Modafinil para el neuroenrazo cognitivo en sujetos sanos no privados de sueo:

Una revisin sistemtica

Abstracto

El modafinilo es un eugeroico aprobado por la FDA que aumenta directamente los

niveles de catecolaminas corticales, incrementa indirectamente los niveles
cerebrales de serotonina, glutamato, orexina e histamina, e indirectamente
disminuye los niveles de cido gamma-amino-butrtico cerebral. Adems de su uso
aprobado tratando la somnolencia excesiva, el modafinil se piensa para ser
utilizado fuera de prescripcin para el realce cognoscitivo. Sin embargo, a pesar
de esta popularidad, ha habido poco consenso sobre el alcance y la naturaleza de
los efectos cognitivos del modafinilo en los seres humanos sanos, no privados del
sueo. Este problema se ve agravado por discrepancias metodolgicas dentro de
la literatura y la dependencia de pruebas psicomtricas diseadas para detectar
efectos cognitivos en poblaciones enfermas en lugar de sanas. Con el fin de
proporcionar una evaluacin sistemtica actualizada que aborde estas
preocupaciones, buscamos en MEDLINE los trminos "modafinil" y "cognitivo", y
revisamos todos los estudios primarios resultantes en ingls desde enero de 1990
hasta diciembre de 2014 investigando las acciones cognitivas de Modafinil en
seres humanos que no tienen sueo privado. Encontramos que mientras que la
mayora de los estudios que emplean los paradigmas bsicos de la prueba
demuestran que la consumicin del modafinil realza la funcin ejecutiva,
solamente la mitad demuestra mejoras en la atencin y el aprendizaje y la
memoria, y algunos incluso divulgan deterioros en pensamiento creativo
divergente. Por el contrario, cuando se utilizan evaluaciones ms complejas, el
modafinilo parece engendrar consistentemente atencin, funciones ejecutivas y
aprendizaje. Es importante destacar que no observamos ninguna preponderancia
de efectos secundarios o cambios de humor. Finalmente, a la luz de las
discrepancias metodolgicas encontradas en esta literatura, concluimos con una
serie de recomendaciones sobre cmo detectar de forma ptima los efectos
vlidos, robustos y consistentes en poblaciones sanas que deberan ayudar a la
evaluacin futura del neuroenfuerzo. & 2015 Elsevier B.V. y ECNP. Todos los
derechos reservados.
1. Introduccin

"Neuroenhamento" se refiere a la mejora y extensin de las habilidades cognitivas

y afectivas basada en una comprensin de su neurobiologa subyacente, y es
cada vez ms representada por los medios de comunicacin como una
eventualidad, por lo general en un contexto deseable. En realidad, la mayora de
las estrategias contemporneas para el neuroenfuerzo -incluyendo la estimulacin
cerebral invasiva y no invasiva y la manipulacin farmacolgica- permanecen en
su infancia. Sin embargo, un agente, el modafinilo eugeroico aprobado por la FDA,
ha sido ampliamente evaluado para la modulacin cognitiva en seres humanos
sanos, y parece seguro para su uso generalizado. Desafortunadamente, las
discrepancias en la metodologa y los resultados dentro de la literatura han
impedido un consenso sobre la naturaleza y el grado de los efectos del modafinilo
sobre la cognicin y continan socavando las discusiones sobre la idoneidad de su
uso fuera de la etiqueta como potenciador cognitivo, (Franke et al., 2013, Maher,
2008). En particular, los estudios que utilizan evaluaciones psicomtricas simples
derivadas de evaluaciones de la cognicin animal o de poblaciones clnicas han
tendido a informar resultados variables despus de la ingesta de modafinilo (ver,
por ejemplo, Randall y otros (2003, 2004, 2005a, 2005b) Los estudios que utilizan
paradigmas complejos de ensayos han tendido a reportar efectos beneficiosos
(vase, por ejemplo, Finke et al (2010)). Por lo tanto, nuestro objetivo es
proporcionar una evaluacin de modafinil como un agente de neuroenfuerzo que
aborda estas discrepancias. Para ello, introducimos las acciones moleculares del
modafinilo en el contexto de sus contemporneos farmacolgicos, as como las
pruebas psicomtricas bsicas comnmente empleadas para detectar cualquier
alteracin de la cognicin por estos agentes, antes de informar los resultados de
una revisin sistemtica de los efectos cognitivos de Modafinilo. A continuacin,
seguimos esto con la crtica metodolgica de los diseos de estudio empleados
hasta la fecha, y ofrecemos un conjunto de criterios que construyen estas
observaciones en la gua para el estudio futuro de neuroenhamento.
1.1. Modafinil y otros frmacos
Agentes de desarrollo neurolgico

