Rev. Soc. Qum. Mx.

2004, 48, 95-105

Revisin

Plegamiento de las protenas: Un problema interdisciplinario

Luis Olivares-Quiroz1 and Leopoldo Garca-Coln Scherer2
Departamento de Fsica. Universidad Autnoma Metropolitana-Iztapalapa. Av. Michoacn y Pursima S/N. Mxico D.F. 09340
Mxico. 1Correo-E: luis@abaco.izt.uam.mx. 2Correo-E: lgcs@xanum.uam.mx
Recibido el 16 de enero del 2004; aceptado el 8 de enero del 2004
Resumen. La prediccin terica realizada por L. Pauling en 1951 de
la existencia de un estado termodinmicamente estable con estructura
helicoidal para ciertos tipos de protenas, establece por primera vez
un puente entre los campos de la Biologa Molecular y la Fsica. La
confirmacin experimental de este hecho, observada primero por
Watson y Crick para la molcula del ADN en 1953 y posteriormente
por Kendrew para la molcula de mioglobina en 1958, establece
simultneamente la relacin existente entre funcin y estructura. Un
ejemplo de esta relacin es el hoy conocido problema del plegamiento de una protena (protein folding), el cual se refiere a la elucidacin
de los mecanismos a travs de los cuales una protena adquiere una
configuracin tridimensional unvoca y termodinmicamente estable.
La existencia del estado plegado es imprescindible para que pueda
ejercer sus funciones biolgicas. En este trabajo presentamos una
revisin de las ideas principales que han ubicado al problema del plegamiento de las protenas como uno de los retos para la Fsica, la
Qumica y la Biologa del siglo XXI.
Palabras clave: Plegamiento de protenas, paisaje energtico, vidrios
de espn, heteropolmeros, estado nativo, interaccin hidrofbica, termodinmica de protenas.

Abstract. L Paulings theoretical prediction (1951) on the existence

of a thermodynamically stable helicoidal configuration for certain
biological molecules, proposes for the first time a bridge between
Molecular Biology and Physics. The experimental confirmation of
this fact came out from both Watson and Crick in 1953 for DNA
molecule and Kendrew et al. in 1958 for the myoglobine molecule.
Simultaneously, these remarkable experiments provided solid evidence for the form-function paradigm. An outstanding example of this
paradigm is the so called protein folding mechanism. In this process,
a one-dimensional chain of aminoacids is transformed into threedimensional structure with biological activity. In this work we review
some of physical approaches developed over the past decades to shed
some light into one of the greatest challenges faced by Physics,
Chemistry and Biology along the last century.
Key words: Protein folding, energy landscape, spin glasses, heteropolymer freezing transition, hydrofobic interaction, native state, protein thermodynamics.

Introduccin

serie de estados en los cuales su configuracin espacial se

modifica, hasta alcanzar un estado termodinmicamente estable con una estructura tridimensional particular, la cual depende de la secuencia de aminocidos inicial y por consecuencia
es distinta para cada protena. Esta estructura, conocida como
estado nativo (folded state), define los sitios activos de la
macromolcula1 y es la nica relevante desde el punto de vista
biolgico. Solamente en el estado terciario la protena es capaz
de realizar las diversas funciones bioqumicas para las cuales
fue diseada. En una serie de experimentos cruciales realizados en 1961 por C. Anfinsen [7], se pone de manifiesto por
primera vez que el proceso mediante el cual la cadena lineal
de aminocidos adquiere su estructura terciaria es un proceso
reversible independiente del medio celular, es decir, puede ser
reproducido en el laboratorio. En forma especfica, Anfinsen
demuestra que los enlaces disulfuros de la ribonucleasa A
(enlaces claves en la conformacin de su estructura terciaria)
se forman de manera espontnea mediante una reaccin de
oxidacin en presencia de aire. Este trabajo ubica al problema
del plegamiento de la protenas dentro del campo de estudio
de los procesos fsicos y da inicio a una serie de investigaciones que pretenden establecer, bajo bases fsicoqumicas, la
naturaleza de los mecanismos involucrados.

En 1951, L. Pauling [1] realiza una prediccin terica que vendr a redefinir la relacin existente entre las diversas reas de la
Biologa Molecular y la Fsica. Extendiendo los argumentos de
minimizacin energtica de sistemas cristalinos al caso de
macromolculas biolgicas, Pauling propone la existencia de
un estado termodinmicamente estable con estructura helicoidal para ciertas protenas. La confirmacin experimental de
este hecho, llevada a cabo por Watson y Crick [2] en 1953 para
la molcula del ADN y por Kendrew et al [3] en 1958 para la
molcula de la mioglobina ponen tambin de manifiesto por
primera vez la relacin existente entre funcin y estructura.
En la actualidad se sabe que las protenas se sintetizan
dentro de la clula mediante una accin conjunta entre el ADN
y ARN generando una cadena lineal de aminocidos nica
para cada protena, cuya estructura asemeja a un hebra unidimensional suspendida dentro de un fluido. Esta configuracin,
conocida en la literatura como estructura primaria (unfolded
state), no es nica y las posibles conformaciones que puede
adquirir son similares a las diversas conformaciones posibles
para una cadena homopolimrica suspendida dentro de un fluido, como ha sido mostrado en los trabajos clsicos de Flory
[4],[5], y De Gennes [6]
Una vez definida la secuencia especfica de aminocidos
que integra la protena, la estructura primaria transita por una

1 Los sitios activos de una protena son regiones espaciales en donde se

ensamblan otras protenas o cidos nucleicos a fin de realizar una funcin bioqumica particular.

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L. Olivares-Quiroz y L. Garca-Coln Scherer

