Jennifer Paredes

2014/2015 P gina |1

TEMA 6: TRASTORNOS DEL HUMOR

EL ESPECTRO BIPOLAR

BIPOLAR (O,25)

Tipo de trastorno del humor considerado como no del todo bipolar. Es un tipo inestable de
depresin unipolar que a veces responde rpidamente pero de forma no mantenida a los
antidepresivos. A estas respuestas se las suele denominar poop-out o agotamiento.

Estos tienen un humor inestable pero no un trastorno bipolar reglado. Pueden recibir
tratamiento con estabilizadores del humor aadidos a tratamientos antidepresivos
consistentes.

BIPOLAR (O,5) Y TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO

Tipo de trastorno del humor que recibe distintos nombres: bipolar , esquizobipolar o
trastorno esquizoafectivo. Durante ms de un siglo se ha debatido si los trastornos psicticos
son dicotmicos de los trastornos del humor o si son parte de un espectro de enfermedad
continuo desde psicosis hasta humor.

El modelo dicotmico propone: esquizofrenia-trastorno bipolar-trastorno esquizoafectivo.

Los que defienden este modelo sealan que los tratamientos para la esquizofrenia difieren de
los empleados para el trastorno bipolar (el litio raramente resulta til en la esquizofrenia y los
anticonvulsivos estabilizadores del humor tienen una eficacia limitada para los sntomas
psicticos en esquizofrenia). Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos pueden
incluir tanto tratamientos para la esquizofrenia como tratamientos para el trastorno bipolar.

El modelo de enfermedad continua propone que los trastornos psicticos y del humor son
manifestaciones de un complejo conjunto de trastornos que se expresa a travs de un
espectro, con la esquizofrenia en un extremo y en el otro extremo trastornos del
humor/bipolares, con trastorno esquizoafectivo en medio.

Los que defienden este modelo sealan que los tratamientos para la esquizofrenia se solapan
en gran medida con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicticos de segunda
generacin son efectivos en los sntomas positivos de la esquizofrenia y en la mana psictica y
la depresin psictica, y tambin lo son en la mana no psictica y en la depresin violar y
depresin unipolar. Estos mismos antipsicticos atpicos de segunda generacin son efectivos
para el espectro de sntomas en trastornos esquizoafectivos.

A partir de la perspectiva de la enfermedad continua, la falta de administracin de

medicamentos estabilizadores del humor podra dar lugar a un alivio sintomtico subptimo
en pacientes con psicosis, incluso en aquellos cuyos sntomas psicticos prominentes o que
saltan a la vista enmascaran sntomas del humor subyacentes y quiz sutiles que a los clnicos
les cuesta ver.
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En el modelo de la enfermedad continua, la esquizofrenia puede ser vista como el extremo de

un espectro de gravedad de trastornos del humor y no una enfermedad que no est
relacionada con un trastorno del humor.

EL DEBATE SIGUE ABIERTO

BIPOLAR I (1,5)

Pacientes con hipomana prolongada o recurrente sin depresin. Podran beneficiarse del uso
de estabilizadores del humor que ha sido estudiados mayormente en el trastorno bipolar I.
Esos pacientes a menudo terminarn desarrollando un episodio depresivo mayor y su
diagnstico entonces cambiar a trastorno bipolar II, pero entre tanto pueden ser tratados
para hipomana.

BIPOLAR II (2,5)

Pacientes ciclotmicos que desarrollan episodios depresivos mayores. Muchos ciclotmicos son
considerados slo como malhumorados y no consultan a profesionales hasta experimentar
un episodio depresivo pleno. Por lo que es importante reconocerlos, porque el tratamiento de
sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en monoterapia puede provocar un
aumento de las oscilaciones anmicas e incluso inducir un episodio manaco pleno.

BIPOLAR III (3.0)

Pacientes que desarrollan un episodio manaco o hipomanaco con un antidepresivo. Estos

pacientes no son buenos candidatos para monoterapia antidepresiva.

BIPOLAR III (3,5)

Variante del trastorno bipolar III. Tipo de trastorno bipolar asociado al abuso de sustancias.
Aunque algunos de estos pacientes pueden utilizar sustancias de abuso para tratar episodios
depresivos, otros han experimentado previamente mana espontnea o inducida por drogas y
toman sustancias de abuso para inducir mana.

