Gua para la elaboracin y presentacin de Proyectos de todas las categoras.

TTULO DEL PROGRAMA (solo para proyectos asociados):

TTULO DEL PROYECTO :DESARROLLO DE METODOLOGAS COMPUTACIONALES Y
EXPERIMENTALES PARA LA DEMOSTRACIN DE LA INTERCAMBIABILIDAD
TERAPUTICA DE PRODUCTOS FARMACUTICOS MULTIORIGEN DEL CUADRO
BSICO DE MEDICAMENTOS.
PRIORIDAD NACIONALMENTE ESTABLECIDA A LA QUE RESPONDE:Desarrollo de la
Industria de medicamentos genricos.
ENTIDAD EJECUTORA PRINCIPAL:Centro de Bioactivos Qumicos de la Universidad
Central de Las Villas
Director:Dra. C. Zenaida Rodrguez Negrin
Direccin: Carretera a Camajuan, Km 5 , Santa Clara, Villa Clara
Telfono: 53-42-281192 Fax: 53-42-281130
E-mail:zenaidar@uclv.edu.cu
Firma Director
ENTIDAD EJECUTORA PARTICIPANTE: (Incluir todas las entidades participantes, as
como las productoras de bienes y servicios)
1-Instituto de Farmacia y Alimentos, Universidad de la Habana
Direccin: Calle 222 #2317 e/ 23 y 31 La Coronela, La Lisa, La Habana. Cuba
Telfono: (537) 202-0930
Fax: (537) 260-3894E-mail: vdpri@ifal.uh.cu
Nombre y Firma Director: Dr. C. Oscar Ros Lpez
2-Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica-Farmacia, Universidad Central de las
Villas
Direccin: Carretera a Camajuan, Km 5 , Santa Clara, Villa Clara
Telfono: 53 42 281164
Fax: 53 42 281449
E-mail:
Nombre y Firma Director: Dra. C. NeibysCasdelo Gutirrez
JEFE DEL PROYECTO: Dr. C. Miguel ngel Cabrera Prez
Entidad: Centro de BioactivosQumicos de la UCLV
Telfono:53-42-281192 Fax: 53-42-281130
Email: macabrera@uclv.edu.cu
USUARIOS o CLIENTES: (Incluir tantos como sean necesarios)
CECMED (como entidad regulatoria del pas)
Direccin: Calle 200,#1706e/ 17 y 19, Reparto - Siboney, Municipio - Playa, La Habana,
Cuba.
Telfono: (537) 2718767
Fax: 2714023
E-mail: cecmed@cecmed.sld.cu
Nombre y Firma Director : Dr. C. Rafael Prez Cristi