El estudio del plegamiento de las protenas no slo es

relevante desde el punto de vista fsico y/o bioqumico per se,
sino que posee profundas repercusiones en otros campos.
Estudios recientes han demostrado que para ciertos padecimientos como la fibrosis qustica y el enfisema pulmonar
familiar, existe una conexin clara entre el plegamiento incorrecto de una protena y una disfuncin celular especfica [8].
Asociado tambin a un plegamiento incorrecto, se encuentra
toda una categora de disfunciones celulares conocidas con el
nombre genrico de amiloidosis, en las que los plegamientos
incorrectos conducen a la formacin irreversible de agregados
fibrilares insolubles llamados amiloides, los cuales interfieren
con el desarrollo de las diversas funciones celulares. Dentro
de este grupo de patologas se encuentran las diversas variantes de la enfermedad de Alzheimer y Creutz-Jakob [9], [10],
entre otras. Quizs una de las caractersticas principales de las
patologas amiloides es la transformacin irreversible de la
estructura terciaria de la protena a una conformacin integrada primordialmente por hebras . En el caso de las enfermedades infecciosas, normalmente se piensa en el agente infeccioso
como un complejo macromolecular compuesto de cidos
nucleicos y protenas, como es el caso de los virus. Sin embargo, anlisis recientes plantean la posibilidad de que ciertas
protenas puedan actuar como agentes infecciosos, en el sentido de que una protena plegada incorrectamente pueda propagar a sus vecinas la malformacin. Para designar a este tipo de
protenas infecciosas, se ha acuado el trmino prin, con el
cual se denomina a una protena que ha perdido la habilidad
para realizar la funcin para la cual fue diseada, pero que es
capaz de inducir cambios en la estructura terciaria de sus vecinas, transformndolas a su vez en priones. Uno de los ejemplos ms notables y recientes de patologas inducidas por priones, es el caso de la encefalopata espongiforme bovina
(enfermedad de las vacas locas) [10].
Uno de los primeros pasos en el problema del plegamiento, se debe a C. Levinthal [11], quien en 1968 demostr que el
problema de hallar la configuracin terciaria de una protena
necesariamente implica un proceso evolutivo. Para llegar a
esta conclusin, observ que si una protena estuviese integrada por N aminocidos, y si cada uno de ellos pudiese adquirir,
en promedio, un nmero de configuraciones espaciales,
entonces el nmero C de posibles configuraciones tridimensionales est dado por
C = N

(1)

Si consideramos el caso de una protena de dimensiones

pequeas, digamos, con N = 100, y suponiendo para el parmetro su valor mnimo = 2, tendramos que el nmero de
conformaciones posibles C es,
C = 2100,

mayor que la edad del Universo. Evidentemente esto no ocurre. Las protenas ms pequeas (N ~ 64 aminocidos), alcanzan su estructura terciaria en tiempos del orden de milisegundos (t ~ 103 seg.), en tanto que protenas ms complejas se
pliegan en tiempos no mayores a algunas decenas de segundos
(t ~ 101 seg.). Recientemente se ha podido seguir con cierto
detalle las etapas del proceso de plegamiento para las unidades bsicas que conforman la mayora de las protenas, las as
llamadas hlices y hojas , observndose que estas estructuras se pliegan en tiempos del orden de t ~ 106 seg. Este fenmeno, conocido como plegamiento ultra-rpido (ultra-fast folding), es una de las lneas ms activas en la actualidad en la
cintica del proceso [13], [14]. La Paradoja de Levinthal plantea pues la necesidad de que los mecanismos de plegamiento
deban poseer un elemento de presin evolutiva que dirija el
proceso en una direccin particular y evite una bsqueda aleatoria dentro de todo el espacio de posibles conformaciones.
De acuerdo a lo anterior, el problema del plegamiento de
una protena no slo consiste en determinar los mecanismos
fsicos y qumicos (si es que existen) que le permitan a la
cadena de aminocidos adquirir una estructura tridimensional
especfica capaz de llevar a cabo las diversas funciones bioqumicas para las cuales fue diseada, sino tambin explicar la
estabilidad termodinmica observada para la estructura terciaria y, simultneamente, sustentar las razones por las cuales
este proceso ocurre en tiempos mucho menores que los planteados por la Paradoja de Levinthal. As dicho, el problema es
una tarea inmensa. A lo largo de las siguientes secciones discutiremos someramente los distintos enfoques tericos que se
han propuesto en las dos ltimas dcadas para tratar de esclarecer este problema.
Para hacer esta revisin autocontenida, la Seccin 2 resume brevemente los elementos bsicos en la estructura de las
protenas. En la Seccin 3 realizamos algunas consideraciones
sobre la aplicacin del formalismo de la termodinmica de
equilibrio al plegamiento de protenas de dos estados: estructura primaria-estructura terciaria, es decir, sin la existencia de
estados intermediarios estables. Finalmente, la Seccin 4 repasa las similitudes halladas entre las cadenas heteropolimricas,
los vidrios de espn y las protenas a fin de generar una teora
microscpica consistente con las observaciones experimentales. Tambin presentamos una enumeracin de los resultados
ms importantes en esta direccin y las dificultades asociadas.

(2)

el cual es nmero astronmicamente grande. El tiempo necesario para que una protena con estas caractersticas explorase
todas las posibles configuraciones tridimensionales hasta
encontrar la estructura ms estable correspondera a un tiempo

Estructura de las protenas

Tal como hemos mencionado anteriormente, la estructura primaria de una protena consiste en una hebra unidimensional
conformada por N aminocidos. La secuencia especfica en
que estos N aminocidos estn presentes en la cadena lineal
est determinada exclusivamente por el ADN y el ARN, y es
nica para cada protena. Si tomamos como ejemplo el caso
de la molcula del ADN, observamos que existen slo cuatro
tipos distintos de nucletidos que conforman la doble hlice:
guanina (G), citosina (C), adenina (A) y tiamina (T). En con-

Plegamiento de las protenas: Un problema interdisciplinario

97

ca del grupo residuo R (en ingls conocido como side chain),

lo que establece la diferencia entre cada aminocido. Para
todos los aminocidos, el grupo residuo R se encuentra ligado
al tomo central de carbono C, con excepcin del aminocido
(Prolina), cuyo grupo residual R est ligado covalentemente
tanto al tomo central C como al tomo de nitrgeno N del
grupo amino [17]. Para los 19 aminocidos restantes, la
estructura general es la siguiente,

Fig 1. Quimotripsina Inhibidor 2, constituda por 64 aminocidos

distribuidos en una hlice y dos hojas , generada a travs del programa Rasmol. La grfica est basada en la caracterizacin realizada mediante difraccin de rayos X de MacPhalen y James en 1987
[15].

