Trastornos Bioquimicos de Origen Genetico

Errores Innatos del metabolismo

Martha Bermudez
Instituto de Genetica

Introduccin
Errores innatos del metabolismo ( EIM )
Los EIM son trastornos bioqumicos de origen gentico, que causan un defecto
especfico en la estructura o funcin de las molculas protecas involucradas en una via
metablica que integran las reacciones qumicas en los seres vivos.

El bloqueo de una va metablica puede causar acumulacin de sustrato y formacin

insuficiente de producto. El 95 % de los EIM se heredan de forma autosmica recesiva
Aproximadamente 1 de cada 800 recin nacidos vivos nacen con un error congnito del
metabolismo. (1)
HISTORIA
El concepto de enfermedad metablica hereditaria lo desarrollo A.Garrod a principios
del siglo XX con sus estudios sobre alcaptonuria Garrod observ que los pacientes con
esta enfermedad excretaban grandes cantidades de cido homogentsico y que la
herencia de la enfermedad se poda explicar segn las leyes de Mendel. Luego de varios
aos de estudio Garrod defini el concepto de que determinadas enfermedades se
producen debido a la ausencia de una enzima en una va metablica. En 1945, Beadle y
Tatum establecieron el concepto de que los genes codificaban las enzimas, concepto
que posteriormente se redefini y extendi para incluir todas las variaciones y
complejidades existente En 1949 Pauling e Ingram descubrieron las bases moleculares
del anemia falciforme y en 1953 Watson y Crick marcaron un hito en la ciencia con el
descubrimiento de la estructura de la doble hlice. En las siguientes dcadas se describi
el mecanismo de las sntesis de las protenas y se descifr el cdigo gentico. En 1977
se descubren los mtodos para secuenciar el ADN y se han logrado la localizacin
cromosomica e identificacin de los genes causantes de muchos de los EIM ( 1)
Clasificacin de los Errores Innatos del Metabolismo
Grupo I. Con afectacin neurolgica "tipo intoxicacin" cetosis y alteracin del patrn
de aminocidos plasmticos cuyo ejemplo mas caracterstico es la enfermedad de jarabe
de arce.
GrupoII. Con afectacin neurolgica "tipo intoxicacin" y deshidratacin con
cetoacidosis y hiperamonemia, engloba casi siempre a las acidurias orgnicas y los
MCD. Con afectacin neurolgica "tipo energtico" cetoacidosis, acidosis lctica e
hiperamonemia lo hace a la GAII, CPTII, LCAD e HMGCoA liasa fundamentalmente.

Grupo III. Afectacin neurolgica "tipo dficit energtico" con acidosis lctica, como
consecuencia del dficit de Piruvato Carboxilasa, Piruvato deshidrogenasa, de algunas
de las enzimas del ciclo de Krebs.
Grupo IV. El subgrupo IV a con afectacin neurolgica " tipo intoxicacin" e
hiperamonemia obedece a defectos del ciclo de la urea , o a ciertos defectos de la BOxidacin. El IV b con dficit neurolgico, "Tipo Dficit energtico" sin cetoacidosis ni
hiperamonemia suele ser debido a Hiperglicinemia no Cetsica NKH, dficit de Sulfito
Oxidasa o a defectos peroxisomales, pero no es raro tampoco en defectos de la cadena
respiratoria, a esta edad. El subgrupo IV c con manifestaciones clnicas de enfermedad
de depsitos, incluye las enfermedades lisosomales fundamentalmente.
Grupo V. Hepatomegalia y disfuncin heptica grave, con hipoglucemia y acidemia
lctica corresponde a glucogenosis, defectos de gluconeognesis, fructosemia,
tirosinemia, galactosemia y defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.
Hepatomegalia e ictericia colesttica obliga a descartar un dficit de alfa-1-antitripsina
una alteracin de la sntesis de cidos biliares, o una peroxisomal. Hepatomegalia
aislada en el recin nacidos exige el diagnstico diferencial con las enfermedades de
depsito.
Grupo VI. Acumulacin de molculas complejas.
Incluyen a las enfermedades que afectan la sntesis o el catabolismo de molculas
complejas(por ejemplo aminoglicanos, glicoproteinas o esfingolpidos). Los sntomas
son permanentes, progresivos, independientes de eventos intercurrentes y no
relacionados con la alimentacin. algunas enfermedades lisosomales y peroxisomales
pertenecen a este grupo.
Modificado de Saudubray (6)

Diagnstico
Los trastornos bioqumicos de origen gentico se diagnostican teniendo en cuenta la
siguiente secuencia.
Medida de los metabolitos que se acumulan en los fluidos biolgicos.
Estudios enzimticos en linfocitos o fibroblastos obtenidos por biopsia de piel o de otros
tejidos.
Tcnicas de biologa molecular que permiten detectar el tipo de mutacin que da origen
al defecto.

