MBITO FARMACUTICO

BIOQUMICA

Apoptosis: muerte celular programada

JOAQUN JORDN
Doctor en Farmacia y profesor titular de Farmacologa. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas.
Universidad de Castilla-La Mancha (joaquin.jordan@uclm.es)

En todo organismo multicelular adulto debe existir un equilibrio entre

la generacin o proliferacin y la desaparicin o muerte de las clulas
que lo componen, con el fin de mantener un tamao constante.
La alteracin de este equilibrio conduce a situaciones patolgicas como el
cncer, cuando la proliferacin se encuentra aumentada, o las enfermedades
degenerativas, cuando los procesos de muerte celular estn incrementados.

esde el embrin hasta el organismo adulto fisiolgicamente

sano, millones de clulas mueren sin
dejar cicatrices ni activar clulas
inflamatorias. Este fenmeno no
tiene lugar de una forma aleatoria,
sino que se trata de un proceso activo, bien definido genticamente, en
el que las clulas estn destinadas a
morir en un tiempo fijado. As, los
episodios que rodean a la muerte
celular programada entran a formar
parte de los procesos fisiolgicos que
resultan necesarios para el funcionamiento normal de un organismo.
Durante la historia, la muerte
celular fisiolgica ha sido conocida
por varios nombres. Virchow, en
1858, fue el primer investigador en
describir los procesos de muerte
celular y, basndose slo en parmetros macroscpicos, los defini como
degeneracin, mortificacin y necrosis. En 1879, utilizando observacio-

100 OFFARM

nes microscpicas se introducen los

trminos Karyorhesis y Karyolysis, que
hacen referencia a la desintegracin
y desaparicin del ncleo. Diez aos
ms tarde, Arnheim, propone los
trminos piknosis y marginacin de
la cromatina. Flemming, estudiando
los folculos de los ovarios de los
mamferos, observ y describi la
desaparicin de clulas, denominando a este proceso chromatolisis, trmino que fue reutilizado por Grper,
en 1914, como antnimo de los procesos de mitosis. Pero no fue hasta
1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie
implantan el trmino apoptosis,
ampliamente utilizado en nuestros
das, que evoca a la cada de las hojas
desde los rboles en otoo o la de los
ptalos de las flores. En la ltima
dcada, hemos sido testigos de un
crecimiento exponencial de los trabajos de investigacin realizados
sobre los procesos que rodean a la

muerte celular y parece que se ha

llegado al consenso de englobarlos
en dos grandes grupos: necrosis y
apoptosis.
El trmino necrosis rene los
procesos violentos y catastrficos,
donde la degeneracin celular es
pasiva sin un requerimiento de
energa en forma de ATP. Aparece
frecuentemente como consecuencia
de un dao traumtico o por la
exposicin a toxinas. En ella tiene
lugar la prdida aguda de la regulacin y de la funcin celular que conlleva un proceso osmtico desmesurado y finaliza con la lisis de la
membrana celular, liberando el contenido intracelular. Este fenmeno
conduce a las clulas vecinas tambin hacia la muerte, atrayendo, al
mismo tiempo, a las clulas inflamatorias, lo que hace que en las reas
donde se observan clulas necrticas
sea frecuente encontrar nuevas cluVOL 22 NM 6 JUNIO 2003

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las que desarrollan este tipo de

