Biochim Biophys Acta . Autor manuscrito; disponible en PMC 2014 Dic 1.

Publicado en forma editada final como:

Biochim Biophys Acta. 2013 Dec; 1833 (12): 10.1016 / j.bbamcr.2013.06.028.
Publicado en Internet el 2013 Jul 10. doi: 10.1016 / j.bbamcr.2013.06.028
PMCID: PMC3834229
NIHMSID: NIHMS509150

mecanismos de muerte celular ER estrs inducido

Renata Sano 1 y John C. Reed 1, *
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Abstracto
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1. Introduccin
El retculo endoplsmico (ER) es el orgnulo intracelular central en la va secretora. Es
responsable de la translocacin de protenas, plegamiento de protenas, y de la protena
despus de la traduccin modificaciones que permiten el transporte posterior de las
protenas en el aparato de Golgi y en ltima instancia a las vesculas de secrecin o en
la pantalla en la superficie de plasma. Las perturbaciones en la funcin ER, un proceso
llamado "ER-estrs", desencadenan la respuesta desplegada protena (UPR), una
coleccin bien orquestada de reacciones de transduccin de seales intracelulares
diseados para restaurar la homeostasis de protenas. El UPR se distingue por la accin
de tres protenas de sealizacin con nombre IRE1 (inositol-requiere protena-1),
PERK (protena quinasa RNA (PKR) -como ER quinasa), y ATF6 (factor activador de
la transcripcin 6). En condiciones fisiolgicas, los dominios luminales de protenas
PERK y ATF6 se unen a la chaperona ER residente de BiP (protena de unin de
inmunoglobulina), que los mantiene inactivo. Cuando las protenas no plegadas se
acumulan en el ER, bip se libera de estos complejos para ayudar en el plegamiento de
las protenas acumuladas [ 1 ]. En comparacin con los moduladores de la UPR Perk y
ATF6, que se modulan por asociacin con bip, IRE1 parece se activan cuando las
protenas no plegadas se unen directamente a la misma. Tras la activacin, Perk, IRE1
y ATF6 inducir eventos de transduccin de seales que alivian la acumulacin de

protenas mal plegadas en la sala de emergencia mediante el aumento de la expresin de

ER chaperones, inhibiendo la entrada de protenas en el RE al detener la traduccin del
ARNm, y la estimulacin del transporte retrgrado de protenas mal plegadas desde el
RE en el citosol para la ubiquitinacin y la destruccin por un proceso llamado ERAD
(degradacin ER-asistida).
Esta revisin se centra en los (a) las vas de transduccin de seales implicadas en el
EPU y sus conexiones con los mecanismos de muerte celular; (B) los mecanismos de la
UPR-ER independientes de la muerte celular inducida por el estrs, (c) supresores de
ER muerte celular mediada por el estrs; (D) el estrs ER y la autofagia; y (e)
enfermedades en las que el estrs ER desempea un papel patolgico.
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2. estrs ER, la sealizacin de la UPR, y la regulacin de la

muerte celular
En condiciones de estrs ER cuando es crnico prolongado y la carga de protenas en el
RE es muy superior a su capacidad de plegado, la disfuncin celular y la muerte celular
a menudo se producen. Entre las vas de sealizacin de la UPR IRE1 es una molcula
clave que funciona como un restato capaz de regular el destino celular. Varios estudios
apoyan el concepto de que IRE1 se une directamente a las protenas no plegadas,
incluyendo estudios estructurales del ncleo conservado de la levadura dominio IRE1
ER luminal, el anlisis de las interacciones de pptidos sintticos con IRE1a in vitro, y
estudios de interaccin de protenas a cabo utilizando clulas intactas [ 1 ]. En este
modelo, bip no es fundamental para cambiar la UPR y fuera como antes se crea. En
lugar de ello, bip desensibiliza IRE1 a niveles bajos de estrs y acta como un
temporizador para modular el tiempo de respuesta al nivel de estrs, ayudando IRE1
desactivacin una vez que se restablece la homeostasis ER. Varias lneas de evidencia
sostienen que las salidas alternativas de destinos opuestos mediadas por IRE1 aguas
abajo de sealizacin dictan celulares (supervivencia o muerte) durante el estrs, los
cuales estn muy influenciadas por la intensidad y la longevidad de estrs ER [ 2 ].
IRE1 es una protena transmembrana que consiste en un dominio N-terminal sensor
luminal, un nico dominio transmembrana y citoslica efector C-terminal que es
responsable tanto de la protena quinasa y actividades endoribonuclease. La
acumulacin de protenas desplegadas en el RE estimula IRE1 oligomerizacin en
membranas del RE y la autofosforilacin del dominio citoslico de IRE1 [ 3 ]. El
dominio de RNasa procesa un intrn de la caja de X-protena de unin-1 (XBP-1)
mRNA para permitir la produccin de la protena XBP-1. De nota, XBP-1 no es el
nico ARN dirigida por la actividad de RNasa de IRE1. Por ejemplo, IRE1 tambin
controla su propia expresin mediante la escisin de su propio ARNm [4 ]. Por otra
parte, IRE1 escinde microRNAs que controlan los niveles de proteasas de muerte
celular de la familia de las caspasas. La protena XBP-1 se une a los promotores de
varios genes implicados en UPR y ERAD (degradacin ER-asistida) para restaurar la
homeostasis de protena y promover la citoproteccin.

Adems de su funcin citoprotectora, IRE1 tambin estimula la activacin de la

apoptosis-sealizacin de la quinasa-1 (ASK1), que causa la activacin aguas abajo de
estrs quinasas quinasa Jun-N-terminal (JNK) y MAPK p38 que promueven la
apoptosis [ 5 ]. Entre los sustratos inductores de la apoptosis de JNK son Bcl-2 y Bim,
que se inhiben y activado, respectivamente, por JNK fosforilacin [ 6 , 7 ]. Adems,
MAPK p38 fosforila y activa el factor de transcripcin CHOP, que causa cambios en la
expresin de genes que favorecen la apoptosis, incluyendo el aumento de expresin de
Bim y DR5, mientras que disminuye la expresin de Bcl-2 [ 8 , 9 ]. Recientemente, se
demostr regulado decaimiento IRE1 dependiente de mRNA (Ridd) para reducir ER
mRNAs localizadas tanto en los insectos ( Drosophila ) y clulas de mamferos (ratn)
[ 10 ] [ 11]. El proceso Ridd dirige selectivamente y degrada mRNAs que codifican
protenas implicadas en el plegamiento de protenas. Activacin prolongada de la
sealizacin de Ridd puede promover la muerte celular a travs de un proceso que se
muestra a ser dependiente del estado conformacional de IRE1.Mecanismos que
median ridd activado por IRE1 son an desconocidos y requieren una mayor
investigacin.
ATF6 es un factor transcripcional que al ER estrs transloca al compartimento de Golgi
donde se escinde por la accin de dos proteasas. El sitio-1 serina proteasa (S1P) escinde
ATF6 en el dominio luminal, mientras que la porcin N-terminal se escinde
posteriormente por la metaloproteasa sitio-2 proteasa (S2P). El escindido dominio
citoslico N-terminal de ATF6 entonces se transloca al ncleo donde se une a elementos
de respuesta ATF / cAMP (CRE) y elementos de respuesta al estrs ER (ERSE-1) para
activar genes diana tales como bip, Grp94 y CHOP. En algunas clulas y tejidos, ATF6como de tipo bZIP factores de transcripcin tales como OASIS, CREB-H, Tis40 y
Luman tambin participan en la transduccin de seales UPR [ 12 ].Curiosamente, los
experimentos funcionales en un modelo de isquemia / reperfusin mostraron que ATF6
protegida cardiomiocitos mediante la induccin de la expresin de la protena disulfuro
isomerasa 6 (asociadoPDIA6 de genes), que codifica una enzima ER que cataliza la
formacin de enlaces disulfuro de la protena y por lo tanto ayuda con el plegamiento
de protenas en el lumen del ER [ 13 , 14 ]. Adems, el estrs ER tambin puede regular
la expresin gnica a travs de los cambios mediados por TF6 en los niveles de microARN, donde se ha planteado la hiptesis de que ATF6 mediada baja regulacin de miR455 propugne expresin de calreticulina que ha sido mostrar a atenuar el estrs ER
despus de la isquemia . Por lo tanto, esta regulacin puede contribuir a los efectos
protectores de ATF6 en el corazn [ 15 ].
PERK es la protena principal responsable de la atenuacin de la traduccin de ARNm
bajo estrs ER, impidiendo afluencia de protenas recin sintetizadas en el
compartimento de ER ya se ha subrayado. Esta atenuacin de traslacin est mediada
por la fosforilacin de la traduccin eucaritica factor de iniciacin 2 (eIF2). La
fosforilacin de eIF2 inhibe el reciclaje de eIF2 a su forma activa unida a GTP, que
se requiere para la fase de iniciacin de la sntesis de la cadena de polipptido. La
fosforilacin de eIF2 tambin permite la traduccin preferencial de genes UPRdependientes tales como el factor de transcripcin activador 4 (ATF4). Objetivos
importantes impulsados por ATF4 son CHOP (factor de transcripcin C / EBP protena

