50

Alteraciones en la nutricin
fetal y efectos a largo
plazo: algo ms que una
hiptesis?
J.M. Moreno Villares* y J. Dalmau Serra**
*Unidad de Nutricin Clnica. Hospital 12 de Octubre. Madrid
**Unidad de Nutricin. Hospital Universitario La Fe. Valencia

ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 59, N.o 10, 2001

Nutricin
infantil

573

Resumen

Summary

Las enfermedades cardiovasculares son la

principal causa de mortalidad en el mundo
industrializado y suponen una gran morbilidad y consumo de recursos. Se admite que
las enfermedades cardiovasculares y metablicas ms comunes en nuestra sociedad
hipertensin, diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), dislipemia y enfermedad coronaria estn causadas por factores de riesgo exgenos especficos, asociados
a determinados estilos de vida que actan
sobre un individuo genticamente susceptible. Datos epidemiolgicos recientes sugieren que la nutricin pre y posnatal puede
ser un factor importante en la etiopatogenia
de estas enfermedades. Los estudios iniciales de David Barker en Southampton,
han llevado a la elaboracin de la teora
del impacto de las condiciones de vida
intrauterina sobre la aparicin de enfermedades en la vida adulta (hiptesis de
Barker), en la que se postula que la enfermedad cardiovascular y la DMNID se originaran como mecanismo de adaptacin
del feto ante la malnutricin. El bajo peso
o la delgadez al nacimiento se correlacionan firmemente con la aparicin de hipertensin, hiperlipidemia, resistencia a la
insulina o enfermedad coronaria en la
edad adulta.
Sin embargo, todava quedan muchos
puntos por esclarecer. Sobre todo, es necesario demostrar con algo ms que asociaciones estadsticas la relacin entre estos
parmetros perinatales y el riesgo de enfermedad. Se revisan tambin en el artculo
otras alternativas a la hiptesis de Barker,
en especial el papel de los glucocorticoides
en el feto.

Current knowledge holds that the common

and interrelated cardiovascular and metabolic disorders of middle-age hypertension,
non-insulin-dependent diabetes mellitus, dyslipidemia and ischemic heart disease- are
caused by specific lifestyle risk factors acting in adulthood upon an individuals genetic background. Recent epidemiologic studies in man suggest that pre- and postnatal
nutrition may be important contributory factors in the etiology of these diseases. These
studies were initiated by David Barker in
Southampton, and have led to the concept
of fetal programming or the fetal origin
hypothesis (Barker hypothesis), which states that cardiovascular disease and non-insulin-dependent diabetes originate through
adaptation of the fetus when he is undernourished. Thus, low birth weight or thinness at birth is a strong predictor of the
subsequent development of hypertension,
hyperlipidemia, insulin-resistant and non-insulin-dependent diabetes mellitus, and ischemic heart disease in adult life.
Nevertheless there are still many points in
this hypothesis that need to be addressed.
Above all, it must be demonstrated that the
association between these perinatal parameters and risk of poorer health later in life
warrants further testing. Alternatives to the
Barker hypothesis, especially the role of glucocorticoids, are also reviewed.

Palabras clave: Enfermedad cardiovascular,

crecimiento fetal, diabetes mellitus no insulinodependiente, programacin fetal, enfermedad degenerativa, nutricin

Introduccin

Key words: Cardiovascular disease, fetal

growth, non-insulin-dependent diabetes, fetal programming, degenerative disease, nutrition
(Acta Pediatr Esp 2001; 59: 573-581)

Las enfermedades cardiovasculares son la

causa principal de mortalidad en el mundo

51

Malnutricin materna

Menor desarrollo fetal

Programacin anormal de diversas

vas metablicas

Manifestacin temprana

Aumento de la morbimortalidad perinatal

Manifestacin tarda

Aumento de la morbimortalidad
coronaria en la vida adulta

industrializado y suponen una gran morbilidad y consumo de recursos. La cardiopata

isqumica y las enfermedades cerebrovasculares ocupan los dos primeros lugares en la
lista de causas de muerte en pases occidentales1. Ambas ocasionaron 82.341 fallecimientos en Espaa en 1997, y fue la primera
causa de muerte tanto en hombres (20% de
todas las causas) como en mujeres (24,9%)2.
Se admite que las enfermedades cardiovasculares y metablicas ms comunes en nuestra sociedad (hipertensin, diabetes mellitus
tipo II, dislipemias o enfermedad coronaria)
estn causadas por factores de riesgo exgenos especficos, asociados a determinados
estilos de vida (sedentarismo, aumento en el
consumo calrico y de grasas saturadas, tabaquismo) que actan sobre un individuo
genticamente susceptible3,4.
Junto a esta teora clsica se ha desarrollado, en la ltima dcada, la teora del impacto de las condiciones de vida intrauterina sobre la aparicin de enfermedad en la
vida adulta. Su origen se encuentra en los
hallazgos de los estudios epidemiolgicos
inicialmente desarrollados en Gran Bretaa5,6 y repetidos con posterioridad en pases
de Europa, Asia, Australia y Estados Unidos7,8. Los factores de riesgo ambientales
actuaran as sobre los condicionantes aparecidos en los primeros estadios del desarrollo9.
En esta teora (que se ha venido conociendo como la hiptesis de Barker) una
agresin in utero sera capaz de producir
una programacin anormal de diversos sistemas relacionados entre s que se manifes-

tara durante la vida del individuo. Esta programacin ocurrira, segn la definicin de
Lucas, cuando un estmulo o agresin, que
actuara en un periodo sensitivo o crtico,
produce un cambio permanente o mantenido en la estructura o la funcin de un organismo10. La confirmacin de esta hiptesis
modificara, en alguna medida, las estrategias clsicas de prevencin cardiovascular
basadas en la actuacin sobre los marcadores clsicos de riesgo cardiovascular11,12.
El bajo peso al nacimiento no slo se
asocia a un riesgo aumentado de padecer
complicaciones en el periodo neonatal, y a
un aumento en la mortalidad perinatal, sino
que adems se asocia a mayor riesgo de
enfermedad en la vida adulta (figura 1).

