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Palabras Clave:
Resumen
- VIH
- Comorbilidades
Pese a que el mayor acceso al tratamiento antirretroviral ha propiciado una disminucin global
del nmero de nuevas infecciones, la pandemia por el VIH contina siendo un gravsimo problema
mundial de salud pblica. En Espaa la transmisin del VIH es ms frecuente entre hombres que
mantienen relaciones sexuales con hombres y el 46 % de los nuevos diagnsticos son efectuados
de forma tarda. El VIH se caracteriza por infectar muy activamente a los linfocitos T CD4+, provocando una importante reduccin de su nmero, a consecuencia de la cual se producen las infecciones y tumores oportunistas que definen al sida. Asimismo, ocasiona una constante activacin
inmunitaria y un estado inflamatorio crnico que, adems de contribuir notablemente a la deplecin de linfocitos CD4+, originan el proceso de envejecimiento prematuro, el dao multiorgnico y
las neoplasias no definitorias de sida que ocurren en esta enfermedad y que no revierten por completo con el tratamiento antirretroviral.
Keywords:
Abstract
- HIV
- Sida
- Activacin inmunitaria
- Inflamacin crnica
- AIDS
- Immune activation
- Chronic inflammation
- Comorbilities
The access to antiretroviral treatment has contributed to a global decrease in the number of new
HIV infections, although the HIV pandemia continues to be a global challenge. In Spain, HIV
transmission is mainly attributed to sexual relations among men. A 46 % of the new diagnoses has
made lately. HIV infects CD4+ T lymphocytes, inducing an important reduction of the number of
these cells, favoring the opportunistic and neoplastic entities defining AIDS. Likewise, HIV infection
induces a persistent immune activation and a chronic inflammatory state, both implicated in the
decrease of CD4+ T cells number, premature aging, multiorganic damage and non-AIDS defining
neoplasias. The antiretroviral therapy has a limited activity against these immune and inflammatory
activation-related diseases.
Epidemiologa
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el agente
causal del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), se
transmite por tres vas: sexual, parenteral y vertical (durante
el embarazo, el parto o a travs de la lactancia). Existen dos
tipos de VIH: el VIH-1, de amplia distribucin mundial, y el
VIH-2, mucho menos prevalente y circunscrito casi exclusivamente a algunos pases del frica Occidental, por lo que,
en adelante, con la denominacin de VIH nos referiremos al
VIH-1. Segn los ltimos datos publicados por UNAIDS1, a
2893
Etiopatogenia
Estructura y componentes del VIH
El VIH es un retrovirus de forma esfrica y 100-120 nm de
dimetro que est formado por un ncleo o core, un citoplasma y una membrana externa o envuelta. El core, constituido
a su vez por una matriz y una membrana que la envuelve
(nucleocpside), contiene dos cadenas de ARN, nueve genes
(gag, pol, env, tat, rev, nef, vif, vpr y vpu) que regulan la replicacin viral y tres enzimas (transcriptasa inversa, integrasa y
proteasa) esenciales para el ciclo vital del VIH. Tres de los
mencionados genes codifican la formacin de protenas es2894
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Entrada
CD4
gp120/gp41
Maduracin
Transcriptasa
inversa
Decapsidacin
ARN vrico
CR
4/C
CR
CX
Gemacin
ADN retrotranscrito
total o parcialmente
Complejo de
preintegracin
Ensamblaje
Retrotranscripcin
Vpr
Poro nuclear
complex (NPC)
Integrasa
Integracin
Me
m
nu bra
cle na
ar
Sntesis de
protenas
ARN genmico
Provirus
Latencia
ADN no integrado
Procesamiento
del ARNm
Rev
Elongacin
Fig. 1. Ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Tomada de Alcam J, et al.11.
Patogenia y fisiopatologa
La fisiopatologa de la infeccin por el VIH/sida es un proceso sumamente complejo en el que estn involucrados numerosos mecanismos del virus y del hospedador11-13. La secuencia de la misma se inicia, tras atravesar el VIH la barrera
mucosa, con el atrapamiento de este por las clulas dendrticas, las cuales lo transportan por los conductos linfticos aferentes hasta los ganglios linfticos regionales. En ellos, entre
el segundo y tercer da tras de la infeccin, tiene lugar la
presentacin del VIH a los linfocitos CD4+ y la infeccin
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solo propicia la destruccin de los linfocitos CD4+ especfiulterior de los mismos. Una semana despus de la infeccin
se produce la diseminacin hematgena del VIH a todos los
cos, sino tambin de los linfocitos T restringidos contra
rganos, la activacin de los linfocitos CD4+, que al pasar del
otros antgenos, de los linfocitos B y de las clulas NK y
estado de latencia al activado se vuelven mucho ms susceppresentadoras de antgenos12.
