2.

Tcnicas de reduccin de tamao de las partculas convencionales

Reduccin de tamao de partcula es una de las estrategias ms antiguas
para mejorar la solubilidad de frmacos desde solubilidad de frmacos es
intrnsecamente relacionada con el tamao de partcula del frmaco.
Cuando la partcula
el tamao disminuye, el rea de superficie ms grande del frmaco permite
que el aumento en el rea superficial a volumen aumentando as el rea
superficial disponible para la solvatacin. Por lo tanto, las tecnologas de
reduccin del tamao de partcula se utilizan habitualmente para aumentar
la biodisponibilidad de frmacos pobremente solubles en [2]. Muchas
estrategias como polimorfismo, la formacin de sal, la formacin coecrystal
y la adicin de excipientes tambin aumentan marginalmente l solubilidad
de los frmacos insolubles pero su uso se limita principalmente debido a las
bajas tasas de xito para aumentar la biodisponibilidad y, en algunos casos,
es indeseable debido a la produccin de lado txico efectos [18]. Debido a
esta razn, la reduccin de tamao de partcula sigue siendo un mtodo
seguro para aumentar la solubilidad de las sustancias de drogas sin alterar
la naturaleza qumica del frmaco. Es bien sabido que la disminucin en el
tamao de las partculas y el correspondiente aumento en la superficie de
las partculas, aumenta la velocidad de disolucin de la sustancia segn lo
descrito por la famosa ecuacin NoyeseWhitney volver a finales del siglo XIX
[19]. Sin embargo, en comparacin con el efecto sobre las propiedades de
disolucin, disminucin del tamao de partcula tiene comparativamente
poco efecto sobre la solubilidad de las sustancias medicamentosas l, ya
que no altera las propiedades de estado slido de las partculas. Williams et
al. (2013) y Sun et al. (2012) han informado por separado que la reduccin
del tamao de partcula de hecho tiene efectos sobre la solubilidad cintica
de la sustancia y de acuerdo con Ostwald-Freundlich La ecuacin (ecuacin
(1)), la solubilidad aumenta significativamente en la reduccin de tamao
de partcula por debajo de 1 mm (0,5 mm de radio ) [2,20]. Esto se debe a
la reduccin de tamao por debajo de 1 mm aumenta la presin solvatacin,
dando lugar a un aumento en la solubilidad y tambin causa la interrupcin
de la interaccin soluteesolute que facilita el proceso de solubilizacin [21].

donde, Cs est saturado solubilidad, es C solubilidad del slido constituido

por partculas grandes, V es el volumen molar de las partculas, R es
constante de los gases, T es la temperatura absoluta, R es la densidad de
combustibles slidos, y r es el radio de partcula.
Aunque la reduccin del tamao de partcula por debajo de 1 mm es
adecuada para mejorar la solubilidad, las tecnologas de partculas ahora se
han desarrollado para reducir el tamao de partcula a la gama
nanometersize. La reduccin del tamao de partcula convencional sigue
siendo una bsicas tcnicas de procedimiento de reduccin de tamao, sino
de reduccin de tamao de partcula ahora involucran nanotecnologa y
nanosization, que estn siendo ampliamente estudiado para la formulacin
se acerca a las drogas con escasa solubilidad en agua

Segn Williams et al., Reduccin de tamao de partcula de rango nanosize

implica dos procesos a saber, "tcnicas de arriba hacia abajo '' abajo hacia
arriba 'y. Las tecnologas de abajo hacia arriba como "cristalizacin
controlada 'y start' precipitacin despus de la evaporacin del disolvente
'de las molculas que se disuelven y luego precipitaron mediante la adicin
de un disolvente para un no disolvente. Del mismo modo, las tecnologas
topedown como 'fresado perla "y" homogeneizacin a alta presin' son
mtodos de desintegracin que implican molienda en hmedo que
proporcionan reduccin de tamao ms eficiente que las tcnicas de
reduccin de tamao convencionales [2,23]. Las tcnicas de reduccin de
tamao de partcula que implican en polvo y tecnologa de partculas se
discuten en esta revisin.

2.1. micronizacin mecnica

La micronizacin es una tcnica convencional para la reduccin de tamao
de partcula y es un mtodo comnmente utilizado para aumentar la
solubilidad de clase II BCS drogas [18]. Es una tcnica sencilla que se refiere
a la transferencia de polvo de frmaco grueso a un polvo ultrafino con el
tamao medio de partcula en el rango de 2-5 mm y slo una fraccin muy
poco de las partculas estn por debajo de 1 mm rango de tamao [23]. La
micronizacin no aumenta la solubilidad en equilibrio de la droga en s sino
que aumenta la velocidad de disolucin mediante el aumento de la relacin
de superficie a drogas por el cual el ingrediente activo se puede disolver o
difunda desde las partculas de frmaco.