Datos epidemiolgicos
Los primeros estudios epidemiolgicos que
apoyan la teora de Barker proceden de
Rose y Forsdahl. El primero describe la elevada incidencia de fetos muertos y la alta
mortalidad infantil entre hermanos de pacientes con enfermedad coronaria13. El segundo encontr que aquellas regiones de
Noruega en las que haba mayor incidencia
de enfermedad coronaria eran las mismas
que haban tenido una elevada mortalidad
infantil 50 aos antes14. Ms tarde, Barker y
Osmond mostraron que las tasas de mortalidad por enfermedad coronaria en diferentes
reas de Inglaterra y Gales coincidan con
las de mayor mortalidad neonatal en las
primeras dcadas del siglo XX15,16. Este ha-

ALTERACIONES EN LA NUTRICION FETAL Y EFECTOS A LARGO PLAZO...

Figura 1. Teora de la programacin: la malnutricin materna durante la gestacin produce una

agresin in utero que altera la nutricin normal y el desarrollo fetal

574

52
llazgo les sirvi para postular la hiptesis de
que un crecimiento intrauterino pobre, manifestado como un bajo peso al nacimiento,
se asociaba a un mayor riesgo de desarrollar
enfermedad coronaria en la edad adulta17.
Estos hallazgos son independientes de factores ambientales, clase social y consumo
de tabaco o alcohol durante el embarazo18.
Este grupo de trabajo de Southampton ha
desarrollado su hiptesis en ms de 50 artculos y en varios libros19,20. Con posterioridad, la malnutricin fetal se ha postulado
como asociada al desarrollo de resistencia
insulnica21, hipertensin22, hiperlipidemia23
y valores elevados de fibringeno en plasma24.
Algunos de estos estudios se centran en
asociar determinados patrones de crecimiento intrauterino a enfermedades especficas
del adulto25. As, la combinacin de una placenta grande y un recin nacido pequeo26 o
un recin nacido pequeo con hbito constitucional delgado27 parecen ser marcadores
de riesgo de hipertensin, mientras que la
delgadez al nacimiento es un predictor ms
potente de resistencia a la insulina28,29.
La idea de que la nutricin fetal poda
tener efectos a largo plazo no era nueva. Los
estudios clsicos de Widdowson y McCance
en animales mostraron que los que tenan
bajo peso al nacimiento no llegaban a alcanzar el tamao de sus congneres nacidos
con peso normal ni al llegar a la madurez30,31;
una disminucin en el nmero de clulas de
algunos rganos diana sera la explicacin
de este fenmeno.

ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 59, N.o 10, 2001

Determinantes
del crecimiento fetal

575

El crecimiento y el desarrollo del feto estn

determinados por tres factores: el estado
nutricional de la embarazada, la funcin placentaria y la capacidad del feto para utilizar
los nutrientes.
Estado nutricional de la embarazada
Se ha demostrado en ratas que una dieta
restrictiva, sobre todo de protenas, durante
el embarazo causa una disminucin del peso
al nacimiento y en la edad adulta, hipertensin e intolerancia a la glucosa32-36. Algunos
rganos de estos animales (pncreas, bazo,
msculo e hgado) presentan un tamao
menor, mientras que el cerebro y los pulmones mantienen un crecimiento normal.
Algunos datos en humanos apoyan la teora de que la malnutricin materna es uno de
los factores que influyen en la programacin
fetal. Se ha observado que una disminucin de la ingestin materna o de la capacidad de absorcin puede causar un crecimiento fetal menor37. Sin embargo, la variabilidad
individual en la respuesta a la restriccin
energtica y proteica es grande. La malnutri-

