craneosinostosis

vas moleculares y tratamiento farmacolgico futuro

Este artculo ha sido citado por otros artculos en PMC.
Introduccin
Craneosinostosis, un trmino acuado por Otto en 1830, describe la fusin prematura de las suturas
craneales, las articulaciones fibrosas entre los huesos de la bveda craneal. 1 craneosinostosis puede
dar lugar a manifestaciones clnicas dramticas en cuanto a la esttica y el deterioro funcional y
como era de esperar, por lo tanto, las representaciones literarias y pictricas de este lapso condicin
historia. 2 , 3 por otra parte, la craneosinostosis ha cautivado el inters de los cientficos y los mdicos
bsicos por igual, por lo que plantea desafos nicos para la comprensin de su patognesis y para
identificar enfoques clnicos adecuados y oportunos que son capaces de proporcionar seguro y
satisfactorio, y sostenible resultados a largo plazo.Virchow, en la dcada de 1850, fue el primero en
afirmar que despus de la fusin prematura de una sutura de la bveda craneal, crecimiento
compensatorio se produce en un plano paralelo a la sutura fusionada con un crecimiento mnimo en
un plano perpendicular. 4 Por otra parte, propone que la fusin prematura se asoci con inflamacin
de las meninges. En 1912, Crouzon hizo la observacin clave que puede haber una contribucin
gentica a la patognesis de la craneosinostosis, y en 1959, Moss propuesto que la craneosinostosis
el resultado de un desarrollo anormal de la base craneal que va a la transmisin del alterados fuerzas
mecnicas a la sutura suprayacente. 5 , 6 Estas cuentas con el tiempo dieron lugar a un cambio de
paradigma en el enfoque clnico de la craneosinostosis, con la aceptacin de que suturectomy sola
era insuficiente. Paul Tessier introdujo posteriormente en la era moderna de la ciruga craneofacial
con su descripcin de la remodelacin total de bveda de la bveda craneal para aumentar el
volumen intracraneal y crear una apariencia ms normal. 7 , 8
Si bien los enfoques contemporneos para el tratamiento de la craneosinostosis se basan en estos
informes pioneros tempranos, los procedimientos utilizados en la actualidad todava tienen una tasa
de mortalidad del 1,5-2% y se asocian con una morbilidad considerable incluyendo la prdida de
sangre, infeccin, fstula de lquido cefalorraqudeo, y larga estancia hospitalaria se as como el
seguimiento postoperatorio en una unidad de cuidados intensivos. 9 - 11 . Adems, los problemas
postoperatorios adicionales incluyen refusin de sutura y la recada sea que requiere cirugas
repetidas con sus propios riesgos concomitantes 12 , 13 Claramente, existe una necesidad no slo para
optimizar las estrategias actuales pero tambin para desarrollar nuevas terapias biolgicas que
pueden tratar con xito o incluso prevenir craneosinostosis, obviando as la necesidad de ciruga y sus
consecuencias potencialmente perjudiciales. En esta revisin se describen las manifestaciones
clnicas de la craneosinostosis, reflexionar sobre nuestra comprensin de craneosinostosis
sindrmicas y no sindrmicas y resumen de los diferentes enfoques que se han adoptado en nuestro
laboratorio y en otras partes para comprender mejor la patognesis de la craneosinostosis. Por
ltimo, vamos a evaluar en qu medida nuestra mejor comprensin de la patognesis de la
craneosinostosis logrado a travs de estudios de laboratorio y clnicos han hecho de la posibilidad de
un enfoque farmacolgico no quirrgica a la vez realista y tangible.
Sutura de la morfognesis y el desarrollo de la bveda craneal