traste, en el caso de las protenas existen q = 20 tipos distintos

de aminocidos, los cuales, para una cadena de N unidades se
pueden combinar de q N maneras distintas, generando un
nmero equivalente de secuencias primarias. Para una protena integrada por N = 64 aminocidos, como la quimotripsina
inhibidor 2, (CI2), mostrada en la Figura 1, existen en principio 2064 distintas posibles secuencias de aminocidos. Este
nmero es an mayor que C, el nmero de configuraciones
posibles para la estructura terciaria, haciendo que el problema
de establecer cul es la secuencia correcta de aminocidos que
permitir a la macromolcula evolucionar hacia el estado terciario sea complementario al problema del plegamiento y
similar a l en cuanto a complejidad. En la seccin 4, discutiremos un poco ms acerca del papel de las secuencias de aminocidos en las propiedades de la estructura terciaria.
Debido a que las estructuras terciarias no pueden ser predichas hasta el momento bajo formalismo terico alguno, su
determinacin se basa en tcnicas experimentales, particularmente en dos: la difraccin de rayos X y la espectroscopa por
resonancia magntica nuclear (RMN). Como dato interesante,
mencionaremos que hasta junio del 2003, se haban determinado a travs de alguna de esta dos tcnicas las secuencias de
alrededor de 250,000 protenas. De estas 250,000 proteinas, se
conocen aproximadamente 20,000 estructuras terciarias, entre
protenas, virus y cidos nucleicos [16]. La Tabla 1 resume
estos resultados.
Pese a que existen 20 clases distintas de aminocidos,
todos comparten una estructura qumica construda con elementos comunes. Cada uno de ellos est integrado por un
tomo central de carbono, denominado C , cuyas cuatro
valencias estn ligadas a un grupo amino (NH2), un grupo
cido o grupo carboxilo (COOH), un tomo de hidrgeno (H)
y un grupo R llamado residuo, el cual es distinto para cada
aminocido. Es justamente la estructura y composicin qumi-

Con base en las propiedades fsicas de los grupos residuo

respecto del solvente en el cual se encuentran inmersos ms
comnmente (H2O), es posible definir una clasificacin estndar de los 20 aminocidos conocidos. Esta clasificacin los
agrupa en tres categoras principales. La primera categora
consiste en aquellos aminocidos con propiedades hidrofbicas, es decir, aquellos que presentan interacciones electrostticas repulsivas hacia las molculas de H2O. En contraposicin,
la segunda categora agrupa a los aminocidos hidroflicos o
polares, que son aquellos cuya interaccin electrosttica con
las molculas del solvente es atractiva; y en una tercera categora se encuentran los aminocidos cuyo grupo residual tiene
carga elctrica distinta de cero. El aminocido Gly se considera dentro de una categora distinta a las ya mencionadas, dado
que su grupo residuo consiste solamente en un tomo de
hidrgeno y por tanto, exhibe propiedades distintas a las anteriores [18]. En la tabla (2) se enlistan los 20 aminocidos
conocidos, exceptuando el Gly, en relacin a las categoras
mencionadas.
ngulos didricos
Para describir la estructura terciaria de una protena es posible
elegir distintos conjuntos de variables, por ejemplo el conjunto de coordenadas espaciales (x, y, z) para cada tomo.
Aunque esta descripcin pueda considerarse a primera vista la
ms natural, es posible definir un conjunto alternativo de

Tabla 1. Distribucin de las estructuras terciarias determinadas hasta

Junio del 2003 por la Universidad de California en San Diego y la
Universidad de Rutgers, en EE.UU, a travs del proyecto Protein
Data Bank [16].
Tcnica
Experimental
Rayos X
NMR
Total

Protenas,
Virus

cidos
Nucleicos

Total

16,646
2,636
19,278

674
525
1,199

17,320
3,157
20,477

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L. Olivares-Quiroz y L. Garca-Coln Scherer

Tabla 2. Clasificacin de los aminocidos conocidos de acuerdo a

sus propiedades electrostticas respecto del solvente H2O. Los prefijos son abreviaturas de los nombres completos, los cuales se pueden
consultar en [18].
Clase
Hidrofbicos
Polares
Con carga elctrica

Aminocidos
Al, Val, Phe, Pro, Met, Ile, Leu
Ser, Thr, Tyr, His, Cys, Asn, Gln, Trp
Asp, Glu, Lys, Arg

coordenadas que nos permita extraer mayor informacin. En

1963, Ramachandran [19] observ que es posible definir por
completo la estructura terciaria mediante el conjunto de ngulos y entre los enlaces de cada aminocido con sus vecinos inmediatos. Un anlisis simple muestra que si consideramos una protena formada por N aminocidos y definimos
como el ngulo al ngulo que forma el enlace peptdico
entre el aminocido n 1 y el aminocido n y como el ngulo
al ngulo que forma el enlace entre el aminocido n y el
aminocido n + 1, el conjunto de N 1 ngulos didricos
constituye un conjunto completo de coordenadas generalizadas para la descripcin de la estructura terciaria. Sumado a
ello, el conjunto de ngulos didricos demostr jugar un papel
relevante en la caracterizacin de los distintos tipos de estructuras observadas y su funcionalidad.
Estudios experimentales realizados por Morris [20] en
1992 para un conjunto de 300 estructuras terciarias, demostraron que los valores de los ngulos didricos estn restringidos
a ciertos subconjuntos. Usando la distribucin experimental de
los ngulos didricos observada, es posible definir tres regiones principales en donde se concentran los valores de los
ngulos y . Estas regiones se denominan region , regin
y regin L. Los nombres asignados para las regiones corresponden a tres clases generales de estructuras, la hlice , la
hoja y la hlice izquierda.

en el interior de la macromolcula y aquellos hidroflicos tienden a ocupar la superficie exterior, quedando expuestos a la
interaccin atractiva con las molculas del solvente. Pese a
que esta idea resulta plausible desde el punto de vista fsico y
de hecho ocurre para mezclas de ciertos lquidos, por ejemplo
agua y aceite, el mecanismo de interaccin hidrofbico-hidroflico presenta un problema para el caso especfico de las protenas. Para aglutinar a los aminocidos hidrofbicos en el
ncleo, los tomos C correspondientes deben tambin agruparse en el ncleo. Sin embargo, se sabe que la cadena principal de tomos de carbono C es bsicamente de carcter polar.
Para anular la interaccin polar de la cadena de tomos C con
las molculas de H2O, se requiere la presencia de puentes de
hidrgeno que balanceen esta interaccin. La formacin de los
puentes de hidrgeno conduce a la formacin de dos tipos de
estructuras en el interior de la macromolcula: las hlices y
las hojas . Ambas estructuras, conocidas como estructuras
secundarias, se caracterizan justamente por la formacin de
puentes de hidrgeno entre los grupos amino NH2 y los grupos
cido COOH de la cadena principal.
La figura (2) muestra una simulacin por computadora de
la estructura 3D de la mioglobina, la cual es un ejemplo de
una estructura terciaria formada exclusivamente por hlices .
En trminos generales, una hlice contiene 3.6 aminocidos en promedio por vuelta con un puente de hidrgeno entre
el grupo COOH del aminocido n y el grupo NH2 del aminocido n + 4. Se han observado variaciones a este modelo de
hlice , en donde los aminocidos estn agrupados con
puentes de hidrgeno entre los aminocidos con periodicidad
n + 5 o n + 3 en lugar de n + 4. Estas estructuras se han denominado hlices y hlice 310, respectivamente. Estas configuraciones se observan en pocas protenas, debido a que no son
energticamente favorables. Slo en la hlice es donde los

