FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO.

CONDICIONANTES BIOLGICOS
Cada individuo puede responder a los txicos de manera distinta segn sea su especie,
raza, sexo, edad, caractersticas individuales o personales, estado de salud o enfermedad
y situacin psicosocial.
Especie
Desde antiguo se conoce que el caracol, el conejo y el cobayo no se intoxican por comer
belladona, ni la cabra con cicuta; el conejo resiste incluso dosis de atropina letales para el
hombre.
El hecho se explica porque estos animales poseen una enzima atropinasa
(atropinhidrolasa) que destruye el alcaloide; tambin tolera la amanita faloides.
El cerdo soporta dosis elevadas de arsnico, de antimonio y de compuestos
organoclorados, porque los almacena en su gran panculo adiposo.
El anestsico local inyectable procana provoca tal excitacin al caballo, que ha sido
empleado como agente de dopaje en carreras hpicas. Por su parte, el gato es
extraordinariamente sensible al insecticida piretroide permetrina, en general poco txico
para los mamferos, que le puede producir, incluso por va drmica, ataxia, convulsiones,
dificultad respiratoria, coma y muerte.
Las diferencias de toxicidad para las distintas especies presentan un grave problema para
la determinacin de dosis txicas mediante experimentacin en animales y su posterior
aplicacin al hombre. En este sentido se considera que los animales de experimentacin
ms asimilables a la especie humana son el mono, la rata y el cerdo; deben destacarse
las grandes diferencias metablicas entre la rata y el ratn.
Las distintas especies animales hidroxilan la anilina en diferentes posiciones, y se ha visto
que aquellos, como el gato, que producen ms orto-aminofenol que para-aminofenol son
ms susceptibles al efecto txico; los carnvoros originan ms proporcin del o-
hidroxiderivado. La N-hidroxilacin del p-acetamol es mayor en el hamster que en la rata.
La transformacin de etilenglicol en cido oxlico (proceso de toxificacin) es mayor en el
gato que en la rata y que en el cobayo, por este orden.
En la fase 2 de biotransformacin, aunque la mayora de las especies conjugan los
metabolitos fenlicos con los iones glucuronato y sulfato, el gato no conjuga con el
primero, y el cerdo no lo hace con el segundo. En general, los carnvoros conjugan con el
glucurnico, los herbvoros con aminocidos, especialmente glicina, y los omnvoros con
cualquiera de ellos.
La mayora de las especies conjugan los cidos aromticos (benzoico) y heterocclicos
con la glicina, mientras que las aves y reptiles lo hacen con la ornitina. Por su parte, el
perro y las especies caninas carecen de N-acetiltransferasa, por lo que no son capaces
de acetilar las aminas aromticas, lo que puede explicar su susceptibilidad a stas, a
excepcin de la isoniazida, cuyo N-acetilderivado se transforma luego en el metabolito
reactivo.
Raza
Se han observado diferentes reacciones a los txicos por individuos de distintas razas; en
general se admite que la raza negra es ms resistente a la mayora de los venenos. Un
ejemplo se tiene en la diferente reaccin ante los agentes midriticos; los individuos de
raza negra son insensibles a la adrenalina y a la atropina aplicada en el saco conjuntivo, a
pesar de que ambas drogas dilatan la pupila por dos mecanismos distintos.
Esto tambin ocurre entre los animales, y, debido a ello, las investigaciones sobre
toxicologa experimental deben realizarse siempre con razas animales concretas y
procedentes de la misma cepa.
Los orientales son ms lentos que los occidentales en la segunda fase del metabolismo
del alcohol, permitindose una elevacin de la concentracin hemtica de acetaldehdo
que se manifiesta con congestin facial, cefalalgia, palpitaciones, etc. As mismo, son ms
sensibles que los de raza blanca a los efectos cardiovasculares del propranolol (a pesar
de que lo metabolizan ms rpidamente, por mayor sensibilidad de los receptores),
mientras que los afroamericanos del Caribe son menos sensibles.