Los agentes farmacolgicos del neuroenvejecimiento pueden dirigirse a los

procesos cognitivos en lnea, como la atencin y la funcin ejecutiva, los procesos
sin conexin, como la consolidacin de la memoria o una combinacin de ambos.
El estimulante metilfenidato (Ritalin ), que aumenta los niveles centrales de
catecolaminas, parece dirigirse principalmente a los procesos en lnea, con
algunos estudios observando mejoras en la memoria de trabajo, velocidad de
procesamiento, aprendizaje verbal y memoria y diversas funciones atencionales
incluyendo vigilancia (Linssen et al. (2014), pero vase Repantis et al (2010)). A
pesar de la extensa atencin que el metilfenidato ha recibido por el mejoramiento
cognitivo, el perfil de efectos secundarios significativos y el alto potencial de abuso
que acompaa a su uso han restringido las discusiones sobre el uso ms amplio
de la sociedad (Linssen et al., 2014). Por el contrario, el piracetam, un frmaco
racial que puede mejorar la disminucin cognitiva en las poblaciones clnicas
(Waegemans et al., 2002), parece dirigirse a las propiedades fuera de lnea
mediante la modulacin de los sistemas acetilcolinrgico y glutamatrgico y el
aumento de la permeabilidad de la membrana (Winblad, 2006) Tienen efectos
limitados en seres humanos sanos (Dimond y Brouwers, 1976, Mindus et al.,
1976). Adems, varias sustancias herbarias, a saber, Panax ginseng, Ginkgo
biloba y Bacopa monneri, que contienen una mezcla de compuestos neuroactivos
atribuidos a efectos pleiotrpicos moleculares y cognitivos, han sido investigados
para potenciar tanto los procesos en lnea como fuera de lnea (Aguiar y Borowski,
2013; Farooqui, 2012; L et al., 2009; Neale et al., 2013). Sin embargo, la
inconsistencia metodolgica y probatoria dentro de este corpus de investigacin
ha evitado la demostracin de cualquier efecto robusto sobre la cognicin.
Modafinil comparte caractersticas con todos estos agentes: es un frmaco
estimulante, como el metilfenidato; Y, al igual que las sustancias herbarias y
piracetam, ejerce un complejo perfil neuroqumico que afecta a los procesos en
lnea y fuera de lnea. Modafinil se comercializ por primera vez en Francia en la
dcada de 1990 como un tratamiento eugerico para la narcolepsia, y ha sido
aprobado por la FDA para el tratamiento de la somnolencia excesiva en la
narcolepsia, la apnea obstructiva del sueo y el trastorno del sueo por turnos
(Kumar, 2008). El modafinilo inhibe directamente los transportadores centrales de
captacin de dopamina y noradrenalina, causando una elevacin en los niveles de
catecolaminas (Qu et al., 2008); Estos efectos a su vez elevan las concentraciones
extracelulares de serotonina, glutamato, histamina y orexina, y reducen las
concentraciones de cido gamma-amino-butrtico. Se piensa que las acciones
promotoras de la excitacin y la vigilia surgen de estos aumentos en la transmisin
dopaminrgica y adrenrgica, e interacciones con el eje orexina / hipocretina
(Minzenberg y Carter, 2008). Aunque se piensa que los efectos del modafinilo
surgen principalmente de alteraciones en los sistemas neurotransmisores
corticales, se han descrito modulaciones neuroqumicas similares en el
hipocampo, tlamo, hipotlamo, amgdala, caudado y mesencfalo.
.2. Estudios de imagen

El modafinilo no parece aumentar de forma difusa la activacin cortical (Ellis et al.,

1999); Ms bien, se alteran las redes cerebrales selectivas y la conectividad
funcional inter-areal. Los estudios de imagen en estado de reposo han demostrado
que la ingesta de modafinilo aumenta el flujo sanguneo regional en giro bilateral
precentral, hipocampo izquierdo, giro fusiforme izquierdo, giro lateral lingual y
cerebelo en participantes narcolpticos y sanos (Joo et al., 2008). Cuando
Esposito y sus colegas examinaron la actividad de siete redes corticales de estado
de reposo, encontraron que en ausencia de cambios estructurales la ingesta de
modafinilo aumenta la actividad en la Red de Atencin Dorsal - pensada para
modular la atencin externamente dirigida amplificando o atenuando la Las
seales irrelevantes y el aumento de la conectividad en el nodo de la corteza
cingulada anterior (CAC) de la red de control parietal frontal izquierdo (Esposito et
al., 2013), lo que puede mediar la planificacin a travs de los dominios (Spreng et
al., 2010). En un anlisis posterior, este grupo encontr que aunque la actividad
general en la Red de Saliencia -que orienta la atencin hacia estmulos
ambientales clave y ayuda a guiar el comportamiento- no ha cambiado, el
acoplamiento funcional entre la nsula posterior derecha, un nodo de red clave y el
resto de la red Se fortaleci (Cera et al., 2014).
1.3. Evaluacin psicometrica
De neuroenfuerzo

Los grupos de investigacin tpicamente se basan en dos tipos de pruebas

psicomtricas para evaluar los estados neuropsiquitricos alterados y proporcionar
informacin cognitiva para complementar el tipo de cambios bioqumicos descritos
anteriormente: 1) tareas simples, que involucran ejercicios cognitivos bsicos
dirigidos a subcomponentes discretos de funciones cognitivas; Y, 2) tareas ms
complejas, que incorporan mltiples niveles de dificultad y prueban caractersticas
ms integradas de la cognicin. Los primeros se desarrollan tpicamente para
estudios de dosis nica que examinan muchos sujetos y han sido bien validados
para la deteccin de dficits cognitivos especficos en poblaciones clnicas
(pruebas presentadas en forma de glosario en la Tabla 2). En particular, las
subtareas de la batera de prueba de CANTAB - una serie de pruebas desarrollada
en la Universidad de Cambridge en 1986 a partir de pruebas populares de
cognicin de primates no humanos (Owen et al., 1990) - dominan esta literatura. A
la inversa, estos ltimos tienden a ser diseados por grupos individuales para
evaluar funciones ms globales. Aunque son ms sensibles a la deteccin de los
cambios cognitivos de las intervenciones especficas, son ms responsables de
disear y administrar, y, como son menos estandarizados, imponen dificultades en
la comparacin de los resultados entre los estudios.