cin durante la gestacin puede producir

defectos persistentes, como la reduccin del
nmero de clulas de los tejidos, la modificacin estructural de los rganos, la seleccin
de ciertos clones de clulas y la modificacin en el ajuste de ejes hormonales clave.
El impacto a largo plazo depender del estadio en el que se produzca la malnutricin, de
su duracin e intensidad. Cada rgano y
tejido tiene un periodo crtico o sensible, de
mayor replicacin celular, durante el cual se
ver ms afectado38.
La hiperglucemia y la hipoglucemia en la
embriognesis precoz pueden asociarse a un
bajo peso al nacer. Si se produce una deficiencia en nutrientes en la mitad de la gestacin, sobre todo si es moderada, afecta al
feto pero no a la placenta. La hipertrofia
placentaria es un mecanismo de adaptacin
para mantener el aporte de nutrientes. Al
final de la gestacin, el efecto de la malnutricin materna es inmediato: se retrasa el
crecimiento fetal y se altera la relacin entre
el feto y la placenta. Los hijos nacidos de
madres holandesas sometidas a una ingestin muy reducida (400-800 kcal/da) durante el tercer trimestre de embarazo durante la
Segunda Guerra Mundial presentaban bajo
peso al nacimiento. Esos nios tenan en la
edad adulta una menor tolerancia a la glucosa y una mayor resistencia insulnica39. Esta
asociacin entre malnutricin materna e intolerancia a la glucosa podra explicarse por
una alteracin permanente en la funcin de
las clulas beta del pncreas o por una modificacin en la sensibilidad tisular a la insulina que ocurrira durante la vida fetal pero
que se manifestara con posterioridad (hiptesis del fenotipo ahorrador) (figura 2)40.
Funcin placentaria
Es bien conocido que una insuficiencia placentaria causa una disminucin en el crecimiento fetal. La falta o el inadecuado desarrollo del lecho vascular produce una merma
en la circulacin placentaria que, a su vez,
origina fenmenos de trombosis e infartos
que condicionan una reduccin en la masa
de tejido placentario funcionante. La consecuencia final es un aporte disminuido de
oxgeno y nutrientes al feto y un retraso del
crecimiento intrauterino41,42. No obstante,
otros autores sealan que en situaciones de
dficit de aporte nutritivo a la madre se
encuentran placentas incrementadas de tamao: madres anmicas durante el embarazo43, aumento de ejercicio44 o en las que
viven a grandes altitudes45. No parece, por
tanto, claro el papel de la placenta en la
teora de la programacin fetal. Estudios en
animales mostraron que si una madre era
bien alimentada antes de la concepcin y
mal alimentada al comienzo de ella, la placenta se agrandaba. Esto no ocurra si la
madre estaba mal alimentada antes de la
concepcin46.

53
Malnutricin materna

Nutricin
Calidad, cantidad y
composicin de la dieta.
Malnutricin y obesidad

Malnutricin fetal y bajo

peso al nacimiento
Estado de la madre
Socioecnomico
Peso, talla, IMC
Composicin corporal

Reduccin del desarrollo de

las clulas del pncreas

Ambiente de escasez,
hambre y/o gran
actividad fsica

Compensacin

Ambiente de
abundancia, obesidad,
sedentarismo

Intolerancia a la
glucosa

Figura 2. Hiptesis del fenotipo ahorrador: una

deficiente nutricin fetal puede alterar el desarrollo de diferentes tejidos, entre ellos, el pncreas endocrino. La exposicin en la edad adulta a un ambiente de abundancia dara lugar a
la aparicin de intolerancia a la glucosa (Tomada de Hales y Barker, ref. 21.)

Capacidad
del feto para utilizar los nutrientes
Existen situaciones en las que, a pesar de la
buena nutricin de la madre y de la adecuada funcin placentaria, se produce un crecimiento intrauterino pobre. ste es el caso
de las cromosomopatas, las malformaciones uterinas o fetales o las infecciones intrauterinas.

Hiptesis y mecanismos
de enfermedad
Barker y cols. han construido un modelo
que comprende una hiptesis de trabajo y
una serie de mecanismos que explican las
relaciones entre crecimiento intrauterino
pobre y enfermedad en la edad adulta. De
una forma muy general esto se expresa en la
figura 3.
Relacin entre crecimiento
intrauterino e hipertensin arterial
Tras sus observaciones iniciales, estos autores sugirieron que las condiciones intrauterinas adversas podran llevar a un aumento en
la presin arterial fetal para mantener la
perfusin placentaria, persistiendo esta elevacin tras el nacimiento. Cuando posterior-

Programacin
Desarrollo
Estructura
Funcin de rganos
y tejidos

Resultados
Peso al nacimiento
Longitud
Peso placenta
Permetro ceflico,
torcico y abdominal

Adulto
Enf. cardiovascular
Enf. pulmonar
Hipertensin
Hiperlipidemia
Ratio cintura: cadera

Figura 3. Influencia de la nutricin materna y

en el tero sobre el feto y las consecuencias de
la programacin fetal (Modificado de Goldberg y Prentice, ref. 46.)

mente se analizaron los datos con ms detalle y se valoraron los pesos al nacimiento
tanto del nio como de la placenta y otras
medidas antropomtricas, observaron que la
presin arterial ms elevada se produca en
las personas que haban sido recin nacidos
pequeos con placentas grandes26. Otro grupo con mayor riesgo de hipertensin era el
de los recin nacidos de peso normal pero de
longitud ms corta. Para aquellos con peso
placentario ms bajo, la elevacin de la presin arterial se asociaba con bajo ndice
ponderal (peso dividido entre el cubo de la
longitud); mientras que para los de peso
placentario mayor, la elevacin de la presin arterial se relacionaba con una ratio
permetro ceflico/longitud mayor. Las diferencias en la tensin arterial asociadas con
el peso al nacimiento son pequeas en la
infancia pero se magnifican a lo largo de la
vida47,48.
Aunque no se sabe qu inicia la hipertensin arterial en la vida intrauterina, el cortisol parece desempear un papel. El recin
nacido con retraso en el crecimiento tiene
una concentracin de cortisol plasmtico
elevada que podra inducir una hipertensin
en la vida adulta, quizs al mejorar la sensibilidad vascular a la angiotensina II49. Otra
posible explicacin es una prdida de la elasticidad de las paredes vasculares que conducira a cambios en la estructura vascular27.

ALTERACIONES EN LA NUTRICION FETAL Y EFECTOS A LARGO PLAZO...