Reduccin de tamao convencional de productos farmacuticos se realiza

mediante trituracin mecnica tales como trituracin, molienda y molienda
de las partculas ms grandes previamente formados. La reduccin de
tamao en estos procesos tiene lugar por la presin, la friccin, el desgaste,
impacto o cizallamiento. Molinos de chorro, molinos de bolas y
homogeneizacin a alta presin se utilizan comnmente para la
micronizacin mecnica de las drogas y molienda en seco en un fluido
molino de energa (molino de chorro) es la tcnica de micronizacin ms
preferido [24]. Todos estos mtodos de reduccin de tamao se han
reportado en varios estudios para han aumentado la disolucin y
biodisponibilidad de frmacos pobremente solubles acuosas por la
disminucin de su tamao y aumentar el rea de superficie de las drogas.
2.1.1. fresado Jet
Un molino de chorro de fluido utiliza la energa del fluido (aire a alta presin)
para lograr de ultra molienda fina de polvos farmacuticos (Fig. 2). Tiene
varias ventajas de ser un proceso en seco, la reduccin del tamao de
partculas de tamao micromtrico con distribuciones de tamao estrechas,
ausencia de contaminacin y es adecuado para frmacos sensibles al calor
[25]. En un estudio realizado por Jinno et al., La velocidad de disolucin in
vitro de un frmaco poco soluble cilostazol se mejor mediante molienda y
se observ una mejora moderada de la biodisponibilidad en la absorcin de

la suspensin cilostazol producido por molienda de chorro [26]. Sin

embargo, en el mismo estudio, se observaron mejoras en la
biodisponibilidad notablemente ms altos para una suspensin de
nanocristales de cilostazol, lo que sugiere que la reduccin del tamao de
partcula del frmaco para el rango de tamao nanometer- es ms eficaz en
la mejora de la biodisponibilidad de frmacos con mala solubilidad acuosa.
En otro estudio,
un frmaco clase BCS II, ibuprofeno tambin se someti a la micronizacin
simultnea a travs de la molienda de energa fluida continua, resultando en
la mejora de la velocidad de disolucin evitando al mismo tiempo las
desventajas de la micronizacin convencionales, tales como la
aglomeracin, la mala capacidad de flujo, la prdida de rea de gran
superficie se esperaba, baja densidad aparente y mejora la disolucin
insignificantes o no [27]. En este proceso, los polvos de ibuprofeno fueron
micronizados a la gama de tamao de partcula de 5E10 mmthrough el
proceso de micronizacin simultnea. El aumento en el comportamiento de
disolucin se atribuye a la zona de aumento de la superficie de la partcula,
segn la ecuacin NoyeseWhitney.
2.1.2. fresado de bola
Un molino de bolas farmacutica es por lo general un dispositivo cilndrico
de trituracin que se utiliza para la molienda de polvos farmacuticos por la
rotacin alrededor de un eje horizontal. El dispositivo se llena parcialmente
con el material a ser molido ms el medio de molienda por lo general bolas
de cermica, piedras de slex o bolas de acero inoxidable (Fig. 3). Ya en
1995, Liversidge y Cundy informaron que el molino de bolas se podra
utilizar para la preparacin de la formulacin de nanopartculas de un
frmaco poco soluble en agua, danazol, que mostraron una mayor
biodisponibilidad en perros beagle en comparacin con la de suspensin
acuosa de partculas danazol convencionales [28].
Tcnica de fresado de bola para la reduccin de tamao es tambin esencial
en la preparacin de polvos amorfos de drogas si molido junto con
compuestos polimricos segn lo sugerido por Patterson et al. en 2006.

Preparacin forma amorfa es un enfoque esencial para mejorar la disolucin

de frmacos desde el estado amorfo son ms fcilmente solubles que la
forma cristalina debido a la mayor energa libre de Gibbs en la forma amorfa
[29]. En su trabajo, Patterson et al. tres frmacos utilizados poco soluble en
agua (carbamazepina, el dipiridamol y la indometacina) con una
polivinilpirrolidona K30 polmero (PVP K30) en una proporcin de 1: polmero
2 de drogas para preparar soluciones de cristal de los frmacos. La solucin
de vidrio fue remitido a un slido amorfo en el que el soluto (frmaco) se
dispers en el disolvente slido (polmero) a un nivel molecular [30]. El uso
de un molino de bolas para preparar las soluciones de vidrio se encontr
que era eficaz en la produccin de una nica fase amorfa homognea, y
tambin se encontr que las velocidades de disolucin a ser mayor cuando
se compara con las soluciones de vidrio de los mismos medicamentos
preparados por secado por pulverizacin. Esto sugiere la aplicabilidad de la

tcnica de molienda de bolas para producir preparaciones amorfos

homogneos de frmacos poco solubles, y puede ser un enfoque importante
para mejorar la solubilidad de tales frmacos.

