El endotelio vascular en la diabetes, un objetivo teraputico?

Kieren Mather, MD FRCPC Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana

Abstracto
Resistencia a la insulina afecta el endotelio vascular, y contribuye a la resistencia a la insulina sistmica al
afectar directamente a las acciones de la insulina para redistribuir el flujo de sangre como parte de sus
acciones normales de conduccin muscular y captacin de glucosa. El sndrome de deterioro de la funcin
vascular es un componente de la resistencia a la insulina, y es una caracterstica de la diabetes tipo 2. Sobre
esta base, el endotelio vascular ha surgido como una diana teraputica donde la intencin es mejorar el estado
metablico sistmico mediante la mejora de la funcin vascular. Nosotros revisamos la literatura disponible
presentes en estudios sobre seres humanos, la evaluacin de los efectos de las terapias dirigidas y
metablicamente vascular-especficas sobre la accin de la insulina y el metabolismo sistmico. Las terapias
que mejoran la resistencia sistmica a la insulina ejercen fuertes efectos concurrentes a mejorar la funcin
vascular y la accin de la insulina vascular. Agentes RAS-actorales y estatinas tienen efectos beneficiosos
ampliamente reconocidos sobre la funcin vascular, pero no han producido de manera uniforme los beneficios
metablicos esperados. Estas observaciones apoyan la idea de que los beneficios metablicos sistmicos
pueden surgir de las terapias dirigidas en el endotelio, pero la mejora de la accin de la insulina vascular no lo
hace resultado de todos los tratamientos que mejoran la vasodilatacin dependiente del endotelio. Una mejor
comprensin de los mecanismos de accin de la insulina en la pared vascular avanzar nuestra comprensin
de la especificidad de estas respuestas, y que permitan alcanzar mejor la vasculatura para beneficios
metablicos.
Introduccin
El endotelio vascular sirve como la interfaz entre la sangre y la envoltura vascular estructural. Esta capa
unicelular tiene varias funciones cruciales en la fisiologa y fisiopatologa, incluyendo la regulacin del tono
vascular y la promocin local de un medio anti inflamatorio y antifibrtico. El endotelio tambin contribuye a
la regulacin de metabolismo sistmico en virtud de las acciones de sustratos de combustible, la insulina, y
otros factores reguladores directamente a nivel del endotelio vascular. En la presente revisin, se resumen los
efectos de la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus en el endotelio, y mecanismos de integracin de la
funcin vascular y el metabolismo. Esto proporcionar el contexto y razones para una revisin de los
esfuerzos dirigidos al endotelio para los beneficios metablicos de la obesidad, la diabetes insulina resistente,
y la tipo 2.
Papel de la vasculatura en la fisiologa metablica normal
La funcin vasorreguladora del endotelio vascular es ahora reconocida para contribuir de manera importante
la accin neta e integrada de la insulina en el msculo esqueltico [1-4,5]. Similar al efecto de la acetilcolina
para inducir una activacin mediada por el receptor de la produccin de xido ntrico por el endotelio, la
insulina acta a travs de receptores de insulina tradicionales sobre el endotelio vascular para estimular la
produccin de xido ntrico e inducir la vasodilatacin [6-9]. La respuesta de la insulina endotelial es paralela
a la de los tejidos tradicionales responden a la insulina, actuando a travs de una va de la PI3 quinasa para
activar la serina proteasa de Akt / protena quinasa B, que en a su vez activa xido ntrico sintasa endotelial
(eNOS, tambin conocidos como NOS3). Este conjunto de funciones de mediador de la vasodilatacin
mediada por insulina en el msculo esqueltico y contribuir a la regulacin del metabolismo normal de
eliminacin de combustible [2,5, 10,11]. El msculo esqueltico no es totalmente per fundido en reposo. Esta
capacidad de reserva para la perfusin del msculo permite que el marcado aumento de la de perfusin que se
requiere para apoyar el aumento de la actividad metablica cuando el msculo est activado. Este mismo
sistema, a travs de la activacin del receptor de insulina endotelial, apoya el aumento la perfusin del
msculo esqueltico en el estado postprandial como parte del proceso de la insulina, estimulando el
almacenamiento de la glucosa postprandial en el msculo [12-14]. Los experimentos que primero han
demostrado este efecto en los seres humanos utilizan estudios de extremidad de balance, evaluacin mediada
por la insulina, vasodilatacin en reposo bajo la estimulacin de insulina, con y sin l NOS competitiva
monomethy larginine LN antagonista (L-NMMA) [15,16]. L-NMMA bloquea la insulina, aumentando los
estimulos en el flujo sanguneo de las extremidades y reduciendo la glucosa estimulada por los desechos de
insulina en extremidades. Estos y otros estudios posteriores sugieren que las acciones vasculares de la insulina
contribuyen al 10-40% de la accin neta de la insulina para estimular la captacin de glucosa en el msculo
esqueltico en virtud condiciones de reposo [15-17]. Experimentos posteriores utilizando otros mtodos, en

particular estudios utilizando ultrasonido de microburbujas para cuantificar ms especficamente la perfusin

microvascular, han confirmado el efecto y localizacin de la accin vascular de la insulina para los
microvasos [12-14,4,18].La insulina slo fue la primera hormona metablicamente importante en demostrar
que induce la vasodilatacin dependiente del endotelio. Otros con acciones de creacin ms reciente en
modelos animales y en los seres humanos incluyen la leptina [19,20], la adiponectina [21,22], y similar al
glucagn pptido-1 (GLP-1) [23-25]. De manera similar a la insulina, las concentraciones y la dinmica de
estos factores se alteran de manera significativa en las condiciones de obesidad y diabetes tipo 2. La
importancia de estos factores ms recientemente estudiado para la salud vascular de rutina, y sus
contribuciones a las funciones fisiolgicas normales de los tejidos metablicamente activos, queda por ser
demostrada.