Reduccin del nmero de

clulas en el adulto

Embarazo
Ganancia de peso
Composicin de la ganancia de peso
Carencias nutricionales
Ratio peso placenta: feto

576

54

ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 59, N.o 10, 2001

Enfermedad cardiovascular
Los datos de los estudios epidemiolgicos
sobre 16.000 hombres y mujeres nacidos en
Hertfordshire entre 1911 y 1930 y seguidos
ms all de 1995 mostraron que la tasa de
mortalidad por enfermedad coronaria disminua progresivamente desde los que pesaban
2.500 g o menos al nacimiento hasta los que
pesaban 4.300 g50. Esta tendencia se corresponde tambin con la hipertensin y la intolerancia a la glucosa, factores conocidos de
riesgo cardiovascular. Estudios semejantes
en otras poblaciones llevaron a conclusiones similares51-53.
Son varios los mecanismos que podran
explicar esta asociacin: desarrollo de una
resistencia a la insulina, alteraciones en el
metabolismo lipdico o en otros factores
hematolgicos, como se explicar ms adelante.
Cuando se estudi con ecografa Doppler
el flujo carotdeo en un grupo de adultos
nacidos en el hospital de Sheffield (Gran
Bretaa), entre 1922 y 1930 de los que se
tena el peso al nacimiento, se encontr un
mayor grado de estenosis carotdea en aquellos cuyo peso o permetro ceflico al nacimiento eran menores. Es decir, la aterosclerosis en arterias carotdeas es ms frecuente
y ms grave en aquellos adultos que presentan un crecimiento fetal ms pobre54.

577

Colesterol srico
y factores de la coagulacin
Los estudios realizados a partir de la cohorte de Sheffield muestran que las alteraciones
en el metabolismo del colesterol y en los
factores de la coagulacin se relacionan con
el tamao al nacimiento, en especial, una
longitud pequea con relacin al permetro
ceflico. Como consecuencia de la malnutricin en la etapa final del embarazo, el crecimiento de la cabeza (y, por tanto, del cerebro) se mantendra a expensas del tronco23.
No slo se afecta la longitud fetal sino tambin el permetro abdominal. Las concentraciones sricas de colesterol total y cLDL en
un grupo de hombres y mujeres de 50 aos
de edad disminuyeron progresivamente con
el aumento de la circunferencia abdominal23.
Otro tanto ocurre con el fibringeno plasmtico24. Segn los autores de esta hiptesis,
como la circunferencia abdominal refleja el
tamao del hgado, esta disminucin es seal de un menor desarrollo del hgado. Puesto que tanto el metabolismo del colesterol
como el del fibringeno son regulados en el
hgado, la consecuencia es un reajuste en su
metabolismo que persiste en la vida adulta.
La medicin del tamao heptico mediante
ecografa ha permitido comprobar que el
tamao del hgado en los recin nacidos de
bajo peso es menor que en los de peso
adecuado al nacimiento55-57.
Las concentraciones sricas de colesterol,
pero no las de fibringeno, parecen tambin
estar fuertemente relacionadas con el mto-

do y la duracin de la alimentacin en el
periodo de lactancia58.
Morley y cols. evidenciaron una elevacin
en el valor de triglicridos plasmticos en
adolescentes (11-15 aos) en funcin del
menor peso al nacimiento. Estos mismos
autores no encontraron, sin embargo, modificacin en las concentraciones de fibringeno plasmtico en funcin del peso al
nacimiento, pero s una elevacin de su
concentracin cuando la situacin socioeconmica era peor59.

Sumario de la hiptesis
de la programacin fetal
(teora de Barker)
Los estudios epidemiolgicos, sobre todo
los del grupo de Barker en Southampton,
muestran que aquellos individuos con un bajo
peso al nacimiento tienen un riesgo aumentado de padecer enfermedad cardiovascular y
otras alteraciones asociadas (accidente cerebrovascular, diabetes no insulinodependiente, hipertensin arterial y sndrome plurimetablico) en la edad adulta. Estos hallazgos
dieron lugar a la hiptesis del origen fetal de
la enfermedad o de la programacin fetal,
que establece que la enfermedad cardiovascular y la diabetes no insulinodependiente
se originan por la adaptacin del feto a la
malnutricin intrauterina25. Recientemente,
ha tenido lugar en la India el Primer Congreso Mundial dedicado a los orgenes fetales
de la enfermedad del adulto60.
Hasta cuatro fenotipos al nacimiento se
han relacionado con enfermedad en la edad
adulta:
Los recin nacidos delgados tienden a
ser resistentes a la insulina cuando llegan
a adultos.
Aquellos de menor longitud en relacin
con el permetro ceflico, y que tienen una
circunferencia abdominal menor, tienden a
tener valores elevados de cLDL y de fibringeno plasmtico.
Los recin nacidos de talla baja y peso
elevado tienden a ser deficientes en insulina
y presentar diabetes no insulinodependiente
en la edad adulta.
Los nios con placentas grandes con
relacin al peso fetal tienden a tener presiones arteriales elevadas.
El peso al nacimiento est determinado
tanto por factores genticos como por el
aporte de nutrientes y oxgeno intrauterino.
Los factores maternos, por tanto, desempean un papel importante en el peso del recin nacido. Se ha podido comprobar en
casos de donacin de vulos que los factores que ms influyen en el peso al nacimiento
eran la edad gestacional y el peso de la
receptora, pero no el peso de la donante, su
peso al nacimiento o el de sus propios hijos61.