Con el fin de comprender las aberraciones en la biologa de sutura que puede conducir a la
craneosinostosis, las suturas deben no slo ser vistos como articulaciones entre dos huesos. 2 Ms
bien, son sitios de osteognesis desarrollados a partir de mesnquima embrionario. Constituyen no
slo los frentes de avance osteognicas de los huesos de la bveda craneal planas, pero tambin
actan como un nicho de clulas progenitoras osteognicas que puede proliferar o diferenciarse en
un programa estrictamente regulados orquestada a travs de seales moleculares adecuados. Los
principales puntos de sutura en los seres humanos son la sutura metpica que separa los dos huesos
frontales, la sutura sagital que separa los dos huesos parietales, la sutura coronal, donde los huesos
parietal y frontal se encuentran, y donde esta sutura parietal y occipital se encuentran. Mientras que
las suturas se forman en las aproximaciones de avance de los frentes de los huesos en desarrollo, lo
que rige su ubicacin sigue siendo en gran parte desconocidos. 14 Las suturas no slo permiten la
necesaria deformacin del crneo durante el paso a pesar de que el canal del parto, sino tambin
posteriormente actan como importantes centros de crecimiento del crneo durante los primeros
aos de vida. 3 la orquestacin de este complejo programa est estrechamente controlada y
perturbaciones menores entre los tejidos en desarrollo, tales como el cerebro, duramadre, frentes
osteognicas, y el mesnquima de sutura puede conducir potencialmente a la fusin prematura de
las suturas.
La bveda craneal membranosa consiste en los huesos frontal y parietal emparejadas, as como una
parte del hueso occipital. Estos se forman a travs de la osificacin intramembranous en el que las
clulas mesenquimales se condensan y se diferencian en clulas osteognicas sin esbozos
condrognica anterior. 2Los primeros estudios proporcionan pruebas contradictorias sobre el origen
embrionario de los parietales y frontales huesos con Noden y Le Lievre proponer una hiptesis de
origen mixto de la cresta neural y tejidos mesodrmicos. 15 , 16 Por el contrario, Couly et al. pretenda
que la bveda craneal se compone en su totalidad de las clulas de la cresta neural. 17 Ms
recientemente, Jiang et al. fueron capaces de definir los orgenes dispares de la bveda craneal
mediante el uso de un ratn transgnico con un Wnt-1-Cre construir y reportera R26R galactosidasa. 18 Gracias a este planteamiento, se encontr el hueso frontal que es de origen cresta
neural mientras que el parietal hueso se observ a ser del mesodermo paraxial. La sutura frontal
posterior (PF), anloga a la sutura metpica en los seres humanos, est por lo tanto limitado por dos
frentes osteognicas derivadas de la cresta neural y la sutura sagital (SAG) est delimitada por dos
frentes mesodermo paraxial. La sutura coronal (COR) situado entre los huesos frontal y parietal se
encuentra entre los frentes osteognicas de origen embrionario dispares. Es importante destacar que,
mientras que la sutura mesnquima de PF, SAG, y las suturas coronales todos comparten una cresta
neural origen comn, slo la sutura PF en ratones y ratas fusiona de una manera predecible. 3 , 19
Ir:
Craneosinostosis: Las pistas de Gentica Clnica
Craneosinostosis es una condicin heterognea que puede implicar la fusin prematura parcial o
completa de una o ms suturas craneales. Con una incidencia de 1: 2.500 nacidos vivos, se puede
presentar como parte de un sndrome o ms comnmente como un hallazgo aislado en
craneosinostosis no sindrmicas. 2 , 14 Aunque cada uno de los principales puntos de sutura incluyendo
la sagital, coronal, metpica, y lamboidea suturas pueden estar implicados ( Fig. 1 ), sinostosis sagital
es el ms comn (40-55%), seguido por coronal (20-25%), metpica (5-15%), sinostosis de sutura

mltiple (5-15%) y sinostosis lamboidea (0-5%). 20 , 21 Si bien una descripcin completa de los
fenotipos clnicos en craneosinostosis sindrmicas y no sindrmicas est ms all del alcance de esta
revisin, un breve resumen de algunas de las deformidades que se espera como resultado de la
fusin prematura de cada una de las suturas individuales y algunos de los sndromes ms notables se
resaltar.

Figura 1. Representacin esquemtica de los principales huesos y suturas del crneo humano
adulto. Vista superior (izquierda) y vista lateral (derecha) de la bveda craneal, mostrando los huesos
(azules) y suturas (marrn). Por el segundo ao de vida la sutura metpica es ...
Escafocefalias es el tipo ms comn de craneosinostosis y se observa con mayor frecuencia en
formas no sindrmicas. El crecimiento de la bveda craneal compensatoria paralela a la sutura puede
conducir a un crneo alargado scaphocephalic, derivado de las scaphos palabra griega para el barco y
Cephalos de la cabeza ( Fig. 2 ). Este "fenotipo tpico", sin embargo, no siempre es visto y depende de
la extensin de la sutura sagital que se ve afectado. Una cresta palpable y estrecho crneo son las
caractersticas ms comunes.21 sinostosis coronal puede ser unilateral o bilateral y es menos comn
que la sinostosis sagital. Sinostosis unilateral conduce al aplanamiento de la frente ipsilateral y
contralateral abombamiento frontal compensatoria. Adems, el fracaso del ala mayor del esfenoides
para descender resultados en una deformidad "arlequn" con el alargamiento de la rbita superior y
lateral. Sinostosis coronal bilateral ( Fig. 3 ) produce un acortamiento en la direccin anteroposterior y
una deformidad braquiceflico. 21 metpica sinostosis ( Fig. 4) se asocia con trigonocefalia, o una
cabeza en forma de quilla triangular. La ampliacin y el aumento de la altura en la regin parietal
puede ocurrir debido al crecimiento compensatorio posterior. 21 Por ltimo, sinostosis lamboidea ( Fig.
5 ) es poco frecuente ya menudo difciles de distinguir clnicamente de la plagiocefalia
posicional. Fusin prematura de la sutura lamboidea conduce a un aplanamiento ipsilateral de la
regin occipital con una protuberancia mastoidea compensatoria. El crecimiento contralateral en la
regin parietal tambin tom nota y se convierte en la base del crneo inclinado.