muerte celular, adems de originar
una reaccin de inflamacin y una
cicatriz fibrosa que deforma el tejido
y el rgano afectado.
El segundo tipo de muerte celular
es conocido como apoptosis o muerte celular programada. En este proceso las clulas se autodestruyen sin
desencadenar reacciones de inflamacin ni dejar cicatrices en los tejidos.
La apoptosis es por tanto considerada como una muerte natural fisiolgica, resultando en un mecanismo
de eliminacin de clulas no deseadas, daadas o desconocidas y que
desempea un papel protector frente
a posibles enfermedades.
Las rutas apoptticas, por tanto,
intervienen en algunos procesos
fisiolgicos, a saber:
Las etapas de desarrollo donde se producen clulas en exceso. En el refinamiento de la inervacin al retirar aquellas
neuronas menos capacitadas, a modo
de seleccin celular darwiniana en el
sistema nervioso, en la apertura de los
orificios en el tubo digestivo, en la
formacin de rganos como los riones o en la remodelacin de los huesos
y cartlagos y durante la morfognesis
de los dedos en la eliminacin de las
reas interdigitales. Como dato curioso, mencionaremos que los procesos
de apoptosis son los responsables de
que los humanos tengamos cinco
dedos en cada extremidad y que su
ausencia, por ejemplo, en las aves palmpedas les hace conservar su caracterstica pata palmeada.
La seleccin de linfocitos. Al
mediar en la eliminacin de aquellos que reconocen antgenos propios y en la eliminacin de clulas
infectadas o tumorales por histlisis y tambin, en los mecanismos
de defensa frente a tumores en que
intervienen clulas que incluyen
los linfocitos T citolticos, las
natural killer y los macrfagos.

Tabla 1. Diferencias entre los procesos de necrosis y apoptosis

Necrosis

Apoptosis

Condiciones

Patolgica

Tamao celular
Membrana citoplasmtica
Mitocondria
Degradacin del ADN
Requerimiento energtico
Reaccin inflamatoria

Edema
Lisis, rotura
Hinchazn, rotura
Aleatoria
No
S

Fisiolgica
Alteraciones patolgicas
Retraccin
Expresin de glucoprotenas
Funcional
Ordenada
S
No

queos o reentradas y en el miocardio

contrctil conducir a miocardiopatas
dilatadas o displasia arritmognica.
En los vasos con lesiones arteriosclerticas, un aumento de los procesos
apoptticos, puede ocasionar inestabilidad de las placas y contribuir, asimismo, en la respuesta a la lesin postangioplastia y originar una displasia
fibromuscular focal y degeneracin de
la capa media de las arterias coronarias.
En pacientes con enfermedades neurodegenerativas se ha observado una disminucin en el nmero de clulas en
determinadas poblaciones neuronales,
por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (EA) aparece una deplecin en
neuronas colinrgicas del hipocampo,
amgdala y corteza. En la enfermedad
de Parkinson (EP) son las neuronas
dopaminrgicas de la sustancia nigra y
ganglios basales las afectadas, mientras que en enfermedades como la de
Huntington son las neuronas de los
ganglios basales y del tlamo y, por
ltimo, en la esclerosis lateral amiotrfica (ELA) se han descrito disminuciones en la poblacin de motoneuronas. Esta prdida neuronal se
refleja en la aparicin de disfunciones
como alteraciones en los procesos de
memoria y lenguaje en la EA, modificacin en el control y la coordinacin
del movimiento en la EP, disminucin
en las capacidades intelectuales y aparicin de movimientos irregulares e
involuntarios de las extremidades o de
los msculos de la cara en la enfermedad de Huntington y la progresiva
paralizacin de los msculos que
intervienen en la movilidad, el habla,
la deglucin y la respiracin en la
ELA.

Aumento brusco de la densidad intracelular. El retculo endoplasmtico se dilata, formando

vesculas y fusionndose con la
membrana plasmtica, eliminando
as su contenido al medio extracelular. Esta rpida, pero selectiva,
salida de fluidos de iones intracelulares se encuentra mediada por
transportadores inicos (cotransportador cloro-potasio-sodio, que
inhibe la prdida de agua y sodio
de las clulas afectadas).
Incremento moderado, pero
sostenido, de la concentracin de
calcio libre citoplasmtica ([Ca+2]i),
diferencia clara frente a los procesos de necrosis, donde su aumento
es drstico.
Cambios en la composicin de la
membrana celular. Translocacin de
grupos glicanos a la superficie celular
que van a actuar como seal de reconocimiento, permitiendo la unin de
fagocitos y, de esta manera, evitando
la liberacin del contenido celular y
la posible reaccin de inflamacin.
Alteracin en la conformacin
de elementos del citoesqueleto.
Como consecuencia aparece una
deformacin, resultado de la actividad de las proteasas, modificndose el transporte intracelular
retrgrado de factores de crecimiento y de protenas.
Aumento y activacin de la
sntesis de determinadas protenas
necesarias en las rutas metablicas
de los procesos de muerte celular.
Condensacin y fragmentacin
de la cromatina, por accin de endonucleasas endgenas, en fragmentos
denominados oligonucleosomas.