homloga), GADD34 (detencin del crecimiento y dao en el DNA inducible 34), y

ATF3. Adems elF2, PERK tambin puede fosforilar eritroide nuclear 2 p45relacionado con el factor 2 (NRF2), que contribuye a la disociacin de la Nrf2 Keap1
complejo y promueve la expresin de genes que contienen elementos de respuesta
antioxidante (ARE), la prevencin del estrs oxidativo mediante la induccin de genes
antioxidantes tales como hemo oxigenasa 1 (HO-1) [ 16 ].
Si los diversos mecanismos-UPR inducida fallan en aliviar el estrs ER, tanto las vas
intrnseca y extrnseca de la apoptosis pueden llegar a ser activado ( Figura 1 ). Los
jugadores que participan en la respuesta de muerte celular incluyen (i) la induccin
PERK / eIF2 dependiente del factor de transcripcin pro-apopttica CHOP; (ii) la
activacin IRE1 mediada por TRAF2 (necrosis tumoral receptor del factor asociado
factor de 2), que estimula la ASK1 (de regulacin de la seal de apoptosis quinasa 1) /
JNK (c-Jun amino terminal quinasa) cascada de quinasa, y (iii) Bax / Bcl2 reguladas
Ca 2 + liberacin de la sala de emergencias. CHOP / GADD153 (detencin del
crecimiento / daos en el ADN) desempea un papel convergente en el EPU y se ha
identificado como uno de los mediadores ms importantes de la protena de la apoptosis
inducida por el estrs ER (revisado por [ 17 ]). Objetivos de la apoptosis relevante del
factor de transcripcin CHOP incluyen (i) GADD34; (ii) DR5 (TRAIL-Receptor 2), una
de la superficie celular del receptor de muerte caspasa-activacin de la familia Tumor
Necrosis Factor Receptor; y (iii) Ero1 (retculo endoplasmtico oxidorreductasa-1),
que hyperoxidizes el ER y promueve la muerte celular. Ero1 tambin puede activar el
receptor de inositol trifosfato (IP 3 R) estimular excesiva Ca 2+ transporte desde el ER a
la mitocondria, y desencadenando as la muerte celular [ 18 ]. La activacin mediada
por CHOP-de GADD34 promueve la desfosforilacin de protenas de elF2 revertir
inhibicin de la traduccin [ 19 ]. La liberacin de la inhibicin de la traduccin
contribuye a la acumulacin de protenas desplegadas en el compartimiento del ER y, al
mismo tiempo, permite la traduccin de los ARNm que codifican las protenas proapoptticas. Otro posible mecanismo por el cual CHOP induce apoptosis es a travs de
la inhibicin directa de Bcl-2 transcripcin [ 20 ] y la induccin de la expresin de Bim
[ 8 ].

Figura 1
retculo endoplasmtico (ER) de sealizacin de estrs
Mecanismos inducidos por el estrs ER adicionales que contribuyen a la muerte celular
pueden incluir la activacin de la funcin quinasa de IRE1 que implica la activacin de
p38 MAPK y ASK (discutido anteriormente en este artculo), donde p38 MAPK activa
CHOP travs de la fosforilacin de su dominio de transactivacin [ 21 ]. Adems, se
presentan tanto p38MAPK y JNK para promover la fosforilacin y la activacin de proapoptticos protena Bax [ 22 ]. Entre los mecanismos de muerte celular inducida por
las protenas pro-apoptticas Bax y Bak [ 22 ] es su unin y patolgico activacin de
IRE1 [ 23 ] ( Figura 1 ).
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3. UPR ER-independiente de sealizacin de estrs y la muerte

celular
3.1. Calcio
El lumen del RE es la principal de almacenamiento intracelular de Ca 2 + y
Ca 2+ chaperones unin a mediar en el correcto plegamiento de las protenas en el lumen
del ER. Est bien establecido que el Ca 2+ trfico dentro y fuera de la ER regula una
diversidad de respuestas celulares y la sealizacin de las vas de transduccin de

inters para la respuesta al estrs, la modulacin de los procesos de transcripcin, y el

desarrollo. Por ejemplo, la liberacin aguda de Ca 2+ de la ER puede accionar una
variedad de mecanismos de sealizacin que promueven la muerte celular
principalmente por Ca 2+ muerte celular mitocondrial mediada por [ 24 ]. Por el
contrario, los pulsos de Ca 2+ entregados a travs de IP 3 Rs en los sitios de contacto de
ER y las mitocondrias promueven la fosforilacin oxidativa, que sostiene los niveles de
ATP y la supervivencia celular [ 25 ] [ 26 ]. Otras protenas involucradas en ER
Ca 2+ apoptosis mediada son Bax y Bak. Transitorios sobreexpresin de Bax da lugar a
la liberacin de ER Ca 2+ , con el consiguiente aumento de Ca mitocondrial 2+ y el
aumento de citocromo c liberacin. En el contrato, las clulas con deficiencia de ambos
Bax y Bak han reducido Ca 2 + liberacin de ER a la estimulacin con IP 3 y otra ER
Ca 2+ agentes -la movilizacin ( Figura 1 ) [ 26 ]. Calreticulin, un importante Ca 2
+
vinculante chapern ER es tambin un componente clave para el plegamiento de las
protenas recin sintetizadas y para otras vas de control de calidad del ER. Por lo tanto,
las fluctuaciones de los niveles de Ca 2+ en la sala de emergencias pueden afectar
gravemente a la capacidad de plegado y la muerte celular gatillo. Por ejemplo,
fibroblastos de embriones calreticulin deficientes han deteriorado Ca inducida por
agonistas 2+ liberacin y eliminacin de este gen en embriones es letal [ 27 ]. En
resumen, las alteraciones en Ca 2+ dinmicas parecen jugar un papel esencial no slo en
la sala de emergencia, sino tambin algunos mecanismos asociadas a estrs ER de la
muerte celular.
3.2. MEKK1 (MAP3K4)
Recientemente, Kang et al [ 28 ] han identificado una nueva va de sealizacin donde
Cdk5 y MEKK1 induce la apoptosis en una Drosophila modelo de la retinitis
pigmentosa, con independencia de los tres poderes del EPU cannicas, IRE1,
gratificacin y ATF6. Los estudios in vivo en la mosca mostr que Cdk5 fosforila
MEKK1 (ortlogo humano = MAP3K4) para activar la va de sealizacin de JNK en
respuesta al estrs ER. Ablacin de esta va retras asociado con la edad degeneracin
de la retina en la Drosophilamodelo de la retinitis pigmentosa, donde un mutante
rodopsina imitando el alelo dominante autosmico de los seres humanos afectados se
expres en el ojo de mosca.
3.3. membrana del RE reorganizacin
Los estudios interesantes de Varadarajanv, et al. [ 29 ] han descubierto una nueva
respuesta al estrs celular que se caracteriza por un pulso, pero reversible,
reorganizacin de membranas del RE que se produce independientemente de la UPR, lo
que resulta en problemas de transporte ER y la funcin que culmina en la muerte
celular. Agregacin membrana ER estaba regulada, en parte, por los miembros de la
familia Bcl-2 anti-apoptticas, en particular MCL-1. Utilizando la correlacin de
conectividad, que informaron de la presencia generalizada de esta respuesta de estrs
mediante la identificacin de varios productos qumicos estructuralmente diversos de
diferentes clases farmacolgicas, incluyendo antihistamnicos, medicamentos contra la

