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1 Multipart xF8FF 3 ENDOCRINOLOGI1
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GENERALIDADES
El sistema endocrino tiene un rol importante pues interviene regulando los mecanismos
necesarios en los procesos de adaptacin de las especies a los cambios ambientales.
Adaptacin es la capacidad que tienen los individuos para desarrollar actividad fsica de
diversa intensidad y duracin sin que ello afecte su salud, y de poder reproducirse en un medio
ambiente diferente al habitual. En la adaptacin entran en juego las variaciones genticas y los
factores biolgicos (fenotpicos) que permiten a los individuos nacer, crecer y reproducirse en un
ambiente diferente al original en forma natural y normal; en estas circunstancias los individuos
son capaces de realizar esfuerzos fsicos extremos sin demedro de su salud (2). Como ejemplo
podemos mencionar a las poblaciones de altura en los Andes que habitan all desde hace 12,000
aos AC.
Muchas especies han desaparecido del planeta porque no fueron capaces de adaptarse
a los diversos cambios ambientales, muchos de ellos climticos, que han ocurrido en el mundo a
travs del tiempo. Algunas han desaparecido porque perdieron su capacidad de reproducirse,
otras porque limitaron su actividad fsica lo que impeda conseguir su sustento alimenticio, y
otras porque no desarrollaron mecanismos que eviten enfermarse.
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En esta fase hay un incremento en la eritropoyesis (produccin de glbulos rojos), y con ello se
incrementa la concentracin de hemoglobina en la sangre, y mejora la capacidad de transporte
de oxgeno. Cerca del 20% de personas que habitan por encima de 4000 metros hacen una
eritrocitosis excesiva (hematocrito >65%) que les impide tolerar la altura y desarrollan el mal de
montaa crnico. Estos sujetos deben ser trasladados a zonas de baja altitud para mejorar su
estado de salud. Estos sujetos son considerados como desadaptados o no adaptados.
Se cree que los ms de 13,000 aos que ha residido el hombre (o mujer) en la altura ha
sido suficiente para que ellos se adapten, y que la intromisin o mestizaje hispano producto de la
conquista espaola en el siglo XVI haya detenido o revertido parcialmente el proceso de
adaptacin. Ello explicara porque en la actualidad se puede apreciar personas que viven
normalmente en zonas por encima de los 3,000 metros de altura, en tanto que otras no lograr
sobrellevar estas alturas.
a.- El metablico.
b.- El reproductivo
Otras funciones del sistema endocrino son aquellas referidas a los procesos de
diferenciacin celular, y en el control del sistema inmunolgico.
En el primer caso tenemos como ejemplo el rol de las hormonas tiroideas en el proceso
de la mielinizacin de las fibras nerviosas; as, su deficiencia (hipotiroidismo) congnita resulta
en cretinismo, una patologa donde se observa retardo mental. Igualmente los andrgenos
gonadales son importantes para la diferenciacin de los genitales externos, los conductos
reproductivos internos, y del cerebro masculino.
Existen hormonas que tienen tanto funcin metablica como reproductiva. Entre ellas
tenemos a la testosterona, el estradiol y la leptina.
Endocrinologa y Metabolismo.
1. hidro-electroltico
2. del calcio y del fsforo (sistema seo)
3. de los carbohidratos
4. de los lpidos y
5. de las protenas.
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La hormona antidiurtica, la hormona atrial natriurtica, la aldosterona, la angiotensina, y
la prolactina, entre otras, regulan el equilibrio hidrosalino.
La hormona del crecimiento, la leptina, los estrgenos, las hormonas tiroideas, la insulina
regulan entre otros, el metabolismo de los lpidos.
Los andrgenos, la insulina, los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la hormona del
crecimiento entre otras regulan el metabolismo de las protenas.
De lo anterior se deduce que hay hormonas que tienen ms de una funcin. As vemos
que las hormonas tiroideas, por ejemplo, regulan el metabolismo de los carbohidratos, de los
lpidos y de las protenas.
Endocrinologa y Reproduccin.
SISTEMA ENDOCRINO
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En esta clasificacin moderna se incluyen al hipotlamo, conformado por neuronas y que
sintetizan y secretan a las hormonas liberadoras (GnRH, TRH, CRH, GHRH.), o las hormonas
inhibidoras (Somatostatina, Dopamina); al corazn que sintetiza y secreta la hormona atrial
natriurtica; al pulmn que secreta serotonina y endorfina; al rin que produce eritropoyetina, y
renina; al hgado que sintetiza el factor de crecimiento similar a insulina (IGF) y tambin a la
eritropoyetina; Y al tejido adiposo que produce leptina y tambin secreta estrona.
