Impact of a hospital-wide antibiotic restriction policy program on the resistance rates

of nosocomial Gram-negative bacteria

Introduccin

Las infecciones nosocomiales causadas por microorganismos (MDR) Gram-negativas resistentes a

mltiples frmacos (resistentes al menos a 1 agente en 3 o ms clases de antimicrobianos) tales
como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter
spp., ahora representan una amenaza creciente para los pacientes y son un reto diario para el
mdico [1,2]. Nuevos antibiticos activos frente a cepas resistentes a mltiples frmacos Gramnegativas no se encuentren en la lnea farmacutica, por lo tanto, las opciones teraputicas son a
menudo limitadas a la colistina y la tigeciclina, sobre todo desde la aparicin de microorganismos
que producen carbapenemasas. Est claro que un retorno inminente a la antigua 'era preantibitica' se ha convertido en una amenaza real en todo el mundo [3].
Es ampliamente conocido y aceptado sin discusin que el consumo excesivo de antibiticos y el
uso indebido es la fuerza impulsora detrs de la aparicin de resistencia a los antimicrobianos,
forzada por la falta de medidas de control de infecciones adecuadas para la transmisin y el
establecimiento de la resistencia en el ambiente hospitalario cerrado [4,5]. Las estrategias eficaces
para la contencin de la resistencia a los antimicrobianos en el mbito hospitalario no han sido
claramente defi ne, a pesar de los intentos de los grupos de estudio pertinentes han incluido una
enfoque multidisciplinario, lo que implica un papel crucial del mdico de enfermedades infecciosas
(ID) en la reduccin y optimizacin del uso de antibiticos [6,7].
Numerosos estudios han demostrado que las polticas de antibiticos puede reducir el consumo
de antibiticos en los hospitales, pero slo unos pocos han intentado correlacionar esto con una
reduccin en las tasas de resistencia [8].
Grecia tiene altas tasas de consumo de antibiticos y las tasas de resistencia muy altos,
especialmente entre las bacterias Gram-negativas nosocomiales [9]. Basado en la evidencia que el
consumo excesivo de antibiticos y resistencia Antimi microbianas ejecutar en paralelo, se aplic
un programa de restriccin y auditora prospectivo en un hospital terciario griego con el objetivo
de evaluar la influencia de la restriccin de antibiticos en el consumo de antibiticos, as como en
las altas tasas de resistencia entre los Gram-negativos. Los resultados de este programa, el cual se
llev a cabo en 1998-2000, podra ser de importancia en la actualidad, en la era de la
multirresistencia, ya que la industria tiene cialmente ofi reducido la tubera para la nueva
produccin de antibiticos activos contra patgenos Gram-negativos MDR.
Mtodos

Diseo del estudio y puesta a punto El estudio se llev a cabo durante el perodo de tiempo desde
1998 hasta 2000 en el Hospital General Sismanoglio, una terciaria, un hospital de 480 camas en
Grecia (en la zona metropolitana de Atenas). Fue diseado como un "antes y despus de 'juicio.
En 1995, segn lo recomendado por el Comit Nacional para el Control de Infecciones
Nosocomiales, un programa de poltica de restriccin de antibiticos fue aprobado por el
Ministerio de Salud y se dirige a todos los hospitales griegos en el sector pblico. Esta fue una
El programa de poltica de restriccin incluyendo todos los antibiticos ms nuevos en ese
momento (de tercera y cuarta generacin de cefalosporinas, carbapenems, aztreonam,
quinolonas, y glicopptidos). Cualquier nuevo antimicrobiano de amplio espectro que llegan al
mercado se considera automticamente como un compuesto restringida y fue incluido en la lista
restringida antibiticos.
Antibiticos restringidos (RA) podran ser recetados y entregados por la farmacia del hospital slo
despus de un formulario de pedido especial fue debidamente cumplimentado y firmado por un
mdico a cargo del departamento solicitante y posteriormente auditados y firmados por un
especialista ID cuando est disponible, o por el jefe de el Departamento. El formulario de pedido
incluye informacin acerca de las condiciones del paciente y subyacentes, la infeccin, los
patgenos aislados, antibiticos anteriores durante la hospitalizacin actual, dosis y va de
administracin y un prrafo justificacin, mientras que tuvo que ser renovada cada 5 das si el
tratamiento deba continuar. El formulario de pedido tambin tuvo que ser completado si un RA se
iba a utilizar para la profilaxis quirrgica.
El farmacutico del hospital, de acuerdo con la decisin ministerial, podra negarse a entregar la
RA si los formularios de pedido no estaban debidamente llenada y firmada. Sin embargo, este
programa fue rara vez o vagamente seguido en la mayora de los hospitales griegos y nunca se
haba evaluado su efi cacia, incluso si se aplica estrictamente.
En 1998 Sismanoglio Hospital General acogi una nueva universidad, con 40 camas, servicio de
medicina interna con un inters especial en las enfermedades infecciosas y con especialistas de
identificacin. El Comit de Control de Infecciones del Hospital, previa aprobacin de la
administracin del hospital 's, decidi organizar un equipo multidisciplinario antimicrobiano (AMT)
compuesto de 2 especialistas de identificacin, un microbilogo clnico y farmacutico del
hospital, con el fin de coordinar la aplicacin del antibitico restringida El programa de poltica
dirigida por el Ministerio de Sanidad y evaluar prospectivamente las tasas de consumo de
antibiticos y el probable efecto en las tasas de resistencia de importancia bacterias nosocomiales
gram-negativas. La hiptesis planteada fue que una poltica de antibiticos restringida podra
reducir el consumo de antibiticos y, en paralelo, las tasas de resistencia. El programa de
restriccin de antibiticos se transform en un enfoque multidisciplinario que incluye las
siguientes acciones: (1) Distribucin de un libro de bolsillo titulado "La seleccin racional de la
terapia y profilaxis antimicrobiana", escrito por el Comit Nacional para Nosocomial Infection
Control del Ministerio de Salud de el formato de algoritmos teraputicos, como una gua para los
miembros del personal mdico del hospital, para facilitar la aplicacin del programa.

