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1 Multipart Xf8ff 3 Endocrinologi1
1 Multipart Xf8ff 3 Endocrinologi1
En esta fase hay un incremento en la eritropoyesis (produccin de glbulos rojos), y con ello se
incrementa la concentracin de hemoglobina en la sangre, y mejora la capacidad de transporte
de oxgeno. Cerca del 20% de personas que habitan por encima de 4000 metros hacen una
eritrocitosis excesiva (hematocrito >65%) que les impide tolerar la altura y desarrollan el mal de
montaa crnico. Estos sujetos deben ser trasladados a zonas de baja altitud para mejorar su
estado de salud. Estos sujetos son considerados como desadaptados o no adaptados.
Se cree que los ms de 13,000 aos que ha residido el hombre (o mujer) en la altura ha
sido suficiente para que ellos se adapten, y que la intromisin o mestizaje hispano producto de la
conquista espaola en el siglo XVI haya detenido o revertido parcialmente el proceso de
adaptacin. Ello explicara porque en la actualidad se puede apreciar personas que viven
normalmente en zonas por encima de los 3,000 metros de altura, en tanto que otras no lograr
sobrellevar estas alturas.
En resumen la adaptacin es un proceso que se desarrolla en muchas generaciones y
donde interviene fundamentalmente el sistema endocrino, donde se realizan una serie de
cambios que apuntan a mantener la homeostasis del organismo y la capacidad reproductiva. El
mantenimiento de la homeostasis implica en desarrollar mecanismos adecuados para regular la
energa del metabolismo.
De lo anteriormente expuesto podemos decir que la endocrinologa puede ser dividida en
dos grandes reas de estudio:
a.- El metablico.
b.- El reproductivo
Otras funciones del sistema endocrino son aquellas referidas a los procesos de
diferenciacin celular, y en el control del sistema inmunolgico.
En el primer caso tenemos como ejemplo el rol de las hormonas tiroideas en el proceso
de la mielinizacin de las fibras nerviosas; as, su deficiencia (hipotiroidismo) congnita resulta
en cretinismo, una patologa donde se observa retardo mental. Igualmente los andrgenos
gonadales son importantes para la diferenciacin de los genitales externos, los conductos
reproductivos internos, y del cerebro masculino.
En el segundo caso existe un sistema de regulacin a travs de los glucocorticoides que
modulan la respuesta inmune; en ste sistema tambin participa el sistema nervioso, por lo que
podemos calificarlo como sistema neuro-inmuno-endocrino.
Existen hormonas que tienen tanto funcin metablica como reproductiva. Entre ellas
tenemos a la testosterona, el estradiol y la leptina.
Endocrinologa y Metabolismo.
El sistema endocrino regula el metabolismo:
1.
2.
3.
4.
5.
hidro-electroltico
del calcio y del fsforo (sistema seo)
de los carbohidratos
de los lpidos y
de las protenas.
sangunea. Bajo este sistema de transmisin se puede regular la accin de una hormona
aumentando o disminuyendo su accin.
Transmisin autocrina
Es cuando una sustancia qumica acta sobre la misma clula que la produce para
regular su secrecin.
ejemplo, la tiroxina (T4) secretada por la glndula tiroides requiere perder un iodo y transformarse
en tri-iodotironina (T3) para ser biolgicamente activa. En este caso para ser activa se ha
eliminado un yodo. Igualmente, la testosterona debe transformarse por accin de una enzima la
5 alfa reductasa en dihidrotestosterona en muchos tejidos para ejercer su accin. En este caso
ha ocurrido una reduccin (incorporacin de un hidrgeno) para ser biolgicamente activa.
HORMONAS Y PROTEINAS LIGADORAS
Las hormonas esteroidales (andrgenos, estrgenos, progesterona, corticoides) y las
tiroideas circulan en la sangre tanto ligada a una protena como en forma libre, siendo sta ltima
la biolgicamente activa. Generalmente las determinaciones hormonales se refieren a la
concentracin total (hormona libre + hormona ligada a la protena), y no siempre una alteracin
en los niveles de la hormona total refleja una alteracin de la fraccin libre, puesto que existen
muchas situaciones en que se afecta el contenido de la protena ligadora sin que
necesariamente ocurra una disfuncin hormonal. Un ejemplo, es el incremento de la globulina
ligadora de tiroxina (TBG) por accin de los estrgenos incrementados durante el embarazo; la
tiroxina total se incrementa pero no la fraccin libre, por lo tanto no hay hipertiroidismo.
La globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) tambin se incrementa por accin
de los estrgenos y progestgenos. Estas protenas se unen a los estrgenos, andrgenos y
progestgenos.