El sistema endocrino mantiene una estrecha relacin con el sistema nervioso a travs
del hipotlamo. El hipotlamo anatmicamente es parte del sistema nervioso central, pero como
funcionalmente se comporta como sistema endocrino, se le estudia de manera separada y
constituye parte del sistema neuroendocrino. El sistema nervioso y el sistema endocrino regulan
e integran los procesos fisiolgicos permitiendo el funcionamiento armnico de los rganos de
los individuos.
La actividad del sistema endocrino es ejecutada por las hormonas mientras que la del
sistema nervioso central la es por los neurotransmisores. El lugar de accin de un
neurotransmisor o de una hormona se denomina rgano blanco o diana. La forma de accin en
el rgano blanco es directa en el sistema nervioso a travs del espacio intersinptico, e indirecta
en el sistema endocrino a travs de la va sangunea.
Hay sustancias que pueden actuar tanto como neurotransmisores y como hormonas,
dependiendo su denominacin del tipo de accin que realiza. Por ejemplo, si la serotonina es
liberada en los ncleos del rafe dorsal (tallo cerebral) al hipocampo actuar como
neurotransmisor, pero si es liberada a la circulacin y acta por va sangunea acta como
hormona (5).
Las clulas interactan unas a otras y modifican su actividad metablica por accin de
sustancias qumicas denominadas transmisores. Existen diferentes tipos de transmisin qumica:
neurocrina, neuroendocrina, endocrina, paracrina y autocrina (Figura 1).
Transmisin Neurocrina
Transmisin Endocrina.
Transmisin Neuroendocrina
Transmisin paracrina.
Es la transmisin que ocurre entre dos clulas adyacentes, donde una de las clulas
secreta la sustancia (parahormona), que acta por difusin en la clula vecina modificando su
funcin. Se le conoce tambin como control local. En este caso no hay participacin de la va
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sangunea. Bajo este sistema de transmisin se puede regular la accin de una hormona
aumentando o disminuyendo su accin.
Transmisin autocrina
Es cuando una sustancia qumica acta sobre la misma clula que la produce para
regular su secrecin.
HORMONAS
Existen sustancias que simulan el efecto de una hormona pero no son hormonas; stas
son la glucosa, los cidos grasos no esterificados, y las prostaglandinas. La glucosa acta sobre
el pncreas, en un receptor especfico y libera insulina, pero no es hormona porque acta en
altas concentraciones (miligramos), en tanto que las hormonas actan a mnimas
concentraciones: picogramos (10-12 g) y nanogramos (10-9 g). La misma situacin ocurre para los
cidos grasos no esterificados, cuya liberacin produce inhibicin de la secrecin de hormona
del crecimiento por la adenohipfisis. Las prostaglandinas simulan la funcin hormonal, pero se
producen localmente, en el lado interno de la membrana celular, y no actan fisiolgicamente a
distancia. Farmacolgicamente es posible administrar prostaglandinas y tener un efecto a
distancia.
Muchas de las hormonas secretadas por las clulas endocrinas son inactivas
(precursoras) y requieren transformarse en otra molcula para tener actividad biolgica. Por
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ejemplo, la tiroxina (T4) secretada por la glndula tiroides requiere perder un iodo y transformarse
en tri-iodotironina (T3) para ser biolgicamente activa. En este caso para ser activa se ha
eliminado un yodo. Igualmente, la testosterona debe transformarse por accin de una enzima la
5 alfa reductasa en dihidrotestosterona en muchos tejidos para ejercer su accin. En este caso
ha ocurrido una reduccin (incorporacin de un hidrgeno) para ser biolgicamente activa.
Si bien las globulinas ligadoras no parecen tener otra funcin que la de determinar la
fraccin ligada de la hormona (no activa), recientemente se ha demostrado que la globulina
ligadora de hormonas sexuales despus de ligarse a la hormona, tambin puede unirse a un
receptor especfico en la membrana celular y consecuentemente activar AMPc y protena kinasa
A (6) y por ende tener una accin hormonal.
RECEPTORES
Muchas clulas son expuestas a las hormonas, sin embargo, slo algunas responden.
De esto nace el concepto de especificidad. Tal especificidad de la accin hormonal parece residir
en la presencia de receptores en el rgano blanco que pueden reconocer especficamente su
seal. Se ha comparado este proceso, como aquel que ocurre entre la llave y su cerradura.