55

Ambiente materno
adverso
Malnutricin
Estrs
Tabaco
Alcohol
Drogas
Diabetes
Enfermedad
anemia

Genes, ambiente
(dieta, hormonas, esteroides)

Placenta

11--HSD 2 disminuido
Otros factores placentarios
Aumento glucocorticoides
Descenso de factores de crecimiento

Disminucin del
crecimiento fetal
Aumento glucocorticoides
Descenso de factores de crecimiento
Genes
Ambiente
(dieta,
hormonas,
factores de
crecimiento)

Programacin de tejidos fetales

(respuestas vasculares, eje
hipotlamo-hipfisis-adrenal,
homeostasis glucosa-insulina)

Paso del tiempo

Enfermedad en el adulto

Figura 4. Posible esquema de interacciones entre factores maternos y genticos que actuaran sobre
el crecimiento fetal y modificaran la respuesta de la descendencia en la vida adulta (De Seckl, ref.
75.)

Tambin, por s mismo, el tamao al nacimiento condiciona la estatura final. La talla

es dependiente no slo de factores genticos (la talla de los padres), sino tambin de
la magnitud del crecimiento fetal62-66.
Sin embargo, existen todava numerosos
puntos oscuros en la teora de la programacin fetal67. Ninguno de los estudios epidemiolgicos del grupo de Southampton facilita datos sobre la ingestin de nutrientes por
la madre; se infiere la existencia de malnutricin fetal a partir del bajo peso al nacimiento. Adems, en gemelos que en general
tienen un crecimiento ms lento en el tercer
trimestre, no ha podido encontrarse un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular68. El tamao de la placenta aumenta en situaciones de posible malnutricin (p.
ej., anemia), pero tambin en presencia de
diabetes, tabaquismo, mayor edad gestacional y obesidad materna, lo que hace muy
difcil la interpretacin del dato del tamao
placentario en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Adems, gran parte de las hiptesis del grupo de Barker se basan en la

observacin de un grupo muy limitado de

individuos, que constituyen slo una cohorte de la poblacin de la que proceden. Las
prdidas por fallecimiento, emigracin o incapacidad para contactar con los supervivientes son difciles de distribuir de forma
uniforme entre los grupos. Tampoco se han
tenido en consideracin, probablemente por
no disponer de datos, otros factores de conocida influencia en el peso al nacimiento:
tabaquismo materno o clase social69. Quiz
tambin convenga realizar una reflexin sobre la antropometra, pues se ha tomado
como marcador nutricional en el recin nacido y en el lactante, aunque muchos otros
factores no nutricionales pueden afectar estas medidas.
Por otra parte, la distribucin de la malnutricin fetal y la incidencia de enfermedad
cardiovascular no son las mismas en todo el
mundo. La situacin de los pases en vas de
desarrollo difiere de la de los pases occidentales. Tampoco est claro que las razones que condujeron a un patrn de restriccin del crecimiento fetal a principios del

ALTERACIONES EN LA NUTRICION FETAL Y EFECTOS A LARGO PLAZO...

Genes
Ambiente
(obesidad,
tabaco, alcohol,
exceso de sal,
sedentarismo,
estrs)

578

ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 59, N.o 10, 2001

56

579

siglo XX en los pases occidentales sean las

mismas que las actuales.
Se necesita ir ms all de las asociaciones
estadsticas. La hiptesis de trabajo es, cuando menos, atractiva pero es necesaria su
demostracin, mxime cuando de ella se
derivan implicaciones importantes para la
salud pblica. Algunos autores apuntan la necesidad de precisar los conceptos de nutricin fetal y crecimiento fetal70. Aunque el
peso al nacimiento se ha utilizado en la
mayora de estudios sobre prevalencia y
consecuencias del retraso del crecimiento
intrauterino, bien por s mismo o ajustado a
la edad gestacional, la distincin entre crecimiento intrauterino retrasado simtrico o
armnico, fruto de una alteracin duradera,
o asimtrico o no armnico, cuando el crecimiento se afecta en el ltimo trimestre,
parece una clasificacin arbitraria. No es
infrecuente encontrar recin nacidos entre
ambas categoras. Por tanto, parece necesario encontrar otros ndices de pobre crecimiento intrauterino que ayuden a determinar cules sern los recin nacidos de riesgo.
Probablemente, la combinacin de medidas
antropomtricas, biofsicas y bioqumicas
pueda dar la clave. Entre los parmetros
biofsicos que ayudan a determinar el bienestar fetal est la medida del patrn de flujo
en los vasos fetales o fetoplacentarios. Es
necesario correlacionarlo con enfermedad
cardiovascular o diabetes en la edad adulta.
Una explicacin alternativa a la hiptesis
de Barker respecto a la asociacin entre
bajo peso al nacimiento, aumento del tamao placentario e hipertensin en la vida adulta hace mencin al papel de los esteroides71,72. Algunos datos de sobrexposicin
fetal a los corticoides sugieren un papel
posible en la programacin fetal de la enfermedad cardiovascular o metablica del
adulto. Los glucocorticoides administrados
prenatalmente alteran la velocidad de maduracin de algunos rganos; este efecto es
transitorio en algunos de ellos, pero permanente en otros. Los receptores intracelulares
de glucocorticoides se expresan en la mayora de los tejidos fetales ya desde la mitad de
la gestacin o antes. En animales de experimentacin se ha demostrado que la exposicin prenatal a glucocorticoides produce
elevacin de la presin arterial de sus descendientes en la edad adulta as como hiperglucemia72,73. El feto posee valores de glucocorticoides inferiores a los de su madre; este
gradiente se alcanza por la accin de la 11beta-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 2
(11-beta-HSD 2), que cataliza el paso de cortisol y corticosterona a sus formas inertes
(cortisona, 11-beta-dehidrocortisona)74. El acceso de una mayor cantidad de glucocorticoides maternos al feto a causa de una
deficiencia relativa en 11-beta-HSD 2 placentaria podra afectar el crecimiento y programar respuestas que llevaran a enfermedad
en la vida adulta71.