Adems de esta destruccin celular debida a un efecto
tibles a la infeccin por el VIH, y una rpida y masiva replicitoptico directo y a la apoptosis inducida por protenas vricacin de este, la cual, a su vez, provoca una gran destruccin
cas (gp120, Tat, Vpr, etc.) as como a la propia respuesta inde linfocitos CD4+. Esta es especialmente intensa (60-80 %)
en el tejido linfoide intestinal (lmina propia de la mucosa y
munitaria (linfocitos CD8+, etc.), la deplecin progresiva de
clulas CD4+ obedece tambin a otros mecanismos no desplacas de Peyer), que constituye la diana principal del VIH,
tructivos, entre los que cabe destacar: a) el bloqueo de la proa consecuencia de la cual este resulta profundamente devasduccin y maduracin de sus precursores en el timo y la mtado11,12,14. Ya en esta fase inicial de la infeccin, el VIH se
integra y acantona en sus reservorios celulares (principaldula sea; b) su secuestro en los ganglios linfticos y el bazo;
mente linfocitos CD4+ en estado de reposo).
c) la senescencia y el agotamiento del sistema inmunitario
Entre las semanas 12 y 16 se establece una respuesta inprovocados por la translocacin microbiana intestinal, la remunitaria celular y humoral, con lo que se inicia la fase crplicacin de virus herpes endgenos y el elevado nmero de
nica de la infeccin. No obstante, dicha respuesta inmunitaciclos de divisin celular que incesantemente han de efectuarria resulta insuficiente, ya que, aunque logra reducir la
se para intentar mantener el pool de linfocitos CD4+ (cada da
se produce 1 billn de virones y se destruyen 108-109 billones
replicacin vrica, tanto la actividad citotxica de los linfocide estas clulas18) as como la fibrosis del tejido linfoide11,12.
tos T CD8+ y de las clulas NK (natural killer) como la capacidad neutralizante de los anticuerpos especficos frente al
En la etapa inicial de la infeccin predomina la destruccin
VIH son incapaces de controlar la infeccin. Ello se debe a
directa y secundaria a apoptosis, mientras que cuando ya se ha
que este utiliza diversos mecanismos de escape, tales como:
establecido la respuesta inmunitaria intervienen tambin los
latencia en reservorios celulares, en los que est a salvo de las
otros mecanismos antedichos, los cuales llegan a ser los preclulas CD8+, inhibicin por Nef de la expresin de CD4 y
ponderantes en las fases avanzadas de la enfermedad.
HLA, gran variabilidad estructural de la envuelta, enmascaPor ltimo, la inflamacin crnica resultante de la activaramiento de los eptopos de neutralizacin, evolucin de vacin inmunitaria, a travs de la secrecin de citoquinas proriantes con mutaciones en los sitios cruciales para la interacinflamatorias (interleucina 6 [IL6], factor de necrosis tumocin con HLA del hospedador, etc., que lo protegen de la
ral alfa [TNF], etc.) y factores procoagulantes, origina dao
accin de los anticuerpos13.
endotelial y tisular sistmico, los cuales, a su vez, causan arComo consecuencia de la deplecin de linfocitos CD4+
teriosclerosis y diversas enfermedades no definitorias de sida
en el tejido linfoide intestinal se produce un paso continuo
(fig. 2)13. El papel central de la activacin inmunitaria en la
de bacterias y otros microorganismos
(translocacin microbiana) a travs de
la mucosa intestinal. Esta translocacin
VIH
microbiana origina una hiperactivacin persistente del sistema inmunitario15, la cual es responsable de una maDeplecin CD4
Deplecin CD4
yor activacin de los linfocitos CD4+, y
Lesin mucosa
esta, a su vez, de un incremento de la
Mal control de patgenos
replicacin vrica y de la destruccin
Alteracin de la barrera
de los propios linfocitos CD4+, espeintestinal
cialmente de los del tejido linfoide inEnfermedades oportunistas
testinal, que se encuentran activados
asociadas a SIDA
Traslocacin bacteriana
por la gran sobrecarga antignica a la
que constantemente estn expuestos.