Disfuncin vascular en la resistencia a la insulina / diabetes
La diabetes mellitus y la resistencia a la insulina y sin diabetes manifiesta se asocian con disfuncin endotelial
[5,11]. Los estudios que exploran los mecanismos posibles para estos efectos han puesto a prueba los factores
asociados a la diabetes individuales como posibles contribuyentes a vascular disfuncin. En general, estos
estudios prueban si el factor en cuestin puede inducir vascular disfuncin en el estado no diabtico, a
continuacin, por sustraccin o reduccin del factor en cuestionan si ese factor es un importante contribuyente
a la disfuncin en la diabetes. Estos estudios han proporcionado objetivos para las intervenciones dirigidas a
mejorar la funcin vascular en resistencia a la insulina y la diabetes.
Las terapias que se dirigen al endotelio
El endotelio ha surgido como una diana teraputica en la diabetes. Esto puede ser concebida como
focalizacin mejoras en el riesgo vascular asociada con la diabetes, o la orientacin metablica mejoras
mediante el aumento de la insulina de accin vascular a travs de mejoras genricas en la funcin endotelial o
ms directamente la mejora de accin de la insulina vascular. Aunque estos son objetivos conceptualmente
distintas, claramente una terapia que mejora la funcin endotelial tiene el potencial de beneficiar
simultneamente tanto vasculares como enfermedad metablica. A los efectos de la revisin actual, que se
centrar en la evaluacin de los efectos metablicos de la vascular terapias. La hiptesis subyacente principal
de estas terapias es que, dada la dependencia de la sensibilidad a la insulina en los tejidos accin de la insulina
en el endotelio, de todo el cuerpo sensibilidad a la insulina y la sensibilidad a la insulina especficamente
vascular pueden ser mejoradas por las terapias que reducen las alteraciones metablicas de la obesidad /
diabetes-asociados, mejorar la insulina del tejido sensibilidad, o mejorar directamente la funcin endotelial.
Los enfoques conceptuales pueden dividirse en aquellas anormalidades metablicas de orientacin, y los
dirigidos a la vasculatura directamente.
Metablicas Terapias: Glucosa bajar
En los estudios transversales, la hiperglucemia se asocia claramente con una alteracin vascular funcin y,
especficamente, con una alteracin de la vasodilatacin dependiente del endotelio [26,27]. El papel
perjudicial directo de la hiperglucemia en la vasculatura se ha demostrado ms claramente por los hallazgos
de deterioro agudo con hiperglucemia inducida experimentalmente [28,29]. Mejora que demuestra en la
funcin vascular con reducciones en la glucosa es ms difcil, debido a los efectos de confusin de la mayora
de las terapias que reducen la glucosa independiente de beneficios a travs de la reduccin de la glucosa. Por
ejemplo, la reduccin de la glucosa con la terapia de insulina tienen ha demostrado que mejora la funcin
endotelial, pero estos beneficios no se pueden atribuir limpiamente para el efecto reductor de glucosa sola
[30,31]. Incluso terapias que modulan la glucosa concentraciones independientes de los efectos directos sobre
la funcin de las clulas beta o sensibilidad a la insulina en tejidos perifricos pueden producir mejoras
secundarias en estos parmetros, como ser se discute a continuacin. Con estas limitaciones en mente,
podemos evaluar los efectos de la directa hipoglucemiante terapias sobre la funcin vascular.
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa retrasan la digestin y absorcin de hidratos de carbono ingeridos.
Estas terapias producen reducciones en las excursiones de la glucosa sin efectos directos sobre las clulas beta
funcin o sensibilidad a la insulina. Tambin estos agentes no se absorben sistmicamente y por lo tanto
confusin por efecto directo sobre el sistema vascular es mnima. En los estudios clnicos la acarbosa fallado
para mejorar la vasodilatacin dependiente del endotelio inducida por el agonista en los sujetos con el tipo
2 DM [32], y miglitol se ha demostrado que mejora la hiperemia reactiva-vasodilatacin donde
voglibosa no [33]. Miglitol tambin mostr una mejora inmediata en el efecto prandial para aumentar la
vasodilatacin [34], a travs de mecanismos que pueden implicar efectos agudos en la glucosa excursin o

efectos secundarios en las hormonas relacionadas con la comida. Efectos de los agentes de esta clase a
mejorar todo el cuerpo la sensibilidad a la insulina se han comunicado [35, 36,33], pero no hay estudios que
utilizacin de esos agentes para evaluar los efectos de reduccin de la glucosa en la sensibilidad a la insulina
vascular.
