Malignidad a simple vista:

Resta de imgenes para visualizar cncer en una mamografa

ME Brandan a), Y Villaseor b), L Bentez Bribiesca c), F Trujillo d), H Prez-Ponce a),
JP Cruz-Bastida a), P Snchez-Surez c), HA Galvn b), E Bargall b) e I Rosado-Mndez a)

a)
Instituto de Fsica, Universidad Nacional Autnoma de Mxico, Coyoacn 04511 DF
b)
Instituto Nacional de Cancerologa, Tlalpan 14080 DF
c)
Hospital de Oncologa, Centro Mdico Nacional Siglo XXI IMSS, 06720 DF
d)
Hospital Regional de Alta Especialidad, Oaxaca, 71256 OAX

Resumen. Este proyecto de investigacin multidisciplinario en fsica mdica

busca mejorar la visualizacin de lesiones en una mamografa digital,
observando la presencia de un medio de contraste en la regin sospechosa.
Despus de la inyeccin de un medio de contraste (consistente en una
molcula triyodada) se espera que la captacin de ste en el tejido mamario,
visible en la mamografa, sea un indicador de la formacin de nuevos vasos
sanguneos y/o linfticos (angiognesis) como respuesta al desarrollo de un
tumor maligno. La imagen vascular de la neoplasia se obtiene al restar
imgenes primarias tomadas en tiempos diferentes (por ejemplo, antes y
despus de la administracin del yodo a la paciente) o al restar imgenes
primarias adquiridas con rayos-X de diferente energa. El objetivo del estudio
es correlacionar la presencia de neo-vasculatura sangunea y linftica con la
benignidad/malignidad de la lesin. Tambin se busca cuantificar la captacin
de yodo para poderla correlacionar con la presencia de angiognesis. Los
primeros resultados de un estudio clnico de 18 pacientes sugieren una
correlacin positiva entre la formacin de nuevos vasos y la malignidad de la
lesin.

I. Introduccin
Gracias a la disponibilidad de detectores digitales en los sistemas de imaginologa clnica
actuales es posible realizar resta de imgenes digitales de un mismo objeto, adquiridas bajo
condiciones diferentes, para obtener una imagen resultante que enfatice alguna caracterstica
de inters. En el diagnstico mdico por imgenes se emplean medios de contraste
apropiados para que su presencia se vea realzada en la imagen que resulta de la sustraccin,
brindando as informacin anatmica o funcional sobre el rgano de inters. Estas tcnicas,
aplicadas a las imgenes digitales de mamografa, se conocen como CEDM (por sus siglas en
ingls, contrast-enhanced digital mammography) [1].

Una modalidad de CEDM se basa en la diferencia temporal entre una primera imagen
(obtenida antes de aplicar el medio de contraste) y la segunda imagen (adquirida despus de
administrar el MC). Los trabajos de Diekmann y sus colaboradores [2, 3] son ejemplos de esta
modalidad, conocida como CEDM temporal. Una estrategia alternativa se basa en el uso de
espectros de rayos-X diferentes para cada una de las imgenes. Los trabajos de Lewin y cols.
[4] y de Dromain y cols. [5] ilustran esta modalidad, llamada CEDM de energa-dual.

En ambas modalidades se espera eliminar de la imagen resultante el fondo estructurado del

tejido mamario, para que aparezca solamente la distribucin espacial del medio de contraste.
La base fsica de la resta temporal es simplemente -- la presencia/ausencia del medio de
contraste en una y otra imagen, ya que el resto del objeto es idntico para ambas imgenes. La
resta por energa dual se basa en la dependencia no-lineal de los coeficientes de atenuacin de
los rayos-X con la energa, que permite anular en la resta la presencia de un elemento (el
tejido glandular) mientras permanecen los otros, aumentado as el contraste. Generalmente, el
medio de contraste es una solucin de yodo.