En la rata, una dieta restringida en protenas atena la accin de esta enzima. De ser
cierto este efecto en humanos, podra ser
el mecanismo que une factores ambientales
maternos con crecimiento fetal y programacin75. En la figura 4 se expresa el posible
papel de los glucocorticoides en el fenmeno de la programacin.
Para Hatteresley y Tooke, en otra hiptesis de trabajo distinta, la relacin entre el
bajo peso al nacimiento y la resistencia insulnica, la hipertensin y la enfermedad coronaria en la vida adulta, se explicara no
como respuesta a la malnutricin materna
sino a causa de una resistencia a la insulina
determinada genticamente, que conducira
a una alteracin en el crecimiento fetal mediado por insulina, as como a las manifestaciones de la resistencia a la insulina en la
vida adulta76.
Mientras llegamos a conocer con ms profundidad los aspectos relacionados con el
origen fetal de enfermedades de la vida adulta, los datos existentes permiten enfatizar la
importancia de la nutricin durante el embarazo. Esta atencin a la embarazada o incluso antes repercutir positivamente, no slo
en el momento perinatal, sino tambin servir para mejorar la salud de generaciones
posteriores. Sin embargo, no puede darse la
impresin de que el curso de las enfermedades degenerativas del adulto es fruto exclusivo de lo acontecido en el tero. Incluso en
la teora del origen fetal de la enfermedad se
reconoce el papel de los influjos ambientales en el desarrollo de la enfermedad en
individuos susceptibles por su desarrollo y
crecimiento precoz.
Bibliografa
1. Murray CJL, Lpez AL. Alternative visions of
the future: projecting mortality and disability,
1990-2020. En: Murray CJL, Lpez AL, eds. The
global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and
projected to 2020. Harvard University Press,
Boston, 1996: 325-395.
2. Martnez de Aragn MV, Llcer A. Mortalidad
en Espaa en 1997. Boletn Epidemiolgico
Semanal 2000; vol. 8, 23: 253-260.
3. Harrap SB. Hypertension: genes versus environment. Lancet 1994; 344: 169-171.
4. Rey J, Bresson JL, Abadie V. La nutrition, un
modle dinteraction entre les facteurs gntiques et les facteurs denvironnement. Arch Pediatr 1994; 1: 5-10.
5. Barker DJP, Osmond C, Goldings J y cols.
Growth in utero, blood pressure in childhood
and adult life, and mortality from cardiovascular disease. BMJ 1989; 298: 564-567.
6. Barker DJP, Winter PD, Osmond C y cols.
Weight in infancy and death from ischaemic
heart disease. Lancet 1989, 2: 577-580.
7. Curhan GC, Willet WC, Rimm EB, Spielgelman D, Ascherio AL, Stampfer MJ. Birth weight
and adult hypertension, diabetes mellitus, and
obesity in US men. Circulation 1996; 94: 3.2463.250.

8. Leon DA, Koupilova I, Lithell HO y cols.

Failure to realise growth potential in utero and
adult obesity in relation to blood pressure in 50
year old Swedish men. BMJ 1996; 312: 401-406.
9. Barker DJP. Fetal and infant origins of
disease. Eur J Clin Invest 1995; 25: 457-463.
10. Lucas A. Programming by early nutrition
in man. En: Bock GR, Whelan J, eds. The childhood environment and adult disease. CIBA
Foundation Symposium 156. Chichester: John
Wiley and Sons, 1991: 38-55.
11. Serrano Asa PJ, Casasnovas Lenguas JA,
Ferreira Montero IJ. Impacto de las distintas
estrategias en prevencin cardiovascular. Cardiovascular Risk Factors 2000; 9: 250-257.
12. SEINAP. Repercusin de la nutricin y
alimentacin en la infancia y adolescencia en
la patologa del adulto. Acta Pediatr Esp 2001;
59: 356-365.
13. Rose G. Familiar patterns of ischemic heart
disease. Br J Prev Soc Med 1964; 18: 75-80.
14. Forsdahl A. Are poor living conditions in
childhood and adolescence an important risk
factor for arterioesclerotic heart disease? Br J
Prev Soc Med 1977; 31: 91-95.
15. Barker DJP, Osmond C. Infant mortality,
childhood nutrition and ischemic heart disease
in England and Wales. Lancet 1986; i: 1.0771.081.
16. Barker DJP, Osmond C. Death rates from
stroke in England and Wales predicted from
past maternal mortality. BMJ 1987; 295: 83-86.
17. Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM y
cols. Fetal nutrition and cardiovascular disease
in adult life. Lancet 1993; 341: 938-941.
18. Barker DJP. Fetal origins of coronary heart
disease. BMJ 1995; 35: 171-174.
19. Barker DJP (Ed.) Fetal and infant origins
of adult disease. London. BMJ Publishing
Group, 1992.
20. Barker DJP. Mothers, babies and disease in
later life. London. BMJ Publishing Group, 1994.
21. Hales CN, Barker DJP, Clark PMS y cols.
Fetal and infant growth and impaired glucose
tolerance at age 64. BMJ 1991; 303: 1.0191.022.
22. Low CM, Shiell AW. Is blood pressure inversely related to birth weight? The strength of
evidence from a systematic review of the literature. J Hypertens 1996; 14: 935-941.
23. Barker DJP, Martyn CN, Osmond C, Hales
CN, Fall CHD. Growth in utero and serum
cholesterol concentrations in adult life. BMJ
1993; 307: 1.524-1.527.
24. Martyn CN, Meade TW, Stirling Y, Barker
DJP. Plasma concentrations of fibrinogen and
factor VII in adult life and their relation to
intrauterine growth. Br J Haematol 1995; 89:
142-146.
25. Barker DJP. Early growth and cardiovascular disease. Arch Dis Child 1999; 80: 305-310.
26. Barker DJP, Bull AR, Osmond C y cols. Fetal
and placental size and risk of hypertension in
adult life. BMJ 1990; 301: 259-263.
27. Martyn CN, Barker DJP, Jespersen S y cols.
Growth in utero, adult blood pressure, and arterial compliance. Br Heart J 1995; 73: 116-121.
28. Law CM, Gordon GS, Shiell AW y cols. Thinness at birth and glucose tolerance in seven-yearold children. Diabet Med 1995; 12: 24-29.
29. Phillips DIW, Barker DJP, Hales CN y cols.
Thinness at birth and insulin resistance in
adult life. Diabetologia 1994; 37: 150-154.

