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Encefalopata heptica
J. Aguilar Reina
Emrito del Servicio Andaluz de Salud. Hospitales Universitarios Virgen del Roco. Sevilla. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Encefalopata heptica
- Amoniaco
- Encefalopata mnima
- Cirrosis heptica
- Astrocitos
Keywords:
- Hepatic encephalopathy
Abstract
- Ammonio
Hepatic encephalopathy
- Minimal hepatic
encephalopathy
- Liver cirrhosis
- Astroglial cells
Concepto
La encefalopata heptica (EH) es un cuadro clnico que
comprende una gran variedad de trastornos neuropsicolgicos, con manifestaciones en las reas cognitiva, emocional,
de la personalidad, de la actividad motora, de la memoria
y de la conciencia, pudiendo llegar al coma. Aparece de manera episdica o continuada y se considera reversible, al menos en la mayora de sus manifestaciones. La causa central
se encuentra en la afectacin cerebral por productos de origen proteico, en su mayor parte procedentes de la digestin
intestinal. Los sntomas conforman un cuadro caracterstico, aunque no patognomnico. Es una de las complicaciones
mayores de la cirrosis heptica y su aparicin supone la consideracin de llevar a cabo un trasplante heptico. La nica
alteracin anatomopatolgica reconocida es el aumento del
nmero de los astrocitos tipo II de Alzheimer en distintas
reas cerebrales.
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Encefalopata heptica
Etiopatogenia
Intestino
El mecanismo fundamental es la llegada al cerebro de sustancias capaces de alterar su funcin. En el caso de la cirrosis
heptica, el mecanismo es mixto: dficit de la capacidad de
depuracin por parte del hgado (en algunos casos agravado
por episodios superpuestos: hepatitis vricas agudas, reactivacin de infeccin vrica crnica, lesiones txicas) y que la
sangre no pasa por el rgano debido a la circulacin derivativa (fig. 1). La EH puede aparecer en pacientes que no tienen cirrosis pero s conexiones porto-sistmicas quirrgicas
o espontneas, as como a consecuencia de la colocacin de
shunt protosistmico intraheptico transyugular (TIPS); y
tambin en el caso de una masiva destruccin del parnquima heptico (fallo heptico agudo de cualquier etiologa), sin
circulacin colateral. Se han diferenciado tres tipos de EH1:
a) relacionada con fallo heptico agudo; b) en pacientes con
conexiones portosistmicas sin alteraciones hepticas y c) cuando
aparece en cirrosis con o sin conexiones porto cava. La naturaleza de los factores que producen afectacin cerebral y
conducen a la EH ha sido, y sigue siendo, muy discutida.
Amoniaco
Se ha considerado la causa principal en el desarrollo de EH.
Actualmente se vuelve a considerar el centro del mecanismo
fisiopatolgico, a pesar de numerosas controversias: sus niveles en sangre no se relacionan con la intensidad de la alteracin neurolgica, se ha comprobado que la administracin
de sales de amonio a pacientes con cirrosis determina un aumento de su tasa sangunea, pero slo en algunos de ellos
produce alteraciones neurolgicas2; mientras otros autores3
encuentran que la induccin de hiperamoniemia produce
modificaciones en el electroencefalograma, retraso en la resolucin de pruebas psicomtricas y modificacin del ritmo
del sueo, uno de los primeros signos de EH. La mayor parte del amoniaco se deriva de la digestin proteica, se produce
en el intestino por efecto de la flora local y, a travs de la
pared del mismo, llega a la sangre. A favor de su protagonismo se encuentran algunos hechos clnicos bien establecidos
(el aumento de contenido proteico en el intestino por sobrecarga alimentaria o por hemorragia digestiva, as como el
estreimiento, incrementan la tasa de amonaco en sangre y
desencadenan episodios de EH en pacientes con cirrosis; la
limpieza mediante catrticos o enemas mejora la alteracin).