malaria, y los antipsicticos, que inducen la reorganizacin ER membrana. Adems,

demostraron que la agregacin de membrana ER puede dar lugar a consecuencias
patolgicas.
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4. Los supresores de tensin inducida ER-apoptosis

4.1 Bax-inhibidor 1 (BI-1 / Tmbim6)
BI-1 (Tmbim6) es una protena multi-transmembrana altamente conservado que se
encuentra predominantemente en el ER. BI-1 se ha caracterizado como una protena
pro-supervivencia en el contexto de estrs ER. Este establecimiento situado en favor de
la supervivencia se ha manifestado en contra de una gran cantidad de insultos celulares,
tales como Ca 2+ fluctuaciones, especies reactivas de oxgeno, la acidificacin citoslica,
la acumulacin de protenas desplegadas, la falta de oxgeno, y alteraciones en el
metabolismo [ 30 ]. La relevancia fisiolgica de BI-1 fue descrito por primera vez por
Chae, et al. que demostr que BI-1 suprime una va de apoptosis relacionado con el
estrs ER en diversos tipos de clulas cultivadas y en ratones in vivo [ 31 ]. En
contraste, las clulas BI-1-deficientes muestran una alta sensibilidad a la apoptosis
inducida por los agentes de estrs ER como thapsigargin y tunicamicina, pero no a
estimuladores de la vas extrnseca e intrnseca mitocondrial de la muerte celular. En el
mismo estudio, tambin se demostr que el BI-1 reduce liberable Ca 2+ desde el RE. BI1 se ha demostrado asociarse con Bcl-2 miembros de la familia Bcl-2 (/ Bcl-X L ) y
operar aguas abajo de estas protenas para regular ER Ca 2 + homeostasis [ 32 ]. Las
clulas que sobre-expresan BI-1 han reducido las concentraciones luminales de Ca 2+ en
la sala de emergencia, mientras que las clulas en las que BI-1 est sometida a ablacin
tienen mayores niveles de estado estacionario de Ca libre 2 + + en la sala de
emergencias. La reconstitucin de un pptido C-terminal de BI-1 en lpidos-bicapas ha
sugerido que BI-1 puede formar un Ca 2+ poro permeable que da cuenta de su capacidad
para aumentar la tasa de fuga pasiva de Ca 2+ desde el ER [ 33 ] , pero otro punto de
datos para un papel de la BI-1 en la modulacin de Ca 2 + flujo a travs de IP 3 Rs
[ 34 ]. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que BI-1 modula la bioenergtica a
travs de una IP 3 forma R-dependiente, presumiblemente por el impacto de la medida
en que Ca 2+ se transport de ER en la mitocondria a travs de IP 3 Rs en los sitios de
contacto de estos orgnulos [ 25 ].
Se ha informado de que BI-1 suprime la actividad IRE1 en ambos modelos de la
mosca y el ratn de estrs ER mediante la formacin de un complejo con IRE1, que
luego se anula su actividad endorribonucleasa [35 ]. Por ejemplo, la anulacin del gen
que codifica la BI-1 conducido de forma sistemtica a la hiperactividad de la va
IRE1. Por el contrario, las clulas que sobreexpresan BI-1 demostraron una reduccin
de IRE1 quinasa y la actividad endorribonucleasa, mientras que un mutante C-terminal
de BI-1 que no puede enlazar IRE1 no suprimi la actividad IRE1 y careca de
actividad citoprotectora. La activacin del estrs quinasa inducida por el estrs ER
tambin es mitigado por la BI-1 [ 36 ], lo que tiene implicaciones para el control tanto

de la muerte celular y la autofagia. Adems, la deficiencia de BI-1 tambin aumentan el

ER de expansin / Golgi y la actividad secretora de las clulas B primario, funciones
controladas por XBP-1, un importante efector aguas abajo de IRE1.
En resumen, BI-1 parece proporcionar citoproteccin contra el estrs ER a travs de dos
mecanismos: (a) la regulacin de los que descansan ER Ca 2+ niveles y (b) la inhibicin
de la sealizacin IRE1 (que inicia la activacin del estrs quinasa) ( Figura
2 ). Queda por determinar si estos dos papeles en sinergia para conferir los beneficios
citoprotectores de BI-1 contra el estrs ER. Con este fin, un anlisis de BI-1 mutantes
que abroga diferencialmente ya sea ER Ca 2+ regulacin o actividad endorribonucleasa
IRE1 sera altamente informativo para comparar la importancia relativa de estas dos
funciones como pertenece a la citoproteccin contra el estrs ER.

Figura 2
doble funcin de BI-1 en el estrs ER y la autofagia
Otro miembro de la familia Tmbim, Tmbim-3, recientemente, tambin ha sido
implicado en la regulacin de ER Ca 2+ , pero no IRE1 sealizacin [ 37 ]. Por lo tanto,
la redundancia de BI-1 (Tmbim6) y Tmbim3 se debe considerar en la interpretacin de
los datos en cualquiera de estos genes fue noqueado o su expresin fue silenciada
experimentalmente.
4.2. Bcl-2 / Bcl-X L
Adems de su papel en la ruta mitocondrial de la apoptosis, Bcl-2 de protenas tales
como Bcl-2 y Bcl-xL tambin se localizan en la membrana del ER y son de proteccin
contra el estrs ER. Se cree que esta funcin citoprotectora se debe principalmente a la
capacidad de Bcl-2 para reducir los niveles de estado estacionario de ER Ca 2 + a travs
de IP 3 Rs. El papel protector de la Bcl-2 en la regulacin de ER Ca 2+puede ser inhibida
por la fosforilacin de JNK mediada [ 38 ]. Fosforilada Bcl-2 pierde su funcin antiapopttica al no unirse a pro-apoptticas "BH3-slo" miembros de la familia Bcl-2 y / o

el aumento de Ca 2 +liberacin de la ER, que se asocia con las mitocondrias Ca 2+ la

