TEMA 3: EL ENDOTELIO VASCULAR

Hasta hace unos 30 aos, el endotelio era considerado como un tejido inerte
que serva para tapizar el interior de los vasos sanguneos. Actualmente, se le
considera como el rgano endocrino funcionalmente ms activo, ya que
produce gran cantidad de sustancias en respuesta a gran cantidad de
estmulos.
Constituye la tnica ntima (clulas endoteliales junto con matriz extracelular)
de de los vasos sanguneos, separando fsicamente la sangre del resto de
tejidos. A continuacin se encuentra la tnica media, que es la ms regulada,
por la presencia de clulas musculares lisas, junto con fibrillas elsticas y
matriz extracelular; se separa de la tnica ntima por una lmina elstica
interna. La capa ms externa de los vasos sanguneos es la adventicia, que es
la capa ms variable de todas ellas; contiene tejido fibroelstico denso, vasos
(que riegan a los propios vasos) y nervios.
Si separamos los componentes, podemos encontrar clulas (20%) y grandes
molculas (80%). En la matriz extracelular podemos encontrar fibras de
elastina, de colgeno, glucoprotenas, proteoglucanos Dentro de las clulas,
podemos diferenciar clulas musculares lisas y clulas endoteliales.
Las clulas endoteliales tienen una vida media de 30 aos. Hay un factor que
es inevitable de cuidar a la hora de cuidar el endotelio, pero otros factores
evitables son las LDL, LDL oxidadas, el tabaquismo, el alcohol, cidos grasos,
colesterol malo
Se trata de un rgano endocrino, que participa activamente en la sntesis de
un montn de sustancias, como heparn sulfato, fibronectina, interleukinas,
activador de plasmalgeno, anin superxido, leucotrienos, NO... Muchas de
estas molculas forman parte de la matriz extracelular, del sistema de
coagulacin, molculas con efectos paracrinos (con efecto en el msculo liso,
las plaquetas). Forman una superficie de unos 600m2.
Un endotelio sano est continuamente inhibiendo la agregacin plaquetaria,
pero cuando el endotelio se daa, como cuando se produce la rotura de un
vaso sanguneo, las clulas endoteliales liberan sustancias que favorecen la
cascada de coagulacin (produccin y agregacin plaquetaria), como
hormonas, que tienen efectos paracrinos fundamentalmente sobre el msculo
liso y sobre las plaquetas.
Hace tiempo, se saba que haba alguna sustancia que regulaba la
contractilidad del msculo liso, pero como an no se haba descubierto, se le
denomin factor de relajacin derivado del endotelio (EDRF). Hace unos aos

que este factor no era sino una pequea molcula de vida media corta
producida en las clulas endoteliales, el xido Ntrico (NO).
Decimos que el endotelio es un rgano endocrino porque se trata de un rgano
regulador, sensor y transductor, que adems de su funcin de barrera, libera
mediadores qumicos que regulan el tono vascular, el crecimiento del msculo
liso vascular (cuando el endotelio est sano, no hay crecimiento del msculo
liso), interacciones entre clulas (plaquetas, monocitos y otros leucocitos;
cuando el endotelio est sano, se est inhibiendo de manera continua), y la
coagulacin (cuando el endotelio est sano la inhibe; si hay un dao, la
promueve).
El endotelio es un rgano regulador, por tanto, que est adaptando el flujo
sanguneo a las necesidades metablicas locales de cada tejido, mediante la
produccin de estas sustancias. El NO es el principal vasodilatador, y
mediador de las funciones del endotelio.