Laboratorios farmacuticos que elaboren formas farmacuticas slidas (Ej. Novatec,

MEDSOL, etc) y finalmente el Ministerio de Salud Pblica de Cuba.
DURACIN: 4 aos
Fecha de inicio: Enero 2014 Fecha terminacin: Enero 2018
AVAL DEL RGANO CIENTFICO o TCNICO DE LA ENTIDAD
Se Anexa
PROBLEMA A RESOLVER. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIN
La industriafarmacutica de genricos se ha expandidoglobalmente y muchos de
estosfrmacos son producidoscadavezmspara los mercadosnacionales e internacionales.
Se estimaque el 50% del volumen total de los medicamentos en el mundo son genricos y
en el caso de los EEUU es el 70% de los medicamentosdispensados. Mientras en el 2011
creci un 11% lo queequivale a 130 mil millones USD, para el 2020 se estimaquealcance los
150 mil millones de USD.
Segn la OMS, un frmacogenrico o multiorigenes un equivalentefarmacutico o
alternativafarmacuticaquepuede
o
no
serequivalenteteraputico.
Los
productosmultiorigenque son equivalentesfarmacuticos y bioequivalentes (por lo
tantoequivalentesteraputicos) son consideradosintercambiables (OMS, 2006). El desarrollo
de genricosintercambiablesestlimitadopor la determinacin de la bioequivalencia (BE). La
BE puededeterminarsepor: a) estudiosfarmacocinticoscomparativos en humanos, b)
estudiosfarmacodinmicoscomparativos en humanos, c) ensayosclnicoscomparativos y d)
ensayosin-vitrocomparativos (perfiles de disolucin).
En 1995, con la publicacin de los fundamentospara la clasificacinbiofarmacutica de
frmacosrealizadapor el doctor Gordon Amidon y cols., se sientanlas bases de lo que hoy se
conocecomo
el
BCS
(Biopharmaceutic
Classification
System),
acogido
y
adaptadoinicialmentepor la FDA y difundidoactualmente en todo el mundo, y queaparece en
el anexo 7 del informe 40 de la OMS. El BCS es un marcocientficoparaclasificar un
frmacoconsiderandosusolubilidadacuosa (relativa a la dosis) y supermeabilidad intestinal.
La combinacin de estaspropiedades con la disolucin del medicamento, considera los
tresfactoresmsimportantesquemodulan la velocidad y cantidadabsorbida de un
IngredienteFarmacuticoActivo (IFA), a partir de formasfarmacuticasslidas de
administracin oral.
Unavezclasificado el frmaco, esposibleestablecersi los ensayos de disolucininvitropuedensersustitutos de laspruebas de bioequivalenciain-vivo, quees lo que se
conocecomoBioexencin. La obligacin del estudioin-vivo no ha sido un
requisitoestablecido en todos los pases y porello el enfoqueque se utiliza en algunospases
no es el de exonerar, sino el de utilizardiferentesvasparademostrar la
equivalenciateraputica.
Con
el
objetivo
de
brindarsuficienteinformacin
a
lasagenciasregulatoriasnacionalessobre IFAs administradosoralmente, la OMS ha creado un
listado de medicamentosesenciales, el cualtoma en consideracin el uso local del IFA y les
brinda a lasagenciasinformacinsobre la necesidad de hacerestudios de bioequivalencia o si
se puedenlograrbioexenciones.
Porotrolado la industriafarmacuticacubanatienedentro de sumisinla produccin de
medicamentospara el mejoramiento de la salud del pueblo y la generacin de
bienesexportables. Uno de susprincipalesprogramases el desarrollo de genricos y

productosfarmacuticos de avanzada. De los 881 medicamentosqueconforman el

CuadroBsico de Medicamentos (CBM), 582 son de produccinnacional y slo 200 son
slidosorales de liberacininmediata, estando 126 de ellos sin clasificarpor la OMS.
La Unidad de Modelacin y ExperimentacinBiofarmacutica del Centro de
BioactivosQumicos de la Universidad Central Marta Abreu de Las Villas
tieneunaampliaexperiencia en el desarrollo de modeloscomputacionales y en la
corroboracin experimental de variaspropiedadesbiofarmacuticas. La existencia de: a)modeloscomputacionales de permeabilidad en Caco-2 y de solubilidad /dosis; b)- un Sistema
de
ClasificacinBiofarmacutica
Provisional
(in
silico);
y
c)lasherramientasexperimentalespara la corroboracin de solubilidades y permeabilidades,
nos ha motivado a extender estosresultadosascomoaplicar la metodologa de trabajo a la
clasificacin de frmacos del CBM que son administrados en formasorales de
liberacininmediata y a los cuales se les podrademostrarsuintercambiabilidad.
OBJETIVO GENERAL
El objetivogeneral de estapropuestaes: Contribuir al desarrollo de genricos y
productosfarmacuticos de avanzada, quepermitan un incremento de la salud de la
poblacin
y
a
suvezgenerenbienesexportables,
estableciendounaclasificacinbiofarmacutica, a travs de la combinacin de mtodosin
silico, in vitro e in situ, para IFAs del CBM que no estnclasificadosdentro del Sistema de
ClasificacinBiofarmacuticapor
la
OMS
y
demostrando
la
intercambiabilidadteraputicamedianteensayoscomparativos de disolucinin vitro.
OBJETIVOS ESPECFICOS
1. Proponer una clasificacin biofarmacutica provisional de los IFAs seleccionados del
Cuadro Bsico de Medicamentos, mediante la aplicacin de modelos
computacionales y valores experimentales de permeabilidad y solubilidad.
2. Demostrar experimentalmente, a travs de ensayos de permeabilidad in vitro e in situ
y de solubilidad, la clasificacin en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (BCS)
de los IFAs seleccionados.
3. Demostrar la intercambiabilidad teraputica, de los IFAs clasificados dentro del BCS,
mediante ensayos comparativos de disolucin in vitro, segn el criterio de la OMS
(Grupo I, II y III del BCS).
4. Proponer al CECMED la factibilidad de una normativa para bioexenciones de estudios
de bioequivalenciain vivo, basado en el BCS.
METODOLOGA A UTILIZAR PARA ENFRENTAR EL PROBLEMA(que garantiza la calidad
en la ejecucin y los resultados)
Para la realizacin de los estudios in silico:
Se realizarn estudios cuantitativos y cualitativos de relacin estructura-actividad para la
prediccin de la permeabilidad intestinal (en clulas Caco-2, MDCK, sacos intestinales) y la