captacin y la apoptosis. Se ha informado de que las protenas pro-apoptticas Bax y
Bak tambin se localizan en la sala de emergencias en el que antagonizan la ER
Ca 2+ modulacin de actividades de Bcl-2 y Bcl-X L [ 39 ]. Adems, Bax y Bak
informes, se unen a IRE1, dando como resultado su activacin patolgica [ 23 ], que a
su vez est neutralizado por anti-apopttica de Bcl-2 o Bcl-X L . Por ltimo, dado que el
CHOP induce la expresin de pro-apopttica BH3-nica protena Bim durante el estrs
ER, protenas anti-apoptticas tales como Bcl-2 y Bcl-X L es probable que desempeen
un papel protector contra el estrs ER a otros niveles, tambin.
4.3. Los microARN
Nuevas datos han sugerido que los microARNs pueden o bien modular el estrs ER o
ser activada por el estrs ER. Por ejemplo, la induccin mediada por Perk de miR30c-2
* se estimula al estrs ER y se correlaciona con la baja regulacin de XBP-1 empalme y
el compromiso a la muerte celular [ 39 ]. Por el contrario, el miR-211 tambin ha sido
identificado como un objetivo de beneficio que facilita la adaptacin en favor de la
supervivencia. Chitnis, et al. mostr que la microRNAs miR-221 se asocia con la
apoptosis CHOP mediada durante el estrs ER [ 40 ]. En este sentido, la apoptosis
inducida por el estrs ER segn los informes, reforzada por el miR-221/222 imita y
atenuada por los inhibidores de miR-221/222. La promocin de la apoptosis por el miR221/222 durante el estrs ER se asoci con p27 (Kip1) - y la regulacin del ciclo celular
mediada por ERK MEK /. Por otra parte, Behrman, et al. elegantemente demostr que
CHOP regula miR-708, que desempea un papel homeosttico en las clulas
fotorreceptoras varilla de mamferos, mediante la prevencin de cargas excesivas
rodopsina en el ER [ 41 ]. Adems, unidas longitudinalmente XBP-1 es necesaria para
la asociada al estrs ER miR-346 de induccin. Los genes diana de miR-346 regulan la
respuesta inmune e incluyen los principales productos del complejo de
histocompatibilidad (MHC) de clase I de genes, genes inducidos por el interfern, y el
antgeno ER pptido transportador 1 (TAP1). Dado que la funcin TAP es necesaria
para la presentacin de antgenos asociados I-MHC de clase adecuada, este estudio
proporciona una explicacin mecanicista novedoso para la reduccin de MHC de clase I
asociada a la presentacin de antgenos durante el estrs ER. Recientemente, se
encontr que la actividad sostenida IRE1 ARNasa causa la rpida descomposicin de
microARN (miR-17, -34a, -96 y -125b) que normalmente reprimen la caspasa-2 mRNA
[ 42 ]. Los mecanismos moleculares e implicaciones de los microARN y la respuesta al
estrs ER esperan una mayor investigacin.
4.4. supresores adicionales de ER apoptosis inducida por el estrs
La estimulacin de los receptores de muerte de la familia TNF-de la superficie celular
activa la caspasa-8, que se dirige a un nmero limitado de sustratos incluyendo Bap31,
una protena de membrana integral de la ER. El fragmento de escisin p20 Bap31 de
caspasa puede dirigir las seales pro-apoptticos entre el RE y las
mitocondrias. Expresin de adenovirus de p20 caus una pronta liberacin de

Ca 2+ desde el RE, la absorcin concomitante de Ca 2+ en la mitocondria, y la captacin

mitocondrial de Drp1, una protena relacionada con dynamin que media la escisin de
la membrana mitocondrial externa, lo que resulta en la fragmentacin y dramtica fisin
de la red mitocondrial. Adems, la expresin de p20 prolongada en su propia activacin
de la caspasa en ltima instancia inducida y la apoptosis a travs de la mitocondria
iniciada apoptosome va. Por lo tanto, se ha sugerido que la caspasa-8 escisin de
Bap31 en el ER estimula Ca 2 + -fisin mitocondrial dependiente, la mejora de la
liberacin de citocromo c [ 43 ]. Estudios adicionales demostraron que la resistencia de
clulas tumorales a ER apoptosis inducida por el estrs fue mediada en parte por los
niveles de expresin de calnexina y su asociacin con Bap31, con calnexina suprimir
Bap31cleavage [ 44 ].
La familia de protenas bolsa (Bcl-2 athanogene asociado) consta de 6 polipptidos
evolutivos conservadas (Bag1-Bag6) [ 45 ]. Ellos comparten al menos una copia del
dominio BAG que consiste en tres hlices alfa que interaccionan con y modulan la
actividad de la chaperona molecular Hsp70. Varias de las protenas Bolsa han sido
implicados en el control de la apoptosis. Bag5 se sobreexpresa en el tejido prosttico
maligno y sus niveles se incrementan despus de la induccin ER-estrs. Tras el estrs
ER, Bag5 se traslada desde el citoplasma a la sala de emergencias e interacta con el
ER-residente chaperona Bip y mejora su actividad ATPasa. Bag5 sobre-expresin en
clulas de cncer de prstata segn informes inhibe la apoptosis inducida por el estrs
ER-en la respuesta de la protena desplegada por la supresin de la actividad PERKeIF2-ATF4, al tiempo que mejora el eje IRE1-XBP1 de esta va. Las clulas que
expresan altos niveles de Bag5 demostraron una reduccin de la sensibilidad a la
apoptosis inducida por diferentes agentes, mientras que Bag5 baja regulacin produjo
un aumento de la muerte celular inducida por estrs [ 46 ].
Bifuncional Apoptosis Regulador (BAR) es una protena de mltiples dominios que se
identific originalmente como un inhibidor de la muerte celular mediada por Bax. BAR
es altamente expresado en el cerebro donde ejerce un papel citoprotector contra muchos
estmulos de apoptosis, como el estrs ER [ 47 ].La funcin mecnica de BAR en la
proteccin contra el estrs ER fue delineada por Rong y col., Que elegantemente
demostr que BAR es una ubiquitina ligasa E3 ER-asociado que estimula la cifra de
negocios de la protena BI-1. En concreto, las funciones de barras como un tipo anillo
E3 ligasa ER-asociados, interacta con BI-1, promoviendo la degradacin de BI-1, la
eliminacin de una influencia inhibidora sobre la sealizacin IRE1. Por otra parte, la
rpida disminucin de los niveles de protena BAR durante el estrs ER sugiere que la
modificacin posterior a la traduccin de BI-1 es dinmico y podra contribuir a la
represin selectiva de IRE1 sealizacin en clulas de someterse prolongado estrs ER
[ 48 ].

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5. ER estrs y la autofagia
Estrs ER conduce a la activacin de dos vas de degradacin de protenas, la
ubiquitina-proteasoma va ERAD y la degradacin de protenas lisosoma mediada a
travs de la autofagia (revisado en [ 49 ]). ERAD implica retro-translocacin de
protenas no plegadas ER al citosol donde son degradados por ubiquitina y el
proteasoma. Cuando la acumulacin de protenas mal plegadas o no plegadas excede la
capacidad de ER, la autofagia puede ser inducida como respuesta secundaria a degradar
las protenas acumuladas y as aliviar el estrs ER. Aunque ERAD es reconocido como
el mecanismo celular predominante para la eliminacin de protenas desplegadas en el
contexto de estrs ER, una diversidad de estudios han demostrado que la autofagia
puede ser potentemente activa por el estrs ER ( Figura 3 ).