Los receptores son protenas cuyo nmero y afinidad pueden modificarse de acuerdo a
las circunstancias. Estos pueden ser de membrana, citoplsmicas y nucleares. Por lo general
tienen receptores de membrana aquellas hormonas que por su tamao no pueden entrar a la
clula o aquellas que por su poca liposolubilidad tampoco lo pueden hacer. Las protenas no
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pueden atravesar la membrana por su tamao, en tanto que los esteroides que son molculas
pequeas y liposolubles si la atraviesan.
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Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cclico, el GMP cclico, el in calcio, el in
calcio unido a la calmodulina, el cido araquidnico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el
diacilglicerol.
Los segundos mensajeros actan fosforilando protenas que a su vez van a actuar sobre
porciones especficas del DNA denominadas elementos de respuestos, y a partir de all ejercer la
accin hormonal.
AMP cclico
El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima unida al lado interno de la
membrana citoplasmtica. Esta enzima convierte ATP en AMP cclico en presencia de iones
Mg2+. La concentracin de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por una segunda
enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrlisis de AMPc en 5-AMP.
El AMPc activa una protena kinasa. La protena kinasa nativa est compuesta de dos
subunidades: cataltica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la protena
kinasa nativa mediante su asociacin con la subunidad cataltica. La activacin de la protena
kinasa ocurre despus que se ha liberado la subunidad cataltica de la subunidad regulatoria, por
la unin del AMPc a la subunidad regulatoria de la protena kinasa.
Las gonadotropinas en las gnadas son buen ejemplo de la activacin del AMPc.
GMP cclico
El GMPc es producido por accin de la enzima guanidil ciclasa que convierte GTP a
GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por accin de una fosfosdiesterasa. La GMPc
activa la protena kinasa G que a su vez fosforila protenas.
FOSFODIESTERASAS
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1. Fosfodiesterasa I: Estimulada por el complejo calcio-calmodulina
2. Fosfodiesterasa II: Estimulada por GMPc
3. Fosfodiesterasa III: Inhibida por GMPc
4. Fosfodiesterasa IV: Especfico para AMPc
5. Fosfodiesterasa V: Especfico para GMPc.
CALCIO
En la dcada de los setenta empieza a tomar impulso el rol del calcio en los procesos
endocrinos, particularmente en el acoplamiento estmulo-secrecin.
Los iones de calcio pueden afectar los procesos celulares directamente o pueden ligarse
a la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina puede ligarse a ciertas enzimas con la finalidad
de activarlos. Este complejo activa una proteina kinasa en el ncleo, fosforilndolo y activando a
la protena ligadora dependiente de AMPc (CREB y el elemento de respuesta dependiente de
AMPc (CRE) (13,14). La protena kinasa nuclear dependiente de calcio-calmodulina puede
funcionar como un mediador de la transcripcin inducida por calcio (14,15) en sistemas
endocrinos y neuroendocrinos como el hipocampo, hipotlamo y pituitaria (14,16).
El calcio intracelular puede activar los sistemas de secrecin formando un puente de los
grnulos de secrecin con la membrana plasmtica desarrollando el acoplamiento estmulo-
secrecin. Otra forma de aumentar el calcio intracelular es a travs de su liberacin de los
compartimentos celulares, tales como el retculo endoplsmico y la mitocondria. Este proceso
puede ser desarrollado por accin de un segundo mensajero, el inositol trifosfato (ITP), que a su
vez procede de la hidrlisis del fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato.
FOSFOINOSITOLES
El ITP acta movilizando calcio intracelular, mientras que el diacilglicerol puede activar
una protena kinasa C (PKC) o liberar cido araquidnico.
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La activacin de una protena kinasa C por accin de la DAG, induce la fosforilacin de
protenas que favorecen la respuesta biolgica u hormonal. El DAG por accin de una lipasa
dependiente de calcio puede liberar cido araquidnico de la posicin 1 del DAG. El cido
araquidnico puede activar la formacin de GTP a GMP cclico, o ser metabolizada por la enzima
lipo-oxigenasa para producir hidroxiperxidos y leucotrienos, o por la enzima ciclo-oxigenasa
para producir prostaglandinas, tromboxano, y prostaciclina. Varios de estos metabolitos actan
como segundo mensajeros.
Las hormonas pueden actuar en cualquiera de estas vas; as, la insulina, la angiotensina
II y las hormonas hipotalmicas actan a travs de la protena kinasa C, el EGF a travs de la
va de la lipo-oxigenasa, la serotonina a travs de la va de la ciclo-oxigenasa; la hormona atrial
natriurtica activa el sistema guanilato ciclasa-GMPc.