Sexo
Est demostrado que las hormonas sexuales desempean un importante papel en el
metabolismo de los txicos, porque los estrgenos favorecen la sntesis de diferentes
enzimas. Cuando estas enzimas pertenecen a sistemas de eliminacin, el fenmeno es
favorecedor porque disminuye el riesgo, pero cuando las enzimas estimuladas son de las
que producen metabolitos ms txicos (por ejemplo, el paraoxn a partir del paratin), se
incrementa la toxicidad. En general, las ratas macho metabolizan los xenobiticos ms
rpidamente que las hembras. Esto suele ocurrir tambin en los humanos, pero no en el
ratn, y puede manifestarse como distinta toxicidad
Los hidrocarburos alifticos nefrotxicos y el d-limoneno inducen tumores renales en las
ratas macho, pero no en las hembras, ni en los ratones de ambos sexos. Las ratas macho
son ms susceptibles que las hembras al dao heptico por cloroformo. Esto se debe al
efecto de la testosterona sobre la actividad microsmica heptica; si se tratan ratas
hembras con testosterona se hacen ms susceptibles al cloroformo, mientras que si se
administra estradiol a los machos aumenta la resistencia (DL-50 ms alta).
Al igual que el paratin, el schradan y la warfarina son menos txicos para los machos. El
hecho de que estas toxicidades sean relativas al sexo se demuestra por su aparicin con
la pubertad, lo que evidencia la influencia hormonal. Segn Hurst (1958), la mujer es ms
susceptible que el hombre a la amidopirina y al benceno.
La estricnina, por va intravenosa, es igualmente txica para ambos sexos, pero resulta
ms txica para las hembras por las vas oral, cutnea e intraperitoneal.
Edad
El nio pequeo presenta numerosas diferencias toxicocinticas con el adulto. As, la
absorcin de frmacos en el nio por va oral est muy alterada, porque el vaciamiento
gstrico es lento y la absorcin intestinal aumentada por mayor permeabilidad (lo que
origina alergias alimentarias por absorcin de protenas y pptidos). La absorcin
percutnea, sobre todo si hay irritacin, y por la conjuntiva, es mayor; debe tenerse en
cuenta, adems, que el estrato crneo (protector) es ms fino en los pequeos, y que la
relacin superficie corporal/peso es tres veces mayor que en los adultos; por otra parte,
se presentan con mayor frecuencia afectaciones drmicas. En cuanto a la distribucin,
tambin es diferente, por poseer el nio mayor proporcin de agua y deficiente
compartimentacin vascular (mayor permeabilidad). Hay hipoalbuminemia frecuente, con
dficit de protenas plasmticas transportadoras, complicada por la presencia competitiva
de bilirrubina, procedente de la gran actividad del recambio de hemates maternos por los
propios.
Adems, los tejidos y rganos del nio estn constituidos por mayor proporcin de agua y
lpidos (menos cantidad de protena y hueso), y el encfalo es proporcionalmente mayor;
en consecuencia, la absorcin de los txicos y su fijacin en SNC ser mayor, tanto ms
cuanto que la barrera hematoenceflica es ms permeable que en el adulto.
Asimismo, la funcin renal es insuficiente por estar disminuidas la filtracin y la secrecin.
En los lactantes, la filtracin glomerular y la funcin tubular es del 20-50 % menor que en
el adulto, lo que reduce grandemente la eliminacin de los xenobiticos. En los nios
nacidos a trmino la funcin renal se aproxima a la de los adultos jvenes en menos de
una semana, y duplica a la de estos a los 6 meses de edad, pero en los prematuros la
evolucin es mucho ms lenta y estn ms expuestos a efectos txicos. Los xenobiticos
que llegan al feto a travs de la placenta se eliminan muy lentamente porque su funcin
renal es muy deficiente y, adems, la orina va al lquido amnitico que es deglutido por el
feto.
Igualmente, las enzimas hepticas metabolizantes fetales son muy poco eficientes; en los
recin nacidos, aun persiste hasta las ocho semanas la escasa actividad de las esterasas
plasmticas y oxidasas microsmicas hepticas; la actividad de la glucuronil-transferasa
heptica y de la acetiltransferasa estn muy reducidas, lo que explica la escasa formacin
de glucurnidos y conjugados, que tambin perjudica la eliminacin.