figura 3
Diafona de estrs ER y la autofagia
La autofagia es el proceso mediante el cual macromolculas celulares y componentes
organellar son secuestrados dentro de las vesculas de doble membrana y se entregan a
los lisosomas para la degradacin y el reciclado de sustratos bioenergticos. Estudios
pioneros en la levadura delineados muchos de los componentes esenciales de la
maquinaria de la autofagia, posteriormente confirmado y ampliado en los sistemas de
mamferos [ 50 ]. La formacin de la membrana autophagosome requiere la accin
secuencial de numerosas protenas implicadas en la nucleacin de la vescula, el
alargamiento, la fusin con lisosomas y degradacin final de sustratos envueltos. El
primero proceso de regulacin implica la supresin de la quinasa mTOR Ser / Thr, que
bloquea la autofagia por la fosforilacin de Atg13, y la disociacin de esta protena a
partir de un complejo formado por ATG1 (una protena quinasa) y Atg17. Por lo tanto,
cuando se convierte en mTOR inhibe, por ejemplo, rapamicina, se induce la

autofagia. El primer paso de nucleacin de vesculas es la activacin de Vps34, una

clase III fosfatidilinositol 3-quinasa, que se asocia con un complejo formado por
Beclin-1, la irradiacin UV gen supresor de tumor asociada a la resistencia (UVRAG) y
la quinasa Vps15 / p150. Beclin-1 tambin puede interactuar con la protena antiapopttica de Bcl-2 en el ER, con Bcl-2 la inhibicin de la inanicin inducida por la
autofagia [ 51 ]. La siguiente fase de elongacin implica dos pasos Conjugacin
ubiquitina. En primer lugar, las protenas Atg12 y ATG5 se conjugan covalentemente,
con la cooperacin de ATG7 (E1-like) y Atg10 (E2-like). En segundo lugar, la
conjugacin de Atg8 con fosfatidiletanolamina (PE) en las membranas de vesculas
autofgicas se produce despus de su escisin proteoltica por Atg4, una cistena
proteasa [ 52 ]. La posterior contratacin de Atg8 y otras protenas relacionadas con la
autofagia se cree para desencadenar la expansin de la vescula de manera concertada,
presumiblemente, al proporcionar la fuerza motriz de la curvatura de la membrana
[ 53 ]. La conjugacin transitoria de Atg8 a la PE lipdica de la membrana es esencial
para la expansin phagophore como su mutacin conduce a defectos en la formacin
autophagosome [ 54 ]. Se distribuye simtricamente en ambos lados de la
autophagosome y se supone que existe una correlacin cuantitativa entre la cantidad de
Atg8 y el tamao de vescula [ 55 ]. Despus de terminar la expansin de la vescula, el
autophagosome est listo para la fusin con el lisosoma y Atg8 o bien puede ser
liberado de la membrana para su reciclado o se degrada en el autolysosome. En los
seres humanos, algunos de los ortlogos de genes autofagia de levadura se han
ampliado para formar familias de genes, tales como ATG1 (representados por las
quinasas Ulk1 y posiblemente Ulk2 en seres humanos), Atg4 (representado por las
proteasas, Autophagin-1, 2, 3, y 4, tambin conocido como ATG4A, B, C, y D), y Atg8
(homlogos en los seres humanos incluyen LC3 y GABARAP). La generacin de la
forma de conjugado con PE y ATG4 escindido de LC3, denominada LC3-II, se ha usado
comnmente como un marcador de autofagia [ 56 ].
Los mecanismos moleculares que vinculan el estrs ER de la autofagia puede variar, y
varios grupos han propuesto diferentes hiptesis por la cual estas dos vas de diafona
( Figura 2 ). Por ejemplo, varios Ca 2 +agentes movilizar tales como ionomicina, ATP (a
travs de receptores purinrgicos) y tapsigargina (un inhibidor irreversible de la ER Ca 2
+
ATPasa) segn los informes, inhiben la actividad de mTOR, un regulador negativo de
la autofagia, e inducen la acumulacin masiva de autofagosomas de manera Beclin-1- y
ATG7 dependientes [ 57 ]. En este sentido, se ha propuesto que el Ca 2 + liberacin de la
ER estimula una va CaMKK / AMPK dependiente que inhibe mTOR para inducir de
este modo la autofagia [ 58 ]. Adems, Ogata, et al. demostr que ER autofagia
inducida por el estrs es regulada por la interaccin con TRAF2 IRE1 para regular la
activacin de JNK [ 59 ]. Recientemente, se inform de que la fosforilacin de JNK
mediada por Bcl-2 provoca su liberacin de Beclin-1, lo que permite la autofagia
proceder [ 51 ]. Es de destacar que la protena de la autofagia Atg12 puede asociarse
con e inhibir Bcl-2 de protenas, promoviendo as la muerte celular [ 60 ]. Adems,
Sakaki, et al. sugiri que Ca 2 + liberacin de la ER induce la activacin de la protena
quinasa C (PKC), la induccin de la autofagia a travs de un mecanismo de mTORindependiente [ 61 ]. Por otro lado, Kouroku y sus colegas mostraron que la UPR PERK

va de sealizacin / elF2 induce Atg12 expresin [ 62 ]. PERK se ha demostrado que

median la autofagia a travs de la regulacin transcripcional ATF4 guiado de genes
ATG [ 63 ]. Recientemente, Margariti et al demostraron que XBP-1 mRNA splicing
desencadena la autofagia travs de la activacin transcripcional de Beclin-1 [ 64]. En
vista de estos datos, es plausible asumir que varios mecanismos contribuyen a las
conexiones funcionales entre el estrs ER y la autofagia. Teniendo en cuenta que la
autofagia se ha vinculado a la proteccin contra varias enfermedades (diabetes,
neurodegeneracin, enfermedades infecciosas) y para la promocin de algunos (cncer)
(revisado en [ 65 ]) la relacin entre el estrs ER y la autofagia puede tener relevancia
para varias enfermedades.
Ir:

6. implicacin del estrs ER en las enfermedades

estrs ER es una caracterstica de muchas enfermedades comunes en condiciones en las
que (a) la presin es tan fuerte y / o prolongado hasta el punto de que las clulas
sucumben a la muerte o (b) la capacidad de superar el estrs ER se ve afectada por una
condicin patolgica. A continuacin, vamos a discutir algunas enfermedades que son
causadas o agravadas por los componentes de la respuesta de estrs ER.
6.1. Enfermedades neurodegenerativas
En las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson, se ha sugerido que el estrs ER evocada por acumulacin de placas
amiloides y --sinuclena, respectivamente, juega un papel causal en la patognesis de
estas enfermedades. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminrgicas estn
llenos de inclusiones intracitoplasmticas llamadas "cuerpos de Lewis". Por ejemplo,
PERK fosforilada y eIF2 fosforilados fueron co-localizada con -sinuclena, el
componente principal de los cuerpos de Lewis, en las neuronas dopaminrgicas de
pacientes con enfermedad de Parkinson [ 66 ].Adems, los frmacos mimticos
Parkinson (tales como 6-hidroxidopamina) un aumento del estrs ER en las neuronas
dopaminrgicas, mientras que una mutacin nula en CHOP redujo la apoptosis de 6
hydroxydoamine inducida in vivo [ 67 ]. Anlisis histopatolgico de cerebros de
pacientes de Alzheimer han dado a entender que el estrs ER puede ser un componente
de la patognesis de esta enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, tanto
empalmados XBP-1 y fosforilados IRE1 fueron encontrados en los cerebros de
individuos con enfermedad de Alzheimer [ 68 ] [ 69 ]. Por otra parte, -amiloide induce
la expresin CHOP tanto en clulas cultivadas y cerebro de los animales, mientras que
el tratamiento de clulas con ARN antisentido CHOP mejora de la supervivencia
neuronal despus de la exposicin a beta amiloide [70 ]. Estudios recientes con
esclerosis lateral amiotrfica (ELA) y estudios de autopsias utilizando superxido
dismutasa (mSOD1) ratones transgnicos mutantes han sugerido que el estrs ER
toxicidad relacionada-tambin puede ser de gran importancia para esta enfermedad
degenerativa que destruye motoneuronas espinales [ 71 ].