2.1.3. La homogeneizacin a alta presin

La homogeneizacin a alta presin (HPH), una tecnologa de arriba hacia
abajo, es una tcnica ampliamente utilizada para la preparacin de
nanosuspensiones de frmacos con baja solubilidad en agua. Su uso ha sido
reportado para mejorar la velocidad de disolucin y la biodisponibilidad de
varios frmacos poco solubles en agua tales como espironolactona,
budesonida y omeprazol por la reduccin del tamao eficaz de la gama
nanosize [17]. HPH tambin se ha conocido para superar la
inconvenientes de los mtodos de reduccin de tamao convencionales
como amorfizacin, transformacin polimorfo y contaminacin por metales
debido a la alta energa mecnica asociada con procesos de molienda
convencionales [31]. Debido a esta razn, HPH es particularmente ventajoso
para la trituracin de partculas de frmaco.

En HPH, el slido a triturarse se dispersa primero en un fluido adecuado y

luego forzada bajo presin a travs de una vlvula de apertura nanosized de
un homogeneizador de alta presin, que es esencialmente un cuello de
botella a travs del cual la suspensin pasa con una velocidad alta, y luego
de repente experiencias una cada de presin repentina, condiciones de flujo
turbulento y los fenmenos de cavitacin (Fig. 4). Por lo tanto trituracin de
partculas se logra mediante la colisin de las partculas entre s, de colisin
con el homogeneizador y por la cavitacin y los dos factores que influyen en
la homogeneizacin en este proceso son la cada de presin y el nmero de
pasadas a travs del homogeneizador [17,31,32] . HPH es compatible para
su uso en tanto acuosa, as como no acuoso se han hecho medios fluidos y
los intentos de utilizar diferentes fluidos presurizados, como el dixido de
carbono y 1,1,1,2-tetrafluoroetano de forma que estos fluidos pueden
someterse a evaporacin residuefree tras la liberacin de presin y los
productos micronizados se pueden recuperar directamente en forma de un
polvo seco segn lo sugerido por Kluge et al. en su estudio [31].

Junto con su aplicabilidad en formas de dosificacin oral, HPH tambin ha

sido ampliamente utilizado en la formulacin de formulaciones parenterales
de frmacos poco solubles en agua. Este proceso se considera adecuado
para formulaciones parenterales ya que no hay riesgo de contaminacin del
medio de molienda y el medio ambiente de alta presin es capaz de
proteger de la contaminacin microbiana mediante la eliminacin de los
contaminantes potenciales [2]. Fue con xito
demostrada por Muller y Peters en 1998 que HPH se puede utilizar para
formular nanosuspensiones de frmacos poco solubles como prednisolona y
la carbamazepina que podra considerarse aceptable para la administracin
parenteral [33].

Hecq et al. han informado de que HPH tuvo xito en la formulacin de

nifedipina como nanopartculas, que mostraron una mayor disolucin as
como mejorar la solubilidad de saturacin, y han sugerido HPH como una
tcnica simple, adecuada y fcilmente ampliado que puede tener
aplicabilidad general a muchos frmacos poco solubles en agua [34] . Esta
tcnica es por lo tanto til en la oral, as como formulaciones de frmacos
parenterales y es notablemente eficaz en la mejora de la solubilidad de
saturacin, la disolucin, as como la biodisponibilidad de frmacos poco
solubles.

2.2. Control de tamao de partcula Diseado

Aunque las tcnicas de reduccin de tamao convencionales son
conveniente y simple, a veces son no deseado y desfavorable dependiendo
de los tipos de sustancias de drogas y las partculas a micronizada. Los
mtodos convencionales de reduccin de tamao se conocen por lo general
para tener ciertas desventajas tpicas de ser menos eficiente debido a los
requisitos de alta energa, que presentan amenazas de la degradacin
trmica y qumica de los medicamentos y los productos finales son no
uniformes en la distribucin del tamao de partcula [35,36].