2. Procedimiento

Con el fin de evaluar el efecto cognitivo del modafinilo en adultos sanos, se realiz
una revisin sistemtica de la literatura pertinente mediante la bsqueda en
MEDLINE con los trminos "modafinil" y "cognitivo" desde enero de 1990 hasta
diciembre de 2014, y revis todos los estudios elegibles resultantes. Se incluyeron
estudios para analizar si estaban escritos en ingls, prospectivo, llevado a cabo en
seres humanos sanos que no estaban privados de sueo, compararon el
rendimiento de modafinilo con placebo, incluyeron protocolos de asignacin al
azar y contenan al menos una prueba cognitiva.
3. Resultados
Nuestra bsqueda de la literatura y el proceso de seleccin posterior result en 24
estudios elegibles, incluyendo diseos paralelos y cruzados. Dentro de estos
estudios, varios dominios cognitivos estaban bien representados, a saber, la
atencin, la funcin ejecutiva, el aprendizaje y la memoria, y la creatividad. Los
resultados de los estudios que emplearon evaluaciones psicomtricas simples
para analizar estas funciones se presentan en la Tabla 1 y se revisan por el
dominio cognitivo a continuacin; Se puede encontrar una breve descripcin de las
tareas mismas en la Tabla 2. Los resultados de los estudios que utilizan
paradigmas de prueba ms complicados que abarcan mltiples dominios tambin
se presentan en la Tabla 1 y se describen al final de esta seccin.
3.1. Atencin

La atencin es la funcin cognitiva que asigna los recursos cognitivos al espacio,

el tiempo, el sentido y la tarea (Posner, 2012): impulsa la mejora y la supresin de
informacin sensorial relevante e irrelevante, respectivamente, con el objetivo de
procesar la informacin relevante con mayor precisin. El subcomponente
atencional ms bsico es la excitacin, que est asociada a la intensidad de la
atencin (Berlyne, 1960), y dado que el modafinilo tiene licencia para sus
propiedades promotoras de la excitacin, no sorprende que muchos estudios
hayan investigado su capacidad para promover o sostener Diversas funciones
atencionales. Las evaluaciones psicomtricas simples aslan y ponen a prueba el
estado de alerta - reaccin hacia estmulos aislados, ya sea sin (estado de alerta
tnico) o con (estado de alerta fsico) un estmulo de advertencia anterior;
Atencin selectiva - la capacidad de detectar estmulos especficos dentro de un
entorno que contiene distractores; Atencin sostenida - el mantenimiento de una
respuesta conductual consistente durante la actividad continua o repetitiva; Y la
atencin dividida - la capacidad de asignar recursos cognitivos a dos o ms
caractersticas de estmulo o tareas separadas (ver Tabla 2, Sohlberg y Mateer,
1987).
Aunque dos estudios demostraron un mayor nivel de alerta despus del consumo
de modafinilo (Baranski et al., 2004, Randall et al., 2005a, 2005b), en la mayora
de los estudios no se encontr efecto sobre esta subfuncin (Baranski et al., 2004;
Gilleen Et al., 2014, Liepert et al., 2004, Minzenberg et al., 2011, Randall et al.,
2003). La ingesta de modafinilo no tuvo efecto sobre la mayora de las medidas
simples de atencin selectiva (Marchant et al., 2009; Randall et al., 2003, 2004,
2005a, 2005b), con la excepcin de un pequeo estudio que mostr Disminucin
del tiempo de reaccin con una precisin similar en la tarea de sustitucin de
smbolos digitos (Makris et al., 2007). En cuanto a la atencin sostenida,
nuevamente la mayora de los estudios no lograron detectar ninguna mejora
(Lieber et al., 2004, Mller et al, 2004, Randall et al., 2003, Theunissen et al.,
2009, Turner et al , Con slo dos estudios que informaron una mejora en el
desempeo con modafinil: uno utilizando la tarea de deteccin de nmeros
repetidos (Baranski et al., 2004), y uno el procesamiento rpido de informacin
visual Tarea (Randall et al., 2005a, 2005b). Finalmente, no se encontraron
beneficios para la atencin dividida despus del consumo de modafinilo
(Theunissen et al., 2009). En resumen, los estudios basados en simples pruebas
de atencin no encontraron beneficios consistentes para el consumo de
modafinilo.