Los trabajos citados han demostrado la factibilidad de la CEDM, generalmente usando

equipos mastogrficos modificados ad-hoc por la empresa fabricante, con el fin de optimizar
el espectro de rayos x para aumentar el contraste del yodo en la imagen resultante. Nuestro
grupo ha estudiado la optimizacin de parmetros radiolgicos para ambas modalidades de
resta y su combinacin, usando equipos comerciales no-modificados, posibles de encontrar en
un servicio de salud comn [6,7]. En particular, hemos estudiado las posibilidades que
ofrecen los modelos Senographe de GE, cuyos tubos de rayos X permiten generar espectros
de rayos X hasta con 49 kV de voltaje de operacin, considerablemente ms alto que los 25-
30 kV habituales para un estudio de mamografa.

La presencia del medio de contraste en la regin de una lesin sospechosa se debe a

angiognesis, la formacin de nuevos vasos sanguneos y linfticos, requeridos por la
creciente necesidad de nutrientes y oxgeno de las clulas malignas. Estos vasos son
inmaduros y altamente permeables, y permiten la fuga de la solucin de yodo en la regin
tumoral. Estudios independientes usando MC en otras tcnicas imagenolgicas, como son
imgenes de resonancia magntica y de tomografa computarizada, reportan aumento de la
informacin diagnstica de las imgenes al observar, en imgenes restadas de la mama, una
curva dinmica de captacin y eliminacin del MC de la regin de inters. En general, los
tumores malignos captan el MC ms rpido y en un grado mayor que el tejido normal o las
lesiones benignas.

Este proyecto de investigacin, en que colaboran el Instituto de Fsica UNAM, el Instituto

Nacional de Cancerologa INCan, el Hospital de Oncologa del CMN Siglo XXI IMSS, y el
Hospital Regional de Alta Especialidad de Oaxaca, tiene como objetivo principal obtener
indicadores cuantitativos en las imgenes restadas que sean indicadores de la presencia de
angiognesis y, por lo tanto, de la malignidad/benignidad de la lesin. Sus metas son
correlacionar la presencia de neo-vasculatura sangunea y linftica medida en una muestra
quirrgica de la lesin con la benignidad/malignidad de la lesin, y optimizar el
procedimiento de la resta de imgenes para obtener valores con significado cuantitativo. Este
documento reporta resultados preliminares.
II. Mtodos
A. Adquisicin de las imgenes
El protocolo de investigacin fue aprobado por el Comit de Investigacin y tica del INCan.
Sus elementos principales son la seleccin de pacientes con masas sospechosas detectadas y
clasificadas como BIRADS 4 o 5 y programadas para ciruga (incluyendo mastectoma o
excisin local); estas pacientes son informadas e invitadas a participar. Se estima que 20
pacientes en el protocolo permitirn establecer las correlaciones esperadas.

Para cada paciente se adquiere una secuencia de imgenes bajo una compresin ligera de la
mama, usando un mastgrafo Senographe DS (opcin FineView deshabilitada). Esta
secuencia est conformada por dos imgenes mscara (sin medio de contraste), una tomada a
baja energa (BE) y la otra a alta energa (AE). Se inyectan 100 mL de medio de contraste por
va intravenosa, en ese momento se inicia el control del tiempo transcurrido, y luego se
adquieren 4 imgenes de alta energa (AE MC) con el medio de contraste circulando, en los
tiempos 1, 2, 3 y 5 minutos despus de la inyeccin.

La dosis glandular promedio total recibida por las pacientes es menor que 6 mGy. Este valor
es equivalente a dos veces el valor lmite permitido para una imagen en un procedimiento de
tamizaje (realizado a poblacin abierta de pacientes asintomticas). Ya que las pacientes a
quienes se aplicara el procedimiento propuesto muestran indicios de una lesin sospechosa
de malignidad, se considera que el beneficio esperado de la informacin diagnstica agregada
justifica la exposicin adicional.