BIPOLAR IV (4.0)

Asociacin de episodios depresivos con un temperamento hipertmico preexistente. Son a

menudo personas alegres, optimistas, pero que de pronto pueden sufrir una depresin
severa. En estos casos, puede ser til vigilar la necesidad de otro tratamiento a parte de la
monoterapia antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia o desarrolla ciclacin
rpida, hipomana, o estados mixtos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan un
trastorno bipolar formal, dichos pacientes pueden responder mejor a los estabilizadores del
humor.

BIPOLAR V (5.0)

Depresin con hipomana mixta. Se sigue investigando si estos pacientes pueden ser tratados
con monoterapia antidepresiva sin precipitar mana, o si bien requieren agentes con efectos
secundarios potencialmente mayores como estabilizadores del humor, litio y/o antipsicticos
atpicos.
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El hecho de que un paciente est deprimido no significa que deba iniciar tratamiento
antidepresivo. Los pacientes con estados mixtos de depresin y mana seran vulnerables a la
induccin de activacin, agitacin, ciclacin rpida, disformia, hipomana, mana o conducta
suicida al ser tratados con antidepresivos, y ms concretamente sin el uso simultneo de un
estabilizador del humor o un antipsictico atpico.

BIPOLAR VI (6.0)

Bipolaridad en el contexto de una demencia. Puede ser errneamente atribuida a los sntomas
conductuales de la demencia en lugar de ser reconocida como un humor comrbido y tratado
con estabilizadores del humor e incluso con antipsicticos atpicos.

Lo ms importante es que NO todos los pacientes con depresin tienen un trastorno depresivo
mayor que requiere tratamiento con monoterapia antidepresiva.

NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN TRASTORNOS DEL HUMOR

Tres neurotransmisores principales implicados tanto en la fisopatologa como en el

tratamiento de los trastornos del humor:

- Norepinefrina (noradrenalina, NE)

- Dopamina (DA)
- Serotonina (5HT)

Estas tres monoaminas comprenden el sistema de neurotransmisin monoaminrgico. A

menudo funcionan conjuntamente. Muchos de los sntomas de los trastornos afectivos
implican la disfuncin de varias combinaciones de estos tres sistemas. Todos los tratamientos
para los trastornos del humor actan sobre uno o ms de estos tres sistemas.

NEURONAS NORADRENRGICAS

La neurona noradrenrgica utiliza la NE como

neurotrasmisor.

1. La NE es sintetizada o producida a partir

del precursor aminocido tirosina (TYR), que es
transportado desde la sangre al sistema nervioso
mediante una bomba de transporte activo.
2. Una vez dentro de la neurona: TOH, la
enzima limitadora de la velocidad de la reaccin
(la ms importante en la regulacin de la sntesis
de NE), convierte TYR en DOPA.
3. La DDC convierte la DOPA en DA (en las
neuronas NE la DA es un precursor de la NE).
4. DBH convierte la DA en NE.
5. La NE es entonces almacenada en
paquetes sinpticos (vesculas) hasta que es
liberada por un impulso nervioso.
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Dos enzimas metabolizadoras principales actan sobre

la NE para transformarla en metabolitos inactivos.

MAO A o B: se localiza en las mitocondrias de

las neuronas presinpticas y en otras zonas
COMT: se localiza fuera del terminal nervisoso
presinptico

La accin de la NE puede finalizar porque las enzimas

las destruyan o por medio de una bomba de
transporte de NE (NET), que permite que esta NE
desactivada pueda volver a ser almacenada para ser
utilizada de nuevo en un posterior impulso nervioso.

Esta bomba de recaptacin de la NE (NET) se

localiza en el terminal nerviosos presinptico
noradrenrgico como parte de la maquinaria
presinptica de la neurona, donde acta como
una aspiradora que se lleva la NE fuera de la
sinapsis, lejos de los receptores sinpticos, e
interrumpe sus acciones sinpticas. Una vez
dentro, la Ne puede o bien ser almacenada de
nuevo para una reutilizacin posterior, o bien ser
destruida mediante enzimas metabolizadoras de
NE (MAO A o B) (Figura 6-26).

La neurona noradrenrgica es regulada por

mltiples receptores de NE. Se clasifican como 1
o 2A, 2B o 2C, o como 1,2 o 3. Todos
pueden ser postsinpticos, pero nicamente los
receptores 2 pueden actuar como autorreceptores presinpticos.