(2) intensificacin de la auditora de la siguiente manera: un especialista ID visit la farmacia del

hospital sobre una base diaria y en un tiempo fijo (12,30-13,30) para auditar los formularios de
rdenes del da, que ya haban sido enviados por los distintos departamentos del hospital, a fin de
dar permiso para que la entrega de la RA, firmando y sellando los formularios de pedido. La
terapia con antibiticos o la profilaxis se consider apropiado y justificado de acuerdo con el
folleto gua de bolsillo se hace referencia anteriormente.
En el caso de una justificacin inadecuada o ausente, el mdico Identificacin comunicada
directamente con el mdico solicitante, ya sea por telfono o mediante visita, para discutir la
eleccin inapropiada y consultar sobre la necesidad y / o la eleccin del tratamiento
antimicrobiano. (3) una vez al mes la AMT organizaron reuniones con el personal mdico de cada
departamento del hospital por separado, para proporcionar un 'cara a cara' programa de
educacin sobre la terapia antimicrobiana. Las discusiones incluyen comentarios sobre los
formularios de pedido de injustificacion y los microorganismos del hospital "alerta" del mes, as
como presentaciones por el personal mdico de los pacientes con 'dificulta para tratar
infecciones'. las tasas de resistencia del hospital (sobre una base de 6 meses) y las tasas de
consumo de antibiticos (sobre una base de 3 meses) tambin fueron presentados y discutidos.
Recopilacin de datos

Se aplic el programa de forma intensiva durante 18 meses (enero de 1999 - junio de 2000). de
consumo y de resistencia a antibiticos patrones de importantes patgenos Gram-negativos
fueron los parmetros de resultados en evaluacin y se registraron durante 2 periodos de tiempo:
el llamado "antes" perodo, lo que sirvi de control de lnea de base e incluy el primer semestre
de 1998, durante el cual el programa de restriccin an no se haba aplicado, y el perodo de
"despus" que inclua el primer semestre de 2000, durante el cual el programa se sigue
ejecutando.
el consumo de antibiticos se estim como el nmero de dosis diarias defi nida (DDD) por 100
beddays (ATC versin 2006) para los dos periodos de estudio. Se registr el consumo total de
antibiticos restringidos y no restringidos y de todos los principales grupos de antibiticos. Todos
los datos fueron proporcionados por la farmacia del hospital. La unidad de 6 camas de cuidados
intensivos (UCI) no se incluy en el programa o en el
Conjunto de datos.
Todas las cepas bacterianas (slo 1 aislar de la misma fuente del mismo paciente) fueron identifi
cadas por la API-Sistema de NA (BioM rieux , Marcy l'Etoile, Francia); las pruebas de sensibilidad
se realiz mediante la prueba de difusin en disco y mnima inhibitoria concentraciones (CIM) se
determinaron, de acuerdo con las recomendaciones
del Instituto de Estndares Clnicos y de Laboratorio (CLSI; en ese momento el Nacional