No obstante, dependiendo de la
etiologa, los procesos apoptticos
pueden resultar perjudiciales, siendo
responsables de diversas afecciones
(ver tabla) y su desregulacin conduce
a situaciones patolgicas. As, aumenTcnicas de determinacin
tos en reas del sistema cardiovascular Caractersticas morfolgicas
como el nodo sinusal, pueden causar
arritmias paroxsticas en el nodo AV o Los procesos apoptticos se caracteri- Las tcnicas utilizadas para la
en el haz de His pueden originar blo- zan por cambios morfolgicos como: deteccin de la participacin de los
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procesos de apoptosis estn basadas,

fundamentalmente, en los cambios
descritos en el apartado anterior.
Entre ellas, las ms utilizadas son:
El uso de fluorocromos capaces
de intercalarse en el ADN que
permiten visualizar, gracias a la
ayuda del microscopio, la morfologa de la cromatina. Estos colorantes, como el etidio, propidio y
hoechst, son utilizados con frecuencia en citometra de flujo y aplicaciones como la hipoploida hacen
de ella una tcnica cuantitativa.
La microscopia electrnica que
permite la visualizacin en detalle
de la cromatina sin necesidad de
tincin especfica.
La electroforesis en geles de
agarosa de ADN aislado de tejidos
o de cultivos celulares que, teidos
con colorantes como el yoduro de
etidio, permiten el anlisis de la
integridad del genoma.
La tincin TUNEL, basada en
la capacidad que presentan los
extremos del ADN hidrolizados
por la endonucleasa a unirse a una
cadena de dioxigenina dUTP. El
uso de tcnicas immunolgicas
permite su identificacin posterior.
El marcaje de fostatidilserina
en el lado extracelular de la membrana citoplasmtica con la protena annexina V.
Durante los procesos de muerte
celular se pueden distinguir tres
etapas: activacin, propagacin y
ejecucin.
Fase de activacin
Los procesos apoptticos pueden
ser activados bien por una induccin negativa (como la prdida de
una actividad supresora, la falta de
factores de crecimiento o la disminucin de los contactos con las
clulas que la rodean) o por una
induccin positiva como es el
resultado de la unin de un ligando a un receptor o la recepcin de
seales conflictivas. Por otro lado,
los mamferos presentan mecanismos que permiten al organismo
dirigir a clulas individuales a la
autodestruccin, apoptosis instructiva, especialmente importante en el sistema inmunolgico.
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Ligando
Receptor

Segundos mensajeros

Genes endonucleasas

Mitocondria

Ncleo

Complejos enzimticos

Marcadores

Fagocitosis

Fig 1. Rutas celulares activadas durante los procesos apoptticos.

Receptores
Localizados preferentemente en la
membrana citoplasmtica, los receptores establecen conexiones con el
espacio extracelular y reciben continuamente seales desde el exterior y
de las clulas vecinas. Los receptores
que participan en los procesos de
muerte celular se pueden clasificar
en dos grupos: aquellos cuya activacin siempre conduce a la muerte de
la clula, conocidos como receptores de muerte receptor Fas y
receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) y aquellos que desempean una funcin fisiolgica, pero
su sobreactivacin puede conducir
tambin a la muerte (receptores de
glutamato, de trombina y canales
inicos dependientes de voltaje).
Los receptores de muerte se caracterizan por presentar un dominio extracelular, rico en cistena y un segundo
dominio de localizacin citoplasmtica
conocido como el dominio de la
muerte que es el responsable de la
activacin de la maquinaria apopttica.
Una vez activados, los receptores transfieren la informacin al interior celular
mediante un sistema complejo de interacciones protena-protena que activan
diversas cascadas intracelulares.
La protena transmembrana Fas,
en su porcin intracelular, enlaza
con FADD (factor associated death
domain), activando las caspasas 8 y
10. Este receptor y su ligando