Aunque estos conocimientos son relativamente antiguos, a partir de la revisin realizada
por Maxwell en 1984, diversos autores (Millar et al., 2002; Scheuplein et al., 2002; Brent y
Weitzman, 2004) se estn ocupando de las diferencias toxicocinticas entre nios y
adultos; si bien todos coinciden en que hay diferencias bioqumicas y fisiolgicas y que se
necesitan ms estudios toxicocinticos y de los mecanismos de toxicidad, concluyen en
que:
a) Los recin nacidos son toxicolgicamente muy sensibles.
b) Hacia los 6 meses de edad, e incluso antes, los nios son razonablemente maduros
desde el punto de vista bioqumico.
c) Al ao son casi completamente maduros, pero son ms vulnerables que los adultos,
incluyendo la produccin de alteraciones que no afectan a stos, como son las del
desarrollo, o las del aprendizaje y el comportamiento, ms frecuentes.
d) En determinados casos los nios son menos sensibles que los adultos y eliminan ms
eficientemente los xenobiticos, por lo que requieren mayores dosis de algunos
medicamentos (como acetaminofeno, fenobarbital, fenitona, gentamicina, etc.) para
mantener las concentraciones teraputicas en sangre.
e) Aunque los recin nacidos son claramente ms sensibles a altas exposiciones de
txicos ambientales, esto no ocurre siempre a bajas concentraciones de los mismos
txicos.
La menor sensibilidad de los nios ante algunos xenobiticos se explica por que poseen
un hgado proporcionalmente mayor (con 1 ao el peso de este rgano expresado como
porcentaje del peso corporal es 1.67 mayor que el del adulto), y por ciertas diferencias en
la segunda fase de biotransformacin, como por ejemplo mayor eficiencia en la
sulfatacin, aunque sea menor la capacidad de glucuronacin (ms baja en nios que en
adultos). Ello ha hecho a los pediatras australianos proponer la elevacin de la dosis
txica nica de paracetamol en nios, que est estimada en 150 mg hasta 250 mg (150
x 1,67 = 250,5). Sin embargo, esta asuncin parece arriesgada, y no debiera olvidarse el
(ONU, 1992), sino tener en cuenta que en los nios con induccin enzimtica, que
incrementa la oxidacin microsmica al metabolito lesivo, o con deplecin del conjugante
glutatin (por desrdenes alimentarios o enfermedad viral) o con deficiencias genticas
para la sulfatacin o glucuronacin, la dosis hepatotxica puede estar sobre 75 mg/kg en
24 h.
Los nios son especialmente sensibles a hipoglicemiantes orales, clozapina, clonidina,
opiceos, etc., y una sola dosis puede resultarles txica. Todo ello, unido a las
caractersticas del comportamiento de los nios pequeos (inquietud, instinto mano-boca,
inters por la exploracin, etc.) particularmente de los menores de 3 aos, los hace
vctimas de intoxicaciones que, tradicionalmente, han sido gran preocupacin de los
pediatras.
Al igual que para los nios, la diferente actividad y toxicidad de los frmacos en los
ancianos se debe a causas farmacocinticas y farmacodinmicas .Entre las primeras, la
no parece afectarse, a pesar de estar comprobado un incremento del pH del jugo gstrico,
disminucin de la motilidad intestinal con retraso de la evacuacin y atrofia de la mucosa y
disminucin de clulas absorbentes. Por el contrario, se afecta la distribucin; por un lado
en el mayor de 65 aos hay una disminucin del volumen minuto cardiaco del 30-40 por
100, lo que ya influye en la absorcin de sustancias administradas por va intramuscular y
en la distribucin de las absorbidas por cualquier va; a esto contribuye tambin la menor
proporcin de albmina plasmtica y otras protenas transportadoras. Pero esta
deficiencia hace que exista mayor cantidad de frmaco libre (15-30 por 100) capaz de
ligarse a los receptores, produciendo mayor efecto con la misma dosis (Tabla 8.3).
Por otra parte, con la edad suele aumentar el tejido adiposo, mientras disminuyen la masa
y el agua total, aunque no cambie el agua intracelular. En consecuencia, los volmenes
de distribucin se modifican; para un compuesto lipfilo (barbitrico, por ejemplo) resultan
aumentados, lo que prolonga su retencin y efecto, mientras que disminuyen para las
sustancias hidrfilas, cuya concentracin en plasma es ms alta que en el joven.