B. Procesamiento de las imgenes

Las imgenes se procesan usando el cdigo ImageJ. Se evalan dos opciones de resta. En la
modalidad energa-dual temporal, DET, a cada una de las imgenes con medio de contraste
AEMC se le resta la mscara BE con una relacin de sustraccin logartmica pesada,
IDET = ln(AEMC) ln(BE). El factor de peso es el cociente de los valores promedio de
pixel para el tejido glandular sano determinados en regiones de inters establecidas por el
radilogo. Antes de restarlas, las imgenes se han auto-normalizado con respecto de su tejido
adiposo. La resta descrita por la relacin DET produce valores promedio de pixel muy
cercanos a cero para el tejido glandular, que es lo esperado. La linealidad entre el espesor
msico de yodo y el valor de pixel del yodo en la imagen restada fue confirmada en nuestro
trabajo previo con maniques [6].

En la modalidad energa nica temporal, SET, se realiza una simple resta logartmica entre las
imgenes de alta energa, restando la mscara de las adquiridas con medio de contraste, de
acuerdo con ISET = ln(AEMC) ln(AE).

Para la modalidad DET calculamos el contraste C entre la regin que posiblemente contiene
el yodo y el tejido glandular circundante como la diferencia entre el valor medio del pixel en
la lesin (determinada por el radilogo antes del procesamiento) y el valor en el tejido
glandular. Para la modalidad SET simplemente se calcula la diferencia logartmica de pixeles
en la regin de inters con relacin al valor de la misma regin en la imagen mscara.

C. Anlisis inmunohistoqumico de las biopsias

Se usan anticuerpos altamente especficos para marcar vasos sanguneos (Anti-CD105E9) y
vasos linfticos (Anti podoplanina) en cortes de 4 micras de especmenes quirrgicos
embebidos en parafina. Se cuenta el nmero de microvasos en cinco campos a 400 X de
mangnificacin y se obtiene el promedio para vasos sanguneos y linfticos por separado.

III. Resultados preliminares

Hasta la fecha, un total de 18 pacientes han entrado al protocolo. En 4 de los procedimientos
la adquisicin de las imgenes no se pudo apegar al protocolo, por lo que no se cuenta con
anlisis de imgenes. Las biopsias de las 18 pacientes (6 benignas y 12 malignas) fueron
sometidas al anlisis inmunohistoqumico.

La Figura 1 ilustra el proceso de resta de las imgenes. De izquierda a derecha se observan las
imgenes mscara a las dos energas, una de las imgenes con medio de contraste, y el
resultado de la resta para ambas modalidades. En las imgenes restadas se puede observar una
zona blanca en que el contraste se ha enfatizado por el proceso de resta. Esto corresponde a la
presencia del yodo en la regin de lesin identificada por el radilogo.

La Figura 2 muestra las curvas de captacin de yodo (es decir, el contraste en la regin de la
lesin como funcin del tiempo transcurrido desde la inyeccin del medio de contraste) para
tres pacientes. Las curvas corresponden a la modalidad de energa-dual DET. Pueden
observarse tres patrones diferentes: captacin creciente con saturacin de la cantidad de yodo

Mscara
LE BE HE AE
Mscara AEHE +
+ medio DualResta
energy Single energy
Resta
modalidad DET modalidad SET
(baja energa) (alta energa)
mask de contraste
CM subtraction subtraction
mask
Lesin
Lesion

Adiposo
Adipose
so

Glandular
Glandular

Figura 1. Imgenes y regiones de inters para una paciente. Las imgenes mscara se obtienen antes de
aplicar el medio de contraste. La imagen central con medio de contraste corresponde a 3 minutos despus de
la inyeccin. Los puntos blancos son marcadores radio-opacos colocados sobre la mama para alinear las
imgenes antes de iniciar el procesamiento.
 Figura 2. Curvas de captacin de yodo (valores del cambio de contraste en unidades arbitrarias)
para tres pacientes. Las incertidumbres de la evaluacin del contraste son similares a los valores
medidos en el caso de baja captacin.

para tiempos superiores a 3 minutos (patrn de tipo 3, segn la nomenclatura de Dromain

[5]); captacin rpida seguida por una desaparicin lenta del medio de contraste (curva tipo 1,
segn [5]) y muy baja (consistente con nula) captacin.