3.2. Funcin ejecutiva

Las funciones ejecutivas median la seleccin y manipulacin de la informacin
entrante, el uso de esa informacin para construir e iniciar planes de accin y el
reclutamiento de otras funciones cognitivas y regiones cerebrales en redes
complejas orientadas a tareas (Diamond, 2013). El mejoramiento de las funciones
ejecutivas es el objetivo primordial de muchas personas que buscan y desarrollan
un neuroenfuerzo, y se cree que el modafinilo ejerce el mayor efecto sobre ellas.
Se han propuesto tres funciones ejecutivas bsicas, a saber, la inhibicin de la
informacin irrelevante (control inhibitorio), la capacidad de alternar el foco de
atencin para satisfacer las demandas cambiantes de las tareas (flexibilidad
cognitiva) y la capacidad de sostener y manipular las funciones externas e internas
Informacin (memoria de trabajo). Se supone que las funciones ejecutivas de
orden superior como el razonamiento adaptativo, la resolucin de problemas, la
planificacin y la toma de decisiones evolucionan a partir de las interacciones de
estos sistemas, al igual que la inteligencia fluida (Au et al., 2014).
3.2.1. Control inhibitorio

Rycroft y colaboradores (2007) encontraron que la ingesta de modafinilo mejor el

control inhibitorio en una tarea anti - sacada y un gran ensayo entre sujetos
demostr un efecto beneficioso en la tarea de seal de parada (Turner et al.,
2003); Aunque notablemente dos estudios cruzados ms pequeos que usaron
dosis similares no lo hicieron (Theunissen et al., 2009; Winder-Rhodes et al.,
2010). Por el contrario, no se observ ningn efecto en la tarea de Stroop (Randall
et al., 2004, 2005a, 2005b). En dos estudios que utilizaron dos paradigmas de
preparacin para superar la potenciacin, Minzenberg y sus colegas no pudieron
detectar un efecto del modafinilo en el rendimiento de la tarea; Sin embargo,
ambos informaron diferencias en la actividad cerebral que acompaa al consumo
de modafinilo. En el primer estudio, los participantes mostraron una mayor
actividad de la corteza prefrontal (PFC) (dependiente de la tarea), una disminucin
de la actividad locus coeruleus (independiente de la tarea) y un aumento de la
conectividad funcional entre el locus coeruleus y el PFC (Minzenberg et al. Al.,
2008). En el segundo, se observaron aumentos en la potencia de theta, alfa y beta
en los subgrupos de electrodos de electroencefalografa frontal y parietal (EEG)
durante subtareas de alto control (Minzenberg et al., 2014). Finalmente, Rasetti y
sus colegas realizaron un ensayo de dosis diaria de siete das en el que se realiz
una resonancia magntica funcional durante una tarea de control atencional
variable. Aunque no se observaron diferencias de comportamiento entre los
grupos de modafinilo y placebo, el anlisis de imgenes revel una disminucin de
la actividad del ACC despus de la toma de modafinilo, tomada por los autores
para significar un aumento en la eficiencia computacional en esta rea, ricamente
inervada por neuronas catecolaminrgicas (Rasetti et al. 2010).
3.2.2. Memoria de trabajo

No se asoci ningn efecto al consumo de modafinilo en muchas pruebas simples

de memoria de trabajo verbal (Baranski et al., 2004, Gilleen et al., 2014, Randall et
al., 2005a, 2005b, Winder-Rhodes, 2010). Los estudios informaron resultados
mixtos usando la tarea de dgitos traseros: tres no mostraron un efecto (Mller et
al., 2013 (una gran entre los sujetos estudio, dosis de 200 mg), Pringle et al., 2013
(un estudio de tamao mediano entre los sujetos , Mientras que dos ensayos -con
nmeros y dosis equivalentes de participantes- informaron un aumento del
intervalo tras el consumo de modafinilo (Randall et al., 2006; 2005a, 2005b, Turner
et al., 2003). Mller et al. (2004) encontraron que a pesar de no haber mejorado en
general el rendimiento, en las subtareas de la tarea numrica de memoria de
trabajo que requirieron ms manipulacin, los participantes basales pobres
realizaron con mayor precisin despus de la ingestin de modafinilo. Por ltimo,
aunque Rasetti y sus colegas no encontraron diferencias en el rendimiento de la
tarea en una tarea de 2-Back, se inform una disminucin de la activacin de PFC
derecha durante las sesiones de modafinilo. En el caso de la memoria de trabajo
no verbal, un gran ensayo demostr menos errores de bsqueda entre el grupo de
modafinilo utilizando la tarea de memoria de trabajo espacial (Mller et al., 2013),
mientras que otros dos estudios grandes que usaron dosis similares no lo hicieron
(Randall et al. , 2005a, 2005b, Turner et al., 2003).
3.2.3. Flexibilidad cognitiva