Por otra parte, puede producirse hiperamoniemia a partir
de la metabolizacin por la glutaminasa de los enterocitos de
glutamina, con produccin de glutamato y amoniaco4. Se ha
comprobado que la administracin oral de glutamina puede
incrementar la tasa de amoniaco en sangre y predecir el riesgo de EH en pacientes con cirrosis5, as como variaciones
genticas que inducen un aumento de actividad de glutaminasa y mayor riesgo de desarrollar la complicacin6.
A la produccin intestinal se aade el amoniaco de origen renal y muscular. El rin excreta amoniaco a travs de
la orina mediante la formacin de urea, y el trastorno de su
funcin (frecuente en pacientes con cirrosis, bien de manera
Msculo
Otros factores
neurotxicos
Rin
Factores desencadenantes
Amoniaco
Hgado
(cirrosis y/o conexiones
portosistmicas)
Inflamacin
Hiponatremia
Sedantes
Cerebro
(astrocitos, barrera hematoenceflica,
neurotransmisin)
Encefalopata heptica
Fig. 1. Fisiopatologa de la encefalopata heptica.
espontnea o inducida por diurticos, hipovolemia, paracentesis evacuadora) y las alteraciones electrolticas incrementan
su nivel en sangre. En cuanto a la aportacin del msculo
esqueltico, es valorable en el proceso de emaciacin por aumento del catabolismo que sufren los pacientes en la fase de
enfermedad avanzada.
La lesin anatomopatolgica asociada a EH es la presencia de alteraciones de los astrocitos, consistente bsicamente
en edema celular, resultado de la captacin de amoniaco como
mecanismo defensivo, que posteriormente eliminar mediante la formacin de glutamina a partir de glutamato, por la
accin de la glutaminasintetasa. Este mecanismo produce deplecin de glutamato, el principal neurotransmisor excitador, lo
que puede explicar algunos sntomas de la EH. La relacin
entre amoniaco y edema cerebral se ha comprobado mediante estudios con resonancia magntica espectroscpica7. La
modificacin de las funciones de los astrocitos puede explicar
un buen nmero de las alteraciones que se han encontrado en
la EH. La capacidad de aporte energtico al cerebro desde su
cercana a los vasos sanguneos y a las neuronas, su papel en
la regulacin del flujo sanguneo, de lquidos y de iones, su
influencia en la transmisin sinptica y en la regulacin de
cido gamma aminobutrico (GABA), glutamato y glicina sugiere que la alteracin de esta clula puede tener influencia en
la disfuncin energtica del sistema nervioso central, el edema cerebral y el balance entre neurotransmisin excitatoria e
inhibidora. Los astrocitos tambin regulan las propiedades de
la llamada barrera hematoenceflica, que controla la entrada
en el cerebro de molculas dependiendo de su tamao y poMedicine. 2012;11(11):652-9 653
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laridad y cuyos principales componentes son las clulas endoteliales de los capilares del cerebro, los pericitos que los rodean y los propios astrocitos8. La alteracin de esta barrera ha
sido igualmente implicada en el desarrollo de EH. Adems, la
flora bacteriana intestinal genera otras sustancias neurotxicas (marcaptanos, fenoles, cidos grasos de cadena corta) que
potencian el efecto del amoniaco9.
Neurotransmisores
En 1971 se describi la modificacin del patrn de aminocidos
plasmticos, con predominio de los aromticos sobre los ramificados,
como consecuencia de las alteraciones metablicas que tienen lugar en los pacientes cirrticos10. Esta alteracin determinara la llegada preferente de los primeros al cerebro, en
competencia con los ramificados, dando lugar a la formacin
de falsos neurotransmisores que sustituiran a dopamina y
norepinefrina, causando la alteracin neurolgica. Aunque
esta hiptesis no ha sido comprobada, ha dado lugar a una
pauta de tratamiento con administracin de mezclas de aminocidos con predominio de ramificados que sigue siendo
una de las medidas teraputicas en la EH11.