Los receptores presinpticos 2 regulan la liberacin de NE. Son llamados

autorreceptores. Se localizan tanto en el
terminal axnico, como en el cuerpo celular
(soma) y cerca de las dentritas. Estos ltimos se
denominan receptores 2
somatodentrticos. Tanto los receptores 2
terminales como los somatodentrticos son
autorreceptores.

Cuando los receptores 2 presinpticos

reconocen la NE, interrumpen su liberacin.
As, actan como un freno de la neurona
noradrenrgica, causando la seal reguladora
de retroalimentacin negativa. La estimulacin de este receptor
(pisar el freno) interrumpe la activacin neuronal. Esto ocurre
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para impedir una sobreestimulacin de la neurona noradrenrgica, ya que puede detener ella
misma una vez que la tasa de activacin es demasiado alta y el autorreceptor es estimulado.

Los frmacos imitan el funcionamiento natural de la neurona noradrenrgica estimulando el

receptor 2 presinptico y los frmacos antagonistas tienen el efecto de cortar el cable del
freno y aumentar la liberacin de NE.

INTERACCIONES MONOAMINRGICAS: REGULACIN NE DE LA LIBERACIN DE 5HT

La NE regula las neuronas noradrenrgicas por medio de los receptores 2, la DA tambin

regula las neuronas 5HT mediante los receptores D2, la 5HT regula las neuronas
serotoninrgicas mediante los receptores 5HT1A Obviamente, cada una de las tres
monoaminas es capaz de regular su propia liberacin.

Hay otras muchas formas de interactuacin de estas tres para regularse entre s. Ej: la 5HT
regula la liberacin de DA va receptores 5HT1A

La NE regula las neuronas 5HT de forma recproca va receptores 1 y 2:

Receptores 1 Acelerador de la liberacin de 5HT

Receptores 2 Freno de la liberacin de 5HT

1. Las neuronas NE del locus coeruleus viajan

a una corta distancia hasta el rafe mesenceflico.
All liberan NE sobre receptores 1 postsinpticos
en los cuerpos celulares neuronales de 5HT. Esto
estimula las neuronas 5HT y acta como acelerador
para la liberacin de 5HT.

2. Las neuronas de NE tambin inervan

los terminales axnicos de las neuronas 5HT. La
NE es liberada directamente sobre los
receptores 2 postsinpticos que inhiben las
neuronas 5HT, actuando como freno de 5HT, e
inhibiendo as la liberacin de 5HT.

Qu accin de la NE predomine depender de

qu extremo de la neurona 5HT reciba ms
entrada noradrenrgica en un momento dado.

Hay muchas reas cerebrales donde las proyecciones 5HT, NE y DA se solapan.

Las principales funciones de cada neurotransmisor son:

La neurotansmisin dopaminrgica: movimiento, placer y recompensa, cognicin,

psicosis y otras funciones. Posiblemente interviene en la activacin y en el sueo.
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La neurotransmisin noradrenrgica: regula el humor, la activacin, la cognicin y

otras funciones.
La neurotransmisin serotoninrgica: regula el humor, la ansiedad, el sueo y otras
funciones. Podra regular el dolor.

LA HIPTESIS MONOAMINRGICA DE LA DEPRESIN

La depresin se debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminrgicos

La teora monoaminrgica sugiere que el sistema de neurotransmisin trimonoaminrgico en

su conjunto puede ser disfunciones en varios circuitos cerebrales, con diferentes
neurotransmisores implicados dependiendo del perfil sintomtico del paciente.

La conceptualizacin original era bastante simplista.

Se basaba en observaciones acerca de que ciertos
frmacos que disminuan estos neurotransmisores
podan inducir depresin, y todos los antidepresivos
eficaces actuaban estimulando uno o ms de los
neurotransmisores monoaminrgicos. As, la idea era
que en
ocasiones
disminua la
cantidad normal de neurotransmisores
monoaminrgicos quiz por un proceso patolgico
desconocido, estrs o drogas dando lugar a los
sntomas de depresin.

Hoy en da no se dispone todava de evidencias

directas que apoyen la hiptesis monoaminrgica.

LA HIPTESIS DEL RECEPTOR MONOAMINRGICO Y EXPRESIN GNICA

La etiologa de la depresin se ha trasladado desde los neurotransmisores hacia sus

receptores. Una anomala en los receptores monoaminrgicos lleva a la depresin.