La mayora de los estudios que evaluaron la flexibilidad cognitiva con tareas

sencillas no reportaron ningn beneficio para el consumo de modafinilo (Randall et
al., 2003, 2005a, 2005b, Turner et al., 2003), y un estudio incluso report una
disminucin en el desempeo en el desplazamiento intra / Tarea (Randall et al.,
2004).
3.2.4. Planificacin, toma de decisiones e inteligencia fluida Muchos estudios
tambin examinaron la funcionalidad ejecutiva superior, como la planificacin, la
toma de decisiones y la inteligencia fluida, necesariamente utilizando tareas ms
complicadas que las utilizadas para funciones inferiores. En cuanto a la
planificacin y la toma de decisiones, las tareas de la Torre de Londres y las
medias con un solo toque de Cambridge estuvieron bien representadas, con dos
grandes estudios informando un mejor desempeo sobre todas las dificultades
(Mller et al., Turner et al., 2003) Y un pequeo estudio inform un mejor
desempeo en ensayos ms duros solamente (Winder Rhodes et al., 2010).
Curiosamente, aunque Randall y sus colegas observaron un aumento en la
velocidad en ensayos ms fciles de acuerdo con los resultados anteriores,
tambin encontraron que el grupo modafinil exhibi una velocidad disminuida en
ensayos ms duros (Randall et al., 2005a, 2005b). Por ltimo, un pequeo estudio
no inform diferencias entre el modafinilo y el grupo de control de rendimiento
(Randall et al., 2003).
La inteligencia fluida es la capacidad de hacer frente a la novedad, de pensar con
rapidez y flexibilidad, de ver las relaciones entre los elementos independientes del
conocimiento adquirido y de predecir los resultados de la vida como el ingreso, el
rendimiento en el trabajo y la salud (Au et al., 2014 , Sternberg et al., 2013).
Utilizando una tarea de razonamiento lgico que investig la inteligencia fluida,
Baranski y colegas (2004) encontraron que el modafinilo aumentaba la precisin.
De forma similar, Esposito y sus colegas informaron que la ingesta de modafinilo
mejor una medida de rendimiento en las matrices progresivas avanzadas de
Raven, la evaluacin ms conocida de la inteligencia fluida. Aunque el consumo
de modafinilo no pareca afectar el rendimiento general entre el desempeo de los
individuos antes y despus del frmaco, los individuos del grupo modafinil
mostraron mayor mejora en los ensayos de dificultad media que el grupo control
(Esposito et al., 2013).
En resumen, el modafinilo parece ejercer un efecto beneficioso sobre las
funciones ejecutivas, con algunos beneficios observados en los paradigmas de
control inhibitorio y memoria de trabajo, y efectos ms marcados en funciones
ejecutivas superiores como la planificacin, la toma de decisiones y la inteligencia
fluida.
3.3. Aprendizaje y memoria

3.3.1. Memoria no verbal a corto plazo Makris y colaboradores (2007) encontraron

que el modafinilo aumentaba la eficiencia del aprendizaje en una tarea simple de
adquisicin repetida de secuencias. Varios estudios utilizaron la prueba de
emparejamiento diferido para muestrear los efectos del modafinilo en la memoria
visual a corto plazo, con resultados mixtos: dos estudios medianos entre sujetos
con dosis de 100 y 200 mg no demostraron un efecto (Randall et al., 2003 , 2004),
un estudio cruzado ms pequeo con dosis de 200 mg demostr una disminucin
en la tasa de error despus de largas demoras (Mller et al., 2004), y un gran
estudio entre sujetos usando dosis de 100 y 200 mg mostr un aumento de la
latencia con Similar precisin (Turner et al., 2003). Curiosamente, un gran estudio
entre los sujetos tambin mostr una disminucin de los tiempos de respuesta en
el grupo de modafinil en una tarea similar de memoria a corto plazo visual: la tarea
de memoria de reconocimiento de patrones; Esta vez con una mejora en el
rendimiento (Randall et al., 2005a, 2005b). En la misma tarea, otro gran estudio
entre dos sujetos con dosis similares mostr una disminucin en las elecciones
incorrectas sin efecto sobre la latencia (Turner et al., 2003) y un tercero encontr
un mejor desempeo en ensayos retardados pero no inmediatos (Mller et al.
2013); Por el contrario, un cuarto pequeo estudio cruzado no revel ningn efecto
de 300 mg de modafinil (Winder-Rhodes et al., 2010). No se observ ningn efecto
en varias otras tareas (Mohamed, 2014, Mller et al., 2013, Turner et al., 2003).

3.3.2. Memoria verbal a corto plazo

Markis y colegas demostraron nuevamente que la ingesta de modafinilo mejor el

rendimiento, esta vez en una tarea de reconocimiento de nmeros de Sternberg,
con una disminucin concomitante en el tiempo de reaccin a las 4 y 5 h (Makris
et al ., 2007). Aunque varios estudios no mostraron un efecto sobre el componente
directo de la amplitud de los dgitos, dos grandes ensayos informaron Un efecto
positivo (Randall et al., 2005a, 2005b, Turner et al., 2003). No se observaron
efectos en otras medidas (Marchant et al., 2009; Randall et al., 2003, 2004, 2005a,
2005b). En resumen, se observaron algunos beneficios con el modafinilo en
evaluaciones sencillas sobre el aprendizaje y la memoria, incluyendo el
rendimiento temprano y tardo. Sin embargo, un nmero igual de estudios no
observ ningn efecto.
3.4. Creatividad