FUNCIONES
Hay varias:
-Es una superficie con permeabilidad selectiva, ya que en diferentes
puntos puede haber una permeabilidad a unas sustancias ms
permisiva o ms restrictivas.
-Regula (a travs de factores vasodilatadores y vasoconstrictores) la
contractilidad del musculo liso vascular, as como su crecimiento. En
condiciones de salud normalmente inhibe el crecimiento del musculo
liso vascular.
-Tiene accin antitrombtica antiagregante, en condiciones de salud.
Participa inhibiendo o estimulando la coagulacin. En los puntos
donde se producen roturas de vasos sanguneos, es necesario que se
detecten y que se reparen, por lo que en estos momentos el endotelio
activa el fenmeno de la coagulacin.
-En la superficie de las clulas endoteliales se van a expresar
determinadas acciones enzimticas que van a convertir unas cosas en
otras, como por ejemplo la angiotensina I, que se transforma en
angiotensina II.
-Controla la adhesin celular.
-Participa en la sntesis de la matriz celular de la pared de los vasos.

El endotelio no deja pasar cualquier cosa a su travs en cualquier punto, sino

que necesita transportadores especficos que lo hagan; por ejemplo, la glucosa
mediante transportadores de tipo glut (difusin facilitada), o la arginina (para
fabricacin de NO). En algunos puntos, en el SNC, el mecanismo es tan
preciso que la mayor parte de las sustancias solamente pueden atravesar el
endotelio mediante fenmenos de transcitosis.

REGULACIN
FACTORES VASODILATADORES:
-XIDO NTRICO: Es el ms importante. Es producido por las clulas
endoteliales, y difunde (efecto paracrino) hacia las clulas musculares
lisas o hacia el interior del vaso, donde produce interaccin con las
plaquetas.
Su produccin es estimulada por tres factores fundamentalmente. El
primero de ellos y ms importante es la presin pulstil: el endotelio es
capaz de reconocer el aumento de presin que se produce en la sstole
en las grandes arterias (60-70 veces por minuto) debido a la
deformacin que sufren, a lo que reaccionan produciendo NO. Lo que
consigue el endotelio con esto es atenuar los cambios de presin que se
producen en las grandes arterias, ya que el NO hace que se relaje el
musculo liso.
El NO tiene una vida muy corta (muy pocos segundos); es un gas que
pasa a las zonas que estn alrededor y que rpidamente es degradado.
Un factor que es muy importante a considerar cuando hablamos de la
produccin de xido ntrico, es la diferencia que hay en la produccin
del mismo entre las personas jvenes y las personas mayores. En la
primera juventud, la produccin de xido ntrico est al 100%; cuando
llegamos a los treinta aos, est al 70%, a los 50 al 35%, y cuando
llegamos a los 70 aos, ronda el 10%, lo que explica en parte el
aumento de la rigidez arterial a medida que vamos envejeciendo y la
prdida de la capacidad de atenuar los efectos de la presin sangunea.
El segundo estmulo que debemos considerar que desencadena la
produccin de NO son los estmulos metablicos. Esto hace referencia a
una hipoxia metablica; es decir, un tejido que en un momento
determinado necesita un aporte extra de flujo sanguneo, en una
situacin normal, como por ejemplo cuando nos ponemos a hacer
ejercicio. Los msculos esquelticos que participan en el ejercicio
necesitan ms aporte sanguneo (experimentan una hipoxia porque se
incrementa su actividad metablica; en consecuencia, los vasos que