En cuanto a la excrecin, debe tenerse en cuenta que el flujo renal disminuye a razn de
1,5 por 100 por ao, lo que, junto con el deterioro de la filtracin glomerular y de la
secrecin tubular, reduce grandemente la eliminacin por esta va. Esto se agrava con la
insuficiencia cardaca, hipotensin y patologas renales; en consecuencia, la vida media
de los frmacos que se excretan en la orina, como los aminoglucsidos, digoxina,
fenobarbital, cimetidina, etc., aumenta en el anciano. Por su parte, los procesos
metablicos no estn desarrollados en el nio; ste no posee hasta las ocho semanas el
bagaje enzimtico normal, y aun entonces no est lo suficientemente estimulado para
metabolizar xenobiticos, por lo que la toxicidad suele ser mayor. El desarrollo con la
edad de la capacidad metabolizadora es complejo y vara para cada sustrato, dentro de
cada especie y sexo; as dentro de la fase 1 de biotransformaciones, la p-hidroxilacin de
la anilina en la rata aparece ya en el nacimiento, mientras que las desmetilaciones slo se
producen tras el destete. En las ratas, la actividad de monooxigenasas comienza a
declinar al ao de edad (mitad del periodo de vida) El viejo tambin pierde defensas
antioxidantes, por lo que es ms sensible al estrs oxidativo y a los radicales libres, y est
ms expuesto a la carcinognesis.
En las reacciones de fase 2, la glucuronacin es baja al momento de nacer, despus
aumenta, pero posteriormente disminuye la formacin de cido UDP-glucurnico y la
actividad de la glucuroniltransferasa; la acetilacin y la sulfatacin se realizan
perfectamente en el feto. El transporte hepatobiliar parece disminuir cuando aumenta la
edad. No es bien conocida la afectacin de la capacidad metabolizadora del anciano
sano, pero la disminucin del flujo sanguneo y de la masa heptica justifica los ejemplos
conocidos.
Aunque tampoco est demostrado el deterioro de la actividad enzimtica, se ha visto que
en ratas viejas est disminuido el citocromo P-450 y su induccin por el fenobarbital, as
como la actividad de las MFO, cuyo mximo se corresponde con la madurez sexual; se
dice que en el anciano hay una feminizacin enzimtica.
 Est comprobado que en el anciano aumenta la vida media del saliclico, diazepnicos,
fenilbutazonas, etc., igual que el nio, tiene disminuidos los procesos de
glucuronoconjugacin. En cuanto al efecto farmacodinmico, para algunos medicamentos
(isoproterenol, propranolol) se acepta una disminucin de la afinidad por los receptores,
pero para otros, como los barbitricos y benzodiazepnicos, anticoagulantes orales, etc.,
se ha observado un mayor efecto, no relacionable con los valores plasmticos, lo que
parece suponer mayor sensibilidad del SNC, por lo menos. En definitiva, el anciano
alcanza ms prontamente la saturacin de los procesos toxicocinticos que el adulto, y
variable sensibilidad de los receptores.
Individuo El comportamiento de cada individuo frente a los xenobiticos puede ser muy
diferente por distintas causas (Tabla 8.4), que se agrupan como sigue. Idiosincrasia En
general, este trmino alude a rasgos o caractersticas distintivas de un individuo o
colectividad y, desde nuestro objetivo, se aplica a una mayor o distinta susceptibilidad
individual frente a determinadas sustancias, que se manifiesta tanto de forma (el mismo
tipo de reaccin pero con cuantitativa

mayor intensidad, como correspondiente a una dosis ms alta) como cualitativa, es decir,
la respuesta corresponde bien a un efecto secundario, que se manifiesta magnificado
(somnolencia con antihistamnicos) o bien a un efecto contrario o paradjico (insomnio
con un benzodiazepnico, hipermovilidad con anestsicos, etc.). Estas manifestaciones se
producen desde el mer contacto con el xenobitico, y responden a causas genticas, bien
de carcter enzimtico (generalmente, insuficiencia) o de sensibilidad de receptores o de