solubilidad utilizando diferentes mtodos de clasificacin y regresin. Los modelos obtenidos

sern validados estadsticamente y a travs de una serie de compuestos externos (grupo de
frmacos del Cuadro Bsico de Medicamentos no clasificados dentro del BCS) para
demostrar la robustez y capacidad predictiva de los mismos. La secuencia de trabajo para el
desarrollo de los modelos computacionales es la siguiente: 1-Conformacin de las bases de
datos de compuestos con valores de permeabilidad reportados en clulas Caco-2, MDCK y
sacos intestinales; y valores de solubilidad; 2-Clculo de descriptores moleculares utilizando
los programas DRAGN 6-0 y TOPS-MODE; 3-Desarrollo de los modelos con los
programas STATISTICA y MobyDigs; 4-Validacin de los modelos obtenidos con los
compuestos anteriormente citados. Los modelos obtenidos formarn parte del software que
se propone para clasificar los compuestos en base al Sistema de Clasificacin
Biofarmacutica.
Para la realizacin de Estudios in vitro en tejidos de animales.
Una de las tcnicas " vitro''' que se utilizar para la evaluacin de la absorcin intestinal de
las drogas ser el saco intestinal invertido. Los sacos intestinales extrado de ratones macho
adultos son inmediatamente lavadas con una solucin de TC C 199-10oC y colocado en
medio de cultivo de tejidos (TC 199) a 10 C oxigenada (02: C02 - 95:5). El intestino se
invierte con la ayuda de un tubo flexible con el extremo protegida con una tela de seda fina.
Un extremo se cierra con hilo de sutura y el segmento intestinal est lleno de TC 199. El otro
extremo del segmento de intestino tambin se cierra de modo que la longitud final del
segmento de intestino es de 6 cm. Las formulaciones se aaden al medio de incubacin a
370C y mantenida bajo agitacin suave. Despus de 60 minutos de incubacin la droga
permeada se filtra y se evala cuantitativamente. El experimento utiliza un nmero muy
reducido de animales, porque lo saco intestinal puede ser utilizado muchas veces y con
diferentes sustancias.
Para la determinacin de perfiles de disolucin:
Se realiza un estudio cintico de disolucin en aparatos USP l o 2 a l 0 0 o 5 0 rpm en un
volumen de 900 mL a 37 0,5 C y en cada uno de los siguientes medios: pH 1,2 (0,1 N de
HCl o fluido gstrico simulado USP sin enzimas), tampn de pH 4,5 y tampn de pH 6,8 o
fluido intestinal simulado USP sin enzimas, a tiempos previamente establecidos. El perfil de
disolucin se realiza en doce unidades posolgicas de un mismo lote de fabricacin de cada
producto farmacutico en estudio y de referencia. Las concentraciones de frmaco disuelto a
los distintos tiempos de muestreo se cuantifcarn por HPLC o por espectrofotometra. La
comparacin de perfiles de disolucin se realiza mediante el factor de similitud f2. Se evala,
adems, la cintica del proceso de disolucin y se determina la constante de velocidad de
disolucin.
Para la determinacin de la permeabilidad in situ:
Para el desarrollo de los estudio de absorcin in situ en rata se utilizar el mtodo de
Doluisiomodificado, utilizando el intestino completo.La tcnica consistir bsicamente en
anestesiar al animal y aislar el tramo intestinal de inters. Seconectarn al intestino delgado