nutren ese msculo van a producir ms NO, lo que lleva a la

vasodilatacin).
El ltimo estmulo que puede desencadenar la produccin de NO son
diversas sustancias, como la bradicinina, la acetilcolina, la histamina,
la serotonina, la trombina, nucletidos de adenina Es decir,
numerosos mediadores qumicos que mediante la unin a sus
receptores correspondientes inducen la produccin de NO por parte de
las clulas endoteliales. Un ejemplo de esto es la ereccin del pene:
debido a un estmulo sexual, las clulas del SNPS hacan llegar
acetilcolina a las clulas endoteliales. Este hecho estimulaba la
produccin de NO. Este gas difunde hacia la clula muscular lisa
adyacente a la clula endotelial y se produce la relajacin de la misma,
aumentando el calibre de las arterias que nutran los cuerpos
cavernosos, lo que permitan un mayor aumento de sangre. Pero esto no
quiere indicar que el NO solo sea importante en la ereccin: el NO es
importante para la vasodilatacin en todo el territorio vascular. Mayor
demanda de oxgeno mayor demanda de flujo sanguneo mayor
produccin de NO.
El enzima clave para la produccin de xido ntrico es la xido ntrico
sintasa endotelial (NOSe), a partir de arginina (produciendo citrulina).
En el interior de la clula de msculo liso, el xido ntrico hace que se
produzca un incremento de la actividad de las bombas de calcio del
retculo sarcoplsmico. Estas bombas meten calcio al retculo, de tal
manera que su efecto es disminuir la concentracin citoplasmtica de
calcio, hecho que se traduce en la relajacin de la propia clula. Adems
el NO disminuye la accin del IP 3, que era un mensajero cuya accin se
basaba en sacar calcio del retculo, que se traduce en un menor
acmulo del calcio en el citoplasma. El NO tambin inhibe la entrada de
calcio desde el exterior de la clula; otra manera de impedir que haya
calcio en el citoplasma, y tambin hace que disminuya la sensibilidad
de las protenas contrctiles por el calcio. La consecuencia ltima de
todo esto es la relajacin de la fibra muscular lisa. Esto explica que a
alguien que le haya dado un infarto, se lleve una pastilla de nitroglicerina
por si acaso se le repite, cuyo objetivo principal es fomentar la produccin
de NO, para que se origine una vasodilatacin generalizada y que ese
trombo que se pueda formar en un nuevo evento consigue liberarse de la
zona donde queda atrapado.
-PROSTACICLINA O PROSTAGLANDINA I2 (PGI2): los factores que
estimulan su produccin son prcticamente los mismos que inducen la
produccin de NO: la presin pulstil, los mediadores endgenos (como
bradicinina, trombina, serotonina, interleukina 1, nucletidos de
adenina), las fuerzas de rozamiento

Algunos frmacos tambin son capaces de fomentar su produccin,

hecho que tiene su importancia, ya que son frmacos asociados a la
hipertensin arterial y para disolver cogulos (captotril y
estreptocinasa), as como nitratos y antagonistas del calcio. A parte del
efecto que en s mismo produce el frmaco sobre su diana determinada
(la hipertensin en el caso del captotril y los cogulos en el caso de la
estreptocinasa), tienen un efecto positivo, que es aumentar la
produccin de la prostaglandina I2, que es un vasodilatador. Estos
efectos se suman en eventos de infartos, produciendo un efecto muy
positivo.
La capacidad de producir prostaglandina se va perdiendo con la edad,
pero adems, los fumadores y los diabticos pierden rpidamente esta
capacidad.
El precursor de esta prostaglandina es el cido araquidnico, que
pertenece a los cidos grasos omega 6. El cido araquidnico, a partir
de la prostaglandina a travs de la prostaglandina H 2 sintasa, va a
producir prostaglandina H2. Esta enzima lleva dos isoenzimas, que son
las COX y una peroxidasa. De las enzimas COX podemos decir que hay
dos clases: la COX1 es constitutiva (las clulas endoteliales la estn
expresando de manera continua), y la COX2 es inducible, lo que quiere
decir que las clulas endoteliales sanas prcticamente no la expresan.
Cuando las clulas endoteliales estn sanas se producen unos niveles
de prostaglandina H2 que va a seguir el camino de la prostaciclina
sintasa; esto quiere decir que en niveles normales vamos a producir
grandes cantidades de PGI2, y niveles casi indetectables de tromboxano
A2, que es uno de los vasoconstrictores. Por tanto, cuando la clula
endotelial est sana, hay unos niveles constitutivos de ciclooxigenasa
(COX1) que producen unos niveles ms o menos basales de
prostaciclina H2 que totalmente siguen el camino de la prostaciclina
sintasa, produciendo prostaglandina I 2, y no producimos tromboxano
A2.
-FACTOR HIPERPOLARIZANTE DERIVADO DEL ENDOTELIO (EDHF):
se sigue trabajando en descubrir quin es. Se sabe que si inhibimos el
camino del NO y de la PGI2, la clula muscular lisa todava responde
con relajacin, lo que indica que hay un tercer factor que le hace
relajarse. Este tercer factor implica la hiperpolarizacin de su
membrana, y sabemos que esto o bien contribuye a la vasodilatacin o
bien inhibe la respuesta a los estmulos vasoconstrictores; lo que se
desconoce es su naturaleza. Hay diversas teoras. Por un lado se piensa
que simplemente sean los canales de potasio que dejan escapar al in.
Otros dicen que pueda ser un metabolito del cido araquidnico tan
lbil que resulte indetectable