determinadas molculas proteicas. Este es el caso de las hemoglobinas H, M o S, que, al
ser mucho ms sensibles a la oxidacin que la hemoglobina normal, A, permiten
fcilmente la transformacin de Fe ++ a Fe +++ , o sea, la formacin de
metahemoglobina, al contacto con xenobiticos como nitritos y sulfonamidas. La
acumulacin de la MeHb hace a los hemates ms susceptibles a la lisis, lo cual conduce
a una anemia hemoltica. Otra de carcter gentico es el fabismo, que se presenta, tras la
ingestin de habas, en personas con deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G-6-PDH) y de glutatin, enfermedad descrita en la antigedad en los pases
mediterrneos y en China, que tambin se desarrolla tras la administracin de diversos
productos de carcter oxidante dbil (vase Captulo 7). En individuos de pases
mediterrneos, de Irn, India y Filipinas, y especialmente en los de raza negra (en el 5 al
10 % de los varones afrocaribeos), totalmente sanos, se ha descrito la aparicin de una
hemolisis intravascular grave tras la absorcin de muy distintos medicamentos, como el
antimalrico primaquina y sus congneres, algunas sulfamidas, fenacetina,
nitrofurantona, naftaleno, etc. Todas estas sustancias consumen el glutatin reducido
(GSH), necesario para evitar la hemolisis, que es sufrida por los hemates con dficit de
G6PDH que impide la reduccin del GS oxidado. Tambin son conocidas la fiebre
(hipertermia maligna, vase en Captulo 16) desencadenada por distintos medicamentos,
como antipsicticos, el relajante muscular suxametonio (succinilcolina), anestsicos
generales por va inhalatoria (halotano), etc., originada por un trastorno gentico en el
canal de salida de iones Ca ++ del retcu- prianemia hemoltica lo endoplsmico; as
mismo se conocen la neuropata perifrica provocada por la isoniacida, la apnea y
parlisis prolongada por succinilcolina (a causa de que su colinesterasa plasmtica es,
por causa gentica, poco eficiente en la hidrlisis del relajante), etc. Otras respuestas
extraordinarias son las que aparecen como manchas en la piel, trastornos
gastrointestinales, neurolgicos y del comportamiento, incluso muerte, ocasionados por el
aumento de porfirinas, intermediarias en la sntesis del hemo, bien por elevada induccin
de las enzimas oxidasas que las sintetizan, tras absorcin de barbitricos,
carbamacepina, sulfonamida, aminopirina, fenilbutazona, hexaclorofeno, dioxinas,
griseofulvina, estrgenos, etc. o, por el contrario, por deficiencia gentica o inhibicin (por
compuestos de plomo, etc.) de las enzimas que transforman las porfirinas en hemo.
Algunas reacciones de idiosincrasia estn producidas por mecanismos inmunitarios. Si se
lleva a unos ejes coordenados el nmero de individuos (en ordenadas) que experimentan
la misma intensidad de efecto (en abscisas) ante la misma dosis de un txico, se obtiene
una curva gaussiana que evidencia que la mayora de los individuos sufren un efecto
medio, pero que pequeas cifras de ejemplares presentan menor y mayor respuesta (Fig.
11. l). porfirias, Alergia Es un estado de hipersensibilidad a los txicos consecuente a un
proceso de sensibilizacin. El acuador de este vocablo, Von Pirquet (1906), lo empleaba
slo para lo que hoy conocemos por inmunidad adquirida, pero en la actualidad su uso
abarca tambin la hipersensibilidad adquirida. La llegada al organismo de un producto
qumico, o una sustancia animal o vegetal, o sus correspondientes metabolitos, puede
promover su conjugacin con protenas, formando lo que se denomina un antigeno. ste
es considerado por los sistemas orgnicos de defensa como una protena extraa y
estimula la produccin de unos anticuerpos, que pueden ser celulares o humorales, segn
queden retenidos en determinadas clulas (tejido linfoide) o circulen en el plasma (vase
Captulo 6).