Metodologia
La aproximacin al diagnstico generalmente se realiza de manera sencilla. y se basa
en la identificacin de metabolitos en orina mediante la utilizacin de tcnicas
cualitativas como son el cloruro frrico, la dinitrofenilhidracina, nitrosonaftol,
nitroprusiato de sodio y de plata y la identificacin de los azucares reductores por el
mtodo de benedict. Adems cromatografa de aminocidos en plasma y orina, y en el
perfil de cidos orgnicos urinarios. La confirmacin
sofisticados.

requiere de mtodos ms

CROMATOGRAFA DE AMINOCIDOS EN CAPA FINA

CROMATOGRAFA DE GASES PARA LA IDENTIFICACIN DE ACIDOS

ORGANICOS

Tratamiento
El tratamiento de estos trastornos implica la remocin de la toxina, aplicacin de dietas
especiales, exanguinotransfusin, dilisis peritoneal y hemodilisis.

CLASIFICACIN DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Los Errores innatos del metabolismo los podemos clasificar as:
CLASIFICACION

ENFERMEDAD
Homocistinuria

Aminoacidopatas

Hiperglicinemia no cetsica
Fenil cetonuria

Defectos

en

el

metabolismo

de

carbohidratos

Galactosemia

Acidemias orgnicas

Aciduria metil malnica

Defectos en el transporte interorgnico

Hemoglobinopatas

Defectos

en

el

transporte

de

la

membrana del organelo

Defectos en el transporte intracelular de
la membrana epitelial

Cistinosis

Fibrosis qustica

Defecto en protenas estructurales

Distrofia muscular de Duchenne

Defecto en protenas receptoras

Hipercolesteronemia

Defecto en el metabolismo de purinas

Sndrome de Lesch Nyhan

Enfermedades

del

lisosmico

almacenamiento Gangliosidosis
Mucopolisacaridosis

Tabla 1
1. Aminoacidopatias.
Incluyen EIM que conducen a una intoxicacin aguda o progresiva debida a la
acumulacin de compuestos txicos. A este grupo pertenecen los trastornos de los
aminocidos, los defectos del ciclo de la urea. Las enfermedades de este grupo

presentan semejanzas clnicas que incluyen intervalos asintomticos alternados con

signos de "intoxicacin " que pueden ser agudos (vmito, letargia, coma, insuficiencia
heptica y complicaciones troboemblicas) o crnicos (retraso psicomotor, dislocacin
del cristalino y cardiomiopata entre otros). Frecuentemente se acompaan de
desequilibrios sistmicos (acidosis cetosis, hiperamonemia, hipoglucemia).
Fenilcetonuria (PKU OMIM 261600)
Es una enfermedad gentica humana autosmica recesiva, causada por la deficiencia de
la enzima fenilalanina hidroxilasa (PHA) Heptica. La disfuncin de esta enzima
produce hiperfenilalaninemia . Clnicamente se caracteriza

por la afectacin

del

desarrollo neurolgico de los pacientes , llegando a producir retraso mental profundo.

El sistema hidroxilante de la fenilalanina es el responsable de la conversin de la
fenilalanina en tirosina .En este proceso estn implicadas principalmente dos enzimas,
la fenilalanina hidroxilasa y la dihidrobipterina reductasa ( DHPR) y requiere como
cofactor L-tetrahidrobipterina.(BH4 ).(5 )
Manifestaciones Clnicas
Los pacientes afectados por este defecto generalmente muestran las siguientes
caractersticas.
Apariencia Normal al nacimiento.
Olor caracterstico a moho.
Color de piel, ojos y cabello, ms claros que los sus padres. Eczemas.
Microcefalia
Convulsiones
Conductas agresivas
Comportamiento Autista
Retardo mental.