En la ciencia cognitiva, la creatividad se define formalmente como la produccin

de ideas y el trabajo que es nuevo y apropiado (Dietrich, 2004), y tradicionalmente
se ha pensado que surgen de sistemas cognitivos y neuronales distintos de los
dominios involucrados con la "inteligencia" Arriba (aunque ver Nusbaum y Silvia
(2011)). Adems, hay consenso en que existen dos amplias subfunciones
creativas: pensamiento convergente y divergente. El pensamiento convergente
subyace en las capacidades de resolucin de problemas: llegar a una estrategia y
una solucin particulares para vincular dos conceptos dispares (Mohamed, 2014).
La ingesta de modafinilo no afect el pensamiento convergente en la mayora de
los estudios (Mohamed y Lewis, 2014; Mohamed, 2014; Mller et al., 2013); Sin
embargo, cuando los participantes se separaron en personalidades de creatividad
baja y alta en el estudio de Mohamed basado en un cuestionario de personalidad
previa a la evaluacin, se observ que los participantes con personalidades de
baja creatividad eran significativamente ms altos que aquellos con una
creatividad basal elevada slo en el grupo modafinil (Mohamed, 2014 ). En
cambio, el pensamiento divergente se basa en la capacidad de una persona para
generar mltiples asociaciones o soluciones a un sujeto o problema (Mohamed,
2014). La mayora de los estudios no reportaron ningn efecto del modafinilo en
los paradigmas de pensamiento divergente simple (Mohamed, 2014, Mller et al.,
2013, Randall et al., 2003, 2004, 2005a, 2005b). En algunos estudios, sin
embargo, se observ un deterioro del rendimiento en el grupo de modafinilo:
disminucin de la fluidez y elaboracin en la tarea abreviada de Torrance
(Mohamed, 2014); Aumento del tiempo de deliberacin en la tarea de juego de
Cambridge sin cambios en la precisin (Turner et al., 2003); Y tiempos de reaccin
ms lentos en la seccin de inhibicin de la prueba de finalizacin de la oracin de
Hayling (Mohamed y Lewis, 2014).
3.5. Tareas complejas

La mayora de las tareas anteriores son "sencillas" en que evalan selectivamente

una o dos sub-funciones cognitivas. Sin embargo, con las pruebas de las
funciones ejecutivas superiores, que como se ha sealado se cree que dependen
de sub-funciones testables por separado, los procedimientos de tarea se vuelven
ms complicados, al igual que sus resultados. Igualmente, su relevancia se altera:
las pruebas que evalan las funciones superiores aparecen inmediatamente ms
ecolgicamente vlidas. Las tareas "complejas" que se describen a continuacin
amplan este marco y utilizan una o ms tareas psicomtricas avanzadas para
evaluar dominios cognitivos ms globales, tpicamente tambin dificultad de tarea
variable. Por lo tanto, tambin son capaces de reunir ms informacin sobre
diferentes aspectos de los resultados de los participantes: tasas de aprendizaje y
asociaciones de valores, adems de los tiempos de reaccin y exactitud. Sin
embargo, estas pruebas se han utilizado principalmente para probar hiptesis
especficas sobre el funcionamiento cognitivo, y por lo tanto siguen siendo menos
bien normalizado. Esto significa que son menos adecuados para supervisar las
permutaciones de sub-funciones cognitivas ya bien descritas, ya que sus
resultados son ms difciles de generalizar, y hay menos evidencia en cuanto a su
modulacin por diferentes estados cognitivos.