Otra clase que pueden ser de carcter informativo acerca de los efectos directos de la reduccin de la glucosa
en la funcin vascular es los inhibidores de glucosuric de SGLT-2. Estos agentes son sistmicamente
absorbida despus de la ingestin, y actuar en el rin para reducir el umbral para la prdida urinaria de la
glucosa [37]. Esta clase de agentes es temprano en el desarrollo, y ni los estudios preclnicos ni
Los estudios clnicos que abordan los efectos sobre la funcin vascular se han publicado hasta la fecha.
Con este conjunto de datos limitado, se puede concluir que existe es modesto, pero no datos convincentes que
terapias dirigidas a la reduccin de la glucosa sin efectos concurrentes en otro metablica parmetros pueden
mejorar la funcin endotelial.
Metablicos: Terapias sensibilizadores de insulina
La evidencia experimental ha demostrado que la resistencia a la insulina a nivel del endotelio contribuye a la
disfuncin vascular. En el conjunto de animales o humanos experimentos con insulina terapias sensibilizantes
hay efectos sobre el metabolismo sistmico ms all de los efectos directos sobre la accin de la insulina, y
los beneficios netos a nivel del endotelio pueden reflejar todos estos efectos concurrentes. No obstante se han
realizado estudios utilizando sensibilizante a la insulina terapias para procurar una mejora de la funcin
vascular.
La metformina, una biguanida, acta predominantemente en el hgado para mejorar la insulina heptica
sensibilidad, y a travs de mejoras resultantes en el metabolismo sistmico, as como directa acciones
extrahepticas tiene efectos simultneos sobre la sensibilidad a la insulina en otros tejidos [38,39]. En
Los estudios clnicos con metformina ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la funcin endotelial en
la insulina sujetos resistentes con diabetes Tipo 2, y en otros grupos con resistencia a la insulina [40-43].
En algunos estudios, la metformina no produjo un beneficio significativo cuando se compara contra
tiazolidinedionas estudiadas simultneamente [44,45], y que no siempre es el caso de que el mejora en la
funcin vascular es proporcional a la mejora de las medidas de la insulina resistencia. Sin embargo, el
principal efecto de la metformina es la resistencia a la insulina, y la terapia con metformina parece mejorar la
funcin vascular.
El tiazolidinedionas (TZD) clase de agentes antidiabticos ha resultado problemtica en clnica aplicaciones,
y en la actualidad el uso de estos agentes est disminuyendo. Sin embargo, estos agentes son muy informativa
con respecto a las cuestiones de las interrelaciones de la resistencia a la insulina, salud la disposicin del cido
graso, y vascular. A travs de los efectos sobre la manipulacin de cidos grasos celular, principalmente en el
tejido adiposo, las TZD mejorar perifrica y heptica sensibilidad a la insulina [46].
Estos agentes producen mejoras simultneas en sensibilidad a la insulina y la funcin vascular en la diabetes 2
y los estados relacionados de resistencia a la insulina [47-49, 44,50-53,45] Tipo. El exacto mecanismo de
estos efectos beneficiosos se debate, con muchos estudios invocando mecanismos de beneficiarse ms all de
las mejoras en la resistencia a la insulina [47, 50, 52,54-59,53]. Pioglitazona mejora la vasodilatacin mediada
por la insulina en un estudio en el que este se evalu directamente.
En general, estos agentes inducen mejoras concurrentes y asociados en la resistencia a la insulina y la funcin
vascular. Junto con los resultados de los estudios paralelos utilizando metformina, estos estudios apoyan los
ataques de la resistencia a la insulina como un enfoque para tratar el endotelio en la diabetes tipo 2.
Metablicas Terapias: cido graso de descenso
cidos grasos elevados son un componente del fenotipo de resistencia a la insulina, y probablemente
contribuir directamente a la resistencia a la insulina del tejido y la disfuncin endotelial. En la cruz- estudios
transversales que hay una asociacin entre las concentraciones y de cidos grasos de elevado disfuncin
vascular [60,61]. Los estudios experimentales han demostrado alteraciones en mediciones de la funcin
vascular en sujetos control sanos con inducida experimentalmente elevacin en las concentraciones de cidos
grasos [62, 61,63]. Las terapias dirigidas a la reduccin de los cidos grasos por lo tanto, pueden ser de
beneficio para la funcin vascular. TZD, se discuti anteriormente, inducen mejoras en la resistencia a la
insulina mediante la manipulacin de manipulacin celular de cidos grasos y puede ejercer los efectos
beneficiosos descritos anteriormente a travs de estos cambios. Estudios que separan efectos en sensibilidad a
la insulina de los efectos sobre los cidos grasos en los efectos beneficiosos de TZD en el

No se han realizado vasculatura. Del mismo modo, el tratamiento con insulina suprime cido graso
concentraciones y este efecto puede contribuir a los efectos beneficiosos netos de tratamiento con insulina en
el endotelio vascular. Los estudios que separan estos efectos de reduccin de la glucosa y
No se han realizado los efectos directos de la insulina sobre la pared vascular.