Tcnicas de molienda convencional, en particular, se consideran los

procesos incontrolados que tienen limitaciones en el tamao de control,
forma, morfologa, propiedades de superficie y carga electrosttica y
conducir a formas de partculas heterogneas o partculas aglomeradas
incluso como el producto final [24]. Para superar estas limitaciones y para
controlar especficamente las propiedades de las partculas, varias tcnicas
de ingeniera de partculas se han desarrollado como una alternativa y se
utilizan para producir el tamao de partcula requerido y controlar
cuidadosamente las propiedades de las partculas. Estas tecnologas de
ingeniera de partculas novedosos tales como los procesos de pulverizacin
criognicos y procesos de ingeniera de cristal son nuevos mtodos de
produccin de partculas de frmaco de tamao nanomtrico como un
intento de reducir el tamao de partcula y mejorar la solubilidad, disolucin
y por lo tanto la biodisponibilidad de frmacos con mala solubilidad acuosa.
2.2.1. Procesos de pulverizacin criognicos

Procesos de pulverizacin criognicos son tcnicas de reduccin de tamao

novedosos que se pueden utilizar para mejorar la velocidad de disolucin de
frmacos poco solubles mediante la creacin de partculas de frmaco
amorfas nanoestructurados con alto grado de porosidad a temperaturas
muy bajas. Estos procesos criognicos tambin pueden ser seguidos por
varios procesos de secado como secado por congelacin por pulverizacin,
secado por congelacin atmosfrica, vaco secado por congelacin y
liofilizacin para producir polvos secos [17,37]. Hay varios tipos de tcnicas
de pulverizacin criognicos como: Spray congelacin en fluidos

criognicos, aerosol de congelacin en lquidos criognicos (SFL), aerosol de

congelacin en vapor sobre la congelacin de lquido y ultra-rpida para
producir partculas de frmaco ms pequeos con una mejor humectabilidad
[17].
En pulverizacin convencional de congelacin en el proceso de vapor,
halocarbonos, clorofluorocarbonos y nitrgeno lquido pueden ser medios de
comunicacin como criognicos y la solucin de alimentacin se atomiza a
travs de una boquilla situada a una distancia por encima de la de ebullicin
del refrigerante y las gotitas atomizadas caer en el refrigerante y se
congelan inmediatamente al contacto con el crigeno. El polvo congelado se
recogieron y se liofilizaron para eliminar el disolvente a continuacin. Sin
embargo, con este proceso, las limitaciones se encuentran con el uso de
clorofluorocarbonos a medida que agotan la capa de ozono, e incluso
algunas alternativas a los clorofluorocarbonos (como hidrofluoroalcano)
puede solubilizar el ingrediente farmacutico activo (API) y disminuyen la
potencia de la formulacin en polvo [38 ]. Con el aerosol de congelacin en
el proceso de vapor, una aglomeracin gradual y la solidificacin de las
gotitas se ha informado porque la atomizacin se produce en el vapor de
nitrgeno lquido por encima del gas que a veces puede dar lugar a
distribuciones de tamao de partculas grandes y polvos secos no
micronizado [4].
SFL es un nuevo proceso de pulverizacin criognica que se desarroll para
superar los problemas asociados con los procesos criognicos de
pulverizacin convencionales en 2001 en la Universidad de Texas [23]. En
SFL, una solucin acuosa u orgnica solucin, emulsin, o suspensin que
contiene un frmaco y excipientes puede ser atomizado directamente en un
lquido comprimido (tal como comprimido de fluido CO2, helio, propano,
etano) o los lquidos criognicos (tales como nitrgeno, argn, o
hidrofluoroteres) [4]. La atomizacin de la solucin de alimentacin en un
lquido criognico produce partculas nanoestructuradas congelados que,
despus de la liofilizacin, dan, polvos micronizados de flujo libre seco. SFL
es un mtodo eficiente para producir partculas nanoestructuradas con
estructura amorfa, alta rea superficial y una mayor humectabilidad que se
considera ventajosa para mejorar la velocidad de disolucin de un frmaco
poco soluble [37].
En un estudio realizado por Rogers et al. en 2002, SFL se encontr que era
superior en la mejora de la disolucin acuosa de danazol, un frmaco con
baja solubilidad en agua, en comparacin con los mtodos de reduccin de
tamao convencionales como co-trituracin y congelacin lenta [39]. SFL se
inform a ser una tecnologa de partculas novedoso para polvos de
ingeniera farmacuticas para diversas vas de administracin de frmacos
mediante la mejora de las propiedades de disolucin de frmacos poco
solubles en agua. Tambin se ha informado de que despus de la SFL de
frmacos poco solubles como danazol, proceso de secado atmosfrica es
ms favorable que el secado por congelacin al vaco como un mtodo
comercial para la mejora de la disolucin acuosa en la industria
farmacutica [40]. En un estudio realizado en SFL comparativo de
carbamazepina con dos sistemas diferentes lquidos: Sistema de disolvente
orgnico (acetonitrilo) y orgnica (tetrahidrofurano) / sistema de co-

