DIABETES TIPO 2 DESCRIPCION, TRATAMIENTO, SEALIZACION

MVZ Ricardo Camarillo Flores

DPAA Laboratorio de Bioqumica de la Reproduccin UAM X Calzada del Hueso 1100, Coyoacn, Villa Quietud,
04960 Ciudad de Mxico
DESCRIPCIN
La diabetes es una enfermedad crnica, en que el organismo no puede utilizar con eficacia la insulina que produce,
aumentando las concentraciones de glucosa en sangre, con el tiempo, la diabetes puede ocasionar problemas en
el corazn, vasos sanguneos, ojos, riones y nervios. Los adultos con diabetes tienen un riesgo 2 a 3 veces mayor
de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular (Sawar et al., 2010). Un problema en los pies combinado con
la reduccin del flujo sanguneo, incrementan el riesgo de lceras de los pies, infeccin llegando hasta la
amputacin. La retinopata diabtica es una causa importante de ceguera y es la consecuencia del dao de los
pequeos vasos sanguneos de la retina que se va acumulando a lo largo del tiempo. El 2,6% de los casos mundiales
de ceguera es consecuencia de la diabetes (Bourne et al., 2013).
La diabetes se encuentra entre las principales causas de insuficiencia renal (USRDS 2014) y es un gran problema
de salud pblica seleccionada por los dirigentes mundiales para actuar urgentemente. En las ltimas dcadas han
aumentado el nmero de casos y la prevalencia de esta enfermedad (OMS, 2016). Los casos registrados durante
el ao 2015 en Mxico fueron 29,058 (DGE, 2015).
El desarrollo de la diabetes tipo 2 es el resultado de muchos factores tales como el estilo de vida, el medio ambiente
y la gentica. Una dieta alta en caloras junto con un estilo de vida sedentario son los principales factores que
contribuyen al desarrollo de la resistencia a la insulina y la disfuncin pancretica de las clulas (Freychet et al.,
1974). Por su aceptabilidad, bajo costo y sencillez, la glucosa plasmtica preprandial ( 126 mg/dL) es la prueba
de eleccin para la deteccin de diabetes tipo 2 (Engelgau et al., 2000; Engelgau et al., 1998), el tratamiento estar
basado en la vigilancia de las condiciones clnicas, metablicas y la administracin adecuada de los medicamentos
(ADA, 2002). La metformina ms sulfonilurea es la combinacin ms utilizada en el tratamiento de la diabetes
tipo 2 y en unos casos tambin se recurre a la utilizacin de insulina, el ejercicio fsico mejora la sensibilidad a la
insulina y ayuda a disminuir los niveles elevados de glucosa dentro de un rango normal (Oviedo et al., 2003).
Se sabe que la insulina acta a travs de la unin a un receptor de la membrana plasmtica y se sugiri que la
sensibilidad alterada a la insulina, observada en la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 podran
depender de un nivel de receptor disminuido o afinidad dbil a su ligando (Freychet et al., 1974).
SEALIZACIN DE LA INSULINA
Como se observa en la figura 1 la accin de la insulina se inicia mediante la unin a su receptor y la activacin de
la protena tirosina cinasa del receptor, dando como resultado la fosforilacin (Meyts & Whittaker, 2002). Una
vez activado el receptor, fosforila a IRS1 e IRS2 que tienen un papel de adaptadoras, para la activacin de las vas
PI3K-PKB y MAPK cinasas (White, 2002). El IRS1 y 2 fosforilados activa PI3K en la membrana plasmtica,
donde se produce un mensajero lpido PIP3, que a su vez activa una cascada de fosforilacin de protenas que
contienen dominio de PH (Vanhaesebroeck & Alessi, 2000) PDK1, PKB/AKT y PKC contienen un dominio PH,
se mueven hacia la membrana plasmtica mediante la unin a PIP3; Sobre el cual, PDK1 fosforila PKB y PKC
sobre el dominio cataltico, provocando su activacin (Le Good et al., 1998; Pullen et al., 1998; Stephens et al.,
1998). PKB fosforila a GSK-3 y AS160. Tras la fosforilacin, GSK-3 se inactiva; esta inactivacin, en paralelo a
la activacin de la protena fosfatasa-1 (PP1) activa GS y promueve la sntesis de glucgeno. PKB tambin regula
la translocacin del transportador de glucosa GLUT-4 hacia la membrana plasmtica, lo que resulta en un aumento
de la captacin de glucosa. Esta va implica una fosforilacin para inactivar la RabGTPasa pudindose activar la
AS160. La inhibicin de AS160 permite a Rab asociarse a GTP y esto tiene un efecto inhibidor hacia la
translocacin de GLUT-4 desde los compartimentos intracelulares hasta la membrana plasmtica. Adems del
papel de PKB en el control de la translocacin de GLUT-4, la PKC puede ser un sustituto de PKB (Kane et al.,
2002).