Todos estos factores promueven la relajacin: el factor hiperpolarizante

a travs de la hiperpolarizacin de la membrana; el NO a travs de un
segundo mensajero, el GMPc; y la PGI2 utiliza como segundo mensajero
al AMPc. Por tanto, podemos imaginar que el NO y la prostaglandina se
pueden superponer debido a sus segundos mensajeros. Ambos, de
manera permanente inhiben la adhesin y la agregacin plaquetaria,
cada uno con su segundo mensajero.

FACTRES VASOCONSTRICTORES:
-TROMBOXANO A2: cuando tenemos una clula endotelial daada, sta
comienza a expresar niveles altos de la COX2. Se producen, por tanto,
mayores niveles de prostaglandina H2, que en s misma tiene un efecto
vasoconstrictor. Por otro lado, en una clula endotelial daada, la ruta
de la prostaciclina sintasa est totalmente inhibido, mientras que el de
la tromboxano sintasa est totalmente activado; por lo que la clula
endotelial daada deja de producir PGI2, para producir tromboxano A2,
que en s mismo es un potente vasoconstrictor y un potente activador de
la coagulacin, promoviendo la agregacin y la adhesin plaquetaria. En
condiciones de salud este hecho es importante ya que cuando se
producen roturas de vaso, y cuando este hecho se produce, necesitamos
que haya coagulacin sangunea, y uno de los promotores principales de
este hecho es el tromboxano.
Cuando a alguien le da un infarto, si le damos una aspirina al enfermo,
podemos salvarle la vida. La aspirina es un inhibidor de las COX
(especialmente de la 2). Lo que hace a aspirina es inhibir
irreversiblemente a las COX, por lo que inhibe la produccin de
tromboxano A2, ni por parte de las plaquetas ni por parte de las clulas
endoteliales. Lo que sucede inmediatamente es que deja de producirse
la adhesin y la agregacin plaquetaria, por lo que inmediatamente,
estaramos asistiendo a una vasodilatacin y a una eliminacin del
trombo que se ha formado, pero adems, sucede un hecho puntual, que
es que al no ser verdaderas clulas las plaquetas (no tienen ncleo), no
tiene la capacidad para expresar de nuevo otras COX. LA vida media de
las plaquetas es de unos 5,6 o 7 das, por lo que durante este periodo,
pierden la capacidad de producir tromboxano. En cambio, las clulas
endoteliales s que consiguen expresar nuevas COX y comienzan a
producir en la mayora global del organismo prostaciclina. Con esto,
hemos conseguido inicialmente parar la adhesin y agregacin
plaquetaria; hemos contribuido con una pequea vasodilatacin a
eliminar el trombo, y al cabo de unos das hemos conseguido recuperar

la capacidad de produccin de prostaglandina en el resto del sistema

vascular, pero no la capacidad de produccin de tromboxano.
Los antiinflamatorios no esteroideos, como el ibuprofeno
paracetamol, tambin aumentan la prostaciclina endotelial.