Diagnstico
El diagnstico de la hiperfenilalaninemia se realiza mediante la aplicacin de las
siguientes pruebas:
Cloruro Frrico. en orina
Dinitrofenilhidracina. en orina
Cromatografa de aminocidos . en plasma y orina.
Cuantificacin fluoromtrica de fenilalanina.
Cromatografa de Gases - Masas.

Tratamiento
Restriccin de la ingesta de Fenilalanina en la dieta.
Suplementar el cofactor.

CICLO DE LA UREA
La urea es un metabolito que se forma en el hgado a travs de una serie de reacciones
en la mitocondria y en citosol a travs de un ciclo donde estn involucradas varias
enzimas que metabolizan sustancias como el amonio para detoxificar el organismo.

Manifestaciones Clnicas:
Los pacientes portadores de un defecto en el ciclo de la urea pueden presentar las
siguientes caractersticas.
Amonio elevado.
Convulsiones.
Coma.

Diagnstico
Para la identificacin de un defecto en el ciclo de la urea se deben realizar los siguientes
anlisis:
Cuantificacin de Amonio.
Identificacin de aminocidos por cromatografa en capa fina.
Cuantificacin de aminocidos por cromatografa de alta resolucin.
Cromatografa de Gases - Masas.

Tratamiento
En estos pacientes se debe realizar :
Tratamiento diettico. Mediante la disminucin de la ingesta proteica, teniendo en
cuenta la dosificacin para impedir efectos secundarios.
Tratamiento farmacolgico Se utilizan quelantes de amonio como son el benzoato,
fenilacetato y fenilbutirato.

Homocistinuria
La Homocistinuria es una alteracin bioqumica no especfica, que significa
presencia de homocistina en orina. Este error congnito de metabolismo se
caracteriza por presentar concentraciones elevadas de homocistena total. La
Homocistinuria se hereda de forma autosmica recesiva. Un defecto en la
remetilacin de la metionina produce un aumento de homocistena.
Fisiopatologa de la Homocistinuria
La homocistena interfiere en cuatro tejidos
Conectivo interfiriendo en la formacin de colgeno, produciendo anormalidades
esquelticas.
Vascular Aumentado la adhesividad de las plaquetas hipometilando y formando
tiolactona en las clulas endoteliales.

Hemtico inhibiendo la sntesis de ADN.

Nervioso: Hipometilando la protena de mielina y Neurotransmisores.

Homocistinuria Clsica
Se han descrito al menos 7 errores congnitos del metabolismo diferentes con
homocistinuria, asociados al metabolismo de la homocistena. En la va de la
remetilacin ( MTHFR, MS, cblG, MSR,cblE )..En la va de transulfuracin :
cistationina sintetasa CBS. La frecuencia de esta enfermedad es
variable(1/200.000-1/50.000

Diagnstico.
La sintomatologa clnica junto con los resultados de metabolitos especficos conducir
al diagnstico definitivo. Algunas determinaciones analticas como la anemia
megaloblstica o la macrocitosis son frecuentes en los defectos de remetilacin por
deficiencia de sintasa de la metionina (MS). Alteraciones en los factores de coagulacin
pueden estar presentes en la deficiencia de C S. niveles disminuidos de folato y
normales de cobalamina en suero son caractersticos de la deficiencia de MTHFR..
Se hace una aproximacin al diagnstico de homocistinuria utilizando las pruebas
colorimetricas de nitroprusiato de sodio, luego de nitroprusiato de plata. La presencia
de aminocidos alterados se obtiene utilizando la cromatografa en capa fina .
Los niveles de homocistena total y de metionina en plasma deben ser cuantificados.
Se utilizan diferentes mtodos HPLC, inmunoensayo y cromatografa de intercambio
inico.

Tratamiento
Las modalidades de tratamiento incluyen
Piridoxina, en combinacin con folato y vitamina B12
Dieta con restriccin de metionina, y suplementos de cistina
Betana, para la remetilacin de la homocistena a metionina.
).