De esta forma se cierra el crculo vicioMal control de patgenos
ACTIVACIN INMUNE
so que lleva a la debacle al sistema in16
munitario . Hay que resaltar que esta
destruccin afecta esencialmente a los
Disminucin de funcin tmica
Inflamacin
linfocitos de fenotipo memoria (esDisfuncin linfocitaria T y B
Lesin tisular
Deplecin CD4
pecializados en el reconocimiento de
Fibrosis ganglionar
Coagulopata
antgenos extraos), pues para adquirir
esta funcin deben estar activados, y
Enfermedades (neoplasias, envejecimiento)
sobre todo a los especficos frente al
no asociadas a SIDA
VIH, con lo cual este aniquila de forma
preferente los linfocitos encargados de
Fig. 2. Patogenia de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y papel de la activacin
reconocerlo, aumentando as el escape
inmunitaria crnica en el mismo. CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Adap11,12,17
. No
a la respuesta inmunitaria
tada de Klatt NR, et al.31.
obstante, la activacin inmunitaria no
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Historia natural
La infeccin por el VIH consta de dos etapas: a) aguda o
primaria, de 12-24 semanas de duracin y b) crnica, de 7-10
aos de promedio. Desde un punto de vista clnico, esta ltima puede subdividirse, a su vez, en una fase silente y otra
sintomtica, cuya parte ms avanzada es el sida.
Fase aguda
Infeccin aguda
A partir de la primera semana ya puede detectarse la presencia de una carga vrica elevada, la cual refleja la intensa replicacin del VIH que ocurre en ese momento debido a la
inexistencia de una respuesta inmunitaria especfica. Por ello,
y pese a la alta concentracin de virus que existe, no se detectan anticuerpos especficos frente al VIH durante un lapso de
4-12 semanas (periodo ventana o de eclipse), hecho de gran
relevancia diagnstica. Debido a la elevada viremia, el riesgo
de transmisin del VIH es muy alto durante esta fase de la
infeccin22,23, lo que tiene importantes implicaciones epidemiolgicas. Asimismo, se detecta una deplecin ms o menos
cuantiosa de linfocitos CD4+ en sangre perifrica, resultado
de la destruccin de los mismos por el propio VIH, que es
mucho ms intensa en el tejido linfoide intestinal (fig. 3).
Entre las semanas 12 y 16 aparece la respuesta inmunitaria especfica, la cual, pese a ser deficiente, logra reducir la
Sida
108
Viremia plasmtica
(copias ml de plasma)
107
106
105
104
103
Riesgo de transmisin
102
Diversidad viral
10
700
Nmero de clulas/ttulo
600
500
CD8+ citotxico
Clulas T
400
300
CD4 + clulas T
200
100
CD4+ agotamiento en GALT
0
Semanas
Aos
Fig. 3. Evolucin virolgica e inmunolgica de la infeccin por el VIH. Tomada de Simon V, et al.24.
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Infeccin crnica
Durante gran parte de ella la carga vrica se mantiene en
niveles similares al del antedicho set point, aunque vuelve a
aumentar cuando se llega a la fase de sida. Tras recuperarse
parcialmente al final de la fase aguda, el nmero de linfocitos
CD4+ en sangre perifrica inicia una cada paulatina (habitualmente de 50-60 clulas/l/ao), que persiste durante
todo el periodo de infeccin crnica, en la cual se mantiene
la profunda deplecin de los mismos a nivel intestinal (fig. 3).
Desde una perspectiva clnica, la fase silente de la infeccin
crnica se caracteriza por la ausencia total de sntomas o, a lo
sumo, por la presencia de pequeas adenomegalias en las cadenas ganglionares cervicales. Transcurrido cierto tiempo,
por lo general varios aos, y coincidiendo con que la cifra de
linfocitos CD4+ desciende por debajo de 350-300 clulas/l,
suelen presentarse algunas enfermedades oportunistas menores. Ms tarde (promedio de 7-10 aos), cuando la cifra
de linfocitos CD4+ cae por debajo de 200 clulas/mm3, aparecen las enfermedades oportunistas definitorias de sida.