Comit de Normas de Laboratorio Clnico) [10] y por Vitek II AST-NO.17 de GNB tarjetas (BioM
rieux, Marcy l'Etoile, Francia), respectivamente. Los resultados se expresaron como porcentajes de
bacterias resistentes. microorganismos indicadores Gram-negativas utilizadas para la evaluacin
de las tasas de resistencia fueron Escherichia coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, y Enterobacter
cloacae. Los aislados fueron incluidos de todas las fuentes.
Cabe sealar que las polticas de control de la infeccin se mantuvo estable durante todo el
perodo de estudio.
Durante el perodo de estudio, tambin se llevaron a cabo estudios de prevalencia de 4 puntos
(PPS) en el hospital, registrando el porcentaje de pacientes hospitalizados en los antibiticos y la
adhesin a la poltica. Dos veces y durante un perodo de 2 meses, las infecciones nosocomiales
tambin se registraron con los Centros para el Control de Enfermedades y defi niciones Prevencin
(CDC). los gastos de farmacia para los antibiticos restringidos y no restringidos tambin fueron
registrados sobre la grabacin de 2 periodos de tiempo.

Anlisis estadstico

Los datos fueron analizados mediante el paquete estadstico SPSS (17.0). Todas las pruebas fueron
de 2 caras y signifi cado se defini como un valor de p de 0,05. La resistencia y el consumo las
tasas se compararon mediante la "prueba de Chi cuadrado y Fisher s 'Pearson prueba exacta s.

Resultados

Durante el perodo de "antes" y "despus", 9634 y 10.251 pacientes fueron hospitalizados, para un
total de 61,290 y 60,208 pacientes-da, respectivamente (Tabla I). El consumo de antibiticos
restringidos en total se redujo en un 42,0% durante el perodo de "despus" (Tabla II), es decir,
desde 16,2
DDD por 100 das-cama a 9,3 (p? 0,05), y de las que actan contra las bacterias Gram-negativos,
por el 45,8%. Como se muestra en la Tabla II, todos los antibiticos restringidos presentaron una
reduccin del consumo de signifi cativamente (25,0 a 51,0%) con la excepcin de carbapenems y
aztreonam, que present un aumento. La mayor reduccin en el consumo fue de cefepima
(51,0%). el consumo total de antibiticos se redujo en un 3,3%, pero los antibiticos no
restringidos se incrementaron en un 16,7% (p? 0,05) a pesar de una reduccin en el consumo de fi
rSt- y las cefalosporinas de segunda generacin y las penicilinas. El aumento el resultado de un
aumento signifi no puede (? 30%) en el consumo de aminoglucsidos, as como inhibidores de
beta-lactamasa parenterales. Los aminoglucsidos surgieron como una opcin de tratamiento

durante el perodo "despus", en sustitucin de antibiticos restringidos, ya que conservan su

eficacia in vitro frente a varias Gram-negativos multirresistentes, y los inhibidores de betalactamasa reemplazados cefalosporinas de segunda y tercera generacin.
Tambin debe sealarse que para el consumo durante el perodo de "despus", el departamento
de nueva universitarios enfermedades infecciosas, que otorg un consumo de 6,1 DDD al total, se
incluy. Si esto se resta (que no exista durante el perodo de "antes"),reducciones en el consumo
de lnea de base seran an mayor.
Se aislaron un total de 1864 aislamientos Gram-negativas de los microorganismos indicadores
durante el perodo de "antes" y 1056 durante el perodo de "despus". Indicador nosocomiales
microorganismos Gram-negativas utilizadas fueron E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae y E.
cloacae.
Las tasas de resistencia de los microorganismos indicadores se muestran en la Tabla III. Las tasas
de resistencia de E. coli se mantuvo baja (? 10%) durante los dos perodos de grabacin y no estn
incluidos en la Tabla III. Hubo una reduccin en las tasas de resistencia en todos los casos, que
alcanzaron significacin estadstica para todos los medicamentos anti-pseudomonas aeruginosa
contra P., para todos, excepto ciprofloxacino frente K. pneumoniae, y por aminoglucsidos,
cefepima y aztreonam contra E. cloacae. En PPS, durante ambos perodos de grabacin, el
porcentaje de pacientes en los antibiticos era estable (40 - 45%), mientras que en los antibiticos
restringidos se redujo (Tabla I). La tasa de infecciones nosocomiales tambin se mantuvo estable,
pero se observaron importantes ahorros de costes ya que se registr una reduccin del 31,5% en
el costo de los antibiticos restringidos y un 8,4% en el costo total.