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Ante la nueva presencia del antgeno, se produce la reaccin antgeno-anticuerpo, con
abundantes lesiones celulares y liberacin de diversas aminas (histamina, calicrena,
bradicinina, etc.), responsables de alteraciones en la permeabilidad vascular. Las
manifestaciones clnicas de las reacciones alrgicas pueden ser de tipo drmico (urticaria,
dermitis por contacto, exantema, eritema, erupciones bullosas, etc.) o de carcter
sistmico (discrasias sanguneas como granulocitopenia, trombocitopenia e incluso
anemia aplsica, asma, enfermedad del suero, fiebre del heno, hepatitis, nefritis, choque
anafilctico, etc.). En la actualidad la frecuencia de las reacciones alrgicas se incrementa
de forma alarmante por la gran cantidad de agresivos qumicos que nos rodean:
contaminacin ambiental, abuso de medicamentos, plaguicidas, perfumes, etc., y la
produccin de reaciones cruzadas entre las diferentes sustancias. La respuesta alrgica
posee varias caractersticas que la diferencian de los efectos txicos o por idiosincrasia
(Walsh y Schwartz-Bloom, 2005), como son: 1. Exigencia de una exposicin previa a la
sustancia y un periodo de sensibilizacin. 2. Suponen el desarrollo de una reaccin
antgeno-anticuerpo. 3. Los efectos no estn relacionados con los farmacolgicos o
txicos propios de la sustancia. 4. Los efectos son producidos por los mediadores
liberados por clulas daadas en la reaccin antgeno-anticuerpo. 5. No existe
correspondencia entre el tamao de la dosis y la severidad de los sntomas. 6. Los
efectos pueden ser antagonizados por antihistamnicos, adrenalina o corticoides, pero no
por antagonistas especficos. 7. La alergia es una de las reacciones colaterales ms
frecuentes en la farmacoterapia, y no puede ser prevista. Hiposensibilidad La disminucin
de la respuesta a los xenobiticos de unos individuos frente a la generalidad tiene
variantes, como son resistencia, tolerancia y taquifilaxia, que veremos a continuacin:
Resistencia Aparece tras al xenobitico. La desarrollan individuos de toda la escala
biolgica, desde microorganismos (bacterias, hongos, virus), clulas (por ejemplo, las
cancerosas), plantas, insectos y animales superiores, frente a medicamentos,
insecticidas, contaminantes, etc. Los mecanismos de produccin de estas resistencias
son muy diversos, como: induccin de enzimas inactivantes o destoxicantes, inhibicin de
enzimas toxificantes, impermeabilizacin de membranas, que impide la biodisponibilidad
intracelular (caso de las clulas cancerosas con 6-mercaptopurina, metotrexato, etc.),
disminucin de la afinidad de los receptores, caso de la warfarina, etc. Hay individuos que
requieren 20 veces la dosis promedio de cumarinas para prolongar su tiempo de
protrombina o de coagulacin; se sabe que la autntica base molecular de esta
resistencia reside en un fenmeno de carcter gentico, transmisible a ambos sexos en
sucesivas generaciones. Esta misma resistencia se ha encontrado en algunas ratas
cuando la warfarina se utiliza como rodenticida. Es el mismo fenmeno que se presenta
en las cepas de microorganismos resistentes a los antibiticos. Evans lleg a afirmar
(1965) que el gnero humano se podra dividir en acetiladores rpidos y acetiladores
lentos, segn la actividad de su enzima acetiltransferasa. Esta enzima inactiva, por
acetilacin, las sustancias con grupos amina, por ejemplo, sulfonamidas, hidracinas,
isoniazida, etc., cuyos derivados acetilados son ms hidrosolubles y excretables por la
orina; de esta manera, los individuos con niveles elevados de acetiltransferasa
desactivarn rpidamente compuestos de este tipo, mientras los desactivadores lentos
experimentarn durante ms tiempo los efectos, tanto teraputicos como txicos, de tales
frmacos. Numerosos autores tratan de establecer diferencias individuales segn la
capacidad para producir enzimas que faciliten la eliminacin de los txicos, o que, por el
contrario, aumenten la toxicidad de los xenobiticos (Captulo 5), como las aril-
hidrocarburo-hidroxilasas. Tambin se sabe que hay diferencias debidas al genotipo que
originan distintas variedades del citocromo P-450, y
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como consecuencia individuos de la misma especie pueden presentar diferencias en los
procesos oxidativos. Esta variabilidad interindividual se ha demostrado no slo en las
acetiltransferasas y en las oxidasas, sino tambin en las actividades de otras enzimas,
como la colinesterasa plasmtica (pero no en la acetilcolinesterasa),
alcoholdeshidrogenasa, aldehdodeshidrogenasa, sulfotransferasa, tiometiltransferasa,
glucuroniltransferasa, glutationtransferasa, superxido dismutasa, catalasa, paraoxonasa,
etc., y se debe a los llamados morfismos enzimticos (Sanz, 1995, 2007), derivados de
variaciones en el genotipo. Como polimorfismos genticos se conoce la coexistencia de
individuos con caractersticas genticas diferentes, dentro de una poblacin normal; estas
diferencias pueden consistir en que distintos individuos tengan isoenzimas de diferente
actividad; as se conocen ya ms de 20 subfamilias del citocromo P-450, en los humanos.