de la rata dos jeringas que permitirn la introduccin de la solucin decompuesto y la toma

de muestras a tiempos prefijados. El conducto biliar se ligar para evitar la presencia de
sales biliares en el intestino as como la circulacin enteroheptica del compuesto. Las
muestras de perfusato se colectarn despus de 5 minutos a intervalos de 5 hasta 30
minutos. Todas las muestras se analizarn inmediatamente. La reabsorcin de agua se
caracterizar igualmente para obtener con precisin las constantes de velocidad de
absorcin. Dicha constante se obtendr por regresin no lineal de las concentraciones
remanentes a los tiempos de ensayo a una ecuacin monoexponencial caracterstica de un
proceso de primer orden. Las constantes obtenidas a diferentes concentraciones iniciales se
compararn para detectar la existencia de procesos no lineales en la absorcin y proceder a
continuacin al tratamiento matemtico-estadstico adecuado para caracterizar los
parmetros del transportador y deslindar el componente pasivo. Los valores de
permeabilidad intestinal se calcularn por la relacin entre la constante de absorcin y el
coeficiente de permeabilidad aparente.
Para la determinacin de la permeabilidad in vivo:
Para la determinacin de la biodisponibilidad oral absoluta in vivo se utilizar una tcnica de
canulacin permanente de la vena yugular de la rata. Los animales sern sometidos al
procedimiento quirrgico con 24 horas de antelacin a fin de garantizar su total
recuperacin. El da del ensayo los animales sern aleatoriamente divididos en dos grupos.
Uno recibir una dosis oral del compuesto y el segundo recibir la dosis intravenosa a travs
de la cnula. En ambos grupos se proceder a la toma de muestras plasmticas a travs de
la cnula implantada en la vena yugular. Esta tcnica permitir la administracin y toma de
muestras mientras el animal permanece consciente y con libertad de movimientos en su
jaula. Una vez obtenidas las reas bajo la curva de niveles plasmticos se calcular la
biodisponibilidad oral mediante el mtodo de los trapecios.
RESULTADOS Y PLANIFICACIN DE LAS ACTIVIDADES PRINCIPALES
ResultadosPlanific
ados

EntidadResp
onsable

ActividadesPrincip
ales

Inicio

Trmino

Indicadoresver
ificable

Constar con un
sistema de
experimentacin
biofarmacutico
optimizado y
validado, basado en
la combinacin y
complementacin
de mtodos "in
silico", "in vitro",

CBQ

Desarrollar modelos
in silicopara la
prediccin de la
permeabilidad y
solubilidad
utilizando diferentes
descriptores
moleculares y
tcnicas de
modelacin.

Enero
2014

Diciembre
2014

Un software
para la
prediccin del
comportamiento
de frmacos
segn el
Sistema de
Clasificacin
Biofarmacutica
, basado en

"in situ" e "in

vivo", capaz de
clasificar los IFAs
dentro del BCS.