30. Widdowson EM, McCance RA. The determinants of growth and form. Proc R Soc Lond
1974; 185: 1-17.
31. Widdowson EM, McCance RA. A review: new
thoughts on growth. Pediatr Res 1975; 9: 154156.
32. Snoeck A, Remacle C, Reusens B, Hoet JJ.
Effect of a low protein diet during pregnancy
on the fetal rat endocrine pancreas. Biol Neonate 1990; 57: 107-118.
33. Dahri S, Snoeck A, Reusens-Billen B, Remacle C, Hoet JJ. Islet function in offspring of
mothers on low-protein diet during gestation.
Diabetes 1991; 40: 115-120.
34. Iglesias-Barreira V, Ahn MT, Reusens B,
Dahri S, Hoet JJ, Remacle C. Pre and postnatal
low protein diet affect pancreatic islet blood
flow and insuline release in adults rats. Endocrinology 1996; 137: 3.797-3.801.
35. Langley-Evans SC, Phillips GJ, Jackson AA.
In utero exposure to maternal low protein diets
induces hypertension in weanling rats independently of maternal blood pressure changes. Clin
Nutr 1994; 13: 319-324.
36. Woodall SM, Johnston BM, Breier BH y cols.
Chronic maternal undernutrition in the rat
leads to delayed postnatal growth and elevated
blood pressure of offspring. Pediatr Res 1996;
40: 438-443.
37. Ceesay SM, Prentice AM, Cole TJ, Foord F,
Weaver LT, Postkitt EME, Whitehead RG. Effects
on birth weight and perinatal mortality of
maternal dietary supplements in rural Gambia:
5 year randomized controlled trial. BMJ 1997;
315: 786-790.
38. Becerra Fernndez A. Malnutricin fetal y
enfermedad metablica en la vida adulta. Nutricin y Obesidad 1999; 5: 243-251.
39. Ravelli ACJ, Van der Meulen JHP, Michels
RPJ, Osmond C, Barker DJP, Hales CN, Bleker
OP. Glucose tolerance in adults after prenatal
exposure to famine. Lancet 1998; 351: 173-177.
40. Hales CN, Barker DJP. Type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 1992; 35: 595601.
41. Lin CC. Fetal growth retardation. En: Lin
CC, Vert MS, Sabbagha RE, eds. The high risk
fetus. Nueva York: Springer Verlag, 1993.
42. Kingdom JC, Kaufmann P. Oxygen and
placental villous development: origins of fetal
hypoxia. Placenta 1997; 18: 613-621.
43. Godfrey KM, Redman CWG, Barker DPJ,
Osmond C. The effect of maternal anemia and
iron deficiency on the ratio of fetal weight:
placental weight. Br J Obstet Gynaecol 1991;
98: 886-891.
44. Clapp JF III, Rizk KH. Effect of recreational
exercise on midtrimester placental growth. Am
J Obstet Gynecol 1992; 167: 1.518-1.521.
45. Mayhew TM, Jackson MR, Haas JD. Oxygen
diffusive conductances of human placentae from
term pregnancies at low and high altitudes.
Placenta 1990; 11: 493-503.
46. Goldberg GR, Prentice AM. Maternal and
fetal determinants of adult disease. Nutr Reviews 1994; 52: 191-200.
47. Folkow B. Cardiovascular structural adaptation: its role in the initiation and maintenance of primary hypertension. Clin Sci 1978;
55 (Supl): 3-22.
48. Law CM, De Swiet M, Osmond C, Fayers
PM, Barber DJP, Cruddas AM. Initiation of

ALTERACIONES EN LA NUTRICION FETAL Y EFECTOS A LARGO PLAZO...