En las clulas de los rganos blanco, los esteroides ingresan por difusin, aunque como
ya se ha dicho anteriormente, se puede unir a la SHBG en el suero y unirse a un receptor de
membrana y activar la formacin de AMPc. Si el esteroide difunde dentro de la clula por
difusin, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por lo que puede mantenerse una
concentracin intracelular aumentada, a pesar de que los niveles plasmticos vayan
disminuyendo. La razn de esta diferencia se explica por la presencia en el ncleo de las clulas
efectoras de una protena de alto peso molecular y con una alta afinidad para ligar
selectivamente un esteroide dado, y que es conocido como receptor.
El receptor se ubica dentro del ncleo, y la unin del esteroide al receptor induce a un
cambio conformacional del receptor que mejora su afinidad para secuencias especficas en el
DNA denominadas Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). Esta reaccin, a su vez
induce cambios en la expresin de los genes que finalmente genera la sntesis de protena y la
respuesta celular.
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Grupo I, que comprende a los receptores para estrgenos, hormonas tiroideas, cido
retinoico, y vitamina D, y que reconocen los flancos 5 y 3 de los elementos de respuesta del
DNA.
REGULACION DIRECTA
RETROALIMENTACION
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La retroalimentacin puede ser positiva (Figura 2a) o negativa (Figura 2b) .
Retroalimentacin negativa
Retroalimentacin positiva
Las hormonas segn su estructura qumica pueden ser aminas, pptidos, protenas o
esteroides.
1. Aminas
a. Hipotalmica: Dopamina
b. Tiroideas: Tri-iodotironina (T3) y Tiroxina (T4)
c. Mdula suprarrenal: Epinefrina
2. Pptidos
Estn conformados por menos de 100 aminocidos unidos por enlaces peptidrgicos
a. Hormonas hipotalmicas: Hormona liberadora de corticotrofina (CRH), Hormona
liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), Hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), Hormona liberadora de tirotropina (TRH), somatostatina.
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b. Hormonas hipofisiarias: Corticotrofina (ACTH), -endorfinas, hormona antidiurtica
(ADH), oxitocina.
c. Hormonas pancreticas: Glucagon, insulina, somatostatina.
d. Hormonas reguladoras del calcio: tirocalcitonina, paratohormona.
e. Hormona del corazn: hormona atrial natriurtica.
f. Hormona de las clulas endoteliales: endotelinas.
Hormonas proteicas
a. Hormonas hipofisiarias: Tirotropina (TSH), Hormona del crecimiento, Prolactina.
Hormonas glicoproteicas
b. Hormonas hipofisiarias: Hormona luteinizante (LH), Hormona folculo estimulante (FSH),
y TSH.
c. Hormonas placentarias: Hormona corinica gonadotropa (hCG), y Tirotropina placentaria
d. Hormonas gonadales: Inhibina, y Activina.
4. Esteroides
Las hormonas esteroidales son lipoflicas y se producen en glndulas cuyo origen
embriolgico es mesodrmico, tales como la corteza adrenal, el ovario y el testculo. El
ncleo fundamental de estas hormonas es el ciclopentanoperhidrofenantreno (Figura 3).
b. Hormonas ovricas
Estrgenos (estrona, estradiol y estriol)
Progesterona
c. Hormonas testiculares
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Testosterona
Dihidrotestosterona
Estradiol.
HORMONAS Y APOPTOSIS
La Bcl-2 es una protena que inhibe la apoptosis (23). El estradiol regula la produccin de
Bcl-2 en varios tejidos, entre ellas, las neuronas del hipotlamo (24). La progesterona
administrada simultneamente con el estradiol, reduce el efecto del estradiol sobre esta actividad
protectora. Estos hallazgos sugieren que las hormonas ovricas regulan la Bcl-2 en las neuronas
hipotalmicas y que esta protena puede estar envuelta en los efectos neuroprotectores de los
estrgenos.
Una vez iniciada la apoptosis ocurre una cascada de eventos bioqumicos y morfolgicos
que resultan en una degradacin irreversible del DNA genmico y la fragmentacin de la clula.
La secuencia de eventos de la apoptosis son: agregacin de la cromatina, condensacin nuclear
y citoplasmtica, y una eventual fragmentacin de la clula en un conglomerado de segmentos
con membranas (cuerpos apoptticos) que a menudo contienen organelas intactas. Estos
cuerpos apoptticos son fagocitadas por los macrfagos. La fragmentacin del DNA ocurre antes
de que hayan cambios en la permeabilidad de la membrana plasmtica y de las
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