La duracin de esta etapa crnica vara considerablemente de unos pacientes a otros y depende del nivel de viremia
existente durante la misma. Los factores que modifican la
historia natural de la infeccin por el VIH, y por tanto su
duracin, se clasifican en tres grupos, segn dependan del
hospedador, del propio VIH o de la presencia de coinfecciones. Entre los primeros destacan determinados haplotipos de
HLA, estrechamente correlacionados con la progresin o no
progresin de la enfermedad, y diversas variantes genticas
que alteran la expresin de los correceptores celulares CCR5
o CCR212. Entre los relativos al VIH cabe mencionar: la variabilidad antignica del mismo, la infeccin por virus con
tropismo CXCR4, los cuales tienen la capacidad de formar
sincitios y de ser ms citopticos, determinadas mutaciones o
deleciones en sus genes, etc. Entre las coinfecciones merecen
destacarse las producidas por el virus de la hepatitis C, la
tuberculosis y el virus herpes simple tipo 2.
En funcin de la velocidad de progresin a sida, los pacientes pueden ser agrupados en tres categoras: a) progresores rpidos (5-10 %) que desarrollan sida en un lapso de
1-5 aos; b) progresores tpicos (80-85 %) que tardan
7-10 aos de promedio y c) progresores lentos (5-15 %), en
los que la evolucin se demora ms tiempo. En el extremo
ms favorable se hallan los denominados controladores de
lite (menos del 1 %), individuos que se caracterizan por
tener una mayor presencia de alelos HLA protectores y una
vigorosa respuesta de clulas CD8+, y que, en ausencia de
TAR, mantienen la carga vrica plasmtica por debajo de 50
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Estadios de la infeccin
Tradicionalmente se clasificaba a la infeccin por el VIH en
tres estadios clnicos, segn que la persona infectada se hallase en la fase de infeccin aguda, estuviese asintomtica o
mostrase adenomegalias (estadio A), presentase eventos relacionados con la infeccin por el VIH pero no definitorios
de sida (estadio B), o bien enfermedades oportunistas definitorias de sida (estadio C o sida). De forma simultnea, se
catalogaba en tres categoras inmunolgicas (I, II y III),
segn que el recuento de linfocitos CD4+ fuese mayor de
TABLA 2
Linfocitos CD4+a
Estadioa
Diagnstico
de laboratorio
> 500
200-499
3 (sida)
< 200
Desconocido
SD
N clulas/l
Candidiasis esofgicab
> 29
Ausente
14-28
Ausente
< 14
Presente ( 1)
Criptococosis extrapulmonar
SD
SD
500 clulas/l, estuviese comprendido entre 201 y 499 clulas/l o fuese menor de 200 clulas/l, respectivamente.
Pero en 2008 los Centers for Diseases Control (CDC) revisaron la clasificacin de la infeccin por el VIH y la combinaron con la definicin de caso y de sida33. La nueva clasificacin para adultos y adolescentes mayores de 13 aos
(tabla 1) exige un diagnstico de laboratorio confirmado y
comprende cuatro estadios, tres de ellos (1, 2 y 3) correlativos en funcin de la situacin inmunolgica y clnica y
otro denominado desconocido que engloba a los pacientes carentes de informacin respecto al nmero y porcentaje de linfocitos CD4+ y la existencia de enfermedades definitorias de sida (tabla 2)33.
b
c
que, para descartar estos por completo, todo resultado positivo debe ser ratificado mediante una prueba confirmatoria35.
Para poder efectuar el diagnstico en lugares donde no
es posible hacerlo con las tcnicas habituales de cribado o en
situaciones en las que urge saber si una persona est infectada o no, pueden realizarse pruebas serolgicas de deteccin
rpida (dot-blot, aglutinacin, etc.) que no necesitan aparatos
y mantienen una buena sensibilidad y especificidad diagnsticas. Con el mismo fin, se ha desarrollado una prueba de
deteccin rpida en saliva (OralQuick), aunque es preciso
tener en cuenta que todo resultado positivo de la misma debe
ser confirmado con las tcnicas diagnsticas habituales34.