Discusin

Las mejores estrategias para la prevencin y contencin de la resistencia a los antimicrobianos no

han sido totalmente establecido, debido principalmente a la escasez de ensayos controlados
aleatorios en este campo [11]. Se han propuesto varias estrategias para reducir y controlar el uso
de antimicrobianos (reemplazo de formulario o de restriccin, la introduccin de los formularios
de pedido, la educacin de los profesionales de la salud, de auditora prospectivo con la
intervencin y la retroalimentacin, y la aprobacin de un mdico de identificacin para la
prescripcin de frmacos antimicrobianos), pero tiene ha sugerido que la restriccin
antimicrobiana, ya sea a travs de limitaciones en el formulario o por el requisito de autorizacin
previa y la justificacin, es la ms efectiva [12].
En el presente estudio, la organizacin de un AMT en el hospital jug un papel crucial, ya que
explota la forma de adaptar el programa de gobierno preexistente (es decir, la aplicacin estricta y
auditora de los formularios de pedido para cualquier restringidos a los antibiticos y como

resultado su no dispensacin en la farmacia si un formulario de pedido no fue debidamente

completado y justifi).
Despus de la aplicacin del programa durante 18 meses, la reduccin de los antibiticos
restringidas (que eran el objetivo principal del programa) un 42,0% es una de las ms altas
registradas en la literatura. El consumo total de antibiticos no se redujo significativamente (slo
un 3,3%), aunque si se restaron los 6,1 DDD atribuidas al nuevo departamento de enfermedades
infecciosas que se agreg durante el perodo "despus", la reduccin sera casi no puede signifi.
La poltica de restriccin que se aplic dirigido principalmente al consumo de antibiticos
restringidos; el uso de antibiticos no restringidas slo fue afectada por las actividades educativas
durante las visitas mensuales y discusiones en los departamentos. Sin auditora especial / se aplic
la poltica de restriccin para la profilaxis antibitica quirrgica o racionalizacin cuando se
utilizaron antibiticos no restringidas, y esto probablemente explica por la reduccin general no
significativa. El aumento en el consumo de los inhibidores no restringidas y aminoglucsidos
sustituy a la reduccin en el uso de cefalosporina. El consumo de los carbapenems restringidas
tambin se increment, probablemente como consecuencia de la prevalencia extendedspectrum
beta-lactamasa (BLEE) y la introduccin del nuevo departamento de enfermedades infecciosas en
el hospital, que tambin sirve como una referencia Centro para las infecciones difi-culto de tratar.
Las tasas de resistencia de P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter spp. se redujeron
significativamente. En el caso de imipenem, resistencia contra P. aeruginosa se redujo
significativamente de 10% a 3%, mientras que contra K. pneumoniae y Enterobacter spp. su
desarrollo fue totalmente impedido. El hecho de que el consumo de primera y las cefalosporinas
de segunda generacin tambin se redujo en un 26,0% se debe atribuir a la infl uencia del mensaje
a los mdicos del hospital que el predominio de las BLEE en Gram-negativos es el resultado del uso
excesivo y el mal uso de cefalosporina no restringida, y a los esfuerzos de optimizacin de la
duracin de la profilaxis quirrgicas. La reactivacin deaminoglucsidos, cefalosporinas
reemplazar en varios casos, signifi cativamente aument su consumo, pero esto tambin fue
seguido por una cada signifi cativa en las tasas de resistencia. La resistencia de Pseudomonas y
Klebsiella a la piperacilina / tazobactam fue tambin signifi cativamente reducida a pesar del
aumento en el consumo de todos los inhibidores. Esta capacidad de piperacilina / tazobactam se
ha demostrado en otros estudios explotar esta ventaja para reemplazar a cefalosporinas de
tercera generacin y combatir el aumento de la incidencia de las BLEE [13,14]. La resistencia
contra oxacino ciprofl se redujo, pero significativamente slo contra Pseudomonas, a pesar de una
reduccin de 26,0% en el consumo. En un intento anterior para disminuir la resistencia al ciprofl
oxacino en un hospital terciario universitario griega en 1995, todas las quinolonas fueron
estrictamente restringidas, estando disponible slo cuando considerado para indicaciones
teraputicas no sustituibles. Despus de 2 y de la restriccin, el consumo de quinolona se redujo
en un 80% y susceptibilidades se restaura a partir de 55% a 82% para P. aeruginosa y de 65% a
94% para K. pneumoniae [15]. Para oxacino ciprofl, una reduccin mayor y durante un perodo
ms largo, probablemente se necesitan para las reducciones signifi cativas en la resistencia a ser
evidente.