Hlices y Hojas
El anlisis de la estructura de la molcula de mioglobina realizado por Kendrew en 1958 permiti observar una propiedad
general de muchas estructuras terciarias que haba pasado
inadvertida hasta entonces. Kendrew hizo notar que el ncleo
de la mioglobina estaba constitudo en su enorme mayora por
aminocidos hidrofbicos, en tanto que la superficie expuesta
al solvente estaba integrada por aminocidos polares. Esta
caracterstica, observada posteriormente para un nmero considerable de estructuras terciarias, indujo a extraer una idea
sobre los mecanismos que utiliza la protena para generar
estructuras termodinmicamente estables.
Partiendo de esta observacin, se plante que el mecanismo principal en el plegamiento de las protenas es de carcter
fsico y se debe a la interaccin entre los aminocidos hidrofbicos e hidroflicos con las molculas de H2O, de forma tal
que aquellos aminocidos hidrofbicos tienden a aglutinarse

Fig. 2. Molcula de Mioglobina, constituda por 153 aminocidos distribuidos en 6 hlices . Imagen generada con base en la caracterizacin por difraccin de rayos X realizada en 1969 por Watson y
Kendrew [18]. En la escala de grises utilizada, la tonalidad ms oscura identifica a los primeros aminocidos en la secuencia, en tanto que
las tonalidades ms claras identifica a aquellos ubicados al final de la
secuencia.

Plegamiento de las protenas: Un problema interdisciplinario

tomos estn empaquetados en forma adecuada para generar

una configuracin robusta.
La segunda estructura estable formada por puentes de
hidrgeno se conoce como hojas . A diferencia de las hlices
, en donde las interacciones entre aminocidos es de corto
alcance, la formacin de una hoja requiere de interacciones
de largo alcance entre aminocidos. Esta configuracin agrupa
entre 5 y 10 aminocidos extendidos aproximadamente en un
plano [18]. La mayora de las protenas est constituda por
combinaciones de estas dos estructuras secundarias, conectadas entre s mediante cadenas de aminocidos con forma irregular. stas se conocen como hebras de enlace (loop regions)
y estn constitudas, en promedio por no ms de 8 aminocidos. Debido a que la formacin de las hlices y las hojas
constituyen la respuesta fsica al problema de la interaccin
hidrofbica-polar con el solvente, se encuentran fundamentalmente formando parte del ncleo de la protena. Las hebras
enlace se observan primordialmente en la superifice exterior y
su composicin est formada bsicamente de aminocidos
polares.
En el siguiente nivel de organizacin de los aminocidos,
distintas estructuras secundarias se agrupan entre s para formar lo que se conoce como un dominio. Por convencin, se
llama dominio a un conjunto de hlices , hojas y hebras de
enlace que pueden plegarse en forma simultnea e independiente de las partes restantes de la protena y que adems realiza una funcin especfica. Dependiendo de la complejidad de
la funcin realizada por una protena, sta puede estar conformada por uno o varios dominios. Por ejemplo, la protena
conocida como Factor de Crecimiento Epitelial (EGF), est
integrada por 53 aminocidos agrupados en un solo dominio.
En contraposicin, el complejo repressor (-represor complex), que participa en procesos de enlace con el ADN y en la

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sntesis de otras cadenas polipeptdicas, se observan dos dominios. El primero formado por dos hojas y el segundo por dos
hlices (Figura 3).
Una vez establecidos los principales rasgos que caracterizan a las estructuras proteicas, iniciaremos una breve revisin
de algunas de las propiedades de la transicin estado plegadoestado no plegado para protenas de dos estados desde el
punto de vista de la termodinmica. En particular, haremos
nfasis en el papel que juega el calor especfico Cp dentro de
este esquema y mostraremos que, bajo ciertas condiciones, es
posible hallar una expresin analtica para el cambio de la
energa libre G del sistema en funcin de la temperatura T y
del calor especfico Cp.

Aspectos Termodinmicos
Para considerar al problema del plegamiento de las protenas
dentro de un marco fisicoqumico, es importante tener en
cuenta las siguientes hechos,
Una protena es un cadena heteropolimrica, integrada por
aproximadamente 102 104 tomos.
En el estructura natural o terciaria, los tomos se encuentran
ubicados en posiciones espaciales especficas y unvocas,
como sucede en un cristal. La diferencia principal con ste
ltimo, es que en las protenas el arreglo de tomos no
corresponde a un orden peridico, que sin embargo podemos
clasificar como una estructura ordenada.
Para protenas pequeas, el proceso de plegamiento de la
estructura primaria es un proceso reversible. Este proceso
est gobernado en esencia por las condiciones fisicoqumicas
del solvente con el cual interacta (pH, agentes qumicos
desnaturalizantes, temperatura, etc).
El proceso de plegamiento de la cadena unidimensional
en la estructura terciaria es un mecanismo que implica un
incremento en el orden del sistema. En trminos de la entropa
S, el proceso de plegamiento tiene asociado un cambio de
entropa S negativo, lo cual es termodinmicamente poco
favorable. Para que la estructura terciaria corresponda al estado termodinmicamente ms favorable es necesario que este
efecto entrpico sea compensado por una contribucin negativa en el cambio de la energa interna E del sistema, de forma
que el cambio de la energa libre F del sistema sea negativo
[23], dado que,
F = E TS.

Fig. 3. Estructura del complejo repressor , integrado por 224 aminocidos distribudos en 4 cadenas heteropolimricas, de acuerdo a la
caracterizacin de Beamer y Pabo de 1992 [22]. La funcin principal
de las protenas tipo represor es unirse a ciertas secciones de la cadena de ADN e inhibir la transcripcin del gene correspondiente.