CBQ

CBQ

Divulgar las
tecnologas y
conocimientos
generados con vista
a incrementar
lavisibilidad
acadmica y
cientfica, as como
la insercin de
nuevas
metodologas
biofarmacuticas en
nuestro Sistema de
Salud

CBQ

CBQ

CBQ

Desarrollar modelos
"in vitro" en sacos
intestinales y
cmaras de Franz;
as como modelos
"in situ" e "in
vivo"para la
determinacin de la
permeabilidad.
Desarrollar estudios
de solubilidad y
velocidad de
disolucin a los
compuestos
pertenecientes a los
grupos del BCS.

Julio
2014

Julio 2017

modelos "in
silico" de
prediccin de
solubilidad y
permeabilidad,
previamente
validados

Novie
mbre
2014

Agosto
2017

Un incremento
de un 30% en el
nmero de
bioexenciones
de estudios de
bioequivalencia
in vivo, por
estudios in vitro,
para
compuestos del
grupo I del
Sistema de
Clasificacin
Biofarmacutica

Publicacin de
artculos en revistas
cientficas de alto
impacto
Presentacin en
Congresos (10
trabajos), de
preferencia
internacionales, de
los resultados
delproyecto
Desarrollar un
sistema de cursos
didcticos on-line
para los
profesionales
vinculados a la
investigacin
biofarmacutica

RECURSOS HUMANOS PRINCIPALES

NOMBRE
Y Marcar si GradoCie
APELLIDOS
es Jefe de ntfico
Resultado

Publicar 5
artculoscientfic
os.
Presentar 10
trabajos en
Congresos.
Impartir 1
cursoanualsobr
eactualizacinbi
ofarmacutica.
Julio
2014 /
2015 /
2016 /
2017

Categora
cientfica,
docente o
tecnolgica

Julio 2014
/ 2015 /
2016/
2017

Entidad

Defender 2
tesisdoctorales

% de
participacin

Miguel ngel
Cabrera Prez
MirnaFernndezC
ervera
GeomarAcua
Cabrera
Mario
SueiroOyarzn
Leisy Nieto Reyes
Tania
BetancurtPurn
YaidelQuiones
Robelio Ramos