Figura 2. sinostosis sagital (Scaphocepaly). Vista superior ( A ) y lateral ( B diagramas esquemticos)

que indican la direccin del crecimiento seo compensatoria (lneas rojas) aberrantes despus de la
fusin prematura de la sutura sagital que conduce a una alargada, scaphocephalic ...

Figura 3. craneosinostosis coronal bilateral. Vista superior ( B ) y lateral ( B diagramas

esquemticos) que muestran la direccin del crecimiento compensatorio de calota (lneas rojas)

secundarias a la fusin prematura de las suturas coronal (ambas lneas azules discontinuas) que
conducen a ...

Figura 4. metpica Sinostosis. Vista superior ( A ) y lateral ( Bdiagramas esquemticos) que

demuestran trigonocefalia, o una cabeza en forma de quilla triangular. El crecimiento compensatorio
de calota (lneas rojas) puede dar lugar a la ampliacin y el aumento de la altura en la regin
parietal ...

Figura 5. lambdoidea sinostosis. Vista superior ( A ) y una vista antero-posterior ( B ) muestra la

direccin del crecimiento del hueso compensatoria (lneas rojas) despus de la fusin prematura de la
sutura lamboidea (lnea azul punteada). Sinostosis lamboidea conduce a ipsilateral ...
Mientras se producen con ms frecuencia craneosinostosis no sindrmicas, su etiologa gentica sigue
siendo poco conocida. EphrinA-4 ( EFNA-4 ) es uno de los primeros genes que cuando mutado se ha
asociado con no sindrmica craneosinostosis. 22 Anlisis mutacional en cohortes de pacientes han
demostrado tambin un posible papel de FGFR-1, -2, -3 y TWIST-1 . 23 de - 25 de a diferencia de
craneosinostosis no sindrmica, el anlisis gentico de la craneosinostosis sindrmica ha contribuido
con una gran cantidad de informacin, la aclaracin de algunas de las vas importantes para el
desarrollo de sutura y cierre. 26 Esto ha permitido la deteccin gentica y el diagnstico molecular en
pacientes con craneosinostosis sindrmica, que pueden ser un complemento til para el diagnstico
clnico, dada la heterogeneidad fenotpica. Es importante destacar, que tambin ha ayudado a los
estudios directos sobre la etiopatogenia molecular de craneosinostosis. Existen al menos 150
sndromes asociados con la craneosinostosis como una caracterstica clnica importante. El anlisis de
ligamiento en los casos familiares y anlisis molecular de las alteraciones cromosmicas han
identificado varios genes que, cuando mutado estn estrechamente asociados con craneosinostosis
sindrmica: FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, TWIST-1, EFNB-1, MSX-2 y ms recientemente, RAB-23 ( Tabla
1). 21

Tabla 1. causas de la craneosinostosis mendeliana comunes

La familia FGFR, que consiste de las quinasas del receptor de la transduccin de cuatro seales, ha
llamado la mayora de la atencin, ya que tres de ellos se han asociado con la mayora de los casos
de craneosinostosis sindrmica. 21 Tras la dimerizacin, estos receptores autofosforilarse e iniciar la