(3)

La contribucin energtica E debe provenir del reacomodo de los tomos dentro de la macromolcula y consecuentemente, de la redistribucin de las interacciones presentes, a
fin de alcanzar un estado extremal. Las interacciones principales de carcter no covalente (es decir, aquellas que no implican la ruptura de los enlaces covalentes entre los tomos C de
la estructura primaria), son las interacciones de Van Der

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Waals, las interacciones entre grupos con carga elctrica, los

puentes de hidrgeno entre grupos polares y la llamada interaccin hidrofbica entre grupos no polares. Estudios experimentales [24], [25] apuntan a que la contribucin ms significativa en la estabilizacin de la estructura terciaria proviene
de la interaccin hidrofbica entre los aminocidos no polares
y las molculas de agua. Esta idea se ve reforzada por la
observacin experimental de que el ncleo de la estructura terciaria est formado por un cmulo de aminocidos no polares,
en forma similar a lo que ocurre cuando se trata de disolver
una sustancia no polar en agua. La poca solubilidad en agua
observada para las sustancias polares indica que la transferencia de molculas del soluto al solvente requiere un gasto en
energa para llevarse a cabo, esto es, el cambio de la energa
G del proceso de mezclado debe ser positivo. Asimismo, se
ha hallado que el cambio de la entalpa H asociado a la mezcla de estas sustancias en agua es prcticamente cero a temperatura ambiente [26], [27]. Por tanto, dado que el cambio en la
energa libre est asociado con un cambio en la entropa a travs de la relacin,
G = H TS,

(4)

se puede inferir que el G > 0 observado, est asociado a un

S < 0 significativo para el proceso de mezclado. Los valores
experimentales para G, H, S y C p del mezclado de
diversas sustancias no polares en agua se consignan en la tabla
(3) [28].
Dado que un proceso con un cambio S < 0 es termodinmicamente poco favorable, la observacin experimental anterior implica que el proceso de mezclado de grupos no polares
en agua es un proceso que debe ocurrir paralelamente a un
cambio en la entropa positivo en el solvente. En otros trminos, que la presencia del soluto induce un mayor orden en las
molculas del solvente [29]. Esta afirmacin est en acuerdo
con la observacin experimental de un incremento en el calor
especfico Cp del agua en presencia de solutos no polares [30].
Inpendientemente de que sta sea la explicacin correcta al
decremento observado de la entropa en el proceso de mezclado, el punto relevante aqu es mostrar que el mecanismo de
mezclado de sustancias no polares en agua es un proceso termodinmicamente no favorable. Para evitar esta situacin, el
solvente expulsa a los grupos no polares, ocasionado la formacin de agregados. Este mecanismo fue propuesto por primera

Tabla 3. Propiedades termodinmicas de mezclado de diversas sustancias no polares en agua [28]. Las unidades de G y H son kJ
mol1, en tanto que las unidades del Cp son J k1 mol1.
Compuesto

Cp

Benceno
Tolueno
Etilbenceno
Ciclohexano

19.04
22.8
26.2
28.2

2.08
1.73
2.02
-0.10

-58.06
-70.7
-81.0
-94.8

225
263
318
360

vez por Kauzmann en 1959 [31], y constituye la explicacin

termodinmica de la interaccin hidrofbica entre los aminocidos que constituyen a las protenas y las molculas de H2O.
En la actualidad, la propuesta de Kauzmann es considerada
como uno de los elementos ms importantes en el plegamiento
de los complejos proteicos.
Una vez establecido uno de los principios bsicos que
rigen la dinmica del plegamiento, procederemos a analizar la
aplicacin del formalismo termodinmico a este tipo de sistemas y mostraremos que conclusiones pueden obtenerse de l.
El sistema ms simple que puede considerarse es una protena
que slo puede adquirir dos estados posibles: el estado desnaturalizado (cadena lineal de aminocidos sin estructura tridimensional) y el estado terciario, en donde la hebra se ha plegado para adquirir una estructura tridimensional especfica.
Aunque podra pensarse que dada la complejidad de las
macromolculas biolgicas esta situacin es slo de inters
acadmico, en realidad no es el caso. En 1990, Ferhst [32]
observ que para la protena quimiotripsina inhibidor 2,
(CI2), la cual es una protena pequea constituda por 64 aminocidos, esto es justamente lo que ocurre. En este caso, la
protena slo puede adquirir dos estados estables: el estado
desnaturalizado D, y el estado nativo N. Adems de lo anterior, el plegamiento de CI2 es un proceso reversible.
Para este tipo de sistema, el mecanismo de plegamiento
puede plantearse como una cintica de primer orden de acuerdo a la reaccin siguiente
(5)
Utilizando esta analoga con las reacciones qumicas, en
la cual una especie A se transforma en una especie B, es posible aplicar el formalismo termodinmico correspondiente y
por tanto, plantear el conjunto de relaciones termodinmicas
para la transicin
Estas relaciones son,

(6)

en donde k representa la tasa de conversin del estado D al

estado N. Es importante mencionar que la justificacin del
planteamiento anterior yace en el hecho de que la protena sea,
efectivamente, un sistema de dos estados, es decir, que no
existan estados intermediarios estables en el proceso de plegamiento2. La verificacin de este hecho ocurre cuando las propiedades termodinmicas que se derivan de las relaciones (6)
corresponden a las observadas experimentalmente. En la prctica esto es posible slo en experimentos de desnaturalizacin
inducida por temperatura, en los cuales la variable extensiva
asociada a la temperatura T es la entalpa H del proceso, la
2 Se ha observado que las protenas de masa molecular pequea (< 20 kDa)

son sistemas de dos estados. 1 Da equivale a 1.65 1024 g.

Plegamiento de las protenas: Un problema interdisciplinario

101

cual puede medirse con suficiente precisin a travs de las

tcnicas de microcalorimetra de barrido [33].
Estudios experimentales de desnaturalizacin de protenas
inducidos por temperatura muestran que, en el caso de protenas globulares cuya masa molecular M es menor que 20 kDa,
la desnaturalizacin va acompaada de un incremento significativo en la curva de absorcin de calor. En trminos termodinmicos, el calor absorbido del sistema est asociado al calor
especfico Cp de la macromolcula, por tanto en este caso, se
observa un pico en la curva Cp a medida que la temperatura T
se incrementa. La tcnica de microcalorimetra de barrido
desarrollada por Privalov [34] permite medir con suficiente
precisin el calor especfico Cp en funcin de la temperatura.
Una vez conocido el Cp en un cierto intervalo de temperaturas
T1 T2, es posible utilizar la relacin
(7)

para calcular la forma funcional de la entalpa H en funcin de

la temperatura T mediante una integracin directa de (7), esto
es,
(8)
Asimismo, es posible determinar no slo la entropa S del
sistema a travs de la relacin,
(9)

sino tambin la energa libre de Gibbs G del sistema, a partir

de la entalpa H y la entropa S.
G(T) = H(T) TS(T).

