi. Glitazonas en diabetes mellitus
tipo 2 VOLUMEN 14 - N 3 / MARZO 2006.
Boletn teraputico CADIME: Papel de las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona)
en el tratamiento de la DM2: puesta al da Ao 2004, Volumen n 4.
Boletn teraputico CADIME: Rosiglitazona/Metformina Ao 2005, n 5.
Boletn teraputico CEVIME: Rosiglitazona/Metformina Ao 2006. Volumen 108
Tratamiento farmacolgico de la diabetes mellitus tipo 2. Grupo de diabetes
de la SAMFyC. Marzo 2007.

Referencias bibliogrficas

20
1
K.G.MM. Alberti, P Zimmet, J. Shaw. International Diabetes federation: a consensus on Type 2 diabetes
prevention. Diabetic Medicine 2007; 24:451-463
2
Nathan DM; Buse JB; Davidson MB; Heine RJ; Holman RR; Sherwin R; Zinman B. Management of
Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A
consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of
Diabetes. Diabetes Care. 2006 Aug;29(8):1963-72.
3
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with
metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). The Lancet 1998; 352:854-
865
4
Hermann LS; Schersten B; Bitzen PO; Kjellstrom T; Lindgarde F; Melander A Therapeutic comparison of
metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study Diabetes Care
1994 Oct;17(10):1100-9.
5
DeFronzo RA; Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.
The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995 Aug 31;333(9):541-9
6
Fonseca V; Rosenstock J; Patwardhan R; Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone combination
therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 2000 Apr 5;283(13):1695-
702.
7
Goudswaard AN, Furlong NJ, Rutten GEHM, Stolk RP, Valk GD. Monoterapia con insulina versus
combinaciones de insulina con agentes hipoglucemiantes orales para pacientes con diabetes mellitus tipo 2
(Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, nmero 1, 2007. Oxford, Update Software Ltd.
Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester,
UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
8
Moses R; Slobodniuk R; Boyages S; Colagiuri S; Kidson W; Carter J; Donnelly T; Moffitt P; Hopkins H . Effect of
repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes
Care 1999 Jan;22(1):119-24.
9
Horton ES; Clinkingbeard C; Gatlin M; Foley J; Mallows S; Shen S. Nateglinide alone and in combination with
metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care
2000 Nov;23(11):1660-5.
10
A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of
type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Care 1999 Mar;22(3):463-7.
11
Kipnes, MS, Krosnick, A, Rendell, MS, et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea
therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled
study. Am J Med 2001; 111:10
12
A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of
type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Care 1999 Mar;22(3):463-7.
13
Hollander PA; Schwartz SL; Gatlin MR; Haas SJ; Zheng H; Foley JE; Dunning BE. Importance of early insulin
secretion: comparison of nateglinide and glyburide in previously diet-treated patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2001 Jun;24(6):983-8.
14
Gribble FM; Manley SE; Levy JC. Randomized dose ranging study of the reduction of fasting and postprandial
glucose in type 2 diabetes by nateglinide (A-4166) Diabetes Care 2001 Jul;24(7):1221-5.
15
Repaglinide plus metformin combination more effective than nateglinide plus metformin for type 2 diabetes?
Diabetes Care 2003; 26:2063-2068
16
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet,
sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed
for three years. BMJ 1995 Jan 14;310(6972):83-8
17
Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.. Monoterapia con metformina para la
diabetes mellitus tipo 2 (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, nmero 1, 2007.
Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane
Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
18
Prescrire Rdaction. Pioglitazone Actos, rosiglitazone Avandia en monothrapiede deuxime ligne: non
justifie par lvaluation clinique. RevPrescrire. 2005;25(259):175-9.
19
Prescrire Rdaction. Pioglitazone Actos, rosiglitazone Avandia, rosiglitazone+ metformine - Avandamet.
Glitazone + antidiabtique oral: des associationsencore trop peu values. Rev Prescrire. 2005;25(260):245-53.
20
Czoski-Murray C, Warren E, Chilcott J, Beverly C, Psyllaki MA, Cowan J.Clinical effectiveness and cost-
effectiveness of pioglitazone and rosiglitazonein the treatment of type 2 diabetes: a systematic review and
economic evaluation.Health Technol Assess. 2004;8(13)
21
Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M. Efficacy andsafety of pioglitazone versus
metformin in patients with type 2 diabetesmellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrinol
Metab.2004;89:6068-76.
22
Matthews DR, Charbonnel BH, Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner G. Longterm therapy with addition of
pioglitazone to metformin compared with theaddition of gliclazide to metformin in patients with type 2 diabetes: a
randomized,comparative study. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21:167-74.
23
Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, Matthews DR, Urquhart R, Tan MH,Hanefeld M. Long-tem efficacy
and tolerability of add-on pioglitazone therapyto failing monotherapy compared with addition of gliclazide or
metformin inpatients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2005;48:1093-1104.
24
Aronoff S; Rosenblatt S; Braithwaite S; Egan JW; Mathisen AL; Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride
monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized
placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care 2000
Nov;23(11):1605-11.
25
Lebovitz HE; Dole JF; Patwardhan R; Rappaport EB; Freed MI. Rosiglitazone monotherapy is effective in
patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001 Jan;86(1):280-8.
26
Phillips LS; Grunberger G; Miller E; Patwardhan R; Rappaport EB; Salzman A Once- and twice-daily dosing
with rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001 Feb;24(2):308-
15.