Si bien las globulinas ligadoras no parecen tener otra funcin que la de determinar la
fraccin ligada de la hormona (no activa), recientemente se ha demostrado que la globulina
ligadora de hormonas sexuales despus de ligarse a la hormona, tambin puede unirse a un
receptor especfico en la membrana celular y consecuentemente activar AMPc y protena kinasa
A (6) y por ende tener una accin hormonal.
Existen hormonas proteicas como la hormona de crecimiento que se unen a protenas
ligadoras circulantes en sangre (7,8) como paso necesario para su accin hormonal. Se
considera a esta protena ligadora como el receptor extracelular, pues su ausencia resulta en
falla de la accin de la hormona del crecimiento. Esto es, para la accin hormonal, la hormona de
Crecimiento (GH) se une al receptor celular, y este complejo hormona-receptor extracelular
(protena ligadora) se une a un receptor de membrana, y a partir de all se produce la cascada
que detrrmina finalmente la accin de la hormona, en este caso la hormona de crecimiento..
En el humano, se produce esta protena ligadora de hormona de crecimiento por la
ruptura enzimtica de la porcin extracelular del receptor de membrana en el hgado (7).Esto
tambin se ha observado para la accin de ciertas hormonas esteroidales que se unen a la
SHBG y el complejo se une a un receptor de membrana; as, el estradiol se liga a la SHBG, y el
complejo estradiol-SHBG se une a un receptor de membrana en las clulas prostticas
estimulando la generacin de AMPc y posteriormente la activacin del receptor de andrgenos
(9).
RECEPTORES
Muchas clulas son expuestas a las hormonas, sin embargo, slo algunas responden.
De esto nace el concepto de especificidad. Tal especificidad de la accin hormonal parece residir
en la presencia de receptores en el rgano blanco que pueden reconocer especficamente su
seal. Se ha comparado este proceso, como aquel que ocurre entre la llave y su cerradura.
Los receptores son protenas cuyo nmero y afinidad pueden modificarse de acuerdo a
las circunstancias. Estos pueden ser de membrana, citoplsmicas y nucleares. Por lo general
tienen receptores de membrana aquellas hormonas que por su tamao no pueden entrar a la
clula o aquellas que por su poca liposolubilidad tampoco lo pueden hacer. Las protenas no
pueden atravesar la membrana por su tamao, en tanto que los esteroides que son molculas
pequeas y liposolubles si la atraviesan.
Las hormonas amnicas (serotonina, dopamina), peptdicas (GnRH) y las proteicas se
unen a receptores de membrana, y las hormonas esteroidales lo hacen a receptores
intracelulares. Recientemente se ha demostrado que algunos sistemas celulares tienen
receptores de membrana para los esteroides; por ejemplo el espermatozoide tiene receptores de
membrana para progesterona. Los receptores de los andrgenos pertenecen a una superfamilia
de receptores nucleares que emplean mecanismos genticos complejos para controlar el
desarrollo y las funciones de los tejidos blanco. Los receptores de andrgenos activan o
reprimen la transcripcin de genes a travs de su asociacin a segmentos especficos del DNA
(Elemento de Respuesta) y/o protenas (10).
Las hormonas que actan a travs de receptores de membrana activan la formacin de
un segundo mensajero, que lleva el mensaje de la hormona al interior de la clula para la
elaboracin de la respuesta biolgica o accin hormonal. En la membrana plasmtica existe
tambin un tipo de receptores que son tirosinas kinasas. En este tipo de receptores se unen la
insulina, el factor de crecimiento similar a insulina (IGF), y el factor de crecimiento epidermal
(EGF). De lo anterior se deduce que la hormona se constituye en el primer mensajero.
En algunos casos es necesario que la hormona se una previamente a una protena
ligadora que circula en sangre y slo despus de esta unin se puede activar el receptor de
membrana. En estos casos se considera a la protena ligadora como el receptor extracelular.
Este es el caso para la protena ligadora de hormona del crecimiento (8), y en algunos casos
para la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) (9).
MECANISMO DE ACCION HORMONAL
La respuesta de un organismo a la administracin de una hormona puede ser
considerada bajo tres modalidades: funcin, mecanismo de accin, y el efecto biolgico.
1. La funcin se refiere al propsito o utilidad de la hormona respecto a la regulacin
metablica o a los cambios metablicos que produce.
2. El mecanismo de accin se refiere a como una hormona interacta con un receptor
especfico y todos los eventos intracelulares subsiguientes que conllevarn al efecto
biolgico.
3. El efecto biolgico es la respuesta medible que produce la hormona sobre un rgano o
accin enzimtica.
Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenticos de tejidos que se
encuentran distantes de las glndulas endocrinas que las producen. Otras, como los andrgenos
participan en la diferenciacin celular, la proliferacin as como en la carcinognesis (vg. cncer
de prstata) (10). El sistema endocrino tambin regula el sistema inmunolgico. Por ejemplo, los
cambios cclicos en la respuesta inmune tienen implicancia fisiolgica, tal como la disminucin o
supresin de la inmunidad mediada por clulas, para evitar que los espermatozoides, y el
embrin pre-implantacional sean reconocidos como extraos (11), y de esta manera favorecer la
fertilizacin y la implantacin respectivamente.
Mecanismo de accin para hormonas con receptores de membrana.
Las hormonas con receptores de membrana actan produciendo a nivel intracelular
sustancias denominadas segundo mensajeros. Un segundo mensajero es una sustancia cuya
concentracin aumenta intracelularmente en respuesta a la hormona primaria (primer
mensajero). Su funcin es la de llevar la seal hormonal al interior de la clula, con la finalidad
de traducirla en accin biolgica.
Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cclico, el GMP cclico, el in calcio, el in
calcio unido a la calmodulina, el cido araquidnico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el
diacilglicerol.
Los segundos mensajeros actan fosforilando protenas que a su vez van a actuar sobre
porciones especficas del DNA denominadas elementos de respuestos, y a partir de all ejercer la
accin hormonal.
AMP cclico
El descubrimiento del AMPc permiti a Sutherland obtener el premio Nbel en Medicina
en 1958, y su participacin en los procesos hormonales fue ampliamente reconocida en la
dcada de los sesenta.
El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima unida al lado interno de la
membrana citoplasmtica. Esta enzima convierte ATP en AMP cclico en presencia de iones
Mg2+. La concentracin de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por una segunda
enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrlisis de AMPc en 5-AMP.
El AMPc activa una protena kinasa. La protena kinasa nativa est compuesta de dos
subunidades: cataltica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la protena
kinasa nativa mediante su asociacin con la subunidad cataltica. La activacin de la protena
kinasa ocurre despus que se ha liberado la subunidad cataltica de la subunidad regulatoria, por
la unin del AMPc a la subunidad regulatoria de la protena kinasa.
La protena kinasa activa (subunidad cataltica) fosforila protenas especficas
denominadas:
1. Protena ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB)
2. Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM).
La fosforilacin de estas protenas produce cambios en sus actividades lo que les
permiten interactuar con secuencias especficas del DNA denominadas ELEMENTOS DE
RESPUESTA AL AMPc (CRE) para modular la transcripcin del gen. Tanto la CREB como el
CREM pertenecen a una familia de protenas ligadoras que tienen alguna homologa entre s.
Esta familia de protenas ligadoras incluyen tanto inhibidores como activadores de la
transcripcin de los genes.
En los efectos trficos de respuesta prolongada, el sistema regula la sntesis proteica a
nivel de la transcripcin y la translacin de los cidos nucleicos.
Las gonadotropinas en las gnadas son buen ejemplo de la activacin del AMPc.
GMP cclico
El GMPc es producido por accin de la enzima guanidil ciclasa que convierte GTP a
GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por accin de una fosfosdiesterasa. La GMPc
activa la protena kinasa G que a su vez fosforila protenas.
La hormona atrial natriurtica y el xido ntrico actan a travs de la activacin del
GMPc.
FOSFODIESTERASAS
Las fosfodiesterasas son enzimas que permiten la regulacin de la concentracin
intracelular de AMPc y GMPc. En el organismo se encuentran 5 tipos de fosfodiesterasas:
1.
2.
3.
4.
5.
10
Grupo I, que comprende a los receptores para estrgenos, hormonas tiroideas, cido
retinoico, y vitamina D, y que reconocen los flancos 5 y 3 de los elementos de respuesta del
DNA.
Grupo II, que comprende a los receptores para andrgenos, progestgenos,
glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce el flanco 5 del DNA.
La secuencia de bases en la mitad 3 del DNA parece importante pues la alteracin de 1
2 bases dentro de este sitio es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrgeno
en un elemento de respuesta del grupo II.
La mayora de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro del ncleo, excepto el
receptor de los glucocorticoides, que parece en alguna extensin translocarse del citoplasma al
ncleo despus de haberse ligado a la hormona.
La activacin de los elementos de respuesta induce que la enzima RNA polimerasa
ocupe el sitio de iniciacin para que sintetice el RNAm. El RNA mensajero migra hacia los
ribosomas del citoplasma donde se sintetiza la protena cuya codificacin ha sido desreprimida.