El agotamiento de neurotransmisores
causa una regulacin compensatoria al
alza de los receptores postsinpticos
de dichos neurotransmisores. Los
estudios post mortem muestran un
incremento en el numero de
receptores de serotonina 2 en el
crtex frontal de pacientes que se han
suicidado. Algunos estudios han
identificado anomalas en los
receptores serotoninrgicos de
pacientes deprimidos.
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No existen evidencias claras y convincentes de que las anomalas en los receptores

monoaminrgicos justifiquen la depresin. Aunque la hiptesis monoaminrgica resulta
obviamente muy simplista para explicar la depresin, ha permitido focalizar la atencin en los
tres sistemas de neurotransmisin monoaminrgica: NE, DA y 5HT.

No obstante, ahora la investigacin

vuelve sobre la posibilidad de que en la
depresin puede haber una deficiencia
de la seal de transduccin aguas abajo
del neurotransmisor monoaminrgico y
su neurona postsinptica que ocurre en
presencia de cantidades normales de
neurotransmisor y receptor. As, el
problema molecular en la depresin
podra residid en los eventos moleculares
distales al receptor, en el sistema de
cascada de trasduccin de la seal y en la
expresin gnica correspondiente. Existen diferentes problemas moleculares que podran
contribuir a la mana y el trastorno bipolar.

ESTRS Y DEPRESIN

ESTRS, BDNF Y ATROFRIA CEREBRAL EN DEPRESIN

Un mecanismo propuesto como el lugar de un posible fallo en la transduccin de la seal

desde los recpetores monoaminrgicos es el gen objetivo del factor neurotrfico derivado del
cerebro (BDNF).

El BDNF sustenta la variabilidad de las

neuronas cerebrales, pero bajo estrs el gen
del BDNF puede quedar reprimido. El estrs
puede reducir los niveles de 5HT y puede
aumentar de manera aguda, y despus
agotar, tanto la NE como la DA. Estos
cambios junto con cantidades deficientes de
BDNF pueden dar lugar a la atrofia y posible
apostosis de neuronas vulnerables en el
hipocampo y otras reas cerebrales como el
crtex prefrontal.

Afortunadamente, parte de esta prdida

neuronal es reversible. La restauracin de
las cascadas de trasduccin de seal
relacionadas con monoaminas a cargo de
antidepresivos puede aumentar el BDNF y otros factores trficos y potencialmente, restaurar
las sinapsis perdidas.
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Las neuronas de rea hipocampal y de la amgdala normalmente suprimen el eje hipotalmico-

pituitario-adrenal (HPA), de modo que si el estrs provoca una atrofia de las neuronas
hipocampales y de la amgdala, con prdida de su input inhibitorio al hipotlamo, esto podra
dar lugar a sobreactividad del eje HPA.

Las anormalidades del eje HPA incluyen:

Niveles elevados de glucocorticoides: podran ser txicos para las neuronas y

contribuir a su atrofia bajo estrs crnico.
Insensibilidad a la inhibicin del feedback.

Se estn ensayando nuevos tratamientos antidepresivos que actan sobre los receptores del
factor CRF-1, los receptores de vasopresina 1B, y los receptores glucorticoides, en un intento
por detener e incluso revertir estas anormalidades del HPA en depresin y otros trastornos
psiquitricos relacionados con el estrs.

ESTRS Y ENTORNO: CUNTO ESTRS ES DEMASIADO ESTRS?

El cuerpo est construido para gestionar el estrs, y de

hecho una cierta cantidad
de carga de estrs en
huesos, msculos y cerebro
es necesaria para el
crecimiento y
funcionamiento ptimo y
puede incluso estar
relacionado con el
desarrollo de resistencia a
futuros factores de estrs.
Sin embargo, determinados
tipos de estrs como el
abuso infantil pueden
sensibilizar los circuitos
cerebrales y hacerlos vulnerables a futuros factores de estrs.
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Para pacientes con esos circuitos cerebrales vulnerables que

despus son expuestos a mltiples factores vitales de estrs
como adultos, el resultado puede ser el desarrollo de
depresin. As, la misma cantidad de estrs que sera
manejada sin desarrollar depresin en alguien que no ha
sufrido abuso infantil, hipotticamente, podra causar
depresin en alguien con una historia anterior de abuso
infantil.

En teora, los cambios epigenticos causados por estrs

ambiental crean alteraciones moleculares relativamente
permanentes en los circuitos cerebrales en el momento del
abuso del nio que no causan depresin per se, pero hacen los
circuitos cerebrales vulnerables a una cada en depresin ante
la exposicin a futuros factores de estrs como adulto.