transduccin de seales a travs de una gama de vas para el control de los principales procesos
fisiolgicos que incluyen la proliferacin celular, la diferenciacin, la migracin y.
apoptosis 21 , 27 , 28 Mientras que una relacin detallada de los sndromes epnimos asociados a
mutaciones de FGFR est ms all del alcance de esta revisin, vale la pena destacar algunos de los
diferentes biomolecular mecanismos, que pueden conducir a la fusin prematura de la sutura. Las
mutaciones en FGFR-1, -2 y -3 son invariablemente mutaciones de ganancia de funcin, localizados
principalmente a los IMGI - enlazador regiones IgIII. Esto se traduce en una mayor afinidad de ligando,
la activacin de unin, o independiente de ligando ms promiscuos ligando-receptor. Mutaciones bien
documentados incluyen la sustitucin punto en el FGFR-2 (Cys342Tyr) asociado con el sndrome de
Crouzon y Ser252Trp en Apert sndrome, FGFR-1 Pro252Arg en el sndrome de Pfeiffer, y
anlogos FGFR-3 mutaciones en el sndrome de Muenke. 29 de - el 31 de El importante papel desempeado
por FGF va ganancia de funcin mutaciones en craneosinostosis sindrmica han impulsado el
desarrollo de modelos animales y poner de relieve los posibles objetivos para la intervencin biolgica
futuro.
Los factores de transcripcin tambin han sido implicados en la patognesis de la
craneosinostosis. TWIST-1, un factor bsico de transcripcin hlice-bucle-hlice, es un ejemplo que ha
llamado la atencin. Las mutaciones en este gen estn asociadas con el sndrome de SaethreChotzen, o Acrocefalosindactilia tipo III, un trastorno autosmico dominante caracterizado por
sinostosis coronal unilateral o bilateral. 32 TWIST-1 protena contiene dos regiones altamente
conservadas, un dominio de unin a ADN y una hlice-bucle bsico motivo hlice. La mayora de las
mutaciones que se han descrito resultado en la prdida de funcin, lo que lleva a la haploinsuficiencia
funcional de TWIST-1 . 33 - 35 Hasta la fecha, ms de 100 mutaciones diferentes en el TWIST-1 gen se
han encontrado para causar Saethre-Chotzen sndrome, incluyendo sustituciones de nucletidos
(missense y sin sentido), deleciones, inserciones, duplicaciones y reordenamientos
complejos. 36 Curiosamente, el anlisis gentico de los pacientes con mutaciones FGFR SaethreChotzen sndrome tambin ha identificado, sugiriendo que TWIST-1 y FGFR puede ser activo en el
misma red de sealizacin. 37 Los experimentos con osteoblastos humanos han puesto de relieve un
papel potencial para TWIST-1 para atenuar la respuesta celular al ligando FGF, con la sobreexpresin
de TWIST-1 que conduce a regulacin a la baja del crecimiento temprano respuesta Element-1, un
mediador conocido de la sealizacin de FGF, y mantenimiento de un estado indiferenciado. 38 de una
manera tal, TWIST-1 puede contribuir as a continuacin la permeabilidad de sutura.
MSX-2 , un homeobox que contiene el gen y el posible modulador de la actividad de FGF aguas abajo,
tambin se ha asociado con craneosinostosis sindrmica. 39 - 41 MSX-2 mutacin se ha indentified en
pacientes con tipo Boston craneosinostosis, una forma autosmica dominante de la
craneosinostosis. 32 MSX-2 se ha demostrado ser upregulated en respuesta a un aumento de la
sealizacin de FGF y exgenos FGF-2 promueve MSX-2 expresin y regulacin al alza de los
marcadores de la diferenciacin osteognica. 39 de tipo Boston craniosynostosis implica una citosina a
base de la sustitucin de adenosina que resulta en la sustitucin de el aminocido prolina con
histidina (Pro7His). Este cambio de aminocido conduce a la osificacin de la sutura prematuro y otras
deformidades secundarias. 42
Efrinas, que son ligandos unidos a la membrana de receptores tirosina quinasas de la familia Eph, la
adhesin celular y la migracin durante el desarrollo de regular. 21 mutaciones en EFNB-1 se han
asociado con el sndrome de craneofrontonasal, un trastorno del desarrollo que muestra un patrn