Otros enfoques teraputicos proporcionan cido graso ms centrado descenso. Acipimox, un inhibidor de la
liplisis [64], se ha estudiado en el contexto de elevaciones experimentales en no- esterificados cidos grasos
y se encontr que invertir simultneamente graso resistencia a la insulina inducida por cido y disfuncin
microvascular [63]. En un estudio, gemfibrozilo (un agonista de PPAR con accin predominantemente para
reducir los triglicridos) la funcin vascular simultneamente mejorado y sensibilidad a la insulina [65]. La
niacina, que se utiliza clnicamente por sus efectos generalizados para bajar especies de lpidos, acta a travs
del receptor-dependiente y mecanismos de receptor independiente como cidos grasos agente [66,67]
bajar. En las poblaciones no diabticas, la terapia de niacina produce mejoras en la vasodilatacin dependiente
del endotelio [68,69]. Sin embargo, a pesar de los cidos grasos efectos reductores de niacina mejoras en el
tratamiento de la resistencia a la insulina no han sido observado universalmente [70-72]. Y no hay datos
publicados evaluar los efectos simultneos de la niacina en resistencia a la insulina y la funcin vascular, o
sobre la vasodilatacin mediada por la insulina.
El aceite de pescado, cidos grasos omega-3 como los principales componentes teraputicos identificados,
presentes otro agente utilizado con lpidos efectos que incluyen reducciones en no esterificados bajar cidos
grasos [73]. En el contexto de estas complejas alteraciones lipdicas, la administracin de suplementos de
aceite de pescado no mejora significativamente la resistencia a la insulina [74,75], pero tiene efectos
vasculares beneficiosos en poblaciones con diabetes o disfuncin metablica relacionada con la obesidad [7678]. Efectos sobre la respuesta a la insulina vascular no han sido evaluados hasta la fecha.
En resumen, los datos que une ms fuertemente mejoras en la funcin vascular con reducciones en cidos
grasos no esterificados proviene de estudios con TZD, pero esos datos son confundidos por los efectos
simultneos en todo el cuerpo la sensibilidad a la insulina. Terapias con grasa
-cido tiene efectos reductores pero sin efectos sobre la sensibilidad a la insulina de confusin no han sido
evalu sistemticamente para los efectos sobre la funcin vascular, pero los datos disponibles proporciona
modesto apoyo para la orientacin reducciones de cidos grasos como un componente de las terapias dirigidas
a la endotelio vascular en la diabetes.
Metablicas Terapias: Antiinflamatorios
La activacin del sistema inmune innato en la resistencia a la insulina es otro viables diana
teraputica. Estados resistentes a la insulina, y estados hiperglucmicos en ausencia de insulina resistencia, se
reconoce ahora que se asocia con la activacin de bajo nivel de sistmica respuestas inflamatorias
[79,80]. Este efecto se manifiesta como elevaciones en la protena C-reactiva, y como aumento de la actividad
del factor de necrosis tumoral sistema (TNF) en mltiples tejidos
[80-82]. La observacin seminal en estudios con animales que la sobreexpresin de TNF indujo un estado de
resistencia a la insulina asociada a la disfuncin vascular [83,84] impuls estudios en humanos que
confirmaron la importancia de la inflamacin en la condicin humana [85,86]. Experimental elevacin de
cidos grasos induce una condicin inflamatoria sistmica, y esto parece estar mediada por la induccin de
inflamatoria celular mediada por TNF respuestas [87,88]. Efectos inflamatorios de la hiperglucemia se han
observado tambin aunque menos centrado de manera convincente las respuestas TNFalfa [89,90].
Enfoques anti-inflamatorios que han sido evaluados incluyen agentes de molcula pequea que interferir con
la sealizacin intracelular, y anticuerpos monoclonales que interfieren con Dirigida componentes
extracelulares del sistema inmune innato. Los estudios que evalan los efectos de estas terapias sobre la
resistencia a la insulina y los estudios que evalan los efectos sobre la funcin vascular han sido realizan, pero
muy pocos estudios han evaluado los efectos simultneos en ambos ejes.
Los anticuerpos monoclonales contra el sistema TNF son ampliamente aplicadas en la clnica
reumatologa. Los efectos beneficiosos para reducir la resistencia a la insulina han sido reportados en
poblaciones con enfermedad inflamatoria sistmica y en que tradicionalmente resistentes a la insulina y tipo 2
poblaciones diabticas [91-96], aunque otros no informan de tales beneficios [97, 98, 93,99].
Del mismo modo, en poblaciones con enfermedad inflamatoria sistmica tales terapias pueden mejorar la
funcin vascular [100-104]. En los pocos estudios que hayan evaluado los efectos sobre vascular funcin en
poblaciones con resistencia a la insulina o diabetes tipo 2, la mejora en vascular funcin ha sido difcil de
demostrar [91105].