La Figura 3 muestra los valores promedio de la densidad de vasos sanguneos y linfticos para
las 18 pacientes. Puede observarse que la cantidad de vasos sanguneos es unas 2.5 veces
mayor para pacientes con cncer que para lesiones benignas. En el caso de neo-vascularidad
linftica, las lesiones malignas presentan 3 veces ms vasos que las lesiones benignas. Tanto
las lesiones benignas como malignas muestran nuevos vasos.

IV Discusin y conclusiones preliminares

Los resultados presentados demuestran, usando marcadores especficos de angiognesis para
vasos sanguneos y linfticos, una correlacin positiva entre la densidad microscpica de
nuevos vasos y la benignidad/malignidad de la lesin.

Los resultados del anlisis de la resta de imgenes son an preliminares. Se observan los
mismos patrones de curva de captacin reportados independientemente, pero la evaluacin del
contraste, y la buscada correlacin con la formacin de microvasos, se enfrenta a desafos de
tipo metodolgico para su cuantificacin. En particular, la dependencia del mtodo de la
 60
52.6

40
33.3
Microvessel
density (au)
20 22.1

Cancer
10.9
0 Benign
Blood
Lymphatic

Figura 3. Valor promedio de densidad de microvasos sanguneos y linfticos, clasificado segn

el diagnstico patolgico de lesin benigna o maligna (cncer). La desviacin estndar de cada
promedio es aproximadamente de 3.4 y 7.4 unidades para benigno y cncer, respectivamente.

identificacin de regiones de inters por el radilogo previo al anlisis introduce dependencia

del profesional que realiza la identificacin. Adems, hemos observado que los resultados
numricos del contraste son sensibles a la circulacin del yodo en regiones sanas de la
glndula mamaria. Se puede comentar que ninguno de los trabajos previos sobre CEDM ha
ofrecido resultados cuantitativos para el nfasis del contraste, limitndose a describir el tipo
de curva de captacin y las condiciones para una alta o baja visibilidad. Estamos trabajando
en una nueva formulacin del mtodo de clculo que permita obtener informacin
cuantitativa.

V Agradecimientos
Agradecemos el apoyo entusiasta del Departamento de Rayos X del INCan. Este trabajo es
financiado parcialmente por CONACYT SALUD-2009-01-112374 y PAPIIT-UNAM
IN102610. JPCB agradece beca del CONACYT para cursar la Maestra en Ciencias (Fsica
Mdica).

Referencias
1. C Dromain y cols., Contrast-enhanced digital mammography. Eur J Radiol 69 (2009) 34-
42.

2. F Diekmann y cols., Use of iodine-based contrast medium in digital full-field

mammography. Initial experience, Forstschr Rontgenstr 175 (2003) 342-345.

3. F Diekmann y cols, Evaluation of contrast-enhanced digital mammography. Eur J Radiol

78 (2011) 112-121.
4. JM Lewin y cols, Dual-energy contrast-enhanced digital subtraction mammography:
Feasibility. Radiol 229 (2003) 261-268.

5. C Dromain y cols, Dual-energy constrast-enhanced digital mammography: initial clinical

studies. Eur Radiol 21 (2011) 565-574.

6. IM Rosado-Mndez y cols, Analytical optimization of digital subtraction mammography

with contrast medium using a commercial unit. Med Phys 35 (2008) 5544-5557.

7. B Palma y cols, Phantom study to evaluate contrast-medium-enhanced digital subtraction

mammography with a full-field indirect-detection system. Med Phy. 37 (2010) 577-589.