el

-ENDOTELINA 1: como vasoconstrictor, es el ms potente que se

conoce, pero fisiolgicamente parece que tiene muy poca relevancia,
porque en el plasma de las personas sanas casi no se detecta. Estudios
recientes parecen indicar que el factor desencadenante de su
produccin es la rotura de vasos sanguneos que no superan los 5mm
de dimetro. Tiene unos efectos secundarios cuando el endotelio se va
daando que a largo plazo producen deterioro del organismo. Inhibe la
filtracin renal, aumenta la reabsorcin de sodio y agua, aumentando el
volumen de sangre y, por tanto, la presin arterial. Todo esto acaba
desencadenando una hipertrofia cardiaca. Cuando los endotelios se van
daando, poco a poco van produciendo ms endotelina, produciendo un
aumento de la hipertensin y por tanto un aumento de la hipertrofia
cardiaca.
La endotelina sirve como marcador en los infartos porque parece que
hay una correlacin directa entre deteccin de niveles de endotelina y
gravedad del infarto, de tal manera que a mayores niveles de endotelina,
mayor probabilidad de muerte.

ENZIMAS DEL ENDOTELIO

El enzima ms conocido es la convertasa. Si imaginamos una prdida de
volumen sanguneo en respuesta a una hemorragia (con la consiguiente
prdida de sodio), hay por tanto, una prdida de volumen extracelular. En las
clulas yuxtaglomerulares (ubicadas en el rin, situadas entre la arteriola
eferente y la aferente), se produce una deteccin de esa prdida de volumen, y
sintetizan una sustancia denominada renina. La renina tiene la peculiaridad
de poder convertir el agiotensingeno (precursor inactivo producido por el
hgado) en angiotensina I. Esta prdida de lquido est asociado a una prdida
de presin sangunea. El endotelio vascular, pero fundamentalmente el de los
pulmones, expresa grandes cantidades del enzima convertasa, que transforma
la angiotensina I en angiotensina II, que tiene una potente actividad
vasoconstrictora. Adems, la angiotensina II estimula a la glndula
suprarrenal para que se produzcan mayores niveles de aldosterona, que es
una hormona que se encarga de la reabsorcin de sodio a nivel renal, hecho
que produce un aumento de la presin arterial.
Por tanto, en respuesta a una bajada de la tensin arterial, lo que se consigue
es un aumento de la presin arterial.

Si el incremento de la presin arterial no se debe a una hemorragia, sino a la

edad, es recomendable administrar una serie de frmacos que inhiben a la
convertasa (como el captotril), a los que denominamos IECAs. Si no hay
convertasa, no producimos angiotensina II, por lo que no habr la
vasoconstriccin asociada, ni estimularemos a la glndula suprarrenal para
que produzca ms aldosterona y se reabsorba ni el sodio ni el agua; como
consecuencia, los IECAs, cuando funcionan bien, consiguen que disminuya la
presin arterial, por menor reabsorcin de sodio y agua y por la disminucin
del efecto vasoconstrictor de la angiotensina II.
Los IECAs, no solamente eliminan la produccin de la angiotensina II, sino
que eliminan la inactivacin de la bradicinina. Como consecuencia, la
bradicinina est disponible, y a travs de su receptor de la clula endotelial,
estimula la produccin del factor hiperpolarizante derivado del endotelio y
estimula la produccin de NO. En consecuencia, estimulamos la relajacin de
la clula muscular lisa.
Por tanto, podemos ver que el efecto de los IECAs es doble: por un lado, inhibe
la produccin de la angiotensina II (inhibiendo la vasoconstriccin asociada,
as como la produccin de aldosterona en la glndula suprarrenal), pero
adems hace que los niveles de bradicinina aumenten (la convertasa no
elimina la bradicinina), que estimulan a la clula endotelial para que
produzcan factor hiperpolarizante derivado del endotelio y NO, con lo que no
solamente estamos inhibiendo la vasoconstriccin, sino que en parte estamos
aumentando la vasodilatacin. Todo esto se traduce en una disminucin de la
presin arterial