Recientemente, salsalato se ha encontrado que poner en peligro la inflamacin mediada por TNF-adems de
los efectos antiinflamatorios reconocidos originalmente mediadas por la inhibicin de la ciclooxigenasaoxigenasa [106]. Estudios posteriores han demostrado claramente los efectos beneficiosos sobre la glucemia
con salsalato, aunque sorprendentemente estos pueden no ser claramente atribuidos a mejoras en la resistencia
a la insulina [107-109]. Los primeros estudios realizados en poblaciones no diabticas tienen encontr que el
salsalato puede mejorar la funcin vascular [110111], pero los estudios en que tradicionalmente sujetos
diabticos resistentes o de tipo 2 la insulina no se han publicado y no hay datos Actualmente disponible para
conectar los cambios en la sensibilidad a la insulina con los cambios en la funcin vascular.
En general estos datos producen una observacin quizs sorprendente que la orientacin teraputicamente
respuesta inflamatoria intrnseca activada en la resistencia a la insulina / DM tipo 2 es beneficioso para
resistencia a la insulina pero no necesariamente beneficiosa para la funcin vascular. Ms datos con
Antagonistas TNFalfa y datos con salsalato pueden aclarar esta circunstancia. Como con otro dianas
teraputicas potenciales, estudios de efectos al mismo tiempo que evalan en ambos ejes sern los ms
informativos.
Metablicos: Terapias Avanzadas glicosilacin productos finales
La reaccin qumica por el que estn glicosilados protenas es espontnea, indiscriminada y proporcional a las
concentraciones de glucosa. Esto produce una variedad de circulante glicosilada protenas y sus productos de
degradacin, que son detectados en las membranas celulares a travs de la
Los receptores de los productos de glicosilacin avanzada (R-AGE) [112]. Estos receptores median lesin
celular en las clulas endoteliales, produciendo afectada la produccin de NO y afectando la transcripcin de
la eNOS [113114]. Glucosa reducir terapias reducir la generacin de AGE, y como revisado por encima de
estos efectos puede producir mejoras en la funcin vascular. Inesperadamente, inhibidores del enzima
convertidor de la angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina, que proporcionan
beneficios vasculares y se utilizan comnmente en la diabetes, tambin puede mejorar las concentraciones de
AGE independiente de reduccin de la glucosa [115116]. Aunque el bloqueo de los receptores de AGE es
conceptualmente obvio como un enfoque teraputico, no se han publicado datos sobre este tema. El nmero
de agentes estn en desarrollo como interruptores EDAD directos, y mostrar prometedora efectos en modelos
animales de diabetes [117118]. Los estudios en humanos utilizando interruptores EDAD directos en
poblaciones no diabticas han indicado efectos de la AGE en el bloqueo de un cierto xito vasculatura
[119120]. Los datos que evalan estos bloqueadores directos en las poblaciones de diabticos no tienen ha
publicado. Un estudio realizado en pacientes diabticos ha sido publicado demostrando una efecto beneficioso
de benfotiamina (que puede prevenir la formacin de AGE in vitro) para evitar deterioro agudo de la funcin
endotelial por AGEs ingeridos [121]. Esto es til como una prueba de el concepto, pero no est claro si el
beneficio reportado fue a travs de la produccin reducida de AGE endgenos o por los efectos sobre las
concentraciones de los AGEs ingeridos.
Terapias Vasculares
La dependencia de la insulina sobre el endotelio para una parte de su acciones de tejido, y la concordancia de
resistencia a la insulina del tejido con resistencia a la insulina vascular en el ajuste de la disfuncin endotelial,
solicita la hiptesis de que los tratamientos principalmente la orientacin de la funcin vascular podra
mejorar la sensibilidad a la insulina simplemente permitiendo una mejor respuesta de la insulina
vascular. Estas preguntas se han hecho con las mayores clnicamente terapias disponibles dirigidas a la
vasculatura directamente.
Terapias Vasculares: Sistema Renina-Angiotensina Antagonistas
La hipertensin es una caracterstica comn de la resistencia a la obesidad / insulina, y es suya deficiencias en
la funcin endotelial incluso en la ausencia de la obesidad. En particular, la insulina resistencia es frecuente
incluso entre los sujetos no obesos con hipertensin, lo que sugiere que funcin endotelial es un vnculo clave
entre vascular y la disfuncin metablica [122123]. En varios estudios, el tratamiento con agentes
antihipertensivos en general y especficamente los destinados a los componentes del sistema reninaangiotensina se ha demostrado que mejorar la vasodilatacin dependiente del endotelio en la hipertensin
(revisado en [124]). Como una declaracin general, el tratamiento de los sujetos resistentes a la insulina con
IECA o ARB mejora la funcin endotelial, pero produce efectos mixtos en todo el cuerpo la sensibilidad a la
insulina. El nmero razonable de estudios se han realizado en los seres humanos que exploran si el
tratamiento con estas clases de agentes pueden mejorar todo el cuerpo sensibilidad a la insulina, por desgracia

la produccin de una literatura mixta [125-129]. Pocos estudios han evaluado directamente concurrente
efectos sobre el tejido y sensibilidad a la insulina vascular [130,129], pero este subconjunto producen de
nuevo pruebas contradictorias para el tratamiento RAS orientada a mejorar la vasodilatacin mediada por
insulina en los seres humanos.