muy inusual de herencia ligada al cromosoma X con un paradjicamente una mayor gravedad en las
mujeres heterocigotas que en los hombres hemizygous. 26 , 43 , 44 mutaciones de sentido errneo
constituyen alrededor del 42% de EFNB-1mutaciones. 45 Los otros tipos principales de mutaciones
incluyen sin sentido, de cambio de marco, y el sitio de empalme, y el plomo a los codones de
terminacin prematuros. Mutaciones de sentido errneo cambian muy conservadas residuos de
aminocidos en el dominio extracelular ephrin y se espera que interrumpir sitios de plegamiento de
protenas o de interaccin para EFNB-1 socios resulta en la prdida de la funcin de interaccin. El
sndrome se caracteriza por craneofrontonasal craneosinostosis, displasia frontonasal, hipertelorismo
orbital, una punta nasal ancha, surco nasal central, y una mordida abierta anterior. 21
Mientras que muchos de los genes identificados hasta ahora con craneosinostosis sindrmica se han
mostrado para demostrar la herencia autosmica dominante, RAB-23 mutaciones en vez resultan en
la transmisin autosmica recesiva para la craneosinostosis con Sndrome de Carpenter. Hasta 2001,
se haban registrado slo 40 casos de esta afeccin. 21 Uso de la cartografa homocigosis, Jenkins et
al. 46 identificaron cinco mutaciones diferentes (cuatro truncar y un cambio de sentido) en RAB-23 que
codifica un miembro de la trifosfatasa RAB guanosina (GTPasa) familia de las protenas de transporte
de vesculas implicadas en la regulacin negativa singaling erizo. La fusin de la lnea media
(metpica y sagital) suturas es tpico en el sndrome de Carpenter y forma de la cabeza puede ser
variable. En los casos graves, se han descrito deformidades en forma de hoja de trbol. Otras
caractersticas bien reconocidas incluyen sindactilia tejido suave, corto o ausente falanges medias de
las manos y los pies, y clinodactilia.
Por ltimo, aunque el papel de TGF- en la biologa del hueso ha sido bien establecido, las
mutaciones en la va de TGF-, a diferencia de la va de sealizacin de FGF, no han sido
estrechamente asociado con craneosinostosis. Hunter-Thompson Chondrodysplasia constituye la
primera descripcin clnica de una mutacin de la superfamilia de TGF- en la
craneosinostosis. 47 Recientemente, una ganancia autosmica dominante de funcin de la mutacin
en los receptores de TGF- tambin ha sido documentado. 48 A pesar de la escasez de pruebas por su
papel en la clnica sndromes, los estudios tanto humanos como de ratn han apoyado la importancia
de la sealizacin de TGF- en la morfognesis de sutura y el mantenimiento de la permeabilidad. El
aumento de la inmunorreactividad para el TGF-2 se encontr en el anlisis de muestras de sutura
synostotic de 10 lactantes en comparacin con los controles normales. 49 estudios murinos tambin
han documentado la regulacin positiva de TGF-2 dentro de la sutura PF durante la fusin fisiolgica
mientras que TGF-3 se ha localizado en el frentes osteognicas en suturas de patente. Un posible
mecanismo para estos resultados es que el TGF-3 pueden competir por los receptores, tales como
TGF-R1 y de este modo, regular a la baja el efecto pro-osteognica de TGF-2. 50 Mientras que los
estudios clnicos siguen para definir un papel para el TGF- en la patognesis de la craneosinostosis,
los datos disponibles, sin embargo, apuntan a esta va como una diana teraputica potencialmente
importante.
Ir:
El papel de los modelos animales en la investigacin de la sutura craneal Biologa
Con la descripcin de los sndromes clnicos y una mejor comprensin de la gentica de la
craneosinostosis, algunas ideas se han convertido en posibles eventos moleculares que guan el
destino de sutura. Ms definicin a fondo de las complejas vas de sealizacin implicadas en la

fusin de la sutura patolgica prematura, sin embargo, se ha hecho necesario el desarrollo de

modelos animales para estudiar el desarrollo de sutura craneal y craneosinostosis. Estos han incluido
los dos modelos de mamferos (por ejemplo, ratn, rata y conejo) y los modelos animales no
mamferos (por ejemplo, el pez cebra y Xenopus laevis ).
El modelo murino se ha demostrado ser una herramienta muy valiosa con la que estudiar las suturas
craneales, dada la naturaleza altamente conservada de desarrollo craneofacial. 51 , 52 de la PF de
sutura en ratones y ratas se someten a la fusin fisiolgica predecible en la vida postnatal temprana,
proporcionando a los investigadores la oportunidad para estudiar el proceso de la fusin de la sutura
normal, mientras que otras suturas permanecen patentes. 2 Nuestro laboratorio, entre otros, han
elegido estudiar este elegante modelo para elucidar las diferencias en las rutas de sealizacin
molecular y el comportamiento de las clulas osteoblsticas que diferencian entre fusin de sutura
fisiolgica y mantenimiento de la permeabilidad de sutura. Las diferencias en la sealizacin de FGF,
la sealizacin de TGF-, y la sealizacin de Hedgehog se han identificado utilizando el modelo
murino. 53 - 57 Adems, Warren et al. demostraron que los inhibidores de la sealizacin de BMP tales
como Noggin jugar un papel fundamental en el destino diferencial de la sutura PF murino. Se encontr
alta actividad de FGF-2 en la sutura PF para regular a la bajanoggin expresin en puntos de tiempo
clave permitiendo de este modo sin restricciones de sealizacin endgeno BMP y la posterior fusin
de la sutura. 58 Ms recientemente, Behr et al. mostr que la sealizacin Wnt tambin es probable
que desempee un papel clave en el destino de sutura. 59 se encontr el cierre de la sutura PF debe ir
acompaada de una regulacin a la baja de la sealizacin de Wnt cannica, mientras que la
permeabilidad de la sutura SAG se asoci con la sealizacin de Wnt cannica constitutivamente
activado. Es importante destacar que el destino de las suturas PF y SAG podra ser revertida mediante
la manipulacin de la sealizacin de Wnt. La activacin continua de la sealizacin de Wnt cannica
en la sutura PF impidi la osificacin endocondral y el cierre de sutura mientras que la inhibicin de la
sealizacin de Wnt cannica en la sutura SAG result en la osificacin endocondral y la fusin
anormal. 59 Por ltimo, el modelo murino ha permitido para el estudio del sistema de estrs inducido
restriccin intrauterina. Originalmente desarrollado por Koskinen-Moffett, Jacob et al. utilizado este
sistema para mostrar disminucin en la expresin de Indian hedgehog y noggin que se asocia con la
fusin de la sutura restriccin inducida. 60 , 61
Al igual que en los ratones y las ratas, un modelo de conejo de la craneosinostosis no sindrmica
familiar tambin se ha desarrollado para estudiar la fusin de sutura patolgica. 62 - 64 Este modelo ha
demostrado muchas similitudes con la condicin humana: la transmisin autosmica dominante y
expresin fenotpica variable de incluso los animales afectados de manera unilateral , retraso en la
aparicin de sutura-sinostosis y animales con la fusin completa bilateral. 65 estudios Adems el
tamao del conejo, en contraste con los ratones y las ratas, ha facilitado que mira la post-quirrgica
re-estenosis. En conejos con sinostosis coronal, los investigadores han trasplantado "de tipo salvaje"
aloinjertos de duramadre en los sitios suturectomy despus de la retirada de las suturas
patolgicamente fusionados. 66 Esto dio lugar a una reduccin de las tasas de refusin
postoperatorias, destacando el importante papel mater papel Dura, en suprayacente dictando la
formacin de hueso.
Si bien los avances significativos en nuestra comprensin de la biologa de sutura craneal se han
cumplido con los modelos de mamferos, los modelos animales no mamferos poseen algunas
ventajas nicas que han hecho muy valiosa. Nuestro laboratorio ha utilizado el pez cebra, que poseen