El GABA procedente tambin de la digestin proteica es
el principal neurotransmisor inhibitorio, llega al cerebro y se
une a un receptor sinptico que comparte con las benzodiazepinas. Se ha especulado con un aumento de la actividad
del GABA. Es una hiptesis no comprobada, y tampoco la
que ha supuesto un aumento de la actividad inhibidora de
las benzodiacepinas endgenas o de sustancias similares a las
benzodiacepinas producidas por la flora intestinal2.
Neuroinflamacin
La depresin inmunolgica lleva a una alta frecuencia de infecciones en este tipo de enfermos, y se ha comprobado alto
nivel de citoquinas proinflamatorias en la circulacin como
consecuencia de la lesin heptica o de infecciones locales o
sistmicas12. En animales, esta situacin se asocia con neuroinflamacin central.
Actualmente se supone que el amoniaco sensibiliza al cerebro ante estmulos inflamatorios sistmicos, lo que dara
lugar a un proceso inflamatorio local que se vera incrementado, porque el amoniaco tambin inducira una disfuncin
de los neutrfilos13. Shawcros et al14 han encontrado mejor
correlacin entre el grado de encefalopata en pacientes cirrticos y la presencia de infeccin y signos de inflamacin
sistmica que con la tasa de amoniemia.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas que permiten el diagnstico de EH se han clasificado en diferentes grados. La tabla 1 muestra una escala
til para la prctica clnica y se refiere a datos que pueden
obtenerse de la observacin y de un mnimo interrogatorio
del paciente1. En los estadios II y III el examen fsico puede
comprobar asterixis provocando la hiperextensin de algunos grupos musculares, ms frecuente es el de la mano sobre
el antebrazo. No se trata de un verdadero temblor sino de un
cese momentneo de la contraccin con recuperacin de la
misma. Durante el episodio pueden aparecer, aunque no sea
habitual, signos de focalidad, y en la fase de coma es posible
identificar signos de descerebracin. Incluso stos ltimos
pueden ser reversibles y los episodios frecuentemente acaban
con recuperacin completa. En el caso de los pacientes con
cirrosis que permanecen hospitalizados con motivo de un
episodio de EH, o en aqullos que tienen riesgo de desarrollarla, la mejora, o empeoramiento, del nivel de conciencia y
de los signos referidos en la tabla 1 puede establecerse con la
observacin peridica de los mismos y documentarse mediante procedimientos fciles que se han utilizado tradicionalmente en la clnica, como la escritura de su nombre o la
ejecucin de algunos dibujos fciles17.
Dada la falta de especificidad de los signos neuropsquicos que configuran la EH, es necesario descartar enfermedaTABLA 1
Hiponatremia
Grado 3
Intensa desorientacin
Confusin
Grado 4
Coma
Reproduccin autorizada por John Wiley and Sons, Publishers.
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Encefalopata heptica
Clasificacin
Despus de la recuperacin del primer episodio de EH puede mantenerse la ausencia de sntomas de manera indefinida,
encefalopata episdica, (especialmente si ha incidido un factor
desencadenante que no se repite, como el tratamiento con
sedantes). En otras ocasiones, y es lo ms frecuente durante
la evolucin de los pacientes con cirrosis, aparecen episodios
repetidos, separados por periodos de tiempo en los que no se
identifican signos de encefalopata (episdica recurrente) o se
mantienen de modo continuado, aunque con oscilaciones del
nivel de intensidad (persistente).
En los ltimos aos se han publicado numerosos estudios
sobre la llamada encefalopata mnima. Puede identificarse
en pacientes con cirrosis o con derivacin portosistmica sin
cirrosis que no presentan sntomas neurolgicos. Se caracteriza por la dificultad para superar una serie de tests que exploran la funcin cognitiva y por alteraciones en diferentes
pruebas neurofisolgicas19.