Figura 1. Sealizacin celular de la insulina

ALTERACIN DE LA SEALIZACIN (RESISTENCIA A LA INSULINA)
Una caracterstica central de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina, una condicin en la cual, las clulas
no pueden responder adecuadamente a la insulina. Esto ocurre principalmente en tejidos sensibles a la insulina
como el hgado, el msculo y la grasa, esto puede ser causado por mltiples mecanismos tales como (figura 2) la
lipotoxicidad, la inflamacin, la hiperglucemia y posteriormente el estrs oxidativo, as como la disfuncin
mitocondrial y el estrs en el retculo endoplsmico, convergen en la activacin de Ser / Thr cinasas, inhibiendo
la fosforilacin de Ser / Thr de IR, IRS y AKT, causando resistencia a la insulina (Boucher et al., 2014).

Figura 2. Resistencia a la insulina

Se han identificado mutaciones en el gen del receptor de insulina en varias formas raras de resistencia severa a la
insulina como son el leprechaunismo, el sndrome de Rabson-Mendenhall o el sndrome tipo A de resistencia a la
insulina, aunque no se han observado mutaciones en los receptores de insulina en pacientes con diabetes tipo 2
(Haruta et al., 1995). El polimorfismo G972R del IRS-1 se observa con mayor frecuencia en pacientes con diabetes
tipo 2 y causa una disminucin de la sealizacin de insulina, disminuyendo la actividad PI3K (Hribal et al., 2008).
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Una caracterstica de un sndrome metablico es la acumulacin ectpica de lpidos, especialmente los cidos
grasos, los cuales se cree que causan resistencia a la insulina a travs de mltiples mecanismos. cidos grasos
libres circulantes elevados inducen la activacin de la fosforilacin de JNK, IKK y PKC e IRS-1 Ser-307, adems
de los efectos sobre las quinasas, la alteracin de la composicin lipdica de la membrana afecta a la sealizacin
de la insulina. Se observa un aumento en la proporcin de cidos grasos saturado a insaturado en pacientes
diabticos de tipo 2 y se cree que reduce la fluidez de la membrana y la sensibilidad a la insulina (Schenk et al.,
2008).
La hiperglucemia activa la va de PKC induciendo la sntesis de novo de DAG y provoca resistencia a la insulina
formando un complejo multimolecular, incluyendo el receptor de AGE / IRS-1 / Src, activando as la fosforilacion
de PKC-a e incrementando el IRS (Cassese et al., 2008).
Aunque los niveles bajos de especies reactivas de oxgeno (ROS) pueden mejorar la accin de la insulina, la alta
concentracin de ROS provoca estrs oxidativo. La formacin de ROS se produce como un subproducto de la
cadena de transporte de electrones y es una consecuencia importante de la disfuncin mitocondrial, el aumento del
estrs oxidativo conduce a la activacin de las cinasas de esfuerzo que inducen resistencia a la insulina por la
fosforilacin de serina de las protenas del IRS. El deterioro de la oxidacin de cidos grasos en la mitocondria
tambin puede conducir a un alto contenido de DAG, dando como resultado la activacin de la PKC y la
fosforilacin disminuida de la IRS-2 y PI3k (Boucher et al., 2014).
POSIBLES TRATAMIENTO
Podramos activar las PDK1, PKB/AKT y PKC por medio de la PI3K, ya que esta adems de ser activada por la
insulina, el receptor EGFR tambin lo puede activar (figura 3) (Hiles et al., 1992). Aunque sabemos que al tratarse
de un factor de crecimiento, esta va pudiera ocasionar ciertos problemas como una neoplasia, tambin se sabe
que la va MAPK puede ser otro mecanismo para la regulacin de la PKB y pueda activar la AS160 y pueda mover
los transportadores de glucosa hacia la membrana (Boucher et al., 2014).

Figura 3. Activacin de IRS por medio EGFR

Otra va seria la utilizacin de mTOR (figura 4) la cual se sabe que tambin regula procesos metablicos sobe todo
en la regulacin de la glucosa, pero tambin est ligada para la sntesis de protenas, la cual si se presenta con una
sobre actividad puede ocasionar problemas cancergenos (Pinzn et al., 2009).

Figura 4. Regulacin de la glucosa con mTOR

CONCLUSIN
Por el momento no se puede dar un tratamiento el cual solo modifique la regulacin de la glucosa, ya que la
sealizacin molecular celular, est altamente regulado, pero al mismo tiempo pueden compartir pasos diferentes
vas de sealizacin, lo cual podra ocasionar una modificacin en la homeostasis y podramos generar problemas
tales como proliferacin celular aumentada (cncer), por lo que se requiere tener mayor informacin en la
regulacin celular.