desempean un papel importante

en modelos apoptticos como son
la supresin perifrica de las clulas T maduras al final de una respuesta inmune, la muerte de clulas diana (clulas infectadas por
virus), la destruccin de clulas
cancerosas mediada por clulas T
citotxicas y por natural killer, as
como la eliminacin de las clulas
inmunes reactivas a tumores que
expresan constitutivamente el
ligando de Fas.
El receptor para el TNF conecta
con complejos como el TRADD
(TNFR-associated death domain) que
acta como una plataforma de adaptacin para reclutar molculas de
sealizacin, como la protena de
interaccin con el receptor, y activa
factores de transcripcin (NFk B y el
JNK/AP-1). A diferencia de Fas, el
receptor de TNF raramente activa procesos de apoptosis, a menos que la sntesis de protenas se encuentre bloqueada, sugiriendo la existencia de factores
celulares que suprimen los estmulos
apoptticos generados por el TNF.
El factor de crecimiento nervioso
(NGF) es una neurotrofina que
desempea un papel crucial en el
desarrollo de determinadas reas del
sistema nervioso. Sus acciones estn
mediadas por receptores unidos a
cinasas de tirosina (TrKA) y por el
receptor p75. Este ltimo posee un
dominio de muerte que activa rutas
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Tabla 2. Inductores de la apoptosis

Fisiolgicos

Asociados al dao celular

Terapia

Toxinas

TNF
Ligando de Fas
TGF-beta
Neurotransmisores (glutamato, dopamina)
Ausencia de factores de crecimiento
Prdida de fijacin de la matriz
Ca2+
Glucocorticoides

Golpe trmico
Infeccin viral
Toxinas bacterianas
Oncogenes: myc, rel, E1A
Factores de transcripcin: p53
Linfocitos T citotxicos
Agentes oxidantes
Radicales libres
Retirada de nutrientesantimetablicos

Quimioteraputica
(cisplatino, doxorubicina,
pleomycina, cyticina
arabinosida, metotrexato,
vincristina)
Radiacin
Radiacin UV

Etanol
Betaamiloide
Veratridina
6-OHDA
3-NP
Metanfetamina

paralelas, como la cascada de cinasas

conocidas genricamente como
cinasas de protenas activadas por
estrs, o el factor de transcripcin
NF-kB, conjuntamente con la cascada de caspasas y en algunos modelos es mediada por la ceramida.
Por ltimo, los receptores del aminocido neurotransmisor glutamato
participan en ms del 80% de las
sinapsis excitadoras del SNC y se
han relacionado con los procesos que
rodean a la memoria y a la transmisin nerviosa. Sin embargo, su
sobreestimulacin puede desencadenar la muerte neuronal excitotoxicidad descrita en los procesos
como isquemia/reperfusin, infarto,
esclerosis lateral amiotrfica o enfermedad de Parkinson.
Rutas de sealizacin
Entre los segundos mensajeros que
participan en los procesos de
muerte celular ms estudiados se
encuentran el calcio y las especies
reactivas del oxgeno, aunque
recientemente estn adquiriendo
gran importancia otros como la
ceramida y algunas protenas tales
como factores de transcripcin
(p53) y oncogenes (c-myc, familia
de bcl). La activacin de estos
segundos mensajeros suele conducir a la disfuncin de las organelas
citoplasmticas, como la mitocondria y el retculo endoplsmico, o
la regulacin de la actividad de
complejos enzimticos como cinasas y fosfatasas que a su vez regulan la funcin de otras protenas.
Durante el procesamiento normal
de seales (la contraccin de la fibra
muscular, la secrecin de neurotransmisores) tienen lugar aumentos
transitorios de la [Ca2+]i. Sin embargo, incrementos aberrantes pueden
producir dao celular y en algunos
casos su muerte. En estos procesos,
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el calcio puede activar enzimas