Diagnstico
Los sntomas de la EH son muy variables, prcticamente puede aparecer cualquier signo de los que provocan las enfermedades neurolgicas
o psiquitricas. La presencia de
cualquier alteracin relacionada
con el comportamiento, la actividad
motora o la conciencia debe hacer
sospechar el comienzo de EH en
pacientes previamente diagnosticados de cirrosis heptica; y en el caso
de ausencia de antecedentes debe
incluirse esta enfermedad entre los
diagnsticos a confirmar. Una vez
descartadas otras causas de encefalopata (fig. 2) es preciso establecer
el grado y seguir la evolucin. La
gradacin del episodio en cada momento se hace aplicando los criterios que se incluyen en escalas, la
ms extendida es la de New Haven
(tabla 1), aunque se han propuesto
otras alternativas20,21. Es necesario
Tratamiento
Mantener estado nutricional
Eliminar el factor desencadenante
Limpieza intestinal
Medidas generales
Antibiticos / disacridos
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su prctica habitual. Otros procedimientos, como los potenciales evocados19, la sobrecarga oral con glutamina5 o la frecuencia crtica de parpadeo tienen valor diagnstico21, pero
requieren medios especficos y su indicacin est relacionada
con ensayos teraputicos o investigacin.
Complicaciones
Las complicaciones que pueden derivarse de la EH son, bsicamente, las atribuibles a un bajo nivel de conciencia, y es
necesario tomar las medidas habituales y explorar continuadamente la posibilidad de que se desarrollen inflamaciones
pulmonares, infecciones de otra localizacin, trastornos del
equilibrio cido-base, etc. Durante un episodio de EH pueden producirse numerosos acontecimientos que se relacionan ms con la fase en que se encuentre la enfermedad que
con la encefalopata misma. Aunque la mayora de los episodios con sntomas clnicos de EH son reversibles, su presencia supone un signo de enfermedad heptica avanzada. Aparece en el 30-40% de los pacientes con cirrosis. La
supervivencia despus de un primer episodio de EH se ha
establecido en el 42% al primer ao y en el 23% a los 3
aos20. El empleo de ndices calculados a partir de datos relacionados con el dficit de las funciones hepatocelular y renal ha permitido establecer un rango de riesgo que separa
dos grupos diferentes de pacientes con EH (si el ndice es
bajo, supone una supervivencia del 73 y 38% y, si es alto, del
10 y 3 % durante 1 y 3 aos de seguimiento respectivamente24), lo que permite relacionar el pronstico del episodio de
EH con la reserva funcional. Se acepta que la aparicin por
primera vez de signos de encefalopata debe conducir a la
indicacin de trasplante heptico25,26. La EH supuso, con el
13%, la causa principal de ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos especfica para pacientes con enfermedad heptica, con mortalidad del 25,5%27.
Antes de que se produzcan signos clnicos de EH, o una
vez que sta se ha resuelto28, los pacientes con cirrosis pue-
Tratamiento
A pesar de que la EH es un cuadro bien conocido en la
prctica clnica, y que los mdicos la han tratado desde hace
muchos aos, todava no hay evidencia definitiva sobre el efecto
de la mayora de las medidas teraputicas propuestas. sta es la
consecuencia de la falta de homogeneidad en la situacin de
los pacientes en que aparece, y de los numerosos factores
que pueden desencadenarla, algunos de los cuales se identifican y corrigen con facilidad, mientras otros corresponden
a dficits establecidos de difcil modificacin. Las escasas
guas (http://www.aasld.org/) y recomendaciones sobre el
tratamiento de la EH han tenido pocas modificaciones en
el ltimo decenio33,34 en comparacin con las que tratan
otras complicaciones de la cirrosis y se debe, sobre todo, a
la dificultad de obtener estudios controlados fiables35. A pesar de todo, y una vez descartadas otras causas de encefalopata (fig. 2), se acepta que hay tres medidas esenciales: a)
identificar y eliminar, siempre que sea posible, el factor o
factores desencadenantes, b) reducir la tasa de amoniemia,
generalmente mediante inhibicin de su produccin y de la
difusin desde el intestino, aunque se hayan propuesto otras
posibilidades y c) mantener o mejorar, en su caso, el estado
nutricional y la volemia del paciente (fig. 2). La comprobacin de signos clnicos de EH supone la remisin del paciente a un centro hospitalario para tomar las medidas generales necesarias en los casos de alteraciones de la
conciencia (procedimientos para mantener la va area
cuando sea necesario, sondaje nasogtrico); el ingreso en la
Unidad de Cuidados Intensivos, especialmente si se encuentra en grado 3-4, depende de las caractersticas del establecimiento.