(10)

El planteamiento anterior muestra que es posible determinar la forma funcional de la energa libre de Gibbs G en funcin de la temperatura si conocemos con suficiente precisin
el comportamiento del calor especfico Cp en el intervalo de
temperaturas de inters. La relevancia de este hecho ha sido
reconocida desde el trabajo pionero de Hutchens [35] y continuado en la actualidad por diversos grupos de investigacin
que han dedicado esfuerzos considerables al diseo y perfeccionamiento de tcnicas experimentales para medir el Cp o,
ms apropiadamente el Cp de la transicin
Es importante resaltar que el esquema anterior no resuelve el problema de la prediccin de la estructura terciaria a partir de la secuencia inicial de aminocidos ni el problema de la
paradoja de Levinthal, aspectos centrales en un anlisis completo del problema del plegamiento. Sin embargo, su relevancia yace en la posibilidad de calcular tericamente el valor
experimental observado para G en la transicin
en
diversas protenas, como veremos a continuacin. Experi-

mentalmente se observa que la estabilizacin de la estructura

terciaria ocurre dentro del intervalo 40 kJmol1 < G < 50
kJmol1 [36] en protenas de un solo dominio. Dado que es
posible inducir la desnaturalizacin de una protena mediante
la adicin de agentes qumicos como la urea o bien mediante
efectos de presin, entre otros, inicialmente se consider que
el incremento de la capacidad calorfica podra, en principio,
depender del proceso de desnaturalizacin utilizado, y por
tanto, restringir la validez del esquema anterior. Sin embargo
este no es el caso. Diversos experimentos realizados con distintos agentes desnaturalizantes para detectar diferencias en el
Cp han arrojado resultados negativos sobre esta cuestin
[37]. Si existe una diferencia entre los estados desnaturalizados que dependa del proceso utilizado, esta diferencia no es
relevante desde el punto de vista termodinmico.
Una vez establecida la relevancia del calor especfico
dentro de una descripcin termodinmica de la transicin
, mostraremos cmo dependen los potenciales termodinmicos H y S en funcin de Cp y T y calcular explcitamente la forma funcional del G. Para ello, supondremos que
conocemos con suficiente precisin el valor del calor especfico Cp en el intervalo de temperaturas TG T, en donde TG es
la temperatura del punto medio de la transicin
Es
decir, TG corresponde a la temperatura en donde la energa
libre G del estado D es igual a la energa libre G del estado N.
Si la transicin ocurriese en forma instantnea, entonces ocurrira exactamente en la temperatura TG. Dado que en los procesos reales la fractura de la estructura terciaria no ocurre instantneamente, la transicin
sucede dentro de un
intervalo de temperaturas. La temperatura media en este intervalo es justamente TG. Por construccin, TG satisface la ecuacin siguiente,
(11)
de donde se deduce que
H(TG) = TGS(TG).

(12)

Con esto en mente e integrando la ecuacin (7) en el

intervalo TG T, obtenemos
(13)
Para calcular el cambio de entropa S en el mismo intervalo de temperaturas, observemos que
(14)
por tanto, integrando (14) en el intervalo de inters, obtenemos
(15)
Las relaciones (13) y (14) para los potenciales H y S son
de carcter general. En el caso de que el Cp sea una constan-

102

Rev. Soc. Qum. Mx. 2004, 48

L. Olivares-Quiroz y L. Garca-Coln Scherer

te, obtenemos una funcin lineal para el cambio de la entalpa

en trminos de T,
H(T) = H(TG) + (T TG)Cp,

(16)

y una dependencia logartmica para el cambio de la entropa,

(17)
en donde hemos utilizado la ecuacin (12).
Diversos estudios realizados en 1988 por Privalov y Gill
[38] para diversas protenas globulares como la lisosima, la ribonucleasa A y la mioglobina, entre otras, han mostrado que el H
de la transicin
es una funcin lineal de la temperatura, en congruencia con las mediciones realizadas por calorimetra de barrido en donde se muestra que Cp es constante.
Para concluir esta seccin, calcularemos la forma funcional de G en funcin de la temperatura T y la forma de
Cp(T), partiendo de los potenciales H y S calculados previamente [25], [28]. Con base en la ecuacin (10), es posible
escribir los cambios de los potenciales termodinmicos en el
intervalo TG T de acuerdo con,
G(T) G(TG) = H(T) H(TG) TS(T) + TGS(TG). (18)
Sustituyendo (13) y (15) en (18), obtenemos

(19)

Agrupando trminos y utilizando la ecuacin (11), obtenemos para G(T),

(20)
Para el caso en que Cp es una constante en el intervalo
de integracin, se obtiene finalmente que,
(21)

La caracterstica ms importante de este resultado es que,

a diferencia de la entalpa y la entropa que son funciones crecientes de T, el G es una funcin que exhibe un valor mximo. Si llamamos TS a la temperatura a la cual el G tiene un
valor extremal, vemos que se satisface la siguiente ecuacin,
S(TS) = 0,

(22)

que para el caso de Cp constante corresponde a,

(23)

El desarrollo anterior muestra que es posible calcular

explcitamente los potenciales termodinmicos H y S, y, en
consecuencia, la energa libre G para el proceso de desnaturalizacin de una protena de dos estados. Asimismo es posible
determinar la temperatura en donde el cambio G exhibe un
valor extremal, el cual es nico y corresponde a la diferencia
entre las energas del estado desnaturalizado y de formacin
de la estructura terciaria. Estos resultados, publicados previamente en las referencias citadas, han sido verificados experimentalmente para diversas protenas globulares, en las cuales
la desnaturalizacin ocurre en dos etapas. Asimismo constituyen una base de referencia importante en la construccin de
modelos microscpicos para la dinmica del plegamiento y
sus problemas asociados.

Aspectos microscpicos: vidrios de espn

y heteropolmeros
En la seccin anterior hemos discutido brevemente algunas de
las caractersticas termodinmicas que caracterizan la transicin
para el caso de protenas de dos estados. Por
construccin, el enfoque termodinmico nos permite dilucidar
algunas de las caractersticas ms importantes de los estados
de equilibrio de un sistema, en este caso, del estado nativo de
la macromolcula. Sin embargo, este enfoque resulta limitado
cuando se desea abordar el problema de la dinmica y cintica
del plegamiento. Para estar en posibilidades de abordar este
problema, se han propuesto diversos modelos microscpicos
que toman en cuenta las interacciones entre los diversos aminocidos. La complejidad de dichos modelos reduce en gran
medida su aplicabilidad a sistemas reales y hacen que la posibilidad de hallar soluciones analticas sea limitada, salvo en el
caso de sistemas simples y an con el uso extensivo de mtodos computacionales. Pese a la dificultad intrnseca del problema, ha sido posible extraer algunas respuestas parciales. En
esta seccin revisaremos brevemente los avances ms importantes en esta direccin.
Uno de los primeros pasos en el desarrollo de una teora
microscpica del plegamiento proviene de la analoga observada entre el plegamiento de un protena y ciertas transiciones
de fase observadas para las cadenas homopolimricas en solucin. En los trabajos clsicos de Flory [5], DeGennes [6] y
Volkenstein [39], se establece que una cadena homopolimrica unidimensional puede colapsarse para formar una estructura globular compacta, en donde las fluctuaciones de la densidad se han reducido a su mnimo valor. Esta transicin, conocida en la literatura como transicin hebra-glbulo (coil-globule
transition) ha sido discutida analticamente por Lifshitz et al
[40] y, ms recientemente, por Grosberg y Kuznetsov [41] para
cadenas homo y heteropolimricas, respectivamente. El resultado ms importante que se desprende de los estudios realizados por Lifshitz et al, es que la transicin hebra-glbulo constituye una transicin de fase en trminos estrictos, es decir, en el
lmite termodinmico, se observa una discontinuidad en las
funciones termodinmicas del sistema.