ESTRS Y VULNERABILIDAD GENTICA: NACIDO CON MIEDO?

Las modernas teoras de los trastornos del humor no proponen que un nico gen pueda
provocar depresin o mana. Los trastornos del humor son causados por una conspiracin
entre muchos genes con vulnerabilidad y muchos factores de estrs ambientales dando lugar a
la descomposicin del procesamiento de informacin en circuitos cerebrales especficos y as
los diversos sntomas de un episodio depresivo mayor o manaco.

Uno de los genes de vulnerabilidad para la

depresin es el gen que codifica al transportador
de serotonina o SERT (bomba de recaptacin de
serotonina), que es el lugar de accin de los
antidepresivos SSRI y SNRI. El tipo de
transportador de serotonina (SERT) con el que
nacemos determina en parte si nuestra amgdala
tiene ms probabilidad de sobrerreaccionar ante
caras que den miedo, si es ms probable que
desarrollemos depresin cuando nos exponemos a
mltiples factores de estrs vitales y que
probabilidad tendr nuestra depresin de
responder a un SSRI/SNRI o incluso si podemos
tolerar un SSRI/SNRI.

Las personas con genotipo s del SERT tienen

mayor probabilidad de desarrollar un trastorno
afectivo cuando se exponen a mltiples factores
de estrs y podran tener atrofia hipocampal ms
sntomas cognitivos y menos capacidad de
respuesta o tolerancia al tratamiento SSRI/SNRI. La exposicin a mltiples factores vitales de
estrs puede causar una sobreactividad y procesamiento ineficiente de informacin de cargas
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afectivas en la amgdala hasta convertirse en un episodio depresivo mayor abierto., una

interaccin de sus genes con el entorno (natura ms nurtura).

En resumen, el gen especfico que tenemos para el transportado de serotonina puede alterar
la eficiencia del procesamiento de informacin afectiva por parte de la amgdala y, el riego de
desarrollar depresin mayor si experimentamos mltiples factores de estrs como adulto.

Por otro lado, el genotipo l del SERT es un genotipo ms resistente, con menos reactividad
de la amgdala a caras que dan miedo.

El hecho de tener el genotipo l o s del SERT tiene un peso escaso sobre el desarrollo de
depresin mayor. No se puede predecir quin tendr depresin mayor o quin no. Sin
embargo, este ejemplo prueba la importancia de los genes y de las neuronas serotoninrgicas
en la regulacin de la amgdala y en la determinacin de las probabilidades de desarrollar
depresin mayor bajo estrs. As, quiz podamos nacer sin miedo, pero vulnerables o
resistentes a desarrollar depresin mayor en respuesta a futuros factores de estrs como
adultos.

SNTOMAS Y CIRCUITOS EN LA DEPRESIN

Muchos de los sntomas relacionados con el

humor pueden ser categorizados como un
afecto muy poco positivo, o como un afecto
excesivamente negativo. Esta idea se asocia al
hecho de que existen conexiones anatmicas
difusas del sistema de neurotransmisin
trimonoaminrgico en todo el cerebro:

Disfuncin dopaminrgica difusa en el

sistema: produce reduccin del afecto positivo
(humor deprimido, prdida de felicidad,
alegra, inters, placer, concentracin, energa,
entusiasmo y autoconfianza).
Disfuncin serotoninrgica difusa:
produce el aumento del afecto negativo
(humor deprimido, repulsin, temor, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y aislamiento).
Disfuncin noradrenrgica: implica ambos.

El refuerzo de la funcin serotoninrgica, y posiblemente tambin de la funcin

noradrenrgica, puede mejorar el procesamiento de la informacin en los circuitos que
tericamente regulan este grupo de sntomas. Los pacientes con sntomas de triple accin de
ambos grupos pueden requerir tratamientos de triple accin que potencien los tres
neurotransmisores monoaminrgicos.

SNTOMAS Y CIRCUITOS EN LA MANA

Generalmente, el funcionamiento ineficiente de los circuitos en la mana pueden ser

esencialmente lo opuesto a la disfuncin planteada para la depresin, aunque la descripcin
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ms apropiada puede ser desafinado ms que simplemente excesivo o deficiente, porque

algunos pacientes pueden tener simultneamente sntomas depresivos y maniacos. Sin
embargo, los tratamientos de la mana normalmente reducen estabilizan la regulacin
trimonoaminrgica de los circuitos asociados con los sntomas de la misma.