Pringle y sus colegas examinaron los efectos del modafinil versus placebo en una
tarea de aprendizaje compuesta que tambin se bas en la atencin y la funcin
ejecutiva. En esta tarea, un conjunto de dos objetos fueron brevemente mostrados
en una pantalla, seguido de uno o dos puntos en la posicin ocupada previamente
por uno de los objetos, y los participantes fueron instruidos para indicar el nmero
de puntos presentes lo ms rpidamente posible. En el primer conjunto de
ensayos, la ubicacin de puntos fue predicha por caractersticas de objetos
particulares, por ejemplo, el objeto coloreado en rojo. Entonces, representando un
interruptor intra-dimensional, otro color se volvi predictivo en el segundo conjunto
de estmulos; En el tercero una dimensin de estmulo diferente - la forma del
objeto - se convirti en predictivo (un interruptor extra-dimensional); Y en el cuarto,
otra forma se convirti en el indicador ms destacado. El consumo de modafinilo
no slo mejor las tasas de aprendizaje despus del cambio extradimensional,
sino que tambin aument la precisin de los participantes en todos los bloques.
Los autores atribuyen esta diferencia a una mejor orientacin de la atencin
sostenida en el grupo de modafinil, impulsada por una mayor flexibilidad cognitiva,
toma de decisiones y adquisicin de reglas (Pringle et al., 2013).
En el paradigma de Marchant y colegas, los estmulos se presentaron
simultneamente en corrientes visuales y auditivas, y los participantes tuvieron
que identificar objetivos no objetivos y objetivos. En la condicin constante, los
participantes fueron informados de que el estmulo objetivo sera objetos rojos en
el primer grupo de ensayos, y un tono bajo en el segundo. Por lo tanto, esta
seccin puso a prueba la atencin selectiva y sostenida, y el control inhibitorio. En
la condicin alternada, a los participantes se les dijo que la dimensin del estmulo
saliente alternara entre los estmulos rojos y el tono bajo; Por lo que esta seccin
adems de sondas de memoria a corto plazo y la flexibilidad cognitiva. En la
condicin constante, todos los participantes fueron ms precisos en la
identificacin de no objetivos en lugar de objetivos (esto no fue sorprendente, ya
que los no objetivos se presentaron con una frecuencia ms alta), sin diferencias
observadas entre modafinilo y los grupos placebo. En cambio, los sujetos que
tomaban modafinilo respondieron a objetivos no objetivos y objetivos con una
precisin similar (casi mxima), mientras que los que tomaron placebo no
detectaron blancos con la misma precisin que los no objetivos (Marchant et al.,
2009) ; Un efecto sugestivo de una mayor atencin y funciones ejecutivas.
Geng y sus colegas emplearon una tarea de toma de decisiones basada en la
probabilidad espacial, en la que los sujetos fueron instruidos para adivinar de
cules dos cajas aparecera un estmulo. Para los primeros 200 ensayos, el
estmulo se present en un lugar el 70% del tiempo; En el segundo 200 ensayos,
el estmulo se present en cualquiera de las dos localizaciones el 50% del tiempo.
Se encontr que el consumo de modafinilo mejoraba la velocidad a la que los
sujetos aprendan las probabilidades espaciales subyacentes a sus elecciones,
atribuido nuevamente a una mejora de las funciones ejecutivas con una
orientacin ms precisa de la atencin como corolario (Geng et al., 2013).
Finke y sus colegas analizaron el desempeo de los participantes en una tarea de
informe completa, de acuerdo con el modelo de "teora de la atencin visual". En
esta tarea, los participantes vieron una columna de cinco cartas presentadas
simultneamente durante un breve perodo de tiempo, seguido de un espacio en
blanco (la condicin "no enmascarada") o una columna de cinco cruces colocada
de forma idntica (la condicin "enmascarada"). Los estmulos se presentaron
durante una cantidad variable de tiempo, y despus de una pausa variable
(enmascarada o desenmascarada), los participantes fueron instruidos para
recordar tantas letras como fuera posible. Segn la teora del modelo de atencin,
los objetos visuales se procesan en paralelo, y compiten por el espacio en una
memoria visual a corto plazo de acuerdo con la ponderacin atencional que
reciben. Se encontr que el modafinil aumentaba la captacin de informacin (en
otras palabras, la velocidad de procesamiento) en los intrpretes basales bajos,
as como la capacidad de almacenamiento en este grupo. Los autores postulan
nuevamente que estos beneficios se debieron probablemente a la regulacin
positiva del modafinilo de los procesos basados en PFC implicados en la funcin
ejecutiva, manifestndose en funciones de atencin mejoradas (Finke et al., 2010).
Gilleen y sus colegas combinaron el entrenamiento cognitivo en un paradigma de
aprendizaje de idiomas con doce das de consumo de modafinilo o placebo. En su
tarea, los neologismos auditivos se presentaron con un objeto visual dentro de una
serie rpidamente presentada. 50 combinaciones de palabras e imgenes fueron
emparejamientos de objetivos - estos se presentaron dos veces ms frecuentes -
mientras que todas las otras combinaciones fueron desemparejadas. Despus de
cada apareamiento se present, los participantes tuvieron que identificar si era un
objetivo o no, con el nico indicador que es el aumento de la incidencia de los
pares de destino, y la experiencia en das anteriores. Esta tarea se basa en
mltiples dominios de memoria, as como en los componentes atencionales, y los
que tomaron modafinil exhibieron tasas de aprendizaje mejoradas a principios del
perodo de entrenamiento, y mantuvieron un rendimiento superior en general, y en
el seguimiento dos semanas despus. Cabe destacar que aquellos con
puntuaciones de inteligencia basal ms altas -medidos usando la Escala abreviada
de inteligencia de Wechsler- progresaron ms rpidamente en el grupo de
modafinil que aquellos con puntuaciones basales de inteligencia basal en todos los
das de entrenamiento (1-10), un efecto no visto en el placebo (Gilleen et al.,
2014). Cuando estos resultados se consideran en conjunto, parece que el
modafinilo ejerce un efecto complejo en los dominios cognitivos, en general,
conduce a beneficios en la atencin y la memoria a travs de la mejora de las
funciones ejecutivas superiores. Se observan resultados positivos en todos estos
estudios, lo que sugiere que los tiempos de prueba aumentados y paradigmas
ms complicados podran ser necesarios para revelar consistentemente los
beneficios cognitivos del consumo de modafinilo.
3.6. Alteracin del estado de nimo y los efectos secundarios

El 70% de los estudios evaluaron la influencia de la ingesta de modafinilo en el

estado de nimo y, aunque un pequeo nmero de estudios inform un
agrupamiento de efectos positivos centrados en la capacidad del modafinilo para
promover la alerta / energa y aliviar el cansancio. En particular, muy pocos
estudios informaron efectos potencialmente negativos, como el aumento de la
ansiedad (Randall et al., 2003) y disminucin de la satisfaccin (Marchant et al.,
2009). Nueve de cada 24 (37,5%) de los estudios de nuestra revisin informaron
efectos secundarios: de estos, 78% no informaron efectos secundarios y los otros
dos informaron que una pequea minora de participantes haba experimentado
insomnio, dolor de cabeza, dolor de estmago o nuseas, Y boca seca (Gilleen et
al., 2014, Mller et al., 2013). Adems, el modafinilo no pareca afectar la
excitabilidad motora (Liepert et al., 2004). Alentadormente, el nico estudio para
evaluar el potencial de abuso de modafinilo corrobora el consenso de que es bajo
(Makris et al., 2007).
4. Discusin

4.1. Resumen

Cuando se consideran las evaluaciones psicomtricas simples, el consumo de

modafinilo parece aumentar la funcin ejecutiva, beneficiar de forma variable la
atencin y el aprendizaje y la memoria, y tienen poco efecto sobre la creatividad y
la excitabilidad del motor. Cuando se consideran tareas ms complejas, el
modafinilo parece aumentar la atencin, las funciones ejecutivas superiores, y el
aprendizaje y la memoria. Las consecuencias cognitivas negativas de la ingesta
de modafinilo se informaron en una pequea minora de tareas y nunca de manera
consistente en ninguna: aumento del rendimiento en una tarea de flexibilidad
cognitiva (la tarea de cambio de grupo intra / extra-dimensional en Randall et al
(2004) Del tiempo de deliberacin durante los ensayos ms duros en una tarea de
planificacin (la tarea One-Touch Stockings de Cambridge en Randall et al (2005a,
2005b)), el aumento del tiempo de deliberacin en una tarea de pensamiento
divergente (Cambridge Gambling Task in Turner et al. )), Y la disminucin del
rendimiento en otro (la abreviada Torrance in Mohamed (2014)). Parece que el
modafinilo ejerce efectos mnimos sobre el estado de nimo -si es que lo mejora- y
slo rara vez causa efectos adversos menores.
4.2. Especulaciones mecanicistas