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Encefalopata heptica
TCN A
CLAVE DE NMEROS
Ende
24
21
Beginn
23
1 2 3 4 5 6 7 8 9
25
22
2 1 3 1 4 2 1 3 5 3 2 1 4 2 1 3 1 2 4 1
20
19
2
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9
14
18
17
2 1 3 1 1 1 3 1 4 2 4 2 5 1 4 3 5 3 6 2
13
15
16
3
5
12
10
6
PUNTOS SERIADOS
1 6 5 2 4 7 3 5 1 7 6 3 8 5 3 6 4 2 1 8
8
7
9
9 2 7 6 3 5 8 3 6 5 4 9 7 1 8 5 3 6 2 2
11
7 1 9 3 8 2 5 7 4 1 6 7 4 5 8 2 9 6 4 3
LNEA QUEBRADA
TCN B
Ende
6
Beginn
13
L
8
A
C
3
12
4
H
B
K
D
11
10
cir trastornos electrolticos) pueden ser tratados adecuadamente. Tambin es posible actuar sobre la hemorragia digestiva, corregir el estreimiento, interrumpir la ingesta de una
cantidad inapropiadamente alta de protenas, tratar las infecciones y los desequilibrios electolticos o suspender la administracin de sedantes o analgsicos (si se tratara de benzodiacepinas es la nica indicacin para utilizar flumazenil,
antagonista de sus receptores).
La superposicin de un episodio agudo sobre el hgado
cirrtico (hepatitis alcohlica, vrica o txica, entre otros) requiere la eliminacin del agente causal, pero su efecto ser
lento y la evolucin depender de ello en gran parte.
Reduccin de la amoniemia
Disacridos no absorbibles
La limpieza mediante enemas elimina parte del amoniaco
presente en el colon y de los sustratos que permiten su produccin, siendo particularmente efectivo si ha tenido lugar
sangrado digestivo. Este objetivo tambin se consigue con
laxantes catrticos. Los disacridos no absorbibles (lactulosa
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Antibiticos
El tratamiento con antibiticos escasamente absorbibles se
empez a utilizar antes incluso que los disacridos, con la
intencin de destruir la flora proteoltica productora de
amoniaco. La falta de evidencia sobre su efectividad se debe
a las mismas razones que en el caso de los disacridos36. Se
han utilizado neomicina o paramomicina (2-4 g cada 24 horas en 2-3 tomas) y metronidazol (250 mg cada 8-12 horas)
por va oral o a travs de sonda nasogstrica. Tienen presumiblemente efectividad similar, y tambin posibilidad de
provocar efectos secundarios de importancia. Recientemente
ha aparecido un estudio controlado con rifaximina (antibitico mnimamente absorbible y que no precisa modificacin
de dosis de acuerdo con la funcin renal, derivado de la rifamicina) que a la dosis de 550 mg dos veces cada 24 horas (va
oral) disminuye significativamente la recidiva de EH en pacientes recuperados de un episodio previo y reduce la tasa de
ingresos por encefalopata, con efectos adversos similares a
los que se registraron en el grupo que recibi placebo. Indirectamente puede suponerse que tambin es superior a lactulosa, administratada simultneamente a casi la totalidad de
los pacientes incluidos41.