como proteasas y lipasas, induciendo la produccin de radicales libres,
adems de regular y potenciar la
expresin gnica al modular la actividad de factores de trasncripcin.
El papel de las EROS fue revisado con detalle en el trabajo de
Paredes y Roca en esta Revista. En
condiciones fisiolgicas, las clulas
presentan un equilibrio entre la
generacin de radicales libres y los
sistemas antioxidantes de defensa.
En algunos procesos de muerte
celular se ha descrito la ruptura de
este equilibrio, observndose un
aumento en la oxidacin de protenas con la formacin de grupos carbonilo y peroxidacin lipdica,
habindose demostrado la existencia
de una localizacin compartimentada de derivados carbonlicos libres a
partir de lpidos, protenas, hidratos
de carbono y cidos nucleicos (2,4dinitrofenilhidracina).
La ceramida empieza a ser considerada como un segundo mensajero que participa en los procesos de
muerte celular. Es un glucolpido
sintetizado en el retculo plasmtico y en las mitocondrias, cuya
mayor concentracin se localiza
junto a la porcin interna de la
membrana plasmtica. Su traslocacin a la mitocondria provoca
cambios inicos entre la matriz
mitocondrial y el citoplasma, produciendo un descenso del potencial transmembrana mitocondrial
y la formacin del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial,
conduciendo a la apoptosis. Los
valores de ceramida pueden ser
aumentados tanto por factores
externos (radiacin UV, agentes
oxidantes), como a travs de receptores de membrana (FasR y TNFR)
o directamente por glucocorticoides. Alteraciones no corregidas del

ADN, en especial mutaciones cancergenas, activan el p53 que provoca apoptosis a travs de un mecanismo mediado por ceramida.
Durante algunos procesos de
muerte celular es necesaria la sntesis de novo de protenas. Entre las
familias de genes que median la
destruccin controlada de la clula,
destacan los conocidos como genes
de respuesta inmediata, al que pertenecen protenas como c-jun y c-fos.
Otros genes que participan activamente en los procesos apoptticos
son p53, c-myc y la familia de Bcl2. El gran nmero y diversidad de
genes envueltos en la muerte celular muestra la complejidad de los
procesos de apoptosis en el mbito
gentico (tablas 1 y 2).
La protena p53 es un factor de
transcripcin que es activado en respuesta al dao en el ADN. Aumentos en los valores p53 conducen a la
induccin en la transcripcin de
otros genes como p21/WAF1/Cip 1,
un inhibidor de protenas cinasas
reguladas por ciclinas, inhibiendo
la entrada en fase S del ciclo celular. El resultado neto de estas interacciones es una parada en fase G1,
la cual provee de una barrera cintica en la replicacin de un genoma potencialmente daado. Si la
clula no puede reparar el dao
gentico, p53 induce la muerte
celular por un mecanismo que
todava no se conoce. Se ha postulado que este proceso puede estar
mediado por aumentos en la sntesis de Bax, una protena de la
familia de Bcl-2 con propiedades
proapoptticas. De esta manera, p53
se convierte en el guardin del genoma y, por extensin, del organismo,
vigilando la correcta reparacin de
las alteraciones genticas originadas
por diversos factores externos. Un
mal funcionamiento del gen p53
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puede promover el desarrollo de