57

580

ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 59, N.o 10, 2001

58

581

hypertension in utero and its amplification

throughout life. BMJ 1993; 306: 24-27.
49. Tangalakis K, Lumbers ER, Moritz KM,
Towtoless MK, Wintour EM. Effect of cortisol on
blood pressure and vascular reactivity in the
ovine fetus. Exp Physiol 1992; 77: 709-717.
50. Osmond C, Barker DJP, Winter PD, Fall
CHD, Simmonds SJ. Early growth and death
from cardiovascular disease in women. BMJ
1993; 307: 1.519-1.524.
51. Leon DA, Lithell HO, Vager D y cols.
Reduced fetal growth rate and increased risk of
death from ischaemic heart disease: cohort study of 15,000 swedish men and women born
1915-1929. Br Med J 1998; 317: 241-245.
52. Eriksson JG, Forsen T, Tuomilehto J, Osmond C, Barker DJ. Catch up growth in childhood and death from coronary heart disease:
longitudinal study. BMJ 2001; 322: 949-953.
53. Roseboom TJ, Van der Meulen JH, Osmond
C y cols. Coronary heart disease after prenatal
exposure to the Dutch famine, 1944-1945. Heart
2000; 84: 595-598.
54. Martyn CN, Gale CR, Jespersen S, Sheriff
SB. Impaired fetal growth and atherosclerosis
of carotid and peripheral arteries. Lancet 1998;
352: 173-178.
55. Hernndez Arriaga JL, Guerrero Gonzlez
R, Zamora Orozco J. Dimensiones ecogrficas
del hgado de recin nacidos de trmino de bajo
peso para la edad gestacional. Relacin con
variables antropomtricas y parmetros normales. Rev Esp Pediatr 2001; 57: 153-157.
56. Chang TC, Robson SC, Boys RJ, Spencer
JAD. Prediction of the small for gestational age
infant: which ultrasonographic measurement is
best? Obstet Gynecol 1992; 80: 1.030-1.038.
57. Seeds JW. Impaired fetal growth: ultrasonic
evaluation and clinical management. Obstet
Gynecol 1984; 64: 577-580.
58. Fall CHD, Barker DJP, Osmond C, Winter
PO, Clark PMS, Hales CN. Relation of infant
feeding to adult serum cholesterol concentration
and death from ischaemic heart disease. BMJ
1992; 304: 801-805.
59. Morley R, Harland PSEG, Law CM, Lucas A.
Birthweight and social deprivation: influences
on serum lipids and fibrinogen. Acta Paediatr
2000; 89: 703-707.
60. First World Congress Fetal Origins of Adult
disease. Pediatr Res 2001; 50: 1A-66A.
61. Brooks AA, Johnson MR, Steer PJ, Pawson
ME, Abdalla HI. Birth weight: nature or nurture. Early Human Development 1995; 42: 29-35.
62. Karlberg J, Luo ZC. Foetal size to final
height. Acta Paediatr 2000; 89: 632-636.
63. Paz I, Seidman DS, Danon YL, Laor A,
Stevenson DK, Gale R. Are children born small
for gestational age at increased risk of short
stature? Arch Dis Child 1993; 147: 337-339.
64. Peralta-Carcelen M, Jackson DS, Goran MI,
Royal SA, Mayo MS, Nelson KG. Growth of
adolescents who were born at extremely low

birth weight without major disability. J Pediatr

2000; 136: 633-640.
65. Tuvemo T, Cnattingius S, Jonsson B. Prediction of male adult stature using anthropometric data at birth: a nationwide populationbased study. Pediatr Res 1999; 46: 491-495.
66. Chatelain P. Children born with intra-uterine growth retardation (IUGR) or small for gestational age (SGA): long term growth and metabolic consequences. Endocr Regul 2000; 34:
33-36.
67. Paneth N, Susser M. Early origin of coronary heart disease (the Barker hypothesis). BMJ
1995; 310: 411-412.
68. Christensen K, Vaapel JW, Holm NV, Yashin
AI. Mortality among twins after age of 6: fetal
origins hypothesis versus twin method. BMJ
1995; 310: 432-436.
69. Blake KJ, Gorrin LC, Evans SF, Beilen LJ,
Landau LI, Stanley FJ, Newnham JP. Maternal
cigarette smoking during pregnancy, low birth
weight and subsequent blood pressure in early
childhood. Early Human Development 2000; 57:
137-147.
70. Henriksen T. Foetal nutrition, foetal growth
restriction and health later in life. Acta Paediatr
1999; supl 429: 4-8.
71. Edwards CRW, Benediktsson R, Lindsay RS,
Seckl JR. Dysfunction of placental glucocorticoid barrier: link between fetal environment
and adult hypertension? Lancet 1993; 341: 355357.
72. Benediktsson R, Lindsay RS, Noble J, Seckl
JR, Edwards CRW. Glucorticoid exposure in
utero: new model for adult hypertension. Lancet
1993; 341: 339-341.
73. Nyirenda MJ, Lindsay RS, Kenyon CL y
cols. Glucocorticoid exposure in late gestation
causes glucose intolerance in adult rat offspring with increased expression of hepatic glucocorticoid receptor and phosphoenolpyruvate
carboxykinase. J Clin Invest 1998; 10: 2.1742.181.
74. Seckl JR. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms and their implications for blood
pressure regulation. Eur J Clin Invest 1993; 23:
589-601.
75. Seckl JR. Physiologic programming of the
fetus. Clin Perinatol 1998; 25: 939-961.
76. Hettersley AT, Tooke JE. The fetal insulin
hypothesis: an alternative explanation of the
association of low birthweight with diabetes and
vascular disease. Lancet 1999; 353: 1.789-1.792.
Fecha de recepcin: 27-VIII-01
Fecha de aceptacin: 11-IX-01
J.M. Moreno Villares
Departamento de Pediatra
Hospital 12 de Octubre
Carretera de Andaluca, km 5.400
28041 Madrid
jmoreno@hdoc.insalud.es