un ciclo corto reproductiva, gran nmero de progenie, y un alto grado de conservacin gentica y de
desarrollo con los seres humanos. 67Por otra parte, tienen embriones transparentes que permite la
visualizacin directa de la morfognesis incluyendo la de los elementos craneofaciales sin la
necesidad de cantidad de procesamiento. 68manipulacin gentica y evaluacin en una base de todo
el genoma tambin se puede realizar dado que el genoma completo ha sido
secuenciado. Curiosamente, sin embargo, el pez cebra se diferencia de los seres humanos y modelos
murinos en que la sutura PF permanece patente. Por lo tanto, se estn realizando estudios en curso
sobre los mecanismos moleculares que confieren esta diferencia.
En los ltimos aos, nuestro laboratorio ha introducido tambin Xenopus laevis como otro posible
modelo para el estudio de la biologa de sutura. 69 En Xenopus , tanto los huesos frontal y parietal se
funden, dejando slo dos suturas, una sutura de la lnea media que fusiona durante la metamorfosis y
un posterior sutura que queda patente. 69 Xenopus laevis es tambin nico en que una dramtica
transformacin se lleva a cabo a partir de una estructura sea del crneo cartilaginoso a. Una mejor
comprensin de la apuntalamiento programa molecular este proceso puede proporcionar nuevos
conocimientos sobre el desarrollo de la bveda craneal.
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El papel de la duramadre
Aunque las investigaciones continan en la definicin de los eventos biomoleculares aberrantes
dentro del mesnquima de sutura y frentes osteognicas, un efecto paracrino de la cresta neural
derivada de duramadre sobre el destino de sutura suprayacente tambin ha dado a entender tanto in
vivo y en estudios con animales in vitro. La interrupcin de esta interaccin en la sutura PF mediante
la interposicin de una lmina de silicio se ha demostrado retrasar la fusin de la sutura en
ratas. 70 reubicacin quirrgica de la sutura SAG sobre PF duramadre y sutura PF sobre SAG
duramadre result en la fusin de la sutura anormal SAG y PF sutura permeabilidad. 69 , 71 por ltimo,
el trasplante de complejos de sutura COR sin la duramadre subyacente en defectos parietales en
ratas revel que en ausencia de la duramadre, la sutura coronal fusionado. En contraste, cuando las
suturas COR se trasplantaron con el subyacente duramadre asociado, se mantuvo la permeabilidad. 72
La importancia de la interaccin dura mater con la sutura que recubre tambin se ha destacado por
Mooney et al. utilizando el modelo de conejo. Tras suturectomy coronal, re-fusin podran prevenirse
mediante la duramadre aloinjertos mater de conejos WT que permite el crecimiento craneofacial sin
restricciones normales. 66 Ms recientemente, los experimentos in vitro co-cultivo de Cooper y sus
colegas mostraron que el asociado duramadre de suturas coronal fusionados indujo una mayor
alcalina actividad de la fosfatasa en los osteoblastos cosechadas a partir de la sutura coronal
fusionado. 73 no se observ Este efecto, sin embargo, en los osteoblastos derivados de conejos de tipo
salvaje. Por ltimo, en experimentos in vivo similares a los realizados en la rata han demostrado que
la osteognesis interposicin de una barrera fsica entre la duramadre y complejo de sutura coronal
podra inhibir con xito dura-mater-derivado en conejos. 74 Por tanto, tales estudios inestimables han
profundizado nuestra comprensin en la mirada de influencias que guan el destino de sutura y
proporcionar vas alternativas para el desarrollo posterior de la teraputica destinadas a prevenir
resynostosis post-operatorio.
Ir:

Future Directions estamos en vsperas de una nueva era de las terapias dirigidas
Mientras que la base del tratamiento para la craneosinostosis se mantiene quirrgica, acumulando
datos de los estudios clnicos y animales interesantes han hecho que la tentadora posibilidad de un
enfoque totalmente no quirrgico de la craneosinostosis posible. Por otra parte, los avances en
nuestra comprensin de los mecanismos biomoleculares que participan en la fusin de la sutura junto
con una evolucin de los enfoques quirrgicos pueden permitir el uso de terapias combinadas que
emplean una mejor tcnica quirrgica en concierto con adyuvantes farmacolgicos o genticos para
minimizar la morbilidad del total remodelacin bveda craneal.
La intervencin quirrgica inform por primera vez para la sinostosis sagital fue hecha por
Lannelongue en 1890 que describe una craniectoma lineal para retirar la sutura fusionada
prematuramente. Los primeros intentos en la correccin quirrgica, sin embargo, estaban plagados
de refusin post-operatorio en los sitios craniectoma. Las tcnicas alternativas, posteriormente, se
han descrito incluyendo el trabajo pionero de Paul Tessier en la dcada de 1970 que desarroll un
enfoque para el total de la remodelacin bveda de la bveda craneal. 7 Esto permiti la expansin
volumtrica inmediata y correccin del crneo deforme, pero tambin se ha asociado con un aumento
de los tiempos de operacin, hospital estancias, y la prdida de sangre que requiere
transfusin. 8 - 12 En 1998, Jimnez y Barone describen la primera reparacin endoscpica
mnimamente invasiva para la sinostosis sagital, lo que demuestra tiempos ms cortos quirrgico,
prdida de sangre reducido y alta hospitalaria ms temprana. 75 enfoques Es importante destacar, sin
embargo, mnimamente invasivas lograr la remodelacin menos inmediato y en lugar de confiar en el
uso post-operatorio adyuvante de cascos crneo-moldeo que puede ir desde varios meses a un
ao. Sin embargo, la liberacin de sutura craneal endoscpica se realiza con frecuencia y es la tcnica
favorecida en muchos centros para ciertos tipos de craneosinostosis. 11
A pesar de la evolucin de la tcnica quirrgica es un aspecto vital de mejorar la atencin clnica y los
resultados para los pacientes con craneosinostosis, los avances significativos en nuestra comprensin
de las bases biomoleculares rectores craneal mantienen la promesa de desarrollo de sutura para un
posible cambio de paradigma en el tratamiento y / o prevencin de la craneosinostosis . Dado el
papel bien establecido de sealizacin de FGF en la etiopatogenia de la craneosinostosis, regulacin a
la baja del receptor de FGF o interferencia con la cascada de sealizacin presenta una va para el
desarrollo de la terapia farmacolgica.Ueno et al. 76 describe primero el uso de un FGFR-1 truncada,
que carece de su dominio citoplsmico, de inhibir la transduccin de seales por los ligandos
FGF. 76 Greenwald et al. posteriormente empleado el mismo FGFR-1 truncado de rata en los
osteoblastos de calota, lo que demuestra problemas de activacin de la quinasa MAP en respuesta a
FGF-2 53 . Adems, cuando este receptor FGF dominante negativo se introdujo en el tero en las
suturas PF de ratas fetales, se impidi la fusin postnatal de la sutura PF. Este elegante estudio
demostr la posibilidad de que al reducir el nivel fisiolgico de la sealizacin a travs de uso de un
receptor truncado FGF, la fusin de la sutura anormal puede ser prevenida. Alternativamente, la
interferencia de ARN podra ser utilizada para orientar la supresin de receptores especficos de FGF
en pacientes con mutaciones de ganancia de funcin. Resultados prometedores se han demostrado
en ratones utilizando una orientacin shRNA una forma mutante de FGFR-2. 77 Esto fue demostrado
para prevenir un sndrome de Apert-como en ratones. Es importante destacar, sin embargo, mientras
que esta tcnica podra proporcionar una reduccin altamente especfico y eficaz en la expresin