BIBLIOGRAFA
American Diabetes Association. (2002) Standards of medical
care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 25:S33S49
Boucher J., Kleinridders A., Kahn R. (2016) Insulin Receptor
Signaling in Normal and Insulin-Resistant States. Cold Spring
Harb Perspect Biol 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a009191
Bourne R., Stevens G., White R., Smith J., Flaxman S. (2013)
Price H et al. Causes of vision loss worldwide, 1990-2010: a
systematic analysis. Lancet Global Health 1:e339-e34.
Direccin General de Epidemiologia. (2015) Boletn de cierre
anual sistema de vigilancia epidemiolgica hopitalaria de
diabetes tipo 2. 47 pp.
Engelgau M., Narayan K., Herman W. (2000) Screeening for
type 2 diabetes. (Technical review). Diabetes Care 10:15631580.
Engelgau M., Thompson T., Smith P., Herman W., Aubert R.,
Gunter E., Wetterhall S., Sous E., Ali M. (1995) Screening for
diabetes mellitus in adults: the utility of random capillary blood
glucose measurements. Diabetes Care 18:463-466
Freychet P., Roth D., Neville J. (1971) Insulin receptors in the
liver: specific binding of (125 I) insulin to the plasma membrane
and its relation to insulin bioactivity, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A. 68:18331837.
Haruta T., Imamura T., Iwanishi M., Egawa K., Goji K.,
Kobayashi M. 1995. Amplification and analysis of promoter
region of insulin receptor gene in a patient with leprechaunism
associated with severe insulin resistance. Metabolism 44: 430
437.
Hiles I., Otsu M., Volinia S., Fry M., Gout I., Dhand R, et al.
(1992) Phosphatidylinositol 3-kinase:structure and expression of
the 110 kd catalytic subunit. Cell. 70(3):419-29.

Organizacin mundial de la salud. (2016). Informe mundial

sobre la diabetes: resumen de orientacin. 4 pp.
Oviedo M., Espinosa L., Reyes H, Trejo H.,Prez E. (2003) Gua
clnica para el diagnstico y tratamiento de la diabetes mellitus
tipo 2. Rev Med IMSS; 41 (Supl): S27-S46
Pinzn C., Serrano M., Sanabria M. (2009) Role of
phosphatidylinositol 3-kinase pathway (PI3K/Akt) in humans
Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 7 (2): 47-66
Pullen N., Dennis M., Andjelkovic A., Dufner C., Kozma B.,
Hemmings G., Thomas R. (1998) Phosphorylation and activation
of p70s6k by PDK1, Science 279:707710.
Sarwar N., Gao P., Seshasai S., Gobin R., Kaptoge S., Di
Angelantonio et al. (2010). Diabetes mellitus, fasting blood
glucose concentration, and risk of vascular disease: a
collaborative meta-analysis of 102 prospective studies.
Emerging Risk Factors Collaboration. 26; 375:2215-2222.
Schenk S, Saberi M, Olefsky JM. (2008). Insulin sensitivity:
Modulation by nutrients and inflammation. J Clin Invest 118:
29923002.
Stephens L., Anderson D., Stokoe H., Erdjument-Bromage F.,
Painter A., Holmes R., Gaffney B., Reese F., McCormick P.,
Tempst J., Coadwell T., Hawkins A. (1998) Protein kinase B
kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5- trisphosphatedependent activation of protein kinase B, Science 279:710714.
United States Renal Data System. (2014) annual data report:
Epidemiology of kidney disease in the United States National
Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive
and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 188210.
Vanhaesebroeck B., Alessi D. (2000). The PI3K-PDK1
connection: more than just a road to PKB, Biochem. J. 346 (Pt.
3) 561576.
White M. (2002) IRS proteins and the common path to diabetes,
Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 283: E413422.

Hribal ML, Tornei F, Pujol A, Menghini R, Barcaroli D, Lauro

D, Amoruso R, Lauro R, Bosch F, Sesti G, et al. (2008).
Transgenic mice overexpressing human G972R IRS-1
showimpaired insulin action and insulin secretion. J Cell Mol
Med 12: 20962106.
Kane S., Sano H., Liu S., Asara J., Lane W., Garner C., Lienhard
G. (2002) A method to identify serine kinase substrates. Akt
phosphorylates a novel adipocyte protein with a Rab GTPaseactivating protein (GAP) domain, J. Biol. Chem. 277: 22115
22118.
Le Good J., Ziegler D., Parekh T., Alessi P., Cohen J., Parker J.
(1998) Protein kinase C isotypes controlled by phosphoinositide
3-kinase through the protein kinase PDK1, Science 281 (1998)
20422045.
Le Marchand-Brustel Y., Gremeaux R., Ballotti E., Van
Obberghen R.(1985) Insulin receptor tyrosine kinase is defective
in skeletal muscle of insulin-resistant obese mice, Nature 315
(1985) 676679.
Meyts P., Whittaker J. (2002). Structural biology of insulin and
IGF1 receptors: implications for drug design, Nat. Rev. Drug.
Discov. 1: 769783.