En el programa de restriccin presentado, el papel del grupo de AMT, y particularmente de la ID

del mdico, debe ser resaltado. Hasta cierto punto este estudio aplica herramientas similares a las
de Solomon et al. [16], que audita agentes antimicrobianos con la intervencin y la
retroalimentacin al mdico prescriptor. En este ltimo estudio, el personal se asignaron al azar
por el servicio mdico para recibir ninguna intervencin o uno-a-uno la educacin por un
especialista clnico (detalle acadmico) sobre una base patientspecific, con nfasis en los datos
microbiolgicos, los patrones de resistencia locales, y la literatura clnica.
Este esfuerzo dio lugar a una reduccin del 37% en el nmero de das de oxacino levofl innecesaria
o administracin ceftazidima. Por otra parte, un estudio de intervencin ambidirectional
relativamente reciente mostr una disminucin no puede signifi en productoras de ESBL y K.
pneumoniae en imipenem o piperacilina / tazobactam resistente a P. aeruginosa y A. baumannii,
despus de restringir y la disminucin de tercera generacin de cefalosporina utilizar ya pesar de
un aumento en el consumo de los carbapenems y betalactmicos / combinaciones de inhibidores
de beta-lactamasa [17]. En una base de datos Cochrane revisin sistemtica se concluy que las
intervenciones para mejorar la prescripcin de antibiticos en pacientes hospitalizados tienen
xito y pueden reducir la resistencia a los antibiticos [18]. Recientemente restriccin carbapenem
en 22 hospitales universitarios se asoci con tasas de incidencia ms bajas de carbapenemresistentes de P. aeruginosa [19]. Incluso en el ambiente cerrado de una UCI griego, un programa
de poltica de restriccin reciente de antibiticos fue demostrado ser til en la reduccin del
consumo y en el aumento de la susceptibilidad a Cipro-floxacina y ceftazidima [20].
El reto de la restriccin de los antimicrobianos y su efecto sobre la resistencia a los
antimicrobianos es ed ilustracin con en el estudio de Rahal et al. [21], que, despus de aplicar la
poltica de apreapproved cefalosporinas, report una reduccin del 44% en la incidencia de
ceftazidima resistente Klebsiella lo largo de su centro mdico.
Sin embargo, imipenem sin restricciones que sustituye cefalosporinas fue acompaado por un
aumento de 69% en imipenem resistentes a P. aeruginosa. Este ltimo efecto, caracterizada como
la poltica de "apretar el globo ', no se observ en nuestro estudio, en el que los antibiticos ms
nuevos se limitaron todos a la vez, y aunque se observ un aumento en el consumo de
carbapenem esto no afect a la disminucin de la resistencia tarifas contra los carbapenems.
La influencia positiva de los mdicos de identificacin en la prescripcin de antibiticos en el
presente estudio indica su papel indispensable en el control de restriccin de antibiticos y la
racionalizacin despus de aplicar un programa de educacin docencia presencial, como tambin
se muestra por Lemmen et al. [22].
Aunque el ahorro de costes no era un objetivo del estudio reportado en el presente documento, la
disminucin observada fue significativa, lo que indica, como en otros estudios, que el programa de
restriccin que se aplica es una estrategia rentable para optimizar la prescripcin de antibiticos
[23].

Regmenes antibiticos slo pueden ser eficaces si se aplican intensa y persistente. La poltica de
restriccin descrito se debilit despus de 2002 y despus de la transferencia del departamento
de enfermedades infecciosas de la universidad y de los mdicos de identificacin a otro hospital.
De consumo y de resistencia antibitica tasas aumentaron, como se muestra en las figuras 1 - 3,
favorecido tambin por la introduccin en ese momento de las metalo-beta-lactamasas entre las
cepas de Klebsiella y Pseudomonas.
El estudio presentado indica que las polticas de restriccin multidisciplinares, si intensiva aplicada
y de manera sostenible, pueden reducir el consumo de antibiticos y el costo, mientras que
tambin signifi cativamente la reduccin de las tasas crecientes de resistencia en importantes
nosocomial patgenos gram-negativas