6.2. afecciones oculares

Un nmero creciente de informes han sugerido que la acumulacin de protenas mal
plegadas juega un papel importante en la patognesis de varias enfermedades de los
ojos, tales como retinitis pigmentosa, glaucoma, y degeneracin macular. La retinitis
pigmentosa (RP) es una enfermedad degenerativa de la retina relacionada con la edad
causada por rhodopsins mutantes. En un modelo de rata de RP expresar la rodopsina
P23H-, los niveles de ATF6, fosforilada elF2 y CHOP fueron elevados en comparacin
con los animales control. La sobreexpresin de la BIP y componentes de la maquinaria
ERAD en este modelo de ratn reduccin de la expresin CHOP y mejorado la
respuesta elctrica de los fotorreceptores, lo que sugiere que el estrs ER juega un papel
patolgico importante en esta enfermedad [ 72 ]. En la degeneracin hmeda macular
relacionada con la edad (AMD), la neovascularizacin coroidea impulsado por el
aumento de VEGF y capilar fugas causa exudacin de fluidos, hemorragias y cicatrices
fibrticas, daando as los fotorreceptores y causar prdida de la visin. El estrs
oxidativo, la inflamacin y el estrs ER han demostrado que desempean un efecto
combinatorio en la patognesis de la DMAE. Como un ejemplo, altos niveles de
protenas oxidadas, lpidos y cidos nucleicos en las lesiones de AMD pueden activar
una respuesta inflamatoria local, que a su vez puede estimular el estrs ER. De hecho,
las lesiones de AMD, tambin llamado drusens, contienen altos niveles de LDL
oxidadas, que estimulan la expresin del VEGF a travs de la va de sealizacin PERK
/ ATF4 [ 73 ]. Por otra parte, la terapia con chaperones qumicos tales como OTMA
(trimethylamide-N-xido) se ha demostrado para aliviar la agregacin de protenas en
AMD [ 74 ].Por ltimo, en un modelo de ratn de glaucoma primario de ngulo abierto
portadoras de la mutacin ms comn en miocilina, reduccin del estrs ER con
chaperones qumicos impedido la muerte celular mediante la promocin de la secrecin
de mutante miocilina en el humor acuoso y por la disminucin de la acumulacin
intracelular de miocilina en el ER [ 75 ].
6.3. Inflamacin
Vas de estrs ER estn estrechamente vinculados a los mecanismos implicados en la
inmunidad y la inflamacin. IRE1 es fosforilado por seales aguas abajo de los
receptores tipo Toll (TLRs) para inducir XBP-1 mRNA de empalme y apoyar la
produccin de citocinas proinflamatorias en los macrfagos [ 76 ].Por otra parte, la
sealizacin de TLR tambin puede inhibir ATF6 y CHOP en los macrfagos [ 77 ]. La
acumulacin de la protena desplegada tambin se ha descrito en muchas enfermedades
autoinmunes, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), esclerosis mltiple
y la artritis reumatoide [ 78 ]. Con respecto a la maquinaria de UPR, Kaser et al [ 79 ]
informaron de que XBP-1 delecin en las clulas epiteliales intestinales resultados
(IEC) en enteritis espontnea y las respuestas hiperactivas de IEC a inductores EII,
TNFa y flagelina. Este fenotipo se atribuy a la incapacidad de IEC XBP-1-deficientes
para generar actividad antimicrobiana y responder apropiadamente a seales
inflamatorias en el medio local.Adems, este estudio tambin identific varios

polimorfismos de nucletido nico (SNP) dentro de la XBP-1locus del gen que confiere
un alto riesgo de ambos tipos de IBD, enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Aunque ms conocido por su papel en la deteccin de ARN viral en el contexto de la
respuesta inmune innata que estimulan la produccin de interfern, el ARN dependiente
de la protena quinasa de doble cadena (PKR) es tambin segn se informa activa por el
estrs ER [ 80 ]. Cuando se activa, PKR, de manera similar a Perk, fosforila elF2, lo
que conduce a la parada de la sntesis de protenas y la inhibicin de la replicacin viral
[ 81 ]. Por otra parte, PKR tambin se ha demostrado para participar en la activacin
inflamasoma y la liberacin de citoquinas HMGB1. Estudios de Lu et al [ 82 ] inform
de que PKR regula ampliamente la activacin inflamasoma mediante la fosforilacin de
miembros de la NLR ( N ucleotide, unin L eucine repeticiones ricas en R eceptors),
incluyendo NLRP3 (pirina familia NLR que contiene el dominio 3), NLRP1, y NLRC4
(protena que contiene el dominio NLR familia de la tarjeta 4).
Usando una combinacin de gentica, farmacolgicas y enfoques bioqumicos, Lee et al
[ 83 ] demostrado de forma convincente que el receptor sensible al calcio murino
(CASR) tiene un papel importante en la activacin inflamasoma NLRP3 a travs de sus
efectos sobre ER Ca 2 + (IP 3 R- mediada) y cAMP. En pocas palabras, Ca 2+ agonistas y
otras CASR activan inflamasoma NLRP3 mientras que desmontables de CASR
reduccin de la activacin inflamasoma en respuesta a activadores NLRP3. CASR
activa el inflamasoma a travs de una IP 3 mecanismo que libera mediada por ER
Ca 2+ tiendas. La comprensin de los mecanismos precisos que vinculan ER
Ca 2+ liberacin al inflamasoma activacin es un tema que merece una aclaracin
adicional.
6.4. Infecciones virales
En el curso de la infeccin viral de un gran nmero de protenas virales, especialmente
las glicoprotenas, se sintetizan que permite la replicacin y maduracin viral. Esta alta
demanda de protenas provoca estrs ER conduce a la supervivencia celular y la muerte
celular. Esperar para bip, que parece estar inducida en la mayora de las infecciones
virales [ 84 ], diferentes virus pueden inducir una respuesta UPR especfico. Por
ejemplo, el citomegalovirus (CMV), la infeccin inhibe las vas ATF6 pero activa la va
IRE1 como un mecanismo alternativo para regular al alza la expresin de
chaperonas. La activacin transcripcional de XBP-1 genes diana se inhibe con el fin de
evitar que las protenas virales en el RE se degrade [ 85 ]. Por otra parte, los virus tales
como el virus herpes simplex 1 (HSV1) son conocidos para desarmar la activacin de
PERK.De hecho, el 1 34,5, un factor de virulencia codificados por virus del herpes
simple, juega un papel importante en la inhibicin de la fosforilacin elF2 y el alivio
de la detencin de traduccin en clulas de mamfero tratadas con thapsigargin y DTT
[ 86 ]. Adems, la replicacin del virus de la hepatitis C (VHC) se ha demostrado que
estimula la va ATF6 pero inhibir la va IRE1 / XBP-1. Curiosamente, varios virus han
sido demostrado que induce la apoptosis ER estrs mediada. La infeccin de virus de la
encefalitis japonesa desencadena MAPK p38, la activacin de CHOP, y la muerte
celular y es inhibida por la sobre expresin de Bcl-2 [ 84 ]. De manera similar, una cepa