tumores al permitir la proliferacin
de clulas que no han completado la
reparacin del ADN.
Bcl-2 da nombre a una familia
de oncogenes en los que se encuentran miembros que favorecen la
supervivencia celular (Bcl-X y
Bcl-2) mientras que otros (Bid,
Bad, Bax) ayudan al suicidio celular. Estas protenas antagonistas
forman dmeros unos con otros,
siendo su abundancia relativa la
que determina el umbral de desencadenamiento de la muerte celular.
La expresin de Bcl-xL es indispensable, por ejemplo, para la supervivencia de los linfocitos embrionarios, mientras que los linfocitos de
los ratones que carecen de Bcl-2
perviven con normalidad hasta el
nacimiento aunque desaparecen,
todos ellos, pocos das despus. La
sobreexpresin de bcl-2 y de bcl-xl
confiere a las clulas proteccin
frente a agentes txicos.
Por ltimo, el protooncogn cmyc desempea un papel decisivo
tanto en procesos de proliferacin
celular como de apoptosis. As, se
ha descrito que mientras su ablacin conduce a la parada de la proliferacin celular, su sobreexpresin es un estmulo apopttico.
Fase de decisin
Una vez que la clula recibe una
seal de muerte, debe decidir si
debe sobrevivir o desencadenar los
procesos de muerte. En esta fase de
decisin se ha situado a la mitocondria como organelo fundamental. La funcin de sta fue objeto
de estudio por nuestro grupo de
investigacin en una revisin previa en esta Revista. Uno de los
acontecimientos principales que
tienen lugar en la mitocondria es
la alteracin de la permeabilidad
de sus membranas debido a la formacin de un complejo multiproteico (poro de permeabilidad transitoria mitocondrial) que conduce
a la liberacin del contenido intramitocondrial como el citocromo C,
el factor inductor de apoptosis y
miembros de la familia de caspasas. Otros episodios son alteraciones en la cadena transportadora de
electrones, prdida del potencial
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electroqumico de membrana y especficas de tetrapptidos que concambios del ciclo metablico de tienen un residuo aspartato. Entre
xido/reduccin.
sus sustratos se encuentran: elementos del citoesqueleto (actina, fodrina,
protena Tau y catenina), enzimas
Fase de ejecucin
encargadas de reparar (PARP) o
degradar (ADNasa) el ADN celular,
Una vez que la clula ha tomado la factores de transcripcin (retinoblasdecisin de morir, en su interior se toma, HDM2), protenas reguladoproduce una serie de procesos bio- ras (protena cinasa C, fosfatasas 2A,
qumicos que conducen a la degrada- cinasas de adhesin focal), as como
cin de protenas y de la cromatina.
miembros de la familia del oncogn
La protelisis, a diferencia de la Bcl-2 (Bid).
mayora de las modificaciones posLas calpanas son cistena proteatranslacionales, es irreversible y sas que requieren Ca2+ para su trasquizs por ello es altamente espe- locacin hasta la membrana citocfica. Regula fenmenos biolgi- plasmtica, rpida autlisis y acticos crticos en los que se ve involu- vacin. Entre sus sustratos se
crado un grupo reducido de sustra- encuentran tambin factores de
to. La mayora de las proteasas son transcripcin, oncogenes, protesintetizadas como precursores de nas de membrana y del citoesquemuy baja actividad cataltica que leto. stas estn sobreactivadas
son activados por procesamiento durante procesos excitotxicos e
proteoltico mediado por la unin isqumicos y en patologas como
a un cofactor o por la retirada de la enfermedad de Alzheimer.
un inhibidor.
Entre las proteasas implicadas en
los procesos de muerte celular se Dianas farmacolgicas
encuentran las caspasas, las calpanas,
la granzima B y el complejo multi- Estas diferencias entre apoptosis y
necrosis son crticas en la observaproteico denominado proteosoma.
Las caspasas son una familia de cin del desarrollo de los tratacistena-proteasas que han sido mientos clnicos. La naturaleza conreconocidas como los homlogos trolada de la va apopttica permite
en mamferos del producto del gen la intervencin o interrupcin en la
proapopttico ced-3 del nematodo progresin de las patologas degeC. elegans. stas se engloban en tres nerativas. Sin embargo, en los casos
grupos: caspasas implicadas en la de necrosis, el dao celular es irreproduccin de citocinas (caspasas versible e imparable.
El conocimiento del mecanismo
1, 4, 5 y 13), caspasas de sealizacin o de activacin de otras caspasas de sealizacin intracelular, desde la
(caspasas 2, 8, 9 y 10) y caspasas efec- activacin de receptores hasta la fase
toras de muerte o ejecutoras (caspa- ejecutora, est permitiendo establesas 3, 6 y 7) las cuales hidrolizan cer nuevas dianas farmacolgicas en
diversas enfermedades como el cnsustratos selectivos.
La activacin de las caspasas puede cer, enfermedades neurodegeneratitener lugar en respuesta a estmulos vas y el sida. El estudio de estas vas
tanto extracelulares como intracelu- de sealizacin hace posible la interlares. stas hidrolizan secuencias vencin y, en algunos casos, la inteTabla 3. Inhibidores de la apoptosis
Inhibidores fisiolgicos Genes virales