DISFUNCIN ENDOTELIAL
Significa una prdida o desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias
activas de origen endotelial que predispone
a
la inflamacin,
vasoconstriccin, y el incremento de la permeabilidad vascular y que puede
facilitar el desarrollo de arterioesclrosis, agregacin plaquetaria y trombosis.
El endotelio normal produce NO, prostaglandina impide la adhesin y
agregacin plaquetarias (mediante diversas sustancias como NO,
prostaglandina I2, activador del plasmalgeno tisular, antitrombina III,
heparina, heparnsulfato, ADPasa, trombomodulina).
Uno de los factores importantes que provocan el deterioro del endotelio, es la
edad, pero tambin influye el tabaquismo, la ingesta de grasas (las grasas
omega-6 son ms inflamatorias que las de tipo omega-3), la llegada de la
menopausia, la hipertensin arterial. Todos estos factores hacen que este
endotelio tenga ms vasoconstriccin de lo normal, predispone a un estado
protrombtico, a un estado inflamatorio, y aumenta la permeabilidad, de tal

manera que se van a ir formando placas de ateroma (formadas por acumulo de

LDLs etc. Los radicales libres (mala alimentacin, tabaco) liberados por las
paredes arteriales reaccionan con las LDL, oxidndolas. Las LDL depositan
capas espesas de colesterol oxidado en las paredes de la arteria. Las lesiones
en las arterias durante este proceso atraen neutrfilos y macrfagos iniciando
la respuesta inflamatoria. Los macrfagos fagocitan los cuerpos extraos y se
convierten en clulas espumosas que se adhieren a las clulas musculares de
las paredes de las arterias, hacindolas crecer. Las clulas espumosas estallan
formando una masa de macrfagos muertos, colesterol, cidos grasos, TAGs y
restos de lipoprotenas, que unido a la inflamacin local de la tnica ntima,
reduce mucho la luz de la arteria. Esto, sumado a la aparicin de colgeno en
el punto de lesin, que atrapa la masa formada, es lo que acaba formando la
placa de ateroma.
Las paredes internas de los vasos lesionados no producen suficiente xido
ntrico. Se pierde la elasticidad de las arterias. A la larga, estas arterias
calcificadas e inelsticas son ms estrechas (estenosis); el flujo sanguneo se
ralentiza. Se produce el cierre total o parcial de las arterias causando una
isquemia en ese punto concreto o bien se desprende un mbolo que bloquea
cualquier otra arteria del cuerpo lo que puede causar un infarto de miocardio
o cerebral. Adems, perdemos la capacidad de eliminar los radicales libres.
En los ltimos aos se estn haciendo numerosas investigaciones, delas que
se van conociendo cosas nuevas.
La disfuncin endotelial es muy traidora. Empieza en la juventud (s, a los 19
aos ya se est produciendo dao que puede manifestarse a los 40-50) y no la
notamos, de ah la importancia del ejercicio y una alimentacin equilibrada,
sobre todo si llevamos papeletas genticas (abuelos, padres, tos que hayan
sufrido accidentes cardiovasculares).
Existen una serie de marcadores que pueden indicarnos que tenemos daado
el endotelio, como el ET-1 (que es un indicador previo a lesiones
ateromatosas), la microalbuminuria (pequeas cantidades de albmina en la
orina que indican lesin endotelial en los capilares glomerulares), la presencia
de trombomodulina srica soluble en sangre (fija en la membrana celular
inhibe la agregacin plaquetaria, pero liberada a la sangre parece que tenga el
efecto contrario), niveles altos de molculas de adhesin en sangre (como pselectina, v-CAM, i-CAM indican lesin endotelial ya manifiesta).