Tambin se pueden manifestar como mayor o menor resistencia de los rganos diana o
receptores (normalmente protenas y enzimas) a los xenobiticos. Se admite que los
factores genticos son responsables de variaciones del 25 al 95 % en la cintica y en la
dinmica de los xenobiticos, a causa de polimorfismos en los genes que expresan
enzimas metabolizantes, protenas transportadores, protenas constituyentes de
receptores, etc. Todas estas cuestiones han sido objeto de la definida, segn ya hemos
visto, como estudio de la variabilidad, en los distintos individuos, de la accin de los
txicos, a causa de las bases hereditarias, concepto que ha evolucionado al de
toxicogenmica, que junto con los de protemica y de metabolmica, estn
experimentando actualmente un gran desarrollo. De acuerdo con Rockett (2003), la
toxicogenmise define como el estudio de la participacin del genoma completo en la
respuesta biolgica a los agentes txicos; por su parte, la protemica estudia los cambios
en la expresin de las protenas (elementos bsicos en los procesos moleculares
biolgicos), y la metabolmica las variaciones en los metabolitos de sustancias
endgenas y exgenas. La secuenciacin del genoma humano ha permitido el anlisis
comparativo y simultneo de miles de genes en una muestra, y el conjunto de protenas
procedentes de un genoma se ha denomi- politoxicogentica, ca proteoma nado
(protenas de un genoma). Consecuentemente, el estudio cualitativo, cuantitativo y
funcional de todas las protenas presentes en una muestra (sea organismo, tejido o
clula) se denomina (Wilkins, 1994), y es posible gracias al desarrollo de los llamados o
de ADN, adems de la aplicacin de la electroforesis bidimensional y la espectrometra de
masas. Los estudios de toxicogenmica han demostrado su eficacia en toxicologa
predictiva en relacin con procesos de induccin enzimtica, gnesis de tumores,
apoptosis, necrosis, proliferacin celular, inflamacin, etc., y en el establecimiento de
relaciones estructura-actividad y de marcadores predictivos de riesgo (Sanz, 2007). En
resumen, la resistencia a los txicos puede variar por varios mecanismos: protemica
microarray biochips Seleccin de mutantes resistentes. Mutacin: modificacin de
los patrones enzimticos. Polimorfismos. Modificaciones bioqumicas, como:
Induccin de sistemas enzimticos metabolizantes. Alteraciones de la permeabilidad
celular, que reduzcan la entrada del txico en la clula. Disminucin de la afinidad de los
receptores. Tolerancia Supone una disminucin del efecto, por lo que se requiere un
aumento de la dosis para experimentar el mismo efecto. Se desarrolla tras la exposicin
reiterada como en la medicacin crnica y en la drogadiccin. Sus mecanismos son muy
parecidos a los de la resistencia, aunque no debe confundirse con sta, es decir, de
carcter bioqumico, enzimtico, que disminuye la concentracin en los lugares de accin,
o por disminucin de la sensibilidad del receptor; en relacin con este ltimo tipo de
mecanismo, se sabe que puede deberse a la induccin de cambios en los canales inicos
o a los receptores asociados a la protena G. La exposicin continua al xenobitico puede
cambiar la composicin del receptor a travs de la sntesis de diferentes subunidades con
menor afinidad por el ligando, o bien por modifi-
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caciones bioqumicas del receptor, por ejemplo por fosforilacin, con prdida de
capacidad para unirse al frmaco. As, los opiceos y los benzodiazepnicos provocan un
cambio en la protena G acoplada a los receptores y, consecuentemente, en la
transduccin de la seal; y el etanol disminuye la sensibilidad de los receptores GABA. La
tolerancia no se desarrolla de forma uniforme para todos los efectos de un frmaco; as,
en los usuarios de morfina se produce tolerancia ante los efectos depresores del sistema
nervioso central, pero no para la constriccin de la pupila ni para el estreimiento. La