Estos resultados contradictorios no parecen ser atribuibles a efectos especficos del agente, o a diferencias por
clase de tratamiento. Incluso los estudios que han involucrado tratamiento aleatorizado asignaciones y diseos
cruzado doble ciego han arrojado resultados contradictorios. No meta-anlisis de estos estudios se ha
producido hasta la fecha. El hecho de forma intermitente demostrando resultados positivos podra indicar que
el tratamiento con un agente de RAS de accin es en hecho capaz de mejorar la resistencia a la insulina en
todo el cuerpo, pero la verdadera magnitud del efecto es moderadamente ms pequeo que el tamao del
efecto demostrable en los estudios realizados hasta la fecha. Alternativamente, se podra ser que no hay
ningn efecto de agentes RAS-actuando sobre la sensibilidad a la insulina, y la estudios individuales
informaron hallazgos positivos representan los falsos positivos. Esta posibilidad parece poco probable, en
parte porque los resultados positivos han sido demostrados por mltiples investigadores, en estudios bien
diseados con las condiciones adecuadas de control. Una tercera posibilidad es que la accin de los agentes
RAS-actuando en respuesta a la insulina en todo el cuerpo es ms complicado que Actualmente apreciado,
produciendo un efecto que se mide de forma incompleta en los estudios hasta la fecha.
Es evidente que se necesita ms trabajo para comprender mejor la fisiologa subyacente estos efectos, y
entender mejor el papel de los agentes RAS-actuando en el abordaje clnico de vascular y enfermedad
metablica en la diabetes y la obesidad. Los datos disponibles en la actualidad nos permiten con confianza
reclamar efectos beneficiosos sobre la funcin vascular y el riesgo cardiovascular con RAS de accin agentes,
pero la afirmacin de la mejora tambin en la sensibilidad a la insulina no puede ser hecha con seguridad.
Terapias Vasculares: Estatinas
Los inhibidores de la HMGCoA-reductasa, llamadas colectivamente las estatinas, son muy eficaces beneficio
cardiovascular para bajar el colesterol agentes, y confieren en poblaciones con riesgo de enfermedad
cardiovascular incluyendo aquellos con resistencia a la obesidad / insulina y la diabetes [131]. Estos agentes
tienen fcilmente efectos beneficiosos demostrados en mltiples aspectos de la biologa vascular, incluyendo
mejoras en la funcin endotelial y la reduccin de la inflamacin sistmica [132-134].
Sobre esta base, es natural que la hiptesis de que el tratamiento con estatinas se asocia con un mejora en la
sensibilidad a la insulina, o al menos una mejora en la sensibilidad a la insulina vascular. Sin embargo, los
estudios realizados hasta la fecha de la evaluacin de esta cuestin han demostrado ningn beneficio en la
insulina resistencia a pesar de las mejoras demostrables en la vasodilatacin dependiente del endotelio
[134-136]. No hay estudios directos que hayan sido publicados sobre los efectos de las estatinas sobre la
vasodilatacin mediada por la insulina.
Observaciones recientes de un efecto de las estatinas aumentan la incidencia de la diabetes en gran escala los
ensayos clnicos de baja colesterol y para los beneficios de ECV [137-140] son consistentes con estas
observaciones. La suposicin de que las terapias que mejoran la funcin vascular deben mejorar metabolismo
de los tejidos no es claramente vlida con estatinas, por razones desconocidas. Podra ser el caso que mejora
teraputica en la funcin vascular no es suficiente para mejorar la insulina disfuncin vascular tejido
resistencia mediada. Otro (no exclusiva) alternativa es que hay efectos simultneos de las estatinas que
agravan el estado metablico, o actuar de una de manera adversa a pesar de los efectos beneficiosos de otro
modo inducido por las mejoras en vascular funcin. La combinacin de estas observaciones con las de los
agentes que actan en RAS proporciona cierto apoyo a la primera de estas interpretaciones. Con cada una de
estas clases, hay una mejora claramente demostrable en la funcin endotelial, con reducciones asociadas en el
riesgo de enfermedad cardiovascular. Pero a pesar de esta mejora, los beneficios sobre el tejido a la insulina
sensibilidad no siguen. Esto sugiere que la mejora de la vasodilatacin dependiente del endotelio per se no es
suficiente para mejorar la accin de la insulina vascular y el componente de la insulina del tejido sensibilidad
que depende de la funcin vascular.
Terapias Vasculares: Targeting NO/ET-1 Equilibrio
Tono vascular est estrechamente regulada, y como en la mayora de los sistemas biolgicos esto requiere las
acciones de factores opuestos. En la vasculatura del msculo esqueltico no es el dilatador dominante. eNOS
produce NO tnicamente como parte de un equilibrio regulado de dilatadores y constrictores que controlan
tono vascular, y la produccin se pueden agudamente estimuladas por agonistas incluyendo la insulina [16].