Un metaanlisis que analiza el efecto de prebiticos (lactulosa), probiticos (diferentes bacterias) y simbiticos (los
anteriores simultneamente) ha mostrado efectos favorables
en la encefalopata mnima, aunque lactulosa ofreci los mejores resultados)40. La dieta rica en fibra tambin es beneficiosa.
Para actuar sobre el amoniaco extraintestinal se ha propuesto la administracin de l-ornitina l-aspartato que metaboliza amoniaco produciendo urea y glutamina. Se ha comprobado que mejora la EH en estadios 1-2 (en la dosis de
3 g, 3 veces al da o infusin de 20 g al da), pero no tiene
efecto en la encefalopata mnima42. En un estudio controlado tambin redujo la frecuencia de episodios de EH en pacientes con encefalopata mnima comparado con placebo,
pero su efecto no fue superior al de lactulosa38. Es muy escasa la informacin sobre benzoato sdico, l-carnitina y suplementos con zinc.
cesitan recibir, desde el principio, un aporte calrico adecuado (entre 28 y 40 kcal/kg/da, con 1-1,5 g/kg/da de protenas,
dependiendo del estado metablico). Preferentemente debe
emplearse la va oral, siendo mejor toleradas las protenas de
origen lcteo o vegetal; tambin hay preparados comerciales
adecuados. En caso necesario se recurre a la administracin
parenteral junto a 5 g de glucosa/kg/da (lmites de 2-7 g), con
la oportuna correccin de la glucemia mediante insulina si es
necesario, vitaminas y oligoelementos33,34. La aportacin de
protenas (va oral, enteral o parenteral, segn la situacin) se
hace mediante mezclas de aminocidos con alta proporcin
de ramificados. Aunque no se ha confirmado la hiptesis de
los falsos neurotransmisores, de donde parte la indicacin
de este aporte de aminocidos, se recomienda en guas de
nutricin europeas (http://www.espen.org/) y se ha comprobado mejora del estado neurolgico y de la hiperamoniemia,
en parte debido a la reduccin del hipercatabolismo. Los suplementos con zinc pueden coadyuvar a la mejora del estado
de nutricin.
Otras medidas
El tratamiento con ibuprofeno mejora los dficits neurolgicos en animales de experimentacin con EH12, aunque no
hay estudios en seres humanos, por lo que el empleo de antiinflamatorios (sobre la base de la situacin proinflamatoria
que se ha comprobado en la cirrosis) que pueden tener efectos adversos de importancia en pacientes con cirrosis no est
indicado. El tratamiento de la inflamacin sistmica y su posible afectacin cerebral, por ahora, slo es indispensable
mediante actitud activa contra las infecciones y los focos spticos, aunque la administracin de antibiticos poco absorbibles, de disacridos y de probiticos, tiene un efecto tambin
sobre este factor.
No se ha demostrado beneficio con el uso de flumazenil
o naloxona (excepto si el factor desencadenante son benzodiacepinas u opiceos). Tampoco la administracin de Ldopa o bromocriptina, ensayados sobre la base hipottica
de la regulacin de ciertos neurotransmisores15. En los casos en que la oclusin de comunicaciones porto-sistmicas
de calibre considerable sea posible debe realizarse, as como
la modificacin de los dispositivos que se hayan colocado
para aliviar la hipertensin portal, si se les puede atribuir
el desencadenamiento o la persistencia de los sntomas de
EH.
Sobre la dilisis mediante el sistema de recirculacin molecular absorbente (MARS) hay escasa experiencia en pacientes con cirrosis y EH, y no es un mtodo empleado habitualmente.
La EH desaparece despus del trasplante, pero pueden
persistir signos de encefalopata mnima, probablemente por
alteraciones cerebrales persistentes directamente relacionadas o no con la cirrosis44.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
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Encefalopata heptica
Bibliografa
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