tolerancia desaparece con la interrupcin del consumo, aunque a diferente velocidad
segn la sustancia, por ejemplo rpidamente a los nitratos pero de forma lenta para la
morfina. Existe la entre sustancias que tienen el mismo mecanismo de accin; as, los
usuarios de morfina la desarrollan tambin para herona, metadona y otros opiceos, pero
no para el alcohol ni los barbitricos; mientras que los bebedores establecen una forma de
tolerancia con los barbitricos al compartir similares receptores. tolerancia cruzada
Taquifilaxia Es una variante de la anterior, pero consiste en un desarrollo agudo de la
tolerancia tras pocas y repetidas administraciones, al parecer, por deplecin o
agotamiento de las reservas de transmisores o agonistas de sus lugares de
almacenamiento. Ocurre con la nitroglicerina, reserpina, etc. Salud/Enfermedad Hemos
visto como circunstancias personales, como la edad, condicionan la capacidad del
individuo para absorcin de xenobiticos, en lo que tambin influyen factores como la
integridad de la piel y las mucosas, la inflamacin y la motilidad gstrica e intestinal, etc.
En cuanto a la distribucin, las tres principales causas de variacin de la respuesta a los
frmacos son: a) diferencias en las proporciones de agua o de grasa frente a la masa
corporal; se estima que en el adulto sano varn el agua oscila entre 53-70 % de la masa
corporal (48-63 % en los de 57-86 aos), mientras que la mujer es de 46-60 % (42-53 %
en las de 60-82 aos), proporciones que son menores en las personas obesas y en las
deshidratadas, en las que la biodisponibilidad de los xenobiticos hidrosolubles se hacen
mayores. Al contrario ocurre en los individuos con edemas, con retencin de lquido, o
para los compuestos liposolubles. capacidad de unin al frmaco de las protenas
transportadoras y de las no-receptoras, que puede disminuir grandemente en los
desnutridos, en los que aumenta la biodisponiblidad y el efecto. permeabilidad de las
barreras o membranas biolgicas, que puede aumentar en los procesos inflamatorios,
infecciosos o alrgicos y cancerosos. En cuanto a la eliminacin de los txicos, se sabe
que la hipotermia, frecuente en ancianos, la reduce notablemente. b) c) La existencia de
lesiones o deficiencias orgnicas incrementa considerablemente el riesgo txico.
Insuficiencias hepticas causan reduccin de la capacidad general metabolizante y, junto
con las deficiencias renales, prolongan el tiempo de permanencia del txico en el cuerpo
(aumentan la vida media). Tambin influye el estado de nutricin. Por esta misma razn,
en estado de fatiga, el organismo, bajo de defensas y dedicado a excretar los residuos
metablicos, experimenta en mayor grado la toxicidad. Aunque el no sea una enfermedad,
conlleva multitud de cambios fisiolgicos que incrementan el riesgo txico; as, la
concentracin de albmina en el plasma materno es baja, por lo que hay ms txico libre
y dispuesto a unirse a receptores, pero el flujo sanguneo general, y el renal
particularmente, es grande, con mayor eliminacin por el rin. embarazo Situacin
psicosocial El individuo, segn se encuentre aislado o en comunidad, puede reacionar de
forma diferente ante un mismo txico, con o sin participacin de su predisposicin
psquica. Esta variable es muy evidente en las intoxicaciones voluntarias (suicidio,
drogadiccin, etc.). La predisposicin psicolgica con que un individuo reciba un
xenobitico introduce importantes
variantes en el efecto, como se comprueba claramente con el llamado efecto placebo de
sustancias activas o inactivas que se administran como medicamentos; consiste en una
respuesta psicolgica al supuesto frmaco inducida por circunstancias de la
administracin y el deseo de curacin por parte del paciente, y es totalmente
impredecible. De forma similar se admite una alergia psicogena en que el individuo
experimenta trastornos cutneos, respiratorios (disnea), mucosos, etc., similares a una
reaccin alrgica, que se desencadenan por un olor o un sabor rechazados por el sujeto.