Doctor

Prof. Titular

CBQ

20%

Doctora

Prof. Titular

IFAL

10%

Master

Prof. Asistente

IFAL

20%

Master

Prof. Auxiliar

UCLV

15%

Doctora
Master

Prof. Titular
Especialista C

UCLV
CBQ

10%
10%

Master
--

Especialista C
CBQ
Tcnico
en CBQ
produccin

10%
5%

Experiencia del Jefe del proyecto relacionada con el objetivo principal del proyecto
(No ms de 200 palabras)
Ha dirigido varios proyectos internacionales relacionados
con temas
biofarmacuticos:
1-Modelos In Silico para la prediccin de la biodisponibilidad oral de frmacos: Validacin
Experimental (2007-2009, AECID, 34000 euros)
2-Fortalecimiento de la capacidad acadmica e investigativa en las ciencias
biofarmacuticas para profesionales vinculados al desarrollo de medicamentos (2008-2010,
AECID, 23000 euros).
3-Montaje de un laboratorio de Qumica Computacional, con fines acadmicos y cientficos,
para el diseo racional de frmacos en enfermedades de alto impacto social (2010-2013,
AECID, 254800 euros)
4- Red para el desarrollo de metodologas biofarmacuticas racionales que incrementen la
competencia y el impacto social de las Industrias Farmacuticas Locales (Red-Biofarma-UE,
1, 017 384 euros).
Ha publicadoms de 60 artculoscientficos en revistas de la Web of Sciences,
destacando los siguientes:
1- Provisional Classification and In SilicoStudy of Biopharmaceutical System based on
Caco-2 cell Permeability and Dose number. Molecular Pharmaceutics,DOI:
10.1021/mp4000585,2013.
2- The Use of Rule-based and QSPR approaches in ADME Profiling: A case study on
Caco-2 Permeability. Molecular Informatics,32: 459, 2013
3- QSPR in oral bioavailability: specificity or integrality?Mini-Rev Med Chem 12(6):534502012.
4- Computational and Pharmacoinformatic Approaches to Oral Bioavailability Prediction
(chapter 33). Oral Bioavailability: Basic Principles, Advanced Concepts, and
Applications, 538 pginas, ISBN: 978-0-470-26099-9, 2011
5- In-silico prediction of Caco-2 cell permeability by a classification QSAR
approach.Molecular Informatics, 30(4): 376-385, 2011
Ha graduado 5 doctores en la temtica. Ha participado en ms de 50 eventos
internacionales en Cuba y en el extranjero. Es miembro de la sociedad cubana de Ciencias
Farmacuticas. Es miembro del Consejo Cientfico del CBQ, del Consejo Cientfico de la
UCLV y miembro del Consejo Tcnico Asesor del Ministro de Educacin Superior. Es rbitro
de numerosas revistas internacionales.
RECURSOS MATERIALES E INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE POR LAS ENTIDADES
PARA EJECUTAR EL PROYECTO
El CBQ cuenta con una Unidad de Modelacin y Experimentacin Biofarmacutica donde
est el equipamiento bsico para el desarrollo del proyecto propuesto.Todos los estudios
sern realizados en esta unidad y el presupuesto en CUC est solicitado para la compra de
reactivos, material desechable de laboratorio y fungibles.
PRESUPUESTO GLOBAL DEL PROYECTO: 203400,9 MT (de ellos 28000 CUC)

PRESUPUESTO GLOBAL DEL PROYECTO

PresupuestoGlobal delProyecto
Ao 2014
Ao2015
Ao 2016
MT
CU MT
CU MT
CU
C
C
C

Ao 2017
MT
CU
C

Total
MT

Salario(1)
Otrasretribuci
ones (2)
Salario
complementar
io (9,09 % del
salario
total
anual) (3)
Subtotal (4)

6675,7
1617

6675,7
1617

6675,7
1617

6675,7
1617

26719
6468

754,2

754,2

754,2

754,2

3016,8

9046,9

9046,9

9046,9

9046,9

Seg.
Social
(hasta 14% del
total de los
salarios) (5)
20%
de
impuestos por
la utilizacin
de la fuerza de
trabajo(6)
Recursosmate
riales (7)
Subcontrataci
ones (8)
Otrosrecursos
(9)
Subtotal (10)

1357,2

1357,2

1357,2

1357,2

36187,
8
5428,8

1810,2

1810,2

1810,2

1810,2

7240,8

Concepto

Total Gastos
Corrientes
Directos (11)
Gastos
de
Capital (12)
GastosIndirect
os (13)
Total Gastos
(14)
KnowHow
(hasta el 10%
del total de
gastos) (15)
Ganancia
(hasta el 15%

700
0

700
0

700
0

700
0

2800
0

2000

2000

2000

2000

8000

12000

12000

12000

12000

48000

17167,
4
26214,
3

700
0
700
0

17167,
4
26214,
3

700
0
700
0

17167,
4
26214,
3

700
0
700
0

17167,
4
26214,
3

700
0
700
0

CUC

68669,
6
104857
,2

8865,9

8865,9

8865,9

8865,9

35080,
2
3508,0
2

35080,
2
3508,0
2

35080,
2
3508,0
2

35080,
2
3508,0
2

35463,
8
140320
,8
14032,
1

5262

5262

5262

5262

21048

2800
0
2800
0

del total de
gastos) (15)
Total General
del Proyecto

43850
.2

43850
.2

43850.
2

43850.
2

17540
0.9

280
00

*Aunque en el proyecto participan otras entidades, los trabajos desarrollados por los especialistas pertenecientes al
IFAL y la UCLV sern desarrollados en el CBQ.