En conclusin, los esteroides modulan la transcripcin de genes por su interaccin con
secuencias especficas de genes en el DNA. Estas secuencias son conocidas como elementos
de respuesta, y facilitan que sintetice RNA mensajero durante la transcripcin, seguido por la
sntesis proteica durante la translacin, y en esta forma producir los efectos fisiolgicos (18).
SISTEMA DE REGULACION HORMONAL
La secrecin hormonal es regulada por estmulos directos y por mecanismos de
retroalimentacin. Los sistemas hormonales se integran en ejes donde hay un sistema de
regulacin superior, conformado por el sistema nervioso central (SNC), que a travs de una
regulacin neurocrina acta sobre el hipotallamo. El hipotlamo es la glndula maestra a partir
del cual se desarrolla la integracin con la hipfisis. Esto quiere decir que el SNC, el hipotlamo
y la hipfisis son comunes para todos los ejes de regulacin hormonal; a partir de la hipfisis se
diversifican las funciones.
As tenemos, el eje SNC-hipotlamo-hipfiso-gonadal; eje SNC-hipotlamo-hipfisotiroideo; eje SNC-hipotlamo-hipfiso-crtico adrenal; eje SNC-hipotlamo-hipfiso-pancretico
entre otros.
REGULACION DIRECTA
La regulacin directa es la que ocurre de un nivel superior a otra de nivel inferior. En la
Figura 2 se observa que la glndula A regula directamente la secrecin de la glndula B; por
ejemplo, la hipfisis (Glndula A) que secreta la hormona luteinizante (LH) estimula la secrecin
de la testosterona por las clulas de Leydig en el testculo (Glndula B).
RETROALIMENTACION
La retroalimentacin es la regulacin a partir de una glndula del nivel inferior hacia la
glndula que la estimula y que est en un nivel superior. Este sistema permite mantener el
equilibrio en la secrecin hormonal para evitar que una glndula de nivel inferior se mantenga
sobre-estimulada por una glndula de nivel superior. Por ejemplo, la hipfisis (nivel superior)
secreta hormona del crecimiento (GH), y sta acta sobre el hgado produciendo, el factor de
crecimiento similar a insulina-I IGF-I (nivel inferior), que a su vez acta sobre el crecimiento de
los huesos. Si no ocurriera retroalimentacin, la GH seguira actuando y se producira
crecimiento desmesurado del hueso (gigantismo). La IGF-I por retroalimentacin inhibe la
secrecin de GH.
11
12
13
Testosterona
Dihidrotestosterona
Estradiol.
HORMONAS Y APOPTOSIS
La proliferacin de las clulas y la muerte celular participan de manera armnica en el
mantenimiento de la homeostasis celular (19).
La apoptosis es la muerte celular programada que ocurre normalmente en diferentes
estados de la morfognesis, crecimiento y desarrollo de los metazoarios, y en el recambio
normal del tejido adulto. Durante la apoptosis, una clula a travs de un proceso dependiente de
energa ingresa a un suicidio celular iniciado por seales especficas en un microambiente
aparentemente normal. La apoptosis se inicia en clulas especficas por agentes endgenos
(hormonas) y exgenos (radiacin, qumicos, virus) (20).
Las hormonas pueden participar estimulando la apoptosis o previnindola. Los
glucocorticoides estimulan la apoptosis induciendo la muerte de timocitos inmaduros (20,21). La
melatonina tiene un efecto preventivo de la apoptosis en las clulas neuronales inducidas por 6hidroxidopamina (22).
La Bcl-2 es una protena que inhibe la apoptosis (23). El estradiol regula la produccin de
Bcl-2 en varios tejidos, entre ellas, las neuronas del hipotlamo (24). La progesterona
administrada simultneamente con el estradiol, reduce el efecto del estradiol sobre esta actividad
protectora. Estos hallazgos sugieren que las hormonas ovricas regulan la Bcl-2 en las neuronas
hipotalmicas y que esta protena puede estar envuelta en los efectos neuroprotectores de los
estrgenos.
Una vez iniciada la apoptosis ocurre una cascada de eventos bioqumicos y morfolgicos
que resultan en una degradacin irreversible del DNA genmico y la fragmentacin de la clula.
La secuencia de eventos de la apoptosis son: agregacin de la cromatina, condensacin nuclear
y citoplasmtica, y una eventual fragmentacin de la clula en un conglomerado de segmentos
con membranas (cuerpos apoptticos) que a menudo contienen organelas intactas. Estos
cuerpos apoptticos son fagocitadas por los macrfagos. La fragmentacin del DNA ocurre antes
de que hayan cambios en la permeabilidad de la membrana plasmtica y de las
intracitoplasmticas.
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