citoptico del virus de la diarrea bovina induce apoptosis a travs de CHOP y la

fosforilacin de PERK y elF2 [ 84 ].
6.5. Cncer
El microambiente tumoral se caracteriza por una mala vascularizacin, bajo suministro
de oxgeno, la privacin de nutrientes, y pH cido - todos los cuales son activadores de
estrs ER. En los cnceres de crecimiento rpido, UPR se ha demostrado que ejercen un
importante papel citoprotector que asiste plegamiento de las protenas recin
sintetizadas necesarios para el crecimiento del tumor. Entre las ramas de la UPR, IRE1
y PERK son importantes para la supervivencia de las clulas tumorales y el crecimiento
bajo condiciones de hipoxia. Tumores derivados de PERK deficientes ratn
transformado fibroblastos embrionarios (MEF) muestran un aumento de las tasas de
muerte celular y deterioro de la capacidad para estimular la angiognesis. Ms
convincente, la importancia de la sealizacin mediada por la UPR-elF2 PERK / fue
apoyada por un estudio con MEFs que expresaban una forma no fosforilada de elF2
que deteriora la supervivencia celular en condiciones de hipoxia extrema [ 87 ]. El /
XBP-1 va IRE1 ha demostrado ser crucial para la angiognesis en las primeras etapas
del desarrollo del tumor, como se evidencia por estudios en los que la expresin de un
dominante negativo de de IRE1 o inhibicin de XBP-1 de empalme por RNAi
redujeron vaso sanguneo formacin en un modelo de xenoinjerto de tumor humano
[88 ]. La inhibicin de la va de IRE1 / XBP-1 ha sido explorado recientemente como
un objetivo para la terapia contra el cncer. Por ejemplo, pequeas molculas que
inhiben mediada por IRE1 XBP-1 empalme suprimi significativamente el
crecimiento de clulas de mieloma mltiple en un modelo animal [ 89 ]. Por otra parte,
la actividad transcripcional de XBP-1, que se ha demostrado previamente que se
requiere para la diferenciacin de clulas de plasma [ 90 ], se informa suprimido por los
inhibidores del proteasoma en clulas de mieloma [ 91 ]. Inhibicin XBP1 se asoci con
altos niveles de apoptosis, lo que sugiere un papel de este factor de transcripcin en la
perpetuacin de esta malignidad. Adems,, otro modulador de IRE1, se ha demostrado
que la sobre expresin de BI-1 para promover el crecimiento tumoral en un modelo de
xenoinjerto de tumor [ 92 , 93 ]. Finalmente, los niveles elevados de la chaperona ER de
BiP en lneas celulares de cncer y muestras de tumores clnicas se presentan con
frecuencia en una amplia variedad de tumores malignos, con la expresin
correlacionada con mecanismos pro-supervivencia, quimiorresistencia a la terapia, y
mal pronstico [ 94 ].
6.6. enfermedades metablicas
Estrs ER juega un papel importante en la capacidad de las clulas para hacer frente a
las fluctuaciones de nutrientes y, adems, algunos nutrientes tales como grasas saturadas
inducir estrs ER. Por ejemplo, la dieta alta en grasas (HFD) es un inductor conocido de
estrs ER UPR y patolgica de sealizacin (revisado en [95 ]). De hecho, los ratones
alimentados con una HFD y la severa ob / ob modelo de ratn de la obesidad gentica
muestran elevados PERK fosforilada y IRE1 y la activacin de JNK tanto en el tejido

adiposo y el hgado [ 96 , 97 ]. Adems, los estudios de Teodoro-Morrison, et al. mostr

que en un modelo de ratn que sobre-produce bip, de clulas fueron protegidos contra
la intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina causada por la obesidad. El hgado
y los tejidos musculares de receptor de leptina deficiente ( db / db ) ratones han
reducido BI-1 mRNA expresin. Por el contrario, la restauracin de heptica BI-1
ratones protegidos de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad y la intolerancia
a la glucosa debido a la supresin de los IRE1 aguas abajo de sealizacin [ 98 ]. ER
estrs causado por HFD tambin ha sido implicado en los mecanismos de resistencia a
la insulina de relevancia a la diabetes tipo 2 (DM2). La ablacin gentica de XBP-1
caus un aumento de la sensibilidad al estrs ER, resistencia a la insulina, y la
degradacin del receptor de insulina sustrato-1 (IRS-1), el desacoplamiento desde el
receptor de insulina de sealizacin [ 99 ]. Adems, la activacin de la quinasa de estrs
como resultado de estrs ER (en el contexto de HFD y obesidad) resulta en la
fosforilacin de serina de IRS-1, desacoplar desde la sealizacin del receptor de
insulina y la promocin de resistencia a la insulina [ 98 , 100 ].
UPR Tambin se ha sugerido para participar en el metabolismo de hidratos de carbono,
que se ha evidenciado en estudios de DMT2. Por ejemplo, el estrs ER puede inhibir la
supresin de STAT-3-dependiente de las enzimas gluconeognicas y jugar un papel
importante en el aumento de la produccin de glucosa heptica en obesidad y la
diabetes [ 101 ]. El trabajo de Wang, et al. [ 102 ] Tambin se ha demostrado que el
estrs ER aguda desencadena la fosforilacin y la entrada en el ncleo de CRTC2, que a
su vez promueve la expresin de ATF6 y se activa la gluconeognesis. Yoshizawa, et
al. [ 103 ] tambin han revelado que ATF4 altera el metabolismo de la glucosa mediante
el aumento de sensibilidad a la insulina en los tejidos del hgado, tejido adiposo y
msculo.
Estudios recientes en la diabetes tipo 2 han demostrado una implicacin directa de la
UPR en la muerte de clulas beta del pncreas. Debido a la alta demanda de insulina,
las clulas dependen en gran medida de la sala de emergencia para asegurar la sntesis
y el plegamiento apropiado de la proinsulina. La participacin de la UPR y, ms
especficamente la va de PERK-eIF2, fue revelado por estudios en ratones PERK
nulos y en la enfermedad humana y el sndrome de Wolcott-Rallison, una diabetes
insulinodependiente de inicio infantil rara causada por una funcin de prdida de
mutacin en el gen PERK [ 104 ]. Por ejemplo, Perk con deficiencia de -clulas
pancreticas son ms sensibles a la apoptosis inducida por el estrs y la ER-Perk ratones
deficientes desarrollan hiperglucemia neonatal causada por defectos de proliferacin de
islotes y el aumento de la apoptosis [ 63 ]. Adems, los ratones defectuosos en la
fosforilacin elF2 desarrollar diabetes debido a la conversin de proinsulina no
regulado, un aumento del dao oxidativo, la reduccin de expresin de los genes-especfica de clulas, y la apoptosis [ 105 ].
Productos finales de glicacin avanzada (AGE) son causadas en condiciones de estrs
oxidativo y la hiperglucemia, caractersticas tpicas de la DMT2. Protenas glicosiladas
funcionar de manera anormal y se han informado de inducir estrs ER como se
evidencia por el aumento de los niveles de GRP78 y apoptosis en adipocitos tratados