27
Chiquette, E, Ramirez, G, Defronzo, R. A meta-analysis comparing the effect of thiazolidinediones on
cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2004; 164:2097.
28
Goldberg, RB, Kendall, DM, Deeg, MA, et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and
rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005; 28:1547
29
Rosiglitazone (Avandia), pioglitazone (Actos). Deux nouveaux antidiabtiques oraux trop peu values. Rev
Presc 2002 ; 22(231): 569- 77
30
Alerta de farmacovigilancia de la AEMPS, sobre rosiglitazona y pioglitazona : incremento de riesgo de
fracturas en mujeres. Nota informativa 05/2007. Disponible en:
http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/rosiglitazona.htm
31
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DA, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK et al. Secondary
prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective
pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a rancomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89.
32
Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A on behalf of the PROactive Study
Group. The prospective pioglitzone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazione reduce
cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care
2004; 27: 1647-1653.
33
The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators.
Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired
fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1096-1105.
34
The DREAM Trial Investigators. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple
international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004; 47: 1519-1527.
35
Home, PD, Pocock, SJ, Beck-Nielsen, H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation
of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005; 48:1726
36
Henry J. Dargie, MBCHB,* Per R. Hildebrandt, MD, Gnter A. J. Riegger, MD, John J. V. McMurray, MD,*
Stephen O. McMorn, PHD, Jeremy N. Roberts, MSC,_ Andrew Zambanini, MRCP, John P. H. Wilding, DM. A
Randomized, Placebo-Controlled Trial Assessing the Effects of Rosiglitazone on Echocardiographic Function
and Cardiac Status in Type 2
Diabetic Patients With New York Heart Association Functional Class I or II Heart Failure. J Am Coll Cardiol
2007;49:1696704
37
Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM, Van Weel C. Inhibidores
de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane
Plus, nmero 1, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida
de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
38
van de Laar FA; Lucassen PL; Akkermans RP; van de Lisdonk EH; Rutten GE; van Weel C. Alpha-glucosidase
inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis.
Diabetes Care 2005 Jan;28(1):154-63.
39
Ryan GJ, Jobe LJ, Martin R. Pramlintide in the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus.Clin Ther. 2005
Oct;27(10):1500-12
40
Exenatide disponible en :
http://www.pcpoh.bham.ac.uk/publichealth/horizon/PDF_files/2005reports/Exenatide.pdf
41
Plank. Systematic review and meta-analysis of Short-Acting Insulin Analogues in Patients with Diabetes
Mellitus. Arch Intern Med. 2005;165:1337-1344.
42
Hirsch. Drug therapy: Insulin Analogues. N Engl J Med 2005; 352:174-3.
43
Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR.Anlogos de insulina de accin rpida
versus insulina humana regular en pacientes con diabetes mellitus. En: La Cochrane Library plus en espaol.
Oxford: Update Software.
44
BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de farmacuticos , 2006
marzo.
45
Ficha tcnica insulina glargina. sanofi aventis
46
Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M et al. Reduced Hypoglycemia Risk With Insulin Glargine: a meta-
analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 950-
955.
47
Rosentstock J et al Basal insulin glagine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on
multiple daily insulin regimens. Diabetes Care 2000; Aug 23(8): 1137-1142
48
Pieber T R et al. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes Diabetes
care 2000; feb 23 (2): 157-62
49
Home PD et al. A randomized multicentre trial of insulin glargine compared with NPH insulin in people with
type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:545-553
50
Ratner R E et al. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes.
Diabetes care 2000; may 23 (5): 639-643
51
Raskin P et al A 16 week comparison of the novel insulin analog insulin glargine (HOE 901) and NPH human
insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes.
Diabetes care 2000; Nov 23 (11): 1666-1671
52
Yi-Jarvinen H, Dressler A, Zieme M,Lss nocturnal hypoglycemia and better postdinner glucose control with
bedtime glargine compared with bedtime NPH during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes
Care 2000; 23:1130-1136.
53
Riddle MC, Rossenstock J, Gerich J The treat-to target trial. Randomized addition of glargine or human NPH
insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26:3080-3086
54
Fritsche A, Schweitzer MA, Haring HU, Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral
protamine Hagedorn Insulin or bedtime Insulin Glargine in patientes with type 2 Diabetes. Ann Intern med
2003;138:952-959
55
Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal insulin therapy in type 2
diabetes. Diabetes Care 2001; 24;631-636
56
Informe EMEA insulina glargina:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/lantus/lantus.htm
57
National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of longactinginsulin analogues for the treatment
of diabetes-insulin glargine. Technology Appraisal Guidance-N53. December 2002. Disponible en:
http://www.nice.org.uk
58
Home P, Bartley P, Russell-Jones D et al. Insulin Detemir Offers Improved Glycemic Control Compared With
NPH Insulin in People With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1081-7.
59
Hermansen K, Davies M, Derezinski T et al. A 26-Week, Randomized, Parallel, Treat-to-Target Trial
Comparing Insulin Detemir With NPH Insulin as Add-On Therapy to Oral Glucose-Lowering Drugs in Insulin
Nave People With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1269-74.
60
Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Pblico Europeo de Evaluacin (EPAR). Apidra.
DCI: Insulina glulisina. CPMP/1218/04.
61
Royle P, Waugh N, McAuley L, McIntyre L, Thomas S. Insulina inhaladapara la diabetes mellitus. En: La
Cochrane Library plus en espaol. Oxford: Update software.