Agentes farmacolgicos

Factores de crecimiento
Matriz extracelular
CD-40-L
Aminocidos neutros
Cinc
Estrgenos
Andrgenos
Antioxidantes

Inhibidores de las calpanas

Inhibidores de las caspasas
Promotores tumorales: PMA
Inhibidores de cinasas

Adenovirus E1B
Baculovirus (p35, IAP)
Virus Vaccinia
Virus Epstein-Barr,
BHRF1, LMP1
Virus herpes
Virus de la fiebre
porcina africana

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Tabla 4. Patologas asociadas con alteraciones en los valores de apoptosis

Exceso

Defecto

Enfermedades neurodegenerativas (EA, EP, ELA)

Sida
Enfermedades autoinmunitarias
Isquemia miocrdica
Enfermedades inflamatorias
Ictericia obstructiva

Neoplasias malignas
Enfermedades autoinmunes
Enfermedades inflamatorias
Infecciones virales

rrupcin de la progresin de los

procesos de muerte celular.
Son varias las lneas abiertas dentro de este campo de investigacin
debido a que la mayora de las clulas estn programadas genticamente para el suicidio, hecho que se
encuentra reforzado por los resultados obtenidos con la utilizacin de
frmacos inhibidores de la sntesis
de protenas que previene a las clulas frente a determinados estmulos.
Otras se centran en el diseo y estudio de frmacos que bloquean los
incrementos descontrolados de la
[Ca2+] en el interior de la clula con
el fin de ampliar el abanico de frmacos utilizados en patologas cardacas y neurodegenerativas. Destacan tambin los avances realizados
en frmacos antioxidantes o en
moduladores de la trascripcin
habindose obtenido resultados
esperanzadores en modelos experimentales. No podemos dejar de
lado el gran avance realizado en el
campo de las enzimas degradadoras,
destacando algunos tetrapptidos
sintticos inhibidores de caspasas.
Por ltimo, recordaremos que el
estudio de los procesos de muerte
celular nos permite tambin poder
activarla en poblaciones de clulas
no deseadas, como es el caso del
cncer. La activacin de los receptores de muerte para inducir apoptosis en clulas cancerosas resulta
atractiva, ms an cuando, a diferencia de la mayora de los agentes
quimioteraputicos o la radioterapia, los receptores de muerte inician la apoptosis de forma independiente a la protena p53, que se
encuentra mutada en ms de la
mitad de los cnceres. La utilidad
clnica tanto de TNF como del
ligando de Fas ha sido pobre debido a sus efectos txicos colaterales.
La administracin sistmica de
TNF puede ocasionar un sndrome
de respuesta inflamatoria que
106 OFFARM

recuerda el golpe sptico y, por

otro lado, la de un anticuerpo agonista de Fas resulta letal en ratones
portadores de tumores, por la
induccin de apoptosis en los
hepatocitos. Sin embargo, Apo2L
o TRAIL, un ligando para los subtipos de receptores de TNF implicados en apoptosis, presenta diferencias con el propio TNF y con el
ligando de Fas que le convierten
quizs en un agente ms adecuado.
La diferente afinidad por los subtipos de receptores y la expresin
diferencial de receptores seuelo y
de muerte puede convertir a
Apo2L en un inductor apopttico
en clulas tumorales, pero no en
clulas normales.
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