Estos hallazgos estn de acuerdo con los efectos reportados en poblaciones

clnicas y con privacin de sueo (Minzenberg y Carter, 2008; Mohamed y Lewis,
2014), y estn apoyados por la literatura molecular, de imagen y electrofisiolgica,
permitiendo la especulacin en cuanto a los mecanismos cognitivos Por el cual el
modafinil podra engendrar un nuevo desarrollo. Se sabe que el modafinil amplifica
los sistemas de excitacin endgena, observados en la pupilografa (Hou et al.,
2005), los niveles hormonales y enzimticos (Samuels y Hou, 2006; Winder-
Rhodes et al., 2010), la obtencin de imgenes (Minzenberg et al., 2008). ) Y
electrofisiologa (Della Marca et al., 2004). Como la excitacin subordinada a todas
las dems capacidades atencionales, que a su vez subyacen en muchos aspectos
de la cognicin superior, es concebible que este efecto "ascendente" sea
responsable de los beneficios observados en medidas sencillas de atencin,
funcin ejecutiva, aprendizaje y memoria despus del consumo de modafinilo .
Ciertamente, un aumento de la excitacin podra explicar las observaciones de
que el modafinilo amplifica la desactivacin inducida por la tarea de la "red de
modo predeterminado", que est activa en ausencia de estmulos destacados o de
tareas que exigen atencin (Minzenberg et al., 2011) De las oscilaciones de alta
frecuencia impulsadas por somatosensorial (Della Marca et al., 2004). Sin
embargo, en la mayora de las medidas directas de la excitacin en s, no se
observ ningn beneficio para el consumo de modafinilo. En cambio, una teora
ms convincente es que el modafinilo estimula un mejor desempeo en el rango
de tareas que se describen aqu principalmente como un efecto descendente de la
mejora de los procesos de control cognitivo de arriba hacia abajo. El apoyo de la
conducta para esta segunda teora proviene del desempeo consistentemente
mejorado en los paradigmas de la funcin ejecutiva, y los resultados positivos de
los ensayos complejos que implican principalmente estas funciones. Adems, los
cambios relacionados con la actividad de ACC y PFC durante las tareas de control
ejecutivo (Minzenberg et al., 2008; Rasetti et al., 2010), as como en la actividad
de los EEG alfa, beta y theta (Minzenberg et al., 2014 ), Son tambin consistentes
con la amplificacin de la actividad en las regiones cerebrales relacionadas con el
control ejecutivo (que son ricamente inervadas por las neuronas
catecolaminrgicas (Rasetti et al., 2010)).
Tal teora es sin duda una simplificacin del intrincado efecto del modafinil sobre
las redes que subyacen a la cognicin. Las mejoras ms marcadas en las tareas
de evaluacin de mltiples dominios cognitivos y sub-dominios - as como la
permutacin de muchos de los principales sistemas de neurotransmisores -
indican que hay mucho ms que descubrir sobre esta interaccin. A medida que
nuestras teoras de la inteligencia siguen cada vez ms una filosofa de redes
neuronales (Jung y Haier, 2007), tal vez la causalidad neuronal de los efectos
cognitivos del modafinilo se explicar ms fielmente. De hecho, el valor de este
enfoque se puede ver en los estudios de imagen anteriores, donde el consumo de
modafinilo aumenta el flujo sanguneo a diversas redes y regiones especficas,
incluido el hipocampo, (Joo et al., 2008), y activa las redes cerebrales mltiples
que subserven Atencin y funciones ejecutivas (Esposito et al., 2013) y reas
corticales mltiples durante el aprendizaje asociativo (Ghahremani et al., 2011).
Por ltimo, las discrepancias en la relacin entre la ingesta de modafinilo y la
velocidad de procesamiento cognitivo reportados anteriormente merecen ms
discusin. En los paradigmas de la atencin y de la funcin ejecutiva, el modafinil
mejor en promedio los tiempos de reaccin inmediatos, con o sin precisin
mejorada. Sin embargo, en los estudios de memoria a corto plazo, los beneficios
del modafinilo fueron ms marcados en las condiciones de reconocimiento tardo,
y en algunas pruebas de planificacin y creatividad, se observ un mayor tiempo
de deliberacin en el grupo de modafinilo, sin mejorar el rendimiento. Estos
hallazgos, por un lado, implican que el consumo de modafinilo ayuda a concentrar
los recursos cognitivos en las tareas basadas en la atencin, otorgando beneficios
a las respuestas singulares rpidas y retardadas, pero tambin indican que estas
mejoras tienen el corolario no deseado de funciones perjudiciales que se
benefician de una contemplacin ms prolongada. Es esencial que el trabajo
futuro analice estos efectos ms rigurosamente.