gnica, traduccin clnica exigira la necesidad del desarrollo de un medio para, la administracin
dirigida seguro y supresin duradera durante todo el desarrollo de calota.
La modulacin de la transduccin de seales aguas abajo FGF es otro atractivo objetivo para la
terapia farmacolgica dirigida. El tratamiento de los osteoblastos sndrome de Apert con el PD98059
inhibidor de la MAP quinasa se ha demostrado para reducir la expresin de IL-1 que se upregulated
patolgicamente en estas clulas. 78 inhibidores similares de la va MAPK tambin pueden impedir la
fusin de la sutura patolgicos que resultan de una mayor actividad de sealizacin de FGF. 79 En un
modelo de ratn de sndrome de Apert, el tratamiento de ratones mutantes con U0126
significativamente craniosynsotosis inhibido. 77 Estos resultados ponen de relieve el potencial de los
inhibidores de molcula pequea para ser utilizado en el tratamiento de mutaciones especficas de
ganancia de funcin observados en craneosinostosis sindrmica.
La va de sealizacin de TGF tambin ha atrado una atencin significativa como un objetivo
potencial para la terapia farmacolgica. Dadas isoformas elevados de TGF- en suturas
prematuramente fusionados, Opperman et al. demostr que la entrega de los anticuerpos de TGF-
podra alterar el destino de sutura en un sistema de cultivo de rganos ex vivo murino. 50 , 80 , 81 de
entrega de anticuerpos neutralizantes a TGF-3 result en la fusin de la sutura aberrante, mientras
que se encontr anticuerpos TGF-beta 2 para rescatar suturas de . obliteracin seo 81 Ms
recientemente, la supresin de TGF-1 a travs de la interferencia de ARN en principal del ratn dura
de cultivo de clulas se ha demostrado que regular a la baja la expresin deFGF-2 y FGFR-1 . 82 , 83 Esto
plantea de nuevo la excitante posibilidad de utilizar siRNAs para suprimir los genes que participan en
la promocin de la fusin de la sutura. Sin embargo, como se mencion anteriormente, un medio
eficaz y seguro para entregar siRNA construcciones deben desarrollarse primero en lograr la eficacia
clnica y los estudios en curso estn evaluando una variedad de vehculos sintticos incluyendo
nanopartculas, liposomas y otros materiales similares a lpidos. 84
Mientras continan las investigaciones para desarrollar nuevas aproximaciones farmacolgicas
dirigidas a las vas biomoleculares que participan en la fusin de la sutura patolgica, los estudios
tambin han identificado candidatos potenciales que pueden servir como complementos tiles para el
tratamiento quirrgico contempornea. Como se describi previamente, Warren et al. demostr que
la sobreexpresin de la BMP Noggin antagonista podra prevenir la fusin de la sutura fisiolgica en
los ratones. 58 downregulation En contraste, los estudios tambin han mostrado de Noggin para
mejorar la sealizacin por BMPs endgeno resulta en aumento de la osteognesis. Basndose en
estos hallazgos, Cooper y sus colegas han evaluado la capacidad para la entrega exgena de Noggin
para inhibir resynostosis postoperatorio tanto en ratones y conejos. 85 , 86 se encontr Introduccin de
Noggin en un vehculo de colgeno de resorcin lenta para mejorar significativamente el
mantenimiento de post-suturectomy defectos en comparacin con los animales control que
demostraron completa re-osificacin. Por tanto, estos datos sugieren que Noggin puede tener un
papel teraputico potencial como adyuvante a la ciruga, la prevencin postoperatoria re-fusin en
nios con craneosinostosis.
Ir:
Conclusin

A medida que mejora nuestra comprensin de las bases moleculares y genticas de las
craneosinostosis, la perspectiva de la terapia farmacolgica o gentica para el tratamiento o la
prevencin de la fusin prematura de la sutura se vuelve cada vez ms tangible. Este enfoque, sin
embargo, an tiene que superar obstculos importantes con el fin de traducir en el mbito clnico. La
demostracin de mltiples vas de sealizacin implicadas en la orientacin de destino de sutura y la
complejidad de la diafona entre estas vas pueden hacer que un enfoque farmacolgico una va
insuficiente. Por otra parte, las vas muy conservadas que se han asociado con craneosinostosis
tambin desempean una variedad de funciones fisiolgicas clave durante el desarrollo. Por lo tanto,
cualquier terapia potencial debe ser enfocado de una manera espacio-temporal para evitar
consecuencias perjudiciales no deseados. enfoques contemporneos de esta condicin heterognea y
potencialmente debilitante permanecen quirrgica, y la evolucin de las tcnicas actuales contina
con el objetivo de minimizar la morbilidad asociados con tales intervenciones quirrgicas. Con este
fin, la explotacin de la terapia farmacolgica especfica como un complemento para evitar que
despus de la operacin de sutura re-fusin se puede incorporar fcilmente. Sin embargo, la promesa
de nuevas terapias farmacolgicas / basadas en la gentica se ha convertido cada vez ms real, y la
posibilidad de obviar la necesidad de ciruga sigue siendo una posibilidad atractiva. Con la
continuacin de los estudios en gentica clnica y mecanismos biomoleculares que participan en la
fusin prematura de la sutura, sin duda, se harn nuevas ideas que podran, en el futuro, la, marcar el
comienzo de una nueva era de la terapia no quirrgica para la craneosinostosis.