con albmina de suero glicada. Adems, la taurina ER inhibidor de estrs cido

ursodesoxiclico conjugado (TUDCA), que acta como una chaperona que promueve el
plegamiento y el trfico de protenas desplegadas o malfolded, impide AGE inducida
por apoptosis [ 106 ]. Al igual que la albmina glicosilada, la matriz extracelular es
frecuentemente modificado por glicacin avanzada en la piel de los pacientes
diabticos. El tipo avanzado glicada I colgeno tambin causa pro-apopttica mediada
por apoptosis UPR travs de la activacin CHOP en fibroblastos drmicos, lo que
sugiere un papel fisiopatolgico de la relacin entre la glicacin avanzada y estrs ER
en las heridas diabticas [ 107 ].
En un contexto diabetes, Oslowski, et al. inform de que la protena tiorredoxina
interactuar (TXNIP) fue inducida por el estrs ER a travs de la accin de ambos IRE1
y PERK. A su vez, TXNIP promovi la produccin de IL-1 por el inflamasoma
NLRP3 y en -clulas pancreticas [ 108 ]. Al mismo tiempo, Lerner, et al. mostr que
IRE1 aumenta la estabilidad del mRNA TXNIP mediante la reduccin de los niveles
de TXNIP desestabilizan microARN, miR-17, por lo tanto la activacin de la
inflamasoma NLRP3, causando procapase-1 de escisin, y la secrecin de IL-1
[ 109 ]. Tambin se ha demostrado que los ratones con deficiencia de XBP-1 en las
clulas tienen la hiperglucemia y la intolerancia a la glucosa, con las caractersticas de
la diabetes. Adems, se ha demostrado que la PKR puede ser activada por el estrs
ER.PKR coordina la actividad de las citoquinas inflamatorias y la sealizacin del
receptor de insulina a travs de mecanismos que se entiende slo en parte [ 82 ].
6.7. La aterosclerosis
En la aterognesis, factores de estrs de la pared arterial como el estrs oxidativo y la
retencin subendotelial de las lipoprotenas de apolipoprotena B que contienedesencadenan la expresin de molculas de adhesin, citocinas y quimiocinas en clulas
endoteliales, lo que lleva a la atraccin de clulas inflamatorias, principalmente
macrfagos. Los macrfagos internalizan las lipoprotenas y se someten a la apoptosis,
que a su vez conduce a la necrosis secundaria. Recientemente, el estrs ER ha surgido
como un componente importante que influye en el curso de la aterosclerosis, en
particular en las etapas avanzadas de la enfermedad. Los anlisis de las placas
aterosclerticas humanas y estudios en animales han demostrado una clara evidencia de
estrs ER en los macrfagos y las clulas endoteliales, las clulas principales
implicados en la aterognesis. Por ejemplo, tanto el colesterol libre y 7-cetocolesterol
causa ER estrs mediada por apoptosis de los macrfagos a pesar de la activacin de
CHOP. Por el contrario, tanto in vivo y in vitromodelos demostr que el silenciamiento
gentico de CHOP conduce a una reduccin en la muerte de macrfagos con
disminuciones de la ruptura de la placa [ 110 , 111 ]. La va IRE1 / ASK1 / JNK
contribuye la muerte de los macrfagos mediada por CHOP a. Por ejemplo, la
apolipoprotena E nula ratones alimentados con dieta occidental tratados con un ARN
interferente pequeo IRE1 o con un inhibidor de JNK demostraron una reduccin de la
muerte de los macrfagos inducida por el colesterol. La implicacin del estrs ER en la
patognesis de la aterosclerosis tambin fue apoyada por estudios qumicos utilizando

chaperonas. En un modelo gentico de la aterosclerosis hipercolesterolemia asociada

con la deficiencia de apolipoprotena E, la administracin de una chaperona qumica
(cido butrico fenil) redujo el dao de la lesin vascular y la apoptosis de los
macrfagos in vivo y in vitro. Por otra parte, el mismo estudio tambin mostr que la
mitigacin de estrs ER impedido macrophagy de cidos grasos de unin expresin de
la protena-4, un componente importante de la toxicidad de los lpidos en los
macrfagos [ 112 ].
Mecanismos de estrs ER tambin pueden ser relevantes a la enfermedad cardaca en el
contexto tanto de la lesin por isquemia-reperfusin (infarto de miocardio) y la
insuficiencia cardaca. Por ejemplo, en modelos de la hipertrofia cardaca (insuficiencia
cardaca) causada por estrechamiento artico con banda, ER estrs se ha implicado
como un mecanismo responsable de los cardiomiocitos apoptosis [ 113 ]. Chaperonas
qumicas que alivian el estrs ER tambin reducen la apoptosis de los cardiomiocitos en
el modelo de constriccin artica en roedores [ 114 ]. Curiosamente, se ha informado de
bloqueadores de los receptores beta-adrenrgicos para mejorar el estrs ER en modelos
de insuficiencia cardaca, probablemente a travs de sus efectos sobre ER
Ca 2+ dinmica [ 115 ]. ASK1 - / - ratones estn protegidos de la insuficiencia cardaca
causada por estrechamiento artico con banda, mostrando menos cardiomiocitos
apoptosis in vivo [ 116 ], lo que sugiere adems la probable implicacin del estrs ER
en la insuficiencia cardaca dado el papel primordial de esta quinasa aguas abajo de la
activacin de apoptosis IRE1.
ER estrs tambin est claramente activa durante el infarto de miocardio (revisado en
[ 117 ]). ATF6 desempea un papel cardioprotector en este contexto [ 13 ], mientras que
IRE1 va mediada por el estrs ER parece ser destructivo. Por ejemplo, la quinasa
apical en la va de estrs quinasa IRE1 ASK1 tiene un papel prominente, en
que ASK1 - / - ratones mostraron preservacin de la funcin ventricular izquierda en
comparacin con controles de tipo salvaje despus de la ligadura arterial coronaria
[ 116 ].
Ir:

Conclusiones y perspectivas futuras

respuestas de estrs celular son una parte fundamental de una fisiologa normal de las
clulas. De hecho, la adaptacin a la "adversidad" ha dado forma en gran medida la
evolucin de los organismos multicelulares y es probable que ha promovido la
aparicin de diversos mecanismos de resiliencia celulares. Sea o no la tensin culmina
en la supervivencia de la muerte celular o la muerte es determinado por varios factores
diferentes, tales como la intensidad y la longevidad de la tensin, tipo de clulas, y otros
factores ambientales.
El ER es un orgnulo muy dinmico que ejerce un papel importante en la coordinacin
de las vas de sealizacin que garantizan la adaptacin celular, la capacidad de
recuperacin celular, y la supervivencia.Aunque cada vez ms pruebas ha sugerido que
numerosas enfermedades son causadas por respuestas celulares anormales al estrs ER,

quedan muchas preguntas sin respuesta sobre las funciones de ER estrs en la salud y la
enfermedad. Qu nivel de la sealizacin de la UPR es ideal para permitir la
adaptacin celular y la supervivencia? En qu medida son la adaptacin frente a las
respuestas del examen peridico universal y no destructivas de la UPR a estrs ER
implicados en la fisiopatologa de las enfermedades? Cmo podemos modular
selectivamente las respuestas de estrs ER en las clulas sanas, pero no enfermos? Y
por ltimo, cmo la interconexin ER con otros orgnulos celulares para modular la
muerte celular?
La evidencia de un papel de ER muerte celular mediada por el estrs en una variedad de
enfermedades que este proceso sea un objetivo atractivo para la terapia. En particular,
las pequeas molculas de inhibidores, la quinasa componentes de la UPR, gratificacin
y IRE1, son candidatos potenciales para el cncer druggable.Por otra parte, los
jugadores en la va IRE1-TRAF2-ASK1 tambin podran ser objetivos para prevenir la
muerte de las neuronas y cardiomiocitos. Sin embargo, la orientacin slo una rama de
la va de estrs ER podra no ser suficiente para prevenir la muerte celular. Por lo tanto,
una mejor comprensin de los mecanismos que orquestan las respuestas de estrs ER
puede ayudar a disear estrategias futuras de modular de forma segura este proceso para
el beneficio teraputico.
Reflejos
mecanismos de muerte celular mediada por ER
Diafona de estrs ER y la autofagia
Implicacin del estrs ER en las enfermedades