Como se ha sealado, accin vasodilatadora de la insulina es mediada por el NO, y deteriora la insulina
vascular la respuesta se manifiesta como una falta de efecto de la insulina para producir NO, la produccin del
resultante deterioro de la vasodilatacin inducida por la insulina. En la vasculatura endotelina-1 (ET-1) es el
vasoconstrictor dominante oponerse a los efectos dilatadores de NO [141142]. Esta constrictor es tambin
producido tnicamente, pero en contraste con NO la produccin o la accin de la ET-1 no se cambiar
significativamente en respuesta a los estmulos agudos. Reguladores de la produccin tnico de la ET-1
incluir cidos grasos, glucosa, y la insulina, pero en la experimentacin in vivo sugiere que ntrico xido de s
regula ET-1 en la produccin por lo menos tan potente como estos factores metablicos
[143-145,85]. La obesidad / resistencia a la insulina y la diabetes estn asociados con un aumento de ET-1 el
tono y la ET-1 es un importante contribuyente a las anormalidades en el tono vascular, al deterioro de la
respuestas dependientes del endotelio, y tambin a la prdida de valor de los componentes vasculares de
accin de la insulina.
Una serie de terapias NO-entrega estn en desarrollo [146-148], pero hasta la fecha esta tienen no se han
probado en estudios clnicos que abordaron los beneficios metablicos. Otros enfoques para haberse llevado a
cabo la mejora de la biodisponibilidad de xido ntrico. Estos incluyen el uso de la arginasa inhibidores para
aumentar la disponibilidad de la NOS sustrato L-arginina [149,150], o utilizando inhibidores de la enzima
preservar la disponibilidad del cofactor tetrahidrobiopterina NOS, o suplementacin directa con
tetrahidrobiopterina [151,152]. Un estudio con tetrahidrobiopterina encontrado efectos beneficiosos sobre la
resistencia a la insulina, aunque en ese estudio no hubo una mejora simultnea de la funcin vascular
[153]. Asimtrico dimetilarginina (ADMA) es un inhibidor regulado, endgeno de la NOS, y sus niveles son
asociado con la disfuncin vascular [154-156]. No hay terapias han sido desarrollados como todava
manipular concentraciones de ADMA (con la posible excepcin de EGCG del t verde, discuten a
continuacin), pero las reducciones en la ADMA se han observado concurrente con la mejora la funcin
endotelial de las estatinas, antagonistas del SRA y otras terapias vasculares [157-160].
Trabajar ms aguas abajo, la fosfodiesterasa (PDE) -5 inhibidores han demostrado clnicamente til como
vascular de accin directa preservar NO terapias incluyendo en sujetos con la diabetes. En estudios
preclnicos y un pequeo nmero de estudios clnicos, no parece ser el beneficio predicho en la vasodilatacin
dependiente del endotelio [161162]. Un estudio preclnico sugiere que la inhibicin de la PDE5 puede
proporcionar un efecto sensibilizador a la insulina [163], pero esta idea no se ha probado en seres humanos
hasta la fecha. Dada la disponibilidad listo clnica, la aceptabilidad, y baja toxicidad de estos agentes de este
enfoque requiere ms exploracin.
En estudios fisiolgicos ET-1 antagonismo mejora la vasodilatacin en la obesidad o la diabetes
[164-166], y antagonizar la accin de ET-1 en la vasculatura puede mejorar la resistencia a la insulina
incluyendo resistencia a la insulina vascular [167165168169]. Debido en parte a problemas de toxicidad,
ET-1 antagonistas han sido aprobados slo para usos clnicos restringidos (bosentan para primaria
hipertensin pulmonar, y atrasentan para la prevencin de la metstasis del cncer de prstata)). Si agentes de
esta clase son de beneficio para acciones metablicas vasculares en la obesidad clnica o la diabetes es
desconocida, aunque los datos disponibles sugieren una clara oportunidad para el beneficio de ambos
resultados vasculares y el equilibrio metablico.