En lo que respecta a las pruebas confirmatorias, la ms
utilizada es el Western blot (WB), que detecta anticuerpos
frente a las glicoprotenas de la envoltura gp160, gp120 y
gp41, a las codificadas por el gen gag p55, p24 y p17 y a las
protenas enzimticas p66, p51 y p311. Dichas protenas se
separan mediante electroforesis y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa sobre la que se aade el suero del paciente. Si este posee anticuerpos frente a una determinada
protena, se origina una banda en el sitio correspondiente35.
El resultado de la prueba de WB puede ser: positivo (presenMedicine. 2014;11(49):2893-901
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retrospectiva. Los sntomas ms habituales son: fiebre o febrcula (60-75 %), astenia (30-68 %), mialgias (18-49 %),
exantema (8-48 %), cefalea (47 %), odinofagia (16-40 %),
adenomegalias (6-39 %), artralgias (30 %), sudoracin nocturna (28 %), diarrea (17-27 %) y vmitos (20 %)36-38 que,
combinados entre s, conforman tres sndromes principales:
pseudogripal, mononuclesico y febril-exantemtico. Las
manifestaciones clnicas suelen aparecer entre la primera y la
cuarta semana tras la infeccin, coincidiendo con la fase de
viremia elevada, y generalmente duran unos pocos das. Con
mucha menor frecuencia cursa con complicaciones neurolgicas (meningoencefalitis, mielitis, polirradiculoneuritis,
etc.), y ms raramente an con infecciones oportunistas graves (neumona por Pneumocystis jiroveci, candidiasis esofgica,
retinitis por citomegalovirus, etc.) debidas a una linfopenia
CD4+ muy profunda. Los sntomas clnicos pueden acompaarse de anomalas inespecficas de laboratorio tales como
trombopenia, leucopenia, elevacin de las transaminasas, etc.
Tanto la mayor intensidad como un mayor nmero de
sntomas durante la infeccin aguda se asocian con un set
point de carga vrica ms elevado al final de la misma y con
una progresin ms rpida a sida16,37,39. Pese a la trascendencia que la deteccin de la primoinfeccin tiene para la prevencin de la transmisin del VIH22,23 y de la progresin de
la enfermedad37,39, en la mayora de los casos, dada la inespecificidad y trivialidad de su cuadro clnico, el diagnstico de
la misma no llega a efectuarse. Para evitar esta circunstancia
es preciso tener siempre un alto ndice de sospecha. A este
respecto, la presencia de un sndrome vrico en adultos, bien
sea pseudogripal, mononuclesico o exantemtico, debe hacer considerar la posibilidad de una primoinfeccin por el
VIH, especialmente en individuos que hayan tenido exposiciones de riesgo para la transmisin de este. El mtodo diagnstico ms sensible de primoinfeccin por el VIH es la deteccin de cidos nucleicos vricos, puesto que las pruebas
serolgicas son negativas hasta que no se desarrollen anticuerpos especficos, lo que generalmente ocurre varias semanas ms tarde (periodo ventana).
Por ltimo, en lo que respecta a la terapia de la infeccin
aguda, el inicio generalizado del TAR en esta fase es an
controvertido, pues sus potenciales beneficios clnico-inmunolgicos a largo plazo son desconocidos. No obstante, por
todo lo antedicho, se recomienda iniciarlo en pacientes sintomticos cuyas manifestaciones clnicas duren ms de una
semana, presenten afectacin neurolgica o de cualquier
otro rgano, o bien sufran enfermedades oportunistas relacionadas con la inmunodeficiencia celular40. Asimismo, tanto
en pacientes con sntomas como sin ellos, se recomienda iniciar el TAR cuando el recuento de linfocitos CD4+ sea inferior a 350/l o el tropismo vrico sea no-R5 (R4 o dual), as
como en las mujeres embarazadas cuya infeccin ocurra durante la gestacin y en todas las dems circunstancias que,
con independencia de la cifra de linfocitos CD4+, constituyen indicaciones para el inicio del TAR durante la infeccin
crnica40. Cuando se inicia el TAR, se recomienda hacerlo
siempre tras haber efectuado sendas pruebas genotpicas de
resistencia y de tropismo vrico, con los mismos regmenes
que en la infeccin crnica y tambin, al igual que en esta,
administrarlo por tiempo indefinido40.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
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