disolvente acuoso, SFL con acetonitrilo fue encontrado para tener varias
ventajas sobre el orgnica / acuosa co-disolvente sistema [41]. Se sugiere
que SFL con disolvente orgnico (tal como acetonitrilo)
sistema puede ser un proceso de ingeniera de partculas eficaz para
mejorar las tasas de disolucin de frmacos poco solubles en agua para la
administracin oral. SFL Tambin se ha demostrado tener xito en la
preparacin de formulaciones orales y pulmonares de frmacos como
danazol y el itraconazol mediante la mejora de las velocidades de disolucin
y el aumento de la biodisponibilidad de estos frmacos en experimentos con
animales [42] por lo tanto. Por lo tanto, SFL es tambin uno entre los
prometedora
tecnologas de partculas para mejorar las propiedades de disolucin
acuosas de frmacos que son insolubles en agua y causar dificultades en el
diseo de formulacin farmacutica.

2.2.2. Ingeniera cristalina Farmacutica

Crystal ingeniera es una nueva y emergente mtodo de cristalizacin

controlada que puede ser descrito como la "explotacin de interacciones no
covalentes entre molecular
o componentes inicos para el diseo racional de las estructuras solidestate
que podran exhibir interesante elctrica, magntica y propiedades pticas
"[43]. Tecnologas de ingeniera de cristal se pueden aplicar a las sustancias
farmacuticas para mejorar la solubilidad del frmaco a travs de procesos
de cristalizacin controladas tales como mediante la formacin de cocristales polimorfos metaestables, formas amorfas, de alta energa y
partculas ultrafinas [44].

Cocristales farmacuticas son una clase adicional de slidos cristalinos, que

cuando se incorporan en formas de dosificacin, pueden proporcionar
opciones para la mejora de las propiedades. Formacin de co-cristales
pueden ser una alternativa a la formacin de sal en el caso de compuestos
neutros o los que tienen grupos ionizables dbilmente [43]. En uno de tales
casos, se identific un complejo cristalino molecular (cido glutrico) y un
API y se utilizan para demostrar una mejora en la biodisponibilidad oral de la
API en perros. El uso del coecrystal aument la velocidad de disolucin
acuosa por hasta 18 veces en comparacin con la forma cristalina
homomeric de la misma droga [45].

Otra aplicacin de la ingeniera de cristal en la tecnologa farmacutica es la

preparacin de nanocristales farmacuticas. Nanocristales farmacuticas
son nanopartculas con un carcter cristalino que estn ganando
popularidad debido

de su capacidad para aumentar la solubilidad de saturacin y la velocidad

de disolucin en virtud de la ampliacin de la zona de superficie. Tecnologa
Nanocristal tiene ventajas de la mejora de la solubilidad y disolucin que
ayuda en la absorcin rpida y rpido inicio de accin del frmaco y,
adems, permite la formulacin a ser desarrollado sin el uso de agentes
tensioactivos, que a veces es ventajoso para reducir los efectos no
deseados de algunos excipientes [ 21]. Nanocristales de medicamentos
tambin se pueden estabilizar mediante el uso de un lpido para preparar
nanocristales de lpidos al tiempo que mejora la solubilidad y la entrega de
drogas. En un trabajo reciente realizado por Kumar, nuevos nanocristales de
lpidos se desarrollaron et al. Para la glibenclamida, que mostr lo
suficientemente prometedores para nanocristales de lpidos como un
enfoque para mejorar la disolucin y mantener la estabilidad del frmaco
modelo [46].
Varios mtodos de ingeniera de cristal de drogas libres de disolvente se
sugieren a saber como la molienda en hmedo, sonicacin indirecta y
ultrasnica precipitacin fusin [47]. En presencia de un autoemulsionante
excipiente gelucire 44/14, todos estos tres mtodos fueron capaces de
reducir el tamao del cristal de drogas y mejorar la disolucin de febantel
modelo de drogas. Pero en el caso de otro itraconazol frmaco modelo,
solamente precipitacin fusin ultrasnica fue capaz de reducir el tamao
pero este mtodo tambin produjo una fraccin de las sustancias en el
estado amorfo, que era deseable.