Medicinas alternativas
Estudios de medicamentos no tradicionales incluyendo terapias derivadas de las plantas han proporcionado
sorprendentes conocimientos sobre sealizacin de la insulina en las clulas endoteliales, y proporcionado
alguna evidencia de beneficios simultneos en accin de la insulina y los tejidos de todo el organismo
sensibilidad a la insulina. T verde catequinas derivados, especialmente el galato epigallotechin (EGCG),
ejercen efectos beneficiosos sobre la la funcin endotelial en clulas cultivadas y en modelos animales, a
travs de mecanismos compartidos con la sistema de respuesta de la insulina [170-172]. Efectos fisiolgicos
agudos de EGCG para mejorar la funcin vasodilatadora dependiente del endotelio se han evaluado en seres
humanos con o sin Factores de riesgo de ECV [173,174], pero los estudios en la obesidad y la diabetes son
insuficientes. En los animales, efectos simultneos sobre la resistencia a la insulina y la funcin vascular se
han comunicado [172]. A fecha de un estudio se ha publicado la evaluacin de estos parmetros en los seres
humanos, y se ha efecto significativo de extracto de t verde en la presin arterial despus de la comida y de
la respuesta a la insulina, con diferencias interesantes por la catecol-O-metil transferasa (COMT) genotipo
[175]. El hecho de mecanismos compartidos con la sealizacin de la insulina en el endotelio y los datos
preclnicos prometedores en animales sugiere que las terapias a base de t verde puede ser de particular
beneficio en la insulina asociadas a resistencia a la disfuncin vascular, pero esto an no ha sido evaluado

rigurosamente. Los dbiles dihidroepiandrosterona andrgenos (DHEA) tambin ejerce efectos sobre las
clulas endoteliales, de nuevo a travs de mecanismos paralelos a las vas de sealizacin de insulina
[176]. En estudios en humanos Los suplementos de DHEA en las personas que no tienen deficiencia produce
una mejor vasodilatacin dependiente del endotelio [177,178], y tambin se ha demostrado que
simultneamente mejorar la resistencia a la insulina [177]. Esto est en contradiccin con la observacin de
que la DHEA las concentraciones son elevadas espontneamente en individuos con el de ovario poliqustico
sndrome (PCOS), que est asociado con resistencia a la insulina y la disfuncin vascular
[179], pero deja abierta la posibilidad de que este agente podra producir efectos beneficiosos cuando se
utilizado como un suplemento en poblaciones no PCOS. El resveratrol es un polifenol estilbeno de origen
vegetal que se encuentra en el vino tinto, con potente efectos vasodilatadores endotelio-independiente
[180]. Entre mltiple reivindica beneficioso efectos sobre la salud se incrementan la transcripcin y la accin
de la sintasa de xido ntrico [181] y reducida ET-1 en la produccin o accin [182,183]. Los estudios clnicos
han demostrado efectos beneficiosos en la funcin vascular [184185] pero donde se ha evaluado el
metabolismo sistmico, sin. No se observaron efectos sobre el metabolismo de todo el cuerpo [184].
Objetivos emergentes
Muchos de los factores antes mencionados han sido objeto de investigacin durante dcadas, mientras que
otros tienen sido ms recientemente descubierto. Adems, el ritmo de avance sigue acelerndose y muchos
nuevos descubrimientos tienen un potencial impacto en la vascular y el estado metablico en la diabetes.
Los avances en este campo se puede esperar de trabajo emergente, incluido las especies de micro ARN
[186,187], la modulacin del estrs retculo endoplasmtico [188,189], el control de la autofagia[190,191], y
los nuevos enfoques de la gestin del control hormonal del metabolismo sistmico tales como GLP-1 del
receptor dirigido aductos [192], o terapias hormonales mixtos [193,194].
La combinacin de estos descubrimientos en el cuerpo actual de los conocimientos acerca de los efectos
integrados del endotelio vascular en la enfermedad vascular y metablico puede proporcionar necesaria los
avances en nuestro enfoque de la orientacin del endotelio en la resistencia a la obesidad / insulina y diabetes
tipo 2.
Resumen y direcciones futuras
Resistencia a la insulina afecta el endotelio vascular, y contribuye a la insulina sistmica resistencia al afectar
directamente las acciones de la insulina para redistribuir el flujo de sangre como parte de sus acciones
normales de conduccin muscular captacin de glucosa. Deterioro de la funcin vascular es un componente
del sndrome de resistencia a la insulina, y es una caracterstica de la diabetes tipo 2. Sobre esta base, la
endotelio vascular ha surgido como una diana teraputica donde la intencin es mejorar estado metablico
sistmico mediante la mejora de la funcin vascular. Muchas de las caractersticas fisiopatolgicas de la
obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 ejercen deterioro directa en la funcin vascular y
contribuir al fenotipo vascular adverso. Focalizacin individual caractersticas fisiopatolgicas clave es
generalmente exitosa en trminos de mejorar la funcin vascular, pero slo se aproxima a la sensibilidad a la
insulina o la grasa de direcciones distribucin han aportado datos consistentes que muestran mejoras
simultneas en sistmica estado metablico. Mecnicamente, parece que las terapias directamente
focalizacin mejoraron NO biodisponibilidad o directa ET-1 antagonismo pueden producir vascular
concurrente y metablica beneficios, pero no es suficiente para mejorar el equilibrio NO/ET-1 por terapias
actuando nicamente en el endotelio. En particular, los agentes que actan en RAS y estatinas ampliamente
han reconocido efectos beneficiosos sobre la funcin vascular, pero no han producido el metabolismo
esperada beneficios. Estas observaciones apoyan la nocin de que pueden surgir beneficios metablicos
sistmicos de las terapias dirigidas en el endotelio, pero la mejora de la accin de la insulina vascular no lo
hace el resultado de todos los tratamientos que mejoran la vasodilatacin dependiente del endotelio. Una
mejor comprensin de los mecanismos de accin de la insulina en la pared vascular avanzar nuestra
comprensin de la especificidad de estas respuestas, y permiten alcanzar mejor la vasculatura para beneficios
metablicos