PROTEINA
ME
NA
MET
ITOINOINNIA

TETRAHIDROFOLATO

ATP

SERINE
GLICIN
A

1
9

5-10 METHYLEN
TETRAHIDROFOLATO

1
0

NADPH
NAD
P

5-METILTETRAHIDROFOLATO

ACEPTORES
METILADOS

S. ADENOSYLMETIONINA

METILO
GRUPO

2
S. ADENOSYL- HOMOCYSTEINA

DNA, RNA, HISTONAS,

FOSFATIDILCOLINA,
NEUROTRANSMISORES

HOMOCISTEINA
4

8
ADENOSINA

SERINE

HOMOCISTINA
CISTATIONINA

AMP

7
I NO S I N
A

HOMOCISTEINACISTEINA
a-CETOBUTIRATE
TAURINA

SSULFOCISTEINA

CISTEIN
A

SUIFIT
O

TIOSULFATO

SULFATO

Causas genticas de la
Homocistinuria
Deficiencia de las enzimas
CBS
( 4 ) , MTHFR ( 10 )
MS ( 6 ).

Galactosemia
Es un EIM en el cual la completa oxidacin de la galactosa est alterado. Estn
involucradas varias enzimas en est va metablica:
Galactosa Quinasa (GALK)
Galactosa uridil transferasa.(GALT)
Galactosa epimerasa (GALE)
La falla en cualquiera de ellas es suficiente para que se manifieste la enfermedad.

Manifestaciones Clnicas
En ausencia de un programa de deteccin precoz de est enfermedad , el diagnstico de
un EIM de la galactosa debe sospecharse en todo paciente que presente las siguientes
manifestaciones clinicas :
Apariencia normal al nacimiento
Hipoglicemia.
Glicosuria.
Septicemia ( E. coli ), infecciones del tracto-urinario.
Emesis
Diarrea.
Ictericia.
Hipotona.
Hepatoesplenomegalia.
Cataratas
Retardo sicomotor.

Diagnstico
La identificacin de un paciente con galactosemia se realiza medinte la utilizacin de la
siguiente batera de anlisis de laboratorio.
Azucares reductores en orina.
Cromatografa de carbohidratos en capa fina.
Cromatografa de a.a. de plasma y orina.
Cuantificacin de la enzima por mtodo fluoromtrico.

Tratamiento
La galactosa debe ser eliminada de la dieta y el tratamiento debe mantenerse de un
modo estricto. En el

recin nacido la lactancia materna est absolutamente

contraindicada. Y el tratamiento se basa en la utilizacin de una formula sin lactosa.

CONCLUSIONES
1.-La complejidad de las vas metablicas implicadas requiere una infraestructura
tcnica que sea capaz de diagnosticar los EIM previamente conocidos, e identificar
todos los de nueva presentacin.
2.-El diagnstico de los errores innatos del metabolismo es consecuencia del esfuerzo
coordinado de un equipo multidisciplinario, en el que el clnico, bioqumico y el
anatomopatlogo son los constituyentes fundamentales.

BIBLIOGRAFIA
1. HOLTON, J.B. (1994.) The inherited metabolic diseases. Churchill Livingstone.
Second edition.

2. McGILL J. METTER, G. ROSENBLATT, D. SCRIVER, C. 1990. Detection

of heterozigotes for recessive alleles.Homocyst(e)inemia : Paradigm of Pitfalls in
Phenotipes.Am J of Med Genet 36 :45-52.

3. MUDD DSH. LEVYHL. SKOVBY, F., 1989. Disorders of transsulfuration. In

SCRIVER, BEAUDET, SLY & VALLE The Metabolic and molecular bases of
inherited disease Eds. Seventh Edicin. Mc Graw Hill Inc. 1996.

4. UGARTE M, GARCIA M, MARTINEZ M. 1998.Fenilcetonuria. 30 aos de

investigacion y prevencion.
5. BALDELLOU A, LOPEZ P, REBAGE V, SALAZAR M, Formas de
presentacin.

Analisis espaoles de pediatria.Suplemento 114.Junio 1998.

6. SAUDUBRAY JM. OJIER de Bauluy H, CHARPETIER C. Clinical approach

to inherited Metabolic Diseases.In :Fernandes J, Saudubray JM, Van der Berge G.
Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and treatment., Springer Verlag. Berlin 1995,
pag 3-39.