Plegamiento de las protenas: Un problema interdisciplinario

La limitante ms importante de los trabajos anteriores

radica en que se supone que las cadenas hetero y homopolimricas analizadas poseen un orden secuencial de los aminocidos, en tanto que en las protenas reales se observa que la
secuencia de aminocidos es, en primera aproximacin, de
carcter aleatorio. Para tomar en cuenta el efecto del aparente
desorden en las secuencias de aminocidos, Bryngelson y
Wolynes [42] han propuesto que una protena, al estar constituda por aminocidos de distintas clases y por tanto con interacciones energticas de distintos tipos, debe poseer propiedades similares a las observadas en los vidrios de espn. Este
enfoque, conocido como teora del paisaje energtico (energy
landscape theory) supone que, en forma anloga en que una
macromolcula puede adquirir un nmero enorme de configuraciones tridimensionales, tambin es posible definir un nmero astronmico de posibles secuencias de los aminocidos.
Dado que muchas de estas secuencias son similares a la
secuencia especfica que producir el plegamiento, la energa
de esta secuencias es similar a la energa de la estructura terciaria, generando que el paisaje energtico de la macromolcula,
es decir, el grfico de la energa del sistema en funcin de la
configuracin, presente un aspecto rugoso, con mltiples mnimos locales separados por barreras energticas y un mnimo
global correspondiente a la configuracin nativa (Fig. 4).
En la teora de los vidrios de espn, los espines de los distintos tomos pueden apuntar en direcciones arbitrarias. A
medida que el sistema se enfra, los espines se reacomodan
tratando de encontrar su configuracin de mnima energa.
Dado que existen mltiples interacciones, no slo con los
vecinos inmediatos sino tambin de largo alcance, se produce
una situacin de conflicto para el sistema al tratar de encontrar
la configuracin energtica ms favorable, dado que en principio, dos configuraciones similares tendrn energas similares y
es difcil para el sistema decidir cul configuracin adoptar.
Este fenmeno es conocido como frustracin, y constituye la

Fig. 4. Grfico genrico de la energa libre F de una macromolcula,

en donde las diversas interacciones energticas entre los aminocidos
produce una estructura rugosa, con mltiples mnimos locales asociados a configuraciones intermediarias y un estado mnimo global correspondiente a la estructura terciaria (Tomada de la referencia [43]).

103

Fig. 5. En un sistema con frustracin, como los vidrios de espn o las

macromolculas biolgicas, el paisaje energtico est conformado por
estados cuya energa libre F es similar a la energa del estado base.
(Tomada de la referencia [43]).

base de la teora del paisaje energtico. Cuando un sistema

fsico presenta el fenmeno de la frustracin, el estado de
mnima energa global no es ms estable que los estados con
energas similares (Fig. 5).
Considerando la analoga de los vidrios de espn como
sistemas altamente frustrados con las secuencias aleatorias de
aminocidos observadas en las protenas, Bryngelson y
Wolynes han propuesto que las protenas cuyas secuencias
sean aleatorias deben ser sistemas que presentan dificultades
para hallar su configuracin energtica ms estable. Pese a
que las protenas parecen estar integradas por secuencias aleatorias de aminocidos, se comportan de forma completamente
distinta a los vidrios de espn en trminos de alta frustracin.
Por ejemplo, en el caso de protenas de dos estados, la transicin entre el estado desnaturalizado y el estado terciario ocurre en forma directa, sin la rugosidad prevista por la teora del
paisaje energtico.
Esta situacin ha sugerido la idea de que las protenas reales deben ser sistemas con frustracin mnima y por tanto, ser
el resultado de un proceso evolutivo en donde se han seleccionado las secuencias de aminocidos que mejor resuelven el
problema de la frustracin. Este hecho introducira una componente netamente biolgica al proceso, no necesariamente
fisicoqumica. La presencia de la frustracin en un sistema
impone una estructura particular al paisaje energtico. Dado
que en un sistema de este tipo existen numerosos estados cuya
energa es similar al estado base, el paisaje energtico debe
poseer la forma de un embudo con mltiples mnimos locales
separados por igual nmero de barreras energticas, en donde
el extremo del embudo corresponde al estado energticamente
ms favorable. Dentro de este esquema, sin embargo, existen
diversas posibilidades dependiendo del grado de frustracin.
Para un sistema altamente frustrado, no existe la posibilidad
de un mnimo global, dado que todas las configuraciones
poseen energas similares. Para el caso de sistemas con frustracin mnima, o dicho de otra manera, con frustracin opti-

104

Rev. Soc. Qum. Mx. 2004, 48

mizada, el paisaje energtico deber poseer una forma de

embudo, similar a la descrita anteriormente.
Uno de los resultados ms notables de las teora del paisaje energtico de Bryngelson y Wolynes es el concepto de transicin por congelamiento de estados de las cadenas heteropolimricas [45], es decir, la transicin de una cadena heteropolimrica entre dos estados termodinmicamente distintos. En
esta transicin, el nmero de estados O accesibles al sistema
cambia de orden de magnitud, de O ~ N, a O ~ exp N. Este
fenmeno se observa en los vidrios de espn y es causado por
el fenmeno de la frustracin. Cuando esta transicin fue predicha, primero fenomenolgicamente por Bryngelson y
Wolynes [42] y despus dentro de un esquema microscpico
por Shakhnovich y Gutin [45], [46], pareca ser una respuesta
satisfactoria para el plegamiento de las protenas, dado que en
este modelo, existe la posibilidad de un estado termodinmico
congelado, el cual podra identificarse, en principio, con el estado tercario de las protenas.
Tanto el enfoque fenomenolgico de Wolynes, como el
enfoque microscpico de Shakhnovich utilizan explcita o
implctamente la idea de que las secuencias de aminocidos
tienen un carcter esencialmente aleatorio. Sin embargo, de
acuerdo a las consideraciones anteriores, ste no necesarimente es el caso. Los principales obstculos que se observan dentro de este esquema son los siguientes [47],
Slo existe una secuencia aleatoria que se congela. Sin
embargo, la configuracin tridimensional correspondiente a
este estado tambin es aleatoria. Este resultado es inaceptable desde el punto de vista biolgico, ya que una protena
tiene una estado nativo nico, incluso cuando la secuencia de
aminocidos ha sido modificada genticamente.
El estado base de la cadena heteropolimrica aleatoria es
estable, sin embargo, los estados prximos a l slo difieren
energticamente por un factor
pese a tener configuraciones terciarias completamente distintas. Dada esta similitud, estos estados funcionan como trampas energticas,
haciendo que el tiempo de plegamiento se incremente en
varios rdenes de magnitud.
Para resolver el problema presentado por las secuencias
aleatorias, Pande, Grosberg y Tanaka [47] han propuesto
extender el formalismo anterior utilizando secuencias de aminocidos mnimamente frustradas, las cuales, como se mencion anteriormente, estn asociadas con paisajes energticos
de tipo embudo y distan de ser aleatorias. En trminos tcnicos, el enfoque utilizado por Pande et al, consiste en esencia,
en calcular la energa libre de F del sistema mediante un promedio estadstico sobre un espacio de secuencias ES, el cual
corresponde a todas las posibles cadenas lineales que pueden
formarse con N aminocidos y q distintos tipos de ellos, y
sobre un espacio de configuraciones EC, el cual corresponde a
las posibles estructuras terciarias que pueden formarse con las
secuencias mencionadas, el cual como vimos en la
Introduccin, est conformado por aproximadamente eN ele-

L. Olivares-Quiroz y L. Garca-Coln Scherer

mentos. La energa libre F del sistema se puede representar

entonces por,
F = FESEC ,

(24)

en donde la notacin xy denota un promedio estadstico de la

variable x sobre un ensamble en el espacio y. La ecuacin (24)
indica que el promedio se realiza en primer lugar sobre las posibles secuencias a fin de encontrar las ms ptima desde el punto
de vista de la frustracin y, en segundo lugar, se realiza el promedio sobre las posibles configuraciones tridimensionales accesibles para dicha secuencia. Para realizar tales promedios, se
utiliza la funcin de particin Z definida sobre ambos espacios y
su relacin con la energa libre F, de acuerdo a la relacin,
F = kBTlog ZESEC

(25)

en donde kB denota la constante de Boltzmann y T es la temperatura del sistema.

La aparente simplicidad de la ecuacin (25) es engaosa.
Para estar en posibilidades de calcular la energa libre F del
sistema bajo este esquema, se requiere conocer la funcin de
particin Z del sistema, la cual depende a su vez de la funcin
de Hamilton H. Para poder determinar entonces Z se requiere
de un modelo de las interacciones, tanto de corto como de
largo alcance entre los diversos aminocidos. Debido a la complejidad de las distintas interacciones presentes, esta posibilidad se encuentra lejos de concretarse, por lo menos hoy en da.
As planteado, la magnitud del problema es formidable.
Basta decir que en una protena tpica existen alrededor de N ~
102 aminocidos y que existen q = 20 clases distintas de ellos.
La funcin de Hamilton ms simple debera contener del
orden de N trminos de interaccin a primeros vecinos, sin
tomar en cuenta que gran parte de los mecanismos estabilizadores de las estructuras secundarias y terciarias proviene de
interacciones de largo alcance y que la dimensin de los espacios S y C crece exponencialmente con la dimensin N del sistema. An estando en posibilidades de establecer una funcin
de Hamilton apropiada, el clculo de la funcin de particin Z
presenta sus propias dificultades. Como ejemplo de ello recordemos que en el caso de un modelo simplificado para un
vidrio de espn mediante el modelo de Ising, resulta imposible
calcular la funcin de particin del sistema en tres dimensiones en forma exacta. Pese a todos estos obstculos, Pand et al
han podido obtener algunos resultados parciales, utilizando
una combinacin de simulaciones numricas y aproximaciones para modelar la funcin de Hamilton. Entre los ms destacados se encuentra la prediccin terica de la temperatura Tf a
la cual el sistema exhibe una transicin de fase, la cual depende, entre otros parmetros de la secuencia de aminocidos elegida. El identificar a esta temperatura con la temperatura real
del plegamiento en las protenas es, como mencionan los mismos autores, algo prematuro, y que deber ser evaluado minuciosamente a la luz de las aproximaciones realizadas y confrontada con experimentos venideros.

Plegamiento de las protenas: Un problema interdisciplinario

Consideraciones Finales
El problema de la prediccin del estado nativo de las protenas
a partir de la secuencia inicial de aminocidos es un problema
que ha permanecido abierto en las dos ltimas dcadas. En
este trabajo hemos pretendido realizar una revisin breve
sobre los aspectos fsicoqumicos ms relevantes de las teoras
que se han propuesto en las ltimas dos dcadas para abordar
el problema. Nos hemos centrado fundamentalmente a aquellos aspectos de mayor inters para los fsicos y por razones de
espacio hemos dejado de lado dos enfoques paralelos a los
aqu presentados: las simulaciones numricas utilizando el
Mtodo de Monte Carlo y la Dinmica Molecular y, en segundo lugar, pero no por ello menos importante, el tratamiento de
los aspectos cinticos mediante el uso de la Ecuacin Maestra
y los procesos estocsticos. Debido a la dificultad prctica de
calcular o medir las probabilidades de transicin entre estados,
consideramos que este ltimo enfoque slo podra proveer de
respuestas parciales, en el mejor de los casos. En nuestra opinin, el plegamiento de las protenas constituye uno de los
retos ms importantes y de mayor envergadura que afronta en
la actualidad la Fsica, la Qumica y la Biologa, no slo desde
el punto de vista de la generacin de ciencia bsica, importante per se, sino tambin por la enorme diversidad de las aplicaciones biomdicas y tecnolgicas que apenas alcanzamos a
vislumbrar. La colaboracin verdaderamente interdisciplinaria
sea quizs el vehculo que proporcione la respuesta a tan interesante cuestin en los aos venideros.
Uno de los autores (L. Olivares-Quiroz) expresa su agradecimiento al CONACyT-SNI por el financiamiento recibido. Se agradece a E. Vzquez Contreras del Instituto de
Qumica de la UNAM y a M. Costas Basin de la Facultad de
Qumica de la